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WO2018079029A1 - 肺がん進行度合いの評価方法，肺がん進行度合い評価装置，肺がん進行度合い評価プログラム，肺がん進行度合い評価システム及び情報通信端末装置 - Google Patents

肺がん進行度合いの評価方法，肺がん進行度合い評価装置，肺がん進行度合い評価プログラム，肺がん進行度合い評価システム及び情報通信端末装置 Download PDF

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Publication number
WO2018079029A1
WO2018079029A1 PCT/JP2017/030043 JP2017030043W WO2018079029A1 WO 2018079029 A1 WO2018079029 A1 WO 2018079029A1 JP 2017030043 W JP2017030043 W JP 2017030043W WO 2018079029 A1 WO2018079029 A1 WO 2018079029A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
evaluation
lung cancer
degree
concentration data
progression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2017/030043
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
山口　昌樹
知展 小泉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shinshu University NUC
Original Assignee
Shinshu University NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shinshu University NUC filed Critical Shinshu University NUC
Publication of WO2018079029A1 publication Critical patent/WO2018079029A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids

Definitions

  • the present invention relates to a method for evaluating the degree of progression of lung cancer that evaluates the degree of progression of lung cancer from changes over time in the concentration data of cytokines collected from an evaluation object, and an evaluation device, program, evaluation system, and information communication terminal device used therefor About.
  • Non-patent Document 1 cytokines
  • Non-Patent Document 2 stated that the concentration of IL-6 increased with the stage, as a result of conducting a prior art study on cytokines that increased in concentration as the stage progressed. Furthermore, Liu et al. In Non-Patent Document 3 state that the concentration of cytokine-1 (MIC-1) increased with the stage. However, all focus on only one type of cytokine concentration, and the relationship between multiple cytokine levels has not been reported. On the other hand, when a prior art investigation was conducted on cytokines whose concentrations decreased with the progress of the stage, Matanic et al. Showed Fig.
  • Non-Patent Document 4 the progression of disease in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). While some decrease in cytokine levels was observed, it does not show significance based on statistical analysis.
  • Fig. 1 in Non-Patent Document 5 Guadagni et al. Show data that the level of IL-6 appears to decrease at stage 4 compared to stage 1-3 of NSCLC. Significance based on statistical analysis is not shown. In other words, there may be cytokines that decrease in concentration as the stage progresses, but there is no evidence of medical evidence.
  • Matanic et.al . Cytokines in Patients with Lung Cancer, Blackwell Publishing Ltd..Scandinavian journal of Immunology 57, 173-178 (2003) F. Guadagni et.al .: Correlation between tumor necrosis factor-alpha and D-dimer levels in non-small cell lung cancer patients, Lung Cancer, 44, 303-310 (2004)
  • the network of cytokines responsible for information transmission in vivo is extremely complex, and it has not yet been established to determine the degree of lung cancer progression from cytokine concentration data.
  • the present invention has been made in view of the above-described conventional situation, and an evaluation method capable of determining the degree of progression of lung cancer from a change in cytokine concentration data with time, and an evaluation apparatus, program, evaluation system, and information used therefor Providing a communication terminal device is a problem to be solved.
  • the method for evaluating the degree of progression of lung cancer includes a data acquisition step of acquiring concentration data of cytokines in a sample collected from an evaluation target over time,
  • An evaluation step for evaluating the degree of progression of lung cancer based on the change over time in the cytokine concentration data comprising: In the data acquisition step, concentration data of at least two types of cytokines are acquired over time, In the evaluation step, the degree of progression of lung cancer is evaluated based on the concentration data of at least two types of cytokines acquired over time in the data acquisition step.
  • concentration data of at least two types of cytokines acquired from a sample collected from an evaluation target is acquired over time.
  • acquiring concentration data over time means collecting concentration data intermittently (for example, collecting samples of saliva, buccal mucosa, blood, etc. periodically, and examining the concentration of cytokines therein) , Concentration data is obtained continuously using a sensor.
  • Changes in the concentration data of at least two types of cytokines thus obtained over time for example, the slope of the tangent of the graph showing the relationship between time and cytokine concentration, or the tangent of the graph showing the relationship between the progression of lung cancer and the cytokine concentration
  • the degree of lung cancer progression in the evaluation target is evaluated by examining the slope of According to the investigation results of the inventors, this can provide highly reliable information that can be used as a reference for knowing the degree of lung cancer progression.
  • the degree of progression of lung cancer is evaluated based on the concentration data of cytokines, the reliability of the evaluation is higher than when the degree of progression of lung cancer is determined based on the time course of the concentration data of a single cytokine.
  • cytokine concentration over time varies depending on the type of cytokine.
  • IP-10, IL-1ra, IL-1 ⁇ , IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9 Concentration data for IL-10, IL-12p70, IL-13, G-CSF, TNF- ⁇ , MIP-1 ⁇ , MIP-1 ⁇ , VEGF, MCP-1, PDGF-BB, IFN- ⁇ , FGF and Eotaxin
  • concentration data of these cytokines over time.
  • examples of the sample collected from the evaluation target include bodily fluids such as saliva, blood, and extract from the buccal mucosa.
  • saliva is preferable from the viewpoint of easy collection and non-invasiveness.
  • the lung cancer progression degree evaluation apparatus of the present invention is an apparatus for evaluating the lung cancer progression degree in an evaluation object, A control unit and a storage unit;
  • the control unit evaluates the degree of progression of lung cancer by comparing the change over time in the cytokine concentration data stored in the storage unit in advance with the change over time in the concentrations of at least two types of cytokines acquired from the evaluation target. It is characterized by providing an evaluation means.
  • the method for evaluating the degree of lung cancer progression of the present invention includes: An evaluation method for assessing the degree of lung cancer progression in an evaluation target, which is executed in an information processing apparatus including a control unit and a storage unit, Progression of lung cancer by comparing the change over time of cytokine concentration data stored in the storage unit in advance with the change over time in the concentration of at least two kinds of cytokines acquired from the evaluation target, which is executed in the control unit An evaluation step for evaluating the degree is included.
  • the lung cancer progression degree evaluation program of the present invention is A lung cancer progression degree evaluation program for evaluating the degree of lung cancer progression in an evaluation target for execution in an information processing apparatus including a control unit and a storage unit, By comparing the change over time in the cytokine concentration data stored in advance in the storage unit to be executed in the control unit with the change over time in the concentration of at least two types of cytokines obtained from the evaluation target, An evaluation step for evaluating the degree of progress is included.
  • a lung cancer progression degree evaluation device that includes a control unit and a storage unit, and that evaluates the degree of lung cancer progression in the evaluation target; and an information communication terminal device that includes the control unit and provides the cytokine concentration data of the evaluation target relating to the concentration value of the cytokine;
  • the control unit of the information communication terminal device includes: Cytokine concentration data transmission means for transmitting at least two types of cytokine concentration data of the evaluation object to the lung cancer progression degree evaluation device, and an evaluation result regarding the lung cancer progression degree in the evaluation object transmitted from the lung cancer progression degree evaluation device.
  • An evaluation result receiving means for receiving The control unit of the lung cancer progression degree evaluation device includes a cytokine concentration data receiving unit that receives at least two types of the cytokine concentration data to be evaluated transmitted from the information communication terminal device, and a cytokine concentration data receiving unit. Evaluation means for evaluating the degree of progression of lung cancer based on the temporal change of the received at least two kinds of cytokine concentration data of the evaluation object, and transmitting the evaluation result obtained by the evaluation means to the information communication terminal device And an evaluation result transmitting means.
  • the information communication terminal device of the present invention is An information communication terminal device that includes a lung cancer progression degree evaluation device for evaluating a lung cancer progression level in an evaluation target and a control unit that is communicably connected via a network, and that provides the cytokine concentration data of the evaluation target related to a cytokine concentration value Because The control unit transmits cytokine concentration data transmitting means for transmitting at least two types of the cytokine concentration data to be evaluated to the lung cancer progression degree evaluation device; An evaluation result receiving means for receiving an evaluation result related to the lung cancer progression degree in the evaluation object transmitted from the lung cancer progression degree evaluation device, The evaluation result is that the lung cancer progression degree evaluation device receives at least two types of the cytokine concentration data of the notation evaluation target transmitted from the information communication terminal device, and has received the at least two types of the evaluation target of the received evaluation target. It is a result of evaluating the degree of progression of lung cancer based on changes in cytokine concentration data over time.
  • the lung cancer progression degree evaluation apparatus of the present invention is Lung cancer progression comprising an information communication terminal device for providing cytokine concentration data to be evaluated with respect to a cytokine concentration value, a control unit and a storage unit that are communicably connected via a network, and evaluating the degree of lung cancer progression in the evaluation target A degree evaluation device,
  • the controller is Cytokine concentration data receiving means for receiving at least two types of the cytokine concentration data to be evaluated transmitted from the information communication terminal device;
  • Evaluation result means for transmitting to the information communication terminal device an evaluation result regarding the degree of lung cancer progression in the evaluation object obtained by the evaluation means.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating a basic principle of Embodiment 1.
  • FIG. FIG. 4 is a diagram showing a time schedule for sample collection in the first embodiment. It is an example of the graph which shows the relationship between the numerical value of the stage of lung cancer which changes with time, and the density
  • 3 is a flowchart illustrating an example of a method for evaluating the degree of progression of lung cancer according to the first embodiment. It is a figure which shows an example of the whole structure of this system. It is a block diagram which shows an example of a structure of the lung cancer progress degree evaluation apparatus 100 of this system.
  • FIG. 1 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the first embodiment.
  • Step S11 periodically obtain samples (eg blood, saliva, buccal mucosa, plasma, serum, sweat, urine, etc.) from the evaluation target (animal or human), and determine the concentration of at least two cytokines in each sample over time. Thus, measurement is performed a plurality of times (step S11).
  • samples eg blood, saliva, buccal mucosa, plasma, serum, sweat, urine, etc.
  • evaluation target animal or human
  • cytokine concentration data measured by a company or the like that measures the concentration of cytokine may be acquired, or a measurement sample is collected from blood, saliva, or buccal mucosa collected from an evaluation target and measured. May be.
  • the unit of the cytokine concentration data is not particularly limited, and for example, it may be obtained by adding / subtracting / dividing an arbitrary constant to the molar concentration, the weight concentration, or these concentrations.
  • the degree of progression of lung cancer in the evaluation target is evaluated based on changes over time in at least two types of cytokine concentration data acquired over time in step S11 (step S12). Specifically, for each type of cytokine, the correlation between the concentration of the cytokine and the degree of progression of lung cancer is examined in advance, and the degree of lung cancer is evaluated based on a comparison with those.
  • cytokines whose concentration increases as the degree of progression of lung cancer progresses include IP-10, IL-8, TNF- ⁇ , and the like.
  • VEGF, IL-1ra, PDGF-BB, etc. are listed as cytokines that tend to decrease at the end stage of lung cancer.
  • cytokines are reduced accordingly. Whichever cytokine is selected, it is preferable to select a cytokine having a high correlation between the progression of lung cancer and the change in cytokine concentration. In addition, since two or more cytokines are measured, the reliability of the evaluation of the degree of lung cancer evaluation is increased.
  • the evaluation method of the first embodiment it is possible to provide highly reliable information that can be used as a reference for knowing the degree of lung cancer progression from changes over time in a plurality of cytokine concentration data.
  • Lung cancer progression degree is evaluated based on changes over time in at least two types of cytokine concentration data.
  • a graph showing the relationship between the lung cancer stage value obtained in advance and the cytokine concentration in the body fluid is compared with the cytokine concentration at the time of evaluation, and the progression of lung cancer
  • the concentration of the cytokine that has once increased tends to decrease again. Must.
  • an evaluation formula for evaluating the degree of progression of lung cancer there is an evaluation formula for obtaining a slope of a tangent line of a graph showing a relationship between a numerical value of a stage of lung cancer changing with time and a concentration of cytokine in a body fluid. Since the stage of the lung cancer stage progresses with time, for example, if the cytokine has a concentration increase rate that increases as the degree of progression of lung cancer progresses, the slope of the tangent of the graph increases over time (see the left graph in FIG. 3). ).
  • evaluation formulas are logistic regression formula, fractional formula, linear discriminant formula, multiple regression formula, formula created by support vector machine, formula created by Mahalanobis distance method, formula created by canonical discriminant analysis, decision It can be any one of the expressions created with trees. As a result, it is possible to further improve the reliability of information that can be used as a reference for knowing the state of lung cancer.
  • the evaluation formula generally means the form of the formula used in multivariate analysis.
  • fractional formula, multiple regression formula, multiple logistic regression formula, linear discriminant function, Mahalanobis distance, canonical discriminant function support Examples include vector machines, decision trees, and expressions that are represented by sums of expressions in different forms.
  • a coefficient and a constant term are added to each variable.
  • the coefficient and the constant term may be real numbers, and more preferably , Any value that belongs to the range of the 99% confidence interval of the coefficient and constant term obtained for performing the various classifications from the data, and more preferably, the value obtained for performing the various classifications from the data.
  • any value belonging to the range of 95% confidence interval of the coefficient and constant term may be used.
  • the value of each coefficient and its confidence interval may be a real number multiple thereof, and the value of the constant term and its confidence interval may be obtained by adding / subtracting / dividing any real constant to it.
  • the cytokine concentration data when evaluating the degree of progression of lung cancer, includes IP-10, IL-1ra, IL-1 ⁇ , IL-5, IL-6, IL- 7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12p70, IL-13, G-CSF, TNF- ⁇ , MIP-1 ⁇ , MIP-1 ⁇ , VEGF, MCP-1, PDGF-BB, IFN- It is preferable that concentration data of at least one cytokine of ⁇ , FGF and Eotaxin is included.
  • cytokines among many types of cytokines, IP-10, IL-1ra, IL-1 ⁇ , IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9 , IL-10, IL-12p70, IL-13, G-CSF, TNF- ⁇ , MIP-1 ⁇ , MIP-1 ⁇ , VEGF, MCP-1, PDGF-BB, IFN- ⁇ , FGF and Eotaxin are particularly advanced in lung cancer High correlation with degree. Therefore, by evaluating the degree of progression of lung cancer from the time course of these cytokine concentration data, the degree of progression of lung cancer can be evaluated with higher reliability.
  • Example 1 Blood, saliva and buccal mucosa extracts from 20 men and women with lung cancer and 23 healthy subjects were collected and analyzed for cytokines (27 species) contained in them. Samples are collected in the morning (7am to 9am), noon (11am to 13pm) and evening (15am to 5pm), blood only in the day, and saliva in the morning, noon, evening, and cheeks. The mucosa was collected in the day and evening (see FIG. 2 and Table 1). In addition, a saliva occult blood test was conducted as a preliminary test before specimen collection (see FIG. 2).
  • biomarker analyzer Bio-Plex® (Bio-Rad Laboratories) and cytokine analysis kit: Bio-Plex® Pro-Human® Cytokine® 27-Plex® (Bio-Rad Laboratories) was used to measure the concentrations of 27 types of cytokines. Furthermore, the analysis results thus obtained were subjected to Mann-Whitney test using statistical analysis software (IBM SPSS Statistics, IBM Japan Ltd.).
  • FIG. 4 shows the results of analyzing 27 types of cytokines in samples collected from blood, classified by concentration, and graphed.
  • FIG. 5 shows a graph after classifying cytokines that tend to rise as the stage progresses and normalizing the values (normalizing the overall average value of lung cancer to 1).
  • FIG. 6 shows a graph obtained by classifying and normalizing cytokines that rise temporarily as the stage progresses but tend to decrease as the end of the stage.
  • Table 2 shows the results of analyzing 27 types of cytokines from specimens collected from saliva by stage of lung cancer. Further, the results are classified by concentration and graphed as shown in FIG. Further, FIG. 8 shows a graph after classifying cytokines that tend to rise as the stage progresses and normalizing the values (normalizing the whole average value of lung cancer as 1). In addition, FIG. 9 shows a graph in which cytokines that have risen temporarily as the stage progresses but tend to decrease as the end stage is classified and normalized.
  • the concentration of cytokines in the sample collected from saliva varies depending on the type of cytokine, and the cytokines (IP-10, IL-7, IL-8, MIP- that tend to rise with the progress of stage) 1 ⁇ , MIP-1 ⁇ , TNF- ⁇ ) and cytokines that rise temporarily as the stage progresses but decrease in concentration at the end (IL-1ra, IL-10, IL- ⁇ , IL-12 p70, MCP -1, Eotaxin, VEGF).
  • IP-10, IL-7, IL-8, MIP- that tend to rise with the progress of stage 1 ⁇ , MIP-1 ⁇ , TNF- ⁇
  • cytokines that rise temporarily as the stage progresses but decrease in concentration at the end IL-1ra, IL-10, IL- ⁇ , IL-12 p70, MCP -1, Eotaxin, VEGF.
  • Table 3 shows the results of analyzing 27 types of cytokines collected from the buccal mucosa according to the stage of lung cancer. Further, FIG. 10 shows the results classified by concentration and graphed. Furthermore, FIG. 11 shows a graph after classifying cytokines that tend to rise with the progression of the stage, normalizing the values (normalizing the whole average value of lung cancer as 1). In addition, FIG. 12 shows a graph obtained by classifying and normalizing cytokines that rise temporarily as the stage progresses but tend to decrease as the end stage is reached.
  • the concentration of cytokines in specimens collected from the buccal mucosa also varies depending on the type of cytokine, and cytokines (IL-8, IL-1 ⁇ , G-CSF, MIP-1 ⁇ , MIP-1 ⁇ ) and cytokines (IL-1ra, IL-6, IL-10, VEGF, MCP-1) that rise temporarily as stage progresses but decrease in concentration at the end I understood that. For this reason, it was found that the degree of progression of lung cancer can be evaluated by examining the trends of each type of cytokine in advance and comparing it with changes over time in the cytokines to be evaluated.
  • FIG. 13 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the second embodiment.
  • the control unit compares the time course of at least two kinds of cytokines to be evaluated with the accumulated data obtained in advance regarding the time course of the concentration values of the at least two kinds of cytokines, thereby determining the degree of lung cancer progression in the evaluation object. To evaluate.
  • the present system includes a lung cancer progression degree evaluation device 100 that evaluates the degree of lung cancer progression in an individual to be evaluated, and a client device 200 that provides data related to changes over time in the concentration values of cytokines of evaluation subjects. (Corresponding to the information communication terminal device of the present invention) is connected to be communicable via the network 300.
  • this system uses past accumulated data (hereinafter referred to as “lung cancer progression degree”) that is used when evaluating with the lung cancer progression degree evaluation apparatus 100.
  • a database device 400 storing “degree information”) is communicably connected via a network 300.
  • it is useful for knowing the degree of progression of lung cancer from the lung cancer progression degree evaluation apparatus 100 to the client apparatus 200 or the database apparatus 400 or from the client apparatus 200 or database apparatus 400 to the lung cancer progression degree evaluation apparatus 100 via the network 300.
  • Information is provided.
  • the information that is useful for knowing the degree of progression of lung cancer is information about values measured for specific items related to the degree of lung cancer progression of organisms including humans.
  • information that is useful for knowing the degree of progression of lung cancer is generated by the lung cancer progression degree evaluation device 100, the client device 200, and other devices (for example, various measurement devices) and is mainly stored in the database device 400. .
  • FIG. 15 is a block diagram showing an example of the configuration of the lung cancer progression degree evaluation apparatus 100 of the present system, and conceptually shows only the portion related to the present invention in the configuration.
  • the lung cancer progression degree evaluation apparatus 100 includes a control unit 102 such as a CPU that centrally controls the lung cancer progression degree evaluation apparatus, a communication apparatus such as a router, and a communication line such as a dedicated line.
  • the communication interface unit 104 that is communicably connected to the network 300, the storage unit 106 that stores various databases, tables, and files, and the input / output interface unit 108 that is connected to the input device 112 and the output device 114 are configured. These units are communicably connected via an arbitrary communication path.
  • the lung cancer progression degree evaluation device 100 may be configured in the same housing as various analysis devices.
  • the storage unit 106 is a storage unit, and stores a computer program for giving instructions to the CPU and performing various processes in cooperation with an OS (Operating System).
  • the storage unit 106 includes a user information file 106a, a cytokine concentration data file 106b, a lung cancer progression degree information file 106c, a designated lung cancer progression degree information file 106d, an evaluation formula related information database 106e, an evaluation result file 106f, Is stored.
  • the user information file 106a stores user information related to users.
  • the cytokine concentration data file 106b stores cytokine concentration data relating to the cytokine concentration value.
  • the lung cancer progression degree information file 106c stores lung cancer progression degree information used when comparing the temporal change of the cytokine concentration examined in advance, the lung cancer progression degree, and the temporal change of the concentration of the cytokine to be evaluated.
  • the designated lung cancer progression degree information file 106d stores lung cancer progression degree information designated by a lung cancer progression degree information designation unit 102g described later.
  • the evaluation formula related information database 106e includes a candidate formula file 106e1 for storing a candidate formula created by a candidate formula creation unit 102h1 described later, a verification result file 106e2 for storing a verification result of a candidate formula verification unit 102h2 described later,
  • the selected lung cancer progression degree information file 106e3 for storing lung cancer progression degree information including the combination of cytokine concentration data selected by the variable selection unit 102h3 and the evaluation expression file 106e4 for storing evaluation expressions created by the evaluation expression creation unit 102h described later And.
  • the candidate formula file 106e1 stores candidate formulas created by a candidate formula creation unit 102h1 described later.
  • the verification result file 106e2 stores the verification result in the candidate formula verification unit 102h2 described later.
  • the information stored in the verification result file 106e2 is configured by associating ranks, candidate formulas, and verification results of each candidate formula (for example, evaluation values of each candidate formula) with each other.
  • the selected lung cancer progression degree information file 106e3 stores lung cancer progression degree information including a combination of cytokine concentration data corresponding to variables selected by the variable selection unit 102h3 described later.
  • Information stored in the selected lung cancer progression degree information file 106e3 includes an individual number, lung cancer progression degree index data designated by a lung cancer progression degree information designation unit 102g described later, and cytokine concentration data selected by a variable selection unit 102h3 described later. , Are related to each other.
  • the evaluation formula file 106e4 stores the evaluation formula created by the later-described evaluation formula creation unit 102h.
  • the evaluation result file 106f stores the evaluation result obtained by the evaluation unit 102i described later.
  • the storage unit 106 stores various types of Web data for providing the Web site to the client device 200, CGI programs, and the like as other information.
  • the communication interface unit 104 mediates communication between the lung cancer progression degree evaluation device 100 and the network 300 (or a communication device such as a router). That is, the communication interface unit 104 has a function of communicating data with other terminals via a communication line.
  • the input / output interface unit 108 is connected to the input device 112 and the output device 114 (hereinafter, the output device 114 may be described as the monitor 114).
  • the control unit 102 has an internal memory for storing a control program such as an OS (Operating System), a program that defines various processing procedures, and necessary data, and performs various information processing based on these programs. Execute.
  • OS Operating System
  • the request interpreting unit 102a interprets the request content from the client device 200 and the database device 400, and passes the processing to each unit of the control unit 102 according to the interpretation result.
  • the browsing processing unit 102b Upon receiving browsing requests for various screens from the client device 200, the browsing processing unit 102b generates and transmits Web data for these screens.
  • the authentication processing unit 102c makes an authentication determination.
  • the e-mail generation unit 102d generates an e-mail including various types of information.
  • the Web page generation unit 102e generates a Web page that the user browses with the client device 200.
  • the receiving unit 102 f receives information (specifically, cytokine concentration data, lung cancer progression degree information, evaluation formulas, etc.) transmitted from the client device 200 or the database device 400 via the network 300.
  • the lung cancer progression degree information designation unit 102g designates target lung cancer progression degree index data and cytokine concentration data when creating the evaluation formula.
  • the evaluation formula creation unit 102h creates an evaluation formula based on the lung cancer progression degree information received by the reception unit 102f and the lung cancer progression degree information designated by the lung cancer progression degree information designation unit 102g. More specifically, the evaluation formula creation unit 102h is configured to perform multiple evaluations based on the results of verification accumulated by repeatedly executing the candidate formula creation unit 102h1, the candidate formula verification unit 102h2, and the variable selection unit 102h3 from the lung cancer progression degree information. An evaluation expression is created by selecting candidate expressions to be adopted as evaluation expressions from the candidate expressions.
  • the evaluation unit 102i uses an expression obtained in advance (for example, an evaluation expression created by the evaluation expression creating unit 102h or an evaluation expression received by the receiving unit 102f) and the cytokine concentration data of the individual received by the receiving unit 102f. It is used to evaluate the degree of lung cancer progression in an individual by calculating the value of the evaluation formula.
  • the result output unit 102 i outputs a processing result (including an evaluation result obtained by the evaluation unit 102 i) in each processing unit of the control unit 102 to the output device 114.
  • the transmission unit 102k transmits the evaluation result to the client device 200 that is the transmission source of the cytokine concentration data to be evaluated, or the evaluation formula and the evaluation result created by the lung cancer progression degree evaluation device 100 to the database device 400. Or send.
  • the client device 200 includes a control unit, a ROM, an HD, a RAM, an input device, an output device, an input / output, and a communication IF. These units are communicably connected via an arbitrary communication path. .
  • the control unit includes a Web browser, an electronic mailer, a reception unit, and a transmission unit.
  • the web browser performs browse processing for interpreting the web data and displaying the interpreted web data on the monitor.
  • the electronic mailer transmits and receives electronic mail according to a predetermined communication protocol.
  • the receiving unit receives various types of information such as evaluation results transmitted from the lung cancer progression degree evaluation device 100 via communication.
  • the transmission unit transmits various types of information such as individual cytokine concentration data to the lung cancer progression degree evaluation apparatus 100 via the communication IF.
  • the communication IF connects the client device 200 and the network 300 (or a communication device such as a router) so that they can communicate with each other.
  • the client device 200 is connected to the network 300 via a communication device such as a modem, TA, or router and a telephone line, or via a dedicated line.
  • the client apparatus 200 can access the lung cancer progress degree evaluation apparatus 100 according to a predetermined communication protocol.
  • the network 300 has a function of connecting the lung cancer progression degree evaluation apparatus 100, the client apparatus 200, and the database apparatus 400 so that they can communicate with each other, such as the Internet, an intranet, or a LAN (including both wired and wireless).
  • the network 300 includes a VAN, a personal computer communication network, a public telephone network (including both analog and digital), a dedicated line network (including both analog and digital), a CATV network, and a mobile line switching network.
  • mobile packet switching network including IMT2000, GSM (registered trademark) or PDC / PDC-P
  • wireless paging network including local wireless network such as Bluetooth (registered trademark), PHS network, satellite A communication network (including CS, BS, or ISDB) may be used.
  • local wireless network such as Bluetooth (registered trademark)
  • PHS network including CS, BS, or ISDB
  • satellite A communication network including CS, BS, or ISDB
  • the database device 400 includes the lung cancer progression degree evaluation device 100 or the lung cancer progression degree information used when creating the evaluation equation in the database device 400, the evaluation equation created by the lung cancer progression degree evaluation device 100, and the lung cancer progression degree evaluation device 100. It has a function to store the evaluation result etc.
  • the database device 400 can communicate the database device 400 with a network via a control unit such as a CPU that controls the database device 400 in an integrated manner, a communication device such as a router, and a wired or wireless communication circuit such as a dedicated line.
  • a communication interface unit connected to the PC, a storage unit for storing various databases, tables, files, and the like, and an input / output interface unit connected to the input device and output device. It is connected so that it can communicate via.
  • the storage unit is a storage means, and for example, a memory device such as a RAM / ROM, a fixed disk device such as a hard disk, a flexible disk, an optical disk, or the like can be used.
  • the storage unit stores various programs used for various processes.
  • the communication interface unit mediates communication between the database device 400 and the network. That is, the communication interface unit has a function of communicating data with other terminals via a communication line.
  • the input / output interface unit is connected to an input device and an output device.
  • the control unit has an internal memory for storing control programs such as OS (Operating System), programs that define various processing procedures, and required data, and executes various information processing based on these programs. To do.
  • the control unit is roughly divided into a request interpretation unit, a browsing processing unit, an authentication processing unit, an e-mail generation unit, a Web page generation unit, and a transmission unit.
  • the request interpretation unit interprets the request content from the lung cancer progression degree evaluation device 100 and passes the processing to each unit of the control unit according to the interpretation result.
  • the browsing processing unit Upon receiving browsing requests for various screens from the lung cancer progression degree evaluation device 100, the browsing processing unit generates and transmits Web data for these screens.
  • the authentication processing unit receives the authentication request from the lung cancer progression degree evaluation device 100 and makes an authentication determination.
  • the e-mail generator generates an e-mail including various information.
  • the Web page generation unit generates a Web page that the user browses with the client device 200.
  • the transmission unit transmits various information such as lung cancer progression degree information and evaluation formulas to the lung cancer progression degree evaluation apparatus 100.
  • the lung cancer progression degree evaluation device 100 stores the lung cancer progression degree information acquired in advance from the database device 400 in a predetermined storage area of the lung cancer progression degree information file 106c.
  • the lung cancer progression degree evaluation apparatus 100 stores lung cancer progression degree information including lung cancer progression degree index data and cytokine concentration data specified in advance by the lung cancer progression degree information designation unit 102g in a predetermined storage of the designated lung cancer progression degree information file 106d. It is assumed that it is stored in the area.
  • the evaluation formula creation unit 102h creates a candidate formula based on a predetermined formula creation method from the lung cancer progression degree information stored in a predetermined storage area of the designated lung cancer progression degree information file 106d in the candidate formula creation unit 102h1. Then, the created candidate formula is stored in a predetermined storage area of the candidate formula file 106e1. Next, the evaluation formula creation unit 102h executes various calculations (for example, average and variance) corresponding to the selected formula selection method based on the pancreatic cancer progression degree information in the candidate formula creation unit 102h1. Next, the evaluation formula creation unit 102h determines the calculation result and the parameters of the determined candidate formula in the candidate formula creation unit 102h1. Thereby, a candidate formula is created based on the selected formula creation method.
  • the evaluation formula creation unit 102h verifies (mutual verification) the candidate formula created by the candidate formula verification unit 102h2 based on a predetermined verification method, and stores the verification result in a predetermined storage area of the verification result file 106e2. . Specifically, the evaluation formula creation unit 102h uses the candidate formula verification unit 102h2 to verify the candidate formula based on the lung cancer progression degree information stored in a predetermined storage area of the designated lung cancer progression degree information file 106d. The verification data to be used is created, and the candidate expression is verified based on the created verification data.
  • the evaluation formula creation unit 102h is included in the lung cancer progression degree information used when creating the candidate formula by selecting the variable of the candidate formula based on a predetermined variable selection method by the variable selection unit 102h3.
  • a combination of cytokine concentration data is selected, and lung cancer progression degree information including the selected combination of cytokine concentration data is stored in a predetermined storage area of the selected lung cancer progression degree information file 106e3.
  • the evaluation formula creation unit 102h determines whether or not all combinations of cytokine concentration data included in the lung cancer progression degree information stored in the predetermined storage area of the designated lung cancer progression degree information file 106d have been completed. If the determination result is “end”, the process proceeds to the next step. If the determination result is not “end”, the process returns to the original step. The evaluation formula creation unit 102h determines whether or not the preset number of times has ended. If the determination result is “end”, the process proceeds to the next step, and the determination result is not “end”. In some cases, you may return to the original step.
  • the evaluation formula creation unit 102h determines an evaluation formula by selecting a candidate formula to be adopted as an evaluation formula from a plurality of candidate formulas based on the verification result, and determines the selected evaluation formula (selected candidate formula ) Is stored in a predetermined storage area of the evaluation formula file 106e4.
  • S11 Data acquisition step
  • S12 Evaluation step, DESCRIPTION OF SYMBOLS 100 ... Lung cancer progress degree evaluation apparatus 102 ... Control part (102a ... Request interpretation part, 102b ... Browsing process part, 102c ... Authentication process part, 102d ... E-mail production
  • Conversion part 102i3 ... generating unit, 102i4 ... classifying unit, 102j ... result output unit, 102k ... transmitting unit
  • 104 Communication interface unit
  • 106 ... Storage unit (106a ... User information file, 106b ... Cytokine concentration data file, 106c ... Lung cancer progression degree information file, 106d ... Designated lung cancer progression degree information file, 106e ... Evaluation formula related information database, 106e1 (Candidate expression file, 106e2 ... Verification result file, 106e3 ... Selected lung cancer progression degree information file, 106e4 ... Evaluation expression file, 106f ... Evaluation result file) DESCRIPTION OF SYMBOLS 108 ... Input / output interface part 112 ... Input device 114 ... Output device 200 ... Client device (information communication terminal device) 300 ... Network 400 ... Database device

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Abstract

【課題】サイトカインの濃度データの経時的な変化から，肺がん進行度合いを判断できる評価方法，並びに，それに用いる評価装置，プログラム，評価システム及び情報通信端末装置を提供すること。 【解決手段】評価対象から採取したサンプル中のから取得した少なくとも２種類のサイトカインの濃度データを経時的に取得する（すなわち，濃度データを間欠的に採取したり，センサを使って濃度データを連続的に取得したりする）。こうして得られたサイトカインの濃度データを経時的変化を調べることによって，評価対象における肺がん進行度合いを評価する。

Description

肺がん進行度合いの評価方法，肺がん進行度合い評価装置，肺がん進行度合い評価プログラム，肺がん進行度合い評価システム及び情報通信端末装置
　本発明は，評価対象から採取されたサイトカインの濃度データの経時的な変化から肺がんの進行度合いの評価を行う肺がん進行度合いの評価方法，並びにそれに用いる評価装置，プログラム，評価システム及び情報通信端末装置に関する。
　がん患者の死因の９割はがんの転移によるものであり，がんの転移を制圧するものはがんを制圧するといわれている。しかし，現在臨床で使用されているCTやMRIなどの形態情報に基づく診断機器や，PETなどの機能情報に基づく診断機器では，直径 1 cm 以下のリンパ節転移を正確に検出できるまでの精度を有していない。
　がん転移はランダムに起こるわけではなく，乳がんは肺へ，大腸がんは肝臓へ等，ある程度の指向性がある。この臓器選択性を制御しているのがケモカインと呼ばれるサイトカインの一群である。ケモカインは細胞遊走を主要な作用としており，どの細胞(リンパ球) がどの臓器に移行するかは，ケモカインとその受容体により厳密に制御されている（非特許文献１)。また，Scopusなどの文献検索エンジンで調査すると，1977年以降，がんとサイトカインに関する21万編に及ぶ英文学術論文が発表されており，がんの発症とサイトカインの種類や濃度との間には，何らかの関連があるのではないかと考えられている。そしてさらには，体液中のサイトカインの濃度データをがん診断等利用する提案もなされている（例えば，特許文献１～４）。
　また，ステージの進行に伴い濃度が上昇するサイトカインについての先行技術調査を行ったところ，Bodoらは，非特許文献２において，IL-6の濃度がステージとともに上昇したと述べている。さらに，Liuらは，非特許文献３においてcytokine-1 (MIC-1) の濃度がステージとともに上昇したと述べている。しかし，いずれも1種類のサイトカイン濃度のみに着目しており，複数のサイトカインレベルの関係については報告されていない。
　一方，ステージの進行に伴い濃度が低下するサイトカインについての先行技術調査を行ったところ，Matanicらは非特許文献４においてFig.2を示し，非小細胞肺がん（NSCLC）の患者において，病気の進行中にサイトカインレベルの若干の低下が観察されたと述べているが，統計学的な解析に基づく有意性は示していない。また，Guadagniらは非特許文献５におけるFig.1において，IL-6のレベルがNSCLCのstage1-3と比較してstage4で低下しているように見えるようなデータを示しているが，統計学的な解析に基づく有意性は示していない。つまり，ステージの進行に伴い濃度が低下するサイトカインは存在するかもしれないが，医学的エビデンスが示されているとは言えない。
　なお，サイトカインによるがんの評価ではないが，体液中における２種類以上のアミノ酸の濃度データを用いて膵臓がんを評価する提案がなされており，本件発明における評価の解析手法として関連しているため，参照した（特許文献５）。
特表２０１４－５１０５１７号公報 特開２０１３－５３９８５７号公報 特開２００９－５１３１２５号公報 特開２００１－８９３９２号公報 特開２０１４－１０６１１４7号公報
小泉　望，長島　幸広，生化学 第85巻 第12号 2013年12月1099-1101. Bodo E. Lippitz and Robert A. Harris: Cytokine patterns in cancer patients: A review of the correlation between interleukin 6 and prognosis, Oncoimmunology, 5(5), 12 pages (2016) Yu-Ning Liu, et.al.: Macrophage Inhibitory Cytokine-1 as a Novel Diagnostic and Prognostic Biomarker in Stage I and II Nonsmall Cell Lung, Chinese Medical Journal, 129 (17) 2026-2032 (2016) D. Matanic et.al.: Cytokines in Patients with Lung Cancer, Blackwell Publishing Ltd..Scandinavian journal of Immunology 57, 173-178 (2003) F. Guadagni et.al.: Correlation between tumor necrosis factor-alpha and D-dimer levels in non-small cell lung cancer patients, Lung Cancer, 44, 303-310 (2004)
　生体内での情報伝達を担うサイトカインのネットワークは極めて複雑であり，サイトカインの濃度データから，肺がん進行度合いを判断することは未だ確立されていない。
　本発明は，上記従来の実情に鑑みてなされたものであり，サイトカインの濃度データの経時的な変化から，肺がん進行度合いを判断できる評価方法，並びに，それに用いる評価装置，プログラム，評価システム及び情報通信端末装置を提供することを解決すべき課題としている。
　本発明者らは，肺がんと体液中のサイトカインの濃度について調べた結果，両者の間には高い相関関係があり，サイトカインの濃度値から肺がんにある可能性の程度を評価できることを見出し，すでに特許出願を行っている（特願2016-145095）。
　その後，さらに研究を進めた結果，サイトカインの濃度を経時的に測定した場合，サイトカインの種類によってその挙動は異なり，肺がんの進行度合いが進むにつれて濃度が上昇するサイトカインや，これとは逆に，肺がんのステージ末期になって低下傾向となるサイトカインもあるという意外な結果を発見した。そして，さらには，サイトカイン濃度の経時的な変化から肺がん進行度合いが評価できるということを見出し，本発明を完成するに至った。
　すなわち，本発明の肺がん進行度合いの評価方法は，評価対象から採取したサンプル中のサイトカインの濃度データを経時的に取得するデータ取得ステップと，
　該サイトカイン濃度データの経時的変化に基づき，肺がんの進行度合いを評価する評価ステップと，を備える肺がん進行度合いの評価方法であって，
　前記データ取得ステップでは，少なくとも２種類のサイトカインの濃度データを経時的に取得し，
　前記評価ステップでは，該データ取得ステップで経時的に取得した少なくとも２種類のサイトカインの濃度データに基づき，肺がんの進行度合いを評価する，ことを特徴とする。
　本発明では，評価対象から採取したサンプルから取得した少なくとも２種類のサイトカインの濃度データを経時的に取得する。ここで，濃度データを経時的に取得するとは，濃度データを間欠的に採取したり（例えば，定期的に唾液や頬粘膜や血液等のサンプルを採取し，その中のサイトカインの濃度を調べる），センサを使って濃度データを連続的に取得したりすることをいう。こうして得られた少なくとも２種類のサイトカインの濃度データを経時的変化（例えば，時間とサイトカイン濃度の関係を示すグラフの接線の傾きや，肺がんのステージの進行とサイトカインの濃度の関係を示すグラフの接線の傾き等）を調べることによって，評価対象における肺がん進行度合いを評価する。発明者らの調査結果によれば，これにより，肺がん進行度合いを知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができる。
　また，本発明の肺がん進行度合いの評価方法では，データ取得ステップでは，少なくとも２種類のサイトカインの濃度データを経時的に取得し，評価ステップでは，該データ取得ステップで経時的に取得した少なくとも２種類のサイトカインの濃度データに基づき，肺がんの進行度合いを評価するため，単一のサイトカインの濃度データの経時変化に基づいて肺がんの進行度合いを求める場合よりも，評価の信頼性が高くなる。
　サイトカインの濃度の経時変化は，サイトカインの種類によってその挙動が異なる。発明者らの研究結果によれば，多くの種類のあるサイトカインの中でもIP-10,IL-1ra,IL-1β,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8,IL-9,IL-10,IL-12p70,IL-13,G-CSF,TNF-α,MIP-1α,MIP-1β,VEGF,MCP-1,PDGF-BB,IFN-γ,FGF及びEotaxinについては，濃度データの経時変化と肺がんの進行度合いとの間に高い相関性が認められた。このため，本発明の肺がん進行度合いの評価方法において，これらのサイトカインの濃度データを経時的に取得することが好ましい。
　本発明の肺がん進行度合いの評価方法において，評価対象から採取するサンプルとしては，唾液や血液や頬粘膜からの抽出液等の体液が挙げられる。その中でも，唾液は採取が容易であり，より非侵襲的であるという観点から好ましい。
　また，本発明の肺がん進行度合い評価装置は，評価対象における肺がん進行度を評価する装置であって，
　制御部と記憶部とを備え，
　前記制御部は，あらかじめ前記記憶部に記憶されたサイトカイン濃度データの経時的変化と，評価対象から取得した少なくとも２種類のサイトカインの濃度の経時的変化とを比較することにより肺がんの進行度合いを評価する評価手段を備えることを特徴とする。
　また，本発明の肺がん進行度合いの評価方法は，
　制御部と記憶部とを備えた情報処理装置において実行される，評価対象における肺がん進行度合いの評価方法であって，
　前記制御部において実行される，あらかじめ前記記憶部に記憶されたサイトカイン濃度データの経時的変化と，評価対象から取得した少なくとも２種類のサイトカインの濃度の経時的変化とを比較することにより肺がんの進行度合いを評価する評価ステップを含むことを特徴とする。
　また，本発明の肺がん進行度合い評価プログラムは，
制御部と記憶部とを備えた情報処理装置において実行させるための評価対象における肺がん進行度を評価する肺がん進行度合い評価プログラムであって，
　前記制御部において実行させるための，あらかじめ前記記憶部に記憶されたサイトカイン濃度データの経時的変化と，評価対象から取得した少なくとも２種類のサイトカインの濃度の経時的変化とを比較することにより肺がんの進行度合いを評価する評価ステップを含むことを特徴とする。
　また，本発明の肺がん進行度合い評価システムは，
　制御部と記憶部とを備え，評価対象における肺がん進行度を評価する肺がん進行度合い評価装置と，制御部を備え，サイトカインの濃度値に関する前記評価対象のサイトカイン濃度データを提供する情報通信端末装置と，がネットワークを介して通信可能に接続された肺がん進行度合い評価システムであって，
　前記情報通信端末装置の前記制御部は，
　前記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データを前記肺がん進行度合い評価装置へ送信するサイトカイン濃度データ送信手段と，前記肺がん進行度合い評価装置から送信された評価対象における前記肺がん進行度に関する評価結果を受信する評価結果受信手段と，を備え，
　前記肺がん進行度合い評価装置の前記制御部は，前記情報通信端末装置から送信された前記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データを受信するサイトカイン濃度データ受信手段と，前記サイトカイン濃度データ受信手段で受信した前記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データの経時的変化に基づいて前記肺がん進行度を評価する評価手段と，前記評価手段で得られた前記評価結果を前記情報通信端末装置へ送信する評価結果送信手段と，を備えることを特徴とする。
　また，本発明の情報通信端末装置は，
　評価対象における肺がん進行度を評価する肺がん進行度合い評価装置とネットワークを介して通信可能に接続された制御部とを備え，サイトカインの濃度値に関する前記評価対象のサイトカイン濃度データを提供する情報通信端末装置であって，
　前記制御部は，前記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データを前記肺がん進行度合い評価装置へ送信するサイトカイン濃度データ送信手段と，
　前記肺がん進行度合い評価装置から送信された前記評価対象における前記肺がん進行度に関する評価結果を受信する評価結果受信手段と，を備え，
　前記評価結果は，前記肺がん進行度合い評価装置が，前記情報通信端末装置から送信された前記表記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データを受信し，受信した前記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データの経時的変化に基づき肺がんの進行度合いを評価した結果であることを特徴とする。
　また，本発明の肺がん進行度合い評価装置は，
　サイトカインの濃度値に関する評価対象のサイトカイン濃度データを提供する情報通信端末装置とネットワークを介して通信可能に接続された制御部と記憶部とを備え，前記評価対象における肺がん進行度を評価する肺がん進行度合い評価装置であって，
　前記制御部は，
　前記情報通信端末装置から送信された前記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データを受信するサイトカイン濃度データ受信手段と，
　前記サイトカイン濃度データ受信手段で受信した前記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データの経時的変化に基づき肺がんの進行度合いを評価する価手段と，
　前記評価手段で得られた，前記評価対象における前記肺がん進行度に関する評価結果を前記情報通信端末装置へ送信する評価結果手段と，を備えることを特徴とする。
実施形態１の基本原理を示す図である。 実施例１における検体採取のタイムスケジュールを示す図である。 経時的に変化する肺がんのステージの数値と体液中のサイトカインの濃度との関係を示すグラフの例である。 血液検体中における27種類のサイトカインの濃度を分析した結果を濃度別に分類し，肺がんステージとの関係を示したグラフである。 血液検体中において，ステージの進行とともに上昇傾向となったサイトカインを分類し，値を正規化したグラフである。 血液検体中において，ステージの進行とともに一時は上昇したが，末期になるにつれ低下傾向となったサイトカインを分類し，値を正規化したグラフである。 唾液検体中における27種類のサイトカインの濃度を分析した結果を濃度別に分類し，肺がんステージとの関係を示したグラフである。 唾液検体において，ステージの進行とともに上昇傾向となったサイトカインを分類し，値を正規化したグラフである。 唾液検体において，ステージの進行とともに一時は上昇したが，末期になるにつれ低下傾向となったサイトカインを分類し，値を正規化したグラフである。 頬粘膜検体における27種類のサイトカインの濃度を分析した結果を濃度別に分類し，肺がんステージとの関係を示したグラフである。 頬粘膜検体において，ステージの進行とともに上昇傾向となったサイトカインを分類し，値を正規化したグラフである。 頬粘膜検体において，ステージの進行とともに一時は上昇したが，末期になるにつれ低下傾向となったサイトカインを分類し，値を正規化したグラフである。 実施形態１にかかる肺がん進行度合いの評価方法の一例を示すフローチャートである。 本システムの全体構成の一例を示す図である。 本システムの肺がん進行度合い評価装置１００の構成の一例を示すブロック図である。
　以下，本発明を具体化した実施形態について説明する。ただし，この発明はこの実施形態及び以下に示す実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲を逸脱せず，当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
＜実施形態１＞
　実施形態１の基本原理について，図１を参照して説明する。図１は実施形態１の基本原理を示す原理構成図である。
　まず，評価対象（動物やヒト）から定期的にサンプル（例えば血液，唾液，頬粘膜，血漿，血清，汗，尿等）を取得し，各サンプル中の少なくとも２種類以上のサイトカインの濃度を経時的に複数回測定する（ステップＳ１１）。
　なお，ステップＳ１１では，例えば，サイトカインの濃度測定を行う企業等が測定したサイトカイン濃度データを取得してもよく，また，評価対象から採取した血液や唾液や頬粘膜から測定サンプルを採取し，測定してもよい。サイトカイン濃度データの単位については特に限定はなく，例えばモル濃度や重量濃度，これらの濃度に任意の定数を加減乗除することで得られるものでもよい。
　次に，ステップＳ１１で経時的に取得した少なくとも２種類のサイトカイン濃度データの経時変化に基づき，評価対象における肺がん進行度合いを評価する（ステップＳ１２）。具体的には，サイトカインの種類別に，その濃度が肺がんの進行度合いとどのような相関関係があるかをあらかじめ調べておき，それらとの比較から肺がん度合いを評価する。肺がんの進行度合いが進むにつれて濃度が上昇するサイトカインとしては，例えば，IP-10，IL-8，TNF-α等が挙げられる。また，これとは逆に，肺がんのステージ末期になって低下傾向となるサイトカインとして， VEGF，IL-1ra，PDGF-BB等が挙げられる。このようなサイトカインの濃度がステージ末期になって低下傾向となる現象を引き起こす一つの可能性として，がんが末期になり全身状態が悪くなると，白血球も減少し炎症反応自体が起きにくくなることがあるので，それに伴いサイトカインも少なくなるということが考えられる。いずれのサイトカインを選ぶにしても，肺がん進行度合いとサイトカインの濃度変化の相関性が高いものを選ぶことが好ましい。また，測定するサイトカインは２種類以上であるので，肺がんの評価度合いの評価の信頼性が高くなる。
　実施形態１の評価方法によれば，複数のサイトカイン濃度データの経時変化から，肺がん進行度合いを知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができる。
　肺がん進行度合いは少なくとも２種類のサイトカイン濃度データの経時的変化に基づき肺がんの進行度合いを評価する。このような評価方法としては，例えば，あらかじめ求めておいた肺がんのステージの数値と体液中のサイトカインの濃度との関係を示すグラフと，評価時点におけるサイトカインの濃度との比較をし，肺がんの進行度合いをステージの数値で評価する方法が挙げられる。ただし，サイトカインの種類によっては，ステージの数値が大きくなるにつれて，いったん上昇したサイトカインの濃度が再び減ずる方向に向かうものもあるため，サイトカインの濃度の経時的な変化がどのように推移してきたかを考慮しなければならない。
　また，肺がん進行度合いを評価するための評価式としては，経時的に変化する肺がんのステージの数値と体液中のサイトカインの濃度との関係を示すグラフの接線の傾きを求める評価式が挙げられる。肺がんのステージの段階は時間と共に進行するため，例えば，肺がんの進行度合いが進むにつれて濃度の上昇率が大きくなるサイトカインであれば，経時的にグラフの接線の傾きが大きくなる（図３左側グラフ参照）。一方，肺がんのステージ末期になって上昇傾向から低下傾向となるサイトカインでは，グラフの接線の傾きが経時的に小さくなり，さらにはマイナスとなる（図３右側グラフ参照）。このため，肺がん進行度合いの評価を具体的なグラフの接線の傾きという数値で定量化することができる。
　また，評価式は，ロジスティック回帰式，分数式，線形判別式，重回帰式，サポートベクターマシンで作成された式，マハラノビス距離法で作成された式，正準判別分析で作成された式，決定木で作成された式のいずれか１つでもよい。これにより，肺がんの状態を知る上で参考となり得る情報の更なる信頼性向上を実現することができる。
　また，評価式としては，一般に多変量解析で用いられる式の形式を意味するものであり，例えば分数式，重回帰式，多重ロジスティック回帰式，線形判別関数，マハラノビス距離，正準判別関数，サポートベクターマシン，決定木，異なる形式の式の和で示されるような式，などが挙げられる。ここで，重回帰式，多重ロジスティック回帰式，正準判別関数においては各変数に係数および定数項が付加されるが，この係数および定数項は，好ましくは実数であれば構わず，より好ましくは，データから前記の各種分類を行うために得られた係数および定数項の９９％信頼区間の範囲に属する値であれば構わず，さらに好ましくは，データから前記の各種分類を行うために得られた係数および定数項の９５％信頼区間の範囲に属する値であれば構わない。また，各係数の値及びその信頼区間は，それを実数倍したものでもよく，定数項の値及びその信頼区間は，それに任意の実定数を加減乗除したものでもよい。ロジスティック回帰，線形判別，重回帰分析などの表示式を評価式として用いる場合，表示式の線形変換（定数の加算，定数倍）及び単調増加（減少）の変換（例えばｌｏｇｉｔ変換など）は評価性能を変えるものではなく変換前と同等であるので，この表示式には，これらの変換が行われた後のものも含まれる。
　実施形態１では，肺がん進行度合いを評価する際，濃度データを測定するサイトカインとして，前記サイトカイン濃度データには，IP-10,IL-1ra,IL-1β,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8,IL-9,IL-10,IL-12p70,IL-13,G-CSF,TNF-α,MIP-1α,MIP-1β,VEGF,MCP-1,PDGF-BB,IFN-γ,FGF及びEotaxinの少なくとも１種のサイトカインの濃度データが含まれていることが好ましい。本発明者らの試験結果によれば，多くの種類があるサイトカインの中でもIP-10,IL-1ra,IL-1β,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8,IL-9,IL-10,IL-12p70,IL-13,G-CSF,TNF-α,MIP-1α,MIP-1β,VEGF,MCP-1,PDGF-BB,IFN-γ,FGF及びEotaxinが特に肺がん進行度合いとの相関性が高い。このため，これらのサイトカイン濃度データの経時変化から，肺がん進行度合いを評価することにより，肺がんの進行度合いをさらに高い信頼性で評価することができる。
（実施例１）
　肺がん患者男女20名，及び健常者23名の血液，唾液及び頬粘膜抽出液を採取し，そこに含まれるサイトカイン（27種）の同時分析を行った。検体の採取は，朝(7時～9時)，昼(11時～13時)及び夕(15時～17時)に時間を分け，血液は昼のみ，唾液は朝，昼，夕，頬粘膜は昼と夕に採取した(図２及び表１参照)。また，検体採取前の予備検査として唾液潜血試験を実施した(図２参照)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　検体収集機関，分析装置，サイトカイン分析キット，分析を行ったサイトカインの種類及び検査方法の詳細を以下に示す。
・検体収集機関：信州大学医学部附属病院
・分析装置：Bio-Plex (バイオ・ラッドラボラトリーズ（株）)
・サイトカイン分析キット：Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-Plex
　　　　　　　　　　　　　 (バイオ・ラッドラボラトリーズ（株）)，
・検査項目：IL-1β,IL-1ra, IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8,IL-9,IL-10,
　　　　　　IL-12 p70,IL-13,IL-15,IL-17A,FGF-2,Eotaxin,G-CSF,GM-CSF,
　　　　　　IFN-γ,IP-10,MCP-1,MIP-1α,PDGF-BB,MIP-1β,RANTES,
　　　　　　TNF-α,VEGF
・分析手順
（１）唾液からの測定サンプルの採取方法
　１）採取カップ (日本メディカル：型番MS-50) を2つ用意し，IDを記入する（２つの採取カップのIDは同一とする）。
　２）採取カップに採取量 150μL のラインを入れる。
　３）２つのカップに必要量（およそ150μL）の唾液を入れ，採取後２時間以内に－80℃で凍結保存する。
（２）頬粘膜からの測定サンプルの採取方法
　１）頬粘膜抽出液採取キット (Intercept, Oral fluid drug test, OraSure Technologies, Inc) から採取パッドを取り出す（この際，採取パッド部分には触れず，柄の部分を持つ）。
　２）採取パッドを下の歯肉と頬粘膜の間に置き，パッドが湿るまで歯肉に沿って慎重に前後に動かす。
　３）採取パッドが湿ったら，歯肉と頬粘膜の間に置いたまま5分間待つ。
　４）5分後，青い液体の入った容器の蓋を慎重に開け，液体の中に採取パッドを入れる。
　５）容器から飛び出ている柄の部分を切れ目のところで折り，蓋を閉める。
　６）検体を回収後，保存のため採取された抽出液をマイクロチューブ (BIO-BIK：型番LT-0200) に移し変え，採取パッドに浸透している抽出液も管壁に押しつけて搾り出し，残りの抽出液も全てマイクロチューブに移す。
　７）予備検体用にマイクロチューブをもう1つ用意し，半量を小分けにする。
　８）マイクロチューブにID等を記入し，2時間以内に－80℃で凍結保存する。
（３）血液からの測定サンプルの採取方法
　１）採血管により規定量の血液を採取する(3.2%クエン酸ナトリウム採血管(容量2.7ml))。
　２）遠心分離を行い，上清を分離する。上清が溶血していないことを肉眼により判断し，溶血していると判断した場合は採血をやり直す。
　３）分離された上清をマイクロチューブに200μLずつ分注し，３つに小分けにする。
　４）小分けしたマイクロチューブにID等を記入し,唾液分と一緒に一80℃で凍結保存する。
　以上のようにして採取したサンプルについて，バイオマーカー分析装置：Bio-Plex (バイオ・ラッドラボラトリーズ（株）)及びサイトカイン分析キット：Bio-Plex Pro Human Cytokine 27-Plex (バイオ・ラッドラボラトリーズ（株）)を用いて27種類のサイトカインの濃度を測定した。さらに，こうして得られた分析結果について，統計分析ソフト (IBM SPSS Statistics，日本アイ・ビー・エム（株）) を使用してMann-Whitney test を行った。
＜結　果＞
（Mann-Whitney testの結果について）
　Mann-Whitney testによる統計分析を行った結果を表２及び表３に示す。これらの結果から，健常者と肺がん患者との間でサイトカインの濃度に有意差があるか否かは，サイトカインの種類によって異なることが分かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（血液から分析したサイトカイン）
　血液から採取した検体について，27種類のサイトカインを分析した結果を濃度別に分類し，グラフ化したものを図４に示す。さらに，図５に，ステージの進行とともに上昇傾向のあるサイトカインを分類し，値を正規化（肺がんの全体平均値を1として正規化）した後にグラフ化したものを示す。また，図６には，ステージの進行とともに一時は上昇するが，末期になるにつれて低下傾向のあるサイトカインを分類し，正規化したグラフを示す。
　以上の結果から，血液から採取した検体中のサイトカインの濃度は，サイトカインの種類によってその動向は異なり，ステージの進行とともに上昇傾向のあるサイトカイン（RANTES, IL-12 p70）や，ステージの進行とともに一時は上昇するが，末期になって濃度が低下するサイトカイン（IL-1ra,IL-5,IL-9,Eotaxin）があることが分かった。このため，それらのサイトカインの種類ごとの動向をあらかじめ調べておき，評価対象のサイトカインの経時的変化と比較することにより，肺がんの進行度合いを評価できることが分かった。
（唾液から分析したサイトカイン）
　唾液から採取した検体について，27種類のサイトカインを分析した結果を肺がんのステージ別に表２に示す。また，その結果を濃度別に分類し，グラフ化したものを図７に示す。さらに，図８に，ステージの進行とともに上昇傾向のあるサイトカインを分類し，値を正規化（肺がんの全体平均値を1として正規化）した後にグラフ化したものを示す。また，図９には，ステージの進行とともに一時は上昇するが，末期になるにつれて低下傾向のあるサイトカインを分類し，正規化したグラフを示す。
　以上の結果から，唾液から採取した検体中のサイトカインの濃度は，サイトカインの種類によってその動向は異なり，ステージの進行とともに上昇傾向のあるサイトカイン（IP-10,IL-7, IL-8, MIP-1α, MIP-1β,TNF-α）や，ステージの進行とともに一時は上昇するが，末期になって濃度が低下するサイトカイン（IL-1ra, IL-10, IL-β,IL-12 p70,MCP-1,Eotaxin,VEGF）があることが分かった。このため，それらのサイトカインの種類ごとの動向をあらかじめ調べておき，評価対象のサイトカインの経時的変化と比較することにより，肺がんの進行度合いを評価できることが分かった。
（頬粘膜から分析したサイトカイン）
　頬粘膜から採取した検体について，27種類のサイトカインを分析した結果を肺がんのステージ別に表３に示す。また，その結果を濃度別に分類し，グラフ化したものを図１０に示す。さらに，図１１には，ステージの進行とともに上昇傾向のあるサイトカインを分類し，値を正規化（肺がんの全体平均値を1として正規化）した後にグラフ化したものを示す。また，図１２には，ステージの進行とともに一時は上昇するが，末期になるにつれ低下傾向のあるサイトカインを分類し，正規化したグラフを示す。
　以上の結果から，頬粘膜から採取した検体中のサイトカインの濃度についても，サイトカインの種類によってその動向は異なり，ステージの進行とともに上昇傾向のあるサイトカイン（IL-8, IL-1β, G-CSF, MIP-1β,MIP-1α）や，ステージの進行とともに一時は上昇するが，末期になって濃度が低下するサイトカイン（IL-1ra,IL-6,IL-10,VEGF,MCP-1）があることが分かった。このため，それらのサイトカインの種類ごとの動向をあらかじめ調べておき，評価対象のサイトカインの経時的変化と比較することにより，肺がんの進行度合いを評価できることが分かった。
＜実施形態２＞
　実施形態２の概要について，図１３を参照して説明する。図１３は実施形態２の基本原理を示す原理構成図である。
　制御部は，少なくとも２種類の評価対象のサイトカインの経時的変化と，該少なくとも２種類のサイトカインの濃度値の経時変化に関する予め取得した蓄積データと，を比較することにより，評価対象における肺がん進行度合いを評価する。
　次に，実施形態２にかかる肺がん進行度合い評価システムの構成について説明する。まず，本システムの全体構成について図１４を参照して説明する。本システムは，図１４に示すように，評価対象である個体における肺がん進行度合いを評価する肺がん進行度合い評価装置１００と，評価対象者のサイトカインの濃度値の経時変化に関するデータを提供するクライアント装置２００（本発明の情報通信端末装置に相当）とを，ネットワーク３００を介して通信可能に接続して構成されている。さらに，本システムは，肺がん進行度合い評価装置１００やクライアント装置２００の他に，肺がん進行度合い評価装置１００で評価する際に用いる，サイトカインの濃度値の経時変化に関する過去の蓄積データ（以下「肺がん進行度合い情報」という）を格納したデータベース装置４００を，ネットワーク３００を介して通信可能に接続して構成されている。これにより，ネットワーク３００を介して，肺がん進行度合い評価装置１００からクライアント装置２００やデータベース装置４００へ，あるいはクライアント装置２００やデータベース装置４００から肺がん進行度合い評価装置１００へ，肺がん進行度合いを知る上で参考となる情報などが提供される。ここで，肺がん進行度合いを知る上で参考となる情報とは，ヒトを含む生物の肺がん進行度合いに関する特定の項目について測定した値に関する情報である。また，肺がん進行度合いを知る上で参考となる情報は，肺がん進行度合い評価装置１００やクライアント装置２００や他の装置（例えば各種の計測装置等）で生成され，主にデータベース装置４００に蓄積される。
　つぎに，本システムの肺がん進行度合い評価装置１００の構成について説明する。図１５は，本システムの肺がん進行度合い評価装置１００の構成の一例を示すブロック図であり，該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
　肺がん進行度合い評価装置１００は，当該肺がん進行度合い評価装置を統括的に制御するＣＰＵ等の制御部１０２と，ルータ等の通信装置および専用線等の通信回線を介して当該肺がん進行度合い評価装置をネットワーク３００に通信可能に接続する通信インターフェース部１０４と，各種のデータベースやテーブルやファイルなどを格納する記憶部１０６と，入力装置１１２や出力装置１１４に接続する入出力インターフェース部１０８と，で構成されており，これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。ここで，肺がん進行度合い評価装置１００は，各種の分析装置と同一筐体で構成されてもよい。
　記憶部１０６は，ストレージ手段であり，OS(Operating System)と協働してＣＰＵに命令を与え各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。記憶部１０６は，利用者情報ファイル１０６ａと，サイトカイン濃度データファイル１０６ｂと，肺がん進行度合い情報ファイル１０６ｃと，指定肺がん進行度合い情報ファイル１０６ｄと，評価式関連情報データベース１０６ｅと，評価結果ファイル１０６ｆと，を格納する。
　利用者情報ファイル１０６ａは，利用者に関する利用者情報を格納する。
　サイトカイン濃度データファイル１０６ｂは，サイトカインの濃度値に関するサイトカイン濃度データを格納する。
　肺がん進行度合い情報ファイル１０６ｃは，あらかじめ調べられたサイトカインンの濃度の経時変化と肺がん進行度合いと，評価対象のサイトカインの濃度の経時変化とを比較する際に用いる肺がん進行度合い情報を格納する。
　指定肺がん進行度合い情報ファイル１０６ｄは，後述する肺がん進行度合い情報指定部１０２ｇで指定した肺がん進行度合い情報を格納する。
　評価式関連情報データベース１０６ｅは，後述する候補式作成部１０２ｈ１で作成した候補式を格納する候補式ファイル１０６ｅ１と，後述する候補式検証部１０２ｈ２での検証結果を格納する検証結果ファイル１０６ｅ２と，後述する変数選択部１０２ｈ３で選択したサイトカイン濃度データの組み合わせを含む肺がん進行度合い情報を格納する選択肺がん進行度合い情報ファイル１０６ｅ３と，後述する評価式作成部１０２ｈで作成した評価式を格納する評価式ファイル１０６ｅ４と，で構成される。
　候補式ファイル１０６ｅ１は，後述する候補式作成部１０２ｈ１で作成した候補式を格納する。
　検証結果ファイル１０６ｅ２は，後述する候補式検証部１０２ｈ２での検証結果を格納する。検証結果ファイル１０６ｅ２に格納される情報は，ランクと，候補式と，各候補式の検証結果（例えば各候補式の評価値）と，を相互に関連付けて構成されている。
　選択肺がん進行度合い情報ファイル１０６ｅ３は，後述する変数選択部１０２ｈ３で選択した変数に対応するサイトカイン濃度データの組み合わせを含む肺がん進行度合い情報を格納する。選択肺がん進行度合い情報ファイル１０６ｅ３に格納される情報は，個体番号と，後述する肺がん進行度合い情報指定部１０２ｇで指定した肺がん進行度合い指標データと，後述する変数選択部１０２ｈ３で選択したサイトカイン濃度データと，を相互に関連付けて構成されている。
　評価式ファイル１０６ｅ４は，後述する評価式作成部１０２ｈで作成した評価式を格納する。評価結果ファイル１０６ｆは，後述する評価部１０２ｉで得られた評価結果を格納する。
　記憶部１０６には，上述した情報以外にその他情報として，Ｗｅｂサイトをクライアント装置２００に提供するための各種のＷｅｂデータや，ＣＧＩプログラム等が記録されている。
　通信インターフェース部１０４は，肺がん進行度合い評価装置１００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）との間における通信を媒介する。すなわち，通信インターフェース部１０４は，他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。
　入出力インターフェース部１０８は，入力装置１１２や出力装置１１４に接続する（なお，以下では，出力装置１１４をモニタ１１４として記載する場合がある。）。
　制御部１０２は，OS(Operating System)等の制御プログラム・各種の処理手順等を規定したプログラム・所要データなどを格納するための内部メモリを有し，これらのプログラムに基づいて種々の情報処理を実行する。
　要求解釈部１０２ａは，クライアント装置２００やデータベース装置４００からの要求内容を解釈し，その解釈結果に応じて制御部１０２の各部に処理を受け渡す。閲覧処理部１０２ｂは，クライアント装置２００からの各種画面の閲覧要求を受けて，これら画面のＷｅｂデータの生成や送信を行なう。認証処理部１０２ｃは，クライアント装置２００やデータベース装置４００からの認証要求を受けて，認証判断を行う。電子メール生成部１０２ｄは，各種の情報を含んだ電子メールを生成する。Ｗｅｂページ生成部１０２ｅは，利用者がクライアント装置２００で閲覧するＷｅｂページを生成する。
　受信部１０２ｆは，クライアント装置２００やデータベース装置４００から送信された情報（具体的には，サイトカイン濃度データや肺がん進行度合い情報，評価式など）を，ネットワーク３００を介して受信する。肺がん進行度合い情報指定部１０２ｇは，評価式を作成するにあたり，対象とする肺がん進行度合い指標データおよびサイトカイン濃度データを指定する。
　評価式作成部１０２ｈは，受信部１０２ｆで受信した肺がん進行度合い情報や肺がん進行度合い情報指定部１０２ｇで指定した肺がん進行度合い情報に基づいて評価式を作成する。具体的には，評価式作成部１０２ｈは，肺がん進行度合い情報から，候補式作成部１０２ｈ１，候補式検証部１０２ｈ２および変数選択部１０２ｈ３を繰り返し実行させることにより蓄積された検証結果に基づいて，複数の候補式の中から評価式として採用する候補式を選出することで，評価式を作成する。
　評価部１０２ｉは，事前に得られた式（例えば，評価式作成部１０２ｈで作成した評価式，又は，受信部１０２ｆで受信した評価式など）及び受信部１０２ｆで受信した個体のサイトカイン濃度データを用いて，評価式の値を算出することで，個体における肺がん進行度合いを評価する。
　結果出力部１０２ｉは，制御部１０２の各処理部での処理結果（評価部１０２ｉで得られた評価結果を含む）等を出力装置１１４に出力する。
　送信部１０２ｋは，評価対象のサイトカイン濃度データの送信元のクライアント装置２００に対して評価結果を送信したり，データベース装置４００に対して，肺がん進行度合い評価装置１００で作成した評価式や評価結果を送信したりする。
　つぎに，本システムのクライアント装置２００の構成について説明する。
　このクライアント装置２００は，制御部とＲＯＭとＨＤとＲＡＭと入力装置と出力装置と入出力と通信ＩＦとで構成されており，これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。
　制御部は，Ｗｅｂブラウザ，電子メーラ，受信部，送信部を備えている。Ｗｅｂブラウザは，Ｗｅｂデータを解釈し，解釈したＷｅｂデータをモニタに表示するブラウズ処理を行う。電子メーラは，所定の通信規約に従って電子メールの送受信を行う。受信部は，通信を介して，肺がん進行度合い評価装置１００から送信された評価結果などの各種情報を受信する。送信部は，通信ＩＦを介して，個体のサイトカイン濃度データなどの各種情報を肺がん進行度合い評価装置１００へ送信する。
　通信ＩＦは，クライアント装置２００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）とを通信可能に接続する。換言すると，クライアント装置２００は，モデムやＴＡやルータなどの通信装置および電話回線を介して，または専用線を介してネットワーク３００に接続される。これにより，クライアント装置２００は，所定の通信規約に従って肺がん進行度合い評価装置１００にアクセスすることができる。
　つぎに，本システムのネットワーク３００について図１４を参照して説明する。ネットワーク３００は，肺がん進行度合い評価装置１００とクライアント装置２００とデータベース装置４００とを相互に通信可能に接続する機能を有し，例えばインターネットやイントラネットやＬＡＮ（有線／無線の双方を含む）等である。なお，ネットワーク３００は，ＶＡＮや，パソコン通信網や，公衆電話網（アナログ／デジタルの双方を含む）や，専用回線網（アナログ／デジタルの双方を含む）や，ＣＡＴＶ網や，携帯回線交換網または携帯パケット交換網(IMT2000方式，GSM(登録商標)方式またはPDC/PDC-P方式等を含む)や，無線呼出網や，Bluetooth(登録商標)等の局所無線網や，PHS網や，衛星通信網(CS，BSまたはISDB等を含む)等でもよい。
　つぎに，本システムのデータベース装置４００の構成について説明する。
　このデータベース装置４００は，肺がん進行度合い評価装置１００または当該データベース装置４００で評価式を作成する際に用いる肺がん進行度合い情報や，肺がん進行度合い評価装置１００で作成した評価式，肺がん進行度合い評価装置１００での評価結果などを格納する機能を有する。データベース装置４００は，当該データベース装置４００を統括的に制御するＣＰＵ等の制御部と，ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回路を介して当該データベース装置４００をネットワークに通信可能に接続する通信インターフェース部と，各種のデータベースやテーブルやファイルなどを格納する記憶部と，入力装置や出力装置に接続する入出力インターフェース部と，で構成されており，これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。
　記憶部は，ストレージ手段であり，例えば，ＲＡＭ・ＲＯＭ等のメモリ装置や，ハードディスクのような固定ディスク装置や，フレキシブルディスクや，光ディスク等を用いることができる。記憶部には，各種処理に用いる各種プログラム等を格納する。通信インターフェース部は，データベース装置４００とネットワークとの間における通信を媒介する。すなわち，通信インターフェース部は，他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。入出力インターフェース部は，入力装置や出力装置に接続する。
　制御部は，OS(Operating System)等の制御プログラム・各種の処理手順等を規定したプログラム・所要データなどを格納するための内部メモリを有し，これらのプログラムに基づいて種々の情報処理を実行する。制御部は，大別して，要求解釈部と閲覧処理部と認証処理部と電子メール生成部とＷｅｂページ生成部と送信部とを備えている。
　要求解釈部は，肺がん進行度合い評価装置１００からの要求内容を解釈し，その解釈結果に応じて制御部の各部に処理を受け渡す。閲覧処理部は，肺がん進行度合い評価装置１００からの各種画面の閲覧要求を受けて，これら画面のＷｅｂデータの生成や送信を行う。認証処理部は，肺がん進行度合い評価装置１００からの認証要求を受けて，認証判断を行う。電子メール生成部は，各種の情報を含んだ電子メールを生成する。Ｗｅｂページ生成部は，利用者がクライアント装置２００で閲覧するＷｅｂページを生成する。送信部は，肺がん進行度合い情報や評価式などの各種情報を，肺がん進行度合い評価装置１００へ送信する。
　最後に，肺がん進行度合い評価装置１００で行う評価式作成処理の一例について説明する。なお，当該評価式作成処理は，肺がん進行度合い情報を管理するデータベース装置で行ってもよい。
　なお，本説明では，肺がん進行度合い評価装置１００は，データベース装置４００から事前に取得した肺がん進行度合い情報を，肺がん進行度合い情報ファイル１０６ｃの所定の記憶領域に格納しているものとする。また，肺がん進行度合い評価装置１００は，肺がん進行度合い情報指定部１０２ｇで事前に指定した肺がん進行度合い指標データおよびサイトカイン濃度データを含む肺がん進行度合い情報を，指定肺がん進行度合い情報ファイル１０６ｄの所定の記憶領域に格納しているものとする。
　まず，評価式作成部１０２ｈは，候補式作成部１０２ｈ１で，指定肺がん進行度合い情報ファイル１０６ｄの所定の記憶領域に格納されている肺がん進行度合い情報から所定の式作成手法に基づいて候補式を作成し，作成した候補式を候補式ファイル１０６ｅ１の所定の記憶領域に格納する。つぎに，評価式作成部１０２ｈは，候補式作成部１０２ｈ１で，膵臓癌進行度合い情報に基づいて，選択した式選択手法に対応する種々（例えば平均や分散など）の計算を実行する。つぎに，評価式作成部１０２ｈは，候補式作成部１０２ｈ１で，計算結果および決定した候補式のパラメータを決定する。これにより，選択した式作成手法に基づいて候補式が作成される。なお，複数の異なる式作成手法を併用して候補式を同時並行（並列）的に作成する場合は，選択した式作成手法ごとに上記の処理を並行して実行すればよい。また，複数の異なる式作成手法を併用して候補式を直列的に作成する場合は，例えば，主成分分析を行って作成した候補式を利用して肺がん進行度合い情報を変換し，変換した肺がん進行度合い情報に対して判別分析を行うことで候補式を作成してもよい。
　つぎに，評価式作成部１０２ｈは，候補式検証部１０２ｈ２で作成した候補式を所定の検証手法に基づいて検証（相互検証）し，検証結果を検証結果ファイル１０６ｅ２の所定の記憶領域に格納する。具体的には，評価式作成部１０２ｈは，候補式検証部１０２ｈ２で，指定肺がん進行度合い情報ファイル１０６ｄの所定の記憶領域に格納されている肺がん進行度合い情報に基づいて候補式を検証する際に用いる検証用データを作成し，作成した検証用データに基づいて候補式を検証する。
　つぎに，評価式作成部１０２ｈは，変数選択部１０２ｈ３で，所定の変数選択手法に基づいて，候補式の変数を選択することで，候補式を作成する際に用いる肺がん進行度合い情報に含まれるサイトカイン濃度データの組み合わせを選択し，選択したサイトカイン濃度データの組み合わせを含む肺がん進行度合い情報を選択肺がん進行度合い情報ファイル１０６ｅ３の所定の記憶領域に格納する。
　つぎに，評価式作成部１０２ｈは，指定肺がん進行度合い情報ファイル１０６ｄの所定の記憶領域に格納されている肺がん進行度合い情報に含まれるサイトカイン濃度データの全ての組み合わせが終了したか否かを判定し，判定結果が「終了」であった場合には次のステップへ進み，判定結果が「終了」でなかった場合にはもとのステップへ戻る。なお，評価式作成部１０２ｈは，予め設定した回数が終了したか否かを判定し，判定結果が「終了」であった場合には次のステップへ進み，判定結果が「終了」でなかった場合にはもとのステップへ戻ってもよい。
　つぎに，評価式作成部１０２ｈは，検証結果に基づいて，複数の候補式の中から評価式として採用する候補式を選出することで評価式を決定し，決定した評価式（選出した候補式）を評価式ファイル１０６ｅ４の所定の記憶領域に格納する。
　この発明は上記発明の実施の態様及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲を逸脱せず，当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
　Ｓ１１…データ取得ステップ，Ｓ１２…評価ステップ，
　１００…肺がん進行度合い評価装置
　１０２…制御部（１０２ａ…要求解釈部，１０２ｂ…閲覧処理部，１０２ｃ…認証処理部，１０２ｄ…電子メール生成部，１０２ｅ…Ｗｅｂページ生成部，１０２ｆ…受信部，１０２ｇ…肺がん進行度合い情報指定部，１０２ｈ…評価式作成部，１０２ｈ１…候補式作成部，１０２ｈ２…候補式検証部，１０２ｈ３…変数選択部，１０２ｉ…評価部，１０２ｉ１…算出部，１０２ｉ２…変換部，１０２ｉ３…生成部，１０２ｉ４…分類部，１０２ｊ…結果出力部，１０２ｋ…送信部）
　１０４…通信インターフェース部
　１０６…記憶部（１０６ａ…利用者情報ファイル，１０６ｂ…サイトカイン濃度データファイル，１０６ｃ…肺がん進行度合い情報ファイル，１０６ｄ…指定肺がん進行度合い情報ファイル，１０６ｅ…評価式関連情報データベース，１０６ｅ１…候補式ファイル，１０６ｅ２…検証結果ファイル，１０６ｅ３…選択肺がん進行度合い情報ファイル，１０６ｅ４…評価式ファイル，１０６ｆ…評価結果ファイル）
　１０８…入出力インターフェース部
　１１２…入力装置
　１１４…出力装置
　２００…クライアント装置（情報通信端末装置）
　３００…ネットワーク
　４００…データベース装置

Claims (9)

  1. 　評価対象から採取したサンプル中のサイトカインの濃度データを経時的に取得するデータ取得ステップと，
    　該サイトカイン濃度データの経時的変化に基づき，肺がんの進行度合いを評価する評価ステップと，を備える肺がん進行度合いの評価方法であって，
    　前記データ取得ステップでは，少なくとも２種類のサイトカインの濃度データを経時的に取得し，
    　前記評価ステップでは，該データ取得ステップで経時的に取得した少なくとも２種類のサイトカインの濃度データに基づき，肺がんの進行度合いを評価する，肺がん進行度合いの評価方法。
  2. 　前記サイトカイン濃度データにはIP-10,IL-1ra,IL-1β,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8,IL-9,IL-10,IL-12p70,IL-13,G-CSF,TNF-α,MIP-1α,MIP-1β,VEGF,MCP-1,PDGF-BB,IFN-γ,FGF及びEotaxinの少なくとも２種のサイトカインの濃度データが含まれていることを特徴とする請求項１に記載の肺がん進行度合いの評価方法。
  3. 　前記サンプルは唾液であることを特徴とする請求項１又は２に記載の肺がん進行度合いの評価方法。
  4. 　評価対象における肺がん進行度を評価する装置であって，
    　制御部と記憶部とを備え，
    　前記制御部は，あらかじめ前記記憶部に記憶されたサイトカイン濃度データの経時的変化と，評価対象から取得した少なくとも２種類のサイトカインの濃度の経時的変化とを比較することにより肺がんの進行度合いを評価する評価手段を備えることを特徴とする肺がん進行度合い評価装置。
  5. 　制御部と記憶部とを備えた情報処理装置において実行される，評価対象における肺がん進行度合いの評価方法であって，
    　前記制御部において実行される，あらかじめ前記記憶部に記憶されたサイトカイン濃度データの経時的変化と，評価対象から取得した少なくとも２種類のサイトカインの濃度の経時的変化とを比較することにより肺がんの進行度合いを評価する評価ステップを含むことを特徴とする肺がん進行度合いの評価方法。
  6. 制御部と記憶部とを備えた情報処理装置において実行させるための評価対象における肺がん進行度を評価する肺がん進行度合い評価プログラムであって，
    　前記制御部において実行させるための，あらかじめ前記記憶部に記憶されたサイトカイン濃度データの経時的変化と，評価対象から取得した少なくとも２種類のサイトカインの濃度の経時的変化とを比較することにより肺がんの進行度合いを評価する評価ステップを含むことを特徴とする肺がん進行度合い評価プログラム。
  7. 　制御部と記憶部とを備え，評価対象における肺がん進行度を評価する肺がん進行度合い評価装置と，制御部を備え，サイトカインの濃度値に関する前記評価対象のサイトカイン濃度データを提供する情報通信端末装置と，がネットワークを介して通信可能に接続された肺がん進行度合い評価システムであって，
    　前記情報通信端末装置の前記制御部は，
    　前記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データを前記肺がん進行度合い評価装置へ送信するサイトカイン濃度データ送信手段と，前記肺がん進行度合い評価装置から送信された評価対象における前記肺がん進行度に関する評価結果を受信する評価結果受信手段と，を備え，
    　前記肺がん進行度合い評価装置の前記制御部は，前記情報通信端末装置から送信された前記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データを受信するサイトカイン濃度データ受信手段と，前記サイトカイン濃度データ受信手段で受信した前記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データの経時的変化に基づいて前記肺がん進行度を評価する評価手段と，前記評価手段で得られた前記評価結果を前記情報通信端末装置へ送信する評価結果送信手段と，を備えることを特徴とする肺がん進行度合い評価システム。
  8. 　評価対象における肺がん進行度を評価する肺がん進行度合い評価装置とネットワークを介して通信可能に接続された制御部とを備え，サイトカインの濃度値に関する前記評価対象のサイトカイン濃度データを提供する情報通信端末装置であって，
    　前記制御部は，前記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データを前記肺がん進行度合い評価装置へ送信するサイトカイン濃度データ送信手段と，
    　前記肺がん進行度合い評価装置から送信された前記評価対象における前記肺がん進行度に関する評価結果を受信する評価結果受信手段と，を備え，
    　前記評価結果は，前記肺がん進行度合い評価装置が，前記情報通信端末装置から送信された前記表記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データを受信し，受信した前記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データの経時的変化に基づき肺がんの進行度合いを評価した結果であることを特徴とする情報通信端末装置。
  9. 　サイトカインの濃度値に関する評価対象のサイトカイン濃度データを提供する情報通信端末装置とネットワークを介して通信可能に接続された制御部と記憶部とを備え，前記評価対象における肺がん進行度を評価する肺がん進行度合い評価装置であって，
    　前記制御部は，
    　前記情報通信端末装置から送信された前記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データを受信するサイトカイン濃度データ受信手段と，
    　前記サイトカイン濃度データ受信手段で受信した前記評価対象の少なくとも２種類の前記サイトカイン濃度データの経時的変化に基づき肺がんの進行度合いを評価する価手段と，
    　前記評価手段で得られた，前記評価対象における前記肺がん進行度に関する評価結果を前記情報通信端末装置へ送信する評価結果手段と，を備えることを特徴とする肺がん進行度合い評価装置。
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