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WO2018059534A1 - 酪氨酸激酶抑制剂的晶型、盐型以及制备方法 - Google Patents

酪氨酸激酶抑制剂的晶型、盐型以及制备方法 Download PDF

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WO2018059534A1
WO2018059534A1 PCT/CN2017/104260 CN2017104260W WO2018059534A1 WO 2018059534 A1 WO2018059534 A1 WO 2018059534A1 CN 2017104260 W CN2017104260 W CN 2017104260W WO 2018059534 A1 WO2018059534 A1 WO 2018059534A1
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WO
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crystal form
pattern
ray powder
aspects
compound
Prior art date
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PCT/CN2017/104260
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English (en)
French (fr)
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龙超峰
陈正霞
陈小新
张杨
刘卓伟
陈曙辉
黎健
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Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to JP2019516627A priority patent/JP6917448B2/ja
Priority to CN201780060610.2A priority patent/CN110023288B/zh
Priority to US16/337,874 priority patent/US10766862B2/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a crystal form, a salt form and a preparation method of a tyrosine kinase inhibitor.
  • Protein tyrosine kinases are a class of enzymes that catalyze the transfer of a phosphate group from ATP to a tyrosine residue located on a protein substrate that plays a role in normal cell growth.
  • Many growth factor receptor proteins act through tyrosine kinases and influence the signal through this process, which in turn regulates cell growth.
  • FGFR Fibroblast growth factor receptor
  • VEGFR Vascular endothelial growth factor receptor
  • PDGFR Platinum-derived growth factor receptor
  • these receptors either mutated or overexpressed, become abnormal, causing cell proliferation to be uncontrolled, leading to tumor growth, ultimately leading to a well-known disease, cancer.
  • Growth factor receptor protein tyrosine kinase inhibitors act to treat cancer and other diseases characterized by uncontrolled or abnormal cell growth by inhibiting the above-described phosphorylation process.
  • Angiogenesis has been associated with a large number of different types of cancer, including solid tumors and blood-borne tumors. Solid tumors associated with angiogenesis include, but are not limited to, rhabdomyosarcoma, retinoblastoma, Ewing's sarcoma, neuroblastoma, and osteosarcoma. Angiogenesis is associated with breast cancer, prostate cancer, lung cancer, and colon cancer.
  • Angiogenesis is also associated with blood-carrying tumors such as leukemia, lymphoma, multiple myeloma, and various acute or slow Any of the diseases of the bone marrow tumor in which unrestricted proliferation of white blood cells occurs, usually accompanied by anemia, impaired blood coagulation, and enlargement of lymph nodes, liver, and spleen. It is also believed that angiogenesis plays a role in bone marrow abnormalities, which cause leukemia, lymphoma and multiple myeloma.
  • Angiogenesis plays a major role in the metastasis of cancer, and if it can inhibit or eliminate angiogenic activity, it will not grow despite the presence of the tumor. In the disease state, prevention of angiogenesis can reduce damage caused by invasion of the new microvascular system. Therapies directed to the control of vasogenic processes may result in the removal or alleviation of these diseases.
  • FGFR Fibroblast growth factor receptor
  • VEGFR Vascular endothelial growth factor receptor
  • PDGFR Platinum-derived growth factor receptor
  • the present invention provides Form A of Compound 1, the X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 4.47 ⁇ 0.2 °, 7.80 ⁇ 0.2 °, 12.61 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above A crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 4.47 ⁇ 0.2°, 7.80 ⁇ 0.2°, 8.87 ⁇ 0.2°, 12.61 ⁇ 0.2°, 13.25 ⁇ 0.2. °, 16.32 ⁇ 0.2 °, 19.03 ⁇ 0.2 °, 26.66 ⁇ 0.2 °.
  • the XRPD pattern analysis data of the above A crystal form is as shown in Table 1:
  • Table 1 XRPD pattern analysis data of Form A
  • the differential scanning calorimetry curve of Form A above has a starting point for an endothermic peak at 69.00 °C.
  • the DSC pattern of the above Form A is shown in Figure 2.
  • the present invention also provides Form B of Compound 1, the X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 13.55 ⁇ 0.2 °, 22.41 ⁇ 0.2 °, 24.16 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above B crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 13.55 ⁇ 0.2°, 15.94 ⁇ 0.2°, 17.36 ⁇ 0.2°, 22.41 ⁇ 0.2°, 24.16 ⁇ 0.2 °, 24.78 ⁇ 0.2 °, 25.19 ⁇ 0.2 °.
  • the XRPD pattern of the above B crystal form is shown in FIG.
  • the XRPD pattern analysis data of the above B crystal form is as shown in Table 2:
  • the differential scanning calorimetry curve of the above B crystal form has a starting point of an endothermic peak at 195.99 °C.
  • the DSC pattern of the above B crystal form is shown in FIG.
  • thermogravimetric analysis curve of the above B crystal form loses 0.6101% at 179.31 °C.
  • the TGA pattern of the above B crystal form is shown in FIG.
  • the present invention also provides Form C of Compound 1, the X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 16.21 ⁇ 0.2 °, 19.84 ⁇ 0.2 °, 24.95 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above C crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 13.29 ⁇ 0.2°, 15.58 ⁇ 0.2°, 16.21 ⁇ 0.2°, 19.84 ⁇ 0.2°, 24.32 ⁇ 0.2. °, 24.95 ⁇ 0.2 °, 28.13 ⁇ 0.2 °.
  • the XRPD pattern of the above C crystal form is shown in FIG.
  • the XRPD pattern analysis data of the above C crystal form is as shown in Table 3:
  • the differential scanning calorimetry curve of the above C crystal form has a starting point of an endothermic peak at 197.02 °C.
  • the DSC pattern of the above C crystal form is shown in FIG.
  • thermogravimetric analysis curve of the above C crystal form loses 0.4391% at 174.95 °C.
  • the TGA pattern of the above C crystal form is shown in FIG.
  • the present invention also provides Form D of Compound 1, the X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 6.70 ⁇ 0.2 °, 11.30 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned D crystal form has characteristic diffraction at the following 2 theta angle Peaks: 6.70 ⁇ 0.2 °, 11.30 ⁇ 0.2 °, 11.76 ⁇ 0.2 °, 15.52 ⁇ 0.2 °, 16.35 ⁇ 0.2 °, 27.26 ⁇ 0.2 °.
  • the XRPD pattern of the above D crystal form is shown in FIG.
  • the XRPD pattern analysis data of the above D crystal form is as shown in Table 4:
  • the differential scanning calorimetry curve of Form D above has an onset of an endothermic peak at 145.26 °C and an onset of an endothermic peak at 161.57 °C.
  • the DSC pattern of the above D crystal form is shown in FIG.
  • thermogravimetric analysis curve of the above D crystal form loses 3.409% at 156.50 °C.
  • the TGA pattern of the above D crystal form is shown in FIG.
  • the present invention also provides Form E of Compound 1, the X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 4.51 ⁇ 0.2 °, 11.79 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above E crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 4.51 ⁇ 0.2°, 6.68 ⁇ 0.2°, 11.79 ⁇ 0.2°, 13.62 ⁇ 0.2°, 15.51 ⁇ 0.2. °.
  • the XRPD pattern of the above E crystal form is shown in FIG.
  • the XRPD pattern analysis data of the above E crystal form is as shown in Table 5:
  • the differential scanning calorimetry curve of the above E crystal form has a starting point of an endothermic peak at 143.41 ° C and an origin of an endothermic peak at 162.39 ° C.
  • the DSC pattern of the above E crystal form is shown in FIG.
  • thermogravimetric analysis curve of the above E crystal form has a weight loss of 1.121% at 159.86 °C.
  • the TGA pattern of the above E crystal form is shown in FIG.
  • the present invention also provides the hydrochloride, p-toluenesulfonate, ethanesulfonate, methanesulfonate salt of Compound 1.
  • the salt of the above compound 1 is selected from the group consisting of:
  • the present invention also provides a crystalline form of the compound of formula (I) having an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 13.32 ⁇ 0.2 °, 24.22 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above F crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 11.64 ⁇ 0.2 °, 13.32 ⁇ 0.2 °, 14.02 ⁇ 0.2 °, 16.78 ⁇ 0.2 °, 20.06 ⁇ 0.2 °, 24.22 ⁇ 0.2 °, 25.02 ⁇ 0.2 °.
  • the XRPD pattern of the above F crystal form is shown in FIG.
  • the XRPD pattern analysis data of the above F crystal form is as shown in Table 6:
  • the differential scanning calorimetry curve of the above F crystal form has a starting point of an endothermic peak at 203.05 °C.
  • the DSC pattern of the above F crystal form is shown in FIG.
  • thermogravimetric analysis curve of the above F crystal form loses 0.8580% at 155.80 °C.
  • the TGA pattern of the above F crystal form is shown in FIG.
  • the present invention also provides a G crystal form of the compound of formula (II) having an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 4.84 ⁇ 0.2 °, 19.48 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above G crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 4.84 ⁇ 0.2°, 9.93 ⁇ 0.2°, 15.43 ⁇ 0.2°, 19.48 ⁇ 0.2°, 19.93 ⁇ 0.2. °, 20.56 ⁇ 0.2 °, 24.20 ⁇ 0.2 °, 24.89 ⁇ 0.2 °.
  • the XRPD pattern of the above G crystal form is shown in FIG.
  • the XRPD pattern analysis data of the above G crystal form is as shown in Table 7:
  • the differential scanning calorimetry curve of the above G crystal form has a starting point of an endothermic peak at 186.93 °C.
  • the DSC pattern of the above G crystal form is shown in FIG.
  • thermogravimetric analysis curve of the above G crystal form loses 1.174% at 166.17 °C.
  • the TGA pattern of the above G crystal form is shown in FIG.
  • the present invention also provides a H crystal form of the compound of the formula (III), wherein the X-ray powder diffraction pattern of the H crystal form is in the following 2 ⁇
  • the corners have characteristic diffraction peaks: 7.80 ⁇ 0.2° and 21.90 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above H crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 7.80 ⁇ 0.2°, 12.53 ⁇ 0.2°, 13.11 ⁇ 0.2°, 14.86 ⁇ 0.2°, 17.78 ⁇ 0.2. °, 20.11 ⁇ 0.2 °, 21.90 ⁇ 0.2 °.
  • the XRPD pattern of the above H crystal form is shown in FIG.
  • the XRPD pattern analysis data of the above H crystal form is as shown in Table 8:
  • the differential scanning calorimetry curve of the above H crystal form has a starting point of an endothermic peak at 179.33 °C.
  • the DSC pattern of the above H crystal form is shown in FIG.
  • thermogravimetric analysis curve of the above H crystal form loses 1.336% at 159.12 °C.
  • the TGA pattern of the above H crystal form is shown in FIG.
  • the present invention also provides a J crystal form of the compound of formula (IV) having an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 7.88 ⁇ 0.2 °, 22.00 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above J crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 7.88 ⁇ 0.2°, 12.58 ⁇ 0.2°, 15.02 ⁇ 0.2°, 16.42 ⁇ 0.2°, 20.41 ⁇ 0.2 °, 21.28 ⁇ 0.2 °, 22.00 ⁇ 0.2 °, 27.35 ⁇ 0.2 °.
  • the XRPD pattern of the above J crystal form is shown in FIG.
  • the XRPD pattern analysis data of the above J crystal form is as shown in Table 9:
  • the differential scanning calorimetry curve of the above J crystal form has a starting point of an endothermic peak at 194.02 °C.
  • the DSC pattern of the above J crystal form is shown in FIG.
  • thermogravimetric analysis curve of the above J crystal form loses 1.718% at 172.11 °C.
  • the TGA pattern of the above J crystal form is shown in FIG.
  • the present invention also provides a K crystal form of the compound of formula (IV) having an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 20.35 ⁇ 0.2 °, 22.10 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above K crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 8.02 ⁇ 0.2 °, 15.14 ⁇ 0.2 °, 16.52 ⁇ 0.2 °, 20.35 ⁇ 0.2 °, 22.10 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above K crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 8.02 ⁇ 0.2 °, 15.14 ⁇ 0.2 °, 16.52 ⁇ 0.2 °, 18.10 ⁇ 0.2 °, 20.35 ⁇ 0.2 °, 21.36 ⁇ 0.2 °, 22.10 ⁇ 0.2 °, 23.27 ⁇ 0.2 °.
  • the XRPD pattern of the above K crystal form is shown in FIG.
  • the XRPD pattern analysis data of the above K crystal form is as shown in Table 10:
  • the differential scanning calorimetry curve of the above K crystal form has a starting point of endothermic peak at 202.24 °C.
  • the DSC pattern of the above K crystal form is shown in FIG.
  • the present invention also provides a crystalline form of the compound of formula (IV) having an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 21.35 ⁇ 0.2°, 22.05 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the L crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 8.00 ⁇ 0.2°, 15.10 ⁇ 0.2°, 18.06 ⁇ 0.2°, 21.35 ⁇ 0.2°, 22.05 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above L crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 8.00 ⁇ 0.2°, 15.10 ⁇ 0.2°, 16.49 ⁇ 0.2°, 18.06 ⁇ 0.2°, 20.49 ⁇ 0.2 °, 21.35 ⁇ 0.2 °, 22.05 ⁇ 0.2 °, 24.94 ⁇ 0.2 °.
  • the XRPD pattern of the above L crystal form is shown in FIG.
  • the XRPD pattern analysis data of the above L crystal form is as shown in Table 11:
  • Table 11 XRPD pattern analysis data for L crystal form
  • the differential scanning calorimetry curve of the above L crystal form has a starting point of an endothermic peak at 209.66 °C.
  • the DSC pattern of the above L crystal form is shown in FIG.
  • the present invention also provides an M crystalline form of the compound of formula (IV) having an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 20.78 ⁇ 0.2 °, 23.15 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above M crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 9.68 ⁇ 0.2 °, 17.37 ⁇ 0.2 °, 18.24 ⁇ 0.2 °, 20.19 ⁇ 0.2 °, 20.78 ⁇ 0.2 °, 22.10 ⁇ 0.2 °, 22.74 ⁇ 0.2 °, 23.15 ⁇ 0.2 °, 29.82 ⁇ 0.2 °.
  • the XRPD pattern of the above M crystal form is shown in FIG.
  • the XRPD pattern analysis data of the above M crystal form is as shown in Table 12:
  • Table 12 XRPD pattern analysis data for M crystal form
  • the differential scanning calorimetry curve of the above M crystal form has a starting point of an endothermic peak at 219.65 °C.
  • the DSC pattern of the above M crystal form is shown in FIG.
  • the compound 1 of the present invention and a salt thereof have not only a stable and controllable salt-forming crystal form, but also a mesylate salt thereof has good solubility in SGF, and therefore, the compound 1 and its salt have a good pharmaceutical preparation prospect. .
  • intermediate compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, combinations thereof with other chemical synthesis methods, and those skilled in the art.
  • Well-known equivalents, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention employs the following abbreviations: DCM stands for dichloromethane; DMF stands for N,N-dimethylformamide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide; EtOH stands for ethanol; MeOH stands for methanol; TFA stands for trifluoroacetic acid; TsOH stands for P-toluenesulfonic acid; mp represents melting point; EtSO 3 H represents ethanesulfonic acid; MeSO 3 H stands for methanesulfonic acid; ATP stands for adenosine triphosphate; HEPES stands for 4-hydroxyethylpiperazineethanesulfonic acid; EGTA stands for ethylene glycol double (2 -Aminoethyl ether)tetraacetic acid; MgCl 2 represents magnesium dichloride; MnCl 2 represents manganese dichloride; DTT represents dithiothreitol.
  • Test method Approximately 10-20 mg samples were used for XRPD detection.
  • Scan range 4-40deg (or 2-40deg)
  • Test method The sample ( ⁇ 1 mg) was placed in a DSC aluminum pan for testing, and the sample was heated from 25 ° C to 300 ° C at a heating rate of 10 ° C / min under 50 mL / min N 2 .
  • Test method The sample (2-5 mg) was placed in a TGA platinum pot for testing, and the sample was heated from room temperature to weight loss by 20% at a heating rate of 10 ° C/min under 25 mL/min N 2 .
  • Figure 1 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of Form A.
  • Figure 2 is a DSC spectrum of Form A.
  • Figure 3 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of Form B.
  • Figure 4 is a DSC spectrum of Form B.
  • Figure 5 is a TGA spectrum of Form B.
  • Figure 6 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of Form C.
  • Figure 7 is a DSC spectrum of the C crystal form.
  • Figure 8 is a TGA spectrum of Form C.
  • Figure 9 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of Form D.
  • Figure 10 is a DSC spectrum of the D crystal form.
  • Figure 11 is a TGA spectrum of the D crystal form.
  • Figure 12 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of Form E.
  • Figure 13 is a DSC spectrum of the E crystal form.
  • Figure 14 is a TGA spectrum of the E crystal form.
  • Figure 15 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of Form F.
  • Figure 16 is a DSC spectrum of the F crystal form.
  • Figure 17 is a TGA spectrum of the F crystal form.
  • Figure 18 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of the G crystal form.
  • Figure 19 is a DSC spectrum of the G crystal form.
  • Figure 20 is a TGA spectrum of the G crystal form.
  • Figure 21 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of the H crystal form
  • Figure 22 is a DSC spectrum of the H crystal form.
  • Figure 23 is a TGA spectrum of the H crystal form.
  • Figure 24 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of Form J.
  • Figure 25 is a DSC spectrum of the J crystal form.
  • Figure 26 is a TGA spectrum of the J crystal form.
  • Figure 27 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of the K crystal form.
  • Figure 28 is a DSC spectrum of the K crystal form.
  • Figure 29 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of the L crystal form.
  • Figure 30 is a DSC spectrum of the L crystal form.
  • Figure 31 is an XRPD spectrum of Cu-K ⁇ radiation of the M crystal form.
  • Figure 32 is a DSC spectrum of the M crystal form.
  • Form A 30 mg was taken and 0.4 mL of methanol was added to form a suspension.
  • the suspension sample was shaken on a magnetic stirrer (40 ° C) for 2 days (protected from light).
  • the residual solid matter was centrifuged, and dried in a vacuum oven at 40 ° C overnight, and its crystalline form was examined by XRPD to obtain a crystal form of the final product as Form B.
  • Form A 30 mg was taken and 0.4 mL of isopropanol was added to form a suspension.
  • the suspension sample was shaken on a magnetic stirrer (40 ° C) for 2 days (protected from light).
  • the residual solid matter was centrifuged, and dried in a vacuum oven at 40 ° C overnight, and its crystalline form was examined by XRPD to obtain a final product crystal form of D crystal form.
  • Form A 30 mg was taken and 0.4 mL of a methanol-water 3:1 mixture was added to make a suspension.
  • the suspension sample was shaken on a magnetic stirrer (40 ° C) for 2 days (protected from light).
  • the residual solid matter was centrifuged, and dried in a vacuum oven at 40 ° C overnight, and its crystalline form was examined by XRPD to obtain a final product crystal form of E crystal form.
  • Form A 50 mg was taken, and ultrasonically dissolved in 4 mL of acetone was added. After centrifugation, the supernatant was placed on a magnetic stirrer, and then 0.085 mL of a hydrochloric acid-acetone solution (V/V, 1:9) was slowly added under stirring. After stirring overnight at normal temperature, the mixture was centrifuged, and the residual solid sample was dried in a vacuum oven (25 ° C) overnight, and its crystalline form was examined by XRPD to obtain a final product crystal form of Form F.
  • V/V hydrochloric acid-acetone solution
  • Mobile phase B acetonitrile as mobile phase B.
  • the reference solution STD-1 was diluted 1, 5, 10, 100 and 1000 times, and recorded as a linear solution L1, L2, L3, L4, L5.
  • SGF simulated gastric juice
  • FaSSIF simulated intestinal fluid in fasting state
  • FeSSIF simulated intestinal fluid in fullness
  • the free base A crystal form is almost insoluble or slightly soluble in water, FaSSIF and FeSSIF except for its solubility in SGF.
  • the salt forming compound is almost insoluble or slightly soluble in FaSSIF and FeSSIF, and solubility in SGF and water. There has been an increase in the solubility of methanesulfonate in SGF.
  • each sample was taken, accurately weighed, placed in a glass vial, and each condition was weighed 2 portions at each time point as a test sample; the sample for testing XRPD was placed at a time for each condition at each time point.
  • the above samples were wrapped in aluminum foil and the holes were placed on aluminum foil, and the samples were placed in a constant temperature and humidity chamber at 60 ° C, 92.5% RH and 40 ° C / 75% RH.
  • Mobile phase B acetonitrile as mobile phase B.
  • Hydrochloride Form F Add 18 mL of diluent (0 day sample plus diluent 20 mL), sonicate for 2 min, mix well and use as sample solution.
  • Methanesulfonate K crystal form and L crystal form 15 mL of diluent was added separately, sonicated for 2 min, and mixed as a sample solution. Note: All sample solutions are prepared after injection.
  • hydrochloride C crystal form and the methanesulfonate K crystal form have good solid stability.
  • VEGFR2 and FGFR1 proteases were purchased from Life technology and PDGFRB protease was purchased from Millipore.
  • test compounds were subjected to a 3-fold concentration gradient dilution at a final concentration of 10 ⁇ M to 0.17 nM 11 concentrations of two replicate wells per concentration; DMSO was 1% in the assay reaction.
  • VEGFR2 enzyme reaction VEGFR2 enzyme reaction:
  • VEGFR2 protein kinase 3 nM VEGFR2 protein kinase, 2 ⁇ M Tyrl peptide, 100 ⁇ M ATP, 50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 0.01% BRIJ-35.
  • the test plate was a Black Proxiplate 384-Plus plate (PerkinElmer), and reacted at room temperature for 60 minutes, and the reaction system was 10 ⁇ l.
  • test plate was a Black Proxiplate 384-Plus plate (PerkinElmer), and reacted at room temperature for 60 minutes, and the reaction system was 10 ul.
  • test plate was a Black Proxiplate 384-Plus plate (PerkinElmer), and reacted at room temperature for 60 minutes, and the reaction system was 10 ⁇ l.
  • the reaction was stopped by adding 5 ⁇ l of DV reagent B (1:128) to the kinase reaction solution and incubating at 23 ° C for 60 minutes, and the plate was read by Envision instrument.
  • VEGFR2 AAA ⁇ 50nM.
  • FGFR 1 50 nM ⁇ AA ⁇ 200 nM.
  • PDGFRB AAA ⁇ 50 nM.
  • Compound 1 has excellent in vitro inhibitory activity against VEGFR2, FGFR1 and PDGFRB.
  • HUVEC cell line (ATCC), EGM-2 BulletKit (Lonza), hVEGF-165 (Cell Signaling), trypsin (Invitrogen), DPBS (Hyclone), 384 cell plate (Greiner), 384 compound plate (Greiner), CO2 incubator (Thermo), centrifuge (Eppendorf), Vi-cell cell counter (Beckman Coulter), Bravo automatic liquid workstation (Agilent), Envision (Perkin Elmer)
  • a cells resuscitate and grow.
  • HUVEC cells were resuspended in starvation medium (only 2% FBS and 0.1% GA-1000), diluted to a concentration of 20,000/mL, and the diluted cells were added to a 384 plate (Greiner), 50 ⁇ l/well. . The cell plates were placed in a 37 ° C, 5% CO 2 incubator overnight.
  • C drug addition The compound to be tested was subjected to a 4-fold gradient dilution to obtain a final concentration ranging from 10 ⁇ M to 0.038 nM at 10 dose concentrations, two duplicate wells. 47.6 uL of starvation medium was added to each well of the middle plate, and 2.4 ⁇ l of the compound was transferred from the gradient-diluted compound plate to the intermediate plate, and mixed well.
  • the evolutionary growth potential of tumors was evaluated by the relationship between tumor volume and time.
  • the long axis (L) and the short axis (W) of the subcutaneous tumor were measured twice a week by a caliper, and the volume of the tumor (TV) was calculated by the formula ((LxW 2 )/2).
  • TGI was calculated from the median value of the tumor volume of the solvent group mice and the difference in the tumor volume of the drug group mice, expressed as a percentage of the tumor volume in the solvent control group.
  • %TGI ((intermediate tumor volume (control)-intermediate tumor volume (administered group))/intermediate tumor volume (control group)) ⁇ 100%

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Abstract

本发明公开了一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型、盐型以及制备方法。

Description

酪氨酸激酶抑制剂的晶型、盐型以及制备方法
相关申请的交叉引用
本申请主张2016.09.29提交的中国专利申请CN201610871081.1的优先权，其内容在此并入本申请。
技术领域
本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型、盐型以及制备方法。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。例如，FGFR(Fibroblast growth factor receptor，成纤维细胞生长因子受体)、VEGFR(Vascular endothelial growth factor receptor，血管内皮细胞生长因子受体)和PDGFR(Platelet-derived growth factor receptor，血小板衍生生长因子受体)。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。
不受控制的血管生成是癌症的标志。在1971年Dr.Judah Folkman提出，肿瘤生长取决于血管生成，(参见Folkman，New England Journal ofMedicine，285∶1182-86(1971)。根据Dr.Folkman在不生长另外的血管以滋养肿瘤的情况下，肿瘤仅能生长到一定的尺寸。在其最简单的表述中，该提议指出，一旦发生了肿瘤“成活”，肿瘤细胞群的每次增加必须由在肿瘤上会聚的新毛细管的增加来进行。目前理解的肿瘤的“成活”是指肿瘤生长的血管前相，其中占几个立方毫米体积并且不超过几百万个细胞的肿瘤细胞群可以存活于现存的宿主微脉管上。
已经表明，可以通过抑制血管生成而不是抑制肿瘤细胞本身的增殖来治疗肿瘤。血管生成已经与大量不同类型的癌症相关，所述的癌症包括实体瘤和血液运载的肿瘤。与血管生成相关的实体瘤包括但不限于：横纹肌肉瘤，视网膜母细胞瘤，尤因肉瘤，成神经细胞瘤和骨肉瘤。血管生成与乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌相关。血管生成还与血液运载的肿瘤相关，所述的血液运载的肿瘤如白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤以及各种急性或慢 性骨髓肿瘤疾病中的任何一种，其中发生白血细胞不受限制的增殖，通常伴随有贫血、削弱的血液凝固以及淋巴结、肝和脾的增大。还认为，血管生成在骨髓异常中起一定的作用，所述的异常引起白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
血管生成在癌症的转移中起主要作用，如果能够抑制或消除血管源活性，那么尽管肿瘤存在也将不生长。在疾病状态下，防止血管生成可以减少由新微血管系统的侵入而导致的损伤。针对血管源性过程的控制的疗法可能导致这些疾病的去除或减轻。
其中，FGFR(Fibroblast growth factor receptor，成纤维细胞生长因子受体)、VEGFR(Vascular endothelial growth factor receptor，血管内皮细胞生长因子受体)和PDGFR(Platelet-derived growth factor receptor，血小板衍生生长因子受体)抑制剂抑制血管生成研究越来越成熟。
发明内容
本发明提供了化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.47±0.2°、7.80±0.2°、12.61±0.2°。
Figure PCTCN2017104260-appb-000001
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.47±0.2°、7.80±0.2°、8.87±0.2°、12.61±0.2°、13.25±0.2°、16.32±0.2°、19.03±0.2°、26.66±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：
表1：A晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017104260-appb-000002
Figure PCTCN2017104260-appb-000003
本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在69.00℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。
本发明还提供了化合物1的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.55±0.2°、22.41±0.2°、24.16±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.55±0.2°、15.94±0.2°、17.36±0.2°、22.41±0.2°、24.16±0.2°、24.78±0.2°、25.19±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱如图3所示。
本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱解析数据如表2所示：
表2：B晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017104260-appb-000004
本发明的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热曲线在195.99℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述B晶型的DSC图谱如图4所示。
本发明的一些方案中，上述B晶型的热重分析曲线在179.31℃处失重达0.6101％。
本发明的一些方案中，上述B晶型的TGA图谱如图5所示。
本发明还提供了化合物1的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.21±0.2°、19.84±0.2°、24.95±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.29±0.2°、15.58±0.2°、16.21±0.2°、19.84±0.2°、24.32±0.2°、24.95±0.2°、28.13±0.2°。
本发明的一些方案中，上述C晶型的XRPD图谱如图6所示。
本发明的一些方案中，上述C晶型的XRPD图谱解析数据如表3所示：
表3：C晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017104260-appb-000005
本发明的一些方案中，上述C晶型的差示扫描量热曲线在197.02℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述C晶型的DSC图谱如图7所示。
本发明的一些方案中，上述C晶型的热重分析曲线在174.95℃处失重达0.4391％。
本发明的一些方案中，上述C晶型的TGA图谱如图8所示。
本发明还提供了化合物1的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.70±0.2°、11.30±0.2°。
本发明的一些方案中，上述D晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射 峰：6.70±0.2°、11.30±0.2°、11.76±0.2°、15.52±0.2°、16.35±0.2°、27.26±0.2°。
本发明的一些方案中，上述D晶型的XRPD图谱如图9所示。
本发明的一些方案中，上述D晶型的XRPD图谱解析数据如表4所示：
表4：D晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017104260-appb-000006
本发明的一些方案中，上述D晶型的差示扫描量热曲线在145.26℃处具有一个吸热峰的起始点，在161.57℃处具有一个吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述D晶型的DSC图谱如图10所示。
本发明的一些方案中，上述D晶型的热重分析曲线在156.50℃处失重达3.409％。
本发明的一些方案中，上述D晶型的TGA图谱如图11所示。
本发明还提供了化合物1的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.51±0.2°、11.79±0.2°。
本发明的一些方案中，上述E晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.51±0.2°、6.68±0.2°、11.79±0.2°、13.62±0.2°、15.51±0.2°。
本发明的一些方案中，上述E晶型的XRPD图谱如图12所示。
本发明的一些方案中，上述E晶型的XRPD图谱解析数据如表5所示：
表5：E晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017104260-appb-000007
本发明的一些方案中，上述E晶型的差示扫描量热曲线在143.41℃处具有一个吸热峰的起始点，在162.39℃处具有一个吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述E晶型的DSC图谱如图13所示。
本发明的一些方案中，上述E晶型的热重分析曲线在159.86℃处失重达1.121％。
本发明的一些方案中，上述E晶型的TGA图谱如图14所示。
本发明还提供了化合物1的盐酸盐、对甲苯磺酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐。
本发明的一些方案中，上述化合物1的盐，选自：
Figure PCTCN2017104260-appb-000008
本发明还提供了式(I)化合物的F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.32±0.2°、24.22±0.2°。
本发明的一些方案中，上述F晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.64±0.2°、13.32±0.2°、14.02±0.2°、16.78±0.2°、20.06±0.2°、24.22±0.2°、25.02±0.2°。
本发明的一些方案中，上述F晶型的XRPD图谱如图15所示。
本发明的一些方案中，上述F晶型的XRPD图谱解析数据如表6所示：
表6：F晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017104260-appb-000009
Figure PCTCN2017104260-appb-000010
本发明的一些方案中，上述F晶型的差示扫描量热曲线在203.05℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述F晶型的DSC图谱如图16所示。
本发明的一些方案中，上述F晶型的热重分析曲线在155.80℃处失重达0.8580％。
本发明的一些方案中，上述F晶型的TGA图谱如图17所示。
本发明还提供了式(II)化合物的G晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.84±0.2°、19.48±0.2°。
本发明的一些方案中，上述G晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.84±0.2°、9.93±0.2°、15.43±0.2°、19.48±0.2°、19.93±0.2°、20.56±0.2°、24.20±0.2°、24.89±0.2°。
本发明的一些方案中，上述G晶型的XRPD图谱如图18所示。
本发明的一些方案中，上述G晶型的XRPD图谱解析数据如表7所示：
表7：G晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017104260-appb-000011
本发明的一些方案中，上述G晶型的差示扫描量热曲线在186.93℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述G晶型的DSC图谱如图19所示。
本发明的一些方案中，上述G晶型的热重分析曲线在166.17℃处失重达1.174％。
本发明的一些方案中，上述G晶型的TGA图谱如图20所示。
本发明还提供了式(III)化合物的H晶型，其中，H晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ 角处具有特征衍射峰：7.80±0.2°、21.90±0.2°。
本发明的一些方案中，上述H晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.80±0.2°、12.53±0.2°、13.11±0.2°、14.86±0.2°、17.78±0.2°、20.11±0.2°、21.90±0.2°。
本发明的一些方案中，上述H晶型的XRPD图谱如图21所示。
本发明的一些方案中，上述H晶型的XRPD图谱解析数据如表8所示：
表8：H晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017104260-appb-000012
本发明的一些方案中，上述H晶型的差示扫描量热曲线在179.33℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述H晶型的DSC图谱如图22所示。
本发明的一些方案中，上述H晶型的热重分析曲线在159.12℃处失重达1.336％。
本发明的一些方案中，上述H晶型的TGA图谱如图23所示。
本发明还提供了式(IV)化合物的J晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.88±0.2°、22.00±0.2°。
本发明的一些方案中，上述J晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.88±0.2°、12.58±0.2°、15.02±0.2°、16.42±0.2°、20.41±0.2°、21.28±0.2°、22.00±0.2°、27.35±0.2°。
本发明的一些方案中，上述J晶型的XRPD图谱如图24所示。
本发明的一些方案中，上述J晶型的XRPD图谱解析数据如表9所示：
表9：J晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017104260-appb-000013
Figure PCTCN2017104260-appb-000014
本发明的一些方案中，上述J晶型的差示扫描量热曲线在194.02℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述J晶型的DSC图谱如图25所示。
本发明的一些方案中，上述J晶型的热重分析曲线在172.21℃处失重达1.717％。
本发明的一些方案中，上述J晶型的TGA图谱如图26所示。
本发明还提供了式(IV)化合物的K晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：20.35±0.2°、22.10±0.2°。
本发明的一些方案中，上述K晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.02±0.2°、15.14±0.2°、16.52±0.2°、20.35±0.2°、22.10±0.2°。
本发明的一些方案中，上述K晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.02±0.2°、15.14±0.2°、16.52±0.2°、18.10±0.2°、20.35±0.2°、21.36±0.2°、22.10±0.2°、23.27±0.2°。
本发明的一些方案中，上述K晶型的XRPD图谱如图27所示。
本发明的一些方案中，上述K晶型的XRPD图谱解析数据如表10所示：
表10：K晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017104260-appb-000015
Figure PCTCN2017104260-appb-000016
本发明的一些方案中，上述K晶型的差示扫描量热曲线在202.24℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述K晶型的DSC图谱如图28所示。
本发明还提供了式(IV)化合物的L晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：21.35±0.2°、22.05±0.2°。
本发明的一些方案中，上述L晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.00±0.2°、15.10±0.2°、18.06±0.2°、21.35±0.2°、22.05±0.2°。
本发明的一些方案中，上述L晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.00±0.2°、15.10±0.2°、16.49±0.2°、18.06±0.2°、20.49±0.2°、21.35±0.2°、22.05±0.2°、24.94±0.2°。
本发明的一些方案中，上述L晶型的XRPD图谱如图29所示。
本发明的一些方案中，上述L晶型的XRPD图谱解析数据如表11所示：
表11：L晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017104260-appb-000017
Figure PCTCN2017104260-appb-000018
本发明的一些方案中，上述L晶型的差示扫描量热曲线在209.66℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述L晶型的DSC图谱如图30所示。
本发明还提供了式(IV)化合物的M晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：20.78±0.2°、23.15±0.2°。
本发明的一些方案中，上述M晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.68±0.2°、17.37±0.2°、18.24±0.2°、20.19±0.2°、20.78±0.2°、22.10±0.2°、22.74±0.2°、23.15±0.2°、29.82±0.2°。
本发明的一些方案中，上述M晶型的XRPD图谱如图31所示。
本发明的一些方案中，上述M晶型的XRPD图谱解析数据如表12所示：
表12：M晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2017104260-appb-000019
Figure PCTCN2017104260-appb-000020
本发明的一些方案中，上述M晶型的差示扫描量热曲线在219.65℃处具有吸热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述M晶型的DSC图谱如图32所示。
技术效果
本发明的化合物1及其盐，不仅具有稳定可控的成盐晶型，而且其甲磺酸盐在SGF中的具有较好的溶解性，因此，化合物1及其盐具有很好的成药前景。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；TFA代表三氟乙酸；TsOH代表对甲苯磺酸；mp代表熔点；EtSO3H代表乙磺酸；MeSO3H代表甲磺酸；ATP代表三磷酸腺苷；HEPES代表4-羟乙基哌嗪乙磺酸；EGTA代表乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸；MgCl2代表二氯化镁；MnCl2代表二氯化锰；DTT代表二硫苏糖醇。 粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)
仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu，kα，
Figure PCTCN2017104260-appb-000021
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg(或2-40deg)
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从25℃到300℃。
热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到失重20％。
附图说明
图1为A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2为A晶型的DSC谱图。
图3为B晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图4为B晶型的DSC谱图。
图5为B晶型的TGA谱图。
图6为C晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图7为C晶型的DSC谱图。
图8为C晶型的TGA谱图。
图9为D晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图10为D晶型的DSC谱图。
图11为D晶型的TGA谱图。
图12为E晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图13为E晶型的DSC谱图。
图14为E晶型的TGA谱图。
图15为F晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图16为F晶型的DSC谱图。
图17为F晶型的TGA谱图。
图18为G晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图19为G晶型的DSC谱图。
图20为G晶型的TGA谱图。
图21为H晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图，
图22为H晶型的DSC谱图。
图23为H晶型的TGA谱图。
图24为J晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图25为J晶型的DSC谱图。
图26为J晶型的TGA谱图。
图27为K晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图28为K晶型的DSC谱图。
图29为L晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图30为L晶型的DSC谱图。
图31为M晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图32为M晶型的DSC谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：化合物1的A晶型的制备
Figure PCTCN2017104260-appb-000022
合成路线：
Figure PCTCN2017104260-appb-000023
1.化合物1-B的制备
将化合物1-A(40.00g，169.03mmol)和3-氯-2氟-4-硝基苯酚(48.56g，253.55mmol)加入到盛有氯苯(500mL)的反应瓶中，反应瓶加热到140℃，在该温度搅拌3小时，LCMS显示反应完全，停止加热，反应液冷却至20℃，在20℃继续搅拌15小时，有大量固体析出，过滤，干燥，得到目标产物1-B粗品(78g，黄色固体)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)9.02(d，J＝6.0Hz，2H)，8.68(s，1H)，7.96(d，J＝13.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，741-7.35(m，1H)，7.22-7.10(m，1H)，4.07(s，3H)
2.化合物1-C的制备
Figure PCTCN2017104260-appb-000025
将化合物1-B(78.00g，199.11mmol)加入到盛有乙醇(700mL)和水(140mL)混合液的反应瓶中，搅拌下，将铁粉(33.36g，597.33mmol)和氯化铵(42.60g，796.44mmol)加入到反应瓶中，氮气置换三次，反应升温至90℃，在该温度下，搅拌2小时，LCMS显示反应完全，反应液冷却至50℃，过滤，滤饼分别用乙醇(200mL*3)、二氯甲烷和异丙醇混合液(200mL*5，3/1)洗涤，滤液合并，浓缩，残渣用二氯甲烷和异丙醇混合液(3L，3/1)溶解，然后分别用氢氧化钠溶液(300mL*3,0.5N)和饱和食盐水(300mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物1-C粗品(20.40g，绿色固体)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)8.67(d，J＝5.2Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，7.53(s，1H)，7.19(t，J＝8.8Hz，1H)，6.74(d，J＝9.2Hz，1H)，6.51(d，J＝5.2Hz，1H)，5.84(s，2H)，4.04(s，3H)
3.化合物1的A晶型的制备
Figure PCTCN2017104260-appb-000026
将化合物1-C(4.00g，11.06mmol)加入到盛有40mLDMF的反应瓶中，然后，在搅拌下将吡啶(874.64mg，11.06mmol)和硫代氯甲酸苯酯(3.44g，19.91mmol)加入到反应瓶中，反应液20℃搅拌1小时，然后，环丙胺(1.26g，22.12mmol)滴加到反应瓶中，反应液继续20℃搅拌3小时。LCMS显示原料反应完全，基本转化为目标产物，反应液中加水(400)萃灭，有大量固体析出，过滤，滤饼用水(50mL*2)洗涤，得到目标产物粗品。粗产物通过制备色谱分离(三氟乙酸体系)，然后用饱和NaHCO3(5mL)中和至pH＝8～9，有白色固体析出，过滤，干燥，得到目标产物A晶型(1.00g，白色固体)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)9.05(s，1H)，8.75(d，J＝6.4Hz，1H)，7.75-7.60(m，1H)，7.58(s，1H)，7.50-7.35(m，1H)，6.85-6.75(m，1H)，4.15(s，3H)，1.05-0.75(m，1H).
其他各晶型的制备：
取30mg的A晶型，加入0.4mL甲醇使成悬浊液。悬浊液样品置于磁力搅拌器上(40℃)振摇2天(避光)。残留的固体物离心分离，并在40℃真空干燥箱中干燥过夜，XRPD检测其晶型状态，得到终产物晶型为B晶型。
取30mg的A晶型，加入0.4mL乙醇使成悬浊液。悬浊液样品置于磁力搅拌器上(40℃)振摇2天(避光)。残留的固体物离心分离，并在40℃真空干燥箱中干燥过夜，XRPD检测其晶型状态，得到终产物晶型为C晶型。
取30mg的A晶型，加入0.4mL异丙醇使成悬浊液。悬浊液样品置于磁力搅拌器上(40℃)振摇2天(避光)。残留的固体物离心分离，并在40℃真空干燥箱中干燥过夜，XRPD检测其晶型状态，得到终产物晶型为D晶型。
取30mg的A晶型，加入0.4mL甲醇-水3∶1混合物使成悬浊液。悬浊液样品置于磁力搅拌器上(40℃)振摇2天(避光)。残留的固体物离心分离，并在40℃真空干燥箱中干燥过夜，XRPD检测其晶型状态，得到终产物晶型为E晶型。
取50mg的A晶型，加入4mL丙酮超声溶解，离心后取上清液置于磁力搅拌器上，然后在搅拌下缓慢加入0.085mL的盐酸-丙酮溶液(V/V,1∶9)。常温下搅拌过夜后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(25℃)干燥过夜，XRPD检测其晶型状态，得到终产物晶型为F晶型。
取50mg的A晶型，加入4mL丙酮超声溶解，离心后取上清液置于磁力搅拌器上，然后在搅拌下缓慢加入0.3mL的对甲苯磺酸-丙酮溶液(对甲苯磺酸19.3mg溶于0.3mL丙酮)。常温下搅拌过夜后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(25℃)干燥过夜，XRPD检测其晶型状态，得到终产物晶型为G晶型。
取50mg的A晶型，加入4mL丙酮超声溶解，离心后取上清液置于磁力搅拌器上，然后在搅拌下缓慢加入0.09mL的乙磺酸-丙酮溶液(V/V,1∶9)。常温下搅拌过夜后离心，残留固体样品置于真空干燥箱中(25℃)干燥过夜，XRPD检测其晶型状态，得到终产物晶型为H晶型。
取50mg的A晶型，加入4mL丙酮超声溶解，离心后取上清液置于磁力搅拌器上，然后在搅拌下缓慢加入0.07mL的甲磺酸-丙酮溶液(V/V,1∶9)。常温下搅拌过夜后离心，残留 固体样品置于真空干燥箱中(25℃)干燥过夜，XRPD检测其晶型状态，得到终产物晶型为J晶型。
取lg甲磺酸加入到30mL丙酮溶液，加热至60℃，取lg A晶型分批加入到甲磺酸丙酮溶液中，加完60℃搅拌5分钟，然后缓慢降温至15～20℃，在该温度搅拌14小时。过滤，滤饼用丙酮(3mL*2)洗涤，30℃真空干燥8小时，XRPD检测其晶型状态，得到终产物晶型为K晶型。
取甲磺酸12.49g加入到1.5L乙醇溶液，温度会升至35～40℃(内温)，反应液加热至60℃，化合物A晶型50.00g加入到甲磺酸乙醇溶液中，添加完毕60℃搅拌1分钟，然后缓慢降温至15～20℃，在该温度搅拌14小时，过滤，滤饼用乙醇(10mL*2)洗涤，常温真空干燥，得到终产物晶型为L晶型
取251mg甲磺酸，在10-15℃下溶于20mL甲醇中，回流搅拌下加入1.0g A晶型，溶解完毕。停止加热，逐步冷却，10-15℃搅拌20小时，过滤，60℃下干燥24小时，XRPD检测其晶型状态，得到终产物晶型为M晶型。
化合物1的A晶型及其盐的溶解度试验
1.稀释剂及流动相的制备
稀释剂：以乙腈作为稀释剂
流动相A：0.1％磷酸水溶液
如：移取2.0mL磷酸加入到2000mL水中，超声10分钟，混匀，放冷至室温，作为流动相A。
流动相B：乙腈作为流动相B。
2.对照品溶液的制备(以A晶型作为对照样品)
取A晶型5mg，准确称量，置于样品瓶中，加入乙腈10mL，超声5min，放冷至室温后混合均匀。平行配制2份，分别标记为STD-1和STD-2。
3.线性溶液的制备
将对照品溶液STD-1逐级稀释1，5，10，100和1000倍，记作线性溶液L1，L2，L3，L4，L5。
4.A晶型及其盐的溶解度试验
测试A晶型及其盐在4个不同pH媒介中的溶解度。大约10mg的游离碱(盐酸盐取10.8mg，甲磺酸盐取12.1mg)加入玻璃瓶中，称取4份，然后分别加入5.0mL不同的媒介(水，SGF，FaSSIF，FeSSIF*)，混匀成混悬液。将磁子加入到上述混悬液中，置于磁力搅拌器上进行搅拌。搅拌24hrs后取样离心，上层样品用HPLC测定其浓度并测定其pH值，其中，HPLC分析方法如表13所示。
表13：化合物的色谱分析方法如下：
Figure PCTCN2017104260-appb-000027
溶解度结果见表14。
表14：A晶型及其盐在4种媒介中的溶解度试验结果
Figure PCTCN2017104260-appb-000028
Figure PCTCN2017104260-appb-000029
*：甲磺酸盐中加入5mL SGF后为溶液状态，继续加入甲磺酸盐至对应游离碱浓度为
10mg/mL。
*：SGF：模拟胃液；FaSSIF：空腹状态下模拟肠液；FeSSIF：饱腹状态下模拟肠液。
结论：游离碱A晶型除在SGF中溶解度较大外，在水，FaSSIF及FeSSIF中几乎不溶或极微溶；成盐化合物在FaSSIF及FeSSIF中几乎不溶或极微溶，在SGF及水中溶解度有所增加，其中甲磺酸盐在SGF中的溶解度较大。
盐酸盐F晶型、甲磺酸盐K晶型和L晶型的固体稳定性试验
1.固体稳定性样品的制备与放样
取样品各大约5mg，准确称量，置于玻璃样品瓶中，每个条件每个时间点分别称量2份，作为供试样品；测试XRPD的样品每个条件每个时间点放置1份。将上述样品用铝箔纸包好瓶口并在铝箔纸上扎些小孔，然后将样品置于60℃，92.5％RH及40℃/75％RH恒温恒湿箱中。
表15：化合物的固体稳定性试验
Figure PCTCN2017104260-appb-000030
*考察项目X：性状，XRPD，含量及有关物质(TRS)。
2.固体稳定性样品的分析
在考察时间点，将样品取出，盖上样品盖，放置至室温。观察样品的性状有无变化，测定XRPD以及采用HPLC分析样品的含量和有关物质(TRS)。固体稳定性结果见表17和18。
2.1流动相及稀释剂的制备
稀释剂：甲醇-0.04％TFA水溶液(90∶10，v∶v)
如：900mL甲醇中加入100mL 0.04％TFA水溶液，混匀，超声15分钟，放冷至室 温，作为稀释剂。
流动相A：0.04％TFA水溶液
如：0.8mL TFA加入到2000mL水中，混匀，超声15分钟，放冷至室温，作为流动相A。
流动相B：乙腈作为流动相B。
2.2样品溶液的制备
盐酸盐F晶型：分别加入稀释剂18mL(0天样品加稀释剂20mL)，超声2min，混合均匀后作为样品溶液。
甲磺酸盐K晶型和L晶型：分别加入稀释剂15mL，超声2min，混合均匀后作为样品溶液。注：所有样品溶液均配制后即进样分析。
2.3样品溶液的分析
待液相色谱系统稳定后进样分析，其分析方法如表16所示：
表16：化合物的含量及有关物质分析方法
Figure PCTCN2017104260-appb-000031
分析结果如表17所示：
表17：盐酸盐F晶型及甲磺酸盐K晶型的固体稳定性试验结果(5天及10天)*
Figure PCTCN2017104260-appb-000032
*盐酸盐10天的稳定性样品未进行分析。
*1以0天的样品作自身对照。
*2所有大于0.02％的单个杂质之和。
结论：盐酸盐F晶型及甲磺酸盐K晶型的固体稳定性较好。
表18：甲磺酸盐L晶型的固体稳定性试验结果(5，10和30天稳定性数据)*
Figure PCTCN2017104260-appb-000033
Figure PCTCN2017104260-appb-000034
*盐酸盐10天的稳定性样品未进行分析。
*1以0天的样品作自身对照。
*2所有大于0.05％的单个杂质之和。
结论：甲磺酸盐L晶型的固体稳定性较好。
实验例1：化合物1的体外酶活性测试
实验目的
通过Z′-LYTETM Detection Kinase Assay检测酶活性，以化合物的IC50值为指标，来评价化合物对VEGFR2，FGFR1，PDGFRB三种激酶的抑制作用。
实验材料
重组人源VEGFR2和FGFR1蛋白酶购自Life technology，PDGFRB蛋白酶购自Millipore。
Z-LYTETM KitTyr1和Tyr4购自Life technology。使用多联酶标仪Envision(PerkinElmer)读板。
实验方法
将测试化合物进行3倍浓度梯度稀释，终浓度为10μM到0.17nM 11个浓度，每个浓度两个复孔；DMSO在检测反应中的含量为1％。
VEGFR2酶反应：
3nM VEGFR2蛋白激酶，2μM Tyrl peptide，100μM ATP，50mM HEPES(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01％BRIJ-35。检测板为Black Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室温反应60分钟，反应体系为10μl。
FGFR1酶反应：
1nM FGFR1蛋白激酶，2μM Tyr4peptide，25μM ATP，50mM HEPES(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01％BRIJ-35，2mM MnCl2,1mM DTT。检测板为Black Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室温反应60分钟，反应体系为10ul。
PDGFRB酶反应：
40nM PDGFRB蛋白激酶，2μM Tyr4peptide，100μM ATP，50mM HEPES(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01％BRIJ-35，2mM MnCl2,1mM DTT。检测板为Black  Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室温反应60分钟，反应体系为10μl。
反应检测：
激酶反应液中添加5μl DV reagent B(1∶128)终止反应并于23℃孵育60分钟，Envision仪器读板。
数据分析
将数据转化为磷酸化率和抑制率，4参数曲线拟合(Model 205in XLFIT5，iDBS)得到化合物IC50数据。实验结果见表19：
表19：Z′-LYTETM检测IC50测试结果
Figure PCTCN2017104260-appb-000035
注：VEGFR2：AAA＜50nM。
FGFR1∶50nM≤AA＜200nM，。
PDGFRB：AAA＜50nM。
结论：化合物1对VEGFR2，FGFR1，PDGFRB的有优异的体外抑制活性。
实验例2：化合物1的体外细胞学抑制活性
实验目的
通过
Figure PCTCN2017104260-appb-000036
Luminescent Cell Viability Assay检测细胞内ATP变化，以化合物的IC50值为指标，来评价化合物对体外细胞HUVEC的抑制作用。
实验材料
HUVEC细胞株(ATCC)，EGM-2BulletKit(Lonza)，hVEGF-165(Cell Signaling)，胰酶(Invitrogen)，DPBS(Hyclone)，384细胞板(Greiner)，384化合物板(Greiner)，CO2培养箱(Thermo)，离心机(Eppendorf)，Vi-cell细胞计数仪(Beckman Coulter)，Bravo自动液体工作站(Agilent)，Envision(Perkin Elmer)
实验方法
A细胞复苏，生长。
B细胞铺板：用饥饿培养基(仅含2％FBS和0.1％GA-1000)重悬HUVEC细胞，稀释到浓度为20,000/mL，将稀释好的细胞加入到384板(Greiner)，50μl/孔。将细胞板放置于37℃、5％CO2培养箱过夜。
C药物加入：待测化合物做4倍梯度稀释，获得终浓度从10μM到0.038nM 10个剂量浓度，两复孔。中间板每孔加47.6uL饥饿培养基，从梯度稀释化合物板转移2.4μl化合物至中间板，混合充分。再从中间板取5μl液体转至细胞板，37℃、5％CO2培养箱孵育1小时后，加入5μl含有终浓度为20ng/ml hVEGF-165和终浓度为1ng/mL的Heparin的饥饿培养基中，37℃、5％CO2培养箱中继续培养72小时。
D 72小时后，加入30μl检测试剂。室温孵育10-30分钟，Envision读板。
数据处理
通过下列公式将读数转化成抑制率(％)(Max-Sample)/(Max-Min)*100％。参数曲线拟合(Model 205in XLFIT5，iDBS)测得IC 50数据。实验结果见表20：
表20：
Figure PCTCN2017104260-appb-000037
检测IC50测试结果
Figure PCTCN2017104260-appb-000038
注：AA＜100nM。
结论：化合物1对HUVEC的有优异的抑制活性。
实验例3：肿瘤生长抑制(TGI)分析
肿瘤的演化生长势通过肿瘤体积与时间的关系来进行评价的。皮下肿瘤的长轴(L)和短轴(W)通过测径器每周测定两次，肿瘤的体积(TV)通过公式((LxW2)/2)进行计算。TGI由溶剂组小鼠肿瘤体积的中值和药物组组小鼠肿瘤体积中值得差值来进行计算，以溶剂对照组肿瘤体积中值得百分比来表示，
通过下述公式进行计算：
％TGI＝((中间肿瘤体积(对照)-中间肿瘤体积(给药组))/中间肿瘤体积(对照组))×100％
原始统计分析是通过重复方差测定分析来完成。接下来通过Scheffe psot hoc实验方法进行多重比较。单独溶剂(0.5％甲基纤维素+0.2％吐温水溶液)为阴性对照。
实验结果见表21：
表21：小鼠体内抗肿瘤活性试验结果
  A549移植模型 TGI％(末次给药)
式(IV)化合物的L晶型 50mg/kg，QD 82
式(IV)化合物的L晶型 100mg/kg，QD 90
式(IV)化合物的L晶型 200mg/kg，QD 91
结论：式(IV)化合物的L晶型有优异的抗肿瘤体内药效。

Claims (38)

  1. 化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.47±0.2°、7.80±0.2°、12.61±0.2°。
    Figure PCTCN2017104260-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.47±0.2°、7.80±0.2°、8.87±0.2°、12.61±0.2°、13.25±0.2°、16.32±0.2°、19.03±0.2°、26.66±0.2°。
  3. 根据权利要求2所述化合物1的A晶型，其中XRPD图谱如图1所示。
  4. 化合物1的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.55±0.2°、22.41±0.2°、24.16±0.2°。
  5. 根据权利要求4所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.55±0.2°、15.94±0.2°、17.36±0.2°、22.41±0.2°、24.16±0.2°、24.78±0.2°、25.19±0.2°。
  6. 根据权利要求5所述的B晶型，其XRPD图谱如图3所示。
  7. 化合物1的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：16.21±0.2°、19.84±0.2°、24.95±0.2°。
  8. 根据权利要求7所述的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.29±0.2°、15.58±0.2°、16.21±0.2°、19.84±0.2°、24.32±0.2°、24.95±0.2°、28.13±0.2°。
  9. 根据权利要求8所述的C晶型，其XRPD图谱如图6所示。
  10. 化合物1的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.70±0.2°、11.30±0.2°。
  11. 根据权利要求10所述的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.70±0.2°、11.30±0.2°、11.76±0.2°、15.52±0.2°、16.35±0.2°、27.26±0.2°。
  12. 根据权利要求11所述的D晶型，其XRPD图谱如图9所示。
  13. 化合物1的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.51±0.2°、11.79±0.2°。
  14. 根据权利要求13所述的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.51±0.2°、6.68±0.2°、11.79±0.2°、13.62±0.2°、15.51±0.2°。
  15. 根据权利要求14所述的E晶型，其XRPD图谱如图12所示。
  16. 化合物1的盐酸盐、对甲苯磺酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐。
  17. 根据权利要求16所述化合物1的盐，选自：
    Figure PCTCN2017104260-appb-100002
  18. 式(I)化合物的F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：13.32±0.2°、24.22±0.2°。
  19. 根据权利要求18所述的F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.64±0.2°、13.32±0.2°、14.02±0.2°、16.78±0.2°、20.06±0.2°、24.22±0.2°、25.02±0.2°。
  20. 根据权利要求19所述的F晶型，其XRPD图谱如图15所示。
  21. 式(II)化合物的G晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.84±0.2°、19.48±0.2°。
  22. 根据权利要求21所述的G晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.84±0.2°、9.93±0.2°、15.43±0.2°、19.48±0.2°、19.93±0.2°、20.56±0.2°、24.20±0.2°、24.89±0.2°。
  23. 根据权利要求22所述的G晶型，其XRPD图谱如图18所示。
  24. 式(III)化合物的H晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.80±0.2°、21.90±0.2°。
  25. 根据权利要求24所述的H晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.80±0.2°、12.53±0.2°、13.11±0.2°、14.86±0.2°、17.78±0.2°、20.11±0.2°、21.90±0.2°。
  26. 根据权利要求25所述的H晶型，其XRPD图谱如图21所示。
  27. 式(IV)化合物的J晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰： 7.88±0.2°、22.00±0.2°。
  28. 根据权利要求27所述的J晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.88±0.2°、12.58±0.2°、15.02±0.2°、16.42±0.2°、20.41±0.2°、21.28±0.2°、22.00±0.2°、27.35±0.2°。
  29. 根据权利要求28所述的J晶型，其XRPD图谱如图24所示。
  30. 式(IV)化合物的K晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：20.35±0.2°、22.10±0.2°。
  31. 根据权利要求30所述的K晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.02±0.2°、15.14±0.2°、16.52±0.2°、18.10±0.2°、20.35±0.2°、21.36±0.2°、22.10±0.2°、23.27±0.2°。
  32. 根据权利要求31所述的K晶型，其XRPD图谱如图27所示。
  33. 式(IV)化合物的L晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰21.35±0.2°、22.05±0.2°。
  34. 根据权利要求33所述的L晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.00±0.2°、15.10±0.2°、16.49±0.2°、18.06±0.2°、20.49±0.2°、21.35±0.2°、22.05±0.2°、24.94±0.2°。
  35. 根据权利要求34所述的L晶型，其XRPD图谱如图29所示。
  36. 式(IV)化合物的M晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰20.78±0.2°、23.15±0.2°。
  37. 根据权利要求36所述的M晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.68±0.2°、17.37±0.2°、18.24±0.2°、20.19±0.2°、20.78±0.2°、22.10±0.2°、22.74±0.2°、23.15±0.2°、29.82±0.2°。
  38. 根据权利要求37所述的M晶型，其XRPD图谱如图31所示。
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