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WO2017209035A1 - ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2017209035A1
WO2017209035A1 PCT/JP2017/019877 JP2017019877W WO2017209035A1 WO 2017209035 A1 WO2017209035 A1 WO 2017209035A1 JP 2017019877 W JP2017019877 W JP 2017019877W WO 2017209035 A1 WO2017209035 A1 WO 2017209035A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
represented
formula
derivative
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2017/019877
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
雅彦 関
史哲 岩崎
山本　博将
森　博志
健次 田中
吉貴 清家
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tokuyama Corp
Original Assignee
Tokuyama Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tokuyama Corp filed Critical Tokuyama Corp
Priority to KR1020187032831A priority Critical patent/KR20190015225A/ko
Priority to JP2018520889A priority patent/JP6938001B2/ja
Priority to CN201780033164.6A priority patent/CN109195952A/zh
Publication of WO2017209035A1 publication Critical patent/WO2017209035A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing biphenylbenzimidazole derivatives useful as pharmaceutical intermediates.
  • R, R ′, R ′′, and z differ depending on the corresponding drug substance.
  • R is a tetrazol-5-yl group
  • R ′ is an ethoxy group
  • R ′′ is a 7- (cilexetyloxycarbonyl) group
  • the drug substance is candesartan cilexetil. is there.
  • R is a 5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl group
  • R ′ is an ethoxy group
  • R ′′ is a carboxyl group
  • the drug substance is azilsartan.
  • R is a 5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl group
  • R ′ is an ethoxy group
  • R ′′ is a medoxomiloxycarbonyl group.
  • the drug substance is azilsartan medoxomil.
  • candesartan cilexetil is produced by a method represented by the following reaction formula (see Patent Document 1, etc.).
  • the process for producing the intermediate is also important. That is, since the drug substance finally obtained is obtained through many steps, the yield and purity of each intermediate greatly affect the quality of the drug substance or the manufacturing cost. For this reason, various investigations have been made on the method for producing the intermediate.
  • Patent Document 1 Many production methods are known for the cyanobiphenylbenzimidazole derivative represented by the above formula (see, for example, Non-Patent Document 1). Specifically, Patent Document 2 and Non-Patent Document 1 describe processes for carrying out reactions of nitration, Curtius rearrangement, cyanobiphenylation, reduction, and cyclization from o-phthalic acid. . In this method, each reaction is performed on the compound obtained in the previous step, and there are problems such as a decrease in total yield and an increase in cost due to an increase in the basic unit of expensive reagents. Therefore, it has been desired to develop an inexpensive manufacturing method that reduces the number of continuous steps.
  • Patent Documents 3 and 4 include a method for producing the cyanobiphenylbenzimidazole derivative by reacting the benzimidazole derivative and the cyanobiphenyl bromide in the presence of a base in methanol or ethanol. It is shown.
  • Patent Document 1 a method of reacting a compound in which a cyano group is replaced with a tetrazolyl group protected with a triphenyl group in the biphenyl compound and the benzimidazole derivative. 5, see Non-Patent Document 1). Specifically, a method is described in which this reaction is carried out in dimethylformamide in the presence of a base.
  • a compound in which a cyano group is replaced with a tetrazolyl group protected with a benzyl group and the benzimidazole derivative are mixed with an alcohol (for example, methanol or isopropyl alcohol), dimethylformamide, dimethyl in the presence of a base.
  • an alcohol for example, methanol or isopropyl alcohol
  • dimethylformamide dimethyl in the presence of a base.
  • a method of reacting in a solvent such as acetamide is also known (see Non-Patent Document 2, Patent Documents 6 and 7).
  • Patent Document 6 a trityl group is also mentioned as a protective group.
  • Patent No. 2514282 International Publication No. 2013/114305 Chinese Patent Application No. 1027616638 International Publication No. 2006/015134 Chinese Patent Application No. 1013223610 International Publication No. 2014/034868 International Publication No. 2014/051008
  • the biphenylbenzimidazole derivative can be produced with fewer steps.
  • the conventional method has a problem that the yield of the biphenylbenzimidazole derivative is low.
  • a cyanobiphenyl compound is bonded to a nitrogen atom which is not a nitrogen atom to be reacted with a cyanobiphenyl compound among the two nitrogen atoms of the benzimidazole derivative.
  • the production rate of the isomer represented by may increase. Since this isomer is a compound similar to the target product, when the next reaction is carried out with the isomer included, impurities different from the target product are further generated as a by-product. Therefore, it is desired that such an isomer has a small amount of by-product even if it is an intermediate.
  • Patent Documents 3 and 4 do not describe that the obtained cyanobiphenylbenzimidazole derivative contains the ether by-product. Patent Document 3 also does not describe that the obtained cyanobiphenylbenzimidazole derivative contains the isomer.
  • the ether by-product is often present in the reaction solution before taking out the cyanobiphenylbenzimidazole derivative from the reaction system, that is, after completion of the reaction. It was confirmed that the isomer was also contained. In the above method and the like, it is considered that a crystallization method in which the loss of the cyanobiphenylbenzimidazole derivative is increased in order to remove this ether by-product and isomers.
  • Patent Documents 6 and 7 the above-mentioned problem of ether by-products and the problem of isomers may occur.
  • a hydrogen source such as hydrogen gas or formic acid is used in the deprotection reaction performed in the final step of the drug substance production. It was necessary to use ammonium / palladium metal or the like. For this reason, when industrial production of candesartan cilexetil is carried out, it is possible to prevent the explosion of hydrogen gas and enhance safety, or to prevent the introduction of harmful metals into the final product (the drug substance). Therefore, there is room for improvement in that strict control is required.
  • an object of the present invention is to provide a production method capable of suppressing the production of the ether by-product and improving the yield of the target biphenylbenzimidazole derivative.
  • the inventors of the present invention made extensive studies to solve the above problems.
  • a deprotection reaction or reaction in a post-process ie, a process after manufacturing the biphenylbenzimidazole in the manufacture of the drug substance
  • the biphenyl compound is converted to a cyano group or 1-trityl-
  • Various studies were conducted focusing on compounds having a 1H-tetrazol-5-yl group.
  • Various studies were conducted to suppress the production of the ether by-product and isomer.
  • a reaction solvent that hardly reacts with the biphenyl bromide (halide) and that can increase the yield of the biphenylbenzimidazole derivative was examined.
  • the first aspect of the present invention is (1) in the presence of a base, Following formula (1)
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cilexetil group, or a medoxomil group.
  • R 3 , R 4 , and R 5 are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, or an alkyloxyalkyl group having 2 to 12 carbon atoms
  • R 3 , R 4 , and R 5 are not hydrogen atoms at the same time.
  • the first aspect of the present invention can take the following aspects.
  • the branched alcohol is at least one selected from the group consisting of isopropyl alcohol, 2-butanol, t-butanol, 2-pentanol, and 3-pentanol.
  • the branched alcohol is a secondary alcohol.
  • the reaction solvent further contains a polar solvent (excluding the branched alcohol represented by the formula (4)).
  • R 6 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and the plurality of R 6 may be the same group or different groups.
  • the second aspect of the present invention is (6) A step of producing the biphenylbenzimidazole derivative by the production method of any one of (1) to (5),
  • the benzimidazole derivative is represented by the following formula (1 ′)
  • a benzimidazole derivative represented by The biphenyl compound is represented by the following formula (2 ′)
  • Tr is a triphenylmethyl group (also referred to as “trityl group”), and X has the same meaning as in formula (2).
  • a biphenyl compound represented by The biphenylbenzimidazole derivative is represented by the following formula (3 ′)
  • trityl candesartan represented by the formula (hereinafter sometimes simply referred to as “trityl candesartan”), and by introducing a cilexetil group into the trityl candesartan, the following formula (7):
  • Et is an ethyl group
  • Tr is a triphenylmethyl group.
  • the third aspect of the present invention is (7)
  • the fourth aspect of the present invention is (8) A step of producing the biphenylbenzimidazole derivative by the production method of any one of (1) to (5),
  • the benzimidazole derivative is represented by the following formula (1 ′)
  • a benzimidazole derivative represented by The biphenyl compound is represented by the following formula (2 ′)
  • Tr is a triphenylmethyl group, and X has the same meaning as in formula (2).
  • a biphenyl compound represented by The biphenylbenzimidazole derivative is represented by the following formula (7)
  • a biphenylbenzimidazole derivative which is an intermediate of a sultan based drug substance such as candesartan or azilsartan, can be obtained in a state where the conversion rate of the benzimidazole derivative is high and the ether by-product is small. Can do. That is, a biphenylbenzimidazole derivative can be obtained with a high yield.
  • a biphenylbenzimidazole derivative can be obtained with a high yield.
  • candesartan cilexetil can be produced in a shorter process.
  • candesartan cilexetil can be produced in a particularly short process.
  • benzimidazole derivative represented by the above formula (1) (hereinafter sometimes simply referred to as “benzimidazole derivative”) and a biphenyl compound represented by the above formula (2) (hereinafter, it may be simply referred to as “biphenyl compound”) and may be described as a biphenylbenzimidazole derivative represented by the above formula (3) (hereinafter simply referred to as “biphenylbenzimidazole derivative”).
  • the reaction solvent containing a branched alcohol having a specific structure hereinafter, this reaction is also referred to as “the reaction of the present invention”). It is characterized by doing.
  • the present invention will be described in order.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an ethyl group is preferable in consideration of the usefulness and ease of use of the obtained biphenylbenzimidazole derivative.
  • R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cilexetil group, or a medoxomil group.
  • R 2 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, A methyl group or an ethyl group is particularly preferable.
  • the benzimidazole derivative represented by the formula (1) is a known compound and can be produced according to a known method.
  • R A is a cyano group or a 1-trityl-1H-tetrazol-5-yl group; X is a halogen atom. ) It is a biphenyl compound shown by these.
  • the biphenyl compound has the following formula (2 ′′)
  • X is a halogen atom.
  • cyanobiphenyl compound (Hereinafter also referred to as “cyanobiphenyl compound”).
  • the biphenyl compound has the following formula (2 ′) when R A is a 1-trityl-1H-tetrazol-5-yl group:
  • Tr is a triphenylmethyl group (that is, a trityl group).) (Hereinafter also referred to as “tetrazolylbiphenyl compound”).
  • the halogen atom X in the formula (2) is preferably a bromine atom or a chlorine atom, more preferably a bromine atom.
  • the biphenyl compound (2) is a known compound and can be produced according to a known method.
  • the amount of the biphenyl compound used is not particularly limited, but is preferably 0.8 to 5 moles, preferably 0.9 to 2.0 moles per mole of the benzimidazole derivative. More preferably, the molar amount is 1.0 to 1.5 mol. According to the present invention, since the reaction between the reaction solvent and the biphenyl compound can be suppressed, the amount of the biphenyl compound used can be reduced.
  • the resulting product is a cyanobiphenylbenzimidazole derivative having a cyano group.
  • the cyanobiphenylbenzimidazole derivative is an intermediate of various sultan based drug substances, and once this intermediate is manufactured, this intermediate is manufactured with various sultan based drug substances. be able to. Therefore, its usefulness is high.
  • the product obtained is a biphenylbenzimidazole derivative having a tetrazolyl group protected with a trityl group.
  • side reaction Trityl candesartan cilexetil or candesartan cilexetil can be produced in a small number of steps and in a small number of steps.
  • the reaction between the raw material compounds is carried out in the presence of a base.
  • Making the reaction system in the presence of a base can be achieved by adding a base to the reaction system.
  • an inorganic base for example, an inorganic base containing an alkali metal, an organic base, or the like can be used without any limitation.
  • alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate are preferred in consideration of reactivity, availability, and ease of subsequent processing.
  • potassium carbonate is preferable in order to obtain the target biphenylbenzimidazole derivative with high yield.
  • the amount of the base used is not particularly limited, but considering the reactivity, ease of treatment in the subsequent steps, etc., it is 0.5 to 10 mol with respect to 1 mol of the benzimidazole derivative. Preferably, the amount is 1.0 to 5.0 mol.
  • the usage-amount of the said base is based on the total number of moles, when multiple types of base are used.
  • the iodine catalyst shown by these is present in the reaction system.
  • I represents an iodine atom
  • N represents a nitrogen atom
  • R 6 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the plurality of R 6 may be the same group or different groups.
  • iodine catalysts in view of availability, tetramethylammonium iodide, tetraethylammonium iodide, tetra-n-butylammonium iodide, benzyltrimethylammonium iodide, or the like can be used. preferable. These iodine catalysts can be used alone or in a plurality of types. Among these, it is preferable to use tetra-n-butylammonium iodide in consideration of reactivity, ease of processing in the subsequent process, cost, and the like.
  • the amount of the iodine catalyst used is 0.1% with respect to 1 mol of the benzimidazole derivative in consideration of reactivity, ease of treatment in the subsequent step, and the like.
  • the amount is preferably 001 to 1.0 mol, more preferably 0.01 to 0.1 mol.
  • the usage-amount of the said iodine catalyst is based on the total number of moles, when multiple types of iodine catalysts are used.
  • reaction solvent (Branched alcohol)
  • Branched alcohol A feature of the present invention is that the reaction between the two raw material compounds is represented by the following formula (4) in the presence of the base and the iodine catalyst used as necessary.
  • each of R 3 , R 4 , and R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, or an alkyloxyalkyl group having 2 to 12 carbon atoms.
  • R 3 , R 4 , and R 5 are groups in which two or more groups are not hydrogen atoms at the same time.
  • the branched alcohol represented by the formula (4) includes at least a group selected from an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, and an alkyloxyalkyl group having 2 to 12 carbon atoms.
  • groups other than hydrogen atoms in R 3 , R 4 and R 5 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, An isopropyl group, n-butyl group, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, n-butoxymethyl group and the like are preferable.
  • the alcohol (4) from the viewpoint of increasing the production rate of the biphenylbenzimidazole derivative, if the tetrazolylbiphenyl compound is used, from the viewpoint of further suppressing detritylation, the number of carbon atoms of 3 to 6 Secondary alcohols or tertiary alcohols are preferable, and secondary alcohols having 3 to 6 carbon atoms are particularly preferable.
  • isopropyl alcohol (2-propanol), 2-butanol, t-butanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-methoxy-2-propanol, 1-ethoxy- 2-Propanol, 1-butoxy-2-propanol is preferably used.
  • isopropyl alcohol, 2-butanol, t-butanol, 2-pentanol, or 3-pentanol is more preferable
  • 2-butanol is a yield of biphenylbenzimidazole derivative and easy handling (easy to remove). In particular, it is preferable in terms of versatility and safety.
  • the following branched alcohol depending on the type of biphenyl compound.
  • a cyanobiphenyl compound it is more preferable to use isopropyl alcohol, 2-butanol, t-butanol, 2-pentanol, or 3-pentanol.
  • isopropyl alcohol or 2-butanol in consideration of the yield and the effect of suppressing isomers.
  • a tetrazolylbiphenyl compound when used, it is more preferable to use isopropyl alcohol, 2-butanol, t-butanol, 2-pentanol, or 3-pentanol.
  • 2-butanol, 3-pentanol, or t-butanol it is particularly preferable to use 2-butanol, 3-pentanol, or t-butanol in consideration of the high conversion rate of the benzimidazole derivative, the ether by-product, and the effect of suppressing isomers.
  • the use of 2-butanol, 3-pentanol, or t-butanol is considered to suppress the elimination reaction of the trityl group.
  • 2-butanol is used in consideration of the yield of biphenylbenzimidazole derivatives, ease of handling (easy to remove), versatility, safety, etc. It is preferable to do.
  • reaction solvent is a branched alcohol as described above, the amount of ether by-product that is a reaction product of the biphenyl compound and the reaction solvent can be suppressed. This is considered to be because the reactivity between the biphenyl compound and the branched alcohol is low and the production of ether by-products can be suppressed.
  • the reaction temperature is set to a relatively low value (near room temperature, for example, 10 to 30 ° C.), Can be remarkably suppressed.
  • the reaction temperature is set to a relatively low value (near room temperature, for example, 10 to 30 ° C.)
  • the reaction temperature is set to a relatively low value (near room temperature, for example, 10 to 30 ° C.)
  • the branched alcohol acts on one nitrogen atom to be reacted in the benzimidazole derivative (the 1st-position nitrogen atom in the following formula) by a hydrogen bond or the like, and as a result, a base easily acts on the nitrogen atom.
  • the biphenylbenzimidazole derivative which is aimed at with high selectivity (“high selectivity” means a high proportion of the biphenylbenzimidazole derivative produced and the biphenylbenzimidazole derivative in the isomer). Is estimated to be obtained. Although it depends on the type of branched alcohol used, it is presumed that the reason why the selectivity may be higher than that of linear alcohol is as follows. That is, it is considered that the oxygen atom of the branched alcohol having an electron density higher than the oxygen atom of the linear alcohol (the oxygen atom of the hydroxyl group) acts strongly on the hydrogen atom bonded to the nitrogen atom. This is presumed to be the cause of high selectivity. In particular, when the reaction temperature is relatively low, it is considered that the above-described action is remarkably exhibited. Such an effect becomes remarkable when a cyanobiphenyl compound is used.
  • reaction of the detrityl group in reaction of this invention can be suppressed.
  • the entire amount of the reaction solvent may be the branched alcohol, except for a solvent inevitably mixed in the reaction system.
  • the reaction solvent can also contain a polar solvent (excluding the branched alcohol).
  • the polar solvent used in combination with the branched alcohol is preferably a polar solvent having a relative dielectric constant of preferably 20 or more, more preferably 30 or more.
  • the upper limit of the relative dielectric constant is not particularly limited, but is 100.
  • the polar solvent may be an aprotic polar solvent or a polar solvent containing a hetero atom. Among them, it is preferable to use a polar solvent containing a hetero atom such as a nitrogen atom, a sulfur atom, or an oxygen atom.
  • Suitable polar solvents include acetonitrile (dielectric constant 37), N, N-dimethylformamide (dielectric constant 38), N, N-dimethylacetamide (dielectric constant 38), N-methyl- Examples include 2-pyrrolidone (relative permittivity: 32.2) and dimethyl sulfoxide (relative permittivity: 47).
  • a polar solvent in order to suppress the generation of ether by-products, achieve high selectivity, shorten the reaction time, and facilitate post-treatment, among the polar solvents, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide is preferably used.
  • polar solvents can be used singly or as a mixture of plural kinds.
  • the polar solvent when a polar solvent is used, in order to suppress the generation of ether by-products and achieve high selectivity, when the branched alcohol is 1 ml, the polar solvent is 0.01 to 1 ml. It is preferably 0.05 to 0.5 ml, more preferably 0.1 to 0.3 ml. In addition, when using multiple types of polar solvent, the total amount of this multiple types of polar solvent should just satisfy the said range.
  • the amount of the reaction solvent used is not particularly limited, and an amount that can sufficiently contact the benzimidazole derivative and the biphenyl compound in the reaction system may be used.
  • the reaction solvent is preferably used in an amount such that the reaction solvent is 0.5 to 100 ml with respect to 1 g of the benzimidazole derivative, and more preferably 1 to 20 ml. This amount is the amount of the reaction solvent at 23 ° C.
  • the amount of the reaction solvent may be such that the total amount of the branched alcohol and the polar solvent satisfies the above range.
  • the total amount of them should just satisfy the said range.
  • the benzimidazole derivative and the biphenyl compound may be contacted in the reaction solvent in the presence of a base. Therefore, it is preferable to stir and mix the base, the benzimidazole derivative, and the cyanobiphenyl compound in the reaction solvent.
  • the procedure for introducing each component into the reaction system is not particularly limited.
  • the base diluted with the reaction solvent as necessary, the iodine catalyst used as necessary, the benzimidazole derivative, and the biphenyl compound can be mixed with stirring while being simultaneously introduced into the reaction system.
  • one raw material compound diluted with a reaction solvent is first introduced into the reaction system and stirred and mixed, and if necessary, the other raw material compound diluted with a reaction solvent is added to the reaction system.
  • the method of adding can also be employ
  • the base and the iodine catalyst used as necessary can be introduced into the reaction system together with the one raw material compound in advance.
  • the raw material compound can be added to the reaction system simultaneously with the addition of the other raw material compound, or can be added separately to the reaction system after the other raw material compound is added.
  • the reaction temperature is not particularly limited. In order to suppress the generation of ether by-products, achieve high selectivity, and obtain a biphenylbenzimidazole derivative in a high yield, ⁇ 30 to 150 It is preferable to set it as ° C. Among them, the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C., more preferably 5 to 70 ° C., in order to further suppress the generation of ether by-products and to achieve higher selectivity and higher yield. More preferably, the temperature is 10 to 60 ° C. Further, the reaction temperature is preferably 25 to 60 ° C.
  • reaction time is not particularly limited, and may be appropriately determined while confirming the consumption state of the raw material compound or the amount of the biphenylbenzimidazole derivative to be generated. Specifically, 0.5 to 72 hours is sufficient, and may be about 1 to 24 hours.
  • the atmosphere in the reaction system is not particularly limited, and the reaction can be performed in any atmosphere such as an air atmosphere or an inert gas atmosphere.
  • the pressure in the reaction system is not particularly limited, and the reaction of the present invention may be carried out in any state under atmospheric pressure, reduced pressure, or increased pressure.
  • the target biphenylbenzimidazole derivative can be produced by carrying out the reaction according to the above method.
  • the method for taking out the biphenylbenzimidazole derivative from the reaction system is not particularly limited, and a known method can be adopted.
  • a method of crystallizing the biphenylbenzimidazole derivative by adding water as a poor solvent into the system, extraction with a solvent, washing, or distillation of the reaction solvent, and then recrystallization of the obtained solid content A method etc. can be adopted.
  • the purity of the obtained biphenylbenzimidazole derivative can be increased by slurry purification, recrystallization, column purification, or the like.
  • the biphenylbenzimidazole derivative represented by can be increased.
  • the biphenylbenzimidazole derivative may be referred to as “cyanobiphenylbenzimidazole derivative” when R A is a cyano group, and when R A is a 1-trityl-1H-tetrazol-5-yl group. May be described as “candesartan intermediate”.
  • the branched alcohol when the branched alcohol is not used, specifically, when a linear alcohol such as methanol or ethanol is used as a reaction solvent, the linear alcohol and the biphenyl compound It was found that a large amount of ether by-product was produced. Since the branched alcohol used in the present invention is bulkier than the straight chain alcohol, it is considered that the reaction with the biphenyl compound is difficult to proceed.
  • a linear alcohol such as methanol or ethanol
  • the production of the ether by-product can be reduced and the production rate of the isomer can be suppressed.
  • the rate can be improved.
  • the cyanobiphenyl compound is used as the biphenyl compound and the sultan drug substance such as candesartan or azilsartan is produced from the obtained cyanobiphenylbenzimidazole derivative, impurities can be efficiently reduced.
  • R A in the biphenylbenzimidazole derivative becomes a cyano group, and the cyano group can be substituted with various groups depending on the target drug substance. Therefore, when the obtained compound is a cyanobiphenylbenzimidazole derivative, the obtained compound can be used as an intermediate of candesartan or azilsartan, so that the usefulness is increased.
  • the biphenylbenzimidazole derivative is represented by the following formula (3 ′)
  • Et is an ethyl group
  • Tr is a triphenylmethyl group.
  • a candesartan intermediate is prepared by the method for producing a biphenylbenzimidazole derivative of the present invention, and then the obtained candesartan intermediate By hydrolyzing the ester group, the following formula (6)
  • Et is an ethyl group
  • Tr is a triphenylmethyl group.
  • the trityl candesartan shown by this can be manufactured. Hydrolysis can be carried out by a known method.
  • Et is an ethyl group and a Tr triphenylmethyl group.
  • the trityl candesartan cilexetil shown by can be manufactured. Introduction of a cilexetil group can be carried out by a known method.
  • the biphenylbenzimidazole derivative or the candesartan intermediate may be used as the biphenylbenzimidazole derivative or the candesartan intermediate by the method for producing a biphenylbenzimidazole derivative of the present invention.
  • the represented trityl candesartan cilexetil can be produced.
  • a candesartan cilexetil represented by the following formula (8) is produced from the trityl candesartan cilexetil by a detritylation reaction. Can do.
  • the detritylation reaction (i.e. deprotection reaction) can be carried out in a known manner, by using water, acid, alcohol or alkali, in particular by using safe water and / or alcohol. Can be implemented.
  • biphenyl compound is the tetrazolyl biphenyl compound, according to the present invention, a candesartan intermediate that is easy to perform a deprotection reaction is produced, and finally candesartan cilexetil is also an easy method. Can be manufactured.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Example 3 The same operation as in Example 1 was performed except that the reaction temperature was 40 ° C.
  • Example 6 The same operation as in Example 1 was carried out except that isopropyl alcohol (10 mL) was used instead of 2-butanol as the reaction solvent and the reaction temperature was 40 ° C.
  • Example 7 The same operation as in Example 1 was performed except that 1-ethoxy-2-propanol (10 mL) was used instead of 2-butanol as a reaction solvent.
  • Example 8 The same operation as in Example 1 was carried out except that 1-butoxy-2-propanol (10 mL) was used instead of 2-butanol as the reaction solvent.
  • Example 9 The same operation as in Example 1 was performed except that 2-pentanol (10 mL) was used instead of 2-butanol as a reaction solvent and the reaction temperature was 40 ° C.
  • Example 10 The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that 3-pentanol (10 mL) was used instead of 2-butanol as the reaction solvent and the reaction temperature was 40 ° C.
  • Example 11 The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that t-butanol (10 mL) was used instead of 2-butanol as a reaction solvent and the reaction temperature was 40 ° C.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was performed except that methanol (10 mL) was used instead of 2-butanol as a reaction solvent.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed, except that ethanol (10 mL) was used instead of 2-butanol as a reaction solvent.
  • Example 3 The same operation as in Example 1 was carried out except that N, N-dimethylformamide (10 mL) was used instead of 2-butanol as the reaction solvent.
  • Comparative Example 4 The same operation as in Comparative Example 3 was performed except that the reaction temperature was 40 ° C.
  • Table 1 shows the results of Examples 1 to 11 and Comparative Examples 1 to 5 described above.
  • the use of the reaction solvent containing the branched alcohol could suppress the formation of the ether by-product.
  • the reaction solvent containing the branched alcohol by using the reaction solvent containing the branched alcohol and setting the reaction temperature to 10 to 30 ° C., the production ratio of the isomer could be suppressed (Example 1).
  • the reaction temperature is set to 40 to 60 ° C. or a reaction solvent containing a polar solvent is used, the conversion of the benzimidazole derivative can be increased while suppressing the by-production of the isomer.
  • the yield of the target product could be increased (Examples 2 and 4).
  • Example 13 The same operation as in Example 12 was performed, except that 2-butanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as a reaction solvent.
  • Example 14 The same operation as in Example 12 was performed, except that 2-butanol (16 mL) and N, N-dimethylacetamide (4 mL) were used in place of isopropyl alcohol as the reaction solvent.
  • Example 15 The same operation as in Example 12 was performed, except that 2-pentanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as a reaction solvent.
  • Example 16 The same operation as in Example 12 was performed, except that 3-pentanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as a reaction solvent.
  • Example 17 The same operation as in Example 12 was performed, except that t-butanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as a reaction solvent.
  • Example 18 The same operation as in Example 12 was performed, except that 1-methoxy-2-propanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as a reaction solvent.
  • Example 19 The same operation as in Example 12 was performed, except that 1-ethoxy-2-propanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as a reaction solvent.
  • Example 20 The same operation as in Example 12 was performed, except that 1-butoxy-2-propanol (20 mL) was used instead of isopropyl alcohol as a reaction solvent.
  • Table 2 shows the results of Examples 12 to 20 and Comparative Examples 6 to 9 described above.
  • Example 21 2-Ethoxy-1- [2 ′-[1-triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl] biphenyl-4-yl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid methyl ester obtained in Example 13 (Candesartan intermediate) 1 g (1.43 mmol) was stirred at 70 ° C. for 3 hours in a mixed solvent of 6 ml of 1N NaOH aqueous solution and 20 ml of ethanol. After cooling the reaction solution, ice water containing 6 ml of 1N HCl was gradually added to the reaction solution. Extraction with methylene chloride, drying, filtration and concentration were performed to obtain 0.89 g (1.30 mmol) of a crude product of trityl candesartan (compound represented by formula (6)) as a solid.

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Abstract

［課題］副生物の生成等を抑制でき、目的物であるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率を向上させることのできる製造方法を提供する。 ［解決手段］塩基の存在下、 （Ｒ1は、Ｃ１～６アルキル基であり、Ｒ2は、Ｃ１～６アルキル基、シレキセチル基、又はメドキソミル基である。）で示されるベンズイミダゾール誘導体と、 （ＲAは、シアノ基、又は１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル基であり、Ｘは、ハロゲン原子である。）で示されるビフェニル化合物とを反応させて、 で示されるビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造する方法であって、前記反応が、 （Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、それぞれ、水素原子、又はＣ１－６アルキル基等である。ただし、Ｒ3～Ｒ5の内２つ以上の基が同時に水素原子となることはない。）で示される分岐アルコールを含む反応溶媒中で行われる製造方法。

Description

ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法
　本発明は、医薬中間体として有用なビフェニルベンズイミダゾール誘導体の新規な製造方法等に関する。
　カンデサルタン、アジルサルタン等のサルタン系の原薬は、降圧剤として使用されており、その利用価値は極めて高い。これらサルタン系の原薬は、下記式で示される構造を有している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびｚは、それぞれ該当する原薬によって異なる。例えば、Ｒがテトラゾール－５－イル基であり、Ｒ’がエトキシ基であり、Ｒ’’が７－（シレキセチルオキシカルボニル）基である場合には、前記原薬はカンデサルタンシレキセチルである。また、Ｒが５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基であり、Ｒ’がエトキシ基であり、Ｒ’’がカルボキシル基である場合には、前記原薬はアジルサルタンである。さらには、Ｒが５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基であり、Ｒ’がエトキシ基であり、Ｒ’’がメドキソミルオキシカルボニル基である場合には、前記原薬はアジルサルタンメドキソミルである。
　これら原薬は、その構造が複雑であり、多くの工程を経て合成されている。例えば、カンデサルタンシレキセチルは、以下の反応式で表される方法により製造されている（特許文献１等参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　このような原薬を製造する工程においては、その中間体を製造する工程も重要となる。すなわち、最終的に得られる原薬は、数多くの工程を経て得られるため、各中間体の収率、純度等が原薬の品質、又は製造コストに大きく影響する。そのため、該中間体の製造方法についても様々な検討がなされている。
　例えば、サルタン系原薬の中間体である下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で示される一種のシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体は、カンデサルタンシレキセチル、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミルの中間体として使用できる、非常に有用な化合物である（例えば、特許文献２参照）。
　前記式で示されるシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体は、多くの製造方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。具体的には、特許文献２、および非特許文献１には、ｏ－フタル酸から、ニトロ化、クルチウス転位、シアノビフェニル化、還元、および環化の各反応を実施する製法が記載されている。この方法では、前段階で得られた化合物に対して各反応を実施しており、総収率の低下、高価な試薬の原単位上昇に伴うコストアップなどの問題があった。そのため、より直接的に連続した工程を低減した安価な製造方法の開発が望まれていた。
　そこで、原料となる化合物をそれぞれ別々に合成し、得られた化合物同士（原料化合物同士）を反応させる、工程の少ない反応として、下記反応式で示されるベンズイミダゾール誘導体とビフェニル化合物（シアノビフェニルブロマイド）を縮合する方法が提案されている（例えば、特許文献３、および４参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　具体的には、特許文献３、および４には、前記ベンズイミダゾール誘導体と前記シアノビフェニルブロマイドとを、塩基存在下、メタノール、又はエタノール中で反応させて前記シアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造する方法が示されている。
　また、工程数をより低減させるために、前記ビフェニル化合物においてシアノ基をトリフェニル基で保護されたテトラゾリル基に置き換えた化合物と、前記ベンズイミダゾール誘導体とを反応させる方法も知られている（特許文献５、非特許文献１参照）。具体的には、塩基の存在下、ジメチルホルムアミド中でこの反応を行う方法が記載されている。
　さらに、前記ビフェニル化合物においてシアノ基をベンジル基で保護されたテトラゾリル基に置き換えた化合物と、前記ベンズイミダゾール誘導体とを、塩基の存在下、アルコール（例えば、メタノール、又はイソプロピルアルコール）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の溶媒中で反応させる方法も知られている（非特許文献２、特許文献６、７参照）。なお特許文献６には、保護基としてトリチル基も挙げられている。
特許第２５１４２８２号 国際公開第２０１３／１１４３０５号 中国特許出願公開第１０２７６６１３８号 国際公開第２００６／０１５１３４号 中国特許出願公開第１０１３２３６１０号 国際公開第２０１４／０３４８６８号 国際公開第２０１４／０５１００８号
Ｊｏｕｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,  １９９３，　Ｖｏｌ．　３６，　Ｎｏ．１５ ＡＣＳ　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ　２０１４，４（１１）４０４７－４０５０
　以上の通り、ビフェニル化合物を使用することにより、少ない工程で前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造することができる。
　しかしながら、従来の方法では、ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率が低いという問題があった。
　本発明者等が、その問題を検討したところ、以下のことが要因であると考えられた。すなわち、特許文献３、および４に記載の方法では、前記反応をメタノール、又はエタノールの反応溶媒中で実施しているが、前記シアノビフェニルブロマイドとこれら反応溶媒とが反応して、副生物（以下、「エーテル副生物」と記載する場合もある）を多量に発生させることが原因であると推定された。すなわち、前記方法等では、該エーテル副生物を除去する必要があるため、目的物であるシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率が低下するものと考えられた。また、以上の理由から、前記方法等では、多量のシアノビフェニルブロマイドが必要となり、この点でも前記方法等は改善の余地があった。
　加えて、前記方法等では、前記ベンズイミダゾール誘導体の２つの窒素原子の内、シアノビフェニル化合物と反応させるべき窒素原子ではない方の窒素原子にシアノビフェニル化合物が結合した、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で示される異性体の生成割合が多くなる場合があることが確認された。この異性体は、目的物と類似の化合物であるため、この異性体を含むまま次の反応に進むと、さらに目的物とは異なる不純物が副生されることになる。そのため、このような異性体は、中間体であってもその副生量が少ないことが望まれる。
　特許文献３、および４には、得られたシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体に前記エーテル副生物が含まれることは記載されていない。特許文献３には、さらに、得られたシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体に、前記異性体が含まれることも記載されていない。しかしながら、本発明者等の検討によれば、前記方法等においては、該シアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体を反応系内から取り出す前、すなわち、反応終了後の反応液中には、前記エーテル副生物が多く含まれ、また、前記異性体も含まれることが確認できた。前記方法等では、このエーテル副生物、および異性体を除去するために、該シアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体のロスが多くなる結晶化方法を採用しているものと考えられる。
　上記の異性体の問題は、上述した特許文献５、および非特許文献１に記載された方法においても生じ、同様に改善の余地があった。
　また、非特許文献２、特許文献６、および７に記載の方法においても、上述したエーテル副生物の問題、異性体の問題が生じる場合があった。加えて、これらの方法においては、保護基としてベンジル基を有する原料化合物を使用しているため、前記原薬の製造の最終工程で行う脱保護反応において、水素源、例えば、水素ガス、あるいはギ酸アンモニウム／パラジウム金属等を使用する必要があった。このため、カンデサルタンシレキセチルの工業的な生産を行う際に、水素ガスの爆発を防いで安全性を高めるために、あるいは最終目的物（原薬）に有害な金属が混入することを抑制するために、厳密な制御が必要となる点で改善の余地があった。
　したがって、本発明の目的は、前記のエーテル副生物の生成等を抑制することができ、目的物であるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率を向上させることのできる製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。先ず、後工程（すなわち、前記原薬の製造において前記ビフェニルベンズイミダゾールを製造した後の工程）において、脱保護反応、あるいは反応を容易とするため、ビフェニル化合物を、シアノ基、あるいは１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル基を有する化合物に絞って様々な検討を行った。そして、前記エーテル副生物、および異性体の生成を抑制するために、様々な検討を行った。特に、前記ビフェニルブロマイド（ハライド）と反応し難く、かつ、前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率を高めることが可能な反応溶媒の検討を行った。その結果、特定の構造を有する２級、又は３級の分岐アルコールを少なくとも含む反応溶媒を使用することにより、エーテル副生物の生成を抑制できることを見出した。加えて、条件を調整すれば目的物の選択率（すなわち、目的物および異性体に占める目的物の割合）を向上させることができ、反応時間を短くできることも見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、第一の本発明は、
　（１）塩基の存在下、
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基であり、
　Ｒ2は、炭素数１～６のアルキル基、シレキセチル基、又はメドキソミル基である。）
で示されるベンズイミダゾール誘導体と、
　下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、ＲAは、シアノ基、又は１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル基であり、
　Ｘは、ハロゲン原子である。）
で示されるビフェニル化合物とを反応させて、
　下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ1、およびＲ2は、前記式（１）におけるものと同義であり、
　ＲAは、前記式（２）におけるものと同義である。）
で示されるビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造する方法であって、
　前記の反応が、下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数７～１２のアラルキル基、又は炭素数２～１２のアルキルオキシアルキル基である。ただし、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の内、２つ以上の基が同時に水素原子となることはない。）
で示される分岐アルコールを含む反応溶媒中で行われるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法である。
　また、第一の本発明は、以下の態様をとることができる。
　（２）前記分岐アルコールが、イソプロピルアルコール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、２－ペンタノール、および３－ペンタノールからなる群から選ばれる少なくとも１種である。
　（３）前記分岐アルコールが、２級アルコールである。
　（４）前記反応溶媒が、さらに、極性溶媒（ただし、前記式（４）で示される分岐アルコールを除く。）を含む。
　（５）前記反応が、下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｒ6は、炭素数１～１２のアルキル基であり、複数のＲ6は、互いに同一の基であっても、異なる基であってもよい。）
で示されるヨウ素触媒の存在下で行われる。
　第二の本発明は、
　（６）前記（１）～（５）の何れかの製造方法により前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造する工程であって、
　前記ベンズイミダゾール誘導体が下記式（１’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｒ2は炭素数１～６のアルキル基である。）
で示されるベンズイミダゾール誘導体であり、
　前記ビフェニル化合物が下記式（２’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｔｒはトリフェニルメチル基（「トリチル基」とも記載する。）であり、Ｘは前記式（２）におけるものと同義である。）
で示されるビフェニル化合物であり、
　前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体が下記式（３’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｔｒはトリフェニルメチル基であり、Ｒ2は炭素数１～６のアルキル基である。）
で示されるカンデサルタン中間体である工程、
　前記カンデサルタン中間体のエステル基を加水分解することにより、下記式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｔｒはトリフェニルメチル基である。）
で示されるトリチルカンデサルタン（以下、単に「トリチルカンデサルタン」と記載する場合もある。）を製造する工程、ならびに
　前記トリチルカンデサルタンにシレキセチル基を導入することにより、下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｔｒはトリフェニルメチル基である。）
で示されるトリチルカンデサルタンシレキセチルを製造する工程
を含むトリチルカンデサルタンシレキセチルの製造方法
である。
　第三の本発明は、
　（７）前記（６）の製造方法により、前記トリチルカンデサルタンシレキセチルを製造する工程、および
　前記トリチルカンデサルタンシレキセチルを脱トリチル化することにより、下記式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 で示されるカンデサルタンシレキセチルを製造する工程
を含むカンデサルタンシレキセチルの製造方法である。
　第四の本発明は、
　（８）前記（１）～（５）の何れかの製造方法により前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造する工程であって、
　前記ベンズイミダゾール誘導体が下記式（１’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｒ2はシレキセチル基である。）
で示されるベンズイミダゾール誘導体であり、
　前記ビフェニル化合物が下記式（２’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、Ｔｒはトリフェニルメチル基であり、Ｘは前記式（２）におけるものと同義である。）
で示されるビフェニル化合物であり、
　前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体が下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｔｒはトリフェニルメチル基である。）
で示されるトリチルカンデサルタンシレキセチルである工程、および
　前記トリチルカンデサルタンシレキセチルを脱トリチル化することにより、下記式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 で示されるカンデサルタンシレキセチルを製造する工程
を含むカンデサルタンシレキセチルの製造方法である。
　本発明の方法によれば、カンデサルタン、アジルサルタン等のサルタン系の原薬の中間体であるビフェニルベンズイミダゾール誘導体を、ベンズイミダゾール誘導体の転化率が高く、前記エーテル副生物等が少ない状態で得ることができる。つまり、高い収率でビフェニルベンズイミダゾール誘導体を得ることができる。その結果、本発明の方法により得られるビフェニルベンズイミダゾール誘導体から該サルタン系の原薬を製造することにより、効率よく、該原薬の収率および純度を高め、コスト低減を図ることができる。
　また、前記式（２）で表されるビフェニル化合物として１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル基を有するビフェニル化合物を使用した場合であれば、より短い工程でカンデサルタンシレキセチルを製造することができ、第四の本発明によれば、特に短い工程でカンデサルタンシレキセチルを製造することができる。
　本発明は、塩基の存在下、前記式（１）で示されるベンズイミダゾール誘導体（以下、単に「ベンズイミダゾール誘導体」と記載する場合もある。）と、前記式（２）で示されるビフェニル化合物（以下、単に「ビフェニル化合物」と記載する場合もある。）とを反応させて、前記式（３）で示されるビフェニルベンズイミダゾール誘導体（以下、単に「ビフェニルベンズイミダゾール誘導体」と記載する場合もある。）を製造する方法において、特定の構造を有する分岐アルコールを含む反応溶媒中で前記ベンズイミダゾール誘導体と前記ビフェニル化合物との反応（以下、この反応を「本発明の反応」とも記載する。）を実施することを特徴とする。以下、本発明について順を追って説明する。
　（原料化合物；ベンズイミダゾール誘導体）
　本発明で使用する原料化合物のベンズイミダゾール誘導体は、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 で示される。
　式中、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基である。この中でも、得られるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の有用性、利用のし易さを考慮すると、エチル基が好ましい。
　式中、Ｒ2は、炭素数１～６のアルキル基、シレキセチル基、又はメドキソミル基である。この中でも、得られるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の有用性、利用のし易さ、および該ベンズイミダゾール誘導体自体の生産性を考慮すると、Ｒ2は、炭素数１～６のアルキル基であることが好ましく、メチル基、又はエチル基であることが特に好ましい。
　なお、本発明において「シレキセチル基」とは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （右端の直線は、隣接する原子への結合を示す。）
で表される基をいう。なお、他の化学式においては、メチル基を－ＣＨ3と表記せず、単に－と表記している。
　前記式（１）で示されるベンズイミダゾール誘導体は、公知の化合物であり、公知の方法に従って製造することができる。
　（原料化合物；ビフェニル化合物）
　本発明で使用するもう一方の原料化合物のビフェニル化合物は、下記式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、ＲAは、シアノ基、又は１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル基であり、
　Ｘは、ハロゲン原子である。）
で示されるビフェニル化合物である。
　前記ビフェニル化合物は、ＲAがシアノ基である場合には、下記式（２’’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、Ｘはハロゲン原子である。）
で示される化合物（以下「シアノビフェニル化合物」と記載する場合もある。）である。
　また、前記ビフェニル化合物は、ＲAが１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル基である場合には、下記式（２’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｔｒはトリフェニルメチル基（すなわち、トリチル基）である。）
で示される化合物（以下「テトラゾリルビフェニル化合物」と記載する場合もある。）である。
　前記ビフェニル化合物自体の生産性、および本発明の反応の反応性等を考慮すると、式（２）中のハロゲン原子Ｘとしては臭素原子、または塩素原子が好ましく、臭素原子がさらに好ましい。
　前記ビフェニル化合物（２）は、公知の化合物であり、公知の方法に従って製造することができる。
　本発明において、該ビフェニル化合物の使用量は、特に制限されるものではないが、前記ベンズイミダゾール誘導体１モルに対して、０．８～５モルとすることが好ましく、０．９～２．０モルとすることがより好ましく、１．０～１．５モルとすることがさらに好ましい。本発明によれば、反応溶媒と該ビフェニル化合物との反応を抑制することができるため、該ビフェニル化合物の使用量を低減できる。
　（ビフェニル化合物：シアノビフェニル化合物）
　本発明において、前記シアノビフェニル化合物を使用する利点は、以下の通りである。
　前記シアノビフェニル化合物を使用する場合には、得られる生成物はシアノ基を有するシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体である。以下に詳述するが、該シアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体は、様々なサルタン系の原薬の中間体であり、この中間体を一旦製造すれば、この中間体を様々なサルタン系原薬と製造することができる。そのため、その有用性が高い。
　また、本発明の方法であれば、通常はシアノビフェニル化合物中のシアノ基は反応することがないため、シアノ基の反応に起因する副生物が増えたり、不純物が増加することがない。
　（ビフェニル化合物：テトラゾリルビフェニル化合物）
　本発明において、前記テトラゾリルビフェニル化合物を使用する利点は、以下の通りである。
　前記テトラゾリルビフェニル化合物を使用する場合には、得られる生成物はトリチル基で保護されたテトラゾリル基を有するビフェニルベンズイミダゾール誘導体である。本発明の反応においては、前記テトラゾリルビフェニル化合物の脱トリチル基の反応が起こり難いため、下記に詳述するが、第二の本発明、または第三もしくは第四の本発明により、副反応等が少ない状態で、かつ少ない工程で、それぞれトリチルカンデサルタンシレキセチル、またはカンデサルタンシレキセチルを製造できる。
　（塩基）
　本発明において、前記原料化合物同士の反応は、塩基の存在下で実施する。反応系内を塩基の存在下とすることは、反応系内に塩基を添加することにより達成できる。
　本発明で使用する塩基としては、無機塩基、例えばアルカリ金属を含む無機塩基、又は有機塩基等が何ら制限なく使用できる。具体的には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔ－ブトキサイド、カリウムｔ－ブトキサイド等のアルカリ金属を含む塩基、
　ピリジン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアニリン、キノリン、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルジメチルアンモニウムヒドロキシドなどの有機塩基が挙げられる。これら塩基は、１種単独で使用することもできるし、複数種のものを使用することもできる。
　中でも、反応性、入手のし易さ、後工程の処理のし易さ等を考慮すると、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩が好ましい。この中でも、高収率で目的とするビフェニルベンズイミダゾール誘導体を得るためには、炭酸カリウムが好ましい。
　また、塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、反応性、および後工程における処理のし易さ等を考慮すると前記ベンズイミダゾール誘導体１モルに対して、０．５～１０モルとすることが好ましく、１．０～５．０モルとすることがさらに好ましい。なお、前記塩基の使用量は、複数種類の塩基を使用した場合には、その合計モル数を基準とする。
　（その他の触媒）
　本発明において、反応時間を短くするためには、前記塩基に加えて、さらに下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 で示されるヨウ素触媒を反応系内に存在させることが好ましい。
　前記式（５）において、Ｉはヨウ素原子、Ｎは窒素原子を表す。
　Ｒ6は、炭素数１～１２のアルキル基、好ましくは炭素数１～６のアルキル基であり、複数のＲ6は、互いに同一の基であっても、異なる基であってもよい。
　このようなヨウ素触媒の中でも、入手のし易さ等を考慮すると、テトラメチルアンモニウムアイオダイド、テトラエチルアンモニウムアイオダイド、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムアイオダイド、又はベンジルトリメチルアンモニウムアイオダイド等を使用することが好ましい。これらヨウ素触媒は、１種単独で使用することもできるし、複数種のものを使用することもできる。この中でも、反応性、および後工程における処理のし易さ、コスト等を考慮すると、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムアイオダイドを使用することが好ましい。
　本発明において、前記ヨウ素触媒を使用する場合には、該ヨウ素触媒の使用量は、反応性、および後工程における処理のし易さ等を考慮すると前記ベンズイミダゾール誘導体１モルに対して、０．００１～１．０モルとすることが好ましく、０．０１～０．１モルとすることがさらに好ましい。なお、前記ヨウ素触媒の使用量は、複数種類のヨウ素触媒を使用した場合には、その合計モル数を基準とする。
　（反応溶媒）
　（分岐アルコール）
　本発明の特徴は、前記塩基、および必要に応じて使用される前記ヨウ素触媒の存在下で、前記２つの原料化合物同士の反応を、下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 で示される分岐アルコールを含む反応溶媒中で実施することにある。
　式中、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数７～１２のアラルキル基、又は炭素数２～１２のアルキルオキシアルキル基であり、ただし、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の内、同時に２つ以上の基が水素原子となることはない基である。言い換えれば、前記式（４）で示される分岐アルコールは、炭素数１～６のアルキル基、炭素数７～１２のアラルキル基、および炭素数２～１２のアルキルオキシアルキル基から選ばれる基を少なくとも１つ有する２級、又は３級アルコールである。なお、これら分岐アルコールは、１種単独で使用することもできるし、複数種のものを混合して使用することもできる。
　得られるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率、後処理のし易さ等を考慮すると、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5における水素原子以外の基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、およびｎ－ブトキシメチル基等が好ましい。
　前記アルコール（４）としては、ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の生成割合を高くする観点から、前記テトラゾリルビフェニル化合物が使用される場合であればさらに脱トリチル化を抑制する観点から、炭素数３～６の２級、又は３級アルコールが好ましく、特に炭素数３～６の２級アルコールが好ましい。
　以上の分岐アルコールの中でも、具体的には、イソプロピルアルコール（２－プロパノール）、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、１－メトキシ－２－プロパノール、１－エトキシ－２－プロパノール、１－ブトキシ－２－プロパノールを使用することが好ましい。これらの中でも、イソプロピルアルコール、２－ブタノール、ｔ-ブタノール、２－ペンタノール、又は３－ペンタノールがより好ましく、２－ブタノールが、ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率、取り扱い易さ（除去のし易さ）、汎用性、安全性等の点で特に好ましい。
　また、ビフェニル化合物の種類に応じて、以下の分岐アルコールを使用することが特に好ましい。例えば、シアノビフェニル化合物を使用する場合には、イソプロピルアルコール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、２－ペンタノール、又は３－ペンタノールを使用することがより好ましい。その中でも、特に、収率、および異性体の抑制効果を考慮すると、イソプロピルアルコール、又は２－ブタノールを使用することが特に好ましい。イソプロピルアルコールを使用することにより、ベンズイミダゾール誘導体の転化率を高め、エーテル副生物の生成を抑制できる。さらには比較的異性体の生成を抑制することもできるため、ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率を向上させることができる。この効果は、前記分岐アルコールとシアノ基との間の反応性に関連しているものと考えられる。また、２－ブタノールを使用することにより、比較的高い収率を達成しながら、異性体の生成を抑制できる。
　一方、テトラゾリルビフェニル化合物を使用する場合にも、イソプロピルアルコール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、２－ペンタノール、又は３－ペンタノールを使用することがより好ましい。その中でも、ベンズイミダゾール誘導体の転化率が高いこと、エーテル副生物、および異性体の抑制効果を考慮すると、２－ブタノール、３－ペンタノール、又はｔ－ブタノールを使用することが特に好ましい。以上の効果に加えて、２－ブタノール、３－ペンタノール、又はｔ－ブタノールを使用すると、トリチル基の脱離反応が抑制されると考えられる。２－ブタノール、３－ペンタノール、又はｔ－ブタノールの中でも、ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率、取り扱い易さ（除去のし易さ）、汎用性、安全性等を考慮すると、２－ブタノールを使用することが好ましい。
　反応溶媒が以上に説明した分岐アルコールであれば、ビフェニル化合物と反応溶媒との反応物であるエーテル副生物の生成量を抑制できる。これは、該ビフェニル化合物と該分岐アルコールとの反応性が低く、エーテル副生物の生成を抑制できることが理由と考えられる。
　前記分岐アルコールを含む反応溶媒が使用される本発明において、たとえば反応温度を比較的低い値（室温付近、たとえば１０～３０℃）とするなど、反応条件を調整すれば、前記異性体の副生を顕著に抑制できる。この理由は明らかではないが、以下のように推定している。すなわち、前記ベンズイミダゾール誘導体における反応させたい一方の窒素原子（下式における１位の窒素原子）に、前記分岐アルコールが水素結合等により作用し、その結果、該窒素原子に塩基が作用し易くなり、高い選択性（「高い選択性」とは、生成される前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体および前記異性体に占める前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の割合が高いことをいう。）で目的とする前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体が得られるものと推定している。使用する分岐アルコールの種類にもよるが、直鎖アルコールよりも選択性が高くなる場合があるのは、以下のことが理由であると推定している。つまり、直鎖アルコールの酸素原子（水酸基の酸素原子）よりも電子密度が高い分岐アルコールの酸素原子が、該窒素原子と結合した水素原子に強く作用するものと考えられる。このことが、高い選択性を発揮する原因だと推定している。特に比較的低い反応温度の場合、前記作用が顕著に発揮されるものと考えられる。このような効果は、シアノビフェニル化合物を使用した場合に顕著となる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　さらには、前記テトラゾリルビフェニル化合物を使用した場合に、本発明の反応における脱トリチル基の反応を抑制することができる。
　（その他の極性溶媒）
　本発明において、反応溶媒は、反応系内に不可避的に混入される溶媒を除き、全量が前記分岐アルコールであってもよい。ただし、本発明の反応において反応時間を短くするためには、反応溶媒は、極性溶媒（前記分岐アルコールを除く。）を含むこともできる。
　本発明において、分岐アルコールと併用して使用する極性溶媒としては、比誘電率が好ましくは２０以上、さらに好ましくは３０以上である極性溶媒が好ましい。比誘電率の上限は、特に制限されるものではないが、１００である。該極性溶媒は、非プロトン性極性溶媒であってもよいし、ヘテロ原子を含む極性溶媒であってもよい。中でも窒素原子、硫黄原子、又は酸素原子のようなヘテロ原子を含む極性溶媒を使用することが好ましい。好適な極性溶媒を具体的に例示すれば、アセトニトリル（比誘電率３７）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（比誘電率３８）、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド（比誘電率３８）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（比誘電率３２．２）、ジメチルスルホキシド（比誘電率４７）が挙げられる。さらに、極性溶媒を使用する場合において、エーテル副生物の発生を抑制し、高い選択性を達成し、反応時間を短くし、さらには、後処理を容易にするためには、前記極性溶媒の中でも、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミドを使用することが好ましい。
　これら極性溶媒は、１種単独で使用することもできるし、複数種のものを混合して使用することもできる。
　（分岐アルコールと極性溶媒との配合割合）
　本発明において、極性溶媒を使用する場合には、エーテル副生物の発生を抑制し、高い選択性を達成するためには、分岐アルコールを１ｍｌとしたとき、極性溶媒を０．０１～１ｍｌとすることが好ましく、０．０５～０．５ｍｌとすることがより好ましく、０．１～０．３ｍｌとすることがさらに好ましい。なお、複数種の極性溶媒を使用する場合は、該複数種の極性溶媒の合計量が前記範囲を満足すればよい。
　（反応溶媒の使用量）
　本発明において、反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではなく、反応系内で十分に前記ベンズイミダゾール誘導体と前記ビフェニル化合物とが接触できる量を使用すればよい。具体的には、反応溶媒を、前記ベンズイミダゾール誘導体１ｇに対して反応溶媒が０．５～１００ｍｌとなる量で使用することが好ましく、１～２０ｍｌとなる量で使用することがさらに好ましい。なお、この量は、２３℃における反応溶媒の量である。また、反応溶媒が前記極性溶媒を含む場合には、前記反応溶媒の量は、前記分岐アルコールと極性溶媒との合計量が前記範囲を満足すればよい。なお、複数種の分岐アルコール、および複数種の極性溶媒を使用した場合には、それら全ての合計量が前記範囲を満足すればよい。
　（その他の反応条件）
　本発明を実施するには、塩基の存在下、前記ベンズイミダゾール誘導体と前記ビフェニル化合物とを前記反応溶媒中で接触させればよい。そのため、前記反応溶媒中で、前記塩基、前記ベンズイミダゾール誘導体、および前記シアノビフェニル化合物を攪拌混合することが好ましい。
　本発明において、反応系内に各成分を導入する手順は特に制限されるものではない。例えば、必要に応じて反応溶媒で希釈した塩基、必要に応じて使用される前記ヨウ素触媒、前記ベンズイミダゾール誘導体、および前記ビフェニル化合物を同時に反応系内に導入しながら攪拌混合することができる。また、必要に応じて反応溶媒で希釈した一方の原料化合物を反応系内に先に導入して攪拌混合しておき、必要に応じて反応溶媒で希釈した他方の原料化合物を該反応系内に添加する方法を採用することもできる。他方の原料化合物を反応系内に添加する場合において、塩基、および必要に応じて使用されるヨウ素触媒は、予め一方の原料化合物と共に反応系内に先に導入しておくこともできるし、他方の原料化合物を添加するのと同時に反応系内に添加することもできるし、他方の原料化合物を添加した後、別途、反応系内に添加することもできる。
　本発明において、反応温度は、特に制限されるものではなく、エーテル副生物の発生を抑制し、高い選択率を達成し、ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を高い収率で得るためには、－３０～１５０℃とすることが好ましい。中でも、エーテル副生物の発生をより抑止し、より高い選択性、より高い収率とするためには、反応温度は０～１００℃とすることが好ましく、５～７０℃とすることがより好ましく、１０～６０℃とすることがさらに好ましい。さらに反応温度は２５～６０℃とすることも好ましい。また、エーテル副生物の発生を抑止し、高い選択性を達成しつつ、反応時間を短くし、収率をより高めるためには、４０～６０℃とすることが特に好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、原料化合物の消費状態、又は生成するビフェニルベンズイミダゾール誘導体の量を確認しながら適宜決定すればよい。具体的には、０．５～７２時間で十分であり、１～２４時間程度であってもよい。
　その他、反応系内の雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下でも実施することができる。また、反応系内の圧力も、特に制限されるものではなく、本発明の反応は、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの状態で実施してもよい。
　（目的物の取り出し、精製）
　本発明においては、以上の方法に従い反応を行うことにより、目的とするビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造することができる。該ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を反応系内から取り出す方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法が採用できる。例えば、貧溶媒となる水を系内に加えて前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を結晶化させる方法、溶媒による抽出、洗浄、あるいは反応溶媒の留去を行った後、得られた固形分を再結晶する方法等が採用できる。また、得られたビフェニルベンズイミダゾール誘導体の純度を、スラリー精製、再結晶、カラム精製等により高めることができる。
　本発明の方法によれば、目的とする下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、Ｒ1、およびＲ2は、前記式（１）におけるものと同義であり、
　ＲAは、前記式（２）におけるものと同義である。）
で示されるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率を高めることができる。以下、前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を、ＲAがシアノ基の場合には「シアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体」と記載する場合もあり、ＲAが１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル基の場合には「カンデサルタン中間体」と記載する場合もある。
　本発明者等の検討によれば、前記分岐アルコールを使用しない場合には、具体的には、反応溶媒としてメタノール、エタノールなど直鎖アルコールを使用した場合には、該直鎖アルコールとビフェニル化合物とが反応し、エーテル副生物が多量に生成することが分かった。本発明で使用する分岐アルコールは、該直鎖アルコールよりも嵩高いため、ビフェニル化合物との反応が進み難いものと考えられる。
　また、該直鎖アルコールを使用した場合には、エーテル副生物が多く生成することが一要因と考えられるが、ベンズイミダゾール誘導体の転化率が低い。そして、使用する原料、反応条件等にもよるが、反応液中に、下記式（Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲAは、前記式（３）におけるものと同義である。）
で示される異性体の生成割合が高くなる場合があった。このように該直鎖アルコールを使用した場合、転化率が低く、異性体も生成することから、結果的に目的物の収率が低下する。
　これに対し、本発明においては、分岐アルコールを含む反応溶媒を使用することにより、前記エーテル副生物の生成を低減できると共に、該異性体の生成割合も抑制できるため、前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体の収率を向上させることができる。
　さらに、前記ビフェニル化合物として前記シアノビフェニル化合物を使用して、得られたシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体からカンデサルタン、又はアジルサルタン等のサルタン系原薬を製造した場合に、不純物を効率よく低減できる。
　前記シアノビフェニル化合物を使用した場合には、前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体におけるＲAはシアノ基となり、該シアノ基は目的とする原薬に応じて様々な基に置換することができる。そのため、得られた化合物がシアノビフェニルベンズイミダゾール誘導体である場合には、得られた化合物はカンデサルタン、又はアジルサルタンの中間体とすることができるため、有用性が高くなる。
　また、前記ビフェニル化合物としてテトラゾリルビフェニル化合物を使用した場合には、前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体として、下記式（３’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｔｒはトリフェニルメチル基である。）
で示されるカンデサルタン中間体が製造される。
　前記式（３’）においてＲ2が炭素数１～６のアルキル基である場合には、本発明のビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法によりカンデサルタン中間体を製造した後、得られたカンデサルタン中間体のエステル基を加水分解することにより、下記式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｔｒはトリフェニルメチル基である。）
で示されるトリチルカンデサルタンを製造することができる。加水分解は公知の方法で実施することができる。
　さらには、続いて、得られたトリチルカンデサルタンにシレキセチル基を導入し、下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｔｒトリフェニルメチル基である。）
で示されるトリチルカンデサルタンシレキセチルを製造することができる。シレキセチル基の導入は公知の方法で実施することができる。
　あるいは、前記式（３’）においてＲ2がシレキセチル基である場合には、本発明のビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法により、前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体ないし前記カンデサルタン中間体として、前記式（７）で表されるトリチルカンデサルタンシレキセチルを製造することができる。
　さらには、前記のいずれかの方法で前記トリチルカンデサルタンシレキセチルを製造した後、脱トリチル化反応により、前記トリチルカンデサルタンシレキセチルから下記式（８）で示されるカンデサルタンシレキセチルを製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　前記脱トリチル化反応（すなわち脱保護反応）は、公知の方法で実施でき、水、酸、アルコール、又はアルカリを使用することにより、特に、安全な水、及び／又はアルコールを使用することにより、実施することができる。
　前記ビフェニル化合物が前記テトラゾリルビフェニル化合物である場合に、本発明によれば、脱保護反応を実施し易いカンデサルタン中間体が製造されるため、最終的にはカンデサルタンシレキセチルも容易な方法で製造できる。
　以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　（原料化合物にシアノビフェニル化合物を使用した例）
　［実施例１］
　２－エトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、４．５４１ｍｍｏｌ、「ベンズイミダゾール誘導体」）、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、「塩基」）、および２－ブタノール（１０ｍＬ、「反応溶媒」）を反応容器に導入して、室温（２３℃）で５分攪拌した。
　さらに４’－ブロモメチル－２－シアノ－１，１’－ビフェニル（１．３０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、「シアノビフェニル化合物」）とテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムアイオダイド（０．０８４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、「ヨウ素触媒」）を加えて、２－ブタノールを含む反応溶媒中、室温で２４時間攪拌して反応を行った。
　得られた反応液に、水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、およびクロロホルム（３０ｍＬ）を加えて撹拌し、有機層を高速液体クロマトグラフィー（以下「ＨＰＬＣ」と記載する。）で測定したところ、ベンズイミダゾール誘導体の転化率１７．２％（ａｒｅａ％）、副生物（４’－（２－ブトキシ）メチル－２－シアノ－１，１’－ビフェニル、「エーテル副生物」）０％（ａｒｅａ％）、目的物（１－[（２’－シアノ[１，１’－ビフェニル]－４－イル）メチル]－２－エトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチルエステル）：異性体＝９３％（ａｒｅａ％）：７％（ａｒｅａ％）であった。
　［実施例２］
　２－エトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、４．５４１ｍｍｏｌ、「ベンズイミダゾール誘導体」）、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、「塩基」）、および２－ブタノール（１０ｍＬ「反応溶媒」）を反応容器に導入して室温で５分間攪拌した。
　さらに４’－ブロモメチル－２－シアノ－１，１’－ビフェニル（１．３０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、「シアノビフェニル化合物」）とテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムアイオダイド（０．０８４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、「ヨウ素触媒」）を加えて、２－ブタノールを含む反応溶媒中、５０℃で１１時間攪拌して反応を行った。
　得られた反応液に、水（３５０ｍＬ）を加えて攪拌、濾過して白色固体を得た。この固体を５５℃で１９時間送風乾燥することにより目的物（１－[（２’－シアノ[１，１’－ビフェニル]－４－イル）メチル]－２－エトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチルエステル）の粗体（１．８３ｇ）を得た。該粗体をアセトニトリルに溶解させてＨＰＬＣで測定したところ、ベンズイミダゾール誘導体の転化率８４．９％（ａｒｅａ％）、エーテル副生物０％（ａｒｅａ％）、目的物：異性体＝９０％（ａｒｅａ％）：１０％（ａｒｅａ％）であった。
　［実施例３］
　反応温度を４０℃とした以外は、実施例１と同様の操作を行った。
　［実施例４］
　２－エトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、４．５４１ｍｍｏｌ、「ベンズイミダゾール誘導体」）、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、「塩基」）、および１－メトキシ－２－プロパノール（１０ｍＬ、「反応溶媒」）を反応容器に導入して室温で５分間攪拌した。
　さらに４’－ブロモメチル－２－シアノ－１，１’－ビフェニル（１．３０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、「シアノビフェニル化合物」）とテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムアイオダイド（０．０８４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、「ヨウ素触媒」）を加えて、１－メトキシ－２－プロパノールを含む反応溶媒中、室温で２４時間攪拌して反応を行った。
　得られた反応液に、水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、およびクロロホルム（３０ｍＬ）を加えて撹拌し、有機層をＨＰＬＣで測定したところ、ベンズイミダゾール誘導体の転化率７３．０％（ａｒｅａ％）、エーテル副生物０％（ａｒｅａ％）、目的物：異性体＝８１％（ａｒｅａ％）：１９％（ａｒｅａ％）であった。
　［実施例５］
　２－エトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチルエステル（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、「ベンズイミダゾール誘導体」）、炭酸カリウム（６．３ｇ、４５．４ｍｍｏｌ、「塩基」）、２－ブタノール（４０ｍＬ、「反応溶媒」）、およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ、「反応溶媒（極性溶媒）」）を反応容器に導入して室温で５分間攪拌した。
　さらに４’－ブロモメチル－２－シアノ－１，１’－ビフェニル（６．５ｇ、２４ｍｍｏｌ、「シアノビフェニル化合物」）とテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムアイオダイド（０．４２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、「ヨウ素触媒」）を加えて、２－ブタノール、およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（極性溶媒）を含む反応溶媒中、室温で２４時間攪拌して反応を行った。
　得られた反応液に、水（４００ｍＬ）を加えて撹拌し、析出した結晶を濾過、乾燥することにより、目的物（１－[（２’－シアノ[１，１’－ビフェニル]－４－イル）メチル]－２－エトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチルエステル）の粗体（９．２８ｇ）を得た。該粗体をアセトニトリル溶解してＨＰＬＣで測定したところ、ベンズイミダゾール誘導体の転化率８４．０％（ａｒｅａ％）、エーテル副生物０％（ａｒｅａ％）、目的物：異性体＝８７％（ａｒｅａ％）：１３％（ａｒｅａ％）であった。
　この粗体に酢酸エチルを加え、加熱撹拌後、濾過した。得られた固体を乾燥することにより目的物の純品（７．５ｇ、８０％）を得た。得られた純品の分析結果は以下の通りであった。
Ｍｐ；１６７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）；３４４４，２９５３，２２２７，１７２１，１５５０，１２６９，１０３５，７４６　ｃｍ-1。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），δ３．７５（ｓ，３Ｈ），δ４．６７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），δ５．６９（ｓ，２Ｈ），δ７．０９－７．７５（ｍ，１１Ｈ）。
　［実施例６］
　反応溶媒として２－ブタノールの代わりにイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）を使用し反応温度を４０℃とした以外は、実施例１と同様の操作を行った。
　［実施例７］
　反応溶媒として２－ブタノールの代わりに１－エトキシ－２－プロパノール（１０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。
　［実施例８］
　反応溶媒として２－ブタノールの代わりに１－ブトキシ－２－プロパノール（１０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。
　［実施例９］
　反応溶媒として２－ブタノールの代わりに２－ペンタノール（１０ｍＬ）を使用し反応温度を４０℃とした以外は、実施例１と同様の操作を行った。
　［実施例１０］
　反応溶媒として２－ブタノールの代わりに３－ペンタノール（１０ｍＬ）を使用し反応温度を４０℃とした以外は、実施例１と同様に反応を行った。
　［実施例１１］
　反応溶媒として２－ブタノールの代わりにｔ－ブタノール（１０ｍＬ）を使用し反応温度を４０℃とした以外は、実施例１と同様に反応を行った。
　［比較例１］
　反応溶媒として２－ブタノールの代わりにメタノール（１０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。
　ＨＰＬＣによる分析結果は、ベンズイミダゾール誘導体の転化率５２．０％（ａｒｅａ％）、副生物（４’－メトキシメチル－２－シアノ－１，１’－ビフェニル；エーテル副生物）２８．８％（ａｒｅａ％）、目的物：異性体＝９０％（ａｒｅａ％）：１０％（ａｒｅａ％）であった。
　［比較例２］
　反応溶媒として２－ブタノールの代わりにエタノール（１０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。
　ＨＰＬＣによる分析結果は、ベンズイミダゾール誘導体の転化率２２．８％（ａｒｅａ％）、副生物（４’－エトキシメチル－２－シアノ－１，１’－ビフェニル；エーテル副生物）１６．２％（ａｒｅａ％）、目的物：異性体＝８９％（ａｒｅａ％）：１１％（ａｒｅａ％）であった。
　［比較例３］
　反応溶媒として２－ブタノールの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。
　［比較例４］
　反応温度を４０℃とした以外は、比較例３と同様の操作を行った。
　［比較例５］
　反応溶媒としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを使用した以外は、比較例４と同様の操作を行った。
　以上の実施例１～１１および比較例１～５の結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
 　以上の通り、前記分岐アルコール含む反応溶媒を使用することにより、前記エーテル副生物の生成を抑制できた。また、前記分岐アルコール含む反応溶媒を使用し、反応温度を１０～３０℃とすることにより、前記異性体の生成割合を抑制することもできた（実施例１）。さらに、反応温度を４０～６０℃とするか、さらに極性溶媒を含む反応溶媒を使用することにより、前記異性体の副生を抑制しつつ、ベンズイミダゾール誘導体の転化率を高くすることができるため、目的物の収率を高くすることができた（実施例２、４）。
　［比較参考例１］
（比較例１のエーテル副生物の合成（確認））
　２－エトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチルエステルを仕込まず、反応温度を５０℃とし、５時間とした以外は、比較例１と同様の操作を行った。反応後、得られた反応液を濾過し、濾過液を活性炭処理、さらに、セライト濾過した。この濾過液を減圧濃縮し得られた固体を、酢酸エチルを加えて結晶化することにより、４’－メトキシメチル－２－シアノ－１，１’－ビフェニル（７７０ｍｇ、収率７２．２％）を得た。本品のＨＰＬＣの保持時間は、比較例１のＨＰＬＣの不純物ピークの保持時間と一致した。
Ｍｐ；７９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）；３４３７，２８８８，２２２４，１５９５，１４８１，１３８１，１１９７，１０９３，９６０，８２４，７７０　ｃｍ-1。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ３．４４（ｓ，３Ｈ），δ４．５３（ｓ，２Ｈ），δ７．４２－７．７８（ｍ，８Ｈ）。
　（原料化合物にテトラゾリルビフェニル化合物を使用した例）
　［実施例１２］
　２－エトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、「ベンズイミダゾール誘導体」）、炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、「塩基」）、５－［４’－（ブロモメチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル］－１－（トリフェニルメチル）－１Ｈ－テトラゾール（３．０４ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、「テトラゾリルビフェニル化合物」）、及び反応溶媒としてイソプロピルアルコール２０ｍｌを２５℃で混合し、４０℃（反応温度）にて２４時間撹拌した。反応液を冷却後、イソプロピルアルコールを約１５ｍｌ留去した後、水２０ｍｌを添加しクロロホルムで抽出を行った。得られた有機相をＨＰＬＣで測定したところ、ベンズイミダゾール誘導体の転化率は３１％であった。
　エーテル副生物（４’－（２－プロポキシ）メチル－２－トリフェニルメチルテトラゾール－１，１’－ビフェニル）は無かった（０％（０ａｒｅａ％））。目的物：異性体＝９１％（ａｒｅａ％）：９％（ａｒｅａ％）であった。
　［実施例１３］
　反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりに２－ブタノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１２と同様の操作を行った。
　［実施例１４］
　反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりに２－ブタノール（１６ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）を使用した以外は、実施例１２と同様の操作を行った。
　［実施例１５］
　反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりに２－ペンタノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１２と同様の操作を行った。
　［実施例１６］
　反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりに３－ペンタノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１２と同様の操作を行った。
　［実施例１７］
　反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりにｔ－ブタノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１２と同様の操作を行った。
　［実施例１８］
　反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりに１－メトキシ－２－プロパノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１２と同様の操作を行った。
　［実施例１９］
　反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりに１－エトキシ－２－プロパノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１２と同様の操作を行った。
　［実施例２０］
　反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりに１－ブトキシ－２－プロパノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、実施例１２と同様の操作を行った。
　［比較例６］
　反応溶媒としてイソプロピルアルコールの代わりにメタノール（２０ｍＬ）を用いた以外は、実施例１２と同様な方法にて反応を行った。その結果、目的物を１．２６ｇ（収率４０％）得た。目的物：異性体＝９２％：８％であった。
　［比較例７］
　反応溶媒としてメタノールの代わりにエタノール（２０ｍＬ）を使用した以外は、比較例６と同様の操作を行った。（２０ｍＬ）
　［比較例８］
　反応溶媒としてメタノールの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を使用した以外は、比較例６と同様の操作を行った。
　［比較例９］
　反応溶媒としてメタノールの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）を使用した以外は、比較例６同様の操作を行った。
　以上の実施例１２～２０および比較例６～９の結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
 　［実施例２１］
　実施例１３で得られた２－エトキシ－１－［２’－［１－トリフェニルメチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル］ビフェニル－４－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－７－カルボン酸メチルエステル（カンデサルタン中間体）１ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液 ６ｍｌとエタノール ２０ｍｌとの混合溶媒中、７０℃で３時間撹拌した。反応液を冷却後、反応液に、１Ｎ ＨＣｌ ６ｍｌを入れた氷水を徐々に加えた。塩化メチレンで抽出を行い、乾燥、ろ過後、濃縮を行い、トリチルカンデサルタン（式（６）で示される化合物）の粗体を固形物として０．８９ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）得た。
　得られたトリチルカンデサルタンの粗体０．８ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解し、さらに炭酸カリウム０．１９ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシル １－ヨードエチルカーボナート０．４６ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、トリチルカンデサルタンシレキセチル（式（７）で示される化合物）の粗体を残渣として得た。
　得られた残渣をメタノール２０ｍｌに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ ４ｍｌを加え室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を水洗、乾燥を行った。その後溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、カンデサルタンシレキセチルを白色固体として０．３５ｇ（０．０５７ｍｍｏｌ、収率４９％）得た。

Claims (8)

  1. 　塩基の存在下、
    　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基であり、
    　Ｒ2は、炭素数１～６のアルキル基、シレキセチル基、又はメドキソミル基である。）
    で示されるベンズイミダゾール誘導体と、
    　下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、ＲAは、シアノ基、又は１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル基であり、
    　Ｘは、ハロゲン原子である。）
    で示されるビフェニル化合物と
    を反応させて、下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ1、およびＲ2は、前記式（１）におけるものと同義であり、
    　ＲAは、前記式（２）におけるものと同義である。）
    で示されるビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造する方法であって、
    　前記の反応が、下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、それぞれ、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、炭素数７～１２のアラルキル基、又は炭素数２～１２のアルキルオキシアルキル基である。ただし、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の内、２つ以上の基が同時に水素原子となることはない。）
    で示される分岐アルコールを含む反応溶媒中で行われるビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
  2. 　前記分岐アルコールが、イソプロピルアルコール、２－ブタノール、ｔ－ブタノール、２－ペンタノール、および３－ペンタノールからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載のビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
  3. 　前記分岐アルコールが、２級アルコールである請求項１又は２に記載のビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
  4. 　前記反応溶媒が、さらに、極性溶媒（ただし、前記分岐アルコールを除く。）を含む請求項１～３の何れか一項に記載のビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
  5. 　前記反応が、下記式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ6は、炭素数１～１２のアルキル基であり、複数のＲ6は、互いに同一の基であっても、異なる基であってもよい。）
    で示されるヨウ素触媒の存在下で行われる請求項１～４の何れか一項に記載のビフェニルベンズイミダゾール誘導体の製造方法。
  6. 　請求項１～５の何れか一項に記載の製造方法により前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造する工程であって、
    　前記ベンズイミダゾール誘導体が下記式（１’）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｒ2は炭素数１～６のアルキル基である。）
    で示されるベンズイミダゾール誘導体であり、
    　前記ビフェニル化合物が下記式（２’）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｔｒはトリフェニルメチル基であり、Ｘは前記式（２）におけるものと同義である。）
    で示されるビフェニル化合物であり、
    　前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体が下記式（３’）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｔｒはトリフェニルメチル基であり、Ｒ2は炭素数１～６のアルキル基である。）
    で示されるカンデサルタン中間体である工程、
    　前記カンデサルタン中間体のエステル基を加水分解することにより、下記式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｔｒはトリフェニルメチル基である。）
    で示されるトリチルカンデサルタンを製造する工程、ならびに
    　前記トリチルカンデサルタンにシレキセチル基を導入することにより、下記式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｔｒはトリフェニルメチル基である。）
    で示されるトリチルカンデサルタンシレキセチルを製造する工程
    を含むトリチルカンデサルタンシレキセチルの製造方法。
  7. 　請求項６に記載の製造方法により前記トリチルカンデサルタンシレキセチルを製造する工程、および
    　前記トリチルカンデサルタンシレキセチルを脱トリチル化することにより、下記式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     で示されるカンデサルタンシレキセチルを製造する工程
    を含むカンデサルタンシレキセチルの製造方法。
  8. 　請求項１～５の何れか一項に記載の製造方法により前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体を製造する工程であって、
    　前記ベンズイミダゾール誘導体が下記式（１’）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｒ2はシレキセチル基である。）
    で示されるベンズイミダゾール誘導体であり、
    　前記ビフェニル化合物が下記式（２’）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、Ｔｒはトリフェニルメチル基であり、Ｘは前記式（２）におけるものと同義である。）
    で示されるビフェニル化合物であり、
    　前記ビフェニルベンズイミダゾール誘導体が下記式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、Ｅｔはエチル基であり、Ｔｒはトリフェニルメチル基である。）
    で示されるトリチルカンデサルタンシレキセチルである工程、および
    　前記トリチルカンデサルタンシレキセチルを脱トリチル化することにより、下記式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     で示されるカンデサルタンシレキセチルを製造する工程
    を含むカンデサルタンシレキセチルの製造方法。
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