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WO2017118438A1 - 作为fgfr抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

作为fgfr抑制剂的杂环化合物 Download PDF

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Publication number
WO2017118438A1
WO2017118438A1 PCT/CN2017/070674 CN2017070674W WO2017118438A1 WO 2017118438 A1 WO2017118438 A1 WO 2017118438A1 CN 2017070674 W CN2017070674 W CN 2017070674W WO 2017118438 A1 WO2017118438 A1 WO 2017118438A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
compound
group
formula
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2017/070674
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
张汉承
刘世峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Innogate Pharma Co Ltd
Original Assignee
Hangzhou Innogate Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Innogate Pharma Co Ltd filed Critical Hangzhou Innogate Pharma Co Ltd
Priority to US16/068,791 priority Critical patent/US10934311B2/en
Priority to CN201780006295.5A priority patent/CN109071521B/zh
Publication of WO2017118438A1 publication Critical patent/WO2017118438A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention provides a novel class of heterocyclic compounds, a process for their preparation and their use as FGFR inhibitors in the treatment and prevention of various diseases.
  • Cancer also known as malignant tumor, is one of the highest morbidity and mortality in the world. It is characterized by abnormal cell proliferation and metastasis, which spread and metastasize in a short time or relatively short time after onset.
  • Traditional treatment options include resection (if resection conditions are met), radiation therapy, and chemotherapy.
  • the targeted therapy developed in recent years has the advantages of reducing toxicity, negative effects on patients, and improving survival rate.
  • the use of targeted drugs will produce resistance for a period of time, and then the growth of cancer cells will be extremely rapid.
  • Common cancers are: blood cancer, lung cancer, liver cancer, bladder cancer, rectal cancer, stomach cancer, and so on.
  • protein kinases are a class of biologically active organisms that catalyze the transfer of the ⁇ -phosphate group of ATP to the residues of many important proteins, phosphorylate them, and thus transmit signals, thereby participating in a series of Cell activity is closely related to cell growth, differentiation and proliferation.
  • the development of selective protein kinase inhibitors to block or regulate diseases that are abnormal due to these signaling pathways has been recognized as an effective research strategy for anticancer drug development. Validated in clinical trials and multiple protein inhibitors have been approved for marketing.
  • PTKs protein tyrosine kinases
  • tyrosine kinases are the most common growth factor receptors, which are closely related to the occurrence and development of tumors.
  • the activity of tyrosine kinase is too high, leading to the activation of its downstream signaling pathway, which leads to cell transformation, proliferation, anti-apoptosis, cell survival, and ultimately the formation of tumors. Therefore, the development trend of anti-tumor drugs has begun in recent years.
  • Traditional cytotoxic drugs have turned to drugs for abnormal signal transduction in cells, and related drugs have been used in clinical practice. Compared with traditional cytotoxic anti-tumor drugs, such molecular targeted drugs have strong efficacy and little side effects, and have gradually become a hot spot in the development of anti-tumor drugs.
  • fibroblast growth factor receptors are important members of the receptor tyrosine kinase family, including four subtypes of FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR4 (Reference: (1) Turner, N Grose, R. Nature Reviews Cancer 2010, 10, 116-129. (2) Dieci MV; Arnedos M.; Andre F.; Soria JCCancer Dis covery 2013, 3, 264-279). Due to gene amplification, mutation, fusion or ligand induction, F GFR members continue to activate, induce tumor cell proliferation, invasion, migration, promote angiogenesis, promote tumor development; FGFRs are highly expressed and abnormal in various tumors.
  • Activation such as non-small cell lung cancer, breast cancer, stomach cancer, bladder cancer, endometrial cancer, prostate cancer, cervical cancer, colon cancer, esophageal cancer, keratinocyte tumor, myeloma, rhabdomyosarcoma and the like.
  • FGFR1 amplification accounts for 20% of non-small cell lung cancer squamous cell carcinoma, and studies on proliferation and signaling pathways of FGFR1-expanded lung cancer cell lines show that FGFR selective inhibitors can effectively inhibit the activation of FGFR1 signaling pathway.
  • cellular Proliferation Reference: (1) Weiss, J. et al Sci. Transl. Med. 2010, 2, 62ra93. (2) Du tt, A.
  • FGFR2 amplification accounts for 4% of refractory triple-negative breast cancer; endometrial cancer is a common gynaecological genital tumor, and FGFR2 mutation accounts for approximately 12% of endometrial cancer.
  • FGFR3 mutations accounted for 50%-60% in non-invasive bladder cancer, and FGFR3 mutations accounted for 10%-15% in invasive bladder cancer.
  • Gene rearrangement at the FGFR3t (4; 14) position in multiple myeloma accounts for 15–20%.
  • FGFR and its ligand FGFs of various subtypes in liver cancer have abnormal expression and activation, such as FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGF19, FGF2, FGF5, FGF8, FGF9 and the like.
  • a number of preclinical and clinical studies have demonstrated the importance of abnormal activation of the FGF/FGFR axis in liver cancer (Cheng, A.L.; Shen, Y.C.; Zhu, A.X.
  • a compound of formula (I) including an isomer (enantiomer or diastereomer) which may be present, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Prodrug, deuterated derivative, hydrate, or solvate:
  • T 1 is N or CR 13 ;
  • T 2 is N, CR 13 or C connected to D 1 ;
  • each R 13 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, CN, OR 5 , or N R 5 R 6 ;
  • D 1 is NR 3 , O, S, CHR 4 ; wherein R 3 is hydrogen, C 1-4 alkyl, or (CH 2 ) p -V-(CH 2 ) q N(R 6 )C(O)R 5 ; R 4 is hydrogen or C 1-4 alkyl;
  • D 2 is C(O)NR 4 , C(O)O, CHR 4 , NR 4 , O, or S;
  • Ar is an aryl or heteroaryl group
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halo C 1-4 alkyl, CN, OR 5 , SR 5 , NO 2 , NR 5 R 6 , OCOR 5 , C(O)R 5 , C(O)OR 5 , C(O)NR 5 R 6 , N(R 6 )C(O)NR 5 R 6 , N(R 6 )C(O)R 5 , S(O) 2 NHR 5 , S(O) 2 R 5 , or NHS(O) 2 R 5 ;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 2 is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, CN, OR 5 , or NR 5 R 6 ;
  • U is NR 7 or O; wherein R 7 is hydrogen or C 1-4 alkyl;
  • Each p and q are each independently 0, 1, 2, 3, or 4;
  • R 5 and R 6 is independently hydrogen, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3- to 8-membered heterocyclic group , aryl, or heteroaryl;
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 8-membered cyclic structure (saturated or partially saturated), optionally containing 0-2 additional heteroatoms selected from N, O or S;
  • A is formula (II):
  • A is selected from the group consisting of:
  • K, M, P, and Q is independently N or CR 8 ;
  • X is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, CN, OR 5 , NO 2 , NR 5 R 6 , C(O)OR 5 , C(O)NR 5 R 6 , N(R 6 )C(O R 5 or S(O) 2 R 5 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • Each of a, b, and c are independently 0, 1, 2, or 3;
  • J is O, CR 9 R 10 , NR 12 , or C(O);
  • E is N or CR 11 ;
  • G is NR 12 , O, S, S(O), S(O) 2 , C(O), or CR 9 R 10 ;
  • Each R 8 is independently hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, CN, OR 5 , NO 2 , NR 5 R 6 , C(O)OR 5 , C(O)NR 5 R 6 , N(R 6 ) C(O)R 5 or S(O) 2 R 5 ;
  • Each R 9 or R 10 is each independently hydrogen, halogen, or C 1-4 alkyl
  • R 11 is hydrogen, C 1-4 alkyl, or OR 5 ;
  • R 12 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3- to 8-heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C(O)R 5 , C(O)OR 5 , C(O)NR 5 R 6 , or S(O) 2 R 5 ;
  • each of the above alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl, and heteroaryl groups is optionally and independently substituted with from 1 to 3 substituents, said substituent Each independently is halogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3- to 8-membered heterocyclic, aryl, heteroaryl Base, CN, NO 2 , OR 5 , SR 5 , NR 5 R 6 , C(O)R 5 , C(O)OR 5 , C(O)NR 5 R 6 , NC(O)NR 5 R 6 , N(R 6 )C(O)R 5 or S(O) 2 R 5 ;
  • the above aryl group is an aryl group having 6 to 12 carbon atoms; and the heteroaryl group is a 5- to 15-membered heteroaryl group.
  • U is NR 7 ;
  • D 1 is NR 3 ;
  • D 2 is C(O)NR 4 ;
  • Ar is a phenyl group
  • T 1 is CR 2 ;
  • T 2 is N
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 7 are as described above, respectively.
  • K, M, P and Q are each independently CR 8 , wherein each R 8 is independently hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, or OC 1-4 alkyl.
  • J is O, NH, NCH 3 , CH 2 , CF 2 , or C(O); E is N; G is NR 12 , O, S, S(O), S(O) 2 or CR 9 R 10 , wherein R 9 and R 10 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl, and R 12 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C ( O) C 1-4 alkyl, or S(O) 2 C 1-4 alkyl; each of a, b and c is independently 0, 1, or 2.
  • U is NH
  • D 2 is C(O)NH.
  • T 1 is CH.
  • each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, CN, OR 5 or C(O)R 5 .
  • each R 1 is independently selected from the group consisting of: halogen, and OR 5 , wherein R 5 is as defined above.
  • R 2 is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, CN, NR 5 R 6 or OR 5 .
  • formula (I I) formed by the selection of each of the above groups in the formula (II) should be a chemically stable tricyclic structure (e.g., an aryl-tricyclic structure).
  • the prerequisite for each group selection is that the selected combination of groups can form a stable chemical structure, such as D 1 and selected in formula (I).
  • the D 2 combination can form a chemically stable functional group; the selected combination of V, p, and q can form a chemically stable functional group.
  • A is of formula (II):
  • Each of K, M, P, and Q is independently N or CR 8 ; wherein, when any one of K, M, P, or Q is CR 8 , the R 8 is X; and, when K, M, When any one of P or Q is connected to U, it is C, that is, R 8 does not exist;
  • X is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, CN, OR 5 , NO 2 , NR 5 R 6 , C(O)OR 5 , C(O)NR 5 R 6 , N(R 6 )C(O R 5 or S(O) 2 R 5 ;
  • P or K in formula (II) is C and U are attached.
  • R 14 is R 17 or R 18
  • formula (II) is:
  • the compound of formula (I) is of formula (III)
  • J is O, CR 9 R 10 , NR 12 , or C(O);
  • E is N or CR 11 ;
  • G is NR 12 or O
  • Each R 9 or R 10 is each independently hydrogen, halogen, or C 1-4 alkyl
  • R 11 is hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R 12 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3- to 8-heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C(O)R 5 , C(O)OR 5 , C(O)NR 5 R 6 , or S(O) 2 R 5 .
  • the compound of formula (I) is formula (VI)
  • A is selected from the group consisting of:
  • X is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, CN, OR 5 , NO 2 , NR 5 R 6 , C(O)OR 5 , C(O)NR 5 R 6 , or N(R 6 )C( O) R 5 , or S(O) 2 R 5 ;
  • Each of a, b, and c is independently 1 or 2;
  • J is O, CR 9 R 10 , NR 12 , or C(O);
  • each R 9 or R 10 is independently hydrogen, halogen, or C 1-4 alkyl
  • R 12 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3- to 8-heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C(O)R 5 , C(O)OR 5 , C(O)NR 5 R 6 , or S(O) 2 R 5 ;
  • R 5 and R 6 are respectively as described in claim 1;
  • R 1 , m, R 2 , R 3 , and U are as defined in claim 1, respectively.
  • a, b and c are each independently 1;
  • X is hydrogen, halogen, or N(R 6 )C(O)R 5 ;
  • R 18 is hydrogen
  • R 1 , R 2 , T 1 , T 2 , D 1 , D 2 , U, A, and Ar are the corresponding groups corresponding to the compounds of the specific formula I prepared in the examples, respectively.
  • the A is selected from the group consisting of:
  • connection site representing A with U in formula (II);
  • X is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, NO 2 , NR 5 R 6 , or N(R 6 )C(O)R 5 ;
  • J is O, CR 9 R 10 , NR 12 , or C(O); wherein each R 9 or R 10 is independently hydrogen, fluoro, or C 1-4 alkyl;
  • R 12 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3- to 8-heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C(O)R 5 , C(O)OR 5 , C(O)NR 5 R 6 , or S(O) 2 R 5 ;
  • J is O
  • J is CR 9 R 10 wherein R 9 R 10 are each independently hydrogen, fluoro, or C 1-4 alkyl.
  • J is C(O).
  • R 12 is C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C(O)R 5 , or S(O) 2 R 5 , preferably methyl.
  • m is 4 and the R 1 substitution position is an ortho and meta position.
  • each R 1 is independently halo or methoxy.
  • the A is a group selected from the group consisting of:
  • connection site representing A with U in formula (II);
  • X is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, NO 2 , NR 5 R 6 , or N(R 6 )C(O)R 5 ;
  • R 12 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3- to 8-heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C(O)R 5 , C(O)OR 5 , C(O)NR 5 R 6 , or S(O) 2 R 5 ;
  • U is NR 7 , wherein R 7 is hydrogen or C 1-4 alkyl; and/or
  • R 2 is hydrogen or C 1-4 alkane
  • R 3 is hydrogen, C 1-4 alkyl, or (CH 2 ) p -V-(CH 2 ) q N(R 6 )C(O)R 5 ; wherein V is CHR 5 , C 3 -8 naphthenic a 3- to 8-membered heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group; each of p and q is independently 0, 1, or 2; and/or
  • Each R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, CN, OR 5 , NR 5 R 6 , or N(R 6 )C(O ) R 5 ;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • U is NH
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is C 1-4 alkyl or (CH 2 ) p -V-(CH 2 ) q N(R 6 )C(O)R 5 ; wherein V is phenyl; p is 0, 1, 2, or 3; q is 0; and / or
  • Each R 1 is each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, CN, C 1-4 alkoxy;
  • n 0, 1, 2, 3, or 4;
  • the compound of formula (I) is formula (V)
  • A is a group selected from the group consisting of:
  • R 12 is hydrogen, C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C(O)C 1-4 alkyl, or S(O) 2 C 1-4 alkyl;
  • R 3 is methyl or formula (VI)
  • the compound of formula (I) is formula (V)
  • A is selected from the group consisting of:
  • R 3 is methyl or formula (VI)
  • the compound is selected from one of the group consisting of:
  • the disease is selected from the group consisting of a tumor, a bone-related disease, a T cell-mediated inflammation, and an autoimmune disease.
  • the tumor is selected from the group consisting of lung cancer, bladder cancer, breast cancer, gastric cancer, liver cancer, salivary gland sarcoma, ovarian cancer, prostate cancer, cervical cancer, epithelial cell carcinoma, multiple myeloma, pancreatic cancer. Lymphoma, chronic myelogenous leukemia, lymphocytic leukemia, cutaneous T-cell lymphoma, etc.
  • a pharmaceutical composition comprising: (i) an effective amount of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (ii) pharmaceutically acceptable a.
  • the compounds of formula (I) of the present invention may also be combined with other protein kinase inhibitor drugs, including those already marketed and drugs being tested in clinical trials, for the treatment of various cancers and tumors.
  • the protein kinases mentioned herein include EGFR, FAK, SYK, FLT-3, Axl, CDK, JAK, etc., but are not limited to the above.
  • a fourth aspect of the invention provides a method of inhibiting FGFR activity, the method comprising the steps of administering an inhibitory effective amount of a compound of formula I according to the first aspect of the invention, or a pharmaceutically acceptable thereof, to a subject of inhibition Salt, or administration of an inhibitory effective amount of a medicament according to the third aspect of the invention to an inhibitory subject Composition.
  • the inhibition is selective inhibition of FGFR.
  • the inhibition is FGFR inhibition.
  • the FGFR is selected from one or more of the group consisting of FGFR1, FGFR2, FGFR3, and FGFR4:
  • the inhibition of FGFR activity is non-therapeutic inhibition in vitro.
  • a process for the preparation of a compound according to the first aspect of the invention which comprises the steps of:
  • the inventors have unexpectedly discovered a class of cyclic compounds having FGFR inhibitory activity after long-term and intensive research, and thus can be used for the preparation of a pharmaceutical composition for treating diseases associated with FGFR activity or expression. Based on the above findings, the inventors completed the present invention.
  • each chiral carbon atom may optionally be in the R configuration or the S configuration, or a mixture of the R configuration and the S configuration.
  • alkyl refers to a straight-chain (ie, unbranched) or branched-chain saturated hydrocarbon group containing only carbon atoms, or a combination of straight-chain and branched-chain groups. .
  • the alkyl group has a carbon number limitation (e.g., C 1-10 ) it means that the alkyl group has 1 to 10 carbon atoms.
  • C 1-8 alkyl refers to an alkyl group containing from 1 to 8 carbon atoms, including methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, or Similar group.
  • alkenyl when used alone or as part of another substituent, refers to a straight or branched, carbon chain group having at least one carbon-carbon double bond. Alkenyl groups can be substituted or unsubstituted. When the alkenyl group has a carbon number limitation (e.g., C 2-8 ), it means that the alkenyl group has 2 to 8 carbon atoms. For example, C 2-8 alkenyl refers to an alkenyl group having 2-8 carbon atoms, including ethenyl, propenyl, 1,2-butenyl, 2,3-butenyl, butadienyl, or the like. group.
  • C 2-8 alkenyl refers to an alkenyl group having 2-8 carbon atoms, including ethenyl, propenyl, 1,2-butenyl, 2,3-butenyl, butadienyl, or the like. group.
  • alkynyl when used alone or as part of another substituent, refers to an aliphatic hydrocarbon group having at least one carbon-carbon triple bond.
  • the alkynyl group can be straight or branched, or a combination thereof.
  • the alkynyl group has a carbon number limitation (e.g., C 2-8 alkynyl group), it means that the alkynyl group has 2 to 8 carbon atoms.
  • C 2-8 alkynyl refers to a straight or branched alkynyl group having 2-8 carbon atoms, including ethynyl, propynyl, isopropynyl, butynyl, isobutynyl, A sec-butynyl group, a tert-butynyl group, or the like.
  • cycloalkyl refers to a unit ring having a saturated or partially saturated ring, a bicyclic or polycyclic (fused ring, bridged or spiro) ring system. .
  • a certain cycloalkyl group has a carbon number limitation (e.g., C 3-10 )
  • C 3-8 cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated monocyclic or bicyclic alkyl group having from 3 to 8 carbon atoms, including cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentane.
  • Spirocycloalkyl refers to a bicyclic or polycyclic group that shares a carbon atom (called a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have fully conjugated ⁇ electrons. system.
  • Fused cycloalkyl means an all-carbon bicyclic or polycyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or more Key, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • “Bridge cycloalkyl” refers to an all-carbon polycyclic group in which two rings share two carbon atoms that are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system .
  • the atoms contained in the cycloalkyl group are all carbon atoms.
  • Aryl means an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) groups having a conjugated ⁇ -electron system, such as phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring may be fused to other cyclic groups (including saturated and unsaturated rings), but may not contain heteroatoms such as nitrogen, oxygen, or sulfur, while the point of attachment to the parent must be in a conjugated pi-electron system.
  • the aryl group can be substituted or unsubstituted. The following are some examples of aryl groups, and the present invention is not limited to the aryl groups described below.
  • Heteroaryl refers to a heteroaromatic group containing one to more heteroatoms.
  • the heteroatoms referred to herein include Oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a heteroaryl ring.
  • the heteroaryl group can be optionally substituted or unsubstituted.
  • the following are some examples of heteroaryl groups, and the present invention is not limited to the following heteroaryl groups. Among them, the last three heteroaryl groups are tricyclic heteroaryl groups, which are the focus of the present invention.
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or sulfur and the remaining ring atoms are carbon.
  • monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl.
  • Polycyclic heterocyclic group refers to a heterocyclic group including a spiro ring, a fused ring, and a bridged ring.
  • Spirocyclic heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which each ring of the system shares an atom (referred to as a spiro atom) with other rings in the system, wherein one or more of the ring atoms is selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. Or sulfur, the remaining ring atoms are carbon.
  • “Fused ring heterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more double bonds, but none One ring has a fully conjugated pi-electron system, and wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or sulfur, and the remaining ring atoms are carbon.
  • “Bridged heterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms which are not directly bonded, these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system And wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or sulfur, and the remaining ring atoms are carbon. If a heterocyclic group has both a saturated ring and an aromatic ring (for example, the saturated ring and the aromatic ring are fused together), the point attached to the parent must be on the saturated ring. Note: When the point attached to the parent is on the aromatic ring, it is called a heteroaryl group and is not called a heterocyclic group. Some examples of the heterocyclic group are as follows, and the present invention is not limited to the following heterocyclic group.
  • alkoxy refers to an alkyl group (eg, -O-alkyl) attached through an oxygen atom, wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy groups are, for example but not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, Or a similar group.
  • the alkoxy group may be substituted by one or more substituents such as a halogen, an amino group, a cyano group, or a hydroxyl group.
  • the alkoxy group can be straight or branched. When the alkoxy group has a carbon number limitation (e.g., C 1-8 ), it means that the cycloalkyl group has 1 to 8 carbon atoms.
  • the alkoxy group may have 1 to 8 carbon atoms.
  • the alkoxycarbonyl group has a carbon number limitation (for example, C 1-8 ) it means that the alkyl moiety of the alkoxycarbonyl group has 1-8 carbon atoms, for example, a C 1-8 alkoxycarbonyl group.
  • halogen when used alone or as part of another substituent, refers to F, Cl, Br, and I.
  • substituted when with or without “optionally” means that one or more hydrogen atoms on a particular group are replaced by a particular substituent.
  • Particular substituents are the substituents described above in the corresponding paragraphs, or the substituents which appear in the examples.
  • an optionally substituted group may have a substituent selected from a particular group at any substitutable position of the group, and the substituents may be the same or different at each position.
  • a cyclic substituent, such as a heterocyclic group may be attached to another ring, such as a cycloalkyl group, to form a spirobicyclic ring system, i.e., the two rings have a common carbon atom.
  • substituents contemplated by the present invention are those that are stable or chemically achievable.
  • the substituents are, for example but not limited to, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3- to 12-membered heterocyclic , aryl, heteroaryl, halogen, hydroxy, carboxy (-COOH), C 1-8 aldehyde, C 2-10 acyl, C 2-10 ester, amino.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a compound of the invention refers to a salt that is suitable for contact with the tissue of a subject (eg, a human) without causing unpleasant side effects.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a compound of the invention includes a salt (eg, a potassium salt, a sodium salt, a magnesium salt, a calcium salt) of a compound of the invention having an acidic group or is basic A salt of a compound of the invention (e.g., a sulfate, a hydrochloride, a phosphate, a nitrate, a carbonate).
  • the compound of the formula I of the present invention can be obtained by the following method, however, the conditions of the method, such as the reactant, the solvent, the base, the amount of the compound used, the reaction temperature, the time required for the reaction, and the like are not limited. The explanation below.
  • the compounds of the present invention may also be conveniently prepared by combining various synthetic methods described in the specification or known in the art, and such combinations are readily made by those skilled in the art to which the present invention pertains.
  • each reaction is usually carried out in an inert solvent at a reaction temperature of -78 ° C to 150 ° C (preferably 20 to 120 ° C).
  • the reaction time in each step is usually from 0.5 to 48 h, preferably from 2 to 12 h.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable inorganic and organic acid, wherein preferred inorganic acids include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrogen Bromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid; preferred organic acids include, but are not limited to: formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, naphthalene disulfonic acid (1, 5), asiamic acid, oxalic acid, tartaric acid, lactic acid , salicylic acid, benzoic acid, valeric acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, pimelic acid, adipic acid, maleic acid, malic acid, sulfamic acid, phenylpropionic acid, Gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methanesulfonic
  • pharmaceutically acceptable solvate refers to a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable
  • the accepted solvent forms a solvate, wherein the pharmaceutically acceptable solvent includes, but is not limited to, water, ethanol, methanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dichloromethane.
  • pharmaceutically acceptable stereoisomer means that the chiral carbon atom to which the compound of the invention relates may be in the R configuration, in the S configuration, or a combination thereof.
  • the compound of the present invention has excellent inhibitory activity against FGFR
  • the compound of the present invention and various crystal forms thereof, a pharmaceutically acceptable inorganic or organic salt, hydrate or solvate, and a compound containing the present invention are main active ingredients.
  • the pharmaceutical composition can be used to treat, prevent, and alleviate diseases associated with FGFR activity or expression levels.
  • the compounds of the present invention are useful for treating (but not limited to) various diseases such as lung cancer, bladder cancer, breast cancer, gastric cancer, liver cancer, salivary gland sarcoma, ovarian cancer, prostate cancer, cervical cancer, Epithelial cell carcinoma, multiple myeloma, pancreatic cancer, lymphoma, chronic myelogenous leukemia, lymphocytic leukemia, cutaneous T-cell lymphoma, etc.; bone-related diseases such as bone dysplasia, dysplasia, dwarfism, Crouzon syndrome; T cell-mediated inflammation and autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, collagen II arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, juvenile diabetes, Sjogren's syndrome , thyroid disease, sarcoidosis, inflammatory bowel disease, celiac disease and so on.
  • various diseases such as lung cancer, bladder cancer, breast cancer, gastric cancer, liver cancer, salivary gland s
  • compositions of the present invention comprise a safe or effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • safe and effective amount it is meant that the amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical compositions contain from 1 to 2000 mg of the compound of the invention per agent, more preferably from 5 to 200 mg of the compound of the invention per agent.
  • the "one dose” is a capsule or tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means: one or more compatible solid or liquid fillers or gel materials which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity. By “compatibility” it is meant herein that the components of the composition are capable of intermingling with the compounds of the invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compound.
  • pharmaceutically acceptable carriers are cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid).
  • magnesium stearate magnesium stearate
  • calcium sulfate vegetable oil (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyol (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifier (such as ), a wetting agent (such as sodium lauryl sulfate), a coloring agent, a flavoring agent, a stabilizer, an antioxidant, a preservative, a pyrogen-free water, and the like.
  • the mode of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative modes of administration include, but are not limited to, oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration. .
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (c) humectants, For example, glycerin; (d) a disintegrant such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) a slow solvent such as paraffin; (f) Absorbing accelerators, for example, quaternary amine compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and
  • Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active compound or compound in such compositions may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be employed are polymeric and waxy materials. If necessary, the active compound may also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these substances.
  • inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethyl
  • compositions may contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes.
  • the suspension may contain suspending agents, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these and the like.
  • suspending agents for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or mixtures of these and the like.
  • compositions for parenteral injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension or emulsion, and a sterile powder for reconstitution into a sterile injectable solution or dispersion.
  • Suitable aqueous and nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols, and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms for the compounds of the invention for topical administration include ointments, powders, patches, propellants and inhalants.
  • the active ingredient is admixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or, if necessary, propellants.
  • the compounds of the invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.
  • a safe and effective amount of a compound of the invention is administered to a mammal (e.g., a human) in need of treatment wherein the dosage is a pharmaceutically effective effective dosage, for a 60 kg body weight
  • the dose to be administered is usually from 1 to 2000 mg, preferably from 5 to 500 mg.
  • specific doses should also consider factors such as the route of administration, the health of the patient, etc., which are within the skill of the skilled physician.
  • a class of pharmaceutical compositions for treating diseases associated with FGFR activity is provided.
  • the compound 3j (15 mg, 0.04 mmol) and 1 m (10 mg, 0.04 mmol) were dissolved in anhydrous toluene (1 mL), and the mixture was stirred and heated to 100 ° C. The reaction was monitored by LC-MS.
  • FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR4 protein kinase activities were determined using the Caliper mobility shift assay.
  • the compound was dissolved in DMSO and diluted with kinase buffer, and 5 ⁇ L of a 5-fold final concentration of the compound (10% DMSO) was added to a 384-well plate. After adding 10 ⁇ L of 2.5-fold enzyme (FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR4, respectively) solution, it was incubated at room temperature for 10 minutes, and then 10 ⁇ L of a FAM-labeled peptide and ATP solution was added.
  • the SNU-16 cell suspension was adjusted to 5.56 x 10e4/mL with RPMI 1640 medium. 90 ⁇ L of the cell suspension was added to each well in a 96-well cell culture plate to a final cell concentration of 5000 cells/well.
  • the test compound was dissolved in DMSO as a 10 mM stock solution. A 3X series of serial dilutions were prepared using stock solutions and DMSO, and then diluted 100-fold with each medium. Finally, 10 ⁇ L of the corresponding 10-fold solution was added to each well of each cell, and each drug concentration was 2 duplicate wells.
  • the final concentrations of each compound were 1000 nM, 333.3 nM, 111.1 nM, 37.04 nM, 12.35 nM, 4.115 nM, 1.372 nM, 0.457 nM, 0.152 nM, and a final concentration of 0.1% DMSO per well.
  • After 72 hours of drug treatment add 50 ⁇ L (1/2 culture volume) of CTG solution pre-thawed and equilibrated to room temperature per well according to CTG instructions, mix with a microplate shaker for 2 minutes, and leave at room temperature for 10 minutes.
  • the Envision 2104 plate reader measures the fluorescence signal value.
  • V sample is the reading of the drug treatment group and V vehicle control is the average of the solvent control group.
  • V vehicle control is the average of the solvent control group.
  • Application of GraphPad Prism 5.0 software, using nonlinear regression models plotted dose-S - survival curves and IC50 values are calculated IC.
  • the activity of some representative compounds is shown in Table 2.
  • Table 2 inhibits proliferation of SNU-16 tumor cells (IC 50 , nM)

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Abstract

本发明提供了一种作为FGFR(成纤维细胞生长因子受体)抑制剂的杂环化合物。具体地，本发明提供了一种如下式(I)所示的化合物，包括可能存在的异构体(对映异构体或非对映异构体)、或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂合物。式(I)中各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有FGFR抑制活性，可以用于预防或治疗与FGFR活性或表达量相关的疾病。

Description

作为FGFR抑制剂的杂环化合物 技术领域
本发明提供了一类新型杂环化合物，其制备方法及作为FGFR抑制剂在治疗和防治各种疾病上的应用。
背景技术
癌症亦称恶性肿瘤，是世界上发病率最高和死亡率最高的一种疾病之一，其特点是以细胞异常增殖及转移，在发病后短时间内或相对短时间内扩散，转移。传统的治疗方案包括切除(如果符合切除条件)，放疗，化疗。近年来发展起来的靶向治疗法，有降低毒性和对病人的负作用，及提高生存率等优点。但在使用靶向药物一段时间内又会产生抗药性，之后癌细胞的生长扩散就会异常迅猛。常见的癌症有：血癌，肺癌，肝癌，膀胱癌，直肠癌，胃癌，等等。
随着肿瘤分子生物学研究的深入，人们对肿瘤发生、发展的分子机制，以及不同的致病靶点的认识日益加深。在诸多涉及诱发癌症的信息传导和通路中，蛋白激酶是一类生物活性体，催化ATP的γ磷酸基转移到许多重要蛋白质的残基上，使之磷酸化，从而传递信号，进而参与一系列细胞活动，与细胞生长、分化、增殖密切相关。发展选择性的蛋白激酶抑制剂来阻断或者调控由于这些信号通路异常产生的疾病已经被视为抗肿瘤药物开发的一个有效的研究策略。在临床试验中得到验证，并有多个蛋白抑制剂被批准上市。
研究表明，作为参与细胞信号传导的最为重要的成员，蛋白酪氨酸激酶(p rotein tyrosine kinases，PTKs，简称酪氨酸激酶)是最常见的生长因子受体，与肿瘤的发生和发展密切相关。酪氨酸激酶的活性过高，导致其下游信号途径激活，从而导致细胞转化、增殖、对抗细胞调亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形成；因此，近年来抗肿瘤药物的研发趋势开始从传统的细胞毒药物转向针对细胞内异常信号转导的药物，并陆续有相关药物应用于临床。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这类分子靶向药物疗效强、毒副作用小，逐渐成为当前抗肿瘤药物研发的热点。
其中，成纤维生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)是受体酪氨酸激酶家族的重要成员，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型(参考：(1)Turner,N.；Grose,R.Nature Reviews Cancer 2010，10，116-129.(2)Dieci M.V.；Arnedos M.；Andre F.；Soria J.C.Cancer Dis covery 2013，3，264-279)。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，F GFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移，促进血管生成，促进肿瘤的发生发展；FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤等。有研究显示，FGFR1扩增占非小细胞肺癌鳞癌的20％，并通过对FGFR1扩增的肺癌细胞株体外增殖、信号通路等研究显示FGFR选择性抑制剂可以非常有效抑制FGFR1信号通路的活化和细胞的 增殖(参考：(1)Weiss,J.et al Sci.Transl.Med.2010,2,62ra93.(2)Du tt,A.et al PLoSONE 2011,6,e20351)。在乳腺癌当中，FGFR1所在的染色体(8p11–12)区域的扩增约占到ER阳性患者的10％，并且其与FGFR1mRNA的高表达以及病人的预后不良相关。FGFR2基因扩增或者突变导致FGFR2信号通路的异常激活主要与胃癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌等相关。胃癌组织中FGF R2的扩增率为5％-10％(参考：Matsumoto,K.et al Br.J.Cancer,2012,106,727-32)。对313例胃癌组织分析显示，FGFR2的扩增与肿瘤大小、局部浸润程度、淋巴结转移情况以及远端转移的发生显著相关，而且具有FGFR2扩增的胃癌一般为进展性肿瘤，具有较差的预后，病人总体存活率相对较低(Jung,E.-J.et al Hum Pathol.,2012,43,1559-66.)。FGFR2扩增在难治性的三阴性乳腺癌中占到4％；子宫内膜癌是常见的妇科生殖道肿瘤，FGFR2的突变大约占到子宫内膜癌的12％。在非侵袭性膀胱癌中FGFR3突变占到50％-60％，侵袭性膀胱癌中FGFR3突变占到10％-15％。在多发性骨髓瘤中FGFR3t(4；14)位置的基因重排占到15–20％。此外，在肝癌中多种亚型的FGFR及其配体FGFs具有异常的表达及活化，如FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGF19、FGF2、FGF5、FGF8、FGF9等。多项临床前及临床研究均表明FGF/FGFR轴线异常激活在肝癌中的重要性(Cheng，A.L.；Shen,Y.C.；Zhu,A.X.Oncology 2011,81,372-80.)。不容忽视的是，FGF/FGFR轴线的异常活化与EGFR抑制剂、新生血管抑制剂以及内分泌治疗等的耐药密切相关(Nicholas,T.；Richard,G.Nature Reviews,2010,10,116-129)。
综上所述，开发新的FGFR抑制剂将可用于多种肿瘤的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的FGFR抑制剂，以及它们的制备方法和应用。
本发明的第一方面，提供了如式(I)所示的化合物，包括可能存在的异构体(对映异构体或非对映异构体)、或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、或溶剂合物：
Figure PCTCN2017070674-appb-000001
其中：
T1为N或CR13；
T2为N、CR13、或与D1相连的C；
其中各个R13各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-4烷基、CN、OR5、或N R5R6；
D1为NR3、O、S、CHR4；其中R3为氢、C1-4烷基、或(CH2)p-V-(CH2)qN(R6)C(O)R5；R4为氢或C1-4烷基；
D2为C(O)NR4、C(O)O、CHR4、NR4、O、或S；
Ar为芳基或杂芳基；
各个R1各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、CN、OR5、SR5、NO2、NR5R6、OCOR5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、N(R6)C(O)NR5R6、N(R6)C(O)R5、S(O)2NHR5、S(O)2R5、或NHS(O)2R5；
m为0、1、2、3、4或5；
R2为氢、卤素、C1-4烷基、CN、OR5、或NR5R6；
U为NR7或O；其中R7为氢或C1-4烷基；
各个p和q各自独立地为0、1、2、3、或4；
V为二价基团，当V为CHR5、C3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基时，p为0-4，q为0-4；当V为CH＝CH或C≡C时，p为1-4，q为1-4；当V为O或NR15时，p为2-4，q为2-4；其中R15为氢、C1-4烷基、C(O)R5，或S(O)2R5；
各个R5和R6各自独立地为氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；
或R5和R6与其相连的氮原子共同形成任选地含有0-2个额外的选自N、O或S的杂原子的3-至8-元环状结构(饱和或部分饱和)；
A为式(II)：
Figure PCTCN2017070674-appb-000002
或A选自下组基团：
Figure PCTCN2017070674-appb-000003
其中：
Figure PCTCN2017070674-appb-000004
表示A与式(I)中的U的连接位点；
“*”表示手性中心；
各个K、M、P和Q各自独立地为N或CR8；
X为氢、卤素、C1-4烷基、CN、OR5、NO2、NR5R6、C(O)OR5、C(O)NR5R6、 N(R6)C(O)R5或S(O)2R5；
各个R14各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-至8-元杂环基、CN、OR5、SR5、NR5R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)N R5R6、OC(O)R5、NR6C(O)R5、S(O)2R5、＝O、或＝S；
n为0、1或2；
各个a、b和c各自独立地为0、1、2或3；
J为O、CR9R10、NR12、或C(O)；
E为N或CR11；
G为NR12、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、或CR9R10；
其中,
各个R8各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、CN、OR5、NO2、NR5R6、C(O)OR5、C(O)NR5R6、N(R6)C(O)R5或S(O)2R5；
各个R9或R10各自独立地为氢、卤素、或C1-4烷基；
R11为氢、C1-4烷基、或OR5；
R12为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、3-至8-杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、或S(O)2R5；
其中，各个上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个取代基取代，所述的取代基各自独立地为卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-至8-元杂环基，芳基、杂芳基、CN、NO2、OR5、SR5、NR5R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、NC(O)NR5R6、N(R6)C(O)R5、或S(O)2R5；
除非特别说明，上述的芳基为含有6-12个碳原子的芳基；杂芳基为5-至15-元杂芳基。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物中，U为NR7；和/或
D1为NR3；和/或
D2为C(O)NR4；和/或
Ar为苯基；和/或
T1为CR2；和/或
T2为N，
其中R2、R3、R4、R7分别如上所述。
在另一优选例中，K、M、P和Q各自独立地为CR8，其中各个R8各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、或OC1-4烷基。
在另一优选例中，J为O、NH、NCH3、CH2、CF2、或C(O)；E为N；G为NR12、O、S、S(O)、S(O)2、或CR9R10，其中R9和R10各自独立地为氢或C1-4烷基，且R12为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C(O)C1-4烷基、或S(O)2C1-4烷基；各个a、b和c各自独立地为0、1、或2。
在另一优选例中，U为NH。
在另一优选例中，D1为NCH3、N(CH2)p-V-(CH2)qN(R6)C(O)R5、或N(CH2)pArNHC(O)CH＝CH2。
在另一优选例中，D2为C(O)NH。
在另一优选例中，T1为CH。
在另一优选例中，各R1分别独立地选自：氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4 烷基、CN、OR5或C(O)R5。
在另一优选例中，各R1分别独立地选自：卤素、和OR5，其中R5如上所述。
在另一优选例中，R2为氢、卤素、C1-4烷基、CN、NR5R6或OR5。
本领域技术人员应当理解，当K、M、P和Q各自独立地为CR8时，X即为R8。
本领域技术人员应当理解，在式(II)中上述各基团的选择所形成的式(I I)应当是一个化学稳定的三环结构(如芳并三环结构)。
本领域技术人员应当理解，在本发明的通式化合物中，各基团选择的前提条件是所选的各基团组合可形成稳定的化学结构，如式(I)中所选的D1和D2组合可形成化学结构稳定的官能团；所选的V、p、和q组合可形成化学结构稳定的官能团。
在另一优选例中，A为式(II)：
Figure PCTCN2017070674-appb-000005
其中：
各个K、M、P和Q各自独立地为N或CR8；其中,当K、M、P或Q中的任何一个为CR8时，该R8即为X；并且,当K、M、P或Q中的任何一个与U相连时，其为C，即R8不存在；
X为氢、卤素、C1-4烷基、CN、OR5、NO2、NR5R6、C(O)OR5、C(O)NR5R6、N(R6)C(O)R5或S(O)2R5；
其余各基团分别如上所述。
在另一优选例中，式(II)中的P或K为C跟U相连。
在另一优选例中，R14为R17或R18，式(II)为：
Figure PCTCN2017070674-appb-000006
其中:
R17为氢、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、OR5、NR5R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)R5、NR6C(O)R5、S(O)2R5或＝O；
R18为氢、卤素、C1-4烷基、OR5或＝O。
在另一优选例中，式(I)化合物为式(III)
Figure PCTCN2017070674-appb-000007
其中各基团分别如上所述。
在另一优选例中：
J为O、CR9R10、NR12、或C(O)；
E为N或CR11；
G为NR12或O；
各个R9或R10各自独立地为氢、卤素、或C1-4烷基；
R11为氢或C1-4烷基；
R12为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、3-至8-杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、或S(O)2R5。
在另一优选例中，式(I)化合物为式(VI)
Figure PCTCN2017070674-appb-000008
A选自下组基团：
Figure PCTCN2017070674-appb-000009
其中：
Figure PCTCN2017070674-appb-000010
表示A与式(I)中的U的连接位点；
“*”表示手性中心；
X为氢、卤素、C1-4烷基、CN、OR5、NO2、NR5R6、C(O)OR5、C(O)NR5R6、或N(R6)C(O)R5、或S(O)2R5；
各个a、b和c各自独立地为1或2；
J为O、CR9R10、NR12、或C(O)；
其中，各个R9或R10各自独立地为氢、卤素、或C1-4烷基；
R12为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、3-至8-杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、或S(O)2R5；
R5和R6分别如权利要求1所述；
R17为氢、C1-4烷基、或＝O；
R18为氢、C1-4烷基、或＝O；
R1、m、R2、R3、和U分别如权利要求1所述。
在另一优选例中，a、b和c各自独立地为1；
X为氢、卤素、或N(R6)C(O)R5；
R17为氢或＝O；
R18为氢；
J为O；
其余各基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中，R1、R2、T1、T2、D1、D2、U、A、Ar分别为实施例中所制备的各具体式I化合物所对应的相应基团。
在另一优选例中，所述的A选自下组的基团：
Figure PCTCN2017070674-appb-000011
其中：
Figure PCTCN2017070674-appb-000012
表示A与式(II)中的U的连接位点；
“*”表示手性中心；
X为氢、卤素、C1-4烷基、NO2、NR5R6、或N(R6)C(O)R5；
J为O、CR9R10、NR12、或C(O)；其中，各个R9或R10各自独立地为氢、氟、或C1-4烷基；
R12为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、3-至8-杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、或S(O)2R5；
R17为氢、C1-4烷基、或＝O；
其余各基团分别如上所述。
在另一优选例中，J为O；
在另一优选例中，J为CR9R10，其中R9R10各自独立地为氢、氟、或C1-4烷基。
在另一优选例中，J为C(O)。
在另一优选例中，R12为C1-4烷基、C3-8环烷基、C(O)R5、或S(O)2R5，优选为甲基。
在另一优选例中，m为4，且R1取代位置为邻位和间位。
在另一优选例中，各个R1独立地为卤素或甲氧基。
在另一优选例中，所述的A为选自下组的基团：
Figure PCTCN2017070674-appb-000013
其中：
Figure PCTCN2017070674-appb-000014
表示A与式(II)中的U的连接位点；
“*”表示手性中心；
X为氢、卤素、C1-4烷基、NO2、NR5R6、或N(R6)C(O)R5；
R12为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、3-至8-杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、或S(O)2R5；
其它基团分别如上所述。
在另一优选例中，U为NR7，其中R7为氢或C1-4烷基；和/或
R2为氢或C1-4烷；和/或
R3为氢、C1-4烷基、或(CH2)p-V-(CH2)qN(R6)C(O)R5；其中V为CHR5、C3 -8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；各个p和q各自独立地为0、1、或2；和/或
各个R1各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CN、OR5、NR5R6、或N(R6)C(O)R5；
m为0、1、2、3、4或5；
其余各基团分别如上所述。
在另一优选例中，U为NH；和/或
R2为氢；和/或
R3为C1-4烷基或(CH2)p-V-(CH2)qN(R6)C(O)R5；其中V为苯基；p为0、1、2、或3；q为0；和/或
各个R1各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基；
m为0、1、2、3、或4；
其余各基团分别如上所述。
在另一优选例中，式(I)化合物为式(V)
Figure PCTCN2017070674-appb-000015
A为选自下组的基团：
Figure PCTCN2017070674-appb-000016
其中，
Figure PCTCN2017070674-appb-000017
表示A与式(V)中分子其余部分的连接位点；
X为氢或NHC(O)CH＝CH2；
R12为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C(O)C1-4烷基、或S(O)2C1-4烷基；
R3为甲基或式(VI)
Figure PCTCN2017070674-appb-000018
其中，
Figure PCTCN2017070674-appb-000019
表示R3与式(V)中氮原子的连接位点；
条件是，当X为NHC(O)CH＝CH2时，R3不是式(VI)；当R3为式(VI)时，X不是NHC(O)CH＝CH2。
在另一优选例中，式(I)化合物为式(V)
Figure PCTCN2017070674-appb-000020
A选自下组基团：
Figure PCTCN2017070674-appb-000021
R3为甲基或式(VI)
Figure PCTCN2017070674-appb-000022
其中，
Figure PCTCN2017070674-appb-000023
表示R3与式(V)中氮原子的连接位点；
在另一优选例中，所述的化合物选自下组之一：
Figure PCTCN2017070674-appb-000024
Figure PCTCN2017070674-appb-000025
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物的用途，用于：
(a)制备治疗与FGFR活性或表达相关的疾病的药物；
(b)制备FGFR靶向抑制剂；和/或
(c)体外非治疗性地抑制FGFR的活性。
在另一优选例中，所述疾病选自下组：肿瘤、与骨骼相关的疾病、T细胞调节的炎症和自身免疫疾病等。
在另一优选例中，所述肿瘤选自下组：肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、唾液腺肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、上皮细胞癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌、淋巴瘤、慢性髓性白血病、淋巴细胞性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤等。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
同时，本发明的式(I)化合物也可和其它蛋白激酶抑制剂的药物(包括已经上市的药物和正在临床试验的药物)进行药物组合，用于治疗各种癌症和肿瘤。这里提到的蛋白激酶包括EGFR、FAK、SYK、FLT-3、Axl、CDK、JAK等等，但不止限于以上几种。
本发明的第四方面，提供了一种抑制FGFR活性的方法，所述方法包括步骤：对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，或对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第三方面所述的药 物组合物。
在另一优选例中，所述的抑制是FGFR选择性抑制。
在另一优选例中，所述的抑制是FGFR抑制。
在另一优选例中，所述的FGFR选自下组的一种或多种：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4：
在另一优选例中，所述的FGFR活性抑制是体外非治疗性的抑制。
本发明的第五方面，提供了一种如本发明第一方面所述化合物的制备方法，该方法包括步骤：
Figure PCTCN2017070674-appb-000026
(1)在惰性溶剂中，用化合物Ia与Ib反应，得到化合物Ic；
Figure PCTCN2017070674-appb-000027
(2)在惰性溶剂中，用化合物Ic与Id反应，得到目标化合物Ie；
上述各式中，各基团的定义如上所述。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类具有FGFR抑制活性的环化合物，因此可以用于制备治疗与FGFR活性或表达量相关的疾病的药物组合物。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
除特别说明之处，本文中提到的“或”具有与“和/或”相同的意义(指“或”以及“和”)。
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-10)时，指所述的烷基含有1-10个碳原子。例如，C1-8烷基指含有1-8个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”是指直链或支链，具有至少一个碳-碳双键的碳链基团。烯基可以是取代的或未取代的。当烯基前具有碳原子数限定(如C2-8)时，指所述的烯基含有2-8个碳原子。例如，C2-8烯基指含有2-8个碳原子烯基，包括乙烯基、丙烯基、1,2-丁烯基、2,3-丁烯基、丁二烯基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的，或其组合。当炔基前具有碳原子数限定(如C2-8炔基)时，指所述的炔基含有2-8个碳原子。例如，术语“C2-8炔基”指具有2-8个碳原子的直链或支链炔基，包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-10)时，指所述的环烷基含有3-10个碳原子。在一些优选实施例中，术语“C3-8环烷基”指具有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。所述环烷基所含原子全部为碳原子。如下是环烷基的一些例子，本发明并不仅局限下述的环烷基。
Figure PCTCN2017070674-appb-000028
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。如下是芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的芳基。
Figure PCTCN2017070674-appb-000029
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括 氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。如下是杂芳基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂芳基。其中，最后三个杂芳基是三环杂芳基，是本发明的重点。
Figure PCTCN2017070674-appb-000030
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基。多环杂环基指包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“稠环杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。“桥环杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，而且其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳。如果杂环基里同时有饱和环和芳环存在(比如说饱和环和芳环稠合在一起)，连接到母体的点一定是在饱和的环上。注：当连接到母体的点在芳环上时，称为杂芳基，不称为杂环基。如下是杂环基的一些例子，本发明并不仅局限下述的杂环基。
Figure PCTCN2017070674-appb-000031
如本文所用，术语“烷氧基”或“烷基氧基”指通过氧原子相连的烷基(例如，-O-烷基)，其中烷基如上所述。特定的烷氧基的例子例如(但并不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。烷氧基可以被1个或多个取代基取代，所述的取代基例如卤素、氨基、氰基，或羟基。烷氧基可以为直链或支链的。当烷氧基前具有碳原子数限定(如C1-8)时，指所述的环烷基含有1-8个碳原子。
如本文所用，术语“烷氧基羰基”指直链或支链的烷基-氧羰基片段(烷氧基-C＝O)。烷氧基可具有1-8个碳原子。当烷氧基羰基前具有碳原子数限定(如C1-8)时，指所述的烷氧基羰基的烷基部分含有1-8个碳原子，例如，C1-8烷氧基羰基指具有C1-8烷氧基-C＝O-结构的基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
如本文所用，术语“取代”(在有或无“任意地”修饰时)指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，即两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-8醛基、C2-10酰基、C2-10酯基、氨基。
为了方便以及符合常规理解，术语“任意取代”或“任选取代”只适用于能够被取代基所取代的位点，而不包括那些化学上不能实现的取代。
如本文所用，除非特别说明，术语“药学上可接受的盐”指适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。在一些实施例中，本发明的某一化合物的药学上可接受的盐包括具有酸性基团的本发明的化合物的盐(例如，钾盐，钠盐，镁盐，钙盐)或具有碱性基团的本发明的化合物的盐(例如，硫酸盐，盐酸盐，磷酸盐，硝酸盐，碳酸盐)。
化合物的通用合成方法
本本发明通式I所示化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于 下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
在本发明的制备方法中，各反应通常在惰性溶剂中，反应温度-78℃～150℃(优选20～120℃)下进行。各步反应时间通常为0.5～48h，较佳地为2～12h。
反应式A描述了化合物A8的通用合成方法：
反应式A：
Figure PCTCN2017070674-appb-000032
反应式B描述了化合物B7的通用合成方法：
反应式B
Figure PCTCN2017070674-appb-000033
反应式C描述了化合物C9的通用合成方法：
反应式C:
Figure PCTCN2017070674-appb-000034
反应式D描述了化合物D9的通用合成方法：
反应式D:
Figure PCTCN2017070674-appb-000035
反应式F描述了化合物F8的通用合成方法：
反应式F:
Figure PCTCN2017070674-appb-000036
反应式G描述了化合物G5的通用合成方法：
反应式G:
Figure PCTCN2017070674-appb-000037
药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，其中，优选的无机酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；优选的有机酸包括(但并不限于)：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
如本文所用，术语“药学上可接受的溶剂合物”指本发明化合物与药学上可 接受的溶剂形成溶剂合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括(但并不限于)：水、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷。
如本文所用，术语“药学上可接受的立体异构体”指本发明化合物所涉及手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或其组合。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对FGFR的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与FGFR活性或表达量相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病(但并不限于)：各种癌症，列如肺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、唾液腺肉瘤、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、上皮细胞癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌、淋巴瘤、慢性髓性白血病、淋巴细胞性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤等；与骨骼相关的疾病，例如骨发育不全、软骨发育不良、侏儒症、克鲁宗综合征等；T细胞调节的炎症和自身免疫疾病，例如：类风湿关节炎、胶原II关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、银屑病、青少年型糖尿病、干燥综合征、甲状腺疾病、结节病、炎性肠病、乳糜泻等等。本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure PCTCN2017070674-appb-000038
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸 钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1.提供了一种如式I所示的化合物。
2.提供了一种结构新颖的FGFR抑制剂及其制备和应用，所述的抑制剂在极低浓度下即可抑制FGFR的活性。
3.提供了一类治疗与FGFR活性相关疾病的药物组合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1化合物1的制备
Figure PCTCN2017070674-appb-000039
将化合物1a(5.00g,47.6mmol)和三乙胺(24.1g,239mmol)溶于200毫升二氯甲烷中，在室温搅拌下滴加入化合物1b溶液(32.0g,144mmol，溶于100mL二氯甲烷)。室温搅拌5小时后，TLC监测反应完成，随后加入100mL水终止反应。分离出有机相，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并后的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)分别各洗一次。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经制备柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到黄色固体化合物1c(15g，收率48％)。
在20毫升丙酮中室温搅拌下加入化合物1d(1.0g,6.45mmol)，碳酸钾(1.87g,13.6mmol)和化合物1c(4.70g,7.11mmol)，反应混合物加热回流17小时。反应完成后冷却到室温过滤，滤液减压浓缩。残留物经制备柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到淡黄色液体1e(800mg，收率30％)。MS 410.0[M+H]+,431.9[M+Na]+。
在2毫升N,N-二甲基甲酰胺中室温搅拌下加入化合物1e(100mg,0.24mmo l)，碳酸钾(101mg,0.73mmol)和化合物1f(36mg,0.29mmol)，反应混合物在室温搅拌17小时。反应完成后减压浓缩，然后加入乙酸乙酯(100mL)稀释，先后用水(20mL)和饱和食盐水(20毫升)分别各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产物。粗产物经制备柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到淡黄色液体1g(50mg，收率91％)。MS 225.0(M+H)+。
冰浴冷却下向化合物1g(350mg,1.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中(5mL)慢慢加入氢化钠(75mg,1.88mmol,60％)，再滴加入碘甲烷(244mg,1.72mmol)，冰浴下搅拌半小时，然后升至室温搅拌1.5小时。加入20毫升水终止反应，反应液用二氯甲烷(100mL)提取。有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩得黄色固体化合物1 h(280mg，收率75％)，产品直接用于下一步。MS 239.3(M+H)+。
化合物1h(280mg,1.18mmol)在室温下溶于20毫升乙酸乙酯中，然后加入100毫克雷尼镍催化剂，在室温常压下加氢反应半小时，TLC监测反应完成。反应混合物经过硅藻土过滤，滤液经减压浓缩得到棕色液体1i(230mg,收率94％)，粗产品直接用于下一步。MS 209.0(M+H)+。
化合物1i(180mg,0.864mmol)和1j(149mg,1.04mmol)溶于异丙醇(3mL)，再滴加入浓盐酸(0.2mL)。反应混合物在微波反应器中加热至150℃并维持此温度2小时，反应完成后冷却到室温，减压浓缩得到残留物，经制备高压液相纯化得到白色固体化合物1k(90mg，收率33％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(br s,1H),7.99(s,1H),6.86(s,1H),6.78(d,J＝7.0Hz,1H),6.72-6.59(m,2H),5.56(s,1H),4.17-4.06(m,2H),3.57-3.45(m,2H),3.42-3.28(m,4H),3.26(s,3H),2.69(s,3H)；MS 316.3(M+H)+。
在10毫升无水1,4-二氧六环中室温搅拌下加入化合物1l(221mg,1.0mmol)和三光气(298mg,1.0mmol)。反应混合物加热至110℃两小时，反应完成后冷却到室温，减压浓缩得到淡黄色固体化合物1m(230mg，粗产物)。粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
化合物1k(50mg,0.16mmol)和1m(197mg,0.79mmol)溶于无水甲苯(5mL)，反应混合物搅拌加热至100℃5小时，LC-MS监测反应,反应完成后冷却到室温，减压浓缩得到残留物，用制备高压液相色谱仪纯化得到白色色固体化合物1(26mg，收率29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.67(s,1H),8.34(s,1H),6.79-6.73(m,2H),6.72-6.63(m,2H),6.53(s,1H),6.11(s,1H),4.27-4.23(m,2H),3.93(s,6H),3.64-3.58(m,2H),3.52-3.43(m,4H),3.38(s,3H),3.32(s,3H)；MS 562.6(M+H)+。
实施例2化合物2的制备
Figure PCTCN2017070674-appb-000040
化合物2a(37mg,0.17mmol)和1j(25mg,0.17mmol)溶于1:2三氟乙酸/水混合溶剂(2mL)，反应混合物加热100℃，LC-MS监测反应,反应完成后冷却到室温。减压浓缩得到残留物，经制备薄板层析色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到淡白色固体化合物2b(13mg，收率23％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),6.89-6.72(m,3H),5.62(s,1H),4.27-4.20(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.16-3.05(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.78(s,3H),2.79-2.68(m,1H),2.36(s,3H),2.36-2.25(m,1H),1.97-1.84(m,1H)；MS 327.2[M+H]+。
化合物2b(13mg,0.04mmol)和1m(10mg,0.04mmol)溶于无水甲苯(1mL)，反应混合物搅拌加热至100℃，LC-MS监测反应,反应完成后冷却到室温，减压浓缩得到残留物。经制备薄板层析色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到淡黄色固体化合物2(5.3mg，收率23％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),6.99-6.83(m,3H),6.80(s,1H),6.35(s,1H),4.28-4.20(m,1H),4.02-3.9 3(m,1H),3.95(s,6H),3.80-3.71(m,1H),3.35(s,3H),3.16-3.04(m,1H),3.05-2.88(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.79-2.69(m,1H),2.38(s,3H),2.35-2.25(m,1H),1.98-1.84(m,1H)；MS 574.2[M+H]+。
实施例3化合物2S的制备
Figure PCTCN2017070674-appb-000041
在30毫升DMSO中室温搅拌下依次加入化合物2Sa(3.0g,18.8mmol)，化合物2Sb(3.0g,13.8mmol，100％ee)和氢氧化钾(2.4g,42.8mmol)。反应混合物加热至30℃搅拌3小时，再升温到60℃搅拌5小时。反应完成后将体系冷却到室温，加入300毫升水，有固体析出，室温搅拌过夜。过滤，收集滤饼，将所得固体加入到5:1石油醚:乙酸乙酯的25毫升混合溶剂中，室温搅拌半小时，过滤，滤饼干燥后得到黄色固体化合物2Sc(3.0g，收率64％)。MS 336.2[M+H]+。
将化合物2Sc(2.0g,6.0mmol)溶于20毫升二氯甲烷中，在室温搅拌下加入5毫升三氟乙酸。室温搅拌1小时后，TLC监测反应完成。反应液减压浓缩除去三氟乙酸，再将残留物溶于30毫升二氯甲烷中，用1M碳酸钠水溶液调pH到9～10，分液。水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水(30m L)洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体2Sd(1.2g，收率86％)。MS 236.1[M+H]+。
将化合物2Sd(1.2g,5.1毫摩尔)溶于20毫升甲醇中，加入37％甲醛水溶液(6mL)，再加入2滴醋酸，室温下搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(0.8g,12.7mmol)，室温下搅拌3小时，TLC监测反应完成。反应液减压浓缩得到粗产物，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝60:1)得黄色固体2Se(1.0g,收率79％)。MS 250.2[M+H]+。
在3毫升甲醇中室温下加入化合物2Se(145mg,0.58mmol)和15毫克钯碳催化剂，该反应混合物在室温常压下加氢反应1小时，TLC监测反应完成。反应混合物经过硅藻土过滤，滤液经减压浓缩得到棕色固体化合物2Sf(100mg，收率79％)，粗产品直接用于下一步反应。MS 220.2[M+H]+。
化合物2Sf(70mg,0.32mmol)和1j(60mg,0.42mmol)溶于3:1乙酸/水混合溶剂(1mL)，反应混合物加热至100℃搅拌过夜，LC-MS监测反应,反应完成后冷却到室温，减压浓缩得到残留物，经制备薄板层析色谱(DCM:MeOH＝ 40:1)纯化得到浅黄色固体化合物2Sg(35mg，收率34％)。MS 327.3[M+H]+。
化合物2Sg(35mg,0.11mmol)和1m(89mg,0.36mmol)溶于无水甲苯(1mL)，反应混合物加热回流3小时，LC-MS监测反应完成后，冷却到室温，减压浓缩得到残留物，经制备薄板层析色谱(DCM:MeOH＝20:1，0.5％氨水)纯化得到白色固体化合物2S(15mg，收率24％)。1H NMR(CDCl3,400Hz):δ12.64(s,1H),8.34(s,1H),7.01(s,1H),6.79-6.77(m,3H),6.52(s,1H),6.14(s,1H),4.20(dd,J＝10.8Hz,2.8Hz,1H),4.04-3.99(m,1H),3.91(s,6H),3.69-3.63(m,1H),3.32(s,3H),3.28-3.20(m,1H),3.01-2.92(m,1H),2.91-2.78(m,2H),2.36(s,3H),2.32-2.21(m,1H),1.87-1.81(m,1H)；MS 574.2[M+H]+；100％e e。
实施例4化合物2R的制备
Figure PCTCN2017070674-appb-000042
参照实施例3中中间体2Sf的制备方法，用2Rb(100％ee)做原料制备得到中间体2Rf。
化合物2Rf(100mg,0.46mmol)和1j(85mg,0.59mmol)溶于3:1乙酸/水混合溶剂(2.0mL)，反应混合物加热至100℃搅拌过夜，LC-MS监测反应完成,冷却到室温，减压浓缩得到残留物，用制备薄板层析色谱(DCM:MeOH＝40:1)纯化得到浅黄色固体化合物2Rg(50mg，收率33％)。MS 327.2[M+H]+。
化合物2Rg(50mg,0.15mmol)和1m(89mg,0.36mmol)溶于无水甲苯(1.0mL)，反应混合物加热回流三小时，LC-MS监测反应完成后，冷却到室温，减压浓缩得到残留物，用制备薄板层析色谱(DCM:MeOH＝1:20，0.5％氨水)纯化得到白色固体化合物2R(8mg，收率9％)。1H NMR(CDCl3,400Hz):δ12.64(s,1H),8.34(s,1H),6.90(s,1H),6.79-6.76(m,3H),6.52(s,1H),6.14(s,1H),4.20(dd,J＝10.8Hz,2.8Hz,1H),4.04-3.99(m,1H),3.91(s,6H),3.69-3.63(m,1H),3.32(s,3H),3.28-3.19(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.91-2.78(m,2H),2.36(s,3H),2.32-2.21(m,1H),1.87-1.81(m,1H)；MS 574.2[M+H]+；100％e e。
实施例5化合物3的制备
Figure PCTCN2017070674-appb-000043
在40毫升甲醇中搅拌下依次加入化合物3a(10.0g,50.2mmol)，化合物3b(6.9g,50.2mmol)和乙酸(2.9mL,50.9mmol)。然后将以上溶液滴加入搅拌的3.3克多聚甲醛10毫升甲醇溶液,反应混合物加热回流1小时，然后再加入3.3克多聚甲醛，继续回流5小时。反应完成后将体系冷却到室温，加入150毫升乙醚，有机相用1M氢氧化钾水溶液洗两次(80mL x 2)，水相再用乙醚提取三次(50mL x 3)。合并有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶柱分离纯化(3:1石油醚乙酸乙酯)得到白色固体化合物3c(3.0g，收率72％)。MS 361.4[M+H]+。
将化合物3c(5.0g,13.9mmol)溶于50毫升二氯甲烷中，溶液用干冰丙酮溶液冷却至-78℃，搅拌下三十分钟内滴加三乙胺基三氟化硫(5.6g，34.75mmol)，反应混合物在-78℃搅拌半小时，然后升温到零度搅拌6小时，TLC监测反应完成。加入氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷提取三次(80mL x 3)。合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱分离纯化(10:1石油醚：乙酸乙酯)得到无色液体化合物3d(400mg，收率8.0％)。MS383.3[M+H]+。
在5毫升甲醇中室温下加入化合物3d(400mg,1.1mmol)和10毫克钯碳催化剂，该反应混合物在室温常压下加氢反应24小时，然后加入3毫升37％甲醛水溶液，继续室温常压下加氢反应24小时。反应混合物经过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，然后经硅胶柱分离纯化(20:1石油醚：乙酸乙酯)得到无色油状化合物3e(100m g，收率35％)。MS 277.4[M+H]+。
将化合物3e(100mg,0.4mmol)溶于5毫升冰浴冷却的二氯甲烷中，搅拌下加入0.3毫升二氯亚砜。室温搅拌4小时后，白色固体生成，过滤，滤饼乙醚洗涤，真空干燥得到化合物3f(55mg，收率78％)。MS 236.1[M+H]+。
将化合物3f(150mg,0.4mmol)和化合物3g(100mg，0.7mmol)溶于10毫升乙腈，加入碳酸钾(165mg,1.2mmol)，混合物加热至80℃搅拌，TLC监测反应完成。反应混合物减压浓缩得到粗产物，制备薄板层析色谱分离纯化(2:1石油醚:乙酸乙酯)得到黄色固体化合物3h(120mg，收率67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝9.6Hz,2H),6.70(d,,J＝9.6Hz,2H),3.95-3.85(m,2H),3.64-3.55(m,2H),2.90(d,J＝11.6Hz,2H),2.57(d,J＝11.6Hz,2H),2.44-2.34(m,2H),2.18(s,3H)；MS 298.2[M+H]+。
在3毫升甲醇中室温下加入化合物3h(120mg,0.40mmol)和10毫克钯碳催化剂，该反应混合物在30℃常压下加氢反应4小时，TLC监测反应完成。反应混合物经过硅藻土过滤，滤液经减压浓缩得到棕色固体化合物3i(95mg，收率89％)， 产品直接用于下一步。MS 268.2[M+H]+。
化合物3i(30mg,0.11mmol)和1j(35mg,0.24mmol)溶于1:2三氟乙酸/水混合溶剂(2mL)，反应混合物加热至100℃，LC-MS监测反应,反应完成后冷却到室温，减压浓缩得到残留物，用制备薄板层析色谱(DCM:MeOH＝1:20)纯化得到淡白色固体化合物3j(15mg，收率36％)。
化合物3j(15mg,0.04mmol)和1m(10mg,0.04mmol)溶于无水甲苯(1mL)，反应混合物搅拌加热至100℃，LC-MS监测反应,反应完成后冷却到室温，减压浓缩得到残留物，用制备薄板层析色谱(DCM:MeOH＝1:20)纯化得到白色固体化合物3(3.9mg，收率15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.67(s,1H),8.34(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),6.72(s,1H),6.53(s,1H),6.06(s,1H),3.93(s,6H),3.84(d,J＝10.8Hz,2H),3.49-3.40(m,2H),3.30(s,3H),3.00-2.93(m,2H),2.63-2.55(m,2H),2.41-2.33(m,2H),2.22(s,3H)；MS 622.3[M+H]+。
实施例6化合物4S的制备
Figure PCTCN2017070674-appb-000044
将化合物2Sc(150mg，0.448mmol)溶于干燥的二氯甲烷(3mL)中，在搅拌的状态下，加入三氟乙酸(3mL)。将反应体系在室温下搅拌反应3小时，然后在35℃下减压除去溶剂和三氟乙酸。将所得固体溶于甲醇(6mL)中，然后依次加入乙醛(99mg，2.247mmol)和氰基硼氢化钠(84mg，1.337mmol)。得到的反应体系在室温下搅拌1小时。TLC监测显示反应完毕，在35℃下减压除去溶剂，将所得残渣分散到饱和碳酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1混合溶剂淋洗)得到黄色固体化合物4Sa(110mg，收率：93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.75(dd,J＝9.0Hz,2.6Hz,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),4.36(dd,J＝11.0Hz,3.0Hz,1H),3.96-3.91(m,2H),3.38-3.34(m,1H),3.02-2.85(m,3H),2.42-2.33(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.69(dd,J＝11.2Hz,10.8Hz,1H),1.03(t,J ＝7.2Hz,1H)；MS 264.3[M+H]+。
将化合物4Sa(110mg，0.418mmol)置于50mL的单口烧瓶中，用甲醇(6mL)将其溶解，然后向其中加入Pd/C(10％，20mg)，用氢气置换瓶中的空气，反应体系在氢气氛围下常温搅拌1小时。TLC监测显示反应完毕，将反应液过滤，然后将滤液旋干得到棕色固体化合物4Sb(95mg)。
将化合物4Sb(95mg，0.407mmol)和1j(58mg，0.407mmol)溶于干燥的异丙醇(3mL)中，将三氟乙酸(93mg，0.816mmol)加入其中，将反应体系加热至100℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，然后将其倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过薄板层析色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到黄色固体化合物4Sc(90mg，收率：65％)。MS 341.2[M+H]+。
将化合物4Sc(68mg，0.200mmol)和化合物1m(75mg，0.302mmol)溶于干燥的甲苯(3mL)中，然后将反应液加热至110℃搅拌过夜。反应完成后，反应溶液直接浓缩，粗产物溶于少量的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中，再经过制备性薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝25/1)分离纯化，得到化合物4S为白色固体(46mg，收率：39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),9.41(s,1H),8.39(s,1H),7.05(brs,1H),6.96(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.41(s,1H),4.23(dd,J＝10.4Hz,2.8Hz,1H),3.94(s,6H),3.92-3.83(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.30(s,3H),3.00-2.88(m,3H),2.61-2.54(m,1H),2.40-2.32(m,2H),2.11-2.04(m,1H),1.66(dd,J＝10.8Hz,10.4Hz,1H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)；MS 588.3[M+H]+。
实施例7化合物4R的制备
Figure PCTCN2017070674-appb-000045
将化合物4Ra(60mg，0.258mmol)和1j(41mg，0.283mmol)溶于干燥的异丙醇(3mL)中，然后向其中加入三氟乙酸(32mg，0.283mmol)，将反应体系在封管中加热至100℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，然后将其倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩后得到的粗品通过制备薄板层析色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到浅棕色固体化合物4Rb(40mg，收率：46％)。MS 341.2[M+H]+。
将化合物4Rb(40mg，0.118mmol)和化合物1m(60mg，0.242mmol) 溶于干燥的甲苯(2mL)中，然后该反应液在封管中加热至110℃搅拌过夜。TLC监测反应完成，反应液直接减压浓缩，粗产物溶于少量的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中，经过制备薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到类白色固体化合物4R(10.1mg，收率：15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.04(s,1H),9.41(s,1H),8.39(s,1H),7.05(s,1H),6.96(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.41(s,1H),4.23(dd,J＝10.4Hz,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,6H),3.94-3.84(m,1H),3.67(d,J＝11.2Hz,1H),3.30(s,3H),3.02-2.86(m,3H),2.63-2.54(m,1H),2.41-2.30(m,2H),2.12-2.02(m,1H),1.66(dd,J＝10.8Hz,10.4Hz,1H),1.03(t,J＝6.8Hz,3H)；MS 588.2[M+H]+。
实施例8化合物5S的制备
Figure PCTCN2017070674-appb-000046
将化合物2Sf(200mg，0.913mmol)和三乙胺(553mg，5.478mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，在搅拌的状态下滴加醋酸酐(465mg，4.566mm ol)。该反应液在常温下搅拌反应2小时。TLC监测反应完毕，向反应液中加入适量水，搅拌，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两遍。合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩后的粗品通过制备性薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化，得到的化合物5Sa为棕色固体(220mg，收率：92％)。MS 262.2[M+H]+。
将化合物5Sa(210mg，0.805mmol)溶于乙酸(7mL)中，然后在室温和搅拌下缓慢滴加60％的浓硝酸和醋酸酐(1/4)的混合溶液(由该操作制得：将60％的浓硝酸缓慢滴入到冰浴冷却的醋酸酐中，滴毕后搅拌10分钟)直到反应液出现黄色。TLC监测原料消失，将该反应液滴加到适量的碳酸氢钠饱和溶液中，用乙酸乙酯萃取三遍，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩后的粗品通过制备性薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝60/1)分离纯化，得到的化合物5Sb为黄色固体(106mg，收率：43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.00(brs,1H),7.43(s,1H),7.20(s,1H),4.37(dd,J＝10.8Hz,2.8Hz,1H),4.01(dd,J＝10.8Hz,9.2Hz,1H),3.73-3.69(m,1H),3.15-3.06(m,1H),2.90-2.81(m,2H),2.73-2.66(m,1H),2.22(s,3H),2.11-1.98(m,1H),2.05(s,3H),1.68(dd,J＝10.8Hz,10.4Hz,1H)。
将化合物5Sb(90mg，0.294mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)中，然后在搅拌下向该溶液中滴加氢氧化钾(105mg，1.875mmol)的水(1.5mL)溶液。该反应液在100℃搅拌反应4小时。TLC监测原料消失，用2M稀盐酸将反应液调至pH＝7，再用适量的乙酸乙酯萃取三遍，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，分液，无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩后的粗品通过制备性薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化，得到的化合物5Sc为桔黄色固体(44mg，收率：57％)。MS 265.2[M+H]+。
将化合物5Sc(50mg，0.189mmol)溶于干燥的甲苯(5mL)中，然后依次加入6-氯-4-甲基氨基嘧啶(1j,32mg，0.227mmol)，碳酸铯(123mg，0.379mmol)，Pd2(dba)3(40mg，0.044mmol)和xantphos(40mg，0.069mmol)。该反应体系经氩气置换后，于100℃下搅拌过夜。反应完成后，经过过滤、浓缩，粗品用制备性薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化，得到化合物5Sd为桔红色固体(45mg，收率：64％)。1H NMR(400M Hz,DMSO-d6):δ9.42(brs,1H),8.09(s,1H),7.62(brs,1H),7.48(s,1H),7.01-6.99(m,1H),5.90(s,1H),4.38(dd,J＝10.6Hz,2.6Hz,1H),4.03(dd,J＝10.4Hz,9.6Hz,1H),3.70-3.67(m,1H),3.12-3.05(m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.74(d,J＝4.4Hz,3H),2.72-2.65(m,1H),2.23(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.69(dd,J＝10.8Hz,10.8Hz,1H)；MS 372.2[M+H]+。
将化合物5Sd(21.5mg，0.058mmol)和化合物1m(29mg，0.116mmo l)溶于干燥的甲苯(4mL)中，然后该反应液在微波照射的条件下加热至160℃搅拌反应2小时。反应完成后，反应液直接浓缩，粗产物溶于少量的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中，再经过制备性薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝50/1)分离纯化，得到化合物5Se为桔红色固体(4mg，收率：11％)。MS 619.3[M+H]+。
将化合物5Se(6mg，0.010mmol)溶于乙醇和水(5/1)(2mL)的混合溶液中，然后在搅拌下向其中加入铁粉(3mg，0.053mmol)和氯化铵(3mg，0.056mmol)。该反应液加热至55℃搅拌反应1.5小时。反应完成后，反应溶液过滤、浓缩，粗产物经过制备性薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝20 /1)分离纯化，得到化合物5Sf为淡黄色固体(6mg)。MS 589.3[M+H]+。
将丙烯酸(1mg，0.014mmol)溶于干燥的二氯甲烷(1mL)中，然后搅拌下向其中加入HATU(5mg，0.013mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(2m g，0.016mmol)，室温下搅拌10分钟后，再加入化合物5Sf(6mg，0.010mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)的溶液。该反应液在室温下搅拌反应1.5小时。TLC监测反应完成后，向反应溶液中滴加数滴甲醇和水，然后经过制备性薄板层析色谱(分别用二氯甲烷/甲醇＝20/1和乙酸乙酯/甲醇＝6/1)分离纯化，得到化合物5S为白色固体(1.9mg，两步收率：30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.55(s,1H),8.39(s,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(brs,1H),6.69(brs,1H),6.53(s,1H),6.40(d,J＝16.8Hz,1H),6.18(dd,J＝10.0Hz,16.8Hz,1H),5.90(brs,1H),5.76(d,J＝10.8Hz,1H),4.20(dd,J＝10.8Hz,2.8Hz,1H),4.01(dd,J＝10.8Hz,8.8Hz,1H),3.93(s,6H),3.71-3.67(m,1H),3.31(s,3H),3.26-3.23(m,1H),2.96-2.86(m,2H),2.83-2.80(m,1H),2.35(s,3H),2.26-2.20(m,1H),1.82(dd,J＝10.8Hz,10.4Hz,1H)；MS 643.2[M+H]+。
实施例9化合物6R的制备
Figure PCTCN2017070674-appb-000047
将化合物6Ra(100mg，0.41mmol)和1j(88mg,0.61mmol)溶于干燥的异丙醇(4mL)中，然后向其中加入三氟乙酸(139mg，1.22mmol)，将反应体系在封管中加热至100℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，然后将其倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩后得到的粗品通过制备薄板层析色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝25/1)得到淡黄色固体化合物6Rb(70mg，收率：54％)。MS 353.3[M+H]+。
将化合物6Rb(50mg，0.14mmol)和化合物1m(70mg，0.28mmol)溶于干燥的甲苯(2mL)中，然后该反应液在封管中加热至110℃搅拌过夜。TLC监测反应完成，反应液直接减压浓缩，粗产物溶于少量的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中，经过制备薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到类白色固体化合物6R(21mg，收率：25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.02(s,1H),9.40(s,1H),8.39(s,1H),7.05(s,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.41(s,1H),4.26-4.22(m,1H),3.94(s,6H),3.94-3.87(m,1H),3.67(d,J＝12.0Hz,1H),3.30(s,3H),3.02-2.86(m,3H),2.42-2.32(m,1H),2.08(s,1H),1.98(dd,J＝10.4Hz,10.0Hz,1H),1.70-1.62(m,1H),0.48-0.41(m,2H),0.40-0.31(m,2H)；MS 600.2[M+H]+。
实施例10化合物7R的制备
Figure PCTCN2017070674-appb-000048
将化合物7Ra(120mg，0.48mmol)和1j(70mg,0.49mmol)溶于干燥的异丙醇(3mL)中，然后向其中加入三氟乙酸(84mg，0.74mmol)，将反应体系在封管中加热至100℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，然后将其倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩后得到的粗品通过制备薄板层析色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到棕色固体化合物7Rb(135mg，收率：78％)。MS 355.2[M+H]+。
将化合物7Rb(53mg，0.150mmol)和化合物1m(45mg，0.181mmol)溶于干燥的甲苯(2mL)中，然后该反应液在封管中加热至110℃搅拌过夜。TLC监测反应完成，反应液直接减压浓缩，粗产物溶于少量的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中，经过制备薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到浅黄色固体化合物7R(12.8mg，收率：14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.01(s,1H),9.44(s,1H),8.40(s,1H),7.09(d,J＝9.6Hz,1H),7.03-6.94(m,1H),6.91-6.84(m,2H),6.42(s,1H),4.51-4.37(m,1H),4.32(dd,J＝10.8Hz,2.4Hz,1H),3.94(s,6H),3.94-3.86(m,2H),3.77(d,J＝12.0Hz,1H),3.31(s,3H),3.25-3.20and 3.05-2.95(two m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.79-2.55(m,1H),2.47-2.30(m,1H),2.06and 2.05(two s,3H)；MS 602.2[M+H]+。
实施例11化合物8R的制备
Figure PCTCN2017070674-appb-000049
将化合物8Ra(74mg，0.36mmol)和1j(52mg,0.36mmol)溶于干燥的异丙醇(2mL)中，然后向其中加入三氟乙酸(61mg，0.54mmol)，将反应体系在封管中加热至100℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，然后将其倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤一次，然后无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩后得到的粗品通过制备薄板层析色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到棕色固体化合物8Rb(75mg，收率：67％)。MS 314.2[M+H]+。
将化合物8Rb(48mg，0.153mmol)和化合物1m(45mg，0.181mmol)溶于干燥的甲苯(2mL)中，然后该反应液在封管中加热至110℃搅拌过夜。TLC监测反应完成，反应液直接减压浓缩，粗产物溶于少量的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中，经过制备薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到浅黄色固体化合物8R(6.74mg，收率：8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.02(s,1H),9.43(s,1H),8.40(s,1H),7.08(brs,1H),6.98(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.82(d,J＝9.2Hz,1H),6.42(s,1H),4.20(dd,J＝10.8Hz,2.4Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.94(s,6H),3.90-3.78(m,2H),3.65-3.52(m,2H),3.31(s,3H),3.17(dd,J＝10.8Hz,10.4Hz,1H),3.09-2.99(m,1H),2.71-2.59(m,1H)；MS 561.2[M+H]+。
实施例12化合物9R的制备
Figure PCTCN2017070674-appb-000050
将化合物9Ra(18mg，0.077mmol)和1j(13mg,0.091mmol)溶于干燥的异丙醇(1mL)中，然后向其中加入三氟乙酸(13mg，0.114mmol)，将反应体系在封管中加热至100℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，然后将其倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤一次，然后无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩后得到的薄板层析色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到黄色固体化合物9Rb(10mg，收率：38％)。MS 341.2[M+H]+。
将化合物9Rb(9mg，0.026mmol)和化合物1m(60mg，0.242mmol)溶于干燥的甲苯(1mL)中，然后该反应液在封管中加热至120℃搅拌过夜。TLC监测反应完成，反应液直接减压浓缩，粗产物溶于少量的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中，经过制备薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到类白色固体化合物9R(3.24mg，收率：21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.91(s,1H),9.69(s,1H),8.48(s,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.54(s,1H),4.38(dd,J＝10.4Hz,1.6Hz,1H),4.00(dd,J＝10.4Hz,10.0Hz,1H),3.94(s,6H),3.92-3.85(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.34(s,3H),3.03-2.97(m,1H),2.93(d,J＝16.4Hz,1H),2.33(dd,J＝11.6Hz,8.4Hz,1H),2.25(s,3H)；MS 588.2[M+H]+。
实施例13化合物10R的制备
Figure PCTCN2017070674-appb-000051
将化合物10Ra(56mg，0.189mmol)和1j(30mg,0.207mmol)溶于干燥的异丙醇(3mL)中，然后向其中加入三氟乙酸(24mg，0.207mmol)，将反应体系在封管中加热至100℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，然后将其倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三遍，将有机层合并用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩后得到的粗品通过制备薄板层析色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝25/1)得到浅棕色固体化合物10Rb(48mg，收率：63％)。MS 405.2[M+H]+。
将化合物10Rb(30mg，0.074mmol)和化合物1m(60mg，0.242mmol)溶于干燥的甲苯(2mL)中，然后该反应液在封管中加热至120℃搅拌过夜。TLC监测反应完成，反应液直接减压浓缩，粗产物溶于少量的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中，经过制备薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到类白色固体化合物10R(10.7mg，收率：22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.00(s,1H),9.45(s,1H),8.40(s,1H),7.10(brs,1H),7.00(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.93-6.84(m,2H),6.43(s,1H),4.33(dd,J＝10.8Hz,2.4Hz,1H),3.94(s,6H),3.94-3.81(m,2H),3.68-3.61(m,2H),3.31(s,3H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.09-2.96(m,2H),2.71-2.60(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；MS 652.2[M+H]+。
实施例14化合物11S的制备
Figure PCTCN2017070674-appb-000052
将4，6-二氯嘧啶(45mg，0.304mmol)，4-硝基苄胺(46mg，0.304mmol)和二异丙基乙基胺(118mg，0.912mmol)加入至异丙醇(5mL)中。该溶液加热至60℃搅拌过夜。LCMS监测反应完成后，将反应溶液直接浓缩，残留物通过制备薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝30/1)分离纯化得到白色固体化合 物11Sb(50mg，收率：62％)。MS 265.2[M+H]+。
将化合物11Sb(50mg，0.189mmol)，2Sf(50mg，0.227mmol)和三氟乙酸(32mg，0.284mmol)溶于异丙醇(2mL)中，该反应混合物在封管中加热至100℃搅拌过夜。LCMS监测反应完毕，将反应液加入至10mL饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌，再用乙酸乙酯萃取三次(10mL x 3)，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤一次(15mL)。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩后的粗品经制备薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到黄色固体化合物11Sc(50mg，收率：59％)。MS 448.2[M+H]+。
将化合物11Sc(40mg，0.089mmol)和化合物1m(66mg，0.268mmol)溶于干燥的甲苯(2mL)中，然后该反应液在微波照射的条件下加热至110℃搅拌反应1小时。TLC监测反应完成后，反应液直接浓缩，残留物溶于少量的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中，经制备薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到淡黄色固体化合物11Sd(28mg，收率：45％)。MS 695.2[M+H]+。
将化合物11Sd(28mg，0.040mmol)溶于乙醇和水的混合溶剂中(5/1，2mL)，然后在搅拌下加入铁粉(14mg，0.242mmol)和氯化铵(13mg，0.242mmol)。该反应混合物加热至70℃搅拌反应2小时。TLC监测反应完成后，反应溶液过滤、滤液减压浓缩，残留物经过制备薄板层析色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到淡黄色固体化合物11Se(23mg，收率：86％)。MS 665.2[M+H]+。
将丙烯酸(7mg，0.104mmol)溶于干燥的二氯甲烷(2mL)中，然后在搅拌下向其中加入HATU(39mg，0.104mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(22mg，0.173mmol)，室温下搅拌10分钟后，再加入化合物11Se(23mg，0.035mmol)溶于二氯甲烷(1mL)的溶液。该反应混合物在室温下搅拌反应2小时。TLC监测反应完成后，向反应溶液中滴加数滴甲醇和水，然后经过制备薄板层析色谱(先用二氯甲烷/甲醇＝18/1淋洗，然后用乙酸乙酯/甲醇＝6/1淋洗)分离纯化得到类白色固体化合物11S(2.2mg，收率：9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.84(s,1H),8.34(s,1H),7.57-7.49(m,2H),7.45(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(s,1H),6.56-6.52(m,2H),6.45-6.36(m,2H),6.27-6.17(m,1H),6.08(s,1H),5.75(dd,J＝10.0Hz,J＝1.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.24(dd,J＝10.4Hz,2.8Hz,1H),4.04(dd,J＝10.4Hz,9.2Hz,1H),3.93(s,6H),3.78-3.70(m,1H),3.27-3.18(m,1H),2.99(d,J＝11.6Hz,1H),2.90-2.80(m,2H),2.38(s,3H),2.34-2.24(m,1H),1.87(dd,J＝11.2Hz,10.8Hz,1H)；MS 719.2[M+H]+。
实施例15化合物12R的制备
参照实施例4中化合物2R的制备方法，用2Rc作为中间体，制备而得化合物12R，MS 559.2[M+H]+。
实施例16
1.FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4激酶活性抑制实验
采用Caliper迁移率变动检测技术(Caliper mobility shift assay)测定FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4蛋白激酶活性。将化合物用DMSO溶解后用激酶缓冲液稀释，在384孔板中加入5μL的5倍反应终浓度的化合物(10％DMSO)。加入10μL的2.5倍酶(分别用FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)溶液后在室温下孵育10分钟，再加入10μL的2.5倍底物(FAM-labeled peptide and ATP)溶液。28℃下孵育30-60分钟后加25μL终止液(pH 7.5 100mM HEPES,0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3，50mM EDTA)终止反应。Caliper EZ Reader II(Cal iper Life Sciences)上读取转化率数据。把转化率转化成抑制率数据(％抑制率＝(ma x-样品转化率)/(max-min)*100)。其中max是指DMSO对照的转化率，min是指无酶活对照的转化率。以化合物浓度和抑制率为横纵坐标，绘制曲线，使用XLFit e xcel add-in version4.3.1软件拟合曲线并计算IC50。
结果表明，本发明的大多数经测试的式I化合物对FGFR1,FGFR2和FGFR3激酶活性抑制IC50低于20nM，对FGFR4激酶活性抑制IC50低于200nM，部分代表性化合物的活性如表1所示。
表1 FGFR激酶活性抑制(IC50，nM)
  FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4
化合物1 <20   <20  
化合物2 <10   <10  
化合物2S <10 <10 <10 <200
化合物2R <10 <10 <10 <200
化合物3 <10   <10  
化合物4S <10 <10 <10 <200
化合物4R <10 <10    
化合物5S >1000 >1000 >1000 <20
化合物6R <20 <50    
化合物7R <10 <10    
化合物8R <20 <20    
化合物9R <10 <10    
化合物10R <50 <50    
化合物11S <50     <200
2.化合物对SNU-16肿瘤细胞增殖抑制试验
用RPMI1640培养基将SNU-16细胞悬液调整到5.56x 10e4/mL。每孔加90μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，最终细胞浓度为5000细胞/孔。以DMSO溶解待测试化合物为10mM储存液。用储存液和DMSO制备3X系列梯度稀释液，然后用培养基各稀释100倍。最后每株细胞每孔分别加入10μL相应的10倍溶液，每个药物浓度各2个复孔。最终各化合物处理浓度分别为1000nM,333.3nM,111.1nM,37.04nM,12.35nM,4.115nM,1.372nM,0.457nM,0.152nM，每孔DMSO终 浓度为0.1％。置于37℃,5％CO2孵箱中培养72小时。药物处理72小时后，按照CTG操作说明，每孔加入50μL(1/2培养体积)预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪测定萤光信号值。细胞存活率用公式：Vsample/Vvehicle control x100％计算。其中Vsample为药物处理组的读数，Vvehicle control为溶剂对照组的平均值。应用GraphPad Prism 5.0软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。部分代表性化合物的活性如表2所示。
表2抑制SNU-16肿瘤细胞增殖(IC50，nM)
  SNU-16
化合物2S <10
化合物2R <10
化合物3 <10
化合物4S <10
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (18)

  1. 如式(I)所示的化合物，包括可能存在的异构体(对映异构体或非对映异构体)、或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、或溶剂合物：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100001
    其中：
    T1为N或CR13；
    T2为N、CR13、或与D1相连的C；
    其中各个R13各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-4烷基、CN、OR5、或NR5R6；
    D1为NR3、O、S、CHR4；其中R3为氢、C1-4烷基、或(CH2)p-V-(CH2)qN(R6)C(O)R5；R4为氢或C1-4烷基；
    D2为C(O)NR4、C(O)O、CHR4、NR4、O、或S；
    Ar为芳基或杂芳基；
    各个R1各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、CN、OR5、SR5、NO2、NR5R6、OCOR5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、N(R6)C(O)NR5R6、N(R6)C(O)R5、S(O)2NHR5、S(O)2R5、或NHS(O)2R5；
    m为0、1、2、3、4或5；
    R2为氢、卤素、C1-4烷基、CN、OR5、或NR5R6；
    U为NR7或O；其中R7为氢或C1-4烷基；
    各个p和q各自独立地为0、1、2、3、或4；
    V为二价基团，当V为CHR5、C3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基时，p为0-4，q为0-4；当V为CH＝CH或C≡C时，p为1-4，q为1-4；当V为O或NR15时，p为2-4，q为2-4；其中R15为氢、C1-4烷基、C(O)R5，或S(O)2R5；
    各个R5和R6各自独立地为氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；
    或R5和R6与其相连的氮原子共同形成任选地含有0-2个额外的选自N、O或S的杂原子的3-至8-元环状结构(饱和或部分饱和)；
    A为式(II)：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100002
    或A选自下组基团：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100003
    其中：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100004
    表示A与式(I)中的U的连接位点；
    “*”表示手性中心；
    各个K、M、P和Q各自独立地为N或CR8；
    X为氢、卤素、C1-4烷基、CN、OR5、NO2、NR5R6、C(O)OR5、C(O)NR5R6、N(R6)C(O)R5或S(O)2R5；
    各个R14各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-至8-元杂环基、CN、OR5、SR5、NR5R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)R5、NR6C(O)R5、S(O)2R5、＝O、或＝S；
    n为0、1或2；
    各个a、b和c各自独立地为0、1、2或3；
    J为O、S、CR9R10、NR12、或C(O)；
    E为N或CR11；
    G为NR12、O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、或CR9R10；
    其中,
    各个R8各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、CN、OR5、NO2、NR5R6、C(O)OR5、C(O)NR5R6、N(R6)C(O)R5或S(O)2R5；
    各个R9或R10各自独立地为氢、卤素、或C1-4烷基；
    R11为氢、C1-4烷基、或OR5；
    R12为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-至8-杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、或S(O)2R5；
    其中，各个上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个取代基取代，所述的取代基各自独立地为卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-至8-元杂环基，芳基、杂芳基、CN、NO2、OR5、SR5、NR5R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、NC(O)NR5R6、 N(R6)C(O)R5、或S(O)2R5；
    除非特别说明，上述的芳基为含有6-12个碳原子的芳基；杂芳基为5-至15-元杂芳基。
  2. 如权利要求1所述的化合物，A为式(II)：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100005
    其中：
    各个K、M、P和Q各自独立地为N或CR8；其中,当K、M、P或Q中的任何一个为CR8时，该R8即为X；并且,当K、M、P或Q中的任何一个与U相连时，其为C，即R8不存在；
    X为氢、卤素、C1-4烷基、CN、OR5、NO2、NR5R6、C(O)OR5、C(O)NR5R6、N(R6)C(O)R5或S(O)2R5；
    其余各基团分别如权利要求1所述。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中式(II)中的P或K为C跟U相连。
  4. 如权利要求1至3任一所述的化合物，其中R14为R17或R18，式(II)为：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100006
    其中:
    R17为氢、卤素、C1-4烷基、C3-8环烷基、OR5、NR5R6、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、OC(O)R5、NR6C(O)R5、S(O)2R5或＝O；
    R18为氢、卤素、C1-4烷基、OR5或＝O。
  5. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物为式(III)
    Figure PCTCN2017070674-appb-100007
    其余各基团分别如权利要求1所述。
  6. 如权利要求1至5任一所述的化合物，其中：
    J为O、CR9R10、NR12、或C(O)；
    E为N或CR11；
    G为NR12或O；
    各个R9或R10各自独立地为氢、卤素、或C1-4烷基；
    R11为氢或C1-4烷基；
    R12为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、3-至8-杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、或S(O)2R5。
    其余基团分别如权利要求1所述。
  7. 如权利要求1至6任一所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物为式(VI)
    Figure PCTCN2017070674-appb-100008
    A选自下组基团：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100009
    其中：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100010
    表示A与式(I)中的U的连接位点；
    “*”表示手性中心；
    X为氢、卤素、C1-4烷基、CN、OR5、NO2、NR5R6、C(O)OR5、C(O)NR5R6、或N(R6)C(O)R5、或S(O)2R5；
    各个a、b和c各自独立地为1或2；
    J为O、CR9R10、NR12、或C(O)；
    其中，各个R9或R10各自独立地为氢、卤素、或C1-4烷基；
    R12为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、3-至8-杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、或S(O)2R5；
    R5和R6分别如权利要求1所述；
    R17为氢、C1-4烷基、或＝O；
    R18为氢、C1-4烷基、或＝O；
    R1、m、R2、R3、和U分别如权利要求1所述。
  8. 如权利要求1至7任一所述的化合物，其特征在于，所述的A选自下组的基团：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100011
    其中：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100012
    表示A与式(II)中的U的连接位点；
    “*”表示手性中心；
    X为氢、卤素、C1-4烷基、NO2、NR5R6、或N(R6)C(O)R5；
    J为O、CR9R10、NR12、或C(O)；其中，各个R9或R10各自独立地为氢、氟、或C1-4烷基；
    R12为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、3-至8-杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、或S(O)2R5；
    R17为氢、C1-4烷基、或＝O；
    其余各基团分别如上所述。
  9. 如权利要求1至8任一所述的化合物，其特征在于，所述的A为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100013
    其中：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100014
    表示A与式(II)中的U的连接位点；
    “*”表示手性中心；
    X为氢、卤素、C1-4烷基、NO2、NR5R6、或N(R6)C(O)R5；
    R12为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、3-至8-杂环基、芳基、杂芳基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、或S(O)2R5；
    其它基团分别如权利要求1中所述。
  10. 如权利要求1至9任一所述的化合物，其特征在于，
    U为NR7，其中R7为氢或C1-4烷基；和/或
    R2为氢或C1-4烷；和/或
    R3为氢、C1-4烷基、或(CH2)p-V-(CH2)qN(R6)C(O)R5；其中V为CHR5、C3 -8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；各个p和q各自独立地为0、1、或2；和/或
    各个R1各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CN、OR5、NR5R6、或N(R6)C(O)R5；
    m为0、1、2、3、4或5；
    其余各基团分别如上所述。
  11. 如权利要求1至10任一所述的化合物，其特征在于，
    U为NH；和/或
    R2为氢；和/或
    R3为C1-4烷基或(CH2)p-V-(CH2)qN(R6)C(O)R5；其中V为苯基；p为0、1、2、或3；q为0；和/或
    各个R1各自独立地选自下组：氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基；
    m为0、1、2、3、或4；
    其余各基团分别如上所述。
  12. 如权利要求1至11任一所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物为式(V)
    Figure PCTCN2017070674-appb-100015
    A为选自下组的基团：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100016
    其中，
    Figure PCTCN2017070674-appb-100017
    表示A与式(V)中分子其余部分的连接位点；
    X为氢或NHC(O)CH＝CH2；
    R12为氢、C1-4烷基、C3-8环烷基、C(O)C1-4烷基、或S(O)2C1-4烷基；
    R3为甲基或式(VI)
    Figure PCTCN2017070674-appb-100018
    其中，
    Figure PCTCN2017070674-appb-100019
    表示R3与式(V)中氮原子的连接位点；
    条件是，当X为NHC(O)CH＝CH2时，R3不是式(VI)；当R3为式(VI)时，X不是NHC(O)CH＝CH2。
  13. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物为式(V)
    Figure PCTCN2017070674-appb-100020
    A选自下组基团：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100021
    R3为甲基或式(VI)
    Figure PCTCN2017070674-appb-100022
    其中，
    Figure PCTCN2017070674-appb-100023
    表示R3与式(V)中氮原子的连接位点。
  14. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100024
    Figure PCTCN2017070674-appb-100025
  15. 如权利要求1至14任一所述的化合物的用途，其特征在于，用于：
    (a)制备治疗与FGFR活性或表达相关的疾病的药物；
    (b)制备FGFR靶向抑制剂；和/或
    (c)体外非治疗性地抑制FGFR的活性。
  16. 一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：(i)有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
  17. 一种抑制FGFR活性的方法，其特征在于，包括步骤：对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1至14任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，或对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求16所述的药物组合物。
  18. 一种如权利要求1所述化合物的制备方法，该方法包括步骤：
    Figure PCTCN2017070674-appb-100026
    (1)在惰性溶剂中，用化合物Ia与Ib反应，得到化合物Ic；
    Figure PCTCN2017070674-appb-100027
    (2)在惰性溶剂中，用化合物Ic与Id反应，得到目标化合物Ie；
    上述各式中，各基团的定义如权利要求1中所述。
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