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WO2017188288A1 - Ａｍｐｋ活性化作用を有する５－置換アザベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Ａｍｐｋ活性化作用を有する５－置換アザベンズイミダゾール誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2017188288A1
WO2017188288A1 PCT/JP2017/016452 JP2017016452W WO2017188288A1 WO 2017188288 A1 WO2017188288 A1 WO 2017188288A1 JP 2017016452 W JP2017016452 W JP 2017016452W WO 2017188288 A1 WO2017188288 A1 WO 2017188288A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
compound
alkyl
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2017/016452
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
友亮 田村
義一 佐々木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to US16/096,811 priority Critical patent/US20190135834A1/en
Priority to CN201780038415.XA priority patent/CN109311912A/zh
Priority to CA3021951A priority patent/CA3021951A1/en
Priority to EP17789570.3A priority patent/EP3450435A4/en
Priority to JP2018514648A priority patent/JPWO2017188288A1/ja
Publication of WO2017188288A1 publication Critical patent/WO2017188288A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful for a medicine having an adenosine monophosphate-activated protein kinase (Adenosine monophosphate-activated protein kinase, hereinafter referred to as AMPK) activating action.
  • AMPK adenosine monophosphate-activated protein kinase
  • AMPK is a serine / threonine kinase that is activated by AMP and has three subunits ⁇ , ⁇ , and ⁇ . Each subunit has multiple isoforms ( ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 1, ⁇ 2, and ⁇ 3).
  • AMPK is involved in various physiological functions such as suppression of gluconeogenesis in the liver, inhibition of fatty acid synthesis, glucose uptake in skeletal muscle and enhancement of fatty acid oxidation, as an in vivo energy sensor, and is of interest as a target molecule for antidiabetic drugs Has been. Therefore, the AMPK activator is expected to be effective for the treatment of diabetes as an insulin resistance ameliorating agent having an insulin-independent blood glucose lowering and lipid improving action (Non-patent Document 1).
  • Patent Documents 1 to 26 and 29 to 32 disclose various compounds having an AMPK activating action, but none of the heterocyclic derivatives such as the compounds of the present invention are disclosed.
  • Patent Document 27 discloses the following compounds as compounds having an AMPK activating action.
  • Patent Document 28 discloses the following compounds as compounds having an AMPK activating action.
  • Patent Document 28 discloses a diastereomeric mixture of the following compounds as a compound having an AMPK activating action.
  • An object of the present invention is to provide an excellent AMPK activator.
  • the present inventors have succeeded in synthesizing an excellent compound having an AMPK activation action.
  • the present invention relates to the following.
  • Y is (Where R 13 And R 14 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, R 15 Each independently is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted amino, R 15 Each independently is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted amino, R 15 Each independently
  • X is -CR 4 R 5
  • R 4 And R 5 The compound according to any one of the above (1) to (8), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all are hydrogen.
  • R 7 , R 8 And R 9 Each independently is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkyl
  • R 10 The compound according to any one of the above (1) to (12), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen, halogen, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 10 The compound according to the above (13), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is fluoro or chloro.
  • R 11 The compound according to any one of the above (1) to (15), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
  • R 12 The compound according to any one of (1) to (16), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any of (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for preventing or treating diabetes comprising administering the compound according to any one of (1) to (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z CR 6 -And R 6 And R 8 Except when is simultaneously fluorine, The following compounds: except for. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (2A) L is -NR 1 The compound according to (1A), which is — or —O—, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (3A) R 1 The compound according to (1A) or (2A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
  • Y is (Where R 13 And R 14 Each independently represents hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl or substituted or unsubstituted amino, R 15 Each independently is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or un
  • X is -CR 4 R 5
  • R 4 And R 5 The compound according to any one of (1A) to (6A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all are hydrogen.
  • Z CR 6 -And R 6
  • R 7 , R 8 And R 9 Each independently is halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted hetero Aryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryl Oxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulf
  • (11A) R 10 The compound according to any one of the above (1A) to (10A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen, halogen, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl.
  • (13A) R 10 The compound according to the above (11A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is fluoro or chloro.
  • (14A) R 11 The compound according to any one of (1A) to (13A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
  • R 12 The compound according to any one of (1A) to (14A), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is hydrogen.
  • (16A) Compounds (I-1-4), (I-1-6), (I-1-7), (I-1-10), (I-1-11), (I-1-13), ( I-1-14), (I-1-15), (I-1-19), (I-1-20), (I-1-23), (I-1-24), (I- 1-29), (I-1-32), (I-1-35), (I-1-38), (I-1-39), (I-1-42), (I-1- 43), (I-1-44), (I-1-45), (I-1-46), (I-1-47), (I-1-48), (I-1-70) , (I-1-72), (I-1-74), (I-1-76), (I-1-77), (I-1-79), (I-1-81), ( I-1-83), (I-1-86), (I-1-88), (I-1-90), (I-1-91), (I-1-93), I
  • (17A) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1A) to (16A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (18A) The pharmaceutical composition according to the above (17A), which has an adenosine monophosphate activated protein kinase activating action.
  • (19A) A method for preventing or treating diabetes, comprising administering the compound according to any one of (1A) to (16A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (20A) The compound according to any one of (1A) to (16A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment and / or prevention of diabetes.
  • 21A The pharmaceutical composition according to the above (17A) or (18A) for the treatment and / or prevention of diabetes.
  • a pharmaceutical composition for oral administration comprising a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 26A Tablets, powders, granules, capsules, pills, films, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, limonades, spirits, fragrances, extracts, decoctions or tinctures, 25A) The pharmaceutical composition described.
  • 27A Sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets, orally disintegrating tablets, dry syrups, soft capsules, microcapsules, or sustained-release capsules, The pharmaceutical composition according to the above (26A).
  • (28A) A pharmaceutical composition for parenteral administration, comprising the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (29A) The pharmaceutical composition according to (28A), for transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop or intravaginal administration.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be used to treat pharmaceuticals, particularly type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and / or hypertension and It is very useful as a medicine for prevention. In addition, it is a compound having utility as a medicine.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso Examples include pentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.
  • Alkenyl means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like can be mentioned.
  • Alkynyl means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl and the like. Can be mentioned. Furthermore, you may have a double bond.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bridged cyclic hydrocarbon group, spiro hydrocarbon. Group and the like.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and a bridged cyclic hydrocarbon group are used.
  • “Bridged cyclic hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two or more rings share two or more atoms. To do. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [2.2. 1.0] heptyl and the like.
  • the “spiro hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from a ring in which two hydrocarbon rings share one carbon atom. Specific examples include spiro [3.4] octyl.
  • “Cycloalkenyl” means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), cyclopentenyl.
  • Cycloalkenyl also includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.
  • Cycloalkenyl includes a cyclic group in which a cycloalkene or a benzene ring is condensed to the above cycloalkyl.
  • the following groups are also included in cycloalkenyl.
  • Aryl means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1 -Phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like.
  • Heteroaryl refers to monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
  • the “monocyclic aromatic heterocyclic group” is derived from a 5- to 8-membered aromatic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. Means a group which may have a bond at any substitutable position.
  • the “fused aromatic heterocyclic group” has 1 to 4 5- to 8-membered aromatic rings having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in the ring. And a group optionally having a bond at any substitutable position, which is condensed with the 5- to 8-membered aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.
  • heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl).
  • Imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • triazolyl eg, 1,2,4-triazole-1-) Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl
  • tetrazolyl eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl
  • oxazolyl eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • isoxazolyl eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, -Isoxazolyl
  • thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • thiadiazolyl isothiazolyl (eg 3-isothiazo
  • Heterocyclyl means a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, or cycloalkane (preferably 5-6 members), benzene ring and / or such ring
  • a non-aromatic heterocyclic group which may have a bond at any substitutable position on a ring condensed with a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring.
  • the “non-aromatic heterocyclic group” may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic. A 5- to 10-membered ring is preferable.
  • Acyl refers to formyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, It means substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl.
  • alkenylcarbonyl alkenylcarbonyl
  • cycloalkylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
  • arylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
  • heteroarylcarbonyl cyclocyclylcarbonyl
  • alkyl part of “alkyloxy”, “alkylthio” and “alkylsulfonyl” means the above “alkyl”.
  • alkenyl part of “alkenylsulfonyl” means the above “alkenyl”.
  • alkynyl part of “alkynylsulfonyl” means the above “alkynyl”.
  • aryl part of “aryloxy”, “arylthio” and “arylsulfonyl” means the above “aryl”.
  • the heteroaryl part of “heteroaryloxy”, “heteroarylthio” and “heteroarylsulfonyl” means the above “heteroaryl”.
  • the cycloalkyl part of “cycloalkyloxy”, “cycloalkylthio” and “cycloalkylsulfonyl” means the above “cycloalkyl”.
  • the cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxy”, “cycloalkenylthio” and “cycloalkenylsulfonyl” means the above “cycloalkenyl”.
  • the heterocyclyl part of “heterocyclyloxy”, “heterocyclylthio” and “heterocyclylsulfonyl” means the above “heterocyclyl”.
  • cycloalkyloxy substituted or unsubstituted cycloalkyloxy
  • substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy substituted halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted heteroaryloxy include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkyny
  • benzyl Substituted or unsubstituted amino (eg, alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino), arylamino, cycloalkylamino, cycloalkenylamino, heteroarylamino, heterocyclylamino, substituted or unsubstituted acylamino (Alkyloxy as the substituent, eg acetylamino, benzoylamino), arylalkylamino (eg benzylamino, tritylamino), hydroxyamino, alkyloxycarbonylamino, carbamoylamino, substituted or unsubstituted alkylsulfonylamino (As a substituent, halogen.), Arylsulfonylamino, cycloalkylsulfonylamino, cycloalkenylsulfonyl (
  • Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl include hal
  • Substituted or unsubstituted cycloalkenylthio include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted heteroarylthio substituted or unsubstituted include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted heterocyclylthio include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkyny
  • Substituted or unsubstituted arylsulfinyl substituted or unsubstituted arylsulfinyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
  • Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfinyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted heteroarylsulfinyl include hal
  • Substituted or unsubstituted alkenyl substituted or unsubstituted alkenyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
  • Substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
  • Phenyl, naphthyl Substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
  • Substituted or unsubstituted heterocyclyl substituted or unsubstituted heterocyclyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino ),
  • Substituted or unsubstituted arylalkyl substituted or unsubstituted are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
  • Substituted or unsubstituted alkyloxy are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino.
  • cycloalkyloxy substituted or unsubstituted cycloalkyloxy
  • substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy substituted halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted heteroaryloxy include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkyny
  • Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino
  • Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, carbamoyl, sulfamoyl, amino )
  • Substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, alken
  • alkylamino means the above “alkyl”.
  • alkenyl part of “alkenyloxy” means the above “alkenyl”.
  • aryl part of “arylalkyl”, “arylamino”, “arylalkylamino”, “arylsulfonylamino”, “aryloxycarbonyl” and “arylsulfinyl” means the above “aryl”.
  • the heteroaryl part of “heteroarylamino”, “heteroarylsulfonylamino”, “heteroarylalkylcarbamoyl”, “heteroaryloxycarbonyl” and “heteroarylsulfinyl” means the above “heteroaryl”.
  • cycloalkyl part of “cycloalkylamino”, “cycloalkylsulfonylamino”, “cycloalkyloxycarbonyl” and “cycloalkylsulfinyl” means the above “cycloalkyl”.
  • the cycloalkenyl part of “cycloalkenylamino”, “cycloalkenylsulfonylamino”, “cycloalkenyloxycarbonyl” and “cycloalkenylsulfinyl” means the above “cycloalkenyl”.
  • heterocyclyl part of “heterocyclylamino”, “heterocyclylsulfonylamino”, “heterocyclyloxycarbonyl” and “heterocyclylsulfinyl” means the above “heterocyclyl”.
  • the following compounds are preferable.
  • L is —NR 1 —, ⁇ N—, —O—, —S—, —SO 2 —, —CR 2 R 3 — or ⁇ CR 2 —.
  • Preferred is —NR 1 —, ⁇ N—, —O— or ⁇ CR 2 —. More preferred is —NR 1 — or —O—.
  • R 1 is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or Unsubstituted alkenylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkynylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfonyl, substituted or unsubstitute
  • Y is substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Preferred is substituted or unsubstituted heterocyclyl. More preferably, It is.
  • R 13 and R 14 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyl Oxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • one of R 13 and R 14 is hydroxy and the other is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, Substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino It is. More preferably, one of R 13 and R 14 is hydroxy and the other is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. Particularly preferably, one of R 13 and R 14 is hydroxy and the other is hydrogen.
  • Each R 15 is independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • a is an integer of 0 to 7. Preferably, it is 0 or 1. More preferably, it is 0.
  • R 16 and R 17 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyl Oxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • one of R 16 and R 17 is hydrogen and the other is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. More preferably, one of R 16 and R 17 is hydrogen and the other is substituted or unsubstituted alkyl.
  • Each R 18 is independently halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Substituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, or substituted or unsubstituted amino.
  • b is an integer of 0 to 5. Preferably, it is an integer of 0-2.
  • c is an integer of 0 to 7.
  • d is an integer of 0 to 2
  • d is an integer of 0 to 9. Preferably, it is an integer of 0 to 3.
  • X is —CR 4 R 5 — or —O—.
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, Substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio,
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Substituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkyl
  • each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted Substituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfony
  • R S and R S ′ are each independently substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl. is there.
  • R S and R S ′ bonded to the same sulfur atom may form a substituted or unsubstituted ring together with the sulfur atom.
  • each independently is substituted or unsubstituted alkyl.
  • an oxygen atom, a nitrogen atom, and / or a sulfur atom may be contained in the ring.
  • Non-aromatic rings are preferred, and such non-aromatic rings may be further bridged with an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms, and a cycloalkane (preferably 5 to 6 members) or a benzene ring may be condensed. .
  • a cycloalkane preferably 5 to 6 members
  • R 2f is substituted or unsubstituted alkylene.
  • R N is independently hydrogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Carbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted hetero Arylcarbonyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R N may combine with the adjacent nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted ring.
  • Preferred is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • examples of the ring formed by R N together with the adjacent nitrogen atom include the following.
  • R 2 O is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or unsubstituted cycloalkenyl or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, Substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio,
  • R 10 is hydrogen, halogen, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl. More preferably, R 10 is hydrogen, fluoro, chloro, cyano, or substituted alkyl, and the substituent of the substituted alkyl is halogen. It is. More preferably, R 10 is fluoro or chloro.
  • R 11 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. More preferably, it is hydrogen.
  • Examples of preferable combinations of substituents of the compound represented by the formula (I) include the following 1) to 4).
  • L is NR 1
  • R 1 is hydrogen
  • X is —CR 4 R 5 —
  • R 4 and R 5 are each hydrogen or halogen
  • Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl Z is ⁇ CR 6 —
  • R 6 is hydrogen or halogen
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or non-substituted Substituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl or substituted or unsubstituted Substituted
  • L is NR 1 , R 1 is hydrogen, X is —CR 4 R 5 —, R 4 and R 5 are each hydrogen or halogen, and Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl Z is ⁇ N—, R 7 is hydrogen, R 8 is halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted hetero Aryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl or substituted or unsubstituted amino, R 9 is hydrogen in and, R 10 is hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl, R 11 is hydrogen, R 12 is hydrogen der Compound.
  • L is —O—
  • X is —CR 4 R 5 —
  • R 4 and R 5 are each hydrogen or halogen
  • Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • Z CR 6-
  • R 6 is hydrogen or halogen
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl or substituted or unsubstituted amino;
  • R 9 is hydrogen
  • R 10 is hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 11 is hydrogen
  • Compound R 12 is hydrogen.
  • L is —O—
  • X is —CR 4 R 5 —
  • R 4 and R 5 are each hydrogen or halogen
  • Y is a substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • Z N-
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted A heterocyclyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl or substituted or unsubstituted amino, R 9 is hydrogen, and R 10 is A compound which is hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted alkyl, R 11 is hydrogen, and R 12 is hydrogen.
  • One or more hydrogen, carbon or other atoms of the compounds of formula (I) of the present invention may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms.
  • the compound of formula (I) encompasses all radiolabeled forms of the compound of formula (I).
  • Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of the compounds of formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays.
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of formula (I) of the present invention are 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, respectively.
  • radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
  • a tritium labeled compound of formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula (I) by, for example, catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method involves reacting a tritium gas with a suitably halogen-substituted precursor of a compound of formula (I) in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. May be.
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt and / or salt of the compound of the present invention include the following salts.
  • Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and strontium salts; transition metal salts such as beryllium salts and magnesium salts; ammonium salts; trimethylamine salts Aliphatic amine salts such as triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; N, N-dibenzylethylenediamine, venetamine salt, etc.
  • Aralkylamine salts include heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltriethyl Quaternary ammonium salts such as ammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt and tetrabutylammonium salt; basic amino acid salts such as arginine salt and lysine salt are included.
  • heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts
  • tetramethylammonium salts such as tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltriethyl Quaternary am
  • the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Acidic amino acids such as aspartate and glutamate are included.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate,
  • Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benz
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (for example, hydrate etc.), a co-crystal and / or a crystal polymorph. Also encompasses such various solvates, co-crystals and polymorphs.
  • the “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I), for example.
  • solvent molecules for example, water molecules
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate. In some cases, the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystalline polymorph thereof.
  • “Co-crystal” means that the compound or salt represented by the formula (I) and the counter molecule are present in the same crystal
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention includes such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a prodrug is a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted into a compound represented by formula (I), hydrolyzed by gastric acid, etc. The compound etc. which are converted into the compound shown are included. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group
  • prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting sulfonyl anhydride and mixed anhydride or reacting with a condensing agent.
  • activation means that the compound of the present invention activates the action of AMPK.
  • pharmaceutically acceptable means not prophylactically or therapeutically harmful.
  • the general production method of the compound of the present invention is exemplified below. Extraction, purification, and the like may be performed in a normal organic chemistry experiment.
  • the compound represented by the formula (I-1) can be synthesized as follows.
  • each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • “Hal” means halogen
  • Pro means a protecting group, which includes benzyl group, paramethoxybenzyl group, acetyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl), THP (tetrahydropyran), TBS (tert- Butyldimethylsilyl), TBDPS (tert-butyldiphenylsilyl), etc.)
  • Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg,
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • N, N-dimethylformamide or ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU) 2,6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • metal hydrides eg, sodium hydride
  • metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonates eg, sodium carbonate
  • Calcium carbonate calcium carbonate
  • the base include metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate and the like) or metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like).
  • the reaction is carried out by using a palladium catalyst (eg, Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dba) 2, Pd 2 (dba) 3 etc.) and a phosphine ligand (eg, PPh 3 , BINAP). , Ruphos, etc.).
  • the reaction may be performed at 50 to 120 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 3 hours.
  • the second step is a step for producing a compound represented by the formula (I-1) by deprotecting the compound represented by the formula (A-2).
  • the solvent described in the first step can be used.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • alcohols eg, methanol
  • PPTs pyridinium p-toluenesulfonic acid
  • TFA trifluoroacetic acid
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • the compound in which R 1 is substituted or unsubstituted alkyl is, for example, an alkylation reaction using a compound represented by formula (I-1) using sodium hydride and an alkyl halide. Can be synthesized.
  • the compound represented by the formula (I-2) can be synthesized as follows.
  • “Hal” means halogen
  • Pro means protecting group
  • LG means leaving group
  • Pro includes benzyl group, paramethoxybenzyl group, acetyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl), THP (tetrahydropyran). ), TBS (tert-butyldimethylsilyl), TBDPS (tert-butyldiphenylsilyl), etc.
  • Examples of LG include paramethoxybenzylamine.
  • Third step is a step of producing a compound represented by the formula (A-3) from a compound represented by the formula (A-1).
  • the solvent described in the first step can be used.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • N, N-dimethylformamide or ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU) 2,6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • metal hydrides eg, sodium hydride
  • metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonates eg, sodium carbonate
  • Calcium carbonate calcium carbonate
  • the base include metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate and the like) or metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like).
  • the reaction is carried out by using a palladium catalyst (eg, Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dba) 2, Pd 2 (dba) 3 etc.) and a phosphine ligand (eg, PPh 3 , BINAP). , Ruphos, etc.).
  • the reaction may be performed at 50 to 120 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 3 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula: LG-NH 2 include paramethoxybenzylamine.
  • the compound represented by the formula (A-3) is deprotected to produce the compound represented by the formula (A-4).
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • the reaction may be performed at 0-100 ° C. for 0.5-24 hours in the presence of hydrochloric acid, PPTs (pyridinium p-toluenesulfonic acid), TFA (trifluoroacetic acid), or the like.
  • Fifth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-5) from a compound represented by the formula (A-4).
  • the solvent described in the first step can be used.
  • N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • Esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • water etc.
  • the base described in the first step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, carbonate
  • cesium carbonate etc.
  • metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
  • sodium hydrogen carbonate metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2 , 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyllithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • the reaction may be performed at 0 to 200 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • Sixth step is a step of producing a compound represented by the formula (I-2) by deprotecting the compound represented by the formula (A-5). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 2nd process.
  • the compound represented by the formula (I-3) can be synthesized as follows.
  • each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-6) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • “Hal” means halogen
  • Pro means a protecting group, which includes benzyl group, paramethoxybenzyl group, acetyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl), THP (tetrahydropyran), TBS (tert- Butyldimethylsilyl), TBDPS (tert-butyldiphenylsilyl), etc.)
  • Seventh step is a step of producing a compound represented by the formula (A-7) from a compound represented by the formula (A-6).
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • N, N-dimethylformamide or ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • the base the base described in the first step can be used.
  • the base include metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate and the like) or metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like).
  • the reaction is carried out by using a palladium catalyst (eg, Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dba) 2, Pd 2 (dba) 3 ) and a phosphine ligand (eg, PPh 3 , BINAP). , Ruphos, dppf, etc.).
  • the reaction may be performed at 50 to 120 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 3 hours.
  • the compound represented by the formula (A-7) is halogenated to produce the compound represented by the formula (A-8).
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the base described in the first step can be used.
  • Preferable examples include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal amides (eg, lithium hexamethyldisilazide), alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • the reaction may be performed at ⁇ 78 to 50 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • halogenating agents include I 2 , Br 2 , NIS (N-iodosuccinimide), NBS (N-bromosuccinimide), NCS (N-chlorosuccinimide) or CCl 3 -CCl 3 (hexachloroethane). Use it.
  • the ninth step is a step for producing a compound represented by the formula (A-9) by reacting a compound represented by the formula (A-8) with a compound represented by the formula: HO—Y.
  • Examples of the compound represented by the formula: H—O—Y include phenol, methanol, ethanol and the like.
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
  • the base described in the first step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride, etc.
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal amide organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • a metal hydride eg, sodium hydride
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • the reaction may be performed at 0 to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours. (When Hal is bromine or iodine) It can be performed using reaction conditions known as the Ullmann reaction.
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.) and the like can be mentioned.
  • the base the base described in the first step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal amide organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2, 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • copper iodide may be used as the catalyst.
  • the reaction may be performed at room temperature to 100 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • Tenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-10) by deprotecting the compound represented by the formula (A-9).
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • Esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • water and mixed solvents thereof
  • the base described in the first step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, carbonate
  • cesium carbonate etc.
  • metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
  • sodium hydrogen carbonate metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2 , 6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi), hydroxylamine, and the like.
  • the reaction may be performed at 0 to 200 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • Eleventh step is a step of producing a compound represented by formula (A-11) from a compound represented by formula (A-10). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 5th process.
  • Twelfth step is a step of producing a compound represented by the formula (I-3) by deprotecting the compound represented by the formula (A-11). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 2nd process.
  • the compound represented by the formula (I-4) can be synthesized as follows.
  • each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (A-6) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method.
  • “Hal” means halogen
  • Pro means a protecting group, which includes benzyl group, paramethoxybenzyl group, acetyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxymethyl), THP (tetrahydropyran), TBS (tert- Butyldimethylsilyl), TBDPS (tert-butyldiphenylsilyl), etc.)
  • Thirteenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-12) from a compound represented by the formula (A-6).
  • the solvent described in the first step can be used.
  • N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • the base described in the first step can be used.
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, carbonate
  • cesium carbonate etc.
  • metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.
  • sodium hydrogen carbonate metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2 , 6-lutidine, etc.) or pyridine.
  • the reaction may be performed at 0 to 200 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • Fifteenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-14) by reacting a compound represented by the formula (A-13) with a compound represented by the formula: H—O—Y. What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 9th process.
  • Sixteenth step is a step of producing a compound represented by the formula (I-4) by deprotecting the compound represented by the formula (A-14). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 2nd process.
  • the compound represented by the formula (I-5) can be synthesized as follows.
  • “Hal” means halogen
  • Pro means a protecting group.
  • benzyl group paramethoxybenzyl group, acetyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxy) Methyl), THP (tetrahydropyran), TBS (tert-butyldimethylsilyl), TBDPS (tert-butyldiphenylsilyl) and the like.
  • Seventeenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-15) by oxidizing a compound represented by the formula (A-14).
  • the reaction solvent the solvent described in the first step can be used.
  • N, N-dimethylformamide, halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • Esters eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the oxidizing agent include hydrogen peroxide and mCPBA (metachloroperbenzoic acid). The reaction may be performed at 0 to 200 ° C
  • the eighteenth step is a step for producing a compound represented by the formula (I-5) by deprotecting the compound represented by the formula (A-15). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 2nd process.
  • a compound in which X is —O— can be synthesized as follows.
  • “Hal” means halogen
  • Pro means a protecting group.
  • benzyl group paramethoxybenzyl group, acetyl group, benzoyl group, SEM (trimethylsilylethoxy) Methyl), THP (tetrahydropyran), TBS (tert-butyldimethylsilyl), TBDPS (tert-butyldiphenylsilyl) and the like.
  • Nineteenth step is a step of producing a compound represented by the formula (A-17) by reacting a compound represented by the formula (A-16) with a compound represented by the formula: HO—Y.
  • Examples of the compound represented by the formula: HO—Y include phenol, methanol, ethanol and the like. . What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 9th process.
  • 20th step is a step of producing a compound represented by the formula (II-1) by deprotecting the compound represented by the formula (A-17). What is necessary is just to perform reaction similarly to the said 2nd process.
  • the various substituents of the compound of the present invention are (1) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYLIC COMPOUNDS etc.
  • the compound of the present invention has an excellent AMPK activation action. Therefore, it can be used for the treatment or prevention of diseases involving AMPK, particularly diseases such as type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and / or hypertension. In particular, it is useful in the treatment or prevention of type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome and obesity.
  • parenteral administration When administering the pharmaceutical composition of the present invention, it can be administered either orally or parenterally.
  • parenteral administration include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop, and intravaginal administration.
  • Oral administration is in accordance with conventional methods, such as solid preparations for internal use (eg, tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.), liquids for internal use (eg, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, Limonade agents, spirits, aromatic liquids, extracts, decoctions, tinctures, etc.) may be prepared and administered.
  • the tablet may be a sugar-coated tablet, a film-coated tablet, an enteric-coated tablet, a sustained-release tablet, a troche tablet, a sublingual tablet, a buccal tablet, a chewable tablet or an orally disintegrating tablet, and the powder and granules are dry syrup.
  • the capsule may be a soft capsule, a microcapsule or a sustained release capsule.
  • Parenteral administration includes injections, drops, external preparations (eg eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, mouthwashes, enemas, ointments Any of the commonly used dosage forms such as plasters, jelly preparations, cream preparations, patches, poultices, external powders, suppositories, etc. can be suitably administered.
  • the injection may be an emulsion of O / W, W / O, O / W / O, W / O / W type and the like.
  • Various pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form can be mixed with the effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition can be obtained by changing the effective amount, dosage form and / or various pharmaceutical additives of the compound of the present invention as appropriate, so that it can be used for pediatric, elderly, critically ill patients or surgery. You can also
  • the pediatric pharmaceutical composition is preferably administered to a patient under the age of 12 or 15 years.
  • the pediatric pharmaceutical composition can be administered to patients less than 27 days after birth, 28 to 23 months after birth, 2 to 11 years old, or 12 to 16 years old or 18 years old.
  • the elderly pharmaceutical composition is preferably administered to a patient over 65 years of age.
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc., but when administered orally, usually 0.05 to 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day.
  • parenteral administration although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
  • the compound of the present invention is an insulin secretagogue (for example, a sulfonylurea (SU) drug), a fast-acting insulin secretagogue (for example, a phenylalanine derivative) for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound.
  • an insulin secretagogue for example, a sulfonylurea (SU) drug
  • a fast-acting insulin secretagogue for example, a phenylalanine derivative
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (168 mg, 0.184 mmol) and diphenylphosphinoferrocene (306 mg, 0.551 mmol) were added to degassed toluene (60 mL) under a nitrogen stream, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Subsequently, sodium t-butoxide (1.41 g, 14.7 mmol), compound 1 (2.00 g, 7.35 mmol), compound 2 (1.48 mL, 8.82 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • Hexachloroethane (596 mg, 2.52 mmol) was added to a THF (10 mL) solution of compound 3 (1.00 mg, 2.40 mmol), cooled to ⁇ 50 ° C., and a 1 mol / L toluene solution of hexamethyldisilazide (2.64 mL, 2.64 mmol) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. The reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, filtered and concentrated.
  • Compound 7 was subjected to optical resolution under the following conditions to obtain Compound 8 as a front peak and Compound 9 as a rear peak (* indicates that optical resolution was completed (hereinafter the same)).
  • ⁇ Equipment SemiPrep SFC Column: CHIRALPAK IC / SFC (5 ⁇ m, id 20 ⁇ 250 mm) manufactured by DAICEL -Mobile phase: MeOH and carbon dioxide-Flow rate: 30 mL / min
  • Compound 16 was synthesized from compound 15 in the same manner as compound 14 was synthesized from compound 13.
  • Compound I-1-3 was synthesized from Compound 16 in the same manner as Compound I-1-1 was synthesized from Compound 12.
  • Compound I-1-3; Method B LC / MS retention time 1.03 min.
  • MS (ESI) m / z 510.3 (M + H) +.
  • Compound 17 was synthesized from compound 9 in the same manner as compound 12 was synthesized from compound 7. Compound 17 was optically resolved under the following conditions to obtain Compound 18 as a front peak and Compound 19 as a back peak.
  • ⁇ Equipment SemiPrep SFC Column: CHIRALPAK IC / SFC (5 ⁇ m, id 20 ⁇ 250 mm) manufactured by DAICEL -Mobile phase: EtOH and carbon dioxide-Flow rate: 20 mL / min
  • Compound I-1-4 was synthesized from Compound 18 in the same manner as Compound I-1-1 was synthesized from Compound 12.
  • Compound I-1-4; Method B LC / MS retention time 1.70 min.
  • MS (ESI) m / z 510.3 (M + H) +.
  • Compound I-1-5 was synthesized from Compound 19 in the same manner as Compound I-1-1 was synthesized from Compound 12.
  • Compound I-1-5; Method B LC / MS retention time 1.70 min.
  • MS (ESI) m / z 510.2 (M + H) +.
  • Compound 21 was synthesized from compound 20 in the same manner as compound 14 was synthesized from compound 13.
  • Compound I-1-6 was synthesized from Compound 21 in the same manner as Compound I-1-2 was synthesized from Compound 14.
  • Compound I-1-6; Method B LC / MS retention time 0.93 min.
  • MS (ESI) m / z 486.3 (M + H) +.
  • Compound 24 was synthesized from compound 23 in the same manner as compound 14 was synthesized from compound 12. Methanol was added to compound 24 (95 mg, 0.463 mmol) and Pd / carbone (10 wt%, 20 mg), and the mixture was stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 25 (78 mg, 81.3%).
  • Compound 27 was synthesized from compound 25 in the same manner as compound 12 was synthesized from compound 10.
  • Compound I-1-8 was optically resolved under the following conditions to obtain Compound I-1-9 as the front peak and Compound I-1-10 as the back peak.
  • reaction solution was dried over magnesium sulfate, filtered, and washed with a mixture of chloroform and methanol.
  • the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain compound 29.
  • a solution (1 mL) of compound 30 (18 mg, 128 ⁇ mol) dissolved in DMF was added to compound 29, cesium carbonate (42 mg, 128 ⁇ mol) was further added, and the mixture was stirred at room temperature. Ethyl acetate was added to the reaction solution and washed with water. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain compound 31.
  • Compound I-1-11 was synthesized from Compound 31 in the same manner as Compound I-1-1 was synthesized from Compound 12.
  • Compound I-1-11; Method B LC / MS retention time 1.08 min.
  • MS (ESI) m / z 504.3 (M + H) +.
  • Compound I-1-2 was optically resolved under the following conditions to obtain Compound I-1-12 as a front peak and Compound I-1-13 as a back peak.
  • Compound I-1-16 was synthesized from Compound 37 in the same manner as Compound I-1-15 was synthesized from Compound 10.
  • Compound I-1-16; Method B LC / MS retention time 1.65 min.
  • MS (ESI) m / z 528.25 (M + H) +.
  • Compound I-1-17 was synthesized from Compound 13 in the same manner as Compound I-1-16 was synthesized from Compound 15.
  • Compound I-1-17; Method B LC / MS retention time 1.92 min.
  • MS (ESI) m / z 518.35 (M + H) +.
  • Compound I-1-17 was optically resolved under the following conditions to obtain Compound I-1-18 as a front peak and Compound I-1-19 as a back peak.
  • Compound I-1-19; Method B LC / MS retention time 1.93 min.
  • MS (ESI) m / z 518.25 (M + H) +.
  • Compound I-1-16 was optically resolved under the following conditions to obtain Compound I-1-20 as a front peak and Compound I-1-21 as a back peak.
  • Compound 43 was synthesized from compound 41 in the same manner as compound I-1-16 was synthesized from compound 15. Compound 43 was subjected to optical resolution under the following conditions to give Compound I-1-22 as a front peak and Compound I-1-23 as a back peak.
  • Compound 46 was synthesized from compound 45 in the same manner as compound 7 was synthesized from compound 5.
  • Compound 47 was synthesized from compound 46 in the same manner as compound 12 was synthesized from compound 7.
  • Compound I-1-24 was synthesized from Compound 47 in the same manner as Compound I-1-17 was synthesized from Compound 38.
  • Compound I-1-24; Method B LC / MS retention time 1.91 min.
  • MS (ESI) m / z 489.3 (M + H) +.
  • Compound I-1-25 was synthesized from Compound 15 in the same manner as Compound I-1-24 was synthesized from Compound 13.
  • Compound I-1-25; Method B LC / MS retention time 1.63 min.
  • MS (ESI) m / z 499.25 (M + H) +.
  • Compound I-1-24 was optically resolved under the following conditions to obtain Compound I-1-26 as a front peak and Compound I-1-27 as a rear peak.
  • Compound I-1-25 was optically resolved under the following conditions to give compound I-1-28 as a front peak and compound I-1-29 as a back peak.
  • Compound 54 was subjected to optical resolution under the following conditions to obtain Compound 57 as the front peak and Compound 58 as the back peak.
  • Compound I-1-30 was optically resolved under the following conditions to give Compound I-1-31 as the front peak and Compound I-1-32 as the back peak.
  • Compound I-1-41 was obtained from Compound 66 in the same manner as Compound I-1-30 was synthesized from Compound 61.
  • Compound I-1-41; Method B LC / MS retention time 1.52 min.
  • MS (ESI) m / z 539.25 (M + H) +.
  • Compound I-1-44 was obtained from Compound 58 in the same manner as Compound I-1-39 was synthesized from Compound 54.
  • Compound I-1-44; Method B LC / MS retention time 1.62 min.
  • MS (ESI) m / z 527.25 (M + H) +.
  • compound 58 (266 mg, 0.345 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (2.66 mL), bis (pinacolato) diboron (132 mg, 0.518 mmol), potassium acetate (102 mg, 1.036 mmol), PdCl 2 (dppf) (25.3 mg, 0.035 mmol) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. After cooling, the reaction solution was added to a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and concentrated under reduced pressure.
  • compound 58 35 mg, 0.035 mmol was dissolved in 1,4-dioxane (0.35 mL) and (E) -tert-butyldimethyl ((3- (4,4,5,5-tetramethyl -1,3,2-dioxaborolan-2-yl) allyl) oxy) silane (20.1 mg, 0.068 mmol), 2 mol / L aqueous potassium carbonate (68.2 ul, 0.136 mmol), PdCl 2 (dppf) (2.96 mg, 0.00454 mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • reaction solution was added to a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 76.
  • TBAF (1 mol / L in THF, 0.25 mL) was added to the obtained C-1, and the mixture was heated to reflux for 24 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, transferred to a separatory funnel, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with saturated aqueous citric acid solution and saturated brine.
  • Compound 80 was obtained from Compound 56 and 1-bromo-2- (trifluoromethoxy) ethane in the same manner as Compound 79 was synthesized from Compound 56.
  • compound 58 (30 mg, 0.039 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (0.9 mL) and (E) -4,4,5,5-tetramethyl-2- (3-((tetra Hydro-2H-pyran-2-yl) oxy) prop-1-on-1-yl) -1,3,2-dioxaborolane (16mg, 0.058mmol), 2mol / L aqueous potassium carbonate (58.4ul, 0.117mmol) ), PdCl 2 (dppf) (2.54 mg, 0.00389 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • reaction solution was added to a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 81 (28.4 mg, 87%).
  • Compound (I-2-07) was obtained from Compound 83 in the same manner as Compound (I-2-03) was obtained from Compound 76.
  • Compound (I-2-07); Method B LC / MS retention time 2.03 min.
  • MS (ESI) m / z 531.15 (M + H) +.
  • compound 58 (30 mg, 0.039 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (0.3 mL), iminodimethylsulfanone (5.08 mg, 0.055 mmol), cesium carbonate (17.8 mg, 0.055 mmol), Xantphos (3.38 mg, 0.00584 mmol) and Pd2 (dba) 3 (1.78 mg, 0.00195 mmol) were added and stirred at 100 ° C. for 3 hours. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 84 (30.3 mg, 99%).
  • Compound (I-2-09) was obtained from Compound 85 in the same manner as Compound (I-2-03) was obtained from Compound 76.
  • Compound (I-2-09); Method B LC / MS retention time 1.66 min.
  • MS (ESI) m / z 535.35 (M + H) +.
  • the obtained compound 90 was dissolved in acetonitrile (4.4 mL), 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (238 mg, 1.07 mmol) and hydrazine monohydrate (104 ⁇ l, 2.15 mmol) were added in an ice bath, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. did. The precipitated solid was filtered, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 91 as a yellow oil.
  • Compound 93 was obtained from Compound 92 in the same manner as Compound 54 was obtained from Compound 52.
  • 3,3-Difluorobutan-1-ol (21.9 ⁇ l, 0.121 mmol) is dissolved in THF (500 ⁇ l), MsCl (24.8 ⁇ l, 0.318 mmol) and triethylamine (58.8 ⁇ l, 0.424 mmol) are added, and 1 at room temperature. Stir for hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and concentrated. The obtained residue was dissolved in DMF (500 ⁇ l) together with compound 56 (50 mg, 0.071 mmol), potassium carbonate (39.1 mg, 0.283 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours.
  • Compound (I-2-12) was obtained from Compound 95 in the same manner as for Compound (I-2-03) from Compound 76.
  • MS (ESI) m / z 555.10 (M + H) +.
  • Compound 100 was obtained from compound 99 in the same manner as compound 96 was obtained from compound 82.
  • compound 104 (16 mg, 0.021 mmol) was dissolved in DMF (0.16 mL), sodium hydride (60%, 2.54 mg, 0.064 mmol) and MOMCl (3.85 ⁇ ul, 0.050 mmol) were added, and room temperature was added. For 4 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound 105 (13.1 mg).
  • Compound 106 was obtained from Compound 105 in the same manner as Compound 96 was obtained from Compound 82.
  • AMP-activated protein kinase (AMPK) activator 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl ether)
  • EGTA N, N, N ', N'-tetraacetic acid
  • EGTA 5
  • HEPES-NaOH buffer 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0), 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl) Ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM ⁇ -glycerophosphate disodium, 2 mM dithiothreitol, 0.4 mM ATP, 3 ⁇ M FL-Peptide 7 (Caliper Life Sciences) An equal amount of a substrate solution consisting of 10 ⁇ l in total was added. After reacting at 25 ° C.
  • the reaction solution was applied to a measuring device Caliper Science LabChip EZ Reader II which detects fluorescence using a difference in mobility due to a charge difference.
  • the instrument was set to -1.5 PSI for pressure, -2250 V for upstream voltage, -400 V for downstream voltage, 40 seconds for post-sample buffer ship time, 120 seconds for final delay, and Product First for peak order. .
  • the conversion rate was calculated from the peak heights of the obtained substrate and product, and the concentration dependency curve was plotted plotting the rate of increase in activity relative to the control at each concentration of the compound, with the conversion rate when no compound was included as a control. .
  • the compound concentration showing 150% with respect to the control (100%) was defined as the EC 150 value, and the maximum activity increase rate within the measurement range was defined as Emax.
  • the expression strain was cultured in TB medium, 0.5 mM IPTG was induced, and the cells were collected after culturing at 25 ° C. for 3 hours. After sonication, the supernatant was recovered and applied to a Histrap FF column (GE) and a RESOUECE Q column (GE) to prepare 12.5 mg of a purified sample containing three types of subunits from a 1.8 L culture solution.
  • GE Histrap FF column
  • AMP-activated protein kinase (AMPK) activator Test Example 2 Since human AMPK ⁇ 2 ⁇ 2 ⁇ 1 prepared in E. coli is not phosphorylated and exhibits no activity, phosphorylation was performed as a pretreatment.
  • a compound dissolved in DMSO was added to the phosphorylated enzyme solution so as to have a concentration of 1% DMSO, and allowed to stand for 10 minutes.
  • 50 mM HEPES-NaOH buffer (pH 7.0) 100 mM NaCl, 10 mM magnesium chloride, 0.1% bovine serum albumin, 0.2 mM sodium orthovanadate (V), 1 mM ethylene glycol-bis (2 aminoethyl) Ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 5 mM ⁇ -glycerophosphate disodium, 2 mM dithiothreitol, 0.4 mM ATP, 3 ⁇ M FL-Peptide 7 (Caliper Life Sciences) An equal amount of a substrate solution consisting of 10 ⁇ l in total was added.
  • reaction solution was applied to a measuring device Caliper Science LabChip EZ Reader II which detects fluorescence using a difference in mobility due to a charge difference.
  • the instrument was set to -1.5 PSI for pressure, -2250 V for upstream voltage, -400 V for downstream voltage, 40 seconds for post-sample buffer ship time, 120 seconds for final delay, and Product First for peak order. .
  • the conversion rate was calculated from the peak heights of the obtained substrate and product, and the concentration dependency curve was plotted plotting the rate of increase in activity relative to the control at each concentration of the compound, with the conversion rate when no compound was included as a control. .
  • the compound concentration showing 150% with respect to the control (100%) was defined as the EC 150 value, and the maximum activity increase rate within the measurement range was defined as Emax.
  • the compound of the present invention has an excellent activating effect on AMPK ⁇ 1 trimer and / or AMPK ⁇ 2 trimer.
  • CYP3A4 Fluorescence MBI Test This test evaluates the ability of mechanism based inhibition (MBI) from the enhancement by metabolic reaction with respect to CYP3A4 inhibition of the compounds of the present invention. Pooled human liver microsomes were used to evaluate CYP3A4 inhibition using midazolam (MDZ) 1-hydroxylation as an indicator.
  • MBI mechanism based inhibition
  • reaction conditions are as follows: substrate, 10 ⁇ mol / L MDZ; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 2 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; pooled human liver microsome, pre-reaction 0.5 mg / mL, reaction time 0.05 mg / mL (when diluted 10-fold); concentration at the time of pre-reaction of the compound of the present invention 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points).
  • a control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) when the compound of the present invention was added at each concentration was calculated.
  • IC was calculated by inverse estimation using a logistic model. “IC value at the start of pre-reaction / IC value 30 minutes after the start of pre-reaction” is the Shifted IC value, when the Shifted IC is 1.5 or more (+), and when the Shifted IC is 1.0 or less (-).
  • CYP inhibition test Using commercially available pooled human liver microsomes, O-deethylation of 7-ethoxyresorufin (CYP1A2) as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), Metabolites are generated using tolbutamide methyl-hydroxylation (CYP2C9), mephenytoin 4'-hydroxylation (CYP2C19), dextromethorphan O-demethylation (CYP2D6), and terfenadine hydroxylation (CYP3A4) as indices. The extent to which the amount was inhibited by the test compound was evaluated.
  • Reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6) , 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsomes 0.2 mg protein / mL; test drug concentration, 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 point).
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the centrifugation supernatant was analyzed with a fluorescent multilabel counter, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite), Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) were quantified by LC / MS / MS.
  • the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration of the test drug solution was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model.
  • Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions against TA98 strain 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and for TA100 strain, 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution each 12 ⁇ L and test bacterial solution 588 ⁇ L (under metabolic activation conditions, test bacterial solution 498 ⁇ L and S9 mix 90 ⁇ L of the mixture), and cultured with shaking at 37 ° C.
  • Metabolic stability test Using commercially available pooled human liver microsomes, the target compound was reacted for a certain period of time, and the residual rate was calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
  • test compound in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the remaining amount of the test compound after the reaction was calculated with the amount of the compound at 0 minute reaction as 100%.
  • the hydrolysis reaction was performed in the absence of NADPH, the glucuronic acid conjugation reaction was performed in the presence of 5 mM UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operation was performed thereafter.
  • hERG test Delayed rectification K that plays an important role in ventricular repolarization process using HEK293 cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel for the purpose of risk assessment of ECG QT interval prolongation
  • + current I Kr
  • a fully automatic patch clamp system PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.
  • a +40 mV depolarization stimulus is applied for 2 seconds and then -50 I Kr evoked when mV repolarization stimulus was applied for 2 seconds was recorded.
  • the absolute value of the maximum tail current was measured from the obtained I Kr using the analysis software (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation) based on the current value at the holding membrane potential. Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the test substance was calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the influence of the test substance on I Kr was evaluated.
  • Powder solubility test Put an appropriate amount of specimen in a suitable container, JP-1 solution (2.0 g sodium chloride, 7.0 mL hydrochloric acid to 1000 mL), JP-2 solution (pH 6.8 phosphate buffer 500 mL) 500 mL of water was added to the solution, and 20 mmol / L TCA (sodium taurocholate) / JP-2 solution (water was added to 1.08 g of TCA to make 100 mL) was added 200 ⁇ L at a time. When dissolved after adding the test solution, a bulk powder was added as appropriate. Sealed and shaken at 37 ° C. for 1 hour.
  • Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
  • Formulation examples are shown below.
  • Formulation Example 1 Tablet A compound of the present invention, lactose and calcium stearate are mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
  • Formulation Example 3 Granules
  • the compound of the present invention, lactose and calcium stearate are mixed, compression-molded, pulverized, sized and sieved to give granules of an appropriate size.
  • Formulation Example 4 Orally disintegrating tablet The compound of the present invention and crystalline cellulose are mixed, granulated, and tableted to obtain an orally disintegrating tablet.
  • Formulation Example 8 Inhalant The compound of the present invention and lactose are mixed and finely pulverized to obtain an inhalant.
  • Formulation Example 9 Ointment
  • the compound of the present invention and petrolatum are mixed to form an ointment.
  • Formulation Example 10 Patch A base such as the compound of the present invention and an adhesive plaster is mixed to obtain a patch.
  • the compound according to the present invention exhibits an AMPK activation action. Therefore, the compound according to the present invention is very useful as a therapeutic agent for type 1 diabetes, type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia and hypertension.

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Abstract

ＡＭＰＫ活性化剤として有用な化合物を提供する。 式： （式中、 Ｌは－ＮＲ１－、＝Ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＣＲ２Ｒ３－または＝ＣＲ２－であり、 破線は結合の存在または不存在を示し、 Ｘは－ＣＲ４Ｒ５－または－Ｏ－であり、 Ｙは置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、 Ｚは＝ＣＲ６－または＝Ｎ－であり、 Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、 Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、 Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、 Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル等であり、 Ｒ１２は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。）示される化合物、またはその製薬上許容される塩。

Description

ＡＭＰＫ活性化作用を有する５－置換アザベンズイミダゾール誘導体
　本発明は、アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（Adenosine monophosphate-activated protein kinase、以下ＡＭＰＫとする。）活性化作用を有し、医薬として有用な化合物に関する。
　ＡＭＰＫはＡＭＰ によって活性化するセリン・スレオニンキナーゼで、3つのサブユニットα、β、γを持ち、各サブユニットには複数のアイソフォーム（α1，α2，β1，β2，γ1，γ2，γ3）が存在する。
　ＡＭＰＫは生体内のエネルギーセンサーとして、肝臓での糖新生抑制や脂肪酸合成阻害、骨格筋での糖取り込みおよび脂肪酸酸化亢進等の様々な生理機能に関与しており、糖尿病治療薬のターゲット分子として注目されている。従って、ＡＭＰＫ活性化剤は、インスリン非依存的な血糖低下や脂質改善作用を持つインスリン抵抗性改善薬として糖尿病治療への有効性が期待されている（非特許文献１）。
　特許文献１～２６および２９～３２には、ＡＭＰＫ活性化作用を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のような複素環誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
　特許文献２７には、ＡＭＰＫ活性化作用有する化合物として、以下の化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010

　特許文献２８には、ＡＭＰＫ活性化作用有する化合物として、以下の化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　特許文献２８には、ＡＭＰＫ活性化作用有する化合物として、以下の化合物のジアステレオマー混合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
国際公開第２０１０／０３６６１３号パンフレット 国際公開第２０１０／０４７９８２号パンフレット 国際公開第２０１０／０５１１７６号パンフレット 国際公開第２０１０／０５１２０６号パンフレット 国際公開第２０１１／１０６２７３号パンフレット 国際公開第２０１２／１１６１４５号パンフレット 国際公開第２０１２／０３３１４９号パンフレット 国際公開第２０１３／０１１９３２号パンフレット 国際公開第２０１４／０３１４４１号パンフレット 国際公開第２０１４／０３１４４５号パンフレット 国際公開第２０１４／０３１４６８号パンフレット 国際公開第２０１４／０３１５１７号パンフレット 国際公開第２０１４／０３１４６５号パンフレット 国際公開第２０１４／０３１５１５号パンフレット 国際公開第２０１４／０６９４２６号パンフレット 国際公開第２００８／０９６８２９号パンフレット 国際公開第２００５／０８２９０５号パンフレット 特開２０１２－１６７０２７号公報 国際公開第２０１２／１４７７６５号パンフレット 国際公開２００６／０１７２１４号パンフレット 特開平５－３３９２２４号公報 国際公開第２０１５／００７６６９号パンフレット 国際公開第２０１５／０６３０１１号パンフレット 国際公開第２０１６／０２３７８９号パンフレット 国際公開第２０１４／１３９３８８号パンフレット 国際公開第２０１４／１３３００８号パンフレッ 国際公開第２０１４／１７５３３０号パンフレット 国際公開第２０１６／０６８０９９号パンフレット 国際公開第２０１６／００１２２４号パンフレット 国際公開第２０１３／１５３４７９号パンフレット 国際公開第２０１４／１４０７０４号パンフレット 国際公開第２０１４／１２８５４９号パンフレット
Cell Metabolism Vol.9, Issue 5, 407-416, 2009
　本発明の目的は、優れたＡＭＰＫ活性化剤を提供することである。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、ＡＭＰＫ活性化作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
　本発明は、以下に関する。
（１）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、
Ｌは－ＮＲ１－、＝Ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＣＲ２Ｒ３－または＝ＣＲ２－であり、
破線は結合の存在または不存在を示し、
Ｘは－ＣＲ４Ｒ５－または－Ｏ－であり、
Ｙは置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは＝ＣＲ６－または＝Ｎ－であり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
ここで、ｎは、１または２の整数であり、
ＲＳおよびＲＳ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
ＲＮはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－の場合、２つのＲＮは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
同一の窒素原子に結合しているＲＮおよびＲＮ´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＮ´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、ただし、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が同時に水素ではない、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ１２は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
ただし、
Ｚが＝ＣＲ６－であり、かつ、Ｒ６およびＲ８が同時にフッ素である場合を除く、
以下に示される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
および以下に示される化合物のジアステレオマー混合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２）
Ｌが－ＮＲ１－または－Ｏ－である、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３）
Ｌが－ＮＲ１－である、前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４）
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中の各置換基は前記（１）に定義したものである。）で示される前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５）
Ｒ１が水素である、前記（１）から（３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１）から（５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７）
Ｙが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（ここで、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１５はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ａは０～６の整数であり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｂは０～５の整数であり、ｃは０～７の整数であり、ｄは０～９の整数である。）である、前記（６）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８）
Ｘが－ＣＲ４Ｒ５－である、前記（１）～（７）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９）
Ｒ４およびＲ５がいずれも水素である、前記（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０）
Ｚが＝ＣＲ６－であり、かつ、Ｒ６がハロゲンである、前記（１）～（９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１）
Ｚが＝Ｎ－である、前記（１）～（９）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２）
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１）～（１１）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３）
Ｒ１０が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１）～（１２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）
Ｒ１０が水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、前記（１３）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５）
Ｒ１０がフルオロまたはクロロである、前記（１３）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６）
Ｒ１１が水素である、前記（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７）
Ｒ１２が水素である、前記（１）～（１６）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８）
化合物（Ｉ－１－４）、（Ｉ－１－６）、（Ｉ－１－７）、（Ｉ－１－１０）、（Ｉ－１－１１）、（Ｉ－１－１３）、（Ｉ－１－１４）、（Ｉ－１－１５）、（Ｉ－１－１９）、（Ｉ－１－２０）、（Ｉ－１－２３）、（Ｉ－１－２４）、（Ｉ－１－２９）、（Ｉ－１－３２）、（Ｉ－１－３５）、（Ｉ－１－３８）、（Ｉ－１－３９）、（Ｉ－１－４２）、（Ｉ－１－４３）、（Ｉ－１－４４）、（Ｉ－１－４５）、（Ｉ－１－４６）、（Ｉ－１－４７）、（Ｉ－１－４８）、（Ｉ－１－７０）、（Ｉ－１－７２）、（Ｉ－１－７４）、（Ｉ－１－７６）、（Ｉ－１－７７）、（Ｉ－１－７９）、（Ｉ－１－８１）、（Ｉ－１－８３）、（Ｉ－１－８６）、（Ｉ－１－８８）、（Ｉ－１－９０）、（Ｉ－１－９１）、（Ｉ－１－９３）、（Ｉ－１－９４）、（Ｉ－１－９５）、（Ｉ－１－９６）（Ｉ－１－９７）、（Ｉ－１－９８）、（Ｉ－１－９９）、（Ｉ－１－１００）、（Ｉ－１－１０４）、（Ｉ－１－１０５）、（Ｉ－１－１０６）または（Ｉ－１－１１１）から選択される前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１９）
式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
または式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２０）
化合物（Ｉ－２－０１）、（Ｉ－２－０２）、（Ｉ－２－０３）、（Ｉ－２－０４）、（Ｉ－２－０５）、（Ｉ－２－０６）、（Ｉ－２－０７）、（Ｉ－２－０８）、（Ｉ－２－０９）、（Ｉ－２－１０）、（Ｉ－２－１２）、（Ｉ－２－１３）、（Ｉ－２－１４）、（Ｉ－２－１７）、（Ｉ－２－１８）、（Ｉ－２－２１）、（Ｉ－２－２３）、（Ｉ－２－２６）、（Ｉ－２－３２）、（Ｉ－２－３３）、（Ｉ－２－３４）、（Ｉ－２－３５、（Ｉ－２－３６）、（Ｉ－２－３７）、（Ｉ－２－３８）、（Ｉ－２－３９）、（Ｉ－２－４０）、（Ｉ－２－４１）、（Ｉ－２－４２）、（Ｉ－２－４３）、（Ｉ－２－４４）、（Ｉ－２－４５）、（Ｉ－２－４６）、（Ｉ－２－４７）、（Ｉ－２－４８）、（Ｉ－２－４９）、（Ｉ－２－５０）、（Ｉ－２－５１）、（Ｉ－２－５２）、（Ｉ－２－５３）、（Ｉ－２－５４）、（Ｉ－２－５５）、（Ｉ－２－５６）、（Ｉ－２－５７）、（Ｉ－２－５９）、（Ｉ－２－６０）、（Ｉ－２－６１）、（Ｉ－２－６２）、（Ｉ－２－６３）、（Ｉ－２－６４）、（Ｉ－２－６６）、（Ｉ－２－６７）、（Ｉ－２－６８）、（Ｉ－２－６９）、（Ｉ－２－７０）、（Ｉ－２－７１）、（Ｉ－２－７２）、（Ｉ－２－７３）、（Ｉ－２－７４）、（Ｉ－２－７５）、（Ｉ－２－７７）または（Ｉ－２－７８）から選択される前記（１）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２１）
（１）～（２０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２２）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（２１）記載の医薬組成物。
（２３）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（２１）または（２２）記載の医薬組成物。
（２４）
前記（１）～（２０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２５）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１）～（２０）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１Ａ）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｌは－ＮＲ１－、＝Ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＣＲ２Ｒ３－または＝ＣＲ２－であり、
破線は結合の存在または不存在を示し、
Ｘは－ＣＲ４Ｒ５－または－Ｏ－であり、
Ｙは置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｚは＝ＣＲ６－または＝Ｎ－であり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、または（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
ここで、ｎは、１または２の整数であり、
ＲＳおよびＲＳ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
Ｒ２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
ＲＮはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－の場合、２つのＲＮは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
同一の窒素原子に結合しているＲＮおよびＲＮ´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
ＲＮ´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換も
しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、ただし、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が同時に水素ではなく、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ１２は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
ただし、
Ｚが＝ＣＲ６－であり、かつ、Ｒ６およびＲ８が同時にフッ素である場合を除く、
以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２Ａ）
Ｌが－ＮＲ１－または－Ｏ－である、前記（１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３Ａ）
Ｒ１が水素である、前記（１Ａ）または（２Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４Ａ）
Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、前記（１Ａ）から（３Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５Ａ）
Ｙが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（ここで、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１５はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ａは０～６の整数であり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｂは０～５の整数であり、ｃは０～７の整数であり、ｄは０～９の整数である。）である、前記（４Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６Ａ）
Ｘが－ＣＲ４Ｒ５－である、前記（１Ａ）～（５Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７Ａ）
Ｒ４およびＲ５がいずれも水素である、前記（１Ａ）～（６Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８Ａ）
Ｚが＝ＣＲ６－であり、かつ、Ｒ６がハロゲンである、前記（１Ａ）～（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９Ａ）
Ｚが＝Ｎ－である、前記（１Ａ）～（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０Ａ）
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、前記（１Ａ）～（９Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１Ａ）
Ｒ１０が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルである、前記（１Ａ）～（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２Ａ）
Ｒ１０が水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、前記（１１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３Ａ）
Ｒ１０がフルオロまたはクロロである、前記（１１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４Ａ）
Ｒ１１が水素である、前記（１Ａ）～（１３Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５Ａ）
Ｒ１２が水素である、前記（１Ａ）～（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６Ａ）
化合物（Ｉ－１－４）、（Ｉ－１－６）、（Ｉ－１－７）、（Ｉ－１－１０）、（Ｉ－１－１１）、（Ｉ－１－１３）、（Ｉ－１－１４）、（Ｉ－１－１５）、（Ｉ－１－１９）、（Ｉ－１－２０）、（Ｉ－１－２３）、（Ｉ－１－２４）、（Ｉ－１－２９）、（Ｉ－１－３２）、（Ｉ－１－３５）、（Ｉ－１－３８）、（Ｉ－１－３９）、（Ｉ－１－４２）、（Ｉ－１－４３）、（Ｉ－１－４４）、（Ｉ－１－４５）、（Ｉ－１－４６）、（Ｉ－１－４７）、（Ｉ－１－４８）、（Ｉ－１－７０）、（Ｉ－１－７２）、（Ｉ－１－７４）、（Ｉ－１－７６）、（Ｉ－１－７７）、（Ｉ－１－７９）、（Ｉ－１－８１）、（Ｉ－１－８３）、（Ｉ－１－８６）、（Ｉ－１－８８）、（Ｉ－１－９０）、（Ｉ－１－９１）、（Ｉ－１－９３）、（Ｉ－１－９４）、（Ｉ－１－９５）、（Ｉ－１－９６）（Ｉ－１－９７）、（Ｉ－１－９８）、（Ｉ－１－９９）、（Ｉ－１－１００）、（Ｉ－１－１０４）、（Ｉ－１－１０５）、（Ｉ－１－１０６）または（Ｉ－１－１１１）から選択される前記（１Ａ）記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７Ａ）
前記（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（１８Ａ）
アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、前記（１７Ａ）記載の医薬組成物。
（１９Ａ）
前記（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
（２０Ａ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１Ａ）～（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２１Ａ）
糖尿病の治療および／または予防のための、前記（１７Ａ）または（１８Ａ）記載の医薬組成物。
（２５Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（２６Ａ）
錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、前記（２５Ａ）記載の医薬組成物。
（２７Ａ）
糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、前記（２６Ａ）記載の医薬組成物。
（２８Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（２９Ａ）
経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、（２８Ａ）記載の医薬組成物。
（３０Ａ）
注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、前記（２８Ａ）または（２９Ａ）記載の医薬組成物。
（３１Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
（３２Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との組み合わせからなる医薬組成物。
（３３Ａ）
前記式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、インスリン分泌促進薬、速効型インスリン分泌促進薬、ブドウ糖吸収阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン系誘導体、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬または２型ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害薬との併用療法のための医薬組成物。
　本発明化合物はＡＭＰＫ活性化作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧の治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、半減期が薬効を発現するために十分長い点、酵素活性が強い点、最大活性化率が高い点、タンパク結合率が低い点、標的組織への移行性が高い点、溶解性が高い点、安全性が高い点、エネルギー消費亢進に基づくインスリン抵抗性改善作用を有する点、ヘモグロビンA1C（HbA1c）低下作用を有する点または脂肪肝改善作用を有する点などが含まれる。
　以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
　「アルキル」とは、炭素数１～１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１～６または１～４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
　「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
　「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。
　「シクロアルキル」とは、炭素数３～１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。
　「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５～８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。
　「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。
　「シクロアルケニル」とは、炭素数３～１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。シクロアルケニルには、上記シクロアルキルにシクロアルケンやベンゼン環が縮合した環式基も包含される。たとえば、以下に示す基も、シクロアルケニルに包含される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、９－フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１－ナフチル、２－ナフチル）が挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
　「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５～８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５～８員の芳香環が、１～４個の５～８員の芳香族炭素環もしくは他の５～８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：　２－フリル、３－フリル）、チエニル（例：　２－チエニル、３－チエニル）、ピロリル（例：　１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例：　１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例：　１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、トリアゾリル（例：　１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例：１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、ピリジル（例：２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例：３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、フラザニル（例：３－フラザニル）、ピラジニル（例：２－ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、ベンゾフリル（例：２－ベンゾ［ｂ］フリル、３－ベンゾ［ｂ］フリル、４－ベンゾ［ｂ］フリル、５－ベンゾ［ｂ］フリル、６－ベンゾ［ｂ］フリル、７－ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル）、ベンゾピラゾリル、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル）、シンノリニル（例：３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、キナゾリル（例：２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノリル（例：２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、６－キノリル、７－キノリル、８－キノリル）、フタラジニル（例：１－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル）、イソキノリル（例：１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、６－イソキノリル、７－イソキノリル、８－イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２－プテリジニル、４－プテリジニル、６－プテリジニル、７－プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１－アクリジニル、２－アクリジニル、３－アクリジニル、４－アクリジニル、９－アクリジニル）、インドリル（例：１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１－フェナジニル、２－フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１－フェノチアジニル、２－フェノチアジニル、３－フェノチアジニル、４－フェノチアジニル）等が挙げられる。
　「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環、または、そのような環にシクロアルカン（５～６員が好ましい）、ベンゼン環および／または窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環が縮合した環に、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５～１０員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-5-イルまたは以下の基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。
　「アルキルオキシ」、「アルキルチオ」および「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　「アルケニルスルホニル」の「アルケニル」部分は、上記「アルケニル」を意味する。
　「アルキニルスルホニル」の「アルキニル」部分は、上記「アルキニル」を意味する。
　「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールスルホニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」および「シクロアルキルスルホニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　「シクロアルケニルオキシ」、「シクロアルケニルチオ」および「シクロアルケニルスルホニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
　「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリルチオ」および「ヘテロサイクリルスルホニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換ヘテロサイクリル」、「置換アシル」、「置換アルキルスルホニル」、「置換アルケニルスルホニル」、「置換アルキニルスルホニル」、「置換アリールスルホニル」、「置換ヘテロアリールスルホニル」、「置換シクロアルキルスルホニル」、「置換シクロアルケニルスルホニル」、「置換ヘテロサイクリルスルホニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換シクロアルキルオキシ」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換ヘテロサイクリルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルケニルチオ」、「置換ヘテロサイクリルチオ」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキルスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル。）、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルオキシ。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルオキシ。例：エチニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル。）。）、置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、カルボキシ。）、置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル。）、アルキルオキシ、カルボキシ。）、アリール、シクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン。）、置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、カルボキシ。）、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、アルキル、オキソ、ヘテロサイクリルアルキル。）、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、アルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、オキソ。）、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、アルキル）、スルファモイル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、アルキルオキシ、ハロゲン、ＣＦ３。）、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、オキソ。）、置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、アルキル。）、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、オキソ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバモイルアミノ、カルボキシ、シアノ。）、アルキルスルホニル、アルキルオキシカルボニル、ＳＦ５、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、ＳＦ５、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、ＳＦ５、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、アルキルオキシ。）、アリール、カルバモイル、アルキルスルホニルアミノ。）、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルキルカルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、ＳＦ５、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 ）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ（置換基としては、アルキル。）、アルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：ビニルオキシ、アリールオキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ、アルキルカルボニル。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：ベンジル）、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、置換もしくは非置換のアシルアミノ（置換基としては、アルキルオキシ。例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルアミノ（置換基としては、ハロゲン。）、アリールスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロサイクリルスルホニルアミノ）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ヘテロサイクリル）、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルフィニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
ニトロソ、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキサロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、ＳＦ５、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
等からなる群から選択される基があげられる。１～４個の当該置換基で置換されていてもよい。
　「置換カルバモイル」、「置換スルファモイル」または「置換アミノ」の置換基としては、好ましくは、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアリールアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メトキシ、エトキシ）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、カルバモイル、スルファモイル、アミノ。）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノ、ＳＦ５、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
などが挙げられる。
　「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルホニルカルバモイル」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」および「アリールアルキル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
　「アリールアルキル」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールオキシカルボニル」および「アリールスルフィニル」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　「シクロアルキルアミノ」、「シクロアルキルスルホニルアミノ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」および「シクロアルキルスルフィニル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　「シクロアルケニルアミノ」、「シクロアルケニルスルホニルアミノ」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」および「シクロアルケニルスルフィニル」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
　「ヘテロサイクリルアミノ」、「ヘテロサイクリルスルホニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルスルフィニル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。
　本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。
　Ｌは－ＮＲ１－、＝Ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＣＲ２Ｒ３－または＝ＣＲ２－である。
　好ましくは、－ＮＲ１－、＝Ｎ－、－Ｏ－もしくは＝ＣＲ２－である。
　さらに好ましくは、－ＮＲ１－もしくは－Ｏ－である。
　Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、水素もしくは置換もしくは非置換のアルキルである。
　さらに好ましくは、水素である。
　Ｙは置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　好ましくは、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　さらに好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
である。
　Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４の一方がヒドロキシであり、他方が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　さらに好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４の一方がヒドロキシであり、他方が水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
　特に好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４の一方がヒドロキシであり、他方が水素である。
　Ｒ１５はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　ａは０～７の整数である。好ましくは、０または１である。さらに好ましくは、０である。
Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、Ｒ１６およびＲ１７の一方が水素であり、他方が水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
　さらに好ましくは、Ｒ１６およびＲ１７の一方が水素であり、他方が置換もしくは非置換のアルキルである。
Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、または置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
　ｂは０～５の整数である。好ましくは、０～２の整数である。
　ｃは０～７の整数である。好ましくは、０～２の整数である
　ｄは０～９の整数である。好ましくは、０～３の整数である
　Ｘは－ＣＲ４Ｒ５－または－Ｏ－である。
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
好ましくは、水素、またはハロゲンである。
Ｚは＝ＣＲ６－または＝Ｎ－である。
　Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
である。
　好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　より好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　さらに好ましくは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである
　ＲＳおよびＲＳ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´は、当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
　好ましくは、それぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキルである。
　同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´が当該硫黄原子と一緒になって形成する環としては、該硫黄原子以外に、酸素原子、窒素原子、及び／又は硫黄原子を環内に１～４個含んでいてもよい３～１５員の飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような非芳香環がさらに炭素数１～４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５～６員が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。例えば、以下のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　Ｒ２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンである。
　ＲＮはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルである。
－Ｓ（ＲＳ）（＝Ｎ－ＲＮ）２の場合、ＲNは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよい。
　好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
－Ｓ（ＲＳ）（＝Ｎ－ＲＮ）２の場合、ＲNが隣接する窒素原子と一緒になって形成する環としては、例えば、以下のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルである。
好ましくは、水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
　ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノである。
　好ましくは、Ｒ１０は水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルである
　さらに好ましくは、Ｒ１０は水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである。
　より好ましくは、Ｒ１０はフルオロまたはクロロである。
　好ましくは、Ｒ１１は水素である。
　Ｒ１２は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
　より好ましくは、水素である。
　式（Ｉ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の１）～４）が挙げられる。
　１）ＬがＮＲ１であり、Ｒ１が水素であり、Xが－ＣＲ４Ｒ５－であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素またはハロゲンであり、Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚは＝ＣＲ６－であり、Ｒ６は水素またはハロゲンであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は水素である化合物。
　２）ＬがＮＲ１であり、Ｒ１が水素であり、Xが－ＣＲ４Ｒ５－であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素またはハロゲンであり、Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚは＝Ｎ－であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は水素である化合物。
　３）Ｌが－Ｏ－であり、Xが－ＣＲ４Ｒ５－であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素またはハロゲンであり、Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚは＝ＣＲ６－であり、Ｒ６は水素またはハロゲンであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は水素である化合物。
４）Ｌが－Ｏ－であり、Xが－ＣＲ４Ｒ５－であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素またはハロゲンであり、Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、Ｚは＝Ｎ－であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は水素である化合物。
　本発明の式（Ｉ）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。
　例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。本発明の式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｖｏｌ．　１，　Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），　Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　本発明化合物の製薬上許容される塩および／または塩としては、以下の塩が含まれる。
　塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩；ベリリウム塩、マグネシウム塩；亜鉛塩などの遷移金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
　酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
　「活性化」なる用語は、本発明化合物が、ＡＭＰＫの働きを活性化することを意味する。
　「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
　本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
　式（Ｉ－１）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。）
第１工程
　式（Ａ－１）で示される化合物から、式（Ａ－２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、N,N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
　好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、N,N－ジメチルホルムアミドまたはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）等を用いることができる。
　塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）等が挙げられる。
　反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ2（ｄｂａ）3等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ｒｕｐｈｏｓ等）の存在下、行えばよい。
　５０～１２０℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～３時間反応させればよい。
第２工程
　式（Ａ－２）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ－１）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、または水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応は、塩酸、ＰＰＴｓ（ピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）またはＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）等の存在下、０～１００℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が置換もしくは非置換のアルキルである化合物は、例えば、式（Ｉ－１）で示される化合物から水素化ナトリウムとアルキルハライドを用いたアルキル化反応により、合成することができる。
　式（Ｉ－２）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基、ＬＧは脱離基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。ＬＧとしては、パラメトキシベンジルアミン等が挙げられる。）
第３工程
　式（Ａ－１）で示される化合物から、式（Ａ－３）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、N,N－ジメチルホルムアミドまたはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）等を用いることができる。
　塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）等が挙げられる。
　反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ2（ｄｂａ）3等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ｒｕｐｈｏｓ等）の存在下、行えばよい。
　５０～１２０℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～３時間反応させればよい。
　式：ＬＧ－ＮＨ２で示される化合物としては、たとえば、パラメトキシベンジルアミンなどが挙げられる。
第４工程
　式（Ａ－３）で示される化合物を脱保護し、式（Ａ－４）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、または水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
　反応は、塩酸、ＰＰＴｓ（ピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸）またはＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）等の存在下、０～１００℃で０．５～２４時間反応させればよい。
第５工程
　式（Ａ－４）で示される化合物から、式（Ａ－５）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、または水等を用いればよい。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　０～２００℃で０．５～２４時間反応させればよい。
第６工程
　式（Ａ－５）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ－２）で示される化合物を製造する工程である。
　上記第２工程と同様に反応を行えばよい。
　式（Ｉ－３）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ－６）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。）
第７工程
　式（Ａ－６）で示される化合物から、式（Ａ－７）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、N,N－ジメチルホルムアミドまたはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）等を用いることができる。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。塩基として好ましくは、例えば、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）等が挙げられる。
　反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ2（ｄｂａ）3等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ｒｕｐｈｏｓ、ｄｐｐｆ等）の存在下、行えばよい。
　５０～１２０℃で０．５～２４時間反応させればよい。
マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～３時間反応させればよい。
第８工程
　式（Ａ－７）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ａ－８）で示される化合物を製造する工程である。
反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。更に好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）を用いることができる。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属アミド（例、リチウムヘキサメチルジシラジドなど）またはアルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　－７８～５０℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　ハロゲン化剤としては、Ｉ２、Ｂｒ２、NIS（Ｎ－ヨードサクシンイミド）、NBS（Ｎ－ブロモサクシンイミド）、NCS（Ｎ－クロロサクシンイミド）またはＣＣｌ３－ＣＣｌ３（ヘキサクロロエタン）等を用いればよい。
第９工程
　式（Ａ－８）で示される化合物と、式：Ｈ－Ｏ－Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ－９）で示される化合物を製造する工程である。
　式：Ｈ－Ｏ－Ｙで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、２，６－ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　更に好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）または金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
　０～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。

（Ｈａｌが臭素またはヨウ素の場合）
　ウルマン反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）等が挙げられる。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジンまたはアルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　更に好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）を用いればよい。
　触媒としては、ヨウ化銅を用いればよい。
　室温～１００℃で０．５～１２時間反応させればよい。
第１０工程
　式（Ａ－９）で示される化合物を脱保護し、式（Ａ－１０）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）または水およびそれらの混合溶媒等を用いればよい。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）またはヒドロキシルアミン等が挙げられる。
０～２００℃で０．５～２４時間反応させればよい。
第１１工程
　式（Ａ－１０）で示される化合物から、式（Ａ－１１）で示される化合物を製造する工程である。
上記第５工程と同様に反応を行えばよい。
第１２工程
　式（Ａ－１１）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ－３）で示される化合物を製造する工程である。
　上記第２工程と同様に反応を行えばよい。
　式（Ｉ－４）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ａ－６）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。）
第１３工程
　式（Ａ－６）で示される化合物から、式（Ａ－１２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはエステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）等を用いればよい。
　塩基としては、第１工程記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）またはピリジン等が挙げられる。
　０～２００℃で０．５～２４時間反応させればよい。
第１４工程
　式（Ａ－１２）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ａ－１３）で示される化合物を製造する工程である。
　上記第８工程と同様に反応を行えばよい。
第１５工程
　式（Ａ－１３）で示される化合物と、式：Ｈ－Ｏ－Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ－１４）で示される化合物を製造する工程である。
　上記第９工程と同様に反応を行えばよい。
第１６工程
　式（Ａ－１４）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ－４）で示される化合物を製造する工程である。
　上記第２工程と同様に反応を行えばよい。
　式（Ｉ－５）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、各記号は前記と同意義であり、「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。）
第１７工程
　式（Ａ－１４）で示される化合物を酸化し、式（Ａ－１５）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、第１工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）またはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）等を用いればよい。
　酸化剤としては、例えば過酸化水素、ｍＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）等が挙げられる。
０～２００℃で０．５～２４時間反応させればよい。
第１８工程
　式（Ａ－１５）で示される化合物を脱保護し、式（Ｉ－５）で示される化合物を製造する工程である。
　上記第２工程と同様に反応を行えばよい。
　式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｘが－Ｏ－である化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、各記号は前記と同意義である。「Ｈａｌ」はハロゲン、Ｐｒｏは保護基を意味する。Ｐｒｏとしては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、ＳＥＭ（トリメチルシリルエトキシメチル）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）等が挙げられる。）
第１９工程
　式（Ａ－１６）で示される化合物と、式：Ｈ－O－Ｙで示される化合物とを反応させ、式（Ａ－１７）で示される化合物を製造する工程である。
　式：Ｈ－Ｏ－Ｙで示される化合物としては、例えば、フェノール、メタノールまたはエタノール等が挙げられる。。
　上記第９工程と同様に反応を行えばよい。
第２０工程
　式（Ａ－１７）で示される化合物を脱保護し、式（ＩＩ－１）で示される化合物を製造する工程である。
　上記第２工程と同様に反応を行えばよい。
　置換基Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の導入は、上記第１～第２０工程のいずれの工程でも行うことができる。
　本発明化合物の各種の置換基は、（１）　Ａｌａｎ　Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　（２）　Ａｌａｎ　Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩ　　（３）　ＲＯＤＤ’Ｓ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＣＡＲＢＯＮ　ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ　ＶＯＬＵＭＥ　ＩＶ　ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ　ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考にして、導入することができる。
　本発明化合物は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を有する。従って、ＡＭＰＫが関与する疾患、特に、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および／または高血圧などの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドロームおよび肥満の治療または予防おいては、有用である。
　本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
　経口投与は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられているいずれの剤型に調製して投与してもよい。ここで、錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
　非経口投与は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。ここで、注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日～２３か月、２歳～１１歳または１２歳～１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、インスリン分泌促進薬（例えば、スルホニル尿素（SU）薬）、速効型インスリン分泌促進薬（例えば、フェニルアラニン誘導体薬）、ブドウ糖吸収阻害薬（例えば、αグルコシダーゼ阻害薬（αＧＩ薬））、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ビグアナイド系薬剤（ＢＧ薬）、チアゾリジン系誘導体（ＴＺＤ薬））、インスリン製剤、ペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害薬、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、１型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ１）阻害薬、２型ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害薬等（以下、併用薬剤と略記する）等と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。 
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルデータを示した。各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド（ｄ６－ＤＭＳＯ）を用いて測定した。
　ＬＣ／ＭＳは以下の条件で測定した。
（Method A）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Method B）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．３．０ｘ５０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。

（Method C）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５　ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
Ruphos：2-ジシクロへキシルホスフィノ‐2’，6’‐ジイソプロポキシビフェニル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＮａＯｔ－Ｂｕ： ナトリウム tert-ブトキシド 
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Pd(OAc)2：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＢＩＮＡＰ：２，２‘ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’ビナフチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：N,N-ジメチルホルムアミド
PPTS：ピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸
ＳＥＭ：トリメチルシリルエトキシメチル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
BrettPhos：2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2'-4'-6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル  
ＣＤＩ：　1,1'-カルボニルジイミダゾール  
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：　テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム
ＰＯＣｌ３：　オキシ塩化リン
ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）：　1,1’－ビス（ジtブチルホスフィノ）フェロセン　ジクロロパラジウム
ＮＣＳ：　N-クロロスクシンイミド
ＮＢＳ：　N-ブルモスクシンイミド
ＮＩＳ：　N-ヨードスクシンイミド
ＤＩＡＤ：　アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＵＨＰ：　尿素・過酸化水素
ｍＣＰＢＡ：　メタクロロ過安息香酸
ＨＭＰＡ：　ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＤＭＡＰ：　N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
ＭＴＢＥ：　メチルtert-ブチルエーテル
ＴＥＭＰＯ：　2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル フリーラジカル
ＭＳ４Ａ : 　モレキュラーシーブ４Ａ
TMEDA　: N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
NFSI　: N-フルオロベンゼンスルホンイミド
PdCl2(dppf)CH2Cl2：　 [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物
NMO : 4-メチルモルホリン N-オキシド
DMSO : ジメチルスルホキシド
DME : 1,2-ジメキシエタン
HOBt : 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDC・HCl： 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU： O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
DMT-MM： 4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
DMEAD: アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)
X-phos: 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
NaBH4： 水素化ホウ素ナトリウム
nBuLi: ノルマルブチルリチウム
CMBP： シアノメチレントリブチルフォスフォラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　脱気したトルエン(60 mL)に窒素気流下にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム (168 mg, 0.184 mmol)とジフェニルホスフィノフェロセン (306 mg, 0.551 mmol)を加え室温にて10分撹拌した。続いてナトリウムt-ブトキシド(1.41 g, 14.7 mmol), 化合物１ (2.00 g, 7.35 mmol), 化合物２ (1.48 mL, 8.82 mmol)を順次加え80℃で2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し水(30 mL)を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに酢酸エチル(2 mL)とヘキサン(10 mL)で晶析し、化合物３ (29.5 mg, 60.5%)を黄色結晶として得た。
　化合物３；1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.61-1.66 (4H, m), 1.91 (1H, dd, J = 12.3, 0.8 Hz), 2.03-2.13 (1H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 15.8 Hz), 7.29 (3H, s), 7.53 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 7.71-7.80 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.45 (1H, s).
　化合物３ (1.00 mg, 2.40 mmol)のTHF(10 mL)溶液にヘキサクロロエタン(596 mg, 2.52 mmol)を加え-50℃に冷却し、ヘキサメチルジシラジドの1mol/Lトルエン溶液(2.64 mL, 2.64 mmol)を10分かけて滴下し、同温にて10分撹拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濾過して濃縮し，得られた残渣を酢酸エチル(15 mL)，ヘキサン(30 mL)にて懸濁精製することで化合物４ (937 mg, 82.5%)を白色粉末として得た。
　化合物４；1H-NMR (DMSO-d6)　δ: 1.46-1.67 (4H, m), 1.86-1.88 (1H, m), 2.52-2.55 (6H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.50 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.16 (2H, s), 7.31 (3H, s), 7.54 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 10.0, 2.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.3 Hz).
　化合物４ (200 mg, 0.443 mmol)並びに化合物５ (150 mg, 0.576 mmol)のTHF(4 mL)溶液にt-ブトキシカリウム(64.6 mg, 0.576 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した。同様に，化合物４ (727 mg, 1.61 mmol)並びに化合物５ (545 mg, 2.09 mmol)のTHF(14.5 mL)溶液にt-ブトキシカリウム(235 mg, 2.09 mmol)を加え、室温にて40分撹拌した。2つの反応液を合わせ、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濾過濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(2 mL)とヘキサン(4 mL)で懸濁精製し化合物６ (714 mg, 51.5%)を白色結晶として得た。また，母液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物６ (650.8 mg, 46.9%)を白色粉末として得た。
化合物６；1H-NMR (DMSO-d6)　 δ: 0.01 (3H, d, J = 5.8 Hz), 0.03 (3H, s), 0.81 (9H, d, J = 4.5 Hz), 0.99-1.85 (5H, m)，2.26-2.49 (1H, m), 3.11 (2H, d, J = 5.0 Hz)，3.68-3.73 (1H, m), 3.85-3.99 (3H, m), 4.17-4.31 (2H, m), 4.71 (1H, q, J = 5.5 Hz), 5.21-5.25 (1H, m), 5.31-5.34 (1H, m)，7.08 (2H, dd, J = 2.5, 2.0 Hz), 7.25 (3H, d, J = 0.5 Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.2, 5.1 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.80 (1H, s).
　化合物６ (214 mg, 0.317 mmol)のメタノール(8 mL)溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液(41.9 mg, 0.635 mmol)を加え室温にて1時間撹拌し、THF(4 mL)とメタノール(1 mL)で希釈し、6時間加熱還流した。さらに反応温度を上げるため、反応液を濃縮し、エタノール(4 mL)を加えて1.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物７ (127.2 mg, 78.4%)を黄色粉末として得た。
化合物７；Method C
LC/MS retention time =2.63 min.
MS (ESI) m/z =511.15 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　化合物７を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物８を、後ピークとして化合物９を得た（＊は、光学分割済みであることを示す（以下、同様）。）。
・機器：SemiPrep SFC
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK　IC/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）
・移動相：MeOH及び二酸化炭素
・流速：30　ｍＬ／分
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　化合物１０ (800mg, 3.47mmol)にジクロロメタンを加え、冷却下でSOCl2 (355uL, 4.86mmol)を加え、0℃で撹拌を行った。反応終了後に反応液をクロロホルムで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液を加え、分液操作を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行った。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１１(564mg, 64.9%)を得た。
　化合物７ (150mg, 0.293 mmol)を窒素雰囲気下でTHF(1mL)に溶解し、-78℃に冷却した後、2.66 mol/Lのn-ブチルリチウム溶液 (110 μL, 0.293 mmol)を加え、しばらく-78℃で撹拌を行った。その後、化合物１１ (82mg, 0.352 mmol)を加えた。室温へと昇温し、NaI(132mg, 0.880mmol)を加え、55℃で加熱撹拌を行った。反応終了後に酢酸エチルを加え、水洗を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行った。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１２を未反応の化合物７との混合物として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　化合物１２ (25mg, 0.035mmol)にTFA(1mL)を加え、室温で撹拌を行った。反応終了後に減圧濃縮によりTFAを留去し、残渣にクロロホルムを加え、飽和の炭酸水素ナトリウムで中和を行った。クロロホルムで抽出を行い、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行った。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ－１－１ (11mg, 61.2%)を得た。
化合物Ｉ－１－１；Method B
LC/MS retention time =1.68 min.
MS (ESI) m/z =510.2 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　化合物１２ (37μmol相当)及び化合物１３ (9.34mg, 45μmol)を1,4-ジオキサン(0.8mL)に溶解し、窒素雰囲気下でPdCl2(dtbpf)(4.87mg, 7.47μmol)及び2mol/Lの炭酸カリウム水溶液(28μL, 56μmol)を加え、55℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物１４ (25.3mg, 97%)を得た。
　化合物１４ (25mg, 36μmol)をメタノールと水の混合溶媒(9:1, 1ml)に溶解し、PPTS(17.99mg, 72μmol)を加え、85℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後に飽和の炭酸水素ナトリウムの水溶液を加え、クロロホルム及びクロロホルムとメタノールの混合溶媒で抽出を行った。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過を行った。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ－１－２ (7.2mg, 40.2%)を得た。
化合物Ｉ－１－２；Method B
LC/MS retention time =1.17 min.
MS (ESI) m/z =500.35 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　化合物１３から化合物１４を合成したのと同様の方法にて、化合物１５から化合物１６を合成した。化合物１２から化合物Ｉ－１－１を合成したのと同様の方法にて、化合物１６から化合物Ｉ－１－３を合成した。
化合物Ｉ－１－３；Method B
LC/MS retention time =1.03 min.
MS (ESI) m/z =510.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　化合物７から化合物１２を合成したのと同様の方法にて、化合物９から化合物１７を合成した。化合物１７を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物１８を、後ピークとして化合物１９を得た。
・機器：SemiPrep SFC
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK　IC/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）
・移動相：EtOH及び二酸化炭素
・流速：20　ｍＬ／分
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　化合物１２から化合物Ｉ－１－１を合成したのと同様の方法にて、化合物１８から化合物Ｉ－１－４を合成した。
化合物Ｉ－１－４；Method B
LC/MS retention time =1.70 min.
MS (ESI) m/z =510.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　化合物１２から化合物Ｉ－１－１を合成したのと同様の方法にて、化合物１９から化合物Ｉ－１－５を合成した。
化合物Ｉ－１－５；Method B
LC/MS retention time =1.70 min.
MS (ESI) m/z =510.2 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　化合物１３から化合物１４を合成したのと同様の方法にて、化合物２０から化合物２１を合成した。化合物１４から化合物Ｉ－１－２を合成したのと同様の方法にて、化合物２１から化合物Ｉ－１－６を合成した。
化合物Ｉ－１－６；Method B
LC/MS retention time =0.93 min.
MS (ESI) m/z =486.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　化合物１２から化合物１６を合成したのと同様の方法にて、化合物１８から化合物２２を合成した。化合物１６から化合物Ｉ－１－３を合成したのと同様の方法にて、化合物２２から化合物Ｉ－１－７を合成した。
化合物Ｉ－１－７；Method B
LC/MS retention time =1.04 min.
MS (ESI) m/z =510.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　化合物１２から化合物１４を合成したのと同様の方法にて、化合物２３から化合物２４を合成した。化合物２４ (95mg, 0.463mmol)とPd/carbone(10 wt%, 20mg)にメタノールを加え、水素雰囲気下で室温撹拌を行った。反応終了後に反応液を濾過し、得られたろ液を減圧濃縮することで化合物２５ (78mg, 81.3%)を得た。化合物１０から化合物１２を合成したのと同様の方法にて、化合物２５から化合物２７を合成した。化合物１２から化合物Ｉ－１－１を合成したのと同様の方法にて、化合物２７から化合物Ｉ－１－８を合成した。
化合物Ｉ－１－８；Method B
LC/MS retention time =1.03 min.
MS (ESI) m/z =502.3 (M+H)+.
　化合物Ｉ－１－８を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物Ｉ－１－９を、後ピークとして化合物Ｉ－１－１０を得た。
・機器：SemiPrep SFC
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK　IC/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）
・移動相：MeOH及び二酸化炭素
・流速：40　ｍＬ／分
化合物Ｉ－１－９；Method B
LC/MS retention time =0.98 min.
MS (ESI) m/z =502.3 (M+H)+.
化合物Ｉ－１－１０；Method B
LC/MS retention time =1.01 min.
MS (ESI) m/z =502.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　化合物１８ (60mg, 85μmol)及び化合物２８(32.3mg, 127μmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)に溶解し、窒素雰囲気下でPdCl2(dtbpf)(11mg, 17μmol)及び酢酸カリウム(16.7mg, 170μmol)を加え、70℃から75℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後に反応液をセライトで濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(1.0 mL)に溶解し、水(0.5 mL)及びNaBO3の水和物(25.4mg, 255μmol)を加えて室温で撹拌を行った。反応液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、クロロホルムとメタノールの混合液で洗浄した。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物２９を得た。化合物２９に化合物３０ (18mg, 128μmol)をDMFに溶解した溶液(1 mL)を加え、さらに炭酸セシウム (42mg, 128μmol)を加えて室温撹拌を行った。反応液に酢酸エチルを加え、水洗を行った。得られた有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物３１を得た。化合物１２から化合物Ｉ－１－１を合成したのと同様の方法にて、化合物３１から化合物Ｉ－１－１１を合成した。
化合物Ｉ－１－１１；Method B
LC/MS retention time =1.08 min.
MS (ESI) m/z =504.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　化合物Ｉ－１－２を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物Ｉ－１－１２を、後ピークとして化合物Ｉ－１－１３を得た。
・機器：SemiPrep SFC
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK　IA/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）
・移動相：EtOH及び二酸化炭素
・流速：30　ｍＬ／分
化合物Ｉ－１－１２；Method B
LC/MS retention time =1.15 min.
MS (ESI) m/z =500.35 (M+H)+.
化合物Ｉ－１－１３；Method B
LC/MS retention time =1.15 min.
MS (ESI) m/z =500.35 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　化合物１８ (100mg, 141μmol)に窒素雰囲気下でトルエン(1 mL), Pd2(dba)3 (13mg, 14 μmol), Xantphos (16mg, 28μmol), カリウム tert-ブトキシド(27mg, 283 μmol)、及び化合物３２(18μL, 212μmol)を加え、110℃で加熱撹拌を行った。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物３３を得た。化合物１２から化合物Ｉ－１－１を合成したのと同様の方法にて、化合物３３から化合物Ｉ－１－１４を合成した。
化合物Ｉ－１－１４；Method B
LC/MS retention time =0.97 min.
MS (ESI) m/z =503.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　化合物３４(100mg, 179μmol)及びトリフェニルホスフィン(70.5mg, 269μmol)をTHF(1 mL)に溶解し、１０(46mg, 215μmol)及びDIAD(52.2μL, 269μmol)を加えて室温撹拌を行った。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物３５を得た。化合物１２から化合物１６を合成したのと同様の方法にて、化合物３５から化合物３６を合成した。化合物３６ (23.5mg, 31μmol)に1 mol/LのTBAFのTHF溶液(1mL)を加え、80℃で加熱撹拌を行った。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物Ｉ－１－１５(10.4mg, 65.4%)を得た。
化合物Ｉ－１－１５；Method B
LC/MS retention time =1.24 min.
MS (ESI) m/z =511.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　化合物１０から化合物Ｉ－１－１５を合成したのと同様の方法にて、化合物３７から化合物Ｉ－１－１６を合成した。
化合物Ｉ－１－１６；Method B
LC/MS retention time =1.65 min.
MS (ESI) m/z =528.25 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　化合物１５から化合物Ｉ－１－１６を合成したのと同様の方法にて、化合物１３から化合物Ｉ－１－１７を合成した。
化合物Ｉ－１－１７；Method B
LC/MS retention time =1.92 min.
MS (ESI) m/z =518.35 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　化合物Ｉ－１－１７を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物Ｉ－１－１８を、後ピークとして化合物Ｉ－１－１９を得た。
・機器：SemiPrep SFC
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK　IA/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）
・移動相：0.1%のジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速：30　ｍＬ／分
化合物Ｉ－１－１８；Method B
LC/MS retention time =1.93 min.
MS (ESI) m/z =518.25 (M+H)+.
化合物Ｉ－１－１９；Method B
LC/MS retention time =1.93 min.
MS (ESI) m/z =518.25 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　化合物Ｉ－１－１６を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物Ｉ－１－２０を、後ピークとして化合物Ｉ－１－２１を得た。
・機器：SemiPrep SFC
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK　IC/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）
・移動相：0.1%のジエチルアミンを含むEtOH及び二酸化炭素
・流速：30　ｍＬ／分
化合物Ｉ－１－２０；Method B
LC/MS retention time =1.65 min.
MS (ESI) m/z =528.25 (M+H)+.
化合物Ｉ－１－２１；Method B
LC/MS retention time =1.65 min.
MS (ESI) m/z =528.25 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　化合物１５から化合物Ｉ－１－１６を合成したのと同様の方法にて、化合物４１から化合物４３を合成した。化合物４３を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物Ｉ－１－２２を、後ピークとして化合物Ｉ－１－２３を得た。
・機器：SemiPrep SFC
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK　ID/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）
・移動相：0.1%のジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速：20　ｍＬ／分

化合物Ｉ－１－２２；Method B
LC/MS retention time =1.45 min.
MS (ESI) m/z =555.35 (M+H)+.
化合物Ｉ－１－２３；Method B
LC/MS retention time =1.46 min.
MS (ESI) m/z =555.35 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　化合物５から化合物７を合成したのと同様の方法にて、化合物４５から化合物４６を合成した。化合物７から化合物１２を合成したのと同様の方法にて、化合物４６から化合物４７を合成した。化合物３８から化合物Ｉ－１－１７を合成したのと同様の方法にて、化合物４７から化合物Ｉ－１－２４を合成した。
化合物Ｉ－１－２４；Method B
LC/MS retention time =1.91 min.
MS (ESI) m/z =489.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　化合物１３から化合物Ｉ－１－２４を合成したのと同様の方法にて、化合物１５から化合物Ｉ－１－２５を合成した。
化合物Ｉ－１－２５；Method B
LC/MS retention time =1.63 min.
MS (ESI) m/z =499.25 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　化合物Ｉ－１－２４を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物Ｉ－１－２６を、後ピークとして化合物Ｉ－１－２７を得た。
・機器：SemiPrep SFC
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK　IA/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）
・移動相：0.1%のジエチルアミンを含むEtOH及び二酸化炭素
・流速：30　ｍＬ／分
化合物Ｉ－１－２６；Method B
LC/MS retention time =1.913 min.
MS (ESI) m/z =489.30 (M+H)+.
化合物１－１－２７；Method B
LC/MS retention time =1.913 min.
MS (ESI) m/z =489.30 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　化合物Ｉ－１－２５を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物Ｉ－１－２８を、後ピークとして化合物Ｉ－１－２９を得た。
・機器：SemiPrep SFC
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK　IA/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）
・移動相：0.1%のジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速：30　ｍＬ／分
化合物Ｉ－１－２８；Method B
LC/MS retention time =1.64 min.
MS (ESI) m/z =499.25 (M+H)+.
化合物Ｉ－１－２９；Method B
LC/MS retention time =1.64 min.
MS (ESI) m/z =499.5 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　5-ブロモ-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(10g, 54.7 mmol)にメタノール30ml及びTHF 100mlを加え、室温にて３分間撹拌した。続いて氷浴下NaBH4 (2.48 g, 65.5 mmol)を内温５℃以下に保ちつつ、徐々に添加した。続いて氷浴を取り除き、３０分間室温で撹拌後、再び氷浴下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５１ (9.98g , 98.9%)を黄色オイルとして得た。
　化合物５１ (30g, 130 mmol)をジクロロメタン 300mlに溶解後ピリジン(419 μl, 5.19 mmol)を加え氷浴下５分間撹拌した。続いて三臭化リン(6.12 ml, 64.9 mmol)を徐々に添加後３０分間氷浴下で撹拌した後、減圧濃縮した．得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５２ (36.9g , 96.7%)を黄色オイルとして得た。
　化合物５３ (155mg, 0.278 mmol)に無水THF (1 ml)を加え窒素雰囲気下－７８℃で３分間撹拌した。続いてnBuLiヘキサン溶液(2.66M, 146 μl, 0.389 mmol)を加え、５分間撹拌後、室温下化合物５２(114mg, 0.389 mmol)のヘキサン溶液500 ulを徐々に滴下し、７０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５４ (87.4 mg, 40.8%)を黄色オイルとして得た。
　脱気した1,4-ジオキサン (516 mL)に化合物５４ (20.6g, 26.8 mmol)、酢酸カリウム(7.89g, 80 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン(10.2 g, 40.2 mol)、PdCl2(dppf)を溶解させ、窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。続いて反応液を氷浴下飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物５５ (21.9 g, 99.9%)を黄色オイルとして得た。
　化合物５５ (2.30 g, 2.81 mmol)をアセトン(40 ml)に溶解後、水20 mlに溶解させたオキソン (2.24 g, 3.64 mmol)を氷冷下滴下し３０分間撹拌後、室温に昇温し、更に３０分間撹拌した。続いて、氷浴下反応液に飽和のチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物５６を黄色粉末として得た．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　化合物５４を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物５７を、後ピークとして化合物５８を得た。
・機器：321 PUMP(GILSON), 215 LIQUID HANDLER(GILSON), UV/VIS-155(GILSON)
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK　IC/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）
・移動相：MeCNのみ
・流速：11.4　ｍＬ／分
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　　化合物５４から化合物５６を得たのと同様の方法で、化合物５８から化合物６０を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　化合物５６ (70 mg, 0.099 mmol)をDMF (700 μl)に溶解し、（２-ブロモエトキシ）（tert-ブチル）ジメチルシラン(42 μl, 0.198 mmol)及び炭酸セシウム(64.5 mg, 0.198 mmol)を加え、55℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後、飽和の塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６１ (71.4 mg)を黄色粉末として得た。
　１mol/L　ＴＢＡＦテトラヒドロフラン溶液1.49 ml(1.48 mmol)を化合物６１ (71.4 mg, 0.082 mmol)に加え、マイクロウェーブ反応チューブ中に封緘後、８０℃で２０時間加熱撹拌した。反応終了後、飽和の塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｉ－１－３０ (53.3 mg, 105 mmol)を黄色粉末として得た．
化合物Ｉ－１－３０；Method B
LC/MS retention time =1.40 min.
MS (ESI) m/z =507.25 (M+H)+.
　化合物Ｉ－１－３０を以下の条件で光学分割を行い、前ピークとして化合物Ｉ－１－３１を、後ピークとして化合物Ｉ－１－３２を得た。
・機器：SemiPrep SFC
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK　ID/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）
・移動相：MeOH及び二酸化炭素
・流速：30　ｍＬ／分
化合物Ｉ－１－３１；Method B
LC/MS retention time =1.47 min.
MS (ESI) m/z =507.00 (M+H)+.
化合物Ｉ－１－３２；Method B
LC/MS retention time =1.47 min.
MS (ESI) m/z =507.00 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　化合物５６ (50 mg, 0.071 mmol)をTHF (500 μl)に溶解し、テトラヒロドピラン-4-オール(0.141 mmol)及びDMEAD (33.1 mg, 0.141 mmol)を加え、室温で攪拌を行なった．反応終了後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６２ (55.6 mg)を黄色粉末として得た．
　化合物６１から化合物Ｉ－１－３１及びＩ－１－３２を合成したのと同様の方法にて、化合物６２から化合物Ｉ－１－３４及びＩ－１－３５を得た．
・機器：SemiPrep SFC
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK　ID/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）
・移動相：0.1%ジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速：30　ｍＬ／分
化合物Ｉ－１－３４；Method B
LC/MS retention time =1.87 min.
MS (ESI) m/z =547.05 (M+H)+
化合物Ｉ－１－３５；Method B
LC/MS retention time =1.87 min.
MS (ESI) m/z =547.05 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　化合物５６ (50 mg, 0.071 mmol)をTHF (500 μl)に溶解し、2-（ピペリジン-１-イル）エタン-1-オール (0.141 mmol)及びCMBP (0.141 mmol)を加え、１００℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６３を黄色オイルとして得た．
　化合物６１から化合物Ｉ－１－３１及びＩ－１－３２を合成したのと同様の方法にて、化合物６３から化合物Ｉ－１－３７及びＩ－１－３８を得た．
・機器：SemiPrep SFC
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK　ID/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）
・移動相：0.1%ジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速：30　ｍＬ／分
化合物Ｉ－１－３７；Method B
LC/MS retention time =1.08 min.
MS (ESI) m/z =574.55 (M+H)+.
化合物Ｉ－１－３８；Method B
LC/MS retention time =1.08 min.
MS (ESI) m/z =574.35 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　化合物５４ (50.0 mg, 0.065 mmol)及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(23 mg, 0.097 mmol)を1,4-ジオキサン(0.5mL)に溶解し、窒素雰囲気下でPdCl2(dppf)(4.23 mg, 6.49μmmol)及び2mol/Lの炭酸カリウム水溶液(97μL, 0.195 mmol)を加え、80℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで化合物６４を得た。
　化合物６１から化合物Ｉ－１－３１及びＩ－１－３２を合成したのと同様の方法にて、化合物６４から化合物６５及びＩ－１－４０を得た。
・機器：SemiPrep SFC
・カラム：DAICEL社製CHIRALPAK　IA/SFC （5μｍ、ｉ．ｄ．20ｘ250ｍｍ）
・移動相：0.1%ジエチルアミンを含むMeOH及び二酸化炭素
・流速：20　ｍＬ／分
化合物Ｉ－１－４０；Method B
LC/MS retention time =1.44 min.
MS (ESI) m/z =554.25 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　化合物５４ (50.0 mg, 0.065 mmol)、エチルスルフィン酸ナトリウム (14.9 mg, 0.130 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)（23.5 mg, 0.065 mmol）をDMSO(0.3mL)に溶解し、1,2-エチレンジアミン（14.7 μl, 0.136 mmol）を加え窒素雰囲気下で、120℃で加熱攪拌を行なった。続いて反応液を氷浴下飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６６ (12.8 mg, 25.2%)を得た．

　化合物６１から化合物Ｉ－１－３０を合成したのと同様の方法にて、化合物６６から化合物Ｉ－１－４１を得た． 
化合物Ｉ－１－４１；Method B
LC/MS retention time =1.52 min.
MS (ESI) m/z =539.25 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　化合物５６ から化合物６１を合成したのと同様の方法にて、化合物６７を合成した．
　化合物６７（60 mg, 0.077 mmol）をTHF 150 μlとメタノール 150 μlの混液に溶解後、２mol/L　水酸化ナトリウム水溶液（57.7 μl, 0.115 mmol）を添加し、室温で撹拌した。反応終了後、濃縮に続き、減圧下乾燥した後、THF 600 μlに溶解させた。続いて氷浴下でギ酸イソブチル（22.2 μl, 0.154 mmol）及びトリエチルアミン（21.3 μl, 0.154 mmol）を加え、３０分間撹拌した後、氷浴を取り除き、２８％アンモニア水溶液（59.3 μl, 0.770 mmol）を加え、更に１時間撹拌した。続いて反応液を氷浴下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６８ (30.6 mg, 52.0%)を得た．
　１mol/L　ＴＢＡＦテトラヒドロフラン溶液722 μlを化合物６８ (30.6 mg)に加え、マイクロウェーブ反応チューブ中に封緘後、８０℃で２０時間、加熱撹拌した．反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した．抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｉ－１－４２及びＩ－１－４３を得た． 
化合物Ｉ－１－４２；Method B
LC/MS retention time =1.25 min.
MS (ESI) m/z =520.30 (M+H)+.
化合物Ｉ－１－４３；Method B
LC/MS retention time =1.23 min.
MS (ESI) m/z =550.30 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　化合物５４から化合物Ｉ－１－３９を合成したのと同様の方法にて、化合物５８から化合物Ｉ－１－４４を得た． 
化合物Ｉ－１－４４；Method B
LC/MS retention time =1.62 min.
MS (ESI) m/z =527.25 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　化合物５８ (50.0 mg, 0.065 mmol)、アセタミド (5.75 mg, 0.097 mmol)、Xantphos(11.3 mg, 0.019 mmol)、Pd2(dba)３（5.94 mg, 6.49 μmol）を1,4-ジオキサン(0.75mL)に溶解し、窒素雰囲気下100℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後、反応液を氷浴下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７０ (48.4 mg, 99%)を得た。
　化合物６１から化合物Ｉ－１－３０を合成したのと同様の方法にて、化合物７０から化合物Ｉ－１－４５を得た。 
化合物Ｉ－１－４５；Method B
LC/MS retention time =1.37 min.
MS (ESI) m/z =504.2 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　窒素雰囲気下で、化合物58 (266mg, 0.345mmol)を1,4-ジオキサン (2.66mL)に溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン(132mg, 0.518mmol)、酢酸カリウム(102mg, 1.036mmol)、PdCl2(dppf)(25.3mg, 0.035mmol)を加え、９０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン(5.32mL)及びメタノール(2.66mL)を加えた。過酸化水素水(30%, 0.353mL, 3.45mmol)を0℃で加え、室温で撹拌を行った。反応液に飽和のチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７１を得た。化合物７１ (30.0mg, 0.042mmol)及び化合物７２ (30.1mg, 0.085mmol)にトルエン(0.45mL)及び化合物７３ (20.5mg, 0.085mmol)を加え、100℃で撹拌を行った。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７４ (36.3mg, 82.0%)を得た。化合物７４ (32mg, 0.031mmol)にTBAF(1mol/L in THF, 0.613mL, 0.613mmol)を加え、加熱還流を行った。反応液を室温に冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチルを加え、飽和のクエン酸水溶液及び飽和の塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ｉ－２－０１）(8.6mg, 50.0%)を得た。
化合物（Ｉ－２－０１）；Method B
LC/MS retention time =1.65 min.
MS (ESI) m/z =561.2 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　窒素雰囲気下で、化合物５８ (50mg, 0.0651mmol)を1,4-ジオキサン (0.9mL)に溶解し、2-(2-(メトキシメチル)シクロプロピル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(20.7mg, 0.97mmol)、2 mol/L 酢酸カリウム水溶液(97.3ul, 0.195mmol)、PdCl2(dppf)(4.75mg, 0.00648mmol)を加え、１１０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７５ (36mg, 71.5％)を得た。化合物７５ (36mg, 0.046mmol)にTBAF(1mol/L in THF, 0.836mL, 0.836mmol)を加え、加熱還流を行った。反応液を室温に冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチルを加え、飽和のクエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ｉ－２－０２）(23.9mg, 97.0%)を得た。
化合物（Ｉ－２－０２）；Method B
LC/MS retention time =1.92 min.
MS (ESI) m/z =531.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　窒素雰囲気下で、化合物５８ (35mg, 0.035mmol)を1,4-ジオキサン (0.35mL)に溶解し、(E)-tert-ブチルジメチル ((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アリル)オキシ)シラン (20.1mg, 0.068mmol)、2 mol/L 炭酸カリウム水溶液(68.2ul, 0.136mmol)、PdCl2(dppf)(2.96mg, 0.00454mmol)を加え、８０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７６を得た。得られたC-1にTBAF(1mol/L in THF, 0.25mL)を加え、２４時間加熱還流を行った。反応液を室温に冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチルを加え、飽和のクエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ｉ－２－０３）(2.5mg, 11%)を得た。
化合物（Ｉ－２－０３）；Method B
LC/MS retention time =1.62 min.
MS (ESI) m/z =503.1 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　化合物５６ (160 mg, 0.226 mmol)をトルエン(1600 μl)に溶解し、2-[N-[2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル]アミノ]エタノール (93 mg, 0.452 mmol)及びCMBP (109 mg, 0.452 mmol)を加え、１００℃で加熱攪拌を行なった。反応終了後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７７ (162 mg, 80.1%)を黄色オイルとして得た．
　化合物７７（151mg, 0.169 mmol）をTHF(1.5 mL)に溶解し、TBAF(1mol/L in THF, 0.422mL)を加え、室温で９０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、反応液を分液ロートに移し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７８ (99.5 mg, 93%)を得た。
　化合物７８（20mg, 0.031 mmol）をジクロロメタン（0.4 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.00654 mL, 0.047 mmol）及びシクロプロパンスルフォニルクロライド（4.92 mg, 0.035 mmol）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後濃縮した。得られた残渣にTBAF(1mol/L in THF, 0.566mL)を加え、加熱還流を行った。反応液を室温に冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチルを加え、飽和のクエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ｉ－２－０４）(15mg)を得た。
化合物（Ｉ－２－０４）；Method B　　　　
LC/MS retention time =1.63 min.
MS (ESI) m/z =610.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　化合物５６ (28.7 mg, 0.041 mmol)をDMF(287 μl)に溶解し、2-(2-ブロモエトキシ)-1,1,1-トリフルオロエタン (10.6μl, 0.081 mmol)及び炭酸セシウム（26.4 mg, 0.081 mmol）を加えて６０℃で１時間加熱攪拌を行なった。続いて反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７９ (22.4 mg)を得た．
化合物７９ (22.4 mg)にTBAF (1mol/L in THF, 0.484mL)を加え、加熱還流を行った。反応液を室温に冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチルを加え、飽和のクエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ｉ－２－０５）を得た。
化合物（Ｉ－２－０５）；Method B　　　　
LC/MS retention time =2.00 min.
MS (ESI) m/z =589.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　化合物５６から化合物７９を合成したのと同様の方法にて、化合物５６と1-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)エタンから化合物８０を得た。
　化合物８０ (25.4 mg)にTBAF(1mol/L in THF, 0.558mL)を加え、加熱還流を行った。反応液を室温に冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチルを加え、飽和のクエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ｉ－２－０６）を得た。
化合物（Ｉ－２－０６）；Method B　　　　
LC/MS retention time =1.76 min.
MS (ESI) m/z =509.3 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　窒素雰囲気下で、化合物５８ (30mg, 0.039mmol)を1,4-ジオキサン (0.9mL)に溶解し、(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-((テトラハイドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロペ-1-ン-1-イル)-1,3,2-ヂオキサボロラン(16mg, 0.058mmol)、2 mol/L 炭酸カリウム水溶液(58.4ul, 0.117mmol)、PdCl2(dppf)(2.54mg, 0.00389mmol)を加え、８０℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８１(28.4mg, 87%)を得た。
　メタノール（2.5ml）中、化合物８１(83mg, 0.100mmol)にPPTS（7.52mg, 0.030mmol）を加えて６０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８２ (52.9 mg, 70.9%)を得た。
　化合物８２ (33 mg)をDMF（0.4 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（60%, 3.53 mg, 0.088 mmol）及びヨウ化エチル（0.0107 mL, 0.132 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８３ (18.9 mg, 55.2％)を得た。
　化合物７６から化合物（Ｉ－２－０３）を得たのと同様の方法で化合物８３から化合物（Ｉ－２－０７）を得た。
化合物（Ｉ－２－０７）；Method B
LC/MS retention time = 2.03 min.
MS (ESI) m/z = 531.15 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　窒素雰囲気下で、化合物５８ (30mg, 0.039mmol)を1,4-ジオキサン (0.3 mL)に溶解し、イミノジメチルスルファノン (5.08 mg, 0.055 mmol)、炭酸セシウム (17.8 mg, 0.055 mmol)、Xantphos (3.38 mg、0.00584 mmol)、Pd2(dba)3 (1.78 mg、0.00195 mmol)を加え１００℃で３時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８４ (30.3mg、99%)を得た。
化合物７６から化合物（Ｉ－２－０３）を得たのと同様の方法で化合物８４から化合物（Ｉ－２－０８）を得た。
化合物（Ｉ－２－０８）；Method B
LC/MS retention time = 1.30 min.
MS (ESI) m/z = 538.10 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　化合物５６ (40 mg, 0.057 mmol)をDMF(400 μl)に溶解し、2,2-ジメチルオキシラン(100 μl、1.13 mmol)及び炭酸セシウム(36.8 mg、0.113 mmol)を加え１００℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８５ (17.4 mg)を得た．
　化合物７６から化合物（Ｉ－２－０３）を得たのと同様の方法で化合物８５から化合物（Ｉ－２－０９）を得た。
化合物（Ｉ－２－０９）；Method B　　　　
LC/MS retention time =1.66 min.
MS (ESI) m/z =535.35 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　化合物７６から化合物（Ｉ－２－０３）を得たのと同様の方法で化合物５８から化合物８６を得た。
化合物８６（30 mg、0.057 mmol）をDMA (0.3 mL)に溶解し、シアン化亜鉛（10.5 mg、0.086 mmol）、亜鉛（5.6 mg、0.086 mmol）及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム（8.75 mg、0.017 mmol）を加え、マイクロウェーブで１６０℃で１時間撹拌した。１ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ｉ－２－１０） (9.4 mg、34.9%)を得た．
化合物（Ｉ－２－１０）；Method B
LC/MS retention time = 1.65 min.
MS (ESI) m/z = 471.95 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　化合物８７をトルエン（6 mL）に溶解し、トシル酸一水和物（33.2 mg, 0.175 mmol）及びエタンジチオール（88 μl、 01.048 mmol）を加え８時間還流した。室温に冷却後反応液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸で抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８８ (218 mg、81.6%)を得た．
　1,3-ブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン（817 mg、2.86 mmol）を塩化メチレン（0.5 mL）に溶解し、－７８℃でフッ化水素ピリジン（0.827 ml, 6.43 mmol）及び化合物８８を加え、２時間撹拌した。０℃に昇温後、１ mol/L 水酸化ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８９ (177 mg、75.1%)を黄色オイルとして得た。
化合物８９（177 mg、0.536 mmol）を塩化メチレン（0.7 mL）に溶解し、DBU（0.121 mL、0.805 mmol）を加え、室温で撹拌した。反応終了後、0.1 mol/L 塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物９０を得た。得られた化合物９０をアセトニトリル（4.4 mL）に溶解し、氷浴下2-ニトロベンゼンスルフォニルクロライド（238mg、1.07 mmol）及びヒドラジン一水和物（104 μl、2.15 mmol）を加え、室温で２０時間撹拌した。析出した固体を濾過し、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物９１を黄色オイルとして得た。
化合物９１（50 mg、0.199 mmol）を水（0.5 mL）に溶解し、亜臭酸ナトリウム（60.1 mg、0.398 mmol）水溶液（0.5 mL）及び亜硫酸水素ナトリウム（41.4 mg、0.398 mmol）水溶液（0.5 mL）を加え、３時間撹拌した。さらに亜臭酸ナトリウム（90.0 mg、0.597 mmol）及び亜硫酸水素ナトリウム（62.2 mg、0.597 mmol）を加え、２時間撹拌した。さらに亜臭酸ナトリウム（60.1 mg、0.398 mmol）及び亜硫酸水素ナトリウム（41.4 mg、0.398 mmol）を加え、０．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物９２（53 mg, 80.7%）を黄色オイルとして得た。
化合物９２；1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55-7.52 (1H, m), 7.41-7.37 (1H, m), 5.45-5.39 (1H, m), 3.31-3.15 (1H, m), 3.11-3.00 (1H, m).
化合物５２から化合物５４を得たのと同様の方法で、化合物９２から化合物９３を得た。
化合物５８から化合物（Ｉ－２－０３）を得たのと同様の方法で、化合物９３から化合物（Ｉ－２－１１）を得た。
化合物（Ｉ－２－１１）；Method B
LC/MS retention time = 1.75 min.
MS (ESI) m/z = 567.10 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　3,3-ジフルオロブタン-1-オール（21.9 μl、0.121 mmol）をTHF(500 μl)に溶解し、MsCl（24.8 μl、0.318 mmol）及びトリエチルアミン（58.8 μl、0.424 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で水洗後、濃縮した。得られた残渣を化合物５６ (50 mg, 0.071 mmol)と共にDMF(500 μl)に溶解し、炭酸カリウム(39.1 mg、0.283 mmol)を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物９５ (38.6 mg、68.3%)を得た。
　化合物７６から化合物（Ｉ－２－０３）を得たのと同様の方法で、化合物９５から化合物（Ｉ－２－１２）を得た。
化合物（Ｉ－２－１２）；Method B　　　　
LC/MS retention time =2.05 min.
MS (ESI) m/z =555.10 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　化合物８２ (30mg, 0.040mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、５％パラジウム-炭素（52 mg）を加えた後、水素雰囲気下で４０分間撹拌した。反応液を濾過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物９６(13.9 mg, 46.2%)を得た。
　化合物９６ (13.9mg, 0.019mmol)をDMF(0.14 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（60%、1.85 mg、0.046 mmol）及びヨウ化メチル（3.13μl、0.050 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物９７(5.6 mg, 39.5%)を得た。
　化合物７６から化合物（Ｉ－２－０３）を得たのと同様の方法で、化合物９７から化合物（Ｉ－２－１３）を得た。
化合物（Ｉ－２－１３）；Method B
LC/MS retention time = 1.94 min.
MS (ESI) m/z = 519.15 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　化合物５６から化合物（Ｉ－２－０５）を得たのと同様の手法で、化合物５６と2-(ジフルオロメトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルフォネートから化合物９８を得た。
　化合物７９から化合物（Ｉ－２－０５）を得たのと同様の手法で、化合物９８から化合物（Ｉ－２－１４）を得た。
化合物（Ｉ－２－１４）；Method B　　　　
LC/MS retention time =1.90 min.
MS (ESI) m/z = 557.15 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　窒素雰囲気下で、化合物58 (250 mg, 0.325mmol)をDMF (2.5 mL)に溶解し、アクリル酸ブチル(79 ul、0.552 mmol)、炭酸カリウム(53.8 mg、0.389 mmol)、酢酸パラジウム（7.29 mg、0.032 mmol）、DABCO（3.64 mg、0.032 mmol）を加え、１２０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物９９（196.1 mg、73.9%）を得た。
化合物８２から化合物９６を得たのと同様の手法で、化合物９９から化合物１００を得た。
　窒素雰囲気下で、化合物１００ (30 mg, 0.037mmol)をTHF (0.2 mL)に溶解し、メチルマグネシウムブロマイド（3 mol/Lジエチルエーテル溶液、48.8 ul、0.146mmol）を加え室温で６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０１（11.9 mg、41.8%）を得た。
　化合物７９から化合物（Ｉ－２－０５）を得たのと同様の手法で、化合物１０１から化合物（Ｉ－２－１５）を得た。
化合物（Ｉ－２－１５）；Method B
LC/MS retention time = 1.74 min.
MS (ESI) m/z =533.20 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　化合物８６（20 mg、0.038 mmol）を1,2-ジオキサン(0.2 mL)に溶解し、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミヂン-2-カルボニトリル（11.4 mg、0.049 mmol）、PdCl2(dtbpf)（2.48 mg、0.0038 mmol）、2 mol/L 炭酸カリウム水溶液(38.0 ul, 0.076mmol)を加え、１００℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ｉ－２－１６）（5.9 mg、0.0107mmol）を得た。
化合物（Ｉ－２－１６）；Method B
LC/MS retention time = 1.82 min.
MS (ESI) m/z = 550.35 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　化合物５８から化合物７６を得たのと同様の手法により、化合物５８と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールから化合物１０４を得た。
　窒素雰囲気下で、化合物１０４ (16 mg, 0.021mmol)をDMF (0.16 mL)に溶解し、水素化ナトリウム（60%、2.54 mg、0.064mmol）及びMOMCｌ（3.85 ul、0.050mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で水洗後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０５（13.1 mg）を得た。
　化合物７９から化合物（Ｉ－２－０５）を得たのと同様の手法で、化合物１０５から化合物（Ｉ－２－１７）を得た。
化合物（Ｉ－２－１７）；Method B
LC/MS retention time = 1.66 min.
MS (ESI) m/z =557.15 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　化合物８６（20 mg、0.038 mmol）をDMF (0.3 mL)に溶解し、塩化銅（1.44 mg, 0.00761mmol）、PdCl2(PPh3)2（5.34mg、0.00761mmol）3-メトキシプロピ-1-レン（6.42 ul、0.076mmol）を加え、マイクロウェーブで８０℃、１時間撹拌した。さらに塩化銅（1.44 mg, 0.00761mmol）、PdCl2(PPh3)2（5.34mg、0.00761mmol）3-メトキシプロピ-1-レン（6.42 ul、0.076mmol）を加え、１００℃で１時間撹拌した。冷却後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（Ｉ－２－１８）（8.4 mg、42.9％）を得た。
化合物（Ｉ－２－１８）；Method B
LC/MS retention time = 1.90 min.
MS (ESI) m/z = 515.10 (M+H)+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　化合物８２ (68 mg, 0.091mmol)を塩化メチレン (0.68 mL)に溶解し、三臭化リン（25.7μl、0.273 mmol）を加え、氷冷下で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をDMF（1.7 mL）に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム（13.9 mg、0.136mmol）を加え９０℃で３０分間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０５（34 mg、46.2％）を得た。
　化合物８２から化合物９６を得たのと同様の方法で、化合物１０５から化合物１０６を得た。
　化合物７９から化合物（Ｉ－２－０５）を得たのと同様の手法で、化合物１０６から化合物（Ｉ－２－１９）を得た。
化合物（Ｉ－２－１９）；Method B
LC/MS retention time =1.55 min.
MS (ESI) m/z =567.2 (M+H)+.
　以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳの測定結果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例１）
　50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl、 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトールからなる緩衝液に2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα1β1γ1酵素（カルナバイオサイエンス社製）を添加し、DMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
　その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 ｍM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
　リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
　得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
ヒトAMPKα2β2γ1の調製法
　ヒトAMPKβ2 (NM_005399.3)とヒトAMPKα2 (NM_006252.3)の全長cDNAをpETDuet-1ベクターのMCS1、MCS2へ挿入し、ヒトAMPKβ2とヒトAMPKα2（5'末端に6xHisタグ付加）発現プラスミドを作製した。ヒトAMPKγ1(NM_002733.3)全長cDNAをpET28b(+)へ挿入した発現プラスミドと合わせてBL21 CodonPlus(DE3)-RILへ共導入し、発現菌株を得た。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収しHistrap FFカラム（GE）、RESOUECE Qカラム（GE）に供し、1.8L培養液から3種のサブユニットを含む精製試料12.5mgを調製した。
AMPKに活性を付与するために使用するヒトCaMKK2の調製法
　ヒトCAMKKβ全長cDNA (NM_172226.1)をpGEX-6P-3に挿入した発現ベクターをBL21 Star(DE3)へ導入した。発現菌株をTB培地で培養後、0.5mM IPTG誘導し、25℃ 3時間培養後、集菌した。超音波破砕後、上清を回収し、GSTrapFFカラム（GE）に供し、720ml培養液から、14mgのGST融合CAMKKβを調製した。
AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）活性化剤の評価法
（試験例２）
　大腸菌で調製されたヒトAMPKα2β2γ1はリン酸化されておらず活性を示さないため、前処理としてリン酸化処理を行った。
　2時間反応で約10 ％の転換率を与える量のヒトAMPKα2β2γ1と1時間でAMPKに十分活性を付与できる量のCaMKK2を50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 5 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、1 mM ジチオスレイトール、0.2 mM ATPからなる緩衝液中に混合し、25℃で1～1.5時間静置し、十分にAMPKのリン酸化を行なった。
　次にリン酸化処理を行なった酵素液にDMSOに溶解した化合物を1 ％ DMSO濃度になるように加え、10分間静置した。
　その液に50 mM HEPES-NaOH緩衝液（pH 7.0）、100 mM NaCl, 10 mM 塩化マグネシウム、0.1 % ウシ血清アルブミン、0.2 mM オルトバナジン(V)酸ナトリウム、1 mM エチレングリコール-ビス（2アミノエチルエーテル）-N,N,N’,N’-四酢酸（EGTA）、5 mM β-グリセロリン酸二ナトリウム、2 mM ジチオスレイトール、0.4 mM ATP、3μM FL-Peptide 7（キャリパーライフサイエンス社製）からなる基質溶液を等量加えた（全量で10μl）。25℃で2時間反応させた後、20 mM EDTAを10μl添加し反応を停止させた。
　リン酸化された蛍光基質を検出するために電荷差による移動度の差を利用して蛍光検出する測定器キャリパーサイエンス社製LabChip EZ Reader IIに反応液を供した。装置の設定条件は圧力を-1.5 PSI、アップストリーム電圧を-2250 V、ダウンストリーム電圧を-400 V、ポストサンプルバッファーシップタイムを40秒、ファイナルディレイを120秒、ピークオーダーをProduct Firstと設定した。
　得られた基質と生成物のピーク高から転換率を算出し、化合物を含まない時の転換率をコントロールとし、化合物の各濃度でのコントロールに対する活性上昇率をプロットした濃度依存性曲線を作成した。コントロール（100 %）に対して150%を示す化合物濃度をEC150値とし、測定範囲内で最大の活性上昇率をEmaxとした。
　試験例２の結果を以下に示す。
化合物（Ｉ－１－４）：ＥＣ１５０＝１１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５４７％
化合物（Ｉ－１－６）：ＥＣ１５０＝６．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５１６％
化合物（Ｉ－１－７）：ＥＣ１５０＝１．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６１４％
化合物（Ｉ－１－１０）：ＥＣ１５０＝８．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０８％
化合物（Ｉ－１－１１）：ＥＣ１５０＝９．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０６％
化合物（Ｉ－１－１３）：ＥＣ１５０＝２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０４％
化合物（Ｉ－１－１４）：ＥＣ１５０＝３３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３７１％
化合物（Ｉ－１－１５）：ＥＣ１５０＝１０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８８％
化合物（Ｉ－１－１９）：ＥＣ１５０＝３．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４０４％
化合物（Ｉ－１－２０）：ＥＣ１５０＝４．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４０３％
化合物（Ｉ－１－２３）：ＥＣ１５０＝１．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４５４％
化合物（Ｉ－１－２４）：ＥＣ１５０＝２５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４２３％
化合物（Ｉ－１－２９）：ＥＣ１５０＝１．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４２６％
化合物（Ｉ－１－３２）：ＥＣ１５０＝２．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８９％
化合物（Ｉ－１－３５）：ＥＣ１５０＝４．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４０２％
化合物（Ｉ－１－３８）：ＥＣ１５０＝８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９２％
化合物（Ｉ－１－３９）：ＥＣ１５０＝２．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８４％
化合物（Ｉ－１－４２）：ＥＣ１５０＝２．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９１％
化合物（Ｉ－１－４３）：ＥＣ１５０＝６．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９２％
化合物（Ｉ－１－４４）：ＥＣ１５０＝５．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４２２％
化合物（Ｉ－１－４５）：ＥＣ１５０＝４．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４３５％
化合物（Ｉ－１－４６）：ＥＣ１５０＝５４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８１％
化合物（Ｉ－１－４７）：ＥＣ１５０＝１４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９０％
化合物（Ｉ－１－４８）：ＥＣ１５０＝１５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３９３％
化合物（Ｉ－１－７０）：ＥＣ１５０＝２１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８４％
化合物（Ｉ－１－７２）：ＥＣ１５０＝１３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３７５％
化合物（Ｉ－１－７４）：ＥＣ１５０＝９．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３７３％
化合物（Ｉ－１－７６）：ＥＣ１５０＝１５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３７８％
化合物（Ｉ－１－７７）：ＥＣ１５０＝３．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８６％
化合物（Ｉ－１－７９）：ＥＣ１５０＝４．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８５％
化合物（Ｉ－１－８１）：ＥＣ１５０＝１．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８７％
化合物（Ｉ－１－８３）：ＥＣ１５０＝２．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４１４％
化合物（Ｉ－１－８６）：ＥＣ１５０＝２８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３７９％
化合物（Ｉ－１－８８）：ＥＣ１５０＝５．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３７６％
化合物（Ｉ－１－９０）：ＥＣ１５０＝１１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝３８２％
化合物（Ｉ－１－９１）：ＥＣ１５０＝１．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４６６％
化合物（Ｉ－１－９３）：ＥＣ１５０＝４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４４４％
化合物（Ｉ－１－９４）：ＥＣ１５０＝５．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４１６％
化合物（Ｉ－１－９５）：ＥＣ１５０＝１．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４２４％
化合物（Ｉ－１－９６）：ＥＣ１５０＝３．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４３０％
化合物（Ｉ－１－９７）：ＥＣ１５０＝２．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４３３％
化合物（Ｉ－１－９８）：ＥＣ１５０＝３．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４３４％
化合物（Ｉ－１－９９）：ＥＣ１５０＝４．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４２２％
化合物（Ｉ－１－１００）：ＥＣ１５０＝３．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４４１％
化合物（Ｉ－１－１０４）：ＥＣ１５０＝２．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４２３％
化合物（Ｉ－１－１０５）：ＥＣ１５０＝４．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４３４％
化合物（Ｉ－１－１０６）：ＥＣ１５０＝１．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４６２％
化合物（Ｉ－１－１１１）：ＥＣ１５０＝４．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝４２４％
化合物（Ｉ－２－０１）：ＥＣ１５０＝１．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６４６％
化合物（Ｉ－２－０２）：ＥＣ１５０＝２．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５５７％
化合物（Ｉ－２－０３）：ＥＣ１５０＝１．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６７８％
化合物（Ｉ－２－０４）：ＥＣ１５０＝２．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７３６％
化合物（Ｉ－２－０５）：ＥＣ１５０＝６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６８０％
化合物（Ｉ－２－０６）：ＥＣ１５０＝３．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７０７％
化合物（Ｉ－２－０７）：ＥＣ１５０＝２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７２７％
化合物（Ｉ－２－０８）：ＥＣ１５０＝３．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６８８％
化合物（Ｉ－２－０９）：ＥＣ１５０＝３．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３３％
化合物（Ｉ－２－１０）：ＥＣ１５０＝３．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６４２％
化合物（Ｉ－２－１２）：ＥＣ１５０＝２５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６９０％
化合物（Ｉ－２－１３）：ＥＣ１５０＝１．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７１１％
化合物（Ｉ－２－１４）：ＥＣ１５０＝５．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９４％
化合物（Ｉ－２－１７）：ＥＣ１５０＝１．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７２０％
化合物（Ｉ－２－１８）：ＥＣ１５０＝５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６５０％
化合物（Ｉ－２－２１）：ＥＣ１５０＝４．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６５０％
化合物（Ｉ－２－２３）：ＥＣ１５０＝１２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７０９％
化合物（Ｉ－２－２６）：ＥＣ１５０＝７．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６６９％
化合物（Ｉ－２－３２）：ＥＣ１５０＝９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７１４％
化合物（Ｉ－２－３３）：ＥＣ１５０＝３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７０４％
化合物（Ｉ－２－３４）：ＥＣ１５０＝６．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７１９％
化合物（Ｉ－２－３５）：ＥＣ１５０＝１０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６７９％
化合物（Ｉ－２－３６）：ＥＣ１５０＝３．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６９８％
化合物（Ｉ－２－３７）：ＥＣ１５０＝３．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６４５％
化合物（Ｉ－２－３８）：ＥＣ１５０＝３．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７２５％
化合物（Ｉ－２－３９）：ＥＣ１５０＝１１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５８３％
化合物（Ｉ－２－４０）：ＥＣ１５０＝４．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０４％
化合物（Ｉ－２－４１）：ＥＣ１５０＝１０ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０４％
化合物（Ｉ－２－４２）：ＥＣ１５０＝９．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６００％
化合物（Ｉ－２－４３）：ＥＣ１５０＝３１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６１２％
化合物（Ｉ－２－４４）：ＥＣ１５０＝３．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９５％
化合物（Ｉ－２－４５）：ＥＣ１５０＝２．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７１１％
化合物（Ｉ－２－４６）：ＥＣ１５０＝３．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７０８％
化合物（Ｉ－２－４７）：ＥＣ１５０＝２．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７２４％
化合物（Ｉ－２－４８）：ＥＣ１５０＝６．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７３７％
化合物（Ｉ－２－４９）：ＥＣ１５０＝３．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６６７％
化合物（Ｉ－２－５０）：ＥＣ１５０＝１．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６７８％
化合物（Ｉ－２－５１）：ＥＣ１５０＝４．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６８８％
化合物（Ｉ－２－５２）：ＥＣ１５０＝３．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６２９％
化合物（Ｉ－２－５３）：ＥＣ１５０＝４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３７％
化合物（Ｉ－２－５４）：ＥＣ１５０＝１．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６４３％
化合物（Ｉ－２－５５）：ＥＣ１５０＝３．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３７％
化合物（Ｉ－２－５６）：ＥＣ１５０＝０．８１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６８１％
化合物（Ｉ－２－５７）：ＥＣ１５０＝１１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３６％
化合物（Ｉ－２－５９）：ＥＣ１５０＝４．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３４％
化合物（Ｉ－２－６０）：ＥＣ１５０＝６．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３４％
化合物（Ｉ－２－６１）：ＥＣ１５０＝３．１ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６４９％
化合物（Ｉ－２－６２）：ＥＣ１５０＝９．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６３８％
化合物（Ｉ－２－６３）：ＥＣ１５０＝３．９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６５３％
化合物（Ｉ－２－６４）：ＥＣ１５０＝９．３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６７６％
化合物（Ｉ－２－６６）：ＥＣ１５０＝８．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝７１１％
化合物（Ｉ－２－６７）：ＥＣ１５０＝２９ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６８３％
化合物（Ｉ－２－６８）：ＥＣ１５０＝１．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６００％
化合物（Ｉ－２－６９）：ＥＣ１５０＝３ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９８％
化合物（Ｉ－２－７０）：ＥＣ１５０＝５．２ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５８３％
化合物（Ｉ－２－７１）：ＥＣ１５０＝８．６ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９０％
化合物（Ｉ－２－７２）：ＥＣ１５０＝１．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５９２％
化合物（Ｉ－２－７３）：ＥＣ１５０＝１．４ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０８％
化合物（Ｉ－２－７４）：ＥＣ１５０＝１．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６０９％
化合物（Ｉ－２－７５）：ＥＣ１５０＝２．７ｎＭ、Ｅｍａｘ＝５８１％
化合物（Ｉ－２－７７）：ＥＣ１５０＝３．８ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６５０％
化合物（Ｉ－２－７８）：ＥＣ１５０＝２．５ｎＭ、Ｅｍａｘ＝６９２％　
　本発明化合物は、AMPKα1トリマーおよび／またはAMPKα２トリマーに対して優れた活性化作用を有する。
　医薬としての有用性については、以下の試験などで調べることができる。
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
　本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ　ｂａｓｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１－水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ　ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１－水酸化ミダゾラム　をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出した。「プレ反応開始時のＩＣ値／プレ反応開始３０分後のＩＣ値」を、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣ値とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．５以上の場合を（＋）、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．０以下の場合を（－）とした。
ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル－水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの４’－水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド(CYP2C9)、50 μｍｏｌ／Ｌ　S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン(CYP3A4)；反応時間、15分；反応温度、37℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム　0.2mg タンパク質/mL；被検薬物濃度、1、5、10、20 μｍｏｌ／Ｌ(４点)。
　96穴プレートに反応溶液として、50mM　Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液を添加することで反応を停止させた。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
　薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。
ＦＡＴ試験
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。
溶解性試験
　化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L　NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とした） 594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。
代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50ｍｍｏｌ／Ｌ tris-HCl　pH7.4、 150ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化カリウム、 10 ｍｍｏｌ／Ｌ 塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1（v/v）溶液の100μＬに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。
ｈＥＲＧ試験
　心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 135 mmol/L、 KCl: 5.4 mmol/L、NaH2PO4: 0.3 mmol/L、CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。
粉末溶解度試験
　適当な容器に検体を適量入れ、JP-1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP-2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える)、20mmol/L TCA(タウロコール酸ナトリウム)/JP-2液(TCA 1.08gに水を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に溶解した場合には、適宜原末を追加した。密閉し37℃で1時間振とうした。濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて定量を行った。
ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスあるいはラットを使用した。
（２）飼育条件：マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
　経口投与 １～３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
　静脈内投与 ０.５～１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２～３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣからバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。
　以下に製剤例を示す。
製剤例１　錠剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２　カプセル剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３　顆粒剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
製剤例４　口腔内崩壊錠
　本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後、打錠して口腔内崩壊錠とする。
製剤例５　ドライシロップ
　本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
製剤例６　注射剤
　本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例７　点滴剤
　本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例８　吸入剤
　本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
製剤例９　軟膏剤
　本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
製剤例１０　貼付剤
　本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
　以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＡＭＰＫ活性化作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧治療薬として非常に有用である。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ｌは－ＮＲ１－、＝Ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ２－、－ＣＲ２Ｒ３－または＝ＣＲ２－であり、
    破線は結合の存在または不存在を示し、
    Ｘは－ＣＲ４Ｒ５－または－Ｏ－であり、
    Ｙは置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｚは＝ＣＲ６－または＝Ｎ－であり、
    Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニルまたは置換もしくは非置換のスルファモイルであり、
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアミノ、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－、（ＲＮ）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＲＳ）－Ｒ２ｆ－、ＲＳＲＳ´（ＲＮ´－Ｎ＝）Ｓ＝Ｎ－、（（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－、（ＲＮＲＮ´）Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＲＮ）－、ＲＯＯ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－、ＲＳ（ＲＮＲＮ´Ｎ）（Ｏ＝）Ｓ＝Ｎ－Ｒ２ｆ－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－、（ＲＮ´´）Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）（ＮＲＮＲＮ´）－Ｒ２ｆ－、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ここで、ｎは、１または２の整数であり、
    ＲＳおよびＲＳ´はそれぞれ独立して置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    同一の硫黄原子に結合しているＲＳおよびＲＳ´は当該硫黄原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
    Ｒ２ｆは置換もしくは非置換のアルキレンであり、
    ＲＮはそれぞれ独立して水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    （（ＲＮ）Ｎ＝）２Ｓ（ＲＳ）－の場合、２つのＲＮは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
    ＲＮ´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    同一の窒素原子に結合しているＲＮおよびＲＮ´は当該窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成してもよく、
    ＲＮ´´は水素、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、または置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    ＲＯは水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換も
    しくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、ただし、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が同時に水素ではない、
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアリールチオ、置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ、置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
    Ｒ１２は水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
    ただし、
    Ｚが＝ＣＲ６－であり、かつ、Ｒ６およびＲ８が同時にフッ素である場合を除く、
    以下に示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    および以下に示される化合物のジアステレオマー混合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    を除く。）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
  2. Ｌが－ＮＲ１－または－Ｏ－である、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  3. Ｌが－ＮＲ１－である、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  4. 式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中の各置換基は請求項１に定義したものである。）で示される請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  5. Ｒ１が水素である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  6. Ｙが置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  7. Ｙが
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （ここで、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１５はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ａは０～６の整数であり、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ１８はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、ｂは０～５の整数であり、ｃは０～７の整数であり、ｄは０～９の整数である。）である、請求項６記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  8. Ｘが－ＣＲ４Ｒ５－である、請求項１～７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  9. Ｒ４およびＲ５がいずれも水素である、請求項１～８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  10. Ｚが＝ＣＲ６－であり、かつ、Ｒ６がハロゲンである、請求項１～９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  11. Ｚが＝Ｎ－である、請求項１～９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  12. Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  13. Ｒ１０が水素、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  14. Ｒ１０が水素、フルオロ、クロロ、シアノまたは置換アルキルであり、該置換アルキルの置換基はハロゲンである、請求項１３記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  15. Ｒ１０がフルオロまたはクロロである、請求項１３記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  16. Ｒ１１が水素である、請求項１～１５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  17. Ｒ１２が水素である、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  18. 化合物（Ｉ－１－４）、（Ｉ－１－６）、（Ｉ－１－７）、（Ｉ－１－１０）、（Ｉ－１－１１）、（Ｉ－１－１３）、（Ｉ－１－１４）、（Ｉ－１－１５）、（Ｉ－１－１９）、（Ｉ－１－２０）、（Ｉ－１－２３）、（Ｉ－１－２４）、（Ｉ－１－２９）、（Ｉ－１－３２）、（Ｉ－１－３５）、（Ｉ－１－３８）、（Ｉ－１－３９）、（Ｉ－１－４２）、（Ｉ－１－４３）、（Ｉ－１－４４）、（Ｉ－１－４５）、（Ｉ－１－４６）、（Ｉ－１－４７）、（Ｉ－１－４８）、（Ｉ－１－７０）、（Ｉ－１－７２）、（Ｉ－１－７４）、（Ｉ－１－７６）、（Ｉ－１－７７）、（Ｉ－１－７９）、（Ｉ－１－８１）、（Ｉ－１－８３）、（Ｉ－１－８６）、（Ｉ－１－８８）、（Ｉ－１－９０）、（Ｉ－１－９１）、（Ｉ－１－９３）、（Ｉ－１－９４）、（Ｉ－１－９５）、（Ｉ－１－９６）（Ｉ－１－９７）、（Ｉ－１－９８）、（Ｉ－１－９９）、（Ｉ－１－１００）、（Ｉ－１－１０４）、（Ｉ－１－１０５）、（Ｉ－１－１０６）または（Ｉ－１－１１１）から選択される請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  19. 式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    または式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
  20. 化合物（Ｉ－２－０１）、（Ｉ－２－０２）、（Ｉ－２－０３）、（Ｉ－２－０４）、（Ｉ－２－０５）、（Ｉ－２－０６）、（Ｉ－２－０７）、（Ｉ－２－０８）、（Ｉ－２－０９）、（Ｉ－２－１０）、（Ｉ－２－１２）、（Ｉ－２－１３）、（Ｉ－２－１４）、（Ｉ－２－１７）、（Ｉ－２－１８）、（Ｉ－２－２１）、（Ｉ－２－２３）、（Ｉ－２－２６）、（Ｉ－２－３２）、（Ｉ－２－３３）、（Ｉ－２－３４）、（Ｉ－２－３５、（Ｉ－２－３６）、（Ｉ－２－３７）、（Ｉ－２－３８）、（Ｉ－２－３９）、（Ｉ－２－４０）、（Ｉ－２－４１）、（Ｉ－２－４２）、（Ｉ－２－４３）、（Ｉ－２－４４）、（Ｉ－２－４５）、（Ｉ－２－４６）、（Ｉ－２－４７）、（Ｉ－２－４８）、（Ｉ－２－４９）、（Ｉ－２－５０）、（Ｉ－２－５１）、（Ｉ－２－５２）、（Ｉ－２－５３）、（Ｉ－２－５４）、（Ｉ－２－５５）、（Ｉ－２－５６）、（Ｉ－２－５７）、（Ｉ－２－５９）、（Ｉ－２－６０）、（Ｉ－２－６１）、（Ｉ－２－６２）、（Ｉ－２－６３）、（Ｉ－２－６４）、（Ｉ－２－６６）、（Ｉ－２－６７）、（Ｉ－２－６８）、（Ｉ－２－６９）、（Ｉ－２－７０）、（Ｉ－２－７１）、（Ｉ－２－７２）、（Ｉ－２－７３）、（Ｉ－２－７４）、（Ｉ－２－７５）、（Ｉ－２－７７）または（Ｉ－２－７８）から選択される請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
  21. 請求項１～２０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  22. アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ活性化作用を有する、請求項２１記載の医薬組成物。
  23. 糖尿病の治療および／または予防のための、請求項２１または２２記載の医薬組成物。
  24. 請求項１～２０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法。
  25. 糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１～２０のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
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