WO2017038732A1 - モンテルカストの含水医薬製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、小児または高齢者にも容易に服用することが可能な、安定なモンテルカストの含水医薬製剤を提供することを主な課題とする。　本発明として、例えば、モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、ｐＨが４～１０の範囲内であることを特徴とする含水医薬製剤（例えば、ゼリー剤）を挙げることができる。本発明製剤中の溶存酸素濃度は５ｍｇ／Ｌ以下であることが好ましい。　本発明に係る含水医薬製剤は、一般に固形製剤の嚥下に劣る小児や高齢者等の患者に対して特に有用である。

Description

モンテルカストの含水医薬製剤

　本発明は、ゼリー剤などの含水医薬製剤の技術分野に属する。本発明は、モンテルカストまたはその医薬上許容される塩（以下、これらを併せて単に「モンテルカスト」ともいう。）を有効成分として含む含水医薬製剤に関するものである。詳しくは、本発明は、気管支喘息等の治療に有効なモンテルカストを含む、安定で、また小児や高齢者の服用に適した含水医薬製剤に関するものである。

　モンテルカストは、（＋）－１－［［［（Ｒ）－３－［（Ｅ）－２－（７－クロロ－２－キノリル）ビニル］－α－［２－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）フェネチル］ベンジル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸の一般名である。このものは、米国メルク社によって開発された、ロイコトリエン受容体の拮抗薬であり、ナトリウム塩の形態で主に気管支喘息やアレルギー性鼻炎の治療薬として広く用いられている。

　モンテルカストを有効成分とする薬剤は、日本においてはＭＳＤ株式会社からシングレア（登録商標）の製品名で、杏林製薬株式会社からはキプレス（登録商標）の製品名で、被覆錠剤、経口細粒剤、およびチュアブル錠等として、それぞれ販売されている。

　一方、モンテルカストは、水分、光および熱に対して不安定な薬物である。そのため、安定なモンテルカスト含有製剤の検討がこれまでも種々行われてきた。
　例えば、特許文献１では、安定な非吸湿性の非晶質性モンテルカストが開示されている。特許文献２では、ＰＶＡおよび膨潤性粘土を含む被覆剤で被覆することにより長期間安定化されたモンテルカストの被覆固形製剤が開示されている。特許文献３では、各種添加剤により安定化されたモンテルカストの医薬組成物が開示されている。特許文献３に記載のモンテルカスト製剤においては４０℃、湿度７５パーセントの条件下で３か月間の高い安定性を示している。また、特許文献４においては、乾燥減量が１～８重量％であるモンテルカスト口腔内崩壊フィルムとすることにより安定化が図られている。
　以上は、いずれもモンテルカストを比較的安定化しやすい固形製剤に関するものである。

　特許文献５では、モンテルカスト、鉱油、乾燥剤、および添加剤を含むことによって、モンテルカストの油性の安定な液体経口医薬組成物を実現している。これは鉱油中にモンテルカストを懸濁させることにより保護し安定化させるという方法であるが、鉱油を含んでいることから、例えば飲みやすさという点で望ましくない。

　ところで、小児または高齢者は、未発達なまたは衰えた嚥下機能が原因で錠剤を服用することが難しく、２歳以下の小児では細粒剤を飲み込むことも難しい。そのため、小児または高齢者には、服用が容易なゼリー剤やシロップ剤等のような含水製剤が好ましい。
　しかしながら、モンテルカストは、水に容易に分解するという不安定な物性を有することから、水分含量の多いゼリー剤のような製剤の実現は容易ではない。
　なお、従来のモンテルカストの細粒剤においては、服用時にベビーフード（アイスクリーム、ごはん、にんじん、アップルソース）、調整ミルク等の含水食品に混合して服用することが可能であり、一般に行われている。しかし、モンテルカストの水や光に対する不安定な物性のため、パッケージを開封し、含水食品に混合した後、短時間（例えば１５分以内）の間に服用する必要があり不便である。

特表２００７－５２０５４６号公報 国際公開第２０１１／１０５５３９号 特開２０１３－０４９７０９号公報 特表２０１５－５０３５４９号公報 特表２０１３－５４５７４３号公報

　従来、モンテルカストについては、主に比較的安定化し易い固形製剤に関して検討が行われてきた。しかし、かかる固形製剤についてモンテルカストの安定化が図れても、通常、固形製剤は、小児や高齢者にとって必ずしも服用し易い剤形とは言い難い。一方、小児や高齢者の服用が容易で、しかも安定なモンテルカストのゼリー剤のような製剤の検討は殆ど行われておらず、そのような製剤は今のところ見当たらない。

　本発明は、気管支喘息等に有効なモンテルカストを含有する、小児や高齢者の服用にも適した、安定で新規な含水医薬製剤を提供することを主な課題とする。
　ここで「含水医薬製剤」とは、有効成分が水に溶解または分散ないし懸濁している医薬製剤、またはその製造において有効成分が水に溶解または分散ないし懸濁させる工程を含む医薬製剤をいう。基本的に、油や油脂、脂肪等の油性原料を含まないが、本発明の効果を損なわない範囲で含んでいてもよい。具体的な剤形としては、例えば、ゼリー剤、シロップ剤、液剤、注射剤、製造工程中に水を含むドライシロップ剤や口腔内崩壊錠等を挙げることができる。

　本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、少なくとも製剤中のｐＨを一定範囲にすることにより上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成するに至った。

　本発明として、例えば、下記のものを挙げることができる。
［１］モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、ｐＨが４～１０の範囲内であることを特徴とする、含水医薬製剤。
［２］製剤中の溶存酸素濃度が５ｍｇ／Ｌ以下であることを特徴とする、前記［１］に記載の含水医薬製剤。
［３］さらにゲル化剤を含有する、前記［１］または［２］に記載の含水医薬製剤。
［４］ゲル化剤が高分子多糖類である、前記［３］に記載の含水医薬製剤。
［５］脱酸素剤を有する保存容器に封入されていることを特徴とする、前記［１］～［４］のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
［６］脱酸素剤が、鉄もしくはその酸化物、チタンもしくはその酸化物、または有機系酸素吸収樹脂である、前記［５］に記載の含水医薬製剤。

［７］抗酸化剤を配合することを特徴とする、前記［１］～［６］のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
［８］抗酸化剤が、アスコルビン酸もしくはその塩、エリソルビン酸もしくはその塩、または亜硫酸塩である、前記［７］に記載の含水医薬製剤。
［９］モンテルカストの医薬上許容される塩がモンテルカストのナトリウム塩である、前記［１］～［８］のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
［１０］ｐＨが９．０～９．５の範囲内である、前記［１］～［９］のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
［１１］含水医薬製剤がゼリー剤である、前記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
 

　本発明によれば、モンテルカストを長期安定に保つことができ、服用時に食品等に混合調整する必要がなく、小児や高齢者であっても容易に服用することができるなどの患者の利便性の高いモンテルカストの含水医薬製剤を提供することができる。
 

各ｐＨにおけるモンテルカストの経時変化を表す。縦軸はモンテルカストの各初期含量に対する相対含量（％）を、横軸は保存期間（週）を、それぞれ示す。－○－は、ｐＨ２．６の結果を、－×－は、ｐＨ３の結果を、－△－は、ｐＨ４の結果を、－□－は、ｐＨ５の結果を、－◇－はｐＨ６の結果を、－＊－はｐＨ７の結果を、それぞれ示す。 各保存温度におけるモンテルカストの経時変化を表す。縦軸はモンテルカストの各初期含量に対する相対含量（％）を、横軸は保存期間（週）を、それぞれ示す。－○－は、保存温度が２５℃の結果を、－×－は、保存温度が４０℃の結果を、－△－は、保存温度が５０℃の結果を、－□－は、保存温度が６０℃の結果を、それぞれ示す。 各保存温度における類縁物質の総生成含量の経時変化を表す。縦軸は製剤中における類縁物質の総生成含量（％）を、横軸は保存期間（日）を、それぞれ示す。－○－は、保存温度が２５℃の結果を、－×－は、保存温度が４０℃の結果を、－△－は、保存温度が５０℃の結果を、－□－は、保存温度が６０℃の結果を、それぞれ示す。 各サンプルに対する曝光による類縁物質の総生成含量の経時変化を表す。縦軸は製剤中における類縁物質の総生成含量（％）を、横軸は曝光時間（分）を、それぞれ示す。－○－は、本発明製剤の結果を、－×－は、シングレアの結果を、－△－は、ウェットシングレアの結果を、それぞれ示す。

１　本発明に係る含水医薬製剤について
　本発明に係る含水医薬製剤（以下、「本発明製剤」という。）は、モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、ｐＨが４～１０の範囲内であることを特徴とする。

１．１　モンテルカストの医薬上許容される塩
　モンテルカストの医薬上許容される塩としては、モンテルカストと塩を形成することができ、医薬上許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩等の無機塩、ジシクロヘキシルアミン、アマンタジン、シクロプロピルアミン等の有機アミンを挙げることができる。この中、ナトリウム塩が好ましい。

１．２　モンテルカストの状態、含有量
　モンテルカストは、本発明製剤中、あるいは製造工程において水を含むような場合に溶解または分散もしくは懸濁している状態にある。この中で、特に、モンテルカストは本発明製剤中に溶解していることが好ましい。溶解していると、本発明製剤を患者が服用する際、異物感がなく嚥下しやすいこと、製剤中に異物が存在しないことを確認しやすいこと、ゼリー剤に限ると、ゼリーらしい外観とすることができ喉越しが良い印象を付与することができるからである。本発明製剤の主要な媒体は水であるが、かかる水としては、例えば、常水、精製水、注射用水等を挙げることができ医薬上許容されるものであれば特に制限されない。なお、脱酸素されている水を用いることが好ましい。

　モンテルカストの水への溶解性を高めるため、例えば、可溶化剤を添加することができ、添加することが好ましい。かかる可溶化剤としては、例えば、界面活性剤、アルコール系溶剤を挙げることができる。

　上記界面活性剤としては、ＨＬＢ値（親水親油バランス値）が１４以上のものが適当であり、１６以上のものが好ましく、具体的には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル（カプリル酸、ミリスチン酸、ラウリン酸等）、ポリソルベート８０、ポロキサマーを挙げることができる。この中、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル（ミリスチン酸）、ポロキサマー（ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピル（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール）が好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムがより好ましい。
　上記アルコール系溶剤としては、例えば、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、マクロゴールを挙げることができる。この中、エタノール、プロピレングリコールが好ましい。これらの一種または二種以上を適宜併用することができる。
　本発明製剤が経口投与されるものである場合、通常、味の要素も加味して可溶化剤が選択される。

　本発明製剤中のモンテルカストの含有量としては、モンテルカストの１回の有効量またはそれ以下であれば特に制限されないが、０．０４～１００ｍｇ／ｇの範囲内が適当であり、０．１～１０ｍｇ／ｇの範囲内が好ましく、１～２ｍｇ／ｇの範囲内がより好ましい。０．０４ｍｇ／ｇより少ないと本発明製剤の服用量が多くなるおそれがあり、１００ｍｇ／ｇより多いとモンテルカストの溶解性、分散性ないし懸濁性等に問題が生じるおそれがある。
　なお、本発明製剤全体の重量としては、本発明製剤の形態などによって異なるが、ゼリー剤の場合、例えば、０．１～１００ｇ程度の範囲内が適当であり、０．５～３０ｇ程度の範囲内が好ましい。

１．３　液性
　本発明製剤は、ｐＨ４～１０の範囲内に調整される。これによりモンテルカストの安定性を向上することができ、またモンテルカストの結晶析出および分解物（主としてモンテルカストの類縁物質であるスルホキシド体）の生成を抑制することができる。好ましくはｐＨ７．８～９．５の範囲内であり、より好ましくはｐＨ９．０～９．５の範囲内である。

　液性の調整には、ｐＨ調整剤を用いることができ、医薬上許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、ｐＨ調整剤として、例えば、リン酸またはその塩、クエン酸またはその塩、炭酸またはその塩、マレイン酸、グリシン、塩酸、水酸化ナトリウム等を挙げることができる。この中、炭酸またはその塩が好ましい。これらの一種または二種以上を適宜併用することができる。また、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝液、クエン酸リン酸緩衝液、炭酸緩衝液などの緩衝液を用いることもできる。

１．４　製剤中の溶存酸素濃度
　本発明製剤において、製剤中の溶存酸素濃度は５ｍｇ／Ｌ以下であることが適当である。これにより本発明製剤中のモンテルカストの安定性を向上することができ、分解物（主としてモンテルカストの類縁物質であるスルホキシド体）の生成を抑制することができる。
　製剤中の溶存酸素濃度は、少なければ少ないほど好ましい。従って、製剤中の溶存酸素濃度は、４ｍｇ／Ｌ以下が好ましく、２ｍｇ／Ｌ以下がより好ましい。

　水分の蒸散、光の影響を避けるため密封性で遮光性を有する適当な包材（容器）に本発明製剤を封入することが好ましい。

　製剤中の酸素濃度を低く保つため、脱酸素剤を用いることができる。脱酸素剤としては、一般に使用されているものを用いることができ、具体的には、例えば、鉄またはその酸化物、チタンまたはその酸化物、有機系酸素吸収樹脂挙げることができる。この中、鉄またはその酸化物、チタンまたはその酸化物が好ましい。これらの一種または二種以上を適宜併用することができる。また、包材内部に脱酸素剤が貼付され（例えば、エージレス（登録商標）、三菱ガス化学社製）、あるいは脱酸素剤が包材の材質中に練りこまれ（例えば、オキシガード（登録商標）、東洋製罐社製）、酸素を強制的に除去することで製剤中の酸素を積極的に低下させるようなものであってもよい。

　また、製剤中の酸素濃度を低く保つために、本発明製剤中に抗酸化剤を添加することもできる。抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸またはその塩、亜硝酸塩、亜硫酸塩、エリソルビン酸またはその塩、ジブチルヒドロキシトルエン、チオグリコール酸またはその塩、ヒドロキノン、エデト酸またはその塩、メチオニン、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールを挙げることができる。この中、アスコルビン酸ナトリウムが好ましい。これらの一種または二種以上を適宜併用することができる。

１．５　本発明製剤の形態、他の添加剤、包材
　本発明製剤の具体的形態としては、例えば、ゼリー剤、シロップ剤、液剤、注射剤、製造工程中に水を含むドライシロップ剤や口腔内崩壊錠等を挙げることができる。この中、ゼリー剤が好ましい。

　上記形態の中、ゼリー状の形態（ゼリー剤）とするためには、通常、ゲル化剤が用いられる。かかるゲル化剤としては、医薬上許容することができ、液体（水）をゲル化して粘性の半固体にすることができるものであれば特に制限されないが、例えば、高分子多糖類、ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウムを挙げることができる。この中、高分子多糖類が好ましい。
　上記高分子多糖類としては、具体的には、例えば、ペクチン、カンテン、カラギーナン、ジェランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアガム、タラガム、アルギン酸またはその塩、マンナン酸を挙げることができる。これらの一種または二種以上を適宜併用することができる。なお、当該高分子多糖類にはゲル状態を形成する適正なｐＨが存在し、本発明製剤の液性（ｐＨ）などに応じて適宜選択される。例えば、ｐＨ７．０～９．５の本発明製剤においては、この条件で安定してゲル状態を維持させるため、ローカストビーンガムとキサンタンガムの併用、あるいはカラギーナン類、カンテンを用いることが好ましく、特にゲル化温度の低いカンテンを用いることがより好ましい。

　ゲル化剤（例、高分子多糖類）の本発明製剤中の含有量は、用いるゲル化剤、本発明製剤のｐＨなどにより異なるが、通常、０．０１～１０％の範囲内であり、０．０３～５％の範囲内が好ましく、０．０５～３％の範囲内がより好ましい。０．０１％より少ないとゲル化が不充分となるおそれがあり、１０％より多いと固まりすぎて嚥下において支障が生ずるおそれがある。

　前記した以外の添加剤も、本発明の効果を損なわない限り、添加することができる。そのような添加剤として、例えば、甘味料、矯味剤、香料、増粘剤、保存剤、賦形剤を挙げることができる。これらを本発明製剤中、８０％以下の濃度で添加することができる。

　本発明製剤を封入するための包材（容器）の形状については特に制限されないが、例えば、アンプル状、バイアル状、カップ状、封筒状、スティック状、ブリスターパックなど適宜選択される。また、酸素を遮断でき密閉状態で製品化できるものが好ましい。特に、携帯性や服用あるいは投薬時の利便性を考慮した場合、本発明製剤の最終形態にもよるが、通常、スティック状であるものが好ましい。

　また、モンテルカストは光に対して不安定であるため、遮光瓶やアルミなどの遮光性を有する包材（容器）に封入することが適当である。その材質はモンテルカストの安定性を確保するために遮光性を有するガラス、遮光性および酸素遮断能のあるプラスチック、アルミ、またはアルミラミネートなど酸素と光を透過しない物質であることが好ましい。本発明製剤が特にゼリー剤の場合、例えば、脱酸素剤を有するフィルムが内側にラミネートされたアルミ包材で封入することが好ましい。
 

２　本発明製剤の製造方法、用途
　本発明製剤は、ゼリー剤、シロップ剤、液剤、注射剤、製造工程中に水を含むドライシロップ剤や口腔内崩壊錠等の製造で常法とされている製法に従って製造することができる。

　加えて、モンテルカストは光に対しても弱いため、製造工程中はできる限り遮光条件において製造することが好ましい。また、製造工程中での加熱工程によってモンテルカストが水で分解することを抑制するために、殺菌工程（一般的には８５℃、３０分程度）を行う直前にモンテルカストを調製液に添加することが好ましい。調製液に使用される水は、必要に応じて脱酸素されることがより好ましい。また、殺菌工程終了後の充填工程時には、ゲル化温度に近い温度まで調製液の温度を下げて保温するなど、熱負荷によるモンテルカストの分解を極力防ぐための措置を講じた製造工程とすることがより好ましい。

　本発明製剤は、モンテルカストに認められている適応疾患に対して医薬上適切な分量を用いることができる。そのような適応疾患としては、例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎を挙げることができる。本発明製剤の投与量は、適応疾患の種類や患者の年齢、患者の状態などにより異なるが、モンテルカストの量として、例えば、１～５０ｍｇ／日の範囲内が適当であり、３～２０ｍｇ／日の範囲内が好ましく、４～１０ｍｇ／日の範囲内がより好ましい。かかる投与量を１日１回または複数回に分割して（好ましくは１日１回）、就寝前などに経口投与することが好ましい。適応患者の年齢は特に制限されないが、本発明製剤は一般に固形製剤の嚥下に劣る小児や高齢者の服用に特に優れる。
 

　以下、実施例、試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はそれら実施例等に限定されるものではない。なお、以下に記す「モンテルカスト」は「モンテルカストナトリウム」である。

＜含量測定方法＞
　以下の試験例等における、モンテルカストの含量およびスルホキシド体等の類縁物質の含量を測定するための高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件は次の通りである。

（モンテルカストの含量測定）
　　移動相：　水：アセトニトリル＝１：１（容量比、トリフルオロ酢酸１．５ｖ／ｖ％含有）
　　　流速：　約１．０ｍＬ／ｍｉｎ．（モンテルカストが５ｍｉｎ．に表れるように調整）
　測定波長：　３８９ｎｍ
　　カラム：　内径４．６ｍｍ、長さ１０ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフィー用フェニルシリル化シリカゲルを充填したもの
　　　　分析条件は試料によって適宜変更を行った。

（スルホキシド体等の類縁物質の含量測定）
　　移動相：　Ａ＝水：トリフルオロ酢酸＝２０００：３（容量比）
　　　　　　　Ｂ＝アセトニトリル：トリフルオロ酢酸＝２０００：３（容量比）
　　　　　　　ＡおよびＢのグラジエント。Ｂ最大濃度５０％
　　　流速：　約１ｍＬ／ｍｉｎ．（モンテルカストがおよそ２０ｍｉｎ．に表れるように調整）
　測定波長：　２３８ｎｍ
　　カラム：　内径４．６ｍｍ、長さ１０ｃｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフィー用フェニルシリル化シリカゲルを充填したもの

［試験例１］ｐＨの検討
　モンテルカストの含水医薬製剤に適したｐＨの検討を行った。下記表１に示す処方で目的のｐＨを有する溶液（ｐＨ２．６、３、４、５）または懸濁液（ｐＨ６、７）サンプルを調製し、６０℃、湿度７５％の条件下でモンテルカストの経時変化を観察した。その結果を図１に示す。

 

　図１に示す通り、ｐＨ２．６およびｐＨ３のサンプルにおいては時間の経過と共にモンテルカストの著しい含量の低下がみられた。残りのｐＨ４以上のサンプルについては含量がほぼ一定で低下が見られなかった。したがって、モンテルカストの含水医薬製剤においてはｐＨ４以上で安定であることが明らかである。

［試験例２］ｐＨの検討
　下記表２に示す処方でモンテルカストのゼリー溶液（ゲル化剤：カンテン）を調製し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを徐々に添加することでｐＨを上昇させてモンテルカストの溶解状態を確認したところ、ｐＨ７．５、８、８．５の時点では溶解せず白濁したゼリー溶液であった。一方、ｐＨ９、９．５、１０はゼリー溶液の時点で白濁していなかった。白濁が認められないｐＨ９、９．５、１０について室温に冷却してゲル化させ、翌日のｐＨとモンテルカストの溶解状態を確認した。その結果を表３に示す。

 

 

　表３に示す通り、ｐＨ７．５～８．５のサンプルにおいては結晶の析出が観察された。したがって、モンテルカストが溶解したゼリー剤を得るためにはｐＨを８．５より高くする必要性があること、より好ましくはｐＨを９付近またはそれより高くする必要性があることが示された。

［試験例３］界面活性剤の検討
　モンテルカストのゼリー剤における界面活性剤の検討を、ＨＬＢ値３～５７の２１種の界面活性剤をスクリーニングすることにより行った。界面活性剤の濃度について、ラウリル硫酸ナトリウムのみが０．３重量％と２重量％であり、残りの２０種は全て２重量％で行った。下記表４に示す処方のサンプルを調製した後、調製翌日に目視による溶解性、およびモンテルカストの含量、類縁物質（スルホキシド体等）の生成を試験した。その結果を表５に示す。

 

　表５に示す通り、ＨＬＢ値１４未満の界面活性剤については、調製翌日のゼリー溶液においてモンテルカストの溶解性は劣り、白濁が観察された。含量、類縁物質の生成、また味の観点を加えると、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル（ミリスチン酸）およびポロキサマー（ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピル（５）グリコールおよびポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール）が良好であった。さらに、６０℃、湿度７５％の条件下で３週間保存後におけるモンテルカストの析出の有無も加味すると、ラウリル硫酸ナトリウム（０．３％）が最も良好であった。

［実施例１］
　下記表６に示す処方の本発明製剤（ゼリー剤）を常法により調製した。このゼリー剤は、澄明であった。

［試験例４］酸素の影響
　製剤中の酸素の影響を調べるため、実施例１の本発明製剤（ゼリー剤）を、脱酸素剤を含むアルミ包材（酸化チタンを酸素吸収層に練りこんだもの）で包装し（モンテルカスト４ｍｇ／１製剤２ｇ）、６０℃で３０日間保存した際の影響を検討した。試験項目として、類縁物質とｐＨを測定した。

　なお、製剤中の溶存酸素濃度を推定するため、脱酸素包材中に製剤の代わりに水を入れて、４℃、室温、４０℃で保管したものを以下のようにして行った。この試験において製剤の代わりに水で測定したのは、製剤中の成分により正確な溶存酸素が測定できなくなるためである。

（製剤中の溶存酸素濃度の測定）
　酸素濃度測定装置（形式：パックマスターＲＯ－１０３、飯島電子工業社製）を使用し、操作手順書に従って操作した。測定は、測定装置内部に撹拌子とワグニットをセットした後、測定サンプルで測定装置内部を満たして共洗い後、さらに測定装置内部にサンプルを注入した。その後、ワグニット周辺部の気泡を撹拌子の回転により取り除き、気泡が完全になくなった時点で測定を開始し、結果を記録した。

　その結果、保存期間中、個々の類縁物質の生成は１％以下、総類縁物質の生成は３％以下に抑えられ、ｐＨの変化も抑制され、安定であった。なお、保存２日目以降、製剤中の溶存酸素濃度は５ｍｇ／Ｌ以下であった。

［試験例５］包装された本発明製剤の安定性
　実施例１の本発明製剤（ゼリー剤）を、脱酸素包材を含むパッケージに包装した（モンテルカスト４ｍｇ／１製剤２ｇ）。その後、これを種々の温度、湿度７５％の条件下で、３０日間の経時変化を観察した。温度条件は２５℃、４０℃、５０℃および６０℃の４条件で行った。測定項目として、モンテルカストの含量、類縁物質の生成を用いた。その結果を図２および図３に示す。

　図２および３に示すように、２５℃～６０℃の条件において、３０日間の試験期間の間、製剤中の含量変化はなかった。また、製剤中のスルホキシド体等の類縁物質の総生成含量は１％以下であった。６０℃以外の温度条件において、類縁物質等の量は保存初期に増加するが、一定期間が経過すると一定になった。また、６０℃の条件においても、一定期間経過後には初期の急激な類縁物質量の増加速度の抑制が観察された。この結果は初期に包材中に存在した酸素が脱酸素包材に吸収されたためと考えられる。結果として、試験期間中、全ての温度条件において類縁物質は１％以下しか生成されず、安定であったことが明らかである。

［試験例６］曝光試験
　実施例１の本発明製剤（開封物）と、従来のモンテルカスト製剤であるシングレア細粒剤（ＭＳＤ社製）について曝光試験を行った。シングレア細粒剤については、細粒剤そのもの（シングレア）と水で練った細粒剤（ウェットシングレア）とを用いた。ウェットシングレアはシングレア０．５ｇにおよそ３５０μＬの水を加え調製した。当該曝光試験は白色蛍光灯を光源として用い６０分間行い、１５分後、３０分後、６０分後のデータを取得した。その結果を図４に示す。

　図４に示すように、モンテルカストが水に溶解しているという本発明製剤にも関わらず、類縁物質の総生成含量は、シングレア、ウェットシングレアよりも本発明製剤の方が明らかに少ないことが確認された。また、モンテルカストの相対含量に関しても、本発明製剤は試験時間中ほとんど変化せず一定に保たれた。

　本発明製剤は、安定性に優れていることに加えて服用が容易であることから、一般に固形製剤の嚥下に劣る小児や高齢者等の患者に対して特に有用である。

Claims (11)

1. モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、ｐＨが４～１０の範囲内であることを特徴とする、含水医薬製剤。
2. 製剤中の溶存酸素濃度が５ｍｇ／Ｌ以下であることを特徴とする、請求項１に記載の含水医薬製剤。
3. さらにゲル化剤を含有する、請求項１または２に記載の含水医薬製剤。
4. ゲル化剤が高分子多糖類である、請求項３に記載の含水医薬製剤。
5. 脱酸素剤を有する保存容器に封入されていることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
6. 脱酸素剤が、鉄もしくはその酸化物、チタンもしくはその酸化物、または有機系酸素吸収樹脂である、請求項５に記載の含水医薬製剤。
7. 抗酸化剤を配合することを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
8. 抗酸化剤が、アスコルビン酸もしくはその塩、エリソルビン酸もしくはその塩、または亜硫酸塩である、請求項７に記載の含水医薬製剤。
9. モンテルカストの医薬上許容される塩がモンテルカストのナトリウム塩である、請求項１～８のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
10. ｐＨが９．０～９．５の範囲内である、請求項１～９のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
11. 含水医薬製剤がゼリー剤である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。

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