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WO2017090275A1 - ５－アザシチジン又は其の２'－デオキシ体の５'位ジベンジル燐酸エステル - Google Patents

５－アザシチジン又は其の２'－デオキシ体の５'位ジベンジル燐酸エステル Download PDF

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WO2017090275A1
WO2017090275A1 PCT/JP2016/072009 JP2016072009W WO2017090275A1 WO 2017090275 A1 WO2017090275 A1 WO 2017090275A1 JP 2016072009 W JP2016072009 W JP 2016072009W WO 2017090275 A1 WO2017090275 A1 WO 2017090275A1
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WO
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azacytidine
group
compound
deoxy
formula
Prior art date
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PCT/JP2016/072009
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English (en)
French (fr)
Inventor
孫市 酒向
雄 羅
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Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to JP2016565707A priority patent/JP6142098B1/ja
Priority to US15/355,326 priority patent/US9670238B1/en
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
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    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention has high stability to the metabolic enzyme cytidine deaminase and can be easily incorporated into a nucleic acid biosynthetic pathway in vivo, and can be used as a prodrug of the anti-myeloid tumor drug 5-azacytidines
  • the present invention relates to the creation of a novel 5-azacytidine or its 2′-deoxy 5′-position dibenzyl phosphate compound.
  • 5-Azacytidine also known as azacytidine or the product name “Bidaza®”
  • 2′-deoxy-5-azacytidine also known as decitabine or the product name “Dacogen®”
  • azacytidines or 5-azacytidines are used for nucleic acid biosynthesis in cells that are actively dividing. It is known that protein synthesis is inhibited by being incorporated into RNA or DNA via a pathway and exhibits a cell killing action (Patent Document 1, Patent Document 2, Non-Patent Document 1).
  • these azacitidines When these azacitidines are incorporated into intracellular DNA, they are methylated at the 5-position of the cytosine ring in a high-risk myelodysplastic syndrome in which many cytosine ring 5-position methyl bodies are observed in the tumor suppressor gene promoter region. It binds irreversibly to the DNA methyltransferase involved and inhibits the enzyme. As a result, since it promotes the reactivation of tumor suppressor genes, these azacitidines are clinically used as therapeutic agents that show significant effects on patients with high-risk myelodysplastic syndromes (Non-patent Documents) 2, Non-Patent Document 3, Non-Patent Document 4).
  • Non-patent Document 5 Non-patent Document 5
  • Patent Document 3 a compound having resistance to cytidine deaminase, 5-azacytidine, 5′-position O-eridic ester (development number CP-4200) (Patent Document 3) was synthesized to treat acute leukemia or myelodysplastic syndrome. Although it is expected as a drug, its clinical examination has not yet progressed sufficiently (Non-patent document 6, Non-patent document 7, Non-patent document 8).
  • Non-patent document 9 In the case of the anticancer drug arabinosyl cytidine (also known as Ara-C or cytarabine), the same indication is made, and the 5′-position O-eridic ester of Ara-C (also known as eracitalabine: development number CP-) 4055) (Non-patent document 9) and Ara-C 5′-chain dialkyl phosphate derivatives (Non-patent document 10) were synthesized.
  • arabinosyl cytidine also known as Ara-C or cytarabine
  • Ara-C 5′-position mono-higher alkyl phosphate derivative (cytarabine ocphosphate: product name “Staraside (registered trademark) capsule”) (Non-patent Document 11) is used for adult acute non-lymphocytic leukemia and myelodysplasia. Already in clinical use as a syndrome treatment.
  • Non-patent Document 5 5-azacytidyl acids, which are 5'-position monophosphates of 5-azacytidines, are resistant to the metabolic enzyme cytidine deaminase (Non-patent Document 5), but pass through cell membranes because they are highly polar substances. It is difficult (Non-Patent Document 12).
  • Patent Document 4 a cyclic phosphate ester derivative of 5-azacytidine
  • Patent Document 5 5'-position diphosphate of 5-azacytidine has also been reported, but there is no report on the clear chemical structure, stability to cytidine deaminase, and evaluation of biological activity of the compound. .
  • An object of the present invention is a derivative of 5-azacytidine or its 2′-deoxy compound, which has high stability against the metabolic enzyme cytidine deaminase and can easily enter a nucleic acid biosynthetic pathway in vivo. It is to provide a compound.
  • the present inventors In order to provide a drug that is further useful as a therapeutic agent for various bone marrow tumors including myelodysplastic syndrome, the present inventors have high stability against the metabolic enzyme cytidine deaminase, and a nucleic acid biosynthetic pathway in vivo. In order to find a new compound that combines excellent pharmacological action and excellent physicochemical properties that can penetrate into the skin, we conducted intensive research. Then, the present inventors synthesized a number of 5'-position dialkyl phosphate derivatives of 5-azacytidyls and investigated their chemical reactivity. As a result, the 5'-position dialkyls of 5-azacytidines having a specific structure were obtained.
  • the phosphoric acid ester derivative was found to have excellent properties as a medicine that has excellent stability to the metabolic enzyme cytidine deaminase and that can easily enter the nucleic acid biosynthetic pathway in vivo. It was. And further examination was repeated and it came to complete this invention.
  • [5] The compound according to [2], wherein the halogen atom is a fluorine atom or a chlorine atom.
  • [6] The compound according to [1], wherein R 1 and R 2 are benzyl groups.
  • [7] Including reacting 5-azacytidine or 2′-deoxy-5-azacytidine with phosphorus oxychloride followed by reaction with an optionally substituted benzyl alcohol, or 5-azacytidine or 2′- The process for producing a compound according to [1], which comprises reacting deoxy-5-azacytidine with a halogenophosphoric acid dibenzyl ester derivative which may have a substituent.
  • [8] [1] A pharmaceutical composition comprising any one of [6] or a salt thereof.
  • a method for preventing or treating a bone marrow tumor including myelodysplastic syndrome in a mammal comprising administering an effective amount of any one of [1] to [6] or a salt thereof to the mammal.
  • the 5′-position dibenzyl phosphate ester derivative or its 2′-deoxy derivative of 5-azacytidine is more lipophilic than the corresponding 5-azacytidylic acids, and thus can be administered orally, and the intestinal After being absorbed in the blood, it is not affected by the hydrolase cytidine deaminase in the blood or in the liver, and passes through the cell membrane of a cancer cell in which cell division is active to hydrolyze non-enzymatically in the cell membrane or in the cell. Degraded to release the corresponding 5-azacytidines.
  • 5-azacytidines are incorporated into RNA and DNA via the nucleic acid biosynthetic pathway, thereby inhibiting protein synthesis and exhibiting cell-killing effects.
  • As a therapeutic agent for various bone marrow tumors including myelodysplastic syndrome Expect to work.
  • R is a hydroxyl group or a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 are each a benzyl group that may have a substituent.
  • R 1 and R 2 may be the same or different.
  • the benzyl group which may have a substituent may or may not have a substituent.
  • the substituent may have 1 to 5, preferably 1 to 3, substituents at the substitutable position of the benzyl group, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Examples of the substituent include an alkyl group, a halogen atom, a cyano group, and a nitro group. Preferred examples of the substituent are an alkyl group and a halogen atom.
  • alkyl group means a saturated aliphatic hydrocarbon group, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl, unless otherwise specified.
  • halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc., and preferred examples are a fluorine atom and a chlorine atom.
  • the salt of the compound (1) of the present invention may be any salt as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
  • the salt of the compound (1) include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate). Acid addition salts such as acid salts, maleate salts, fumarate salts, propionate salts, citrate salts, tartrate salts, lactate salts, oxalate salts, methanesulfonate salts and p-toluenesulfonate salts). However, it is not limited to these.
  • the compound (1) of the present invention may be a crystal, and may be a single crystal form or a mixture of a plurality of crystal forms.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the compound (1) of the present invention may be a solvate (for example, a hydrate), and both a solvate and a non-solvate (for example, a non-hydrate) are compound ( 1).
  • the 5′-position dibenzyl phosphate ester derivative (for example, Compound A or Compound B in Formula (1)) of 5-azacytidines of the present invention is gradually added under an environment close to physiological conditions (37 ° C. in PBS solution). It was found that it was hydrolyzed to give the corresponding 5-azacytidines efficiently. Such behavior is not observed in 5-azacytidine 5′-position diphenethyl phosphate ester (compound F) or 5′-position diphenyl phosphate ester (compound G), and 5′-position dibenzyl phosphate ester derivatives of 5-azacytidines. It had a characteristic chemical reactivity. This fact indicated that the 5'-position dibenzyl phosphate ester derivative of 5-azacytidyl acids can be a prodrug of 5-azacytidines.
  • the stability of 5-azacytidine 5′-position dibenzyl phosphate ester derivatives in the presence of cytidine deaminase was found to be very stable against cytidine deaminase. It was confirmed that the 5′-position dibenzyl phosphate derivative of 5-azacytidines absorbed from the gastrointestinal tract has the property of not easily undergoing hydrolytic metabolism by the enzyme cytidine deaminase in the blood or liver. In addition, the 5'-position dibenzyl phosphate ester derivative of 5-azacytidines of the present invention exhibited anti-bone marrow tumor activity (for example, lymphoblastoma cell growth inhibitory activity).
  • the 5'-position dibenzyl phosphate derivative of 5-azacytidines according to the present invention showing high stability against the above-mentioned hydrolytic metabolic enzymes can be a prodrug for a bone marrow tumor therapeutic agent.
  • Compound (1) of the present invention can be produced, for example, by the method shown below or a method analogous thereto.
  • Method A compound (1) or a salt thereof can be produced by a method known per se or a method analogous thereto (Bulletin of the Chemical Society, 1969, 42 (12), 3505-8, Nucleic Acids Research, 1984, 12, 5025-36, see Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1995, 43 (2), 210-215, WO-2011113173).
  • commercially available 5-azacytidine or 2′-deoxy-5-azacytidine is activated with phosphorus oxychloride in an appropriate solvent and then reacted with benzyl alcohol which may have a substituent in the presence of a base.
  • the 5′-position dibenzyl phosphate of the target 5-azacytidines (see formula (1)) can be obtained.
  • Method B compound (1) or a salt thereof can be obtained by, for example, reacting commercially available 5-azacytidine or 2′-deoxy-5-azacytidine with a chlorophosphoric acid dibenzyl ester derivative in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • a chlorophosphoric acid dibenzyl ester derivative in an appropriate solvent in the presence of a base.
  • the 5′-position dibenzyl phosphate ester (see formula (1)) of the desired 5-azacytidines can be obtained.
  • Examples of the base to be used include organic bases and inorganic bases.
  • Examples of the organic base include, but are not limited to, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP),
  • Examples of the inorganic base include, but are not limited to, sodium hydride, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, or cesium carbonate.
  • the amount of the base used is preferably 2 equivalents or more of the raw material compound.
  • a range of usually 2.0 to 50.0 equivalents can be exemplified with respect to 1 mol of the raw material compound, but a range of 5.0 to 20.0 equivalents is preferable, and 5.0 to 10 is more preferable.
  • the range is preferably 0 equivalent.
  • the reaction of the present invention is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent in the reaction of the present invention may be any solvent as long as the reaction proceeds.
  • the solvent include phosphate esters such as trimethyl phosphate, triethyl phosphate, tributyl phosphate, triphenyl phosphate, and tricresyl phosphate.
  • the amount of solvent used may be any amount as long as the reaction proceeds.
  • the amount of solvent used in the reaction of the present invention can be appropriately adjusted by those skilled in the art.
  • reaction temperature The reaction temperature of the present invention is not particularly limited.
  • ⁇ 20 ° C. to 50 ° C. that is, minus 20 ° C. to plus 50 ° C.
  • ⁇ 10 ° C. to 30 ° C. ° C ie, minus 10 ° C to plus 30 ° C
  • more preferably -10 ° C to 20 ° C ie, minus 10 ° C to plus 20 ° C
  • more -5 ° C to 15 ° C ie, minus 5 ° C to Plus 15 ° C
  • a range of 0 ° C. to 10 ° C. that is, zero ° C. to plus 10 ° C.
  • a range of 0 ° C. to 10 ° C. that is, zero ° C. to plus 10 ° C.
  • reaction time The reaction time of the present invention is not particularly limited. In one embodiment, from the viewpoint of improvement in yield, suppression of by-products, economic efficiency, etc., 0.5 hours to 120 hours, preferably 1 hour to 72 hours, more preferably 1 hour to 48 hours, More preferably, a range of 1 hour to 24 hours can be exemplified. However, the reaction time of the present invention can be appropriately adjusted by those skilled in the art.
  • composition of the present invention can be used as a pharmaceutical composition by mixing it with a pharmacologically acceptable carrier as it is or by a method known per se.
  • a pharmacologically acceptable carrier as it is or by a method known per se.
  • Monkeys, cats, pigs, horses, cows, mice, rats, guinea pigs, dogs, rabbits, etc. Monkeys, cats, pigs, horses, cows, mice, rats, guinea pigs, dogs, rabbits, etc.
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used.
  • excipients lubricants, binders and disintegrants in solid formulations; liquid formulations Solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents and buffering agents.
  • preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, syrups, emulsions, suspensions, sustained-release oral preparations, and the like. These can be safely administered orally. However, this is not the case because liquid administration is possible.
  • a pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the pharmaceutical technical field, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • Compound (1) of the present invention has many therapeutic and prophylactic uses.
  • the compound (1) of the invention is used in the treatment of a wide variety of diseases that are sensitive to treatment with cytidines (eg, decitabine or azacitidine).
  • Preferred indications that can be treated using compound (1) of the present invention include those with undesirable or uncontrolled cell division.
  • Such indications include hematologic abnormalities, benign tumors, various types of cancer (eg primary and metastatic tumors), restenosis (eg coronary, carotid and cerebral artery lesions), endothelial cell abnormalities Irritation (atherosclerosis), injuries to body tissues due to surgery, abnormal wound healing, abnormal angiogenesis, diseases that cause tissue fibrosis, repetitive dyskinesia, highly non-vascularized tissue Abnormal and proliferative responses associated with organ transplantation are included.
  • cancer eg primary and metastatic tumors
  • restenosis eg coronary, carotid and cerebral artery lesions
  • endothelial cell abnormalities Irritation egrosclerosis
  • injuries to body tissues due to surgery eg wound healing, abnormal angiogenesis, diseases that cause tissue fibrosis, repetitive dyskinesia, highly non-vascularized tissue Abnormal and proliferative responses associated with organ transplantation are included.
  • Hematological abnormalities include abnormal proliferation of blood cells and hematological malignancies (eg, various leukemias) that can lead to abnormal changes in blood cell formation.
  • hematological abnormalities include acute myelocytic leukemia, acute promyelocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome and sickle cell anemia.
  • acute myelocytic leukemia acute promyelocytic leukemia
  • acute lymphoblastic leukemia acute lymphoblastic leukemia
  • chronic myelogenous leukemia myelodysplastic syndrome
  • sickle cell anemia elodysplastic syndrome
  • compound (1) of the present invention is used to treat blood abnormalities, including hereditary blood abnormalities and / or hemoglobin deficiency abnormalities (eg sickle cell anemia).
  • compound (1) of the present invention can be used to treat cancer.
  • cancers include leukemias, pre-leukemias and other bone marrow related cancers such as myelodysplastic syndrome (MDS) as well as lung cancers such as non-small cell lung cancer (NSCL).
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • NSCL non-small cell lung cancer
  • NSCL can include epidermoid or squamous cell carcinoma, adenocarcinoma and large cell carcinoma.
  • MDS may include refractory anemia, refractory anemia with excess blasts during transformation, and myelomonocytic leukemia.
  • Suitable pharmaceutical compositions for use in the present invention include an effective amount of the active ingredient, i.e., in the condition being treated (e.g., a blood disorder (e.g. sickle cell anemia), MDS and / or cancer (e.g. NSCL)).
  • a composition present in an amount effective to achieve a therapeutic and / or prophylactic purpose is included.
  • the pharmaceutical composition used in the present invention is provided as a dosage form for oral administration.
  • the pharmaceutical compositions provided herein can be provided in oral, solid, semi-solid, or liquid dosage forms for oral administration.
  • oral administration also includes buccal, lingual and sublingual administration.
  • Suitable oral dosage forms include tablets, capsules, pills, troches, medicinal candies, fragrance preparations, cachets, pellets, drug-added chewing gum, granules, bulk powders, foamed formulations, or non-foamed powders or granules Agents, solutions, emulsions, suspensions, solutions, wafers, sprinkles, elixirs, and syrups are included but are not limited to these.
  • the pharmaceutical composition comprises binders, fillers, diluents, disintegrants, wetting agents, lubricants, glidants, colorants, pigment migration inhibitors, sweeteners and savory flavors,
  • binders fillers, diluents, disintegrants, wetting agents, lubricants, glidants, colorants, pigment migration inhibitors, sweeteners and savory flavors
  • One or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients may be included without limitation.
  • the amount of the compound (1) of the present invention in the pharmaceutical composition or dosage form is, for example, about 1 mg to about 2,000 mg, about 10 mg to about 2,000 mg, about 20 mg to about 2,000 mg, about 50 mg to about 1,000 mg, about It may range from 100 mg to about 500 mg, from about 150 mg to about 500 mg, or from about 150 mg to about 250 mg.
  • the effective dose is determined according to the nature of the cancer, the degree of progression of the cancer, the treatment policy, the degree of metastasis, the amount of the tumor, the body weight, age, sex, and the patient's (although it can be appropriately selected depending on genetic or racial background, the pharmaceutically effective amount is generally determined based on factors such as clinically observed symptoms and the degree of progression of cancer.
  • the daily dose is, for example, about 0.01 / kg to about 10 mg / kg (about 0.5 mg to about 500 mg for a 60 kg adult), preferably about 0.05 / kg to about 5 mg when administered to a human. / kg, more preferably about 0.1 / kg to about 2 mg / kg. Administration may be performed once or divided into multiple times.
  • Example of Compound (1) (5-azacytidine 5′-Dibenzyl Phosphate Ester Derivative) of the Present Invention, Stability to Metabolic Enzyme Cytidine Deaminase, Stability in PBS Solution, and Experiment on Growth Inhibition Activity of Bone Marrow Tumor Cells The details are shown below.
  • room temperature means about 15-30 ° C.
  • 1 H-NMR and 13 C-NMR were measured using JEOL JNM-ECZ 400R, using CDCl 3 , DMSO-d 6 , CD 3 OD as a solvent, and chemical shift ⁇ from tetramethylsilane as an internal standard. (Ppm).
  • Other symbols in the present specification have the following meanings. s: singlet d: doublet t: triplet m: multiplet br: broad br s: broad singlet J: binding constant Moreover, Mass of each compound is the value measured using the Yamazen Smart Flash MS system apparatus.
  • 5-azacytidine was suspended in about 1.0 mL of a triethyl phosphate solution, and 93 ⁇ L of phosphorus oxychloride (about 2.0 times mol with respect to the starting material 5-azacytidine) was added thereto at 0 ° C. with cooling. Stir for 1 hour. Next, about 0.5 mL (about 5 times mol) of benzyl alcohol corresponding to this solution and about 0.4 mL (about 9 times mol) of pyridine were added, and the mixture was further stirred for 1 hour under cooling at 0 ° C.
  • the reaction mixture was poured into an ethyl acetate-water mixture, neutralized with dilute sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the extract obtained by removing the insoluble matter under reduced pressure is dried under reduced pressure to give an oily residue.
  • the desired 5′-position dibenzyl phosphate ester derivative of 5-azacytidine was obtained by separation and purification at the above.
  • this is referred to as synthesis method A.
  • the following is a silica gel column separation system for 5′-position dibenzyl (or diphenethyl, diphenyl) phosphate ester compounds (A) to (H) of 5-azacytidines synthesized by the above synthesis method A or synthesis method B, isolated yield , Device data, distribution coefficient.
  • 5′-position dibenzyl phosphate derivatives of various 5-azacytidines obtained for example, O, O′-Dibenzyl 5-Azacytidylate (compound A) or O, O′-Dibenzyl 2′- About 1 mg of Deoxy-5-Azacytidylate (Compound B) was dissolved in 1 mL of acetonitrile, 5 ⁇ L thereof was added to 100 ⁇ L of PBS solution (pH 7.4-pH 7.5), and the solution was stirred at 37 ° C. As a result of tracking these reactions using HPLC analysis, it was confirmed that 5-azacytidine or 2′-Deoxy-5-azacytidine was gradually formed.
  • medical agent which can replace 5-azacytidine or 2'-deoxy-5-azacytidine currently used clinically as a therapeutic agent of various bone marrow tumors including myelodysplastic syndrome can be provided to a medical field.

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Abstract

【課題】骨髄腫瘍治療薬として臨床使用されている注射剤（５－アザシチジンや２'－デオキシ－５－アザシチジン）に代わり、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対して高い安定性を有し、且つ、経口投与でも体内に吸収され、RNA及びDNAの生合成経路に組み込まれて蛋白合成を阻害する作用を有する薬剤を提供すること。 【解決手段】 式（１）：（式中、Ｒは水酸基又は水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換基を有していてもよいベンジル基）で表される新規化合物が上記課題を解決した。

Description

５－アザシチジン又は其の２’－デオキシ体の５’位ジベンジル燐酸エステル
　本発明は、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対して高い安定性を有し、且つ、生体内で核酸生合成経路への取り込みが容易であって、抗骨髄腫瘍薬５－アザシチジン類のプロドラッグとして利用できる新規な５－アザシチジン又は其の２’－デオキシ体の５’位ジベンジル燐酸エステル化合物の創製に関する。
　５－アザシチジン（別名アザシチジン又は製品名「ビダーザ（登録商標）」）及び２’－デオキシ－５－アザシチジン（別名デシタビン又は製品名「ダコジェン（登録商標）」）は、それぞれ下記の化学構造 (i) 及び (ii) を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
　これらアザシチジン及び其の２’－デオキシ体（以後、本明細書において、これらを総称して「アザシチジン類又は５－アザシチジン類」と呼ぶことがある。）は、分裂が盛んな細胞において核酸生合成経路を経てＲＮＡやＤＮＡに取り込まれることによりタンパク質合成を阻害して、殺細胞作用を示すことが知られている（特許文献１、特許文献２、非特許文献１）。
　これらのアザシチジン類は、細胞内のＤＮＡ中に取り込まれると、がん抑制遺伝子プロモーター領域でシトシン環５位メチル体が多く認められる高リスクな骨髄異形成症候群において、シトシン環５位のメチル化に関与するＤＮＡメチル基転移酵素に対し不可逆的に結合して酵素阻害する。その結果として、がん抑制遺伝子の再活性化を促すことから、これらのアザシチジン類は高リスクな骨髄異形成症候群患者に対して顕著な効果を示す治療薬として臨床使用されている（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。
　しかし、これらのアザシチジン類はいずれも、血中や肝臓に存在する代謝酵素シチジンデアミナーゼにより不活性化されやすく（非特許文献５）、高リスク骨髄異形成症候群患者の治療薬として臨床上あまり有効には利用できていないのが現状である。
　その対策として、シチジンデアミナーゼに抵抗性を有する化合物５－アザシチジンの５’位Ｏ－エライディックエステル（開発番号ＣＰ－４２００）（特許文献３）が合成され、急性白血病治療薬や骨髄異形成症候群治療薬として期待されているが、其の臨床的検討は未だ充分に進んでいない（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。
　なお、抗がん剤アラビノシルシチジン（別名：Ａｒａ－Ｃ又はシタラビン）の場合においても同様な指摘がなされ、Ａｒａ－Ｃの５’位Ｏ－エライディックエステル（別名エラシタラビン：開発番号ＣＰ－４０５５）（非特許文献９）やＡｒａ－Ｃの５’位鎖状ジアルキル燐酸エステル誘導体（非特許文献１０）が合成された。また、Ａｒａ－Ｃの５’位モノ高級アルキル燐酸エステル誘導体（シタラビンオクホスファート：製品名「スタラシド（登録商標）カプセル」）（非特許文献１１）は、成人急性非リンパ性白血病や骨髄異形成症候群治療薬として既に臨床使用されている。
　一方、５－アザシチジン類の５’位モノ燐酸である５－アザシチジル酸類は、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対して抵抗性を有する（非特許文献５）が、高極性な物質であるために細胞膜を通過し難い（非特許文献１２）という問題点を有している。
　また、５－アザシチジンの環状燐酸エステル誘導体（特許文献４）が報告されているが、この化合物のシチジンデアミナーゼに対する安定性や生物活性評価に関する詳細な内容は未だ明示されていない。
　最近、５－アザシチジンの５’位ジ燐酸エステル（特許文献５）も報告されているが、其の化合物の明確な化学構造やシチジンデアミナーゼに対する安定性、生物活性評価についての報告は全くされていない。
米国特許第３８１６６１９号明細書 独国特許第１９２２７０２号明細書 国際公開２００９／０４２７６６号公報 国際公開２０１１１５３３７４号公報 国際公開２０１２１６６６４５号公報
オンコロジー（Oncology），1974年，第30巻，第5号，p. 405‐422. エキスパート　オピニオン　オン　ファーマコセラピー（Expert Opinion on Pharmacotherapy），2013年，第14巻，第9号，p. 1255‐1268. ザ　ジャーナル　オブ　クリニカル　インベスティゲーション（The Journal of Clinical Investigation），2014年，第124巻，第1号，p. 40‐46. 「ビダーザ（登録商標）注射用100mg」の添付文書、第２版、2012. ザ　ジャーナル　オブ　クリニカル　インベスティゲーション（The Journal of Clinical Investigation），1974年，第53巻，p. 922‐931. モレキュラー　キャンサー　セラポイティックス（Molecular Cancer Therapeutics）, 2010年, 第9巻，第5号, p.1256-1264. カレント　キャンサー　ドラッグ　ターゲッツ（Current Cancer Drug Targets）, 2013年, 第13巻，第4号, p.379-399. エキスパート　オピニオン、セラピー　パテンツ（Expert Opinion, Therapy Patents）, 2012年, 第22巻，第12号, p.1427-1442. ジャーナル　オブ　クリニカル　オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）, 2014年, 第32巻，第18号, p.1919-1926. ヌクレイック　アシッズ　リサーチ（Nucleic Acids Research），1989年，第17巻，第18号，p. 7195‐7201. 「スタラシド（登録商標）カプセル」の添付文書、2014年改定版. ケミカル　レビュー（Chemical Reviews）, 2014年, 第114巻, p.9154-9218.
　本発明の課題は、５－アザシチジン又は其の２’－デオキシ体の誘導体であって、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する高い安定性を有し、且つ、生体内で核酸生合成経路へ入り込むことが容易な化合物を提供することにある。
  本発明者らは、骨髄異形成症候群を含む様々な骨髄腫瘍の治療薬として更に有用な医薬を提供するため、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する高い安定性を有し、且つ、生体内で核酸生合成経路へ入り込むことができる優れた薬理作用と優れた物理化学的性質を兼ね備えた新たな化合物を見出すべく鋭意研究を行った。そして、本発明者らは、数多くの５－アザシチジル類の５’位ジアルキル燐酸エステル誘導体を合成し、それらの化学的反応性を調べた結果、特定構造を有する５－アザシチジン類の５’位ジアルキル燐酸エステル誘導体が、予想外に代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する優れた高い安定性を有し、且つ、生体内で核酸生合成経路への入り込みが容易であるという医薬として極めて優れた性質を有することを見出した。そして、更に検討を重ね、本発明を完成するに到った。
　すなわち、本発明は、下記記載の発明を提供することにより上記課題を解決したものである。
〔１〕
　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
（式中、Ｒは水酸基又は水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ同一又は異なって、置換基を有していてもよいベンジル基）で表される化合物又は其の塩。
〔２〕
　前記Ｒ１及びＲ２はそれぞれ置換基としてアルキル又はハロゲン原子を有していてもよいベンジル基である、〔１〕に記載の化合物。
〔３〕
　前記アルキルがC1～C6アルキル基である、〔２〕に記載の化合物。
〔４〕
　前記アルキルがメチル基又はエチル基である、〔３〕に記載の化合物。
〔５〕
　前記ハロゲン原子がフッ素原子又は塩素原子である、〔２〕に記載の化合物。
〔６〕
　前記Ｒ１及びＲ２がベンジル基である、〔１〕に記載の化合物。
〔７〕
　５－アザシチジン又は２’－デオキシ－５－アザシチジンをオキシ塩化リンと反応させた後に、置換基を有していてもよいベンジルアルコールと反応させることを包含する、もしくは、５－アザシチジン又は２’－デオキシ－５－アザシチジンを、置換基を有していてもよいハロゲノ燐酸ジベンジルエステル誘導体と反応させることを包含する、〔１〕に記載の化合物の製造方法。
〔８〕
　〔１〕ないし〔６〕のいずれかの化合物又は其の塩を含有する医薬組成物。
〔９〕
　骨髄腫瘍細胞の増殖抑制剤である、〔８〕に記載の医薬組成物。
〔１０〕
　骨髄異形成症候群を含む骨髄腫瘍の予防又は治療剤である、〔８〕に記載の医薬組成物。
〔１１〕
  〔１〕ないし〔６〕のいずれかの化合物又は其の塩の有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物における骨髄腫瘍細胞の増殖抑制方法。
〔１２〕
  〔１〕ないし〔６〕のいずれかの化合物又は其の塩の有効量を哺乳動物に投与することを包含する、哺乳動物における骨髄異形成症候群を含む骨髄腫瘍の予防又は治療方法。
　本発明によれば、５－アザシチジンの５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体又は其の２’－デオキシ体は、対応する５－アザシチジル酸類よりも脂溶性が高くなるので、経口投与が可能となり、腸部で吸収された後、血中もしくは肝臓内で加水分解酵素シチジンデアミナーゼの影響を受けることなく、細胞分裂の盛んながん細胞の細胞膜を通過して、細胞膜内又は細胞内で非酵素的に加水分解され、対応する５－アザシチジン類を遊離する。これらの５－アザシチジン類が核酸生合成経路を経てＲＮＡ及びＤＮＡに組み込まれることによりタンパク質合成を阻害したり、殺細胞作用を示すことから、骨髄異形成症候群を含む様々な骨髄腫瘍の治療薬として機能することが期待できる。
　特に言及しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いた用語は以下に述べる意味を有する。
本発明の化合物又は其の塩
　本発明の化合物は、下記の式（１）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
　ここで式（１）中、Ｒは水酸基又は水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ置換基を有していてもよいベンジル基である。Ｒ１、Ｒ２は同一であってもよく、異なってもよい。
　「置換基を有していてもよいベンジル基」とは、置換基を有していてもよく、また有していなくてもよい。置換基はベンジル基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基が同一又は異なっていてもよい。置換基としては、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等が挙げられるが、好ましい置換基の例は、アルキル基及びハロゲン原子である。
　「アルキル基」とは、特に限定しない限り、飽和脂肪族炭化水素基、例えば炭素数が１～２０の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のＣ１～Ｃ６アルキル基、ヘプチル基、１－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、１，１－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、４，４－ジメチルペンチル基、１－エチルペンチル基、２－エチルペンチル基、１，１，３－トリメチルブチル基、１，２，２－トリメチルブチル基、１，３，３－トリメチルブチル基、２，２，３－トリメチルブチル基、２，３，３－トリメチルブチル基、１－プロピルブチル基、１，１，２，２－テトラメチルプロピル基、オクチル基、１－メチルヘプチル基、３－メチルヘプチル基、６－メチルヘプチル基、２－エチルヘキシル基、５，５－ジメチルヘキシル基、２，４，４－トリメチルペンチル基、１－エチル－１－メチルペンチル基、ノニル基、１－メチルオクチル基、２－メチルオクチル基、３－メチルオクチル基、７－メチルオクチル基、１－エチルヘプチル基、１，１－ジメチルヘプチル基、６，６－ジメチルヘプチル基、デシル基、１－メチルノニル基、２－メチルノニル基、６－メチルノニル基、１－エチルオクチル基、１－プロピルヘプチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル等の基を挙げることができるが、Ｃ１～Ｃ６アルキルの基が好ましい。Ｃ１～Ｃ６アルキルの基の好ましい例は、メチル基及びエチル基である。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましい例は、フッ素原子及び塩素原子である。
　本発明の化合物（１）の塩は、薬理学的に許容される塩であれば如何なる塩であってもよい。化合物（１）の塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
  本発明の化合物（１）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても、複数の結晶形の混合物であってもよい。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
  また、本発明の化合物（１）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であってもよく、溶媒和物及び無溶媒和物（例えば、非水和物など）のいずれも化合物（１）に包含される。
　本発明の５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体（例えば、式（１）中の化合物Ａ又は化合物Ｂ）は、生理的条件に近い環境下（37℃、PBS溶液中）で徐々に加水分解され、対応する５－アザシチジン類を効率良く与えることを見出した。なお、このような挙動は、５－アザシチジンの５’位ジフェネチル燐酸エステル（化合物F）や５’位ジフェニル燐酸エステル（化合物G）では認められず、５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体に特徴的な化学反応性であった。この事実は、５－アザシチジル酸類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体が、５－アザシチジン類のプロドラッグとなり得ることを示すものであった。
　５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体について、シチジンデアミナーゼ存在下での安定性を調べたところ、本発明に係る誘導体はいずれも、シチジンデアミナーゼに対して非常に安定であることが示され、消化管より吸収された５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体は血中や肝臓にある酵素シチジンデアミナーゼによる加水分解的代謝を受けにくい性質を有していることが確認できた。また、本発明の５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体は、抗骨髄腫瘍活性（例えば、リンパ芽腫の細胞増殖抑制活性）を示した。
　それ故、上記の加水分解的代謝酵素に対する高い安定性を示す本発明に係る５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体は、骨髄腫瘍治療薬のプロドラッグとなり得る。
本発明の化合物（１）の製造法
　本発明の化合物（１）は、例えば、以下に示す方法又はこれに準じた方法などによって製造することができる。
A法
　化合物（１）又は其の塩は、自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる（Bulletin of the Chemical Society, 1969, 42(12), 3505-8、Nucleic Acids Research, 1984, 12, 5025-36、Chemical &　Pharmaceutical Bulletin,1995, 43(2), 210-215、WO-2011113173を参照）。例えば、市販の５－アザシチジン又は２’－デオキシ－５－アザシチジンを適切な溶媒中、オキシ塩化リンにより活性化した後、置換基を有していてもよいベンジルアルコールと塩基存在下で反応させることにより、目的とする５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル（式（１）を参照）を得ることができる。
B法
　化合物（１）又は其の塩は、例えば、市販の５－アザシチジン又は２’－デオキシ－５－アザシチジンを適切な溶媒中、塩基の存在下、クロロ燐酸ジベンジルエステル誘導体と反応させることにより、目的とする５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル（式（１）を参照）を得ることができる。
（塩基）　使用する塩基としては、有機塩基及び無機塩基が挙げられ、有機塩基としては、これらに限られないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（DMAP)、n-ブチルリチウム、カリウム-tert-ブトキシドが挙げられ、無機塩基としては、これらに限られないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。塩基の使用量としては、原料化合物の２当量以上が好ましい。更には、原料化合物１モルに対して通常２．０～５０．０当量の範囲を例示できるが、好ましくは５．０～２０．０当量の範囲が良く、より好ましくは５．０～１０．０当量の範囲であることが良い。
（溶媒）
　反応の円滑な進行等の観点から、本発明の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。本発明の反応における溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。
　溶媒としては、例えば、リン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリブチル、リン酸トリフェニル、リン酸トリクレシル等のリン酸エステルが挙げられる。溶媒の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。本発明の反応における溶媒の使用量は当業者により適切に調整されることができる。
（反応温度）
　本発明の反応温度は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制、及び経済効率等の観点から、－２０℃～５０℃（すなわち、マイナス２０℃～プラス５０℃）、好ましくは－１０℃～３０℃（すなわち、マイナス１０℃～プラス３０℃）、より好ましくは－１０℃～２０℃（すなわち、マイナス１０℃～プラス２０℃）、さらに好ましくは－５℃～１５℃（すなわち、マイナス５℃～プラス１５℃）、
特に好ましくは０℃～１０℃（すなわち、ゼロ℃～プラス１０℃）の範囲を例示できる。
（反応時間）
　本発明の反応時間は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制、及び経済効率等の観点から、０．５時間～１２０時間、好ましくは１時間～７２時間、より好ましくは１時間～４８時間、さらに好ましくは１時間～２４時間の範囲を例示できる。しかしながら、本発明の反応時間は当業者により適切に調整されることができる。
本発明の医薬組成物
　本発明の化合物（１）は、そのまま、あるいは自体公知の方法により薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギなど）に対して安全な医薬として用いることができる。
　ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤及び緩衝剤；などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
  医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、徐放剤などの経口剤などが挙げられ、これらは経口的に安全に投与できる。但し、液剤投与も可能であるので、この限りではない。
  医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法などにより製造することができる。
本発明の化合物（１）の用途
  本発明の化合物（１）は多くの治療的及び予防的用途を有する。好ましい実施態様では、本発明の化合物（１）は、シチジン類（例えばデシタビン又はアザシチジン）による治療に感受性を有する極めて多様な疾患の治療に用いられる。本発明の化合物（１）を用いて治療することができる好ましい適応症には、望ましくない又は無制御の細胞分裂を伴うものが含まれる。そのような適応症には、血液学的異常、良性腫瘍、種々のタイプの癌（例えば原発性腫瘍及び転移腫瘍）、再狭窄（例えば冠状動脈、頸動脈及び脳動脈病巣）、内皮細胞の異常な刺激（アテローム性硬化症）、外科手術による体組織の傷害、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の線維症を生じる疾患、反復性運動異常、高度に血管が形成されていない組織の異常、及び器官移植に伴う増殖性応答が含まれる。
  血液学的異常には、血液細胞の形成異常変化をもたらし得る血球の異常増殖及び血液学的悪性疾患（例えば種々の白血病）が含まれる。血液学的異常の例には、急性類骨髄球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄形成不全症候群及び鎌状赤血球貧血が含まれるが、但し、これらに限定されない。
  いくつかの実施態様では、本発明の化合物（１）を用いて、遺伝性血液異常及び/又はヘモグロビン欠損異常（例えば鎌状赤血球貧血）を含む血液異常が治療される。いくつかの実施態様では、本発明の化合物（１）を用いて癌を治療することができる。前記癌には、白血病、前白血病及び他の骨髄関連癌、例えば骨髄異形成症候群（MDS）とともに肺癌、例えば非小細胞肺癌（NSCL）が含まれる。NSCLには類表皮癌又は扁平上皮癌、腺癌及び大型細胞癌が含まれ得る。MDSには、不応性貧血、形質転換中の過剰芽球を有する不応性貧血、及び骨髄単球性白血病が含まれ得る。
  本発明で使用される適切な医薬組成物には、活性成分が有効な量で、すなわち治療される症状（例えば血液異常（例えば鎌状赤血球貧血）、MDS及び/又は癌（例えばNSCL））で、治療的及び/又は予防的目的を達成するために有効な量で存在する組成物が含まれる。
　本発明で使用される医薬組成物は、経口投与用剤形として提供される。本明細書において提供される医薬組成物は、経口投与のために 、固形、半固形、又は液状投与剤形で提供され得る。本明細書で用いられる場合、経口投与には、頬、舌及び舌下投与も含まれる。適切な経口投与剤形には、錠剤、カプセル、丸剤、トローチ、薬用キャンディー、芳香製剤、カシェ剤、ペレット剤、薬物添加チューイ ンガム、顆粒剤、原末、発泡製剤、又は非発泡粉末若しくは顆粒剤、溶液、エマルション、懸濁液、溶液、ウェハ、スプリンクル（sprinkles）、エリキシル剤、及びシロップ剤が含まれるが、これらに限定されない。活性成分に加え、医薬組成物は、結合剤、充填材、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素遊走阻止剤、甘味剤及び 香味料を含むが、これらに限定されない１種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含んでもよい。
　医薬組成物又は剤形内の本発明の化合物（１）の量は、例えば、約1mg～約2,000mg、約10mg～約2,000mg、約20mg～約2,000mg、約50mg～約1,000mg、約100mg～約500mg、約150mg～約500mg、又は約150mg～約250mgの範囲であってもよい。
　本発明の化合物を抗がん剤として用いる場合、その有効投与量は、がんの性質、がんの進行程度、治療方針、転移の程度、腫瘍の量、体重、年齢、性別及び患者の（遺伝的）人種的背景等に依存して適宜選択できるが、薬学的有効量は一般に、臨床上観察される症状、がんの進行度合い等の要因に基づいて決定される。一日あたりの投与量は、例えば、ヒトに投与する場合は、約0.01/kg ～約10mg/kg（体重60kgの成人では、約0.5mg～約500mg）、好ましくは約0.05/kg ～約5mg/kg、より好ましくは約0.1/kg ～約2mg/kg、である。投与は、１回で投与しても複数回に分けて投与してもよい。
　本発明の化合物（１）（５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体）の実施例と代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する安定性やPBS溶液中での安定性並びに骨髄腫瘍細胞の増殖抑制活性に関する実験の詳細につき、以下に示す。
実施例　以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　以下の実施例において、室温は、約１５～３０℃を意味する。１Ｈ－ＮＭＲと１３Ｃ－ＮＭＲは、日本電子ＪＮＭ－ＥＣＺ　４００Ｒを用いて測定し、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤ３ＯＤを溶媒として用い、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフトδ（ｐｐｍ）を示した。其の他の本明細書中の記号は、以下の意味を示す。ｓ  ：シングレット　ｄ  ：ダブレット　ｔ  ：トリプレット　ｍ  ：マルチプレット　ｂr ：ブロード　ｂr ｓ：ブロードシングレット　Ｊ  ：結合定数　また、各化合物のMassは、Yamazen Smart Flash MS system装置を用いて測定した値である。
５－アザシチジン類のオキシ塩化リンによる活性化及びそれに続くベンジルアルコール類との縮合
　５－アザシチジン　１２２ｍｇをトリエチル燐酸エステル溶液　約１．０mＬに懸濁させ、これにオキシ塩化リン　９３μＬ（原料５－アザシチジンに対して約２．０倍モル）を０℃冷却下にて添加して約１時間撹拌した。次いで、この溶液に対応するベンジルアルコール　約０．５mＬ（約５倍モル）とピリジン　約０．４ｍＬ（約９倍モル）を加えて、０℃冷却下にて更に１時間撹拌した。其の反応液を酢酸エチル－水混液に注ぎ、希炭酸水素ナトリウム溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を除いた抽出液を減圧乾固して得られた油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製することにより、目的とする５－アザシチジンの５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体を得た。なお、以後は、これを合成法Ａと称する。
５－アザシチジン類とクロロ燐酸ジベンジルエステル誘導体との縮合
　５－アザシチジン　１２２ｍｇを無水ピリジン　１．０ｍＬに懸濁させ、対応するクロロ燐酸ジベンジルエステル誘導体　約０．２５ｍＬ（約１．２倍モル）を０℃冷却下にて添加して約１時間撹拌した。其の反応液を酢酸エチル－水混液に注ぎ、希炭酸水素ナトリウム溶液で中和した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を除いた抽出液を減圧乾固して得られた油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製して、目的とする５－アザシチジンの５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体を得た。なお、以後は、これを合成法Ｂと称する。
　以下に、上記合成法Ａ又は合成法Ｂにより、合成した５－アザシチジン類の５’位ジベンジル（又はジフェネチル、ジフェニル）燐酸エステル化合物（A）～（H）に関するシリカゲルカラム分離系、単離収率、機器データ、分配係数を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
化合物A）５－アザシチジル酸　Ｏ，Ｏ’－ジベンジルエステル　（O,O’-Dibenzyl 5-Azacytidylate）（式（１）中、R= OH, R1= R２= Benzyl）：（合成法Ａ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム－メタノール系、白色粉末：収率＝13％、
Mass= 505.3 (M++1): calcd. for C22H25N4O8P (MW= 504.14). 
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (1H, s), 8.04 (1H, br.), 7.24 (10H, br s), 7.07 (1H, br.), 5.75 (1H, br.), 4.98 and 4.96 (each 2H, each s), 4.83 (1H, br s), and 4.40-4.05 (5H, m) ppm.  13C-NMR (CDCl3) δ: 165.6, 155.7, 154.5, 137.9, 135.4, 128.6, 128.4, 128.2, 128.0, 127.3, 91.5, 82.2, 74.6, 69.7(J= 4.7Hz), 69.2, 67.4, and 66.6 ppm.
分配係数Log P= 0.83 (n-Octanol/PBS)
化合物B）２’－デオキシ－５－アザシチジル酸　Ｏ，Ｏ’－ジベンジルエステル　　（O,O’-Dibenzyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate）（式（１）中、R= H, R1= R２= Benzyl）：（合成法Ａ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム－メタノール系、白色粉末：収率＝26％、
Mass= 489.3 (M++1): calcd. for C22H25N4O7P (MW= 488.15). 
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.33 (1H, s), 7.34 (10H, br s), 6.05 (1H, t, J= 6.4Hz), 5.06 and 5.03 (each 2H, each br s), 4.31-4.27 (1H, m), 4.21-4.17 (2H, m), 4.10-4.05 (1H, m), 2.41-2.36 (1H, m), and 2.15-2.06 (1H, m) ppm.  13C-NMR (CD3OD) δ: 167.7, 156.9, 156.0, 139.5, 137.0(d, J= 6.7Hz), 129.8, 129.3, 129.2, 128.7, 128.4, 88.2, 86.7(d, J= 7.7Hz), 71.6, 71.0(d, J= 5.8Hz), 68.3(d, J= 5.8Hz), and 41.7 ppm.
化合物C）２’－デオキシ－５－アザシチジル酸　Ｏ，Ｏ’－ジ（４－メチル）ベンジルエステル　（O,O’-Di（4-methyl)benzyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate）（式（１）中、R= H, R1= R２= 4-Methylbenzyl）：（合成法Ａ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム－メタノール系、白色粉末：収率＝22％、
Mass= 517.3 (M++1): calcd. for C24H29N4O7P (MW= 516.18). 
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.31 (1H, s), 7.24-7.15 (8H, m), 6.03 (1H, t, J= 6.0Hz), 5.04 and 4.99 (each 2H, each br s), 4.24-4.22 (1H, m), 4.16-4.10 (2H, m), 4.10-4.05 (1H, m), 2.36-2.32 (1H, m), 2.30 (6H, br s), and 2.06-1.99 (1H, m) ppm.  13C-NMR (CD3OD) δ: 167.3, 156.4, 155.6, 139.4, 138.0, 133.4 (d, J= 5.8Hz), 129.8, 129.4, 128.9, 128.1, 87.7, 86.3(d, J= 7.7Hz), 71.3, 70.5(d, J= 5.8Hz), 67.7(d, J= 5.8Hz), 41.2, and 20.7 ppm.
化合物D）２’－デオキシ－５－アザシチジル酸　Ｏ，Ｏ’－ジ（４－フルオロ）ベンジルエステル　（O,O’-Di(4-fluoro)benzyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate）（式（１）中、R= H, R1= R２= 4-Fluorobenzyl）：（合成法Ａ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム－メタノール系、白色粉末：収率＝24％、
Mass= 525.2 (M++1): calcd. for C22H23F2N4O7P (MW= 524.13). 
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.35 (1H, s), 7.39-7.01 (8H, m), 6.07 (1H, t, J= 6.4Hz), 5.06 and 5.03 (each 2H, each br s), 4.33-4.29 (1H, m), 4.28-4.17 (2H, m), 4.10-4.05 (1H, m), 2.45-2.38 (1H，m), and 2.23-2.18 (1H, m) ppm.  13C-NMR (CD3OD) δ: 167.9, 157.1, 156.1, 133.1, 131.6(d, J= 7.7Hz), 130.5, 116.6, 116.4, 116.1, 116.0, 88.4, 86.8 (d, J= 6.8Hz), 71.6, 70.3(d, J= 5.8Hz), 68.4(d, J= 5.8Hz), 67.7, and 41.7 ppm.
化合物E）２’－デオキシ－５－アザシチジル酸　Ｏ，Ｏ’－ジ（４－クロロ）ベンジルエステル　（O,O’-Di(4-chloro)benzyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate）（式（１）中、R= H, R1= R２= 4-Chlorobenzyl）：（合成法Ａ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム－メタノール系、白色粉末：収率＝20％、
Mass= 557.1 (M++1): calcd. for C22H23Cl2N4O7P (MW= 556.07). 
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.34 (1H, s), 7.33 (8H, br.), 6.07 (1H, t, J= 6.4Hz), 5.06 and 5.04 (each 2H, each br s), 4.35-4.30 (1H, m), 4.28-4.17 (2H, m), 4.12-4.05 (1H, m), 2.45-2.34 (1H, m), and 2.25-2.15 (1H, m) ppm.  13C-NMR (CD3OD) δ: 166.5, 155.8, 154.8, 137.0(d, J= 7.7Hz), 134.4, 133.1, 129.5, 128.7, 128.6, 128.1, 87.1, 85.4(d, J= 6.8Hz), 70.2, 68.9(d, J= 5.8Hz), 67.2(d, J= 5.8Hz), 66.3, and 40.3 ppm.
（化合物F）５－アザシチジル酸　Ｏ，Ｏ’－ジフェネチルエステル　（O,O’-Diphenethyl 5-Azacytidylate）（式（１）中、R= OH, R1= R２= Phenethyl）：（合成法Ａ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム－メタノール系、白色粉末：収率＝16％、
Mass= 533.3 (M++1): calcd. for C24H29N4O8P (MW= 532.17).
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, s), 8.05 (1H, br.), 7.26 (1H, s), 7.23-7.12 (10H, m), 5.79 (1H, br.), 4.28 (1H, b s), 4.30-3.89 (4H, m), and 4.15-4.11 & 2.89-2.85 (each 4H, each m) ppm.  13C-NMR (CDCl3) δ: 165.7, 155.7, 154.4, 138.2, 136.9, 129.0, 128.8, 128.6, 128.5, 128.3, 126.9, 126.7, 126.4, 126.2, 91.3, 82.3, 74.8, 69.3, 68.4(J= 5.4Hz), 66.3, 36.9, and 36.4(J= 7.6Hz) ppm.
化合物G）５－アザシチジル酸　Ｏ，Ｏ’－ジフェニルエステル　（O,O’-Diphenyl 5-Azacytidylate）（式（１）中、R= OH, R1= R２= Phenyl）：（合成法Ｂ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム－メタノール系、白色粉末：収率＝16％、
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.28 (1H, s), 7.26 and 7.15 (each 5H, each br s), 5.77 (1H, br s), and 4.6-4.0 (5H, m) ppm.  13C-NMR (CDCl3) δ: 165.6, 155.4, 151.8, 129.8, 129.5, 129.1, 128.9, 128.2, 125.5, 92.4, 82.1, 74.9, 72.5, 69.0, 67.6, and 59.0 ppm.
化合物H）２’－デオキシ－５－アザシチジル酸　Ｏ，Ｏ’－ジフェニルエステル　（O,O’-Diphenyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate）（式（１）中、R= H, R1= R２= Phenyl）：（合成法Ｂ）、シリカゲルカラム展開系：クロロホルム－メタノール系、白色粉末：収率＝15％、
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.28 (1H, s), 7.40-7.15 (10H, m), 6.74 (1H, br), 6.13 (1H, br.), 6.11 (1H, dd, J=5.8 and 8.0Hz), 5.23-5.18 (1H, m), 4.52-4.40 (2H, m), 4.39-4.37 (1H, m), 2.76-2.70 (1H, m), and 2.09-1.97 (1H, m) ppm.  13C-NMR (CDCl3) δ: 165.9, 155.1, 153.2, 150.0(d, J= 4.7Hz), 129.9, 125.8, 125.7, 119.9(d, J= 4.6Hz), 86.4, 83.8(d, J= 7.7Hz), 78.4(d, J= 4.4Hz), 67.4(d, J= 5.3Hz), and 39.7(d, J= 5.4Hz) ppm.
［試験例１］
各５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体のシチジンデアミナーゼに対する安定性
　５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体（式（１））のそれぞれ１ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに溶解し、其の１０μＬをＰＢＳ１ｍＬに添加した。これに、シチジンデアミナーゼのＰＢＳ溶液１０μＬを加えて、３７℃にて約30分間～1時間撹拌した。其の反応液にアセトニトリル１ｍＬを加えて遠心分離し、得られた上澄液をＨＰＬＣ分析した。例えば、O,O’-Dibenzyl 5-Azacytidylate（式（１）中、R= OH, R1= R２= Benzyl）（化合物A）、O,O’-Dibenzyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate（式（１）中、R= H, R1= R２= Benzyl）（化合物B）、O,O’-Di(4-fluoro)benzyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate（式（１）中、R= H, R1= R２= 4-Fluorobenzyl）（化合物D）、O,O’-Diphenethyl 5-Azacytidylate（式（１）中、R= OH, R1= R２= Phenethyl）（化合物F）、5-Azacytidine、2’-Deoxy-5-azacytidineに関する実験の分析結果を表１に示す。
　シチジンデアミナーゼ：CDA(1-146aa), Human, His-tagged, Recombinant cytidine deaminase (ATGen社)
　ＨＰＬＣ測定条件：
　　　カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　ＡＤＭＥ
　　　　　　　４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、粒子サイズ：３μｍ
　　　溶出：　溶出液Ａ＝１０ｍＭ蟻酸アンモニウム含有精製水
　　　　　　　溶出液Ｂ＝アセトニトリル
　　　　　　　Ａ：Ｂ＝９９：１→５：９５、３０分間のグラジエントモード
　　　流出速度：１．０ｍＬ/分　　　　オーブン温度：４０℃
　　　検出器：ＵＶ２４０ｎｍ
表１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
　なお、（O,O’-Diphenyl 5-azacytidylate）（化合物Ｇ）や（O,O’-Diphenyl 2’-Deoxy-5-azacytidylate）（化合物Ｈ）も、用いた反応条件下で非常に安定であった。
　このように、本発明に係る各種の５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体は、シチジンデアミナーゼに対して非常に安定であることが確認できた。一方、５－アザシチジンや２’－デオキシ－５－アザシチジン（式（１）を参照）はいずれも、上記した反応条件下で完全に消失した。
［試験例２］
５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体の非酵素的加水分解反応性
　得られた各種５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体（式（１）を参照）、例えば、O,O’-Dibenzyl 5-Azacytidylate（化合物A）又はO,O’-Dibenzyl 2’-Deoxy-5-Azacytidylate（化合物B）約１ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに溶解し、其の５μＬをPBS液（ｐH7.4-pH7.5）１００μＬに添加し、其の溶液を３７℃にて撹拌した。これらの反応につきＨＰＬＣ分析を用いて追跡した結果、５－アザシチジン又は2’-Deoxy-5-azacytidineが徐々に生成することが確認できた。
　ＨＰＬＣ測定条件：試験例１の場合と同じ分析条件
表２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
　なお、合成法Aに準じて合成したO,O’-Diphenethyl 5-azacytidylate（化合物F）及びO,O’Diphenyl 5-Azacytidylate（化合物G）は、２４時間後も殆ど変化していなかった。
［試験例３］
５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体の抗骨髄腫瘍活性
　骨髄腫細胞RPMI-8226（約４０００個）含有溶液に、0.0033μM又は 0.01μM, 0.033μM, 0.1μM, 0.33μM, 1μM, 3.3μM, 10μM, 33μM, 100μM各濃度の５－アザシチジン類の５’位ジベンジル燐酸エステル誘導体含有溶液を添加し、RPMI-1640（10% FBS and 1% Penn-strep含有）培地中で７２時間インキュベーションした後に、細胞数を計測し、細胞の増殖抑制効果をIC50値として算出した（Journal of Clinical Pathology, 2006, 59, 947-951を参照）。
表３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
　本発明によれば、骨髄異形成症候群を含む様々な骨髄腫瘍の治療薬として臨床使用されている５－アザシチジン又は２´－デオキシ－５－アザシチジンに代わり得る薬剤を医療現場に提供することができる。

Claims (8)

  1. 式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式中、Ｒは水酸基又は水素原子であり、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ同一又は異なって置換基を有していてもよいベンジル基）で表される化合物又は其の塩。
  2. 前式（１）においてＲ１及びＲ２がそれぞれ置換基としてアルキル又はハロゲン原子を有していてもよいベンジル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 置換基としてのアルキルがC1～C6アルキル基である、請求項２に記載の化合物。
  4. 置換基としてのアルキルがメチル基又はエチル基である、請求項３に記載の化合物。
  5. 置換基としてのハロゲン原子がフッ素原子又は塩素原子である、請求項２に記載の化合物。
  6. 前記Ｒ１及びＲ２がベンジル基である、請求項１に記載の化合物。
  7. ５－アザシチジン又は２’－デオキシ－５－アザシチジンをオキシ塩化リンと反応させた後に置換基を有していてもよいベンジルアルコールと反応させることを包含する、もしくは、５－アザシチジン又は２’－デオキシ－５－アザシチジンを、置換基を有していてもよいハロゲノ燐酸ジベンジルエステル誘導体と反応させることを包含する、式（１）に記載の化合物又は其の塩の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
  8.  請求項１ないし６のいずれかの化合物又は其の塩を含有する医薬組成物。
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