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WO2016204261A1 - アミノピラゾール誘導体 - Google Patents

アミノピラゾール誘導体 Download PDF

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WO2016204261A1
WO2016204261A1 PCT/JP2016/068039 JP2016068039W WO2016204261A1 WO 2016204261 A1 WO2016204261 A1 WO 2016204261A1 JP 2016068039 W JP2016068039 W JP 2016068039W WO 2016204261 A1 WO2016204261 A1 WO 2016204261A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl
optionally substituted
amino
indol
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2016/068039
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English (en)
French (fr)
Inventor
啓達 海老池
紀裕 青木
高志 千葉
雅美 河内
公崇 仲間
諭 新妻
広樹 西井
潤 大和田
寛章 島村
愛子 菅
義人 中西
奈月 小林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to US15/736,821 priority patent/US10479780B2/en
Priority to JP2017524846A priority patent/JP6762300B2/ja
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    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an aminopyrazole derivative and use thereof.
  • Cancer is one of the leading causes of death worldwide, and in 2007, 7.9 million people, or 13% of all deaths, died from cancer.
  • the number of cancer patients is expected to increase in the future due to the progress of global aging. According to a report from the World Health Organization, it is estimated that 13 million people will die from cancer in 2030.
  • molecular targeted drugs with specific molecules as therapeutic targets have been developed, and some have been confirmed to be effective in extending patient survival in clinical practice.
  • inhibitors that inhibit tyrosine kinases such as imatinib, erlotinib and trastuzumab.
  • molecular target drugs are considered to be effective against cancers that are abnormally activated due to target gene amplification, mutation, translocation, or overexpression of the target protein. Conversely, patients with cancer caused by genes that are not targeted by these molecular targeted drugs are considered untreatable, and the development of new drugs for patients for whom existing drugs are not effective is desired.
  • the Src kinase family is a non-receptor type tyrosine kinase and is composed of Src, Fyn, Yes1, Lck, Lyn, Hck, Fgr and Blk.
  • the Src kinase family interacts with receptors such as receptor-type tyrosine kinases and membrane proteins such as integrins to transmit various information such as cell proliferation, cell adhesion, and blood vessel formation (Non-patent Document 1). .
  • receptor-type tyrosine kinases and membrane proteins such as integrins
  • Src family kinase inhibitors such as dasatinib and bosutinib have been proposed.
  • Src family kinase inhibitors have poor kinase selectivity, they are not clinically effective enough as Src family kinase inhibitors (Non-patent Document 3). That is, it is considered that an Src family kinase inhibitor having higher selectivity and stronger effect is desired.
  • An object of the present invention is to provide a low molecular weight compound capable of inhibiting Src family kinases.
  • the present invention includes the following.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl optionally substituted with a 4- to 6-membered heterocyclyl, an amino C 1-6 alkyl, or a C atom optionally substituted with a halogen atom.
  • R 52, R 53 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkylsulfonyl which may have a halogen atom as a substituent, C 6-10 arylsulfonyl, C 6-10 aryl C 1-6 Represents alkylsulfonyl or —C (O) OR 54 ;
  • R 54 represents C 1-6 alkyl which may have a substituent selected from phenyl, fluorene and 5- to 10-membered heteroaryl.
  • R 60 and R 61 are the same or different and each is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl (the substituent is hydroxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, carboxyl or carboxylic acid amide) ), or amino C 1-6 alkyl, or R 60 and R 61 form a heterocyclic ring which together with the nitrogen atom to which they are bonded 4-6 membered ⁇ ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R group in Ar 1 is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy.
  • the R group in Ar 2 is selected from the group consisting of a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy, or a pharmacologically acceptable compound thereof according to [1] or [2] salt.
  • R 1 is the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 1 is a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NR 5 R 6 , OR 7 , SR 8 , a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with C 1-6 alkyl.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl optionally substituted with 4 to 6-membered heterocyclyl, or —SO 2 R 30 ;
  • R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom or C 1-6 alkyl optionally having hydroxy as a substituent, a 4- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from group Q, or group Q
  • R 8 is haloC 1-6 alkyl;
  • R 30 is C 1-6 alkyl.
  • R 2 is: R 2 is a halogen atom, C 1-6 alkyl, NR 5 R 6 , OR 7 , a 4- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from group Q, a group selected from group Q An optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, or a C 6-10 aryl optionally substituted with a group selected from the group P;
  • the 4- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from the Q group may be further substituted with a group selected from 4- to 6-membered heterocyclyl and C 6-10 arylC 1-6 alkyl.
  • R 5, R 6 are each independently a hydrogen atom, 4-C 1-6 alkyl optionally substituted with 6-membered heterocyclyl, a C 1-6 alkylcarbonyl optionally substituted by a halogen atom, - SO 2 R 30 , —C (O) OR 31 , —C (O) NR 32 R 33 , or a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from Group Q;
  • R 7 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl having a 4- to 6-membered heterocyclyl as a substituent;
  • R 30 is optionally substituted C 1-6 alkyl, dihydroxy C 1-6 alkyl which may have a substituent C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted by a group selected from Group P C 6-10 aryl optionally, 5-10 member
  • R 52, R 53 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkylsulfonyl which may have a halogen atom as a substituent, C 6-10 arylsulfonyl, C 6-10 aryl C 1-6 Represents alkylsulfonyl or —C (O) OR 54 ;
  • R 54 represents C 1-6 alkyl which may have a substituent selected from phenyl, fluorene and 5- to 10-membered heteroaryl.
  • a pharmacological composition comprising the compound according to any one of [1] to [8] or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a carrier.
  • a Src family kinase inhibitor comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [8] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for cancer or a prophylactic agent for cancer comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [8] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutically effective amount of a composition containing the compound according to any one of [1] to [8], or a pharmacologically acceptable salt thereof, is required for treatment or prevention of cancer.
  • a method for treating or preventing cancer, comprising administering to a patient.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an Src family kinase inhibitory action in cancer tissue.
  • the compound of the present invention has an Src family kinase inhibitory action with higher selectivity and stronger effect than existing Src family kinase inhibitors, and can prevent and / or treat cancer.
  • the present invention relates to aminopyrazole derivatives and uses thereof.
  • the present inventors synthesized for the first time a compound represented by the formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or an isomer thereof, and the compound, or a pharmacologically acceptable salt thereof. It was found that salts, or isomers thereof, have Src family kinase inhibitory action.
  • Alkyl in the present specification is a monovalent group derived by removing an arbitrary hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon, does not contain a heteroatom or an unsaturated carbon-carbon bond in the skeleton, It has a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon group structures containing hydrogen and carbon atoms.
  • the alkyl includes linear and branched structures.
  • Alkyl is preferably alkyl having 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 , hereinafter “C pq ” means p to q carbon atoms), C 1-5 Alkyl, C 1-4 alkyl, C 1-3 alkyl and the like can be mentioned.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2,3-dimethylpropyl, 3,3- Examples include dimethylbutyl and hexyl.
  • alkenyl is a monovalent hydrocarbon group having at least one double bond (two adjacent SP2 carbon atoms), and includes straight-chain or branched-chain ones. Depending on the arrangement of the double bonds and substituents (if any), the geometry of the double bonds can take the enthaneuve (E) or tsuzanmen (Z), or cis or trans configurations.
  • Preferred examples of alkenyl include C 2-6 alkenyl, more preferably C 2-5 alkenyl, and still more preferably C 2-4 alkenyl.
  • alkenyl examples include vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl (including cis and trans), 3-butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • alkynyl is a monovalent hydrocarbon group having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms), and includes straight-chain or branched-chain ones.
  • C 2-6 alkynyl is preferable, C 2-5 alkynyl is more preferable, and C 2-4 alkynyl is more preferable. Is mentioned.
  • alkynyl examples include ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 3-butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
  • Alkenyl or alkynyl can have one or more double bonds or triple bonds, respectively.
  • Cycloalkyl in the present specification means a saturated or partially saturated cyclic monovalent aliphatic hydrocarbon group, and includes a monocyclic ring, a bicyclic ring, and a spiro ring. Preferred examples of cycloalkyl include C 3-6 cycloalkyl. Specific examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • haloalkyl in the present specification means one in which one or a plurality of arbitrary hydrogen atoms of the alkyl is substituted with a halogen atom, and includes those having a linear or branched structure. And halo C 1-6 alkyl.
  • Hydroalkyl in the present specification means a group in which one or a plurality of arbitrary hydrogen atoms of the alkyl are substituted with a hydroxyl group, and includes those having a linear or branched structure. And monohydroxy C 1-6 alkyl, dihydroxy C 1-6 alkyl and the like.
  • Aminoalkyl in the present specification means one in which one or a plurality of arbitrary hydrogen atoms of the alkyl is substituted with amino, and includes those having a linear or branched structure. And C 1-6 aminoalkyl.
  • alkoxy means an oxy group to which the above-defined “alkyl” is bonded, preferably C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkoxy, C 1-3 alkoxy and the like.
  • Specific examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • alkoxyalkyl in the present specification means one in which one or a plurality of arbitrary hydrogen atoms of the alkyl is substituted with alkoxy, and includes those having a linear or branched structure. And C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl.
  • haloalkoxy means one in which one or a plurality of hydrogen atoms in the alkyl of “alkoxy” defined above is substituted with a halogen atom, and is linear or branched. Including the structure of And halo C 1-6 alkoxy.
  • acyl refers to a carbonyl to which the above alkyl is bonded (ie, alkyl-CO—), and includes those having a linear or branched structure. And C 1-6 acyl.
  • alkylcarbonyl refers to a carbonyl to which the above alkyl is bonded (ie, alkyl-CO—), and includes those having a linear or branched structure. And C 1-6 alkylcarbonyl.
  • aryl means a monovalent aromatic hydrocarbon ring.
  • Aryl may be a single ring or a condensed ring.
  • the number of carbon atoms constituting the ring is preferably 6 to 10 (C 6-10 aryl).
  • Specific examples of aryl include phenyl and naphthalene.
  • arylene is a divalent group derived by further removing one arbitrary hydrogen atom from the aryl.
  • the arylene ring may be a single ring or a condensed ring.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 6 ⁇ 10 (C 6 ⁇ 10 arylene).
  • Specific examples of the arylene include phenylene and divalent naphthalene.
  • arylalkyl means a group in which any hydrogen atom in the above-mentioned definition “alkyl” is substituted with the above-mentioned definition “aryl”.
  • Preferred examples of the arylalkyl include C 6-10 aryl C 1-4 alkyl, C 6-10 aryl C 1-3 alkyl, and the like. Specific examples include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and the like.
  • heterocyclyl refers to a non-aromatic monovalent heterocyclic ring containing preferably 1 to 5 heteroatoms in the atoms constituting the ring.
  • the heterocyclic ring may have a double and / or triple bond in the ring, a carbon atom in the ring may be oxidized to form a carbonyl, and may be a single ring or a condensed ring.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 4 to 10 (4 to 10 membered heterocyclyl), more preferably 4 to 6 (4 to 6 membered heterocyclyl).
  • heterocyclyl examples include azetidinyl, oxetanyl, dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyrimidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, Imidazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, 1,2-thiazinane, thiadiazolidinyl, azetidinyl, oxazolidone, benzodioxanyl, benzoxazolyl, dioxolanyl, dioxanyl, tetrahydropyrrolo [1 , 2-c] imid
  • heteroaryl means an aromatic monovalent heterocyclic ring containing preferably 1 to 5 heteroatoms in the atoms constituting the ring.
  • a heteroaryl may be partially saturated and may be a single ring or a fused ring (eg, a bicyclic heteroaryl in which an aryl ring is fused with a heteroaryl ring).
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 5 to 10 (5 to 10 membered heteroaryl).
  • heteroaryl examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzofuranyl Thienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzooxadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, azaindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, benzodioxolyl, indoli
  • heteroarylene in the present specification is a divalent group derived by further removing one arbitrary hydrogen atom from the heteroaryl.
  • the heteroarylene may be partially saturated and may be a single ring or a condensed ring (for example, a bicyclic heteroarylene in which an aryl ring is condensed with a heteroaryl ring).
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 5 to 10 (5 to 10-membered heteroarylene).
  • An example is pyridylene.
  • heteroatom means a nitrogen atom (N), an oxygen atom (O), or a sulfur atom (S).
  • amino refers to a group represented by NH 2 .
  • carboxyl represents a group represented by COOH.
  • carboxylic acid amide refers to a group represented by CONH 2 .
  • monoalkylamino means amino in which one “alkyl” as defined above is bonded.
  • Preferred examples of monoalkylamino include mono C 1-6 alkylamino.
  • dialkylamino means amino in which two “alkyl” as defined above are bonded, and the alkyl may be the same or different.
  • Preferred examples of the dialkylamino include diC 1-6 alkylamino.
  • alkylsulfonyl means sulfonyl to which the above-defined “alkyl” is bound (ie, alkyl-SO 2 —).
  • Preferred examples of the alkylsulfonyl include C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-3 alkylsulfonyl, and the like. Specific examples thereof include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, i-propylsulfonyl and the like. included.
  • sulfamide refers to the above-described alkylsulfonyl alkyl substituted with amino, and includes those having a linear or branched structure.
  • cycloalkylsulfonyl means sulfonyl to which the above-defined “cycloalkyl” is bound (ie, cycloalkyl-SO 2 —).
  • Preferred examples of cycloalkylsulfonyl include C 3-6 cycloalkylsulfonyl, C 3-5 cycloalkylsulfonyl, and the like. Specific examples include cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, and the like. include.
  • heteroarylsulfonyl means sulfonyl (ie, alkyl-SO 2 —) to which the above-defined “heteroaryl” is bonded.
  • arylsulfonyl means sulfonyl to which the above-defined “aryl” is bound (ie, aryl-SO 2 —).
  • Arylsulfonyl preferably includes C 6-10 arylsulfonyl, C 6 arylsulfonyl, and the like, and specifically includes phenylsulfonyl and the like.
  • arylalkylsulfonyl means sulfonyl to which the above-defined “arylalkyl” is bound (ie, arylalkyl-SO 2 —).
  • Preferred examples of the arylalkylsulfonyl include C 6-10 arylC 1-6 alkylsulfonyl.
  • heterocyclylcarbonyl refers to carbonyl to which the above-mentioned heterocyclyl is bonded (ie, heterocyclyl-CO—). 4- to 10-membered heterocyclylcarbonyl, 4- to 6-membered heterocyclylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • alkyloxycarbonyl means carbonyl to which “alkoxy” as defined above is bound (ie, alkoxy-C (O) —).
  • Examples of the carbonyl to which C 1-6 alkoxy is bonded include C 1-6 alkyloxycarbonyl.
  • aminoalkylcarbonyl means carbonyl to which the above-defined “aminoalkyl” is bound (ie, aminoalkyl-C (O) —).
  • Examples of the carbonyl to which C 1-6 aminoalkyl is bonded include amino C 1-6 alkylcarbonyl.
  • oxo represents a group represented by “ ⁇ O”
  • thioxo represents a group represented by “ ⁇ S”.
  • the compound according to the present invention is included in the present invention regardless of whether it is a free form or a pharmacologically acceptable salt.
  • Salts include inorganic acid salts, organic acid salts, inorganic base salts, organic base salts, acidic or basic amino acid salts, and the like.
  • inorganic acid salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, sulfate and the like
  • organic acid salts include acetate, succinate, and the like. Acid salts, fumarate, malate, benzoate, 4-toluenesulfonate, and the like.
  • the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt.
  • organic base salts examples thereof include diethylamine salt, diethanolamine salt, meglumine salt, N, N-dibenzylethylenediamine salt and the like.
  • Preferred examples of the acidic amino acid salt include aspartate and glutamate, and preferred examples of the basic amino acid salt include arginine salt, lysine salt and ornithine salt.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be a stereoisomer, a tautomer, or an atropisomer (an isomer that can be resolved because the rotation is controlled) depending on the type of the substituent. ), These isomers are included.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb moisture, attach adsorbed water, or become a hydrate. Hydrates are also included in the salts of the present invention.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes a polycrystal system and a solvate.
  • Crystal polymorphs refer to different crystal forms.
  • a solvate is, for example, a compound that has absorbed moisture by leaving the compound in the air to form a hydrate, or a compound that has been crystallized while taking in the solvent used in the synthesis of the compound. Point to.
  • One or more solvents may be incorporated into the crystal per molecule of the compound, or there may be a plurality of compounds per molecule of the solvent. Including those incorporating multiple types of solvents at the same time.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes a prodrug thereof.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention that has a group that can be chemically or metabolically decomposed and is restored to the original compound after administration to a living body and exhibits its original medicinal properties. No complexes and salts.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes those in which one or more atoms in the molecule are preferentially substituted with an isotope having a low abundance ratio in nature.
  • the isotope means atoms having the same atomic number (number of protons) but different mass numbers (sum of the number of protons and neutrons).
  • Examples of atoms to be substituted for isotopes contained in the compound of the present invention include hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, phosphorus atoms, sulfur atoms, fluorine atoms, chlorine atoms, and the like.
  • the body includes 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl, and the like.
  • radioactive isotopes such as 3 H and 14 C that decay by emitting radioactivity are useful for tissue distribution tests of the compounds of the present invention.
  • a stable isotope that does not generate radioactivity does not cause decay, so the abundance ratio does not change, and since it does not emit radioactivity, it is safe and easy to handle.
  • the substitution product of the compound of the present invention with an isotope atom can be synthesized according to a conventional method by replacing the reagent used for the synthesis with a reagent containing the corresponding isotope atom.
  • the compounds represented by the formula (I) of the present invention are preferably as follows.
  • R 1 and R 2 are preferably as follows. That is, R 1 and R 2 are preferably each independently selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NR 5 R 6 , OR 7 , SR 8 , Q group.
  • R 1 and R 2 are preferably each independently selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NR 5 R 6 , OR 7 , SR 8 , Q group.
  • Optionally substituted with 4 to 6 membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from group Q, optionally substituted with a group selected from group P C 6-10 aryl
  • the 4- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from the Q group may be further substituted with a group selected from 4- to 6-membered heterocyclyl and C 6-10 arylC 1-6 alkyl. It may be linked to a good 4-6 membered heterocyclyl
  • R 5, R 6 are preferably each independently a hydrogen atom, 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted by C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl optionally substituted by a halogen atom Carbonyl, —SO 2 R 30 , —C (O) OR 31 , —C (O) NR 32 R 33 , or a 4 to 6 membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from the group Q; Or R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from group Q.
  • R 7 is preferably a C 1-6 alkyl optionally having a hydrogen atom, a halogen atom or hydroxy, a 4- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from Group Q, or C 1-6 alkyl having a 4- to 10-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from Group Q.
  • R 8 is preferably C 1-6 alkyl or haloC 1-6 alkyl.
  • R 30 is preferably optionally substituted C 1-6 alkyl, dihydroxy C 1-6 alkyl which may have a substituent C 3-6 cycloalkyl, a group selected from Group P
  • Optionally substituted C 6-10 aryl optionally substituted with a group selected from group Q, 5- to 10-membered heterocyclyl, optionally substituted with group selected from group Q, 10-membered Heteroaryl, or —NR 34 R 35
  • the optionally substituted C 1-6 alkyl substituent is preferably a halogen atom, a 4- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from Group Q, —C (O) NR 36. Selected from the group consisting of R 37 , and C 6-10 aryl.
  • R 31 preferably represents C 1-6 alkyl optionally having fluorene as a substituent.
  • R 32 and R 33 are preferably each independently, a hydrogen atom or C 1 -C 1 which may be substituted with a group selected from the group consisting of C 1-6 alkoxycarbonyl and 5- to 10-membered heteroaryl. 6 alkyl or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-6 membered heterocyclyl.
  • R 34, R 35 are preferably each independently a hydrogen atom, hydroxy and C 1-6 C 1-6 alkyl optionally substituted with a group selected from alkoxy, a group selected from the group Q 4-6 membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl, or C 1-6 alkoxy, optionally substituted with R 34 and R 35 together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • R 34 and R 35 are preferably each independently a hydrogen atom, hydroxy and C 1-6 C 1-6 alkyl optionally substituted with a group selected from alkoxy, a group selected from the group Q 4-6 membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl, or C 1-6 alkoxy, optionally substituted with R 34 and R 35 together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from group Q.
  • R 36 and R 37 are preferably each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, or a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from group Q, or R 36 and R 37 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-6 membered heterocyclyl which may be substituted with a substituent selected from group Q.
  • the ⁇ P group> is preferably as follows. Halogen atom, cyano, hydroxy, —NR 50 R 51 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxycarbonyl, 5-10 membered heteroaryl, C 1-6 haloalkyl; R 50 and R 51 are each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl;
  • the optionally substituted C 1-6 alkyl substituent is selected from a halogen atom, hydroxy, 5- to 10-membered heteroaryl, and C 6-10 aryl, wherein the C 6-10 aryl is hydroxy.
  • R 52, R 53 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkylsulfonyl which may have a halogen atom as a substituent, C 6-10 arylsulfonyl, C 6-10 aryl C 1-6 Represents alkylsulfonyl or —C (O) OR 54 ;
  • R 54 represents C 1-6 alkyl which may have a substituent selected from phenyl, fluorene and 5- to 10-membered heteroaryl.
  • R 1 is more preferably as follows.
  • R 1 is preferably optionally substituted by a halogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, NR 5 R 6 , OR 7 , SR 8 , or C 1-6 alkyl.
  • R 5 and R 6 are preferably each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl optionally substituted with 4 to 6-membered heterocyclyl, or —SO 2 R 30 .
  • R 7 is preferably a C 1-6 alkyl optionally having a hydrogen atom, a halogen atom or hydroxy, a 4- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from Group Q, or C 1-6 alkyl having a 4- to 10-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from Group Q.
  • ⁇ Group Q> is preferably as follows.
  • R 8 is preferably haloC 1-6 alkyl.
  • R 30 is preferably C 1-6 alkyl.
  • R 2 is more preferably the following.
  • R 2 is preferably selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl, NR 5 R 6 , OR 7 , a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from Q group, Q group A 5- to 10-membered heteroaryl optionally substituted with a group, or a C 6-10 aryl optionally substituted with a group selected from the group P;
  • the 4- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from the Q group may be further substituted with a group selected from 4- to 6-membered heterocyclyl and C 6-10 arylC 1-6 alkyl. It may be linked to a good 4-6 membered heterocyclyl or C 3-6 cycloalkyl by a spiro bond.
  • R 5, R 6 are preferably each independently a hydrogen atom, 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted by C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl optionally substituted by a halogen atom Carbonyl, —SO 2 R 30 , —C (O) OR 31 , —C (O) NR 32 R 33 , or 4- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from Group Q.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl having a 4- to 6-membered heterocyclyl as a substituent.
  • R 30 is preferably optionally substituted C 1-6 alkyl, dihydroxy C 1-6 alkyl which may have a substituent C 3-6 cycloalkyl, a group selected from Group P
  • Optionally substituted C 6-10 aryl optionally substituted with a group selected from group Q, 5- to 10-membered heterocyclyl, optionally substituted with group selected from group Q, 10-membered Heteroaryl, or —NR 34 R 35
  • the optionally substituted C 1-6 alkyl substituent is a halogen atom, a 4- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from Group Q, —C (O) NR 36 R 37 , And selected from the group consisting of C 6-10 aryl.
  • R 31 preferably represents C 1-6 alkyl optionally having fluorene as a substituent.
  • R 32 and R 33 are preferably each independently, a hydrogen atom or C 1 -C 1 which may be substituted with a group selected from the group consisting of C 1-6 alkoxycarbonyl and 5- to 10-membered heteroaryl. 6 alkyl or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-6 membered heterocyclyl.
  • R 34, R 35 are preferably each independently a hydrogen atom, hydroxy and C 1-6 C 1-6 alkyl optionally substituted with a group selected from alkoxy, a group selected from the group Q 4- to 6-membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl, or C 1-6 alkoxy, which may be substituted with
  • R 36 and R 37 are preferably each independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, or R 36 and R 37 together with the nitrogen atom to which they are attached, Q Forms a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with a substituent selected from the group.
  • the optionally substituted C 1-6 alkyl substituent is selected from a halogen atom, hydroxy, 5- to 10-membered heteroaryl, and C 6-10 aryl, wherein the C 6-10 aryl is hydroxy.
  • R 52, R 53 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkylsulfonyl which may have a halogen atom as a substituent, C 6-10 arylsulfonyl, C 6-10 aryl C 1-6 Represents alkylsulfonyl or —C (O) OR 54 ;
  • R 54 represents C 1-6 alkyl which may have a substituent selected from phenyl, fluorene and 5- to 10-membered heteroaryl.
  • R 2 is more preferably the following.
  • R 2 is preferably a halogen atom, C 1-6 alkyl, NR 5 R 6 , OR 7 , a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from the Q1 group, C 1-6 alkyl Optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, or C 6-10 aryl optionally substituted with a group selected from the P1 group;
  • the 4- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from the Q1 group may be further substituted with a group selected from 4- to 6-membered heterocyclyl and C 6-10 aryl C 1-6 alkyl May be linked by a spiro bond to a good 4-6 membered heterocyclyl, or C 3-6 cycloalkyl;
  • ⁇ Q1 group> Optionally substituted C 1-6 alkyl, 4-6 membered
  • R 52, R 53 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkylsulfonyl which may have a halogen atom as a substituent, C 6-10 arylsulfonyl, C 6-10 aryl C 1-6 Represents alkylsulfonyl or —C (O) OR 54 ;
  • R 54 represents C 1-6 alkyl which may have a substituent selected from phenyl, fluorene and 5- to 10-membered heteroaryl.
  • R 5, R 6 are preferably each independently a hydrogen atom, 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted by C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl optionally substituted by a halogen atom Carbonyl, —SO 2 R 30 , —C (O) OR 31 , —C (O) NR 32 R 33 , or 4- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from group Q2.
  • ⁇ Q2 group > C 1-6 alkyl, 4-6 membered heterocyclyl, C 1-6 alkylsulfonyl.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl having substituent 4-6 membered heterocyclyl.
  • R 30 is preferably optionally substituted C 1-6 alkyl, dihydroxy C 1-6 alkyl which may have a substituent C 3-6 cycloalkyl, a group selected from P3 group C 6-10 aryl optionally substituted, 5- to 10-membered heterocyclyl optionally substituted with a group selected from group Q3, 5- to 10-membered optionally substituted with a group selected from group Q3 Heteroaryl, or —NR 34 R 35 ,
  • the optionally substituted C 1-6 alkyl substituent is selected from the group consisting of halogen atoms, 4-6 membered heterocyclyl, —C (O) NR 36 R 37 , and C 6-10 aryl.
  • R 31 is preferably C 1-6 alkyl optionally having fluorene as a substituent.
  • R 32 and R 33 are preferably each independently, a hydrogen atom or C 1 -C 1 which may be substituted with a group selected from the group consisting of C 1-6 alkoxycarbonyl and 5- to 10-membered heteroaryl. 6 alkyl or R 32 and R 33 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-6 membered heterocyclyl.
  • R 34, R 35 are preferably each independently a hydrogen atom, hydroxy and C 1-6 C 1-6 alkyl optionally substituted with a group selected from alkoxy, a group selected from the Q4 group 4- to 6-membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl, or C 1-6 alkoxy, which may be substituted with ⁇ Q4 group> C 1-6 alkyl.
  • R 36 and R 37 are preferably each independently a hydrogen atom, or C 1-6 alkyl, or R 36 and R 37 together with the nitrogen atom to which they are attached are bonded to Q 5 Forms a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with a substituent selected from the group. ⁇ Q5 group> C 1-6 alkyl.
  • Ar 1 is C 6-10 arylene or 5- to 10-membered heteroarylene
  • Ar 2 represents C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl.
  • the Ar 1 and Ar 2 may each independently have one or more substituents selected from the R group.
  • Ar 1 is preferably 6-membered heteroaryl or 6-membered aryl, more preferably pyridylene or phenylene.
  • Ar 1 is 6-membered heteroaryl or 6-membered aryl, in formula (I), the aminopyrazole ring which is bonded to Ar 1 and constitutes the main skeleton and Ar 2 —O— (ie, selected from the R group)
  • the group other than the substituent (s) may be bonded to Ar 1 in any positional relationship of the ortho position, the meta position, or the para position.
  • the aminopyrazole ring and Ar 2 —O— are preferably bonded to Ar 1 at the para position.
  • Ar 2 is preferably 6-membered heteroaryl or 6-membered aryl.
  • the 6-membered heteroaryl is preferably pyridyl.
  • the 6-membered aryl is preferably phenyl.
  • the R group is preferably a halogen atom, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy, and more preferably a halogen atom or C 1-6 alkyl.
  • Such a compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful as a compound having an existing Src family kinase inhibitory action, and is useful for the prevention and / or treatment of cancer.
  • cancer examples include blood cancer and solid cancer, and preferable examples include esophageal cancer, lung cancer and bile duct cancer.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, or an isomer thereof is converted into a tablet, powder, fine granule, granule, coated tablet, capsule, syrup, It can be formulated as a troche, inhalant, suppository, injection, ointment, eye ointment, eye drop, nasal drop, ear drop, poultice, lotion and the like.
  • Excipients, binders, lubricants, colorants, flavoring agents, and if necessary stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, pH adjusters, preservatives, Antioxidants and the like can be used.
  • ingredients that are used as raw materials for pharmaceutical preparations are blended to prepare a preparation by a conventional method.
  • the compound according to the present invention in order to produce an oral preparation, the compound according to the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or an isomer and excipient thereof, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant.
  • a coloring agent, a coloring agent, a flavoring agent, etc. After adding a coloring agent, a coloring agent, a flavoring agent, etc., it is set as a powder, a fine granule, a granule, a tablet, a covering tablet, a capsule etc. by a conventional method.
  • these components include animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; cetostearyl alcohol and behenyl alcohol Higher alcohols; silicone resins; silicone oils; surfactants such as polyoxyethylene fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers Water-soluble such as hydroxyethylcellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose Polymers; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol
  • excipient examples include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like.
  • binder examples include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol, polyoxyethylene block polymer, meglumine and the like. It is done.
  • disintegrant examples include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose / calcium and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, and hardened vegetable oil.
  • coloring agents those permitted to be added to pharmaceuticals are used, and as flavoring agents, cocoa powder, mint brain, aroma powder, mint oil, dragon brain, cinnamon powder, and the like are used.
  • these tablets and granules may be coated with sugar coating and other coatings as necessary.
  • a liquid preparation such as a syrup or an injectable preparation
  • a compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pH adjuster, a solubilizer, an isotonic agent, etc. are necessary. Add a solubilizing agent, stabilizer, etc. accordingly, and formulate it by a conventional method.
  • the method for producing the external preparation is not limited and can be produced by a conventional method. That is, as a base material used for formulation, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, and the like can be used. Specific examples of base materials to be used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, Examples include raw materials such as water-soluble polymers, clay minerals, and purified water. If necessary, pH adjusters, antioxidants, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, fragrances, etc. may be added. However, the base material of the external preparation according to the present invention is not limited thereto.
  • the addition amount of the said base raw material is an amount used as the density
  • the form is not particularly limited, and it may be administered orally or parenterally by a commonly used method.
  • a commonly used method for example, tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, poultices, lotions, etc. It can be formulated and administered as an agent.
  • the dosage of the medicament according to the present invention can be appropriately selected according to the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form / salt type, specific type of disease, and the like.
  • the dose varies significantly depending on the patient's disease type, symptom severity, patient age, sex difference, drug sensitivity difference, etc., but is usually about 0.03-1000 mg per day as an adult, preferably 0.1- 500 mg, more preferably 0.1-100 mg, is administered in 1 to several divided doses per day. In the case of an injection, it is usually about 1 ⁇ g / kg-3000 ⁇ g / kg, preferably about 3 ⁇ g / kg-1000 ⁇ g / kg.
  • the raw material compounds and various reagents may form salts, hydrates or solvates, all of which vary depending on the starting materials, the solvent used, etc., and inhibit the reaction. It is not particularly limited as long as it is not.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it varies depending on the starting materials, reagents and the like, and can dissolve the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • Various isomers eg, geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, rotational isomers, stereoisomers, tautomers, atropisomers, etc.
  • the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained as a free form, it can be converted into the state of a salt which the compound may form or a solvate thereof according to a conventional method. Moreover, when the compound concerning this invention is obtained as a salt or solvate of the said compound, it can convert into the free body of the said compound according to a conventional method.
  • the isolation and purification of the compound according to the present invention can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
  • the raw material compound used in the production of the general formula [I] may be a commercially available compound, or may be produced by a conventional method as necessary.
  • the reagent used for the production may be a commercially available one, or may be prepared as needed by a conventional method as necessary.
  • dehydration and degassing treatment can be performed by conventional methods as needed, even if commercially available dehydration solvents or degassing solvents are used. You may use the solvent which performed.
  • the reaction system In the production of a compound, when handling a compound that is unstable with respect to moisture, oxygen, etc., the reaction system is produced in an inert atmosphere, specifically in a reaction system in which nitrogen or argon is thoroughly substituted with dry nitrogen. In the case of production, production is carried out by changing the temperature of the reaction system depending on the properties and reactivity of the compound. The optimum temperature for the reaction is from ⁇ 100 degrees cooled with liquid nitrogen to around the boiling point of the solvent. In the case of a reaction carried out in a closed system, such as a reaction using microwaves, a reaction temperature higher than the boiling point of the solvent, for example, 250 to 300 degrees may be used.
  • Examples of the protecting group (PG) include methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl, substituted benzyl, acetyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert -Represents butyldimethylsilyl, tetrahydropyranyl, etc., and in the production method shown below, when the defined group undergoes an undesired chemical transformation under the conditions of the implementation method, such as protection of functional groups, deprotection, etc. Manufacturing can be carried out by using means.
  • Examples of the selection and desorption operation of the protecting group can include the method described in “Greene and Wuts,“ Protective Groups in Organic Synthesis ”(4th edition, Wiley, 2006)”, depending on the reaction conditions. What is necessary is just to use suitably.
  • substitution machine introduction and functional group conversion reaction are described in “Smith and March,“ March's Advanced Organic Chemistry ”, 7th edition, Wiley, 2013” or “Richard C. Larock,“ ComprehensiveOrg 2nd edition ”. , Wiley, 2010 ".
  • a ketonitrile body of the formula 2 can be obtained by a reaction between the ester body of the formula 1 and an acetonitrile anion generated by allowing a base to act on acetonitrile.
  • Compounds of formula 1 are commercially available or can be prepared by methods known in the art. For example, indole-2-carboxylic acid ethyl ester is commercially available.
  • Formula 1 can be produced by heating a corresponding carboxylic acid with an alcohol in the presence of an acid (for example, sulfuric acid).
  • an acid for example, sulfuric acid
  • a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalyl chloride in a solvent (eg, dichloromethane, dimethylformamide, etc.)
  • an acid chloride is produced, and then an alcohol (alkyl-OH) and a base (TEA, DIPEA, etc.) can be produced by acting.
  • the alcohol is a straight chain or branched lower alcohol having 1 to 6 carbon atoms, preferably methanol, ethanol, 2-propanol or 1-propanol.
  • the compound of formula 2 can be produced by a method known in the art. It can be prepared by reacting acetonitrile in a solvent (such as tetrahydrofuran) with a base (for example, LHMDS, LDA, NaHMDS, etc.) and an acetonitrile anion generated above and the compound of formula 1 obtained above.
  • a protective group PG
  • Examples of the selection and desorption operation of the protecting group can include the method described in “Greene and Wuts,“ Protective Groups in Organic Synthesis ”(4th edition, Wiley, 2006)”, depending on the reaction conditions. What is necessary is just to use suitably.
  • an arylsulfonyl group such as a benzenesulfonyl group or a toluenesulfonyl group
  • a silyl group such as a trimethylsilyl group or a trimethylsilylethoxymethyl group
  • a carbamoyl group such as a Boc group or a Cbz group
  • the compound of formula 3 can be produced by a method known in the art. By reacting the ketononitrile (formula 2) obtained above and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal in a solvent (eg, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide, or a mixed solvent thereof), an enamine form (formula 3) can be manufactured.
  • a solvent eg, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide, or a mixed solvent thereof
  • Compounds of formula 4 can be made by methods known in the art.
  • the enol ether formula 4) can be produced by reacting the ketonitrile form of the formula 2 obtained above with triethylorthoformate and a solvent (such as acetic anhydride or acetonitrile) under heating.
  • the compound of the general formula [I] can be produced by a method known in the art.
  • the enamine form of Formula 3 or the enol ether form of Formula 4 and the aryl hydrazine form of Formula 5 are present in the presence of a base (eg, TEA, 4-methylmorpholine, etc.) in a solvent (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl). -2-pyrrolidinone, ethanol, etc.) or in the absence of a base in a solvent (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, ethanol, etc.). .
  • a base eg, TEA, 4-methylmorpholine, etc.
  • a solvent eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl
  • -2-pyrrolidinone, ethanol, etc. or in the absence of a base in a solvent (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2
  • a base for example, TEA, 4-
  • the free form can be produced from the acid salt with methyl morpholine etc. and used for the production of the general formula [I]
  • the protected aryl hydrazine form of the formula 5 can be removed using an acid such as hydrochloric acid or methanesulfonic acid. It can be used for the production of the general formula [I] by reacting with formula 3 or formula 4 while producing a protected form, and formula 5 can be used after converting the acid salt to a free form or with Boc group.
  • the protected formula 5 can be deprotected with an acid, converted into an acid salt, and then isolated or used for the preparation of the general formula [I] without isolation.
  • a protective group can be used as necessary for the purpose of efficiently producing the target product.
  • an arylsulfonyl group such as a benzenesulfonyl group or a toluenesulfonyl group
  • a silyl group such as a trimethylsilyl group or a trimethylsilylethoxymethyl group
  • a carbamoyl group such as a Boc group or a Cbz group
  • a ketonitrile body (formula 2) obtained by using Formula 1 in which NH group or OH group is protected is converted into an enamine body (Formula 3) or an enol ether body (Formula 4), and then Formula 5 is reacted.
  • a deprotection reaction can be carried out to produce the general formula [I].
  • Formula 1 can be produced by introducing an alkoxycarbonyl group into Formula 7 in which a commercially available indole is introduced by a method known in the art into which a protecting group is introduced.
  • a solvent eg, tetrahydrofuran
  • a base eg, LDA, butyllithium, etc.
  • a carbonyl source eg, methyl chloroformate or ethyl chloroformate
  • Formula 1 can be produced by reacting with an acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, polyphosphoric acid, etc.) without solvent.
  • an acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, polyphosphoric acid, etc.
  • Formula 9 as a raw material of Formula 10 can be produced from commercially available Formula 8a by a method known in the art.
  • Formula 8a in a solvent for example, methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc.
  • reduction reaction of nitro group method using a reducing agent such as sodium hydrosulfite, zinc, tin chloride, hydrogen atmosphere using palladium catalyst, etc.
  • Formula 9 can be produced.
  • Formula 9 can be produced as a free form or as a salt of an appropriate acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.).
  • the preparation of Formula 9 involves the preparation of Formula 8b in a solvent (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.) and a catalyst (eg, palladium acetate, copper iodide, etc.) ),
  • Ligands eg, N, N-dimethylglycine, 1-methylimidazole, pyridine-2-carboxylic acid, ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate, etc.
  • bases eg, potassium carbonate, cesium carbonate, In the presence of potassium phosphate, etc., a suitable nitrogen source can be used, for example
  • the compound of formula 8b is treated with a base (eg, isopropylmagnesium chloride, butyllithium, etc.) in a solvent (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), and then a reagent (eg, di-tert-azodicarboxylate) that becomes a hydrazine source.
  • a base eg, isopropylmagnesium chloride, butyllithium, etc.
  • a solvent tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • a reagent eg, di-tert-azodicarboxylate
  • one or two of R 15 become Boc groups, and after removing the Boc group with an appropriate acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • Formula 11 can be produced by allowing Formula 13 to act on a diazonium salt prepared from Formula 9 by the method of Japp et al. (Chem. Ber., 20, 2942, 1887). Needless to say, Equation 11 obtained here can be used in the production of Equation 1 by the method of Fischer (Chem. Ber., 19, 1563, 1886) and the like, similarly to Equation 11 described above.
  • the ester of formula 1 can be produced from formula 9 by methods known in the art.
  • Formula 14 is a compound of Formula 9 in a solvent (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, methanol, ethanol, acetic acid, etc.) and an iodinating agent (eg, iodine, N-iodosuccinimide, etc.). It can be produced by reacting with a base (for example, sodium hydrogen carbonate, pyridine, etc.) as necessary.
  • Equation 15 can be prepared from Equation 14 by methods known in the art.
  • Equation 16 can be expressed by Equation 15 and Equation by the method of Peres et al. (J. Med.
  • Equation 1 can be produced from Equation 16 by the method of Hiroya et al. (Org. Lett., 6, 2953, 2004. Tetrahedron, 61, 12330, 2005. J. Org. Chem., 69, 1126, 2004). it can.
  • the ester of formula 1 can be prepared from formula 9.
  • Formula 9 is a halogenating agent (eg, iodine, N-iodosuccinimide, bromine, N-bromosuccinimide) in a solvent (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, methanol, ethanol, acetic acid, etc.).
  • Etc. a base
  • a base for example, sodium hydrogencarbonate, pyridine, etc.
  • the ester body of Formula 1 can be produced through Formula 6 by the method of Mayes et al. (Org. Process. Res. Dev., 14 (5), 1248, 2010). it can.
  • the halogen group of formula 18 is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine.
  • the ester of formula 1 can be produced from formula 19 by the method of Gore et al. (J. Med. Chem., 56, 3725, 2013) or the method of Nicolaou et al. (Tetrahedron, 63, 6088, 2007). it can.
  • Formula 19 is converted to Formula 20 by reacting Formula 21 in the presence of a base (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, etc.) in a solvent (eg, methanol, ethanol, dimethylformamide, etc.). can do.
  • a base eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, etc.
  • a solvent eg, methanol, ethanol, dimethylformamide, etc.
  • Reducing agent of nitro group sodium hydrosulfite, zinc, tin chloride, etc.
  • a solvent for example, methanol, ethanol, acetic acid, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, water, or a mixed solvent thereof
  • a reduction reaction performed in a hydrogen atmosphere using a palladium catalyst or the like can be used to produce the ester of formula 1.
  • the ester of Formula 1 can be produced from Formula 22 by the method of Knittel et al. (Synthesis, 186, 1985) and the like.
  • Formula 22 is reacted with a 2-azidoacetic acid ester derivative in the presence of a base (eg, sodium methoxide) in a solvent (eg, methanol, ethanol, etc.), and then in a solvent (eg, tetrahydrofuran, toluene, xylene, etc.). It can be manufactured by heating.
  • a protecting group can be used as necessary for the purpose of efficiently producing the target product.
  • an arylsulfonyl group eg, benzenesulfonyl group, toluenesulfonyl group
  • silyl group trimethylsilyl group, trimethylsilylethoxymethyl group, etc.
  • carbamoyl group Boc group, Cbz group, etc.
  • R 1 and R 2 are carboxylic acid
  • esterification, amidation, formylation, etc. can be carried out by a method known in the art, and the ester group introduced here Further, the amide group and formyl group can further undergo functional group conversion.
  • R 1 and R 2 When one or more selected from R 1 and R 2 is an amino group, acylation, sulfonamidation, sulfamidation and the like can be performed by methods known in the art.
  • the amino group can also be converted to a halogen group by a method known in the art, for example, the method of Sandmeyer et al. (Chem. Ber., 17.2650, 1884).
  • a functional group can be introduced by forming a C—C bond with a boron derivative.
  • the functional group that can be introduced include an aryl group, an alkyl group, and a piperidinyl group, and a corresponding commercially available boron derivative can be used.
  • a functional group selected from group Q can be further introduced into the functional group introduced here, such as a piperidinyl group, by a method known in the art.
  • a functional group can be introduced by forming an N—C bond using an amide derivative or an amine derivative.
  • amide derivatives that can be introduced include acetamide, tert-butyl carbamate, isothiazoline 1, 1-dioxide, morpholine-4-sulfonamide, methanesulfonamide, and the like, such as acetamide, tert-butyl carbamate, and the like. It is also possible to carry out deprotection as appropriate after the introduction of the functional group, and further to convert the functional group by the action of sulfonyl chloride or the like.
  • a functional group is introduced by forming a CS bond by the method of Liu et al. (Tetrahedron, 66, 2119, 2010). Can do.
  • the introduced sulfur atom can be converted to sulfoxide or sulfone by treating with an oxidizing agent (for example, oxone, 3-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, etc.).
  • an oxidizing agent for example, oxone, 3-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, etc.
  • the sulfide obtained by a method known in the art, for example, the method of Itoh et al. (Org. Lett., 6,4587, 2004) is cleaved and converted into an SH group, and then converted into a sulfonyl chloride group. Therefore, it can be further converted into a sulfonamide group.
  • R 1 and R 2 are hydroxyl groups
  • a functional group can be introduced by forming a C—O bond by a method (J. Chem. Soc., 4, 229, 1852) or the like.
  • the functional group that can be introduced include an alkyl group, a haloalkyl group, and an aminoalkyl group.
  • R 1 and R 2 When one or more selected from R 1 and R 2 is a hydroxyl group, the hydroxyl group is converted to trifluoromethanesulfonamide by the method of Huth et al. (Tetrahedron, 45, 6679, 1989), and then a transition metal such as Pd or Cu It can also be used for the CC bond forming reaction and the CN bond forming reaction already described above using a catalyst.
  • the body can be manufactured.
  • the boronic acid ester group can be converted into a cyano group, an alkyl group, an amino group (piperazine group, morpholine group, etc.), a halogen group and the like by a method known in the art.
  • a functional group selected from group Q can be further introduced into the functional group introduced here, such as a piperazine group, by a method known in the art.
  • Formula I can be prepared from Formula 3, or Formula 4 and Formula 5 (aryl hydrazine), which can be prepared from Formula 1 already described, by methods known in the art.
  • Ar 1 is C 6-10 arylene or 5- to 10-membered heteroarylene
  • Ar 2 represents C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl
  • each of Ar 1 and Ar 2 represents Independently, it is an arylhydrazine derivative optionally having one or more substituents selected from the R group.
  • the general method for producing the arylhydrazine derivative of formula 5 is described below.
  • the halogen group in Formula 59 means, for example, fluorine, chlorine, bromine, etc., preferably fluorine, chlorine
  • Ar 2 is from R group C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl substituted with one or more selected groups (eg, Ar 2 may have a substituent selected from the R group, pyridyl or phenyl
  • Formula 5 represents Formula 58 in a solvent (for example, methanol, ethanol, acetonitrile, water, etc.) or without solvent, and an acid (for example, A diazonium salt formed by the action of a diazonium reagent (eg, sodium nitrite, tert-butyl nitrite, etc.) in the presence of hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.)
  • the formula 5 can be produced as a free form or as a salt of an appropriate acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid
  • Equation 60 can be prepared from commercially available Equation 51 by methods known in the art.
  • Formula 51 is prepared in a solvent (eg, methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc.) with a halogenating agent (eg, iodine, N-iodosuccinimide, bromine, N-bromosuccinimide, etc.) and optionally a base (eg, Formula 60 can be prepared by treatment with sodium bicarbonate, pyridine, etc.).
  • a solvent eg, methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc.
  • a halogenating agent eg, iodine, N-iodosuccinimide, bromine, N-bromosuccinimide, etc.
  • a base eg, Formula 60 can be prepared by treatment with sodium bicarbonate, pyridine, etc.
  • the halogen group in Formula 60 is preferably a bromine group or an iodine group.
  • Expression 60 can be converted into Expression 58 by the method of Ullmann et al. (Ber. Dtsch. Chem. Ges., 36, 2389, 1903).
  • Equation 58 in a solvent (eg, dimethyl sulfoxide, toluene, 1-methyl-2-pyrrolidinone, etc.) and a catalyst ligand (eg, copper iodide, copper chloride, etc.) and a catalyst ligand (N, N-dimethylglycine, 1- In the presence of methyl imidazole, pyridine-2-carboxylic acid, ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate, etc.) and in the presence of a base (eg, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, potassium phosphate, etc.), By acting, Equation 58 can be manufactured.
  • a solvent eg, dimethyl sulfoxide, toluene, 1-methyl-2-pyrrolidinone, etc.
  • a catalyst ligand eg, copper iodide, copper chloride, etc.
  • a catalyst ligand N, N-di
  • Ar 2 in Formula 61 is C 6-10 aryl substituted with one or more groups selected from the R group (for example, Ar 2 is phenyl optionally having a substituent selected from the R group)
  • Formula 5 shows Formula 58 in the presence of an acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.) in a solvent (eg, methanol, ethanol, acetonitrile, water, etc.) or without solvent.
  • a diazonium salt produced by the action of a diazonium reagent (for example, sodium nitrite, tert-butyl nitrite) with a reducing agent (for example, tin chloride).
  • a diazonium reagent for example, sodium nitrite, tert-butyl nitrite
  • a reducing agent for example, tin chloride
  • Aryl hydrazine derivatives (Formula 5) can be prepared from commercially available Formula 62 by methods known in the art, such as the method of Freudenberg et al. (Chem. Ber., 88, 10, 1955).
  • the halogen group of Formula 62 refers to a fluorine group, a chlorine group, a bromine group, or an iodine group, and preferably a fluorine group or a chlorine group.
  • Ar 2 in formula 61 is C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl substituted with one or more groups selected from R group (for example, Ar 2 is a substituent selected from R group) May optionally have pyridyl or phenyl).
  • Formula 63 can be obtained by using a reducing agent (sodium hydrosulfite, zinc, tin chloride, etc.) or a palladium catalyst in a solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, etc., or a mixed solvent thereof).
  • Formula 58 can be manufactured by processing by a reduction reaction performed in a hydrogen atmosphere.
  • Formula 5 is a diazonium reagent in the presence of an acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.) in a solvent (eg, methanol, ethanol, acetonitrile, water, etc.) or without a solvent.
  • Formula 5 can be produced by treating a diazonium salt generated by the action of (for example, sodium nitrite, tert-butyl nitrite) with a reducing agent (for example, tin chloride).
  • a diazonium salt generated by the action of for example, sodium nitrite, tert-butyl nitrite
  • a reducing agent for example, tin chloride
  • Formula 5 can be produced as a free form or as a salt of an appropriate acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.).
  • the aryl hydrazine derivative (Formula 5) can be prepared from commercially available Formula 64 by methods known in the art.
  • the halogen A in formula 64 is preferably a fluorine group or a chlorine group
  • the halogen B is preferably a bromine group or an iodine group.
  • Formula 64 is prepared in the presence of a base (eg, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, potassium phosphate, etc.) in a solvent (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, etc.).
  • the formula 65 can be manufactured by acting.
  • Ar 2 in formula 61 is C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl substituted with one or more groups selected from R group (for example, Ar 2 is a substituent selected from R group) Which may have a pyridyl or phenyl).
  • R group for example, Ar 2 is a substituent selected from R group
  • a base eg, isopropylmagnesium chloride, butyllithium, etc.
  • solvent tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • a reagent eg, di-tert-azodicarboxylate
  • Formula 65 can be prepared by mixing a catalyst (eg, palladium acetate, copper iodide, etc.) in a solvent (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.)
  • Ligands eg, XPhos, tBuXPhos, N, N-dimethylglycine, 1-methylimidazole, pyridine-2-carboxylic acid, ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate), bases (eg, potassium carbonate, cesium carbonate) , presence, etc.) potassium phosphate
  • a suitable hydrazine sources become reagent (e.g., carbazate acid tert- butyl, hydrazodicarbonamide di -tert- butyl, etc.) and by the action, or the other of the formula 5 (R 15 Both can produce Boc or H
  • R 15 of formula 5 thus obtained is a Boc group
  • the Boc group is removed with an appropriate acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.).
  • an appropriate acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • it can be used in the production as a salt of formula 5.
  • it can also use for manufacture of general formula [I], removing Boc group in the reaction liquid of the following process, without removing Boc group.
  • the aryl hydrazine derivative (Formula 5) can be produced from a commercially available iodinated phenol derivative (Formula 66) by methods known in the art.
  • An iodinated phenol derivative (formula 66) is dissolved in a base (eg, potassium phosphate, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, etc.) in a solvent (eg, dimethyl sulfoxide, toluene, 1-methyl-2-pyrrolidinone, etc.)
  • a catalyst for example, copper iodide, copper chloride, etc.
  • a ligand for the catalyst for example, XPhos, tBuXPhos, N, N-dimethylglycine, 1-methylimidazole, pyridine-2-carboxylic acid, 2- Formula 67 can be produced by reacting Formula 59 in the presence of ethyl oxocyclohexane-1-
  • Ar 2 in formula 59 is C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl substituted with one or more groups selected from the R group (eg, Ar 2 is a substituent selected from the R group) Which may have a pyridyl or phenyl).
  • Formula 67 is prepared in a solvent (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.) with a catalyst (eg, palladium acetate, copper iodide, etc.), a ligand (eg, XPhos, tBuXPhos, N, N-dimethylglycine, 1- Methylimidazole, pyridine-2-carboxylic acid, ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate, etc.) and a base (for example, potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) in the presence of a suitable hydrazine source (for example, , Tert-butyl carbazate, di-tert-butyl hydrazodicarboxylate, etc., can be used to produce Formula 5 (one or both of R 15 is Boc or H).
  • a catalyst eg, palladium acetate, copper iodide, etc.
  • R 15 of formula 5 thus obtained is a Boc group
  • the Boc group is removed with an appropriate acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.).
  • an appropriate acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • it can be used in the production as a salt of formula 5.
  • it can also use for manufacture of general formula [I], removing Boc group in the reaction liquid of the following process, without removing Boc group.
  • the aryl hydrazine derivative (Formula 5) can be prepared from commercially available Formula 62 by methods known in the art.
  • Formula 62 is prepared in the presence of a base (eg, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, potassium phosphate, etc.) in a solvent (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, etc.).
  • a base eg, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, potassium phosphate, etc.
  • a solvent eg, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, etc.
  • Equation 63 can be manufactured.
  • Ar 2 in formula 61 is C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl substituted with one or more groups selected from R group (for example, Ar 2 is a substituent selected from R group) Which may have a phenyl).
  • Formula 63 can be obtained by using a reducing agent (sodium hydrosulfite, zinc, tin chloride, etc.) or a palladium catalyst in a solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, etc., or a mixed solvent thereof).
  • Formula 58 can be manufactured by processing by a reduction reaction performed in a hydrogen atmosphere.
  • Formula 67 may be obtained by reacting Formula 58 in a solvent (eg, methanol, ethanol, acetonitrile, water, etc.) in the presence of an acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.) (eg, nitrous acid).
  • a solvent eg, methanol, ethanol, acetonitrile, water, etc.
  • an acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • an iodine source for example, an iodide salt of an alkali metal such as copper iodide or potassium iodide
  • a diazonium salt produced by the action of sodium, tert-butyl nitrite, or the like.
  • Formula 67 is prepared in a solvent (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.) with a catalyst (eg, palladium acetate, copper iodide, etc.), a ligand (eg, XPhos, tBuXPhos, N, N-dimethylglycine, 1- Methylimidazole, pyridine-2-carboxylic acid, ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate, etc.) and a base (for example, potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) in the presence of a suitable hydrazine source (for example, , Tert-butyl carbazate, di-tert-butyl hydrazodicarboxylate, etc., can be used to produce Formula 5 (one or both of R 15 is Boc or H).
  • a catalyst eg, palladium acetate, copper iodide, etc.
  • R 15 of formula 5 thus obtained is a Boc group
  • the Boc group is removed with an appropriate acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.).
  • an appropriate acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • it can be used in the production as a salt of formula 5.
  • it can also use for manufacture of general formula [I], removing Boc group in the reaction liquid of the following process, without removing Boc group.
  • the aryl hydrazine derivative (Formula 5) can be prepared from commercially available Formula 66 by methods known in the art.
  • Formula 66 in a solvent eg, dimethyl sulfoxide, toluene, 1-methyl-2-pyrrolidinone, etc.
  • a base eg, potassium phosphate, cesium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, etc.
  • a catalyst eg, copper iodide, copper chloride, etc.
  • catalyst ligands N, N-dimethylglycine, 1-methylimidazole, pyridine-2-carboxylic acid, ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate, etc.
  • Equation 67 can be produced by acting Equation 59.
  • Ar 2 in formula 59 is C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl substituted with one or more groups selected from the R group (eg, Ar 2 is a substituent selected from the R group) Which may have a pyridyl or phenyl).
  • the halogen group in Formula 59 is a fluorine group, a chlorine group, a bromine group, or an iodine group.
  • Formula 67 is prepared in a solvent (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.) with a catalyst (eg, palladium acetate, copper iodide, etc.), a ligand (eg, XPhos, tBuXPhos, N, N-dimethylglycine, 1- Methylimidazole, pyridine-2-carboxylic acid, ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate, etc.) and a base (for example, potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) in the presence of a suitable hydrazine source (for example, , Tert-butyl carbazate, di-tert-butyl hydrazodicarboxylate, etc., can be used to produce Formula 5 (one or both of R 15 is Boc or H).
  • a catalyst eg, palladium acetate, copper iodide, etc.
  • Formula 5 is converted to a metal such as palladium on charcoal in a solvent (eg, methanol, ethanol, etc.).
  • a solvent eg, methanol, ethanol, etc.
  • Formula 5 in which the halogen group on Ar 2 is removed can be produced.
  • one or two of R 15 of formula 5 thus obtained is a Boc group
  • the Boc group is removed with an appropriate acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.).
  • it can be used in the production as a salt of formula 5.
  • it can also use for manufacture of general formula [I], removing Boc group in the reaction liquid of the following process, without removing Boc group.
  • Sulfamidation reagents are commercially available or can be prepared by methods known in the art.
  • formula 90 is prepared by reacting chlorosulfonyl isocyanate with 2-bromoethanol in a solvent (eg, dichloromethane, etc.) followed by the reaction with a primary amine (R 14 —NH 2 ) to produce sulfamide.
  • a chelating reagent (Formula 91) can be prepared.
  • a protecting group can be used as necessary for the purpose of efficiently producing the target product.
  • Functional group protection includes arylsulfonyl groups (eg, benzenesulfonyl group, toluenesulfonyl group, etc.), silyl groups (tert-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, trimethylsilylethoxymethyl group, etc.), carbamoyl groups (Boc group, Cbz group, etc.) ) Etc.
  • arylsulfonyl groups eg, benzenesulfonyl group, toluenesulfonyl group, etc.
  • silyl groups tert-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, trimethylsilylethoxymethyl group, etc.
  • carbamoyl groups (Boc group, Cbz group, etc.) ) Etc.
  • the sulfamidation reagent (Formula 91) can be prepared as needed and used as a solution, or can
  • a sulfamidation reagent (Formula 92) can be prepared.
  • a protecting group can be used as necessary for the purpose of efficiently producing the target product.
  • Functional group protection includes arylsulfonyl groups (eg, benzenesulfonyl group, toluenesulfonyl group, etc.), silyl groups (tert-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, trimethylsilylethoxymethyl group, etc.), carbamoyl groups (Boc group, Cbz group, etc.) ) Etc.
  • arylsulfonyl groups eg, benzenesulfonyl group, toluenesulfonyl group, etc.
  • silyl groups tert-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, trimethylsilylethoxymethyl group, etc.
  • carbamoyl groups (Boc group, Cbz group, etc.) ) Etc.
  • the sulfamidation reagent (Formula 92) can be prepared as needed and used as a solution, or can
  • benzyl alcohol is allowed to act on chlorosulfonyl isocyanate in a solvent (eg dichloromethane) to prepare benzyl N-chlorosulfonylcarbamate, and then primary amine (R 14 —NH 2 : eg methylamine) or secondary amine is prepared.
  • R 14 —NH 2 eg methylamine
  • Formula 93 and Formula 97 can be prepared by reacting an amine (R 16 R 17 NH, such as morpholine).
  • Formula 95 can be prepared by further acting an acylating agent (eg, pivaloyl chloride, acetyl chloride, etc.).
  • a sulfamidation reagent (Formula 94, Formula 96, and Formula 98) can be prepared.
  • the sulfamidation reagent (Formula 94, Formula 96 and Formula 98) can be prepared as needed and used as a solution, or can be isolated and used by a method well known in the art.
  • Sulfonamidation can be performed using sulfonyl chloride or sulfonamide.
  • the sulfonamidation reagents are commercially available or can be prepared by methods known in the art.
  • methanesulfonyl chloride and methanesulfonamide are commercially available.
  • Non-commercial sulfonyl chlorides are obtained by reacting commercially available Formula 99 with a brominating agent (eg, carbon tetrabromide and triphenylphosphine) in a solvent (eg, tetrahydrofuran, etc.) to form Formula 100, followed by ethanol, etc.
  • a brominating agent eg, carbon tetrabromide and triphenylphosphine
  • a sulfonamidation reagent (Formula 102) can be prepared by treating with thiourea in a solvent to give Formula 101 and further treating with N-chlorosuccinimide in a solvent such as acetic acid.
  • the sulfonamidation reagent (Formula 102) can be prepared as needed and used as a solution, or can be isolated and used by methods well known in the art.
  • sulfonyl chlorides (Formula 107) from commercially available alkyl sulfonyl chlorides are known in the art.
  • the commercially available formula 103 is treated with a base (eg, pyridine, etc.) in a solvent (eg, 2-propanol, etc.), converted to formula 104, and then a functional group is introduced onto the alkylsulfonyl group (R 20 ) to give R 20 There it is possible to adjust the formula 105 is converted into R 22.
  • the sulfonamidation reagent (Formula 107) can be prepared by treating with thionyl chloride.
  • the sulfonamidation reagent (Formula 107) can be prepared as needed and used as a solution, or can be isolated and used by methods well known in the art.
  • a protecting group can be used as necessary for the purpose of efficiently producing the target product.
  • an arylsulfonyl group eg, benzenesulfonyl group, toluenesulfonyl group
  • silyl group trimethylsilyl group, trimethylsilylethoxymethyl group, etc.
  • carbamoyl group Boc group, Cbz group, etc.
  • the amino group when one or more functional groups selected from R 1 and R 2 are amino groups (NH 2 ), the amino group can be sulfonamidated or sulfamidated by using a method known in the art. it can.
  • a solvent eg, dichloromethane, etc.
  • a base eg, pyridine, triethylamine, etc.
  • a commercially available sulfonamidation reagent eg, pyridine, triethylamine, etc.
  • Formula 1 having a sulfonamide group can be produced by using an amidation reagent or a sulfonamidation reagent such as a commercially available halogenated alkylsulfonyl chloride.
  • Formula 1 in which R 2 is an amino group was prepared by using a base (eg, pyridine, triethylamine, etc.) and a commercially available sulfamidating reagent or a production method E-1 in a solvent (eg, dichloromethane).
  • a base eg, pyridine, triethylamine, etc.
  • a commercially available sulfamidating reagent or a production method E-1 in a solvent eg, dichloromethane.
  • R 1 and R 2 are halogen groups
  • a commercially available sulfonamidation reagent or sulfamidation reagent is used, or production method E-1, production method E-2, or production method is used.
  • Formula 1 having a sulfonamide group or a sulfamide group can be produced by using the sulfonamidation reagent or sulfamidation reagent prepared in E-3.
  • R 2 in Formula 1 is a halogen group
  • a method known in the art for example, the method of Buchwald et al. (Organic Synthesis, 78, 23; Coll. Vol. 10: 423, J. Am.
  • Chem. Soc., 124, 6043, 2002 can be used to prepare Formula 1 having a sulfonamide group or a sulfamide group.
  • a compound into which a sulfonamide group or a sulfamide group is introduced can be produced.
  • a compound in which at least one of R 1 and R 2 is a halogen group is 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl- 1 , 3, 2 -dioxaborolan-2-yl) -3, 6- Using tert-butyl dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate, the method of Suzuki et al. (Chemical Reviews, 95 (7), 2457, 1995) and the method of Molander et al.
  • a protecting group can be used as necessary for the purpose of efficiently producing the target product.
  • an arylsulfonyl group eg, benzenesulfonyl group, toluenesulfonyl group
  • silyl group trimethylsilyl group, trimethylsilylethoxymethyl group, etc.
  • carbamoyl group Boc group, Cbz group, etc.
  • a compound in which a piperidine group or a piperazine group is introduced can be produced by the above method using Formula 1 in which R 2 is a halogen group.
  • an arylsulfonyl group eg, benzenesulfonyl group, toluenesulfonyl group
  • silyl group trimethylsilyl group, trimethylsilylethoxymethyl group, etc.
  • carbamoyl group Boc group, Cbz group, etc.
  • R 2 is an ester group (—CO 2 R 23 )
  • an aminopyrazole ring is formed after derivatization into a ketonitrile form (Formula 2) and an enamine form (Formula 3).
  • the ester group (—CO 2 R 23 ) of the general formula I can be converted to an amide group (—CONR 9 R 10 ) using well-known methods.
  • the protector of the general formula I produced using a protecting group can be further produced by removing the protecting group by a method well known in the art.
  • R 1 and R 2 are halogenated
  • the underlying formula 1 can be used.
  • the halogen group is preferably a chlorine group, a bromine group or an iodine group, more preferably a bromine group or an iodine group.
  • R 2 in Formula 1 is a halogen group
  • the sulfide group of Formula 34 obtained by the method of Itoh et al. (Org.
  • Formula 35 Lett., 6, 4587, 2004) is cleaved to obtain Formula 35 And then sulfonyl chlorideation can be used to produce Formula 36.
  • Formula 40 can be produced by allowing the reagent represented by R 5 to act on Formula 36. Further, by the method of Barta et al. (WO2000069821), R 8 SO 2 — can be directly introduced to produce Formula 38 having a sulfone group in the indole. Depending on the type of R 8 functional group on Formula 38, Formula 38 in which a functional group selected from Group Q is further introduced can be produced by a method known in the art.
  • Formula 40 and Formula 38 obtained here can produce an aminopyrazole ring after derivatization into a ketonitrile body (Formula 2) and an enamine body (Formula 3), respectively, thereby producing General Formula I.
  • the general formula I produced using a protecting group can be further produced by removing the protecting group by a method well known in the art. These functional group transformations can be performed before the indole ring is formed, after the indole ring is formed, or after the transformation into the general formula I.
  • arylsulfonyl group eg, benzenesulfonyl group, toluenesulfonyl group
  • silyl group trimethylsilyl group, trimethylsilylethoxymethyl group, etc.
  • carbamoyl group Boc group, Cbz group, etc.
  • R 13 is a hydrogen atom
  • O-alkyl of Formula 1 is a hydroxyl group
  • WO2011143645 the method of Williamson et al. (J. Chem. Soc., 4,229, 1852), etc., can be used to introduce a functional group. it can.
  • the functional group that can be introduced include an alkyl group, a haloalkyl group, and an aminoalkyl group.
  • the formula 42 produced here can be converted into a ketonitrile form (formula 2) and an enamine form (formula 3), and then an aminopyrazole ring can be formed to produce the general formula I.
  • the general formula I produced using a protecting group can be further produced by removing the protecting group by a method well known in the art.
  • Mass spectral data (LC-MS) equipped with high performance liquid chromatography was used to determine the structure and purity of the compound.
  • As the high-performance liquid chromatography conditions one of the following tables was used.
  • Step 6 Synthesis of N- ⁇ 2- [2-cyano-3- (dimethylamino) prop-2-enoyl] -5-methoxy-1H-indol-6-yl ⁇ methanesulfonamide (I-H048) N- [ 2- (2-Cyanoacetyl) -5-methoxy-1H-indol-6-yl] methanesulfonamide (516 mg) was suspended in tetrahydrofuran (3.3 mL), and N, N-dimethylformamidedimethyl was added. Acetal (245 ⁇ L) was added and stirred at 25 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (640 mg).
  • Example 1-2-2 The compound of Example 1-2-2 was synthesized from the corresponding bromoaniline by the same method as Example 1-2-1.
  • Step 6 Synthesis of N- ⁇ 2- [2-cyano-3- (dimethylamino) prop-2-enoyl] -6-methoxy-1H-indol-5-yl ⁇ methanesulfonamide (I-H062) N- [ 2- (2-Cyanoacetyl) -6-methoxy-1H-indol-5-yl] methanesulfonamide (111 mg) was suspended in tetrahydrofuran (5.0 mL), and N, N-dimethylformamidedimethyl was suspended. Acetal (80 ⁇ L) was added and stirred at 25 ° C. for 1 hour. To the reaction solution was added tert-butyl methyl ether (10 mL), and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the desired product (134 mg).
  • the resulting residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain an aryl hydrazone compound (1.50 g).
  • the obtained aryl hydrazone compound was dissolved in dichloromethane (8.9 mL), an Eaton reagent (0.89 mL) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was cooled to 25 ° C. and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the desired product (520 mg).
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (1.50 g).
  • Step 6 N- ⁇ 2- [2-cyano-3- (dimethylamino) prop-2-enoyl] -5-methoxy-1- (4-methylphenyl) sulfonylindol-6-yl ⁇ carbamate tert-butyl ( Synthesis of I-H058) tert-butyl N- [2- (2-cyanoacetyl) -5-methoxy-1- (4-methylphenyl) sulfonylindol-6-yl] carbamate (1.50 g) was suspended in tetrahydrofuran (30 mL), N, N-dimethylformamide dimethylacetate (0.43 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (1.70 g).
  • Example 1-3-2 In the same manner as in Example 1-3-1, the compound of Example 1-3-2 was synthesized using the corresponding amidation reagent or sulfamidation reagent in Step 4.
  • Example 1-4-4 The compound of Example 1-4-4 was synthesized in the same manner as in Example 1-4-3 using the corresponding aniline and the corresponding alcohol in Step 1.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was used for the next reaction without purification.
  • Process 1 6- [1-[(tert-Butoxy) carbonyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -5-methyl-1-[(4-methylbenzene) sulfonyl] -1H-indole- Synthesis of methyl 2-carboxylate 6-bromo-5-methyl-1-[(4-methylbenzene) sulfonyl] -1H-indole-2-carboxylate methyl (5 g), tetrakis (triphenylphosphane) palladium ( 1.37 g), 4- (tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-carboxylate tert-butyl (4.39 g) and Potassium phosphate (5.02 g) was suspended in a mixed solvent of dioxane (100 mL) and water (10 mL), and stirred at 100 ° C.
  • Process 5 3- [6- (1-Methanesulfonylpiperidin-4-yl) -5-methyl-1-[(4-methylbenzene) sulfonyl] -1H-indol-2-yl] -3-oxopropanenitrile
  • step 4 The compound (1.2 g) obtained in 1 was dissolved in THF (50 mL), and acetonitrile (290 mg) and a solution of LHMDS in THF (1 M, 11.9 mL) were added at ⁇ 78 ° C. under a nitrogen stream. added. The reaction was stirred at ⁇ 78 ° C. for 2 hours and then quenched with aqueous ammonium chloride.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2), and the organic layer was dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and concentrated, and the resulting residue was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (1.25 g).
  • Step 6 (2E) -3- (Dimethylamino) -2-[(E)-[6- (1-methanesulfonylpiperidin-4-yl) -5-methyl-1-[(4-methylbenzene) sulfonyl] -1H -Indol-2-yl] carbonyl] prop-2-enenitrile synthesis
  • the compound (1.25 g) obtained in Step 5 above was dissolved in THF (50 mL), and dimethylformamide dimethyl acetal (320 mg) was added. , And stirred at 25 degrees for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (1.4 g).
  • Process 2 3- [6- [1- (Cyclopropanesulfonyl) piperidin-4-yl] -5-methyl-1-[(4-methylbenzene) sulfonyl] -1H-indol-2-yl] -3-oxopropanenitrile
  • the compound (1.6 g) obtained in the above step 1 was dissolved in THF (50 mL), and acetonitrile (0.37 g) and LHMDS (1 M THF solution, 15 mL) were added at -78 ° C. , And stirred at ⁇ 78 ° C. for 2 hours.
  • the reaction was quenched with aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2). The combined organic layers were washed with an aqueous ammonium chloride solution (50 mL ⁇ 2) and then dried over sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated to obtain the desired product (1.56 g).
  • Aqueous ammonium chloride solution (300 mL) was added to the reaction solution to stop the reaction, Extracted with ethyl acetate (300 mL ⁇ 2). The combined organic layers were dried with sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated to obtain the desired product (1.26 g).
  • Example 1-4-3 Using E053 obtained in Example 1-4-3, Steps 1 to 3 of Example 1-4-7 and Steps 1 to 3 of Example 1-4-8 were performed to obtain the target compound (I-H073). )
  • Step 6 Synthesis of 3- (6-bromo-5-((1-isopropylpiperidin-4-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) -3-oxopropanenitrile 6-bromo-5-((1-isopropyl Piperidin-4-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylate is dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and LHMDS (1.3 M, THF solution, 7.2 mL) is dissolved at ⁇ 10 ° C. under a nitrogen atmosphere. Was added dropwise and stirred for another 15 minutes.
  • LHMDS 1.3 M, THF solution, 7.2 mL
  • Step 7 Synthesis of (E) -2- (6-bromo-5-((1-isopropylpiperidin-4-yl) oxy) -1H-indole-2-carbonyl) -3- (dimethylamino) acrylonitrile (I-H074) 3- (6-Bromo-5-((1-isopropylpiperidin-4-yl) oxy) -1H-indol-2-yl) -3-oxopropanenitrile was suspended in tetrahydrofuran (27 mL) and dimethylformamide was added. Dimethyl acetal (0.666 mL) was added at 25 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 25 ° C.
  • the insoluble material was removed by filtration, washed with toluene (100 mL), the filtrate was washed with 14% aqueous ammonium chloride (200 mL) and saturated brine (200 mL), and the organic layer was dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and concentrated, and the resulting residue was dissolved in ethanol (50 mL) at 50 ° C., and hexane (80 mL) was added.
  • the resulting precipitate was collected by filtration and washed with hexane (10 mL) to obtain a filtered product.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was eluted with silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate). The residue was combined with the above filtrated product to obtain the desired product (8.42 g).
  • Process 2 4-((6-Bromo-2- (2-cyanoacetyl) -1H-indol-5-yl) oxy) piperidine-1-carboxylic acid synthesis of tert-butyl 6-bromo-5-((1- (tert To a solution of ethyl -butoxycarbonyl) piperidin-4-yl) oxy) -1H-indole-2-carboxylate (5.61 g) and acetonitrile (1.88 mL) in THF (28 mL) was added LHMDS (1.3 mL). M THF solution, 55.6 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • a 10% aqueous acetic acid solution (168 mL) was added to the reaction solution at 0 ° C. to stop the reaction, and the reaction solution was concentrated to about 250 mL under reduced pressure.
  • Methanol (56 mL) was added to the concentrated suspension, and the mixture was stirred for 15 minutes. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with methanol / water (1/5, 1 mL), dried under reduced pressure, and dried. 5.40 g) was obtained.
  • Process 3 4-((6-Bromo-2- (2-cyano-3- (dimethylamino) acryloyl) -1H-indol-5-yl) oxy) piperidine-1-carboxylic acid (E) -tert-butyl (I- Synthesis of 4-((6-bromo-2- (2-cyanoacetyl) -1H-indol-5-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (5.40 g) with toluene (100 DMF-DMA (1.72 mL) was added at 25 ° C. and stirred for 2 hours. Hexane (50 mL) was added to the reaction solution to precipitate the desired product. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with hexane (10 mL), and then the powder was dried under reduced pressure to obtain the desired product (5.678 g).
  • the organic layer was washed twice with a saturated aqueous ammonium chloride solution and then dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (915 mg).
  • reaction mixture was cooled to 25 ° C. and acidified with 5M aqueous hydrochloric acid.
  • the insoluble material was filtered off, washed with ethyl acetate, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (342 mg).
  • Process 4 5-cyclopropyl-6 -hydroxy-1H-indole-2 obtained in synthesis step 3 of ethyl 5-cyclopropyl-6-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -1H-indole-2-carboxylate -Ethyl carboxylate (340 mg) and pyridine (280 mL) were added to dichloromethane (14 mL), and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.245 mL) was added at 0 ° C, followed by stirring at 0 ° C for 15 minutes.
  • reaction solution was cooled to 25 ° C.
  • reaction solution was acidified with 5M aqueous hydrochloric acid solution, insolubles were filtered off, and washed with ethyl acetate (40 mL ⁇ 5).
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, purified by silica gel column chromatography, and then crystallized from hexane / MTBE (6/1) to obtain the desired product (266 mg).
  • the reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (80 mL), and the resulting precipitate was collected by filtration, water (30 mL ⁇ 4), water / acetonitrile (4/1, 25 mL ⁇ 3), hexane / MTBE (3/1, 40 mL ⁇ 4).
  • the powder obtained by washing with was dried under reduced pressure to obtain the desired product (713 mg).
  • the aqueous layer was adjusted to pH 10 with 4 M aqueous sodium hydroxide solution (4 mL), extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3), and the organic layer was dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and concentrated, and the resulting residue was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (1.29 g).
  • Example 1-4-16 Synthesis of (E) -2- (6-chloro-5-((1-isopropylpiperidin-4-yl) oxy) -1H-indole-2-carbonyl) -3- (dimethylamino) acrylonitrile 1-chloro-2
  • the same operation as in Example 1-4-15 was carried out using -fluoro-4-methyl-5-nitrobenzene to obtain the desired product (1.58 g).
  • Example 1-4-17 4-((2- (2-Cyano-3- (dimethylamino) acryloyl) -6-fluoro-1H-indol-5-yl) oxy) piperidine-1-carboxylic acid Synthesis of (E) -tert-butyl 4 The target product was obtained in the same manner as in Example 1-4-12 using -fluoro-3-methoxy-aniline.
  • Example 1-4-18 4-((6-Chloro-2- (2-cyano-3- (dimethylamino) acryloyl) -1H-indol-5-yl) oxy) piperidine-1-carboxylic acid Synthesis of (E) -tert-butyl 4 The target product was obtained in the same manner as in Example 1-4-12 using -chloro-3-methoxy-aniline.
  • the reaction mixture was cooled to 25 ° C., 1M hydrochloric acid (15 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (15 mL). The organic layer was washed with 5% N-acetyl-L-cysteine aqueous solution (15 mL) and saturated brine (15 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (466 mg).
  • Step 6 Synthesis of N- [2- (2-cyanoacetyl) -5-fluoro-1H-indole-6-yl] methanesulfonamide 5-fluoro-6- (methanesulfonamido) -1H-indole-2 -Sulfate ethyl carboxylate (100 mg) in tetrahydrofuran (2.2 mL), add dehydrated acetonitrile (0.052 mL), and add sodium bis (trimethylsilyl) amide (1.9 M tetrahydrofuran solution, 0.18 at 0 degree). mL) was added dropwise and stirred for 20 minutes.
  • Step 7 Synthesis of N- ⁇ 2- [2-cyano-3- (dimethylamino) prop-2-enoyl] -5-fluoro-1H-indol-6-yl ⁇ methanesulfonamide (I-H047) 2- (2-cyanoacetyl) -5-fluoro-1H-indol-6-yl] methanesulfonamide (95 mg) was suspended in tetrahydrofuran (1.5 mL), and N, N-dimethylformamide dimethyla Cetall (0.043 mL) was added and stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended and washed with ethyl acetate to obtain the desired product (96 mg).
  • reaction solution was cooled to 25 ° C., tripotassium phosphate (180 g) was added, and water (76 mL) was added. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water to obtain the desired product (22.0 g).
  • N-acetyl-L-cysteine was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes.
  • the reaction solution was cooled to 25 ° C., 5M aqueous hydrochloric acid solution (85 mL) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (250 mL). The organic layer was washed twice with saturated brine (160 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (28.2 g).
  • Step 6 Synthesis of ethyl 6- (methanesulfonamido) -5-methyl-1H-indole- 2-carboxylate 6- (methanesulfonamido) -5-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid (17. 7 g) was suspended in ethanol (270 mL), thionyl chloride (35 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was refluxed for 3 hours. The reaction solution was cooled to 25 ° C. and neutralized with a 15% aqueous solution of dipotassium hydrogen phosphate. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water, ethanol / water, 2-propanol and hexane / ethyl acetate in this order to obtain the desired product (11.4 g).
  • Step 7 Synthesis of N- [2- (2-cyanoacetyl) -5-methyl-1H-indole-6-yl] methanesulfonamide 6- (methanesulfonamido) -5-methyl-1H-indole-2 -Ethyl carboxylate (18.3 g) was suspended in tetrahydrofuran (280 mL), dehydrated acetonitrile (6.5 mL) was added, and lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.3 M tetrahydrofuran solution, 240 mL) was added at 0 degree. Was added dropwise and stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was separated.
  • the organic layer was washed with water and the combined aqueous layer was neutralized with 5M hydrochloric acid.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with water, 2-propanol and ethyl acetate in this order to obtain the desired product (12.6 g).
  • the reaction solution was cooled to 25 ° C., water (350 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) were added, extracted with ethyl acetate (300 mL), 1M hydrochloric acid was added to the aqueous layer, and the precipitated solid was filtered. I took it.
  • the obtained crude solid was dissolved in ethyl acetate, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended and washed with ethyl acetate / hexane to obtain the desired product (7.67 g).
  • the crude product obtained by washing the powder with water was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) and crystallized from hexane / ethyl acetate (1/1) to obtain the desired product (2.21 g). .
  • N-acetylcysteine (0.626 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 30 minutes under a nitrogen stream, 5 M aqueous hydrochloric acid (18 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2). The combined organic layers were washed with saturated brine (50 mL ⁇ 2) and then dried over sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated to obtain the desired product (3.15 g).
  • Step 6 Synthesis of ethyl 5-bromo-6- (methylsulfonamido) -1H-indole-2-carboxylate 5-bromo-6- (methylsulfonamido) -1H-indole-2-carboxylic acid (1.43 g) After suspending in ethanol (28.5 mL), sulfuric acid (13.1 mL) was added dropwise over 5 minutes. The reaction mixture was refluxed for 22 hours, and water (28.5 mL) was added at room temperature. The precipitate was collected by filtration, washed with water (10 mL ⁇ 3), and then dried under reduced pressure to obtain the desired product (1.31 g).
  • Step 7 Synthesis of ethyl 6- (methylsulfonamido) -5-vinyl-1H-indole-2-carboxylate ethyl 5-bromo-6- (methylsulfonamido) -1H-indole-2-carboxylate (1.0 g) , Potassium trifluoro (vinyl) borate (1.12 g), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (0.171 g) and potassium phosphate (2.60 g). Toluene (20 mL) and water (4 mL) were added and refluxed for 8 hours under a nitrogen stream.
  • the reaction mixture was cooled to 25 ° C., 5 M aqueous hydrochloric acid solution (10 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was eluted with silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the desired product (597 mg). It was.
  • Step 9 Synthesis of N- (2- (2-cyanoacetyl) -5-ethyl-1H-indol-6-yl) methanesulfonamide 5-ethyl-6- (methanesulfonamido) -1H-indole-2-carboxylate (245 mg) and acetonitrile (0.082 mL) were added to tetrahydrofuran (6.6 mL), and sodium hexamethyldisilazide (1.9 M, 2.1 mL) was added dropwise at 0 ° C. under a nitrogen stream. The reaction solution was stirred at 25 ° C. for 30 minutes, and then the reaction was stopped at 0 ° C.
  • Step 6 Synthesis of 2- [6-bromo-5- (difluoromethoxy) -1H-indole-2-carbonyl] -3- (dimethylamino) prop-2-enenitrile (B-B026) 3- [6-bromo- 5- (Difluoromethoxy) -1H-indol-2-yl] -3-oxopropanenitrile (440 mg) was suspended in tetrahydrofuran (9.0 mL), and N, N-dimethylformamide dimethylacetate was suspended. (195 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. To the reaction solution was added tert-butyl methyl ether (20 mL), and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the desired product (569 mg).
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 mL), and the combined organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated to obtain the desired product (6.6 g).
  • Step 6 Synthesis of 3- (6-Bromo-5-isopropyl-1-tosyl-1H-indol-2-yl) -3-oxopropanenitrile 6-Bromo-5-isopropyl-1-tosyl-1H-indole-2-carvone Ethyl acid (2.33 g) was added to tetrahydrofuran (20 mL), dehydrated acetonitrile (286 ⁇ L) was added, and LHMDS solution (1.3 M tetrahydrofuran solution, 15.4 mL) was added dropwise at ⁇ 78 degrees. Stir for minutes.
  • Step 7 Synthesis of (E) -2- (6-bromo-5-isopropyl-1-tosyl-1H-indole-2-carbonyl) -3- (dimethylamino) acrylonitrile (I-A012) 3- (6-Bromo-5-isopropyl-1-tosyl-1H-indol-2-yl) -3-oxopropanenitrile (1.92 g) was suspended in tetrahydrofuran (27.9 mL), N, N-dimethylformamide dimethylacetate (555 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 10 minutes. Hexane (70 mL) was added and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the desired product (2.33 g).
  • Example 1-7-1 Using 3-bromo-4-methylaniline instead of 3-bromo-4-fluoroaniline of Example 1-7-1, the same operation as in Example 1-7-1 was performed to obtain the target product.
  • a sodium carbonate aqueous solution was added to the reaction solution to adjust the pH to 8, followed by extraction with dichloromethane.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (6.30 g).
  • a saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (3.80 g).
  • Step 6 3- (Dimethylamino) -2- [5-fluoro-1- (4-methylphenyl) sulfonyl-6- (1-propan-2-ylpiperidin-4-yl) indole-2-carbonyl] propylene Synthesis of 2-enenitrile (I-E001) 3- [5-Fluoro-1- (4-methylphenyl) sulfonyl-6- (1-propan-2-ylpiperidin-4-yl) indol-2-yl ] 3-Oxopropanenitrile (4.10 g) was suspended in tetrahydrofuran (100 mL), N, N-dimethylformamide dimethylacetate (5.5 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. did. The reaction mixture was concentrated, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the desired product (4.10 g).
  • Example 1-8-2 The corresponding bromoindolecarboxylic acid ester was obtained in the same manner as in Example 1-7-1.
  • the compound of Example 1-8-2 was synthesized in the same manner as in Example 1-8-1.
  • Example 1-8-3 In the same manner as in Example 1-9-1, the corresponding bromoindolecarboxylic acid ester was obtained.
  • the compound of Example 1-8-3 was synthesized in the same manner as in Example 1-8-1.
  • Step 6 N- ⁇ 2- [2-cyano-3- (dimethylamino) prop-2-enoyl] -5-methyl-1- (4-methylphenyl) sulfonylindol-6-yl ⁇ methanesulfonamide
  • I- Synthesis of N- [2- (2-cyanoacetyl) -5-methyl-1- (4-methylphenyl) sulfonylindol-6-yl] methanesulfonamide (11.7 g) with tetrahydrofuran (130 N, N-dimethylformamide dimethylacetate (3.87 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended and washed with methanol to obtain the desired product (10.1 g).
  • Example 1-9-2 to Example 1-9-10 In the same manner as in Example 1-9-1, the compounds of Examples 1-9-2 to 1-9-10 were synthesized using the corresponding bromoaniline and the corresponding alkylsulfonamide in Step 4. .
  • Lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 M tetrahydrofuran solution, 23 mL) was added dropwise at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (2.20 g).
  • Step 6 N- ⁇ 2- [2-cyano-3- (dimethylamino) prop-2-enoyl] -5-methyl-1- (4-methylphenyl) sulfonylindol-6-yl ⁇ morpholine-4-sulfonamide Synthesis of (I-H054) N- [2- (2-cyanoacetyl) -5-methyl-1- (4-methylphenyl) sulfonylindol-6-yl] morpholine-4-sulfonamide (1. 40 g) was suspended in tetrahydrofuran (50 mL), N, N-dimethylformamide dimethylacetate (0.35 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the desired product (1.50 g).
  • the reaction was stirred at 100 degrees for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to 25 ° C., water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (4.50 g).
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution (75 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (300 mL). The organic layer was washed with saturated brine (200 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (1.22 g).
  • Example 1-12-2 to Example 1-12-3 In the same manner as in Example 1-12-1, the compounds of Example 1-12-2 to Example 1-12-3 were synthesized using the corresponding amine in Step 1.
  • the organic layer was washed with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (3.16 g).
  • the combined organic layers were washed successively with 2M aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate (30 mL), and 4M hydrochloric acid ethyl acetate solution (100 mL) was added.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed successively with ethyl acetate and hexane to obtain the desired product (6.10 g).
  • reaction solution was filtered, the filtrate was cooled to 0 ° C., tin (II) chloride dihydrate (2.2 g) dissolved in concentrated hydrochloric acid (5 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL), 5M aqueous sodium hydroxide solution (36 mL) was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (150 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (100 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to half volume, 4M hydrochloric acid ethyl acetate solution (29 mL) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 min.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended and washed with methanol / ethyl acetate to obtain the desired product (900 mg).
  • Example 2-2-2 to Example 2-2-4 In the same manner as in Example 2-2-1, the compounds of Example 2-4-2 to Example 2-2-4 were synthesized from the corresponding aniline and phenol.
  • the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate).
  • the obtained purified product was dissolved in ethyl acetate (2 mL), 4M hydrochloric acid ethyl acetate solution (2.0 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 10 min.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain the desired product (330 mg).
  • Tin (II) chloride dihydrate (262 mg) dissolved in concentrated hydrochloric acid (0.7 mL) and water (0.2 mL) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • the reaction solution was adjusted to pH 11 with 5M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate.
  • To the organic layer was added 4M hydrochloric acid ethyl acetate solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (138 mg).
  • Example 2-3-2 to Example 2-3-6 The compounds of Example 2-3-2 to Example 2-3-6 were synthesized from the corresponding aniline and phenol in the same manner as in Example 2-3-1.
  • Example 2-4-2 to Example 2-4-11 In the same manner as in Example 2-4-1, the compounds of Examples 2-4-2 to 2-4-11 were synthesized from the corresponding nitrobenzene or nitropyridine and phenol or hydroxypyridine.
  • Example 2-5-2 to Example 2-5-9 The compounds of Example 2-5-2 to Example 2-5-9 were synthesized from the corresponding phenol in the same manner as in Example 2-5-1.
  • Example 3-1-02 to Example 3-108 The compounds of Example 3-1-02 to Example 3-1-0 were synthesized in the same manner as in Example 3-1-01, using the corresponding amine.
  • Example 3-1-01 SFA-000 (1.40 g) obtained in Example 3-1-01 was dissolved in N, N-dimethylformamide (15 mL), and imidazole (900 mg), TBSCl (2.0 g) at 0 degrees. ) And stirred at 25 degrees for 30 minutes. 1M hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the desired product (2.00 g).
  • Example 3-3-02 was synthesized from the corresponding amino alcohol in the same manner as in Example 3-3-01.
  • Enamine I-H047 250 mg
  • hydrazine Q001 700 mg
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by PrepHPLC to obtain the desired product (17 mg).
  • Example 4-1-003 to Example 4-1-017, Example 5-1-070, etc. From the corresponding enamine and hydrazine shown below, in the same manner as in Example 4-1 001 or 4-1 002, Examples 4-1 to 003 to 4-1 A compound such as 017, Example 5-1070 was synthesized.
  • the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 4), and the combined organic layers were concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by HPLC, and the pH of the fraction from which the target product eluted was adjusted to pH 8 with aqueous ammonia.
  • the combined fractions were extracted with ethyl acetate, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (80 mg).
  • Example 4-2-002 to Example 4-2125 Example 5-1-001, etc.
  • Example 4-2002 to Example 4-2125 shown below, Example 5-1 001, etc. This compound was synthesized.
  • Methanesulfonamide (50 mg) synthesized in Example 4-2-031 was suspended in toluene (0.9 mL), and cyanomethylenetri-n-butylphosphorane (35 ⁇ L) and ethanol (8 ⁇ L) were added. , And stirred at 100 degrees for 1 hour. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the desired product (34 mg).
  • Example 4-2-127 to Example 4-2128, Example 5-1-067 The compounds of Examples 4-2127 to 4-2128 and Examples 5-1-067 shown below using the corresponding alcohols shown below in the same manner as in Example 4-2126. Was synthesized.
  • the reaction mixture was cooled to 25 ° C., water (3.0 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water (10 mL) and dried over sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (390 mg).
  • Process 1 4- (2- (5-Amino-1- (6- (2,6-difluorophenoxy) -4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carbonyl) -5- (difluoromethoxy)- 1H -Indol -6-yl) piperidine-1-carboxylic acid Synthesis of tert-butyl Enamine I-H056 (500 mg) and hydrazine T002 (172 mg) dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (0.52 mL) N-methylmorpholine (293 ⁇ L) was added, the atmosphere in the flask was replaced with nitrogen, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour.
  • the reaction solution was cooled to 25 ° C., water (6.0 mL) was added, and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water (10 mL), and washed with hexane (5 mL).
  • the powder was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate, 2% ⁇ 55%) to obtain the desired product (589 mg).
  • TMSCl (1.08 mL) was added at 25 degrees and stirred for 1 hour.
  • the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was crystallized from ethanol / hexane (1/5, 5 mL).
  • the crystals were collected by filtration and washed with ethanol / hexane (1/5, 10 mL) to obtain the desired product (459 mg).
  • the reaction mixture was cooled to 25 ° C., water (40 mL) was added, and the mixture was suspended in ethyl acetate / hexane / t-butyl methyl ether.
  • the precipitate was collected by filtration and washed with tert-butyl methyl ether and then with ethyl acetate / hexane (1/5) to obtain the desired powder.
  • Example 4-5-002 to Example 4-5-012, Example 5-1-057, etc. In the same manner as in Example 4-5-001, from the corresponding hydrazine and the corresponding sulfamidation reagent in Step 3, Examples 4-5-002 to 4-5-012, Example 5-1 A compound such as 057 was synthesized.
  • Example 4-6-002 to Example 4-6-004 The compounds of Example 4-6-002 to Example 4-6-004 were synthesized in the same manner as in Example 4-6-001 using the corresponding hydrazine and the corresponding sulfamidation reagent in Step 1.
  • Aniline I-AP015 (344 mg) synthesized in Example 4-5-001 was dissolved in pyridine (5.0 mL), methanesulfonyl chloride (87 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. Water (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was washed twice with 1M hydrochloric acid (10 mL), saturated brine (10 mL), and dried over sodium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate). The eluent containing the desired product was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from hexane / dichloromethane to obtain the desired product (276 mg).
  • Example 4-7-002 to Example 4-7-016, Example 5-1-266, etc. In the same manner as in Example 4-7-001, using the corresponding enamine, hydrazine, sulfonamidation reagent, Example 4-7-002 to Example 4-7-016, Example 5-1-266, etc. This compound was synthesized.
  • Trimethylsilyl iodide (71 ⁇ L) was added at 0 degree, and the mixture was stirred at 0 degree for 5 hours. Trimethylsilyl iodide (10 ⁇ L) was added, the temperature was raised to 25 ° C., and the mixture was stirred for 4 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL) and dried over sodium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by Prep-HPLC to obtain the desired product (13 mg).
  • Example 4-9-002 The compound of Example 4-9-002 was synthesized from the corresponding enamine and hydrazine in the same manner as in Example 4-9-001.
  • Example 4-10-002 to Example 4-10-006 The compounds of Example 4-10-002 to Example 4-10-006 were synthesized in the same manner as in Example 4-10-001 using the corresponding hydrazine and the corresponding amine in Step 3.
  • Step 6 N- ⁇ 2- ⁇ 5-amino-1- [4- (2-fluorophenoxy) -2-methylphenyl] pyrazole-4-carbonyl ⁇ -5-methyl-1H-indol-6-yl ⁇ -2-morpholine Synthesis of -4-yl-2-oxoethanesulfonamide N- ⁇ 2- ⁇ 5-amino-1- [4- (2-fluorophenoxy) -2-methylphenyl] pyrazole-4-carbonyl ⁇ -5-methyl -1- (4-Methylphenyl) sulfonylindol-6-yl ⁇ -2-morpholin-4-yl-2-oxoethanesulfonamide (120 mg) was suspended in dichloromethane (15 mL) and methanesulfonic acid (1 0.5 mL) and stirred at 25 ° C.
  • Example 4-10-008 to Example 4-10-017 Example 5-1-056, etc.
  • Examples 4-10-008 to 4-10-017, Examples shown below using the corresponding enamine, hydrazine, and the corresponding amine in Step 5 in the same manner as Example 4-10-007 Compounds such as 5-1-056 were synthesized.
  • Enamine IA009 (450 mg) and hydrazine T001 (549 mg) are dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (5.5 mL), N-methylmorpholine (758 ⁇ L) is added, and the flask is purged with nitrogen. , And stirred at 100 degrees for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 25 ° C, saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL) was added, the precipitated solid was collected by filtration, purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate, dichloromethane / methanol), and the desired product (774 mg )
  • Example 4-12-002 to Example 4-12-003 The compounds of Example 4-12-002 to Example 4-12-003 were synthesized in the same manner as in Example 4-12-001 using the corresponding hydrazine and the corresponding amidating reagent in Step 2.
  • Aniline I-AP028 (100 mg) synthesized in Example 4-12-001 was dissolved in pyridine (0.5 mL), 3-fluoropropanesulfonyl chloride (35 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. .
  • 1M hydrochloric acid (5.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL). The organic layer was washed with 1M hydrochloric acid (5.0 mL) and saturated brine (5.0 mL), and dried over sodium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by Prep-HPLC to obtain the desired product (42 mg).
  • Example 4-13-002 The compound of Example 4-13-002 was synthesized from the corresponding hydrazine in the same manner as in Example 4-13-001.
  • Example 4-14-002 The compound of Example 4-14-002 was synthesized from the corresponding enamine and hydrazine in the same manner as in Example 4-14-001.
  • Process 1 (5-Amino-1- (6- (2-fluorophenoxy) -4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) (6-amino-5-methyl-1H-indole-2- Yl) methanone synthesis N- (2- (5-amino-1- (6- (2-fluorophenoxy) -4-methylpyridin-3-yl) -1H-pyrazole) synthesized in Example 4-2-061 -4-carbonyl) -5-methyl-1H-indol-6-yl) methanesulfonamide (1.24 g) was suspended in water (1.5 mL) and methanesulfonic acid (7.5 mL) was suspended.
  • reaction solution was neutralized with 2M aqueous sodium hydroxide solution.
  • the reaction solution was extracted three times with dichloromethane (50 mL), and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the desired product (385 mg).
  • reaction solution was stirred at 50 ° C. for 2 hours and then acidified with 1M hydrochloric acid.
  • the reaction solution was extracted three times with ethyl acetate (about 5 mL), and the combined organic layer was dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and concentrated to obtain the desired product (169 mg).
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate (about 10 mL) and washed with 1M hydrochloric acid (about 10 mL).
  • the aqueous layer was further extracted twice with ethyl acetate (about 10 mL), and the combined organic layer was washed with saturated brine (about 10 mL) and dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane, 70% ⁇ 100%), and the eluent containing the desired product was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was crystallized from dichloromethane / hexane (2/1), and the resulting crystals were collected by filtration and dichloromethane / hexane (1/1) to obtain the desired product (64 mg).
  • the reaction mixture was cooled to 25 ° C., water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and dried over sodium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane). The fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from tert-butyl methyl ether to obtain the desired product (1.43 g).
  • Example 5-1-062 The compound of Example 5-1-062 shown below was synthesized in the same manner as described above using the corresponding enamine and hydrazine shown below.
  • Examples 4-17-002 to Examples 4-17-024, Examples 5-1-071 and 5-1-073 In the same manner as in Example 4-17-001, the compounds of Examples 4-17-002 to 4-17-024 were synthesized using the corresponding enamine, hydrazine, and the corresponding amidation reagent in Step 3. did.
  • Example 4-18-002 to Example 4-18-004 The compounds of Example 4-18-002 to Example 4-18-004 were synthesized from the corresponding enamine and hydrazine in the same manner as in Example 4-18-001.
  • the reaction mixture was cooled to 25 ° C., water (3 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was washed with water (20 mL) and saturated brine (20 mL ⁇ 2), and dried over sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated, and the resulting crude product (682 mg) was used in the next reaction without purification.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate (100 mL), and the organic layer was washed with 0.5 M hydrochloric acid (80 mL), saturated multilayered water (80 mL), and then saturated brine (80 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain the desired crude product (380 mg). The crude product was used in the next reaction without purification.
  • Example 4-20-002 to Example 4-20-003, Example 5-1291, etc. In the same manner as in Example 4-20-001, using the corresponding enamine, hydrazine, and the corresponding sulfamidation reagent or sulfonamidation reagent in Step 3, Example 4-20-002 to Example 4-20- 003, Examples 5-1291 and the like were synthesized.
  • reaction solution was cooled to 25 ° C., water (50 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration and suspended and washed with hexane / ethyl acetate to obtain the desired product (2.30 g).
  • Example 4-21-002 to Example 4-21-009, Example 5-1-244, etc. In the same manner as in Example 4-21-001, using the corresponding enamine, hydrazine, and the corresponding amidation reagent in Step 3, Example 4-21-002 to Example 4-21-009, Example 5 A compound such as -1-244 was synthesized.
  • the reaction mixture was cooled to 25 ° C., water (20 mL) was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (30 mL).
  • the combined organic layers were dried over magnesium sulfate, the desiccant was filtered off and concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane, 10% ⁇ 40%) to contain the target product.
  • the obtained residue was crystallized from dichloromethane / hexane (1/3, 5 mL), and the solid was collected by filtration and washed with hexane to obtain the desired product (535 mg).
  • the reaction mixture was cooled to 25 ° C, filtered through celite, washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane, 0% ⁇ 35%) to obtain the desired product (809 mg).
  • Example 4-22-002 to Example 4-22-006, Example 5-1-020, etc. In the same manner as in Example 4-22-001, using the corresponding enamine and hydrazine and the corresponding sulfamidation reagent in Step 5, Example 4-22-002 to Example 4-22-006, Example 5 A compound such as -1-020 was synthesized.
  • reaction solution was cooled to 25 ° C., water (50 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration and suspended and washed with hexane / ethyl acetate to obtain the desired product (2.30 g).
  • the reaction mixture was cooled to 25 ° C., water (30 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was washed with saturated brine (20 mL) and dried over sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by Prep-HPLC to obtain the desired product (47 mg).
  • Example 4-23-002 to Example 4-23-007, Example 5-1-075, etc. In the same manner as in Example 4-23-001, compounds such as Example 4-23-002 to Example 4-23-007 and Example 5-1-075 were synthesized from the corresponding enamine and hydrazine. .
  • Aniline I-AP072 (70 mg) synthesized in Example 4-23-001 was suspended in dichloromethane (3.0 mL), acetic acid (74 ⁇ L), oxetan-3-one (83 ⁇ L), and then sodium triacetoxy Borohydride (137 mg) was added and stirred at 25 degrees for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate). The eluent containing the desired product was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended and washed with ethyl acetate / hexane to obtain the desired product (49 mg).
  • Example 4-23-009 to Example 4-23-021, Example 5-1-079, etc. In the same manner as in Example 4-23-008, using the corresponding enamine, hydrazine, and ketone, compounds such as Example 4-23-009 to Example 4-23-021, Example 5-1-079, etc. was synthesized.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL). The organic layer was washed with saturated brine (20 mL) and dried over sodium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was used for the next reaction without purification.
  • Example 4-23-023 to Example 4-23-028 In the same manner as in Example 4-23-022, the compounds of Example 4-23-023 to Example 4-23-028 were synthesized using the corresponding enamine, hydrazine, and the corresponding ketone in Step 1.
  • Example 4-23-030 to Example 4-23-031, Example 5-1-072, etc. In the same manner as in Example 4-23-029, compounds such as Example 4-23-030 to Example 4-23-031 and Example 5-1-072 were synthesized from the corresponding enamine and hydrazine. .
  • ⁇ -amino-isobutyric acid methyl hydrochloride 34 mg
  • TEA 61 ⁇ L
  • Concentrated hydrochloric acid 1.0 mL was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 60 ° C. for 2.5 hours.
  • the reaction mixture was cooled to 25 ° C., water (50 mL) was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (30 mL).
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) and saturated brine (20 mL), and dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by Prep-HPLC to obtain the desired product (39 mg).
  • Example 4-23-033 to Example 4-23-035 In the same manner as in Example 4-23-032, the compounds of Example 4-23-033 to Example 4-23-035 were synthesized from the corresponding enamine and hydrazine.
  • Process 1 4-((2- (5-amino-1- (4- (2-fluorophenoxy) -3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-carbonyl) -6-bromo-1H-indol-5-yl) Synthesis of tert-butyl oxy) piperidine-1-carboxylate 4-((6-Bromo-2- (2-cyano-3- (dimethylamino) acryloyl) obtained in Example 1-4-12 ) -1H-indol-5-yl) oxy) piperidine-1-carboxylic acid (E) -tert-butyl (I-H076, 0.9 g) in NMP solution (9 mL) was placed in a flask containing (4) -(2-Fluorophenoxy) -3-methylphenyl) hydrazine hydrochloride (0.70 g) and 4-methylmorpholine (0.574 mL) were added at room temperature, and the atmosphere in the flask was
  • the reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hr, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain the desired product (844 mg).
  • TMSCl (0.455 mL) was added 25 degrees. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in DMSO-water and purified with a C18 column (TFA-water-acetonitrile). The organic solvent component was distilled off from the fraction containing the desired product under reduced pressure. The residue in aqueous solution was collected by filtration and dried to obtain the desired product (647 mg).
  • reaction solution was purified by Prep HPLC (0.05% TFA-water-acetonitrile), and the eluate of the target product was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was crystallized from dichloromethane / hexane to obtain the desired product (470 mg).
  • Step 6 (5-Amino-1- (4- (2-fluorophenoxy) -3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) (6-amino-5-((1-cyclobutylpiperidin-4-yl) Synthesis of oxy) -1H-indol-2-yl) methanone 2- (5- (bis (tert-butoxycarbonyl) amino) -1- (4- (2-fluorophenoxy) obtained in step 5 ) -3-Methylphenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl) -6-((tert-butoxycarbonyl) amino) -5-((1-cyclobutylpiperidin-4-yl) oxy) -1H-indole- Chlorotrimethylsilane (0.253 mL) was added to tert-butyl 1-carboxylate (124 mg) of 2,2,2-trifluoroethanol (3.7 mL) at 25 ° C.
  • reaction solution was diluted with DMSO and purified by C18 column (0.05% TFA-water-acetonitrile), and the fraction of interest was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate.
  • the solvent about 3 mL was distilled off, and the resulting solid was collected by filtration, washed with water, and the solid was dried under reduced pressure to obtain the desired product (81 mg).
  • Step 7 3- (2- (5-Amino-1- (4- (2-fluorophenoxy) -3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-carbonyl) -5-((1-cyclobutylpiperidin-4-yl ) Synthesis of oxy) -1H-indol-6-yl) -5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Bis (trichloromethyl) carbonate (5.4 mg) in dichloromethane / water (1 / 1,1 mL) solution was added to the (5-amino-1- (4- (2-fluorophenoxy) -3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) (6-amino) obtained in Step 6.
  • the mixture was purified by C18 column (0.05% TFA-water-acetonitrile), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the eluent containing the desired product, and the resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to obtain the desired product (17 mg). Obtained.
  • the compounds shown in the table below could be obtained by using the corresponding enamine, hydrazine and the like.
  • Example 4-23-037 to Example 4-23-039, Example 5-1115, etc. In the same manner as in Example 4-23-036, compounds such as Example 4-23-037 to Example 4-23-039 and Example 5-1115 were synthesized from the corresponding enamine and hydrazine. .
  • Aniline I-AP063 (70 mg) synthesized in Example 4-22-001 and cyclopropanesulfonyl chloride (0.018 mL) were added to pyridine (0.6 mL) at 0 degree and stirred at 25 degree for 3 hours. .
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (5 mL), washed with 1 M hydrochloric acid (5 mL) and saturated brine (5 mL), and dried over magnesium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and concentrated, and the resulting residue was crystallized from ethanol / t-butyl methyl ether (1/5, 10 mL). The resulting solid was collected by filtration, washed with hexane and washed with the desired product (37 mg).
  • Example 4-24-002 to Example 4-24-035, Example 5-1-076, etc. In the same manner as in Example 4-24-001, using the corresponding enamine, hydrazine, sulfonamidation reagent, Example 4-24-002 to Example 4-24-035, Example 5-1-076, etc. This compound was synthesized.
  • Step 6 N- ⁇ 2- ⁇ 5-Amino-1- [4- (2-fluorophenoxy) -2-methylphenyl] pyrazole-4-carbonyl ⁇ -5- (oxan-4-yloxy) -1H-indole-6- Synthesis of yl ⁇ methanesulfonamide ⁇ 5-amino-1- [4- (2-fluorophenoxy) -2-methylphenyl] pyrazol-4-yl ⁇ -[6-amino-5- (oxan-4-yloxy) [-1H-Indol-2-yl] methanone (2.8 mg) was dissolved in pyridine (0.5 mL), methanesulfonyl chloride (1.2 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C.
  • Step 6 N- ⁇ 2- ⁇ 5-amino-1- [4- (2-fluorophenoxy) -2-methylphenyl] pyrazole-4-carbonyl ⁇ -5- [2- (3,5-dimethyl-4-methylsulfonyl) Synthesis of piperazin-1-yl) ethoxy] -1H-indole-6-yl ⁇ methanesulfonamide ⁇ 6-amino-5- [2- (3,5-dimethylpiperazin-1-yl) ethoxy] -1h-indole -2-yl ⁇ - ⁇ 5-amino-1- [4- (2-fluorophenoxy) -2-methylphenyl] pyrazol-4-yl ⁇ methanone (23 mg) was dissolved in pyridine (0.4 mL).
  • Methanesulfonyl chloride (12 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over sodium sulfate. The desiccant was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by Prep-HPLC to obtain the desired product (2.5 mg).
  • Example 4-24-038 to Example 4-24-039, Example 5-1-237, Example 5-1-242 The compounds of Examples 4-24-038 to 4-24-039 were synthesized in the same manner as in Examples 4-24-036 and 4-24-037 using the corresponding amine in Step 1. In addition, the compounds of Examples 5-1 to 237 and 5-1 to 242 were synthesized as follows.
  • Process 1 (5-amino-1- (4- (2-fluorophenoxy) -3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) (6-bromo-5-methoxy-1H-indol-2-yl) methanone
  • Synthetic enamine (I-H068,990 mg)
  • hydrazine (Q019,1146 mg)
  • 4-methylmorpholine (0.938 mL) were added to NMP (10 mL), and the mixture was stirred at 90 ° C. in a nitrogen atmosphere for 4 hours.
  • Water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted four times with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and concentrated, and the obtained residue was crystallized from ethyl acetate / MTBE (1/1), and the precipitate was collected by filtration and washed with MTBE.
  • the obtained powder was dried under reduced pressure to obtain the desired product (989 mg).
  • Process 2 (5-amino-1- (4- (2-fluorophenoxy) -3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) (6-bromo-5-hydroxy-1H-indol-2-yl) methanone
  • (5-Amino-1- (4- (2-fluorophenoxy) -3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl) (6-bromo-5-methoxy-1H-indole) obtained in synthesis step 1 -2-yl) methanone (964 mg) was suspended in dichloroethane (18 mL), and boron tribromide (1.0 M dichloromethane solution, 9 mL) was added at 25 ° C.
  • the reaction mixture was stirred at 25 ° C. under a nitrogen atmosphere for 1.5 hours, quenched with methanol (30 mL), and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was crystallized from methanol / water (4/1), and the crystals were collected by filtration, washed with MTBE, and dried under reduced pressure to obtain the desired product (699 mg).
  • the reaction was stirred for 18 hours at 25 ° C. under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by C18 column (formic acid-water-acetonitrile).
  • the fraction of the desired product was added to ethyl acetate / 5% saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered off and concentrated to obtain the desired product (69 mg).
  • the reaction mixture was purified by C18 column (formic acid-water-acetonitrile). The fraction of the desired product was added to ethyl acetate / 5% saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was dried over sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated to obtain the desired product (80 mg).
  • Step 6 ⁇ 5-Amino-1- [6- (2-fluorophenoxy) -4-methylpyridin-3-yl] pyrazol-4-yl ⁇ -[5- (2,2-difluoroethoxy) -6- (1, Synthesis of 1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl) -1H-indol-2-yl] methanone N- ⁇ 2- ⁇ 5-amino-1- [6- (2-fluorophenoxy) -4- Methylpyridin-3-yl] pyrazole-4-carbonyl ⁇ -5- (2,2-difluoroethoxy) -1H-indol-6-yl ⁇ -3-chloropropane-1-sulfonamide (37 mg) in N, N -Dissolved in dimethylformamide (0.7 mL), sodium iodide (25 mg) and potassium carbonate (39 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for
  • Example 4-25-002 to Example 4-25-012 The compounds of Example 4-25-002 to Example 4-25-012 were synthesized from the corresponding enamine and hydrazine in the same manner as in Example 4-25-001.
  • Example 4-25-014 to Example 4-25-015, Example 5-1-098, etc. In the same manner as in Example 4-25-013, compounds such as Example 4-25-014 to Example 4-25-015 and Example 5-1-098 were synthesized from the corresponding enamine and hydrazine. .
  • Example 4-25-017 to Example 4-25-019 The compounds of Example 4-25-017 to Example 4-25-019 were synthesized from the corresponding enamine and hydrazine in the same manner as in Example 4-25-016.
  • Aniline I-AP031 (100 mg) synthesized in Example 4-25-001 was dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (1.9 mL), bis (2-bromoethyl) ether (48 ⁇ L), iodinated Sodium (57 mg) and potassium carbonate (106 mg) were added and stirred at 80 degrees for 15 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the desired product (33 mg).
  • Example 4-25-021 to Example 4-50-025, Example 5-1-087, etc. In the same manner as in Example 4-25-020, compounds such as Example 4-25-021 to Example 4-50-025 and Example 5-1-087 were synthesized from the corresponding enamine and hydrazine. .
  • Example 4-25-027 to Example 4-50-032 In the same manner as in Example 4-25-026, the compounds of Example 4-25-027 to Example 4-50-032 were synthesized from the corresponding enamine and hydrazine.

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Abstract

本発明は、Ｓｒｃファミリーキナーゼを阻害することができる低分子化合物を提供することを課題とする。本発明は、下記一般式（Ｉ）： で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩に関する。式中、Ａｒ１は置換されていてもよいＣ６－１０アリーレンまたは５～１０員ヘテロアリーレンであり、Ａｒ２は置換されていてもよいＣ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールである。Ｒ１、Ｒ２は明細書に記載の定義と同意義である。

Description

アミノピラゾール誘導体
　本発明は、アミノピラゾール誘導体およびその利用に関する。
　癌は世界的にも主要な死因のひとつであり、２００７年には全死亡者数の１３%にあたる７９０万人が癌により死亡している。世界的な高齢化の進展により今後も癌患者数は増加すると予測され、世界保健機構の報告によれば、２０３０年には１３００万人が癌により死亡すると推測されている。近年、特定の分子を治療標的とした分子標的薬が数多く開発され、いくつかについては臨床において患者の生存期間を延長する有効性が確認されている。例えばイマチニブ、エルロチニブやトラスツズマブのようなチロシンキナーゼを阻害する阻害剤である。それらの分子標的薬の多くは、標的遺伝子の増幅、変異、転座や標的タンパク質の過剰発現などにより異常な活性化を起こしている癌に対して有効性を示すと考えられる。逆に、これらの分子標的薬が標的としていない遺伝子に起因する癌を持つ患者は治療できないと考えられ、既存薬剤が効果を示さない患者に対する新規薬剤の開発が望まれている。
　Ｓｒｃキナーゼファミリーは非受容体型チロシンキナーゼであり、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ１、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＢｌｋから構成されている。Ｓｒｃキナーゼファミリーは、例えば受容体型チロシンキナーゼなどの受容体や、インテグリンなどの膜蛋白と相互作用し、細胞増殖・細胞接着・血管形成などの様々な情報伝達を行っている（非特許文献１）。また、多種の癌において過剰発現していることが知られており、癌の悪性度や生存率との関係が知られている（非特許文献２）。これらのことから、Ｓｒｃファミリーキナーゼを癌組織内で阻害することは各種の癌に対する有望な治療法となり得ると考えられており、ダサチニブ（dasatinib）やボスチニブ（bosutinib）などのＳｒｃファミリーキナーゼ阻害剤が開発されている。しかし、既存のＳｒｃファミリーキナーゼ阻害剤は、キナーゼ選択性が悪いことからＳｒｃファミリーキナーゼ阻害剤として十分な効果を臨床で示せていない（非特許文献３）。つまり、より選択性が高くより強い効果を示すＳｒｃファミリーキナーゼ阻害剤が望まれていると考えられる。
Nat.Rev.Cancer, Jun; 4(6), 470, 2004 Curr.Med.Chem., 15(12), 1154, 2008 Oncologist, 16(5), 566, 2011
　本発明の目的は、Ｓｒｃファミリーキナーゼを阻害することができる低分子化合物を提供することである。
　本発明は、具体的には以下を含む。
〔１〕
　以下の一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
〔式中、Ａｒ１はＲ群から選択される基で置換されていてもよい、Ｃ６－１０アリーレンまたは５～１０員ヘテロアリーレンであり、
　Ａｒ２はＲ群から選択される基で置換されていてもよい、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり；
　Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、またはＰ群から選択される基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、
　前記Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルは、さらに４～６員ヘテロシクリルおよびＣ６－１０アリールＣ１－６アルキルから選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、またはＣ３－６シクロアルキルと、スピロ結合により連結されていてもよく；
　Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、４～６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、－ＳＯ２Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、４～６員ヘテロシクリルカルボニル、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルであるか、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成し；
　Ｒ７は、水素原子；アミノ、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ１－６アルキル；Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～１０員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ１－６アルキルであり；
　Ｒ８は、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルであり；
　Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員へテロシクリルを形成し；
　Ｒ３０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ジヒドロキシＣ１－６アルキルを置換基に有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、Ｐ群から選択される基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、または－ＮＲ３４Ｒ３５であり、
　該置換されていてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７、およびＣ６－１０アリールからなる群より選択され；
　Ｒ３１は、フルオレンを置換基に有してもよいＣ１－６アルキルを示し；
　Ｒ３２、Ｒ３３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルコキシカルボニルおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、またはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～６員ヘテロシクリルを形成し；
　Ｒ３４、Ｒ３５は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選択される基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｃ３－６シクロアルキル、もしくはＣ１－６アルコキシであるか、またはＲ３４およびＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成し；
　Ｒ３６、Ｒ３７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルであるか、またはＲ３６およびＲ３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成する；
〈Ｐ群〉
　ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲ５０Ｒ５１、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６ハロアルキル；
　Ｒ５０、Ｒ５１は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１－６アルキルである；
〈Ｑ群〉
　シアノ、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、オキソを置換に有してもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１－６アルキルカルボニル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、－ＮＲ５２Ｒ５３；
　前記置換基を有してもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、５～１０員ヘテロアリール、およびＣ６－１０アリールから選ばれ、該Ｃ６－１０アリールはヒドロキシを置換基に有してもよく；
　Ｒ５２、Ｒ５３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子を置換基に有してもよいＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ６－１０アリールスルホニル、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキルスルホニル、または、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４を示し、
　Ｒ５４はフェニル、フルオレンおよび５～１０員ヘテロアリールから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ１－６アルキルを示す。
〈Ｒ群〉
　ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ニトロ、－ＮＲ６０Ｒ６１｛式中、Ｒ６０、Ｒ６１は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル（置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルボキシルまたはカルボン酸アミドである）、またはアミノＣ１－６アルキルであるか、またはＲ６０およびＲ６１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４～６員へテロ環を形成する｝〕
で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔２〕
　Ａｒ１におけるＲ群が、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選ばれる、〔１〕に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔３〕
　Ａｒ２におけるＲ群が、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選ばれる、〔１〕または〔２〕に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔４〕
　Ａｒ１が、Ｒ群から選択される基で置換されていてもよい、フェニレンまたはピリジレンである、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔５〕
　Ａｒ２が、Ｒ群から選択される基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔６〕
　Ｒ１が、下記である、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
　Ｒ１が、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ８、Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルであり；
　Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、４～６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または、－ＳＯ２Ｒ３０であり；
　Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシを置換基に有してもよいＣ１－６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～１０員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ１－６アルキルであり；
〈Ｑ群〉
　ヒドロキシを置換基に有してもよいＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、オキソを置換に有してもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルスルホニル；
　Ｒ８は、ハロＣ１－６アルキルであり；
　Ｒ３０は、Ｃ１－６アルキルである。
〔７〕
　Ｒ２が、下記である、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
　Ｒ２が、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、またはＰ群から選択される基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、
　前記Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルは、さらに４～６員ヘテロシクリルおよびＣ６－１０アリールＣ１－６アルキルから選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、またはＣ３－６シクロアルキルと、スピロ結合により連結されていてもよく；
　Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、４～６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、－ＳＯ２Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルであり；
　Ｒ７は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または、４～６員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ１－６アルキルであり；
　Ｒ３０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ジヒドロキシＣ１－６アルキルを置換基に有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、Ｐ群から選択される基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、または－ＮＲ３４Ｒ３５であり、
　該置換されていてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７、およびＣ６－１０アリールからなる群より選択され；
　Ｒ３１は、フルオレンを置換基に有してもよいＣ１－６アルキルを示し；
　Ｒ３２、Ｒ３３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルコキシカルボニルおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、またはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～６員ヘテロシクリルを形成し；
　Ｒ３４、Ｒ３５は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選択される基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｃ３－６シクロアルキル、もしくはＣ１－６アルコキシであり；
　Ｒ３６、Ｒ３７は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ３６およびＲ３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成する；
〈Ｐ群〉
　ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル；
〈Ｑ群〉
　シアノ、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１－６アルキルカルボニル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、－ＮＲ５２Ｒ５３；
　前記置換基を有してもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、５～１０員ヘテロアリール、およびＣ６－１０アリールから選ばれ、該Ｃ６－１０アリールはヒドロキシを置換基に有してもよく；
　Ｒ５２、Ｒ５３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子を置換基に有してもよいＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ６－１０アリールスルホニル、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキルスルホニル、または、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４を示し、
　Ｒ５４はフェニル、フルオレンおよび５～１０員ヘテロアリールから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ１－６アルキルを示す。
〔８〕
　ｔｅｒｔ－ブチル　３－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］－２，４－ジオキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート、またはその薬理学的に許容される塩。
〔９〕
　〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、担体とを含む、薬理学的組成物。
〔１０〕
　〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤。
〔１１〕
　〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤又は癌の予防剤。
〔１２〕
　前記癌が、食道癌、肺癌、および胆管癌からなる群から選ばれる、〔１１〕に記載の癌の予防剤または治療剤。
〔１３〕
　〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、がんの治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、癌の治療または予防方法。
〔１４〕
　がんの治療剤または予防剤の製造のための、〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
〔１５〕
　がんの治療または予防における使用のための、〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
　本発明の化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、癌組織内におけるＳｒｃファミリーキナーゼ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、既存のＳｒｃファミリーキナーゼ阻害剤より、より選択性が高く、より強い効果を示すＳｒｃファミリーキナーゼ阻害作用を有し、癌を予防及び／または治療することができる。
　本発明は、アミノピラゾール誘導体およびその利用に関する。本発明者らは、前記式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの異性体を初めて合成し、該化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの異性体がＳｒｃファミリーキナーゼ阻害作用を有することを見出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
　本明細書における「アルキル」は、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素－炭素結合を含有せず、水素原子および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。該アルキルは直鎖状および分枝鎖状の構造を含む。アルキルとしては、好ましくは炭素原子数１～６（Ｃ１－６、以下「Ｃｐ－ｑ」とは炭素原子数がｐ～ｑ個であることを意味する。）のアルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルキルなどが挙げられる。
　アルキルとしては、具体的には、たとえば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３－ジメチルプロピル、３，３－ジメチルブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の炭化水素基であり、直鎖状または分枝鎖状のものを含む。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、あるいはシスまたはトランス配置をとることができる。アルケニルとして、好ましくは、Ｃ２－６アルケニル、より好ましくはＣ２－５アルケニル、さらに好ましくはＣ２－４アルケニルなどが挙げられる。
　アルケニルとして、具体的には、たとえば、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル（シス、トランスを含む）、３－ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の炭化水素基であり、直鎖状または分枝鎖状のものを含む。好ましくはＣ２－６アルキニル、より好ましくはＣ２－５アルキニル、さらに好ましくはＣ２－４アルキニルなどが挙げられる。が挙げられる。
　アルキニルとしては具体的には、たとえば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギル、３－ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
　アルケニルまたはアルキニルには、それぞれ１個または２個以上の二重結合または三重結合を有することができる。
　本明細書における「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルとして、好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキルなどが挙げられる。シクロアルキルとしては具体的には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
　本明細書における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　本明細書における「ハロアルキル」とは、前記アルキルの任意の水素原子の１つ、或いは複数個がハロゲン原子で置換されたものを意味し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。ハロＣ１－６アルキルなどが挙げられる。
　本明細書における「ヒドロキシアルキル」とは、前記アルキルの任意の水素原子の１つ、或いは複数個が水酸基で置換されたものを意味し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。モノヒドロキシＣ１－６アルキル、ジヒドロキシＣ１－６アルキルなどが挙げられる。
　本明細書における「アミノアルキル」とは、前記アルキルの任意の水素原子の１つ、或いは複数個がアミノで置換されたものを意味し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。Ｃ１－６アミノアルキルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルコキシ」は、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－３アルコキシなどが挙げられる。アルコキシとして、具体的には、たとえば、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどがあげられる。
　本明細書における「アルコキシアルキル」とは、前記アルキルの任意の水素原子の１つ、或いは複数個がアルコキシで置換されたものを意味し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキルなどが挙げられる。
　本明細書における「ハロアルコキシ」とは、前述定義の「アルコキシ」のアルキルの任意の水素原子の１つ、或いは複数個がハロゲン原子で置換されたものを意味し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。ハロＣ１－６アルコキシなどが挙げられる。
　本明細書における「アシル」とは、前記のアルキルが結合したカルボニル（即ち、アルキル－ＣＯ－）を示し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。Ｃ１－６アシルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルキルカルボニル」とは、前記のアルキルが結合したカルボニル（即ち、アルキル－ＣＯ－）を示し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。Ｃ１－６アルキルカルボニルなどが挙げられる。
　本明細書における「アリール」は、１価の芳香族性の炭化水素環を意味する。アリールは、単環でも縮合環でもよい。環を構成する炭素原子の数は好ましくは６～１０である（Ｃ６－１０アリール）。
　アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル、ナフタレンなどが挙げられる。
　本明細書における「アリーレン」は、前記アリールからさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される２価の基である。アリーレン環は、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは６～１０である（Ｃ６～１０アリーレン）。
　アリーレンとしては具体的には、たとえば、フェニレン、２価のナフタレンなどが挙げられる。
　本明細書における「アリールアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義「アリール」で置換した基を意味する。アリールアルキルとしては、好ましくはＣ６－１０アリールＣ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキルなどが挙げられる。具体的には、たとえば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロシクリル」は、環を構成する原子中に好ましくは１～５個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の１価の複素環を意味する。複素環は、環中に二重およびまたは三重結合を有していてもよく、環中の炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環、縮合環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは４～１０であり（４～１０員ヘテロシクリル）、より好ましくは４～６である（４～６員ヘテロシクリル）。
　ヘテロシクリルとしては具体的には、たとえば、アゼチジニル、オキセタニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－チアジナン、チアジアゾリジニル、アゼチジニル、オキサゾリドン、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピロロ[１,２－ｃ]イミダゾール、チエタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ[３．２．１]オクタニル、スルタム、などが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロアリール」は、環を構成する原子中に好ましくは１～５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の１価の複素環を意味する。ヘテロアリールは、部分的に飽和されていてもよく、単環、縮合環（たとえば、アリール環がヘテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリール）でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５～１０である（５～１０員ヘテロアリール）。
　ヘテロアリールとしては具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、フルオレニルなどが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロアリーレン」は、前記ヘテロアリールからさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される２価の基である。ヘテロアリーレンは、部分的に飽和されていてもよく、単環、縮合環（たとえば、アリール環がヘテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリーレン）でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５～１０である（５～１０員ヘテロアリーレン）。
　たとえば、ピリジレンなどが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロ原子」は、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）または硫黄原子（Ｓ）を意味する。
　本明細書における「アミノ」とは、ＮＨ２で表される基を示す。
　本明細書における「カルボキシル」とは、ＣＯＯＨで表される基を示す。
　本明細書における「カルボン酸アミド」とは、ＣＯＮＨ２で表される基を示す。
　本明細書における「モノアルキルアミノ」は、前記定義の「アルキル」が１個結合したアミノであることを意味する。モノアルキルアミノとして、好ましくはモノＣ１－６アルキルアミノなどが挙げられる。
　本明細書における「ジアルキルアミノ」は、前記定義の「アルキル」が２個結合したアミノであることを意味し、該アルキルは同一でも異なってもよい。ジアルキルアミノとして、好ましくは、ジＣ１－６アルキルアミノなどが挙げられる。
　本明細書における「アルキルスルホニル」は、前記定義の「アルキル」が結合したスルホニル（即ち、アルキル－ＳＯ２－）であることを意味する。アルキルスルホニルとして、好ましくは、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、などが挙げられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、ｉ－プロピルスルホニルなどがこれに含まれる。
　本明細書における「スルファミド」とは、前述のアルキルスルホニルのアルキルがアミノで置換されたものを示し、直鎖状、分岐鎖状の構造のものを含む。
　本明細書における「シクロアルキルスルホニル」は、前記定義の「シクロアルキル」が結合したスルホニル（即ち、シクロアルキル－ＳＯ２－）であることを意味する。シクロアルキルスルホニルとして、好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、Ｃ３－５シクロアルキルスルホニル、などが挙げられ、具体的には、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルなどがこれに含まれる。
　本明細書における「ヘテロアリールスルホニル」は、前記定義の「ヘテロアリール」が結合したスルホニル（即ち、アルキル－ＳＯ２－）であることを意味する。
　本明細書における「アリールスルホニル」は、前記定義の「アリール」が結合したスルホニル（即ち、アリール－ＳＯ２－）であることを意味する。アリールスルホニルとして、好ましくは、Ｃ６－１０アリールスルホニル、Ｃ６アリールスルホニル、などが挙げられ、具体的には、フェニルスルホニルなどがこれに含まれる。
　本明細書における「アリールアルキルスルホニル」は、前記定義の「アリールアルキル」が結合したスルホニル（即ち、アリールアルキル－ＳＯ２－）であることを意味する。アリールアルキルスルホニルとして、好ましくは、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキルスルホニルなどが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロシクリルカルボニル」とは、前記のヘテロシクリルが結合したカルボニル（即ち、ヘテロシクリル－ＣＯ－）を示す。４～１０員ヘテロシクリルカルボニル、４～６員ヘテロシクリルカルボニルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルキルオキシカルボニル」は、前記定義の「アルコキシ」が結合したカルボニル（即ち、アルコキシ－Ｃ（Ｏ）－）であることを意味する。Ｃ１－６アルコキシが結合したカルボニルとしてＣ１－６アルキルオキシカルボニルなどが挙げられる。
　本明細書における「アミノアルキルカルボニル」は、前記定義の「アミノアルキル」が結合したカルボニル（即ち、アミノアルキル－Ｃ（Ｏ）－）であることを意味する。Ｃ１－６アミノアルキルが結合したカルボニルとしてアミノＣ１－６アルキルカルボニルなどが挙げられる。
　本明細書における「オキソ」は「＝Ｏ」で表される基を示し、「チオキソ」は「＝Ｓ」で表される基を示す。
　本発明に係る化合物はフリー体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」としては、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
　無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル塩、リンゴ酸塩、安息酸塩、４－トルエンスルホン酸塩などがあげられる。
　無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ、Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。
　酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などがあげられる。
　本発明に係る化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、その置換基の種類によって、立体異性体、互変異性体またはアトロプ異性体（回転が制御されるために分割可能な異性体）が存在する場合、これらの異性体を含む。
　本発明の化合物、またはその薬理学的に許容される塩には大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に含まれる。
　本発明に係る化合物、またはその薬理学的に許容される塩には、結晶多系や溶媒和物が含まれる。結晶多形とは、結晶形の異なるものを指す。溶媒和物とは、例えば化合物を大気中に放置しておくことにより水分を吸収し水和物になったもの、又は、化合物の合成の際に用いた溶媒などを取り込みながら結晶化したものを指す。結晶に取り込まれる溶媒は化合物１分子に付き１乃至複数個、或いは、溶媒１分子に付き化合物複数個である。同時に複数種類の溶媒を取り込んだものも含む。
　本発明に係る化合物、またはその薬理学的に許容される塩には、そのプロドラッグが含まれる。プロドラッグとは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
　本発明に係る化合物、またはその薬理学的に許容される塩には、その分子内の１つ以上の原子が天然における存在比の少ない同位体で優先的に置換されたものを含む。本発明において同位体とは、原子番号（陽子数）が同じで、質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子を意味する。本発明化合物に含まれる、同位体の置換対象となる原子の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それらの同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して崩壊する放射性同位体は、本発明化合物の組織分布試験等に有用である。放射能を発生しない安定同位体は、崩壊を起こさないため存在比が変わらず、また放射能を発しないため、安全で取り扱いも容易である。本発明化合物の同位体原子による置換体は、合成に用いる試薬を対応する同位体原子を含む試薬に置き換えることにより、定法に従って合成することができる。
　本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物として、好適には、以下のとおりである。
（１）Ｒ１、Ｒ２は、好ましくは下記である。
　すなわち、Ｒ１、Ｒ２は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ８、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、またはＰ群から選択される基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、
　前記Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルは、さらに４～６員ヘテロシクリルおよびＣ６－１０アリールＣ１－６アルキルから選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、またはＣ３－６シクロアルキルと、スピロ結合により連結されていてもよい。
　Ｒ５、Ｒ６は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、４～６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、－ＳＯ２Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルであるか、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成する。
　Ｒ７は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシを置換基に有してもよいＣ１－６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～１０員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ１－６アルキルである。
　Ｒ８は、好ましくは、Ｃ１－６アルキル、またはハロＣ１－６アルキルである。
　Ｒ３０は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ジヒドロキシＣ１－６アルキルを置換基に有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、Ｐ群から選択される基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、または－ＮＲ３４Ｒ３５であり、
　該置換されていてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７、およびＣ６－１０アリールからなる群より選択される。
　Ｒ３１は、好ましくは、フルオレンを置換基に有してもよいＣ１－６アルキルを示す。
　Ｒ３２、Ｒ３３は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルコキシカルボニルおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、またはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～６員ヘテロシクリルを形成する。
　Ｒ３４、Ｒ３５は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選択される基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｃ３－６シクロアルキル、もしくはＣ１－６アルコキシであるか、またはＲ３４およびＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成する。
　Ｒ３６、Ｒ３７は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルであるか、またはＲ３６およびＲ３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成する。
〈Ｐ群〉は好ましくは、以下である。
　ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲ５０Ｒ５１、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６ハロアルキル；
　Ｒ５０、Ｒ５１は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１－６アルキルである；
〈Ｑ群〉は好ましくは、以下である。
　シアノ、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、オキソを置換に有してもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１－６アルキルカルボニル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、－ＮＲ５２Ｒ５３；
　前記置換基を有してもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、５～１０員ヘテロアリール、およびＣ６－１０アリールから選ばれ、該Ｃ６－１０アリールはヒドロキシを置換基に有してもよく；
　Ｒ５２、Ｒ５３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子を置換基に有してもよいＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ６－１０アリールスルホニル、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキルスルホニル、または、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４を示し、
　Ｒ５４はフェニル、フルオレンおよび５～１０員ヘテロアリールから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ１－６アルキルを示す。
（２）　Ｒ１は、さらに好ましくは下記である。
　Ｒ１が、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ８、またはＣ１－６アルキルで置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルである。
　Ｒ５、Ｒ６は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、４～６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または、－ＳＯ２Ｒ３０である。
　Ｒ７は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシを置換基に有してもよいＣ１－６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～１０員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ１－６アルキルである。
〈Ｑ群〉は好ましくは下記である。
　ヒドロキシを置換基に有してもよいＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、オキソを置換に有してもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルスルホニル。
　Ｒ８は、好ましくは、ハロＣ１－６アルキルである。
　Ｒ３０は、好ましくは、Ｃ１－６アルキルである。
（３）　Ｒ２は、さらに好ましくは下記である。
　Ｒ２が、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、またはＰ群から選択される基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、
　前記Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルは、さらに４～６員ヘテロシクリルおよびＣ６－１０アリールＣ１－６アルキルから選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、またはＣ３－６シクロアルキルと、スピロ結合により連結されていてもよい。
　Ｒ５、Ｒ６は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、４～６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、－ＳＯ２Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルである。
　Ｒ７は、好ましくは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または、４～６員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ１－６アルキルである。
　Ｒ３０は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ジヒドロキシＣ１－６アルキルを置換基に有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、Ｐ群から選択される基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、または－ＮＲ３４Ｒ３５であり、
　該置換されていてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７、およびＣ６－１０アリールからなる群より選択される。
　Ｒ３１は、好ましくは、フルオレンを置換基に有してもよいＣ１－６アルキルを示す。
　Ｒ３２、Ｒ３３は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルコキシカルボニルおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、またはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～６員ヘテロシクリルを形成する。
　Ｒ３４、Ｒ３５は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選択される基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｃ３－６シクロアルキル、もしくはＣ１－６アルコキシである。
　Ｒ３６、Ｒ３７は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ３６およびＲ３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成する。
〈Ｐ群〉
　ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル；
〈Ｑ群〉
　シアノ、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１－６アルキルカルボニル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、－ＮＲ５２Ｒ５３；
　前記置換基を有してもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、５～１０員ヘテロアリール、およびＣ６－１０アリールから選ばれ、該Ｃ６－１０アリールはヒドロキシを置換基に有してもよく；
　Ｒ５２、Ｒ５３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子を置換基に有してもよいＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ６－１０アリールスルホニル、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキルスルホニル、または、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４を示し、
　Ｒ５４はフェニル、フルオレンおよび５～１０員ヘテロアリールから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ１－６アルキルを示す。
（４）　Ｒ２は、より好ましくは下記である。
　Ｒ２は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、Ｑ１群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、またはＰ１群から選択される基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、
　前記Ｑ１群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルは、さらに４～６員ヘテロシクリルおよびＣ６－１０アリールＣ１－６アルキルから選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、またはＣ３－６シクロアルキルと、スピロ結合により連結されていてもよい；
〈Ｐ１群〉
　ハロゲン原子、Ｃ１－６ハロアルキル；
〈Ｑ１群〉
　置換基を有してもよいＣ１－６アルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１－６アルキルカルボニル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、－ＮＲ５２Ｒ５３；
　前記置換基を有してもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、５～１０員ヘテロアリール、およびＣ６－１０アリールから選ばれ、該Ｃ６－１０アリールはヒドロキシを置換基に有してもよく；
　Ｒ５２、Ｒ５３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子を置換基に有してもよいＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ６－１０アリールスルホニル、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキルスルホニル、または、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４を示し、
　Ｒ５４はフェニル、フルオレンおよび５～１０員ヘテロアリールから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ１－６アルキルを示す。
　Ｒ５、Ｒ６は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、４～６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、－ＳＯ２Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、もしくはＱ２群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルである。
〈Ｑ２群〉
　Ｃ１－６アルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルスルホニル。
　Ｒ７は、好ましくは、水素原子、Ｃ１－６アルキル、４～６員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ１－６アルキルである。
　Ｒ３０は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ジヒドロキシＣ１－６アルキルを置換基に有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、Ｐ３群から選択される基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール、Ｑ３群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロシクリル、Ｑ３群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、または－ＮＲ３４Ｒ３５であり、
　該置換されていてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７、およびＣ６－１０アリールからなる群より選択される。
〈Ｐ３群〉
　ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル；
〈Ｑ３群〉
　シアノ、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ５２Ｒ５３；
　前記置換基を有してもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン原子であり；
　Ｒ５２、Ｒ５３は、水素原子、またはＣ１－６アルキルである。
　Ｒ３１は、好ましくは、フルオレンを置換基に有してもよいＣ１－６アルキルである。
　Ｒ３２、Ｒ３３は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルコキシカルボニルおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、またはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～６員ヘテロシクリルを形成する。
　Ｒ３４、Ｒ３５は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選択される基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｑ４群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｃ３－６シクロアルキル、もしくはＣ１－６アルコキシである。
〈Ｑ４群〉
　Ｃ１－６アルキル。
　Ｒ３６、Ｒ３７は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ３６およびＲ３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ５群から選択される置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成する。
〈Ｑ５群〉
　Ｃ１－６アルキル。
（５）　前記式－Ａr１－Ｏ－Ａｒ２中、Ａｒ１はＣ６－１０アリーレンまたは５～１０員ヘテロアリーレンであり、Ａｒ２は、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを示し、該Ａｒ１、Ａｒ２は、それぞれ独立して、Ｒ群から選ばれる１乃至複数の置換基を有していてもよい。
　Ａｒ１としては、好ましくは、６員ヘテロアリール、６員アリール、さらに好ましくは、ピリジレン、フェニレンが挙げられる。
　Ａｒ１が６員ヘテロアリールまたは６員アリールである場合、式（Ｉ）において、Ａｒ１に結合して主骨格を構成するアミノピラゾール環およびＡｒ２－Ｏ－（すなわち、Ｒ群から選択される置換基以外の基）は、オルト位、メタ位、またはパラ位のいずれの位置関係でＡｒ１に結合してもよい。このうち該アミノピラゾール環およびＡｒ２－Ｏ－がパラ位でＡｒ１に結合していることが好ましい。
　Ａｒ２としては、好ましくは、６員ヘテロアリールまたは６員アリールが挙げられる。６員ヘテロアリールとしては、好ましくはピリジルが挙げられる。６員アリールとしては、好ましくはフェニルが挙げられる。
　Ｒ群としては、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシが挙げられ、さらに好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルが挙げられる。
　このような本発明の具体的な化合物としては、たとえば下記化合物が挙げられるが、本発明の範囲はこれら化合物に限定されるものではない。括弧内は実施例番号を示す。
（４－１－００１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－１－００２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－１－００３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－（２－クロロ－４－ピリジン－２－イルオキシフェニル）ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－１－００４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－１－００５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－１－００６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－１－００７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－（２－フルオロ－６－メチル－４－フェノキシフェニル）ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－１－００８）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－１－００９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－１－０１０）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－クロロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－１－０１１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（３－クロロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－１－０１２）　ｔｅｒｔ－ブチル　４－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート、
（４－１－０１３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－１－０１４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－１－０１５）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１－０１６）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１－０１７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－２－００１）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－フルオロ－５－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－００２）　［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－フルオロ－５－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－００３）　［５－アミノ－１－［４－（３－クロロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－フルオロ－５－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－００４）［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－フルオロ－５－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－００５）　［５－アミノ－１－［４－（３－クロロフェノキシ）フェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－フルオロ－５－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－００６）　［５－アミノ－１－［４－（３－フルオロフェノキシ）フェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－フルオロ－５－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－００７）　［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－フルオロ－５－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－００８）　［５－アミノ－１－［４－（２－クロロフェノキシ）－２－フルオロフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－フルオロ－５－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－００９）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－フルオロ－５－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－０１０）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－０１１）　［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－０１２）　［５－アミノ－１－［４－（２－クロロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－０１３）　［５－アミノ－１－［４－（３－クロロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－０１４）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－０１５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０１６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０１７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－（２－メチル－４－ピリジン－２－イルオキシフェニル）ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０１８）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－（２－クロロ－４－ピリジン－２－イルオキシフェニル）ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０１９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０２０）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０２１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０２２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０２３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－クロロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０２４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０２５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－メチル－６－（２－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０２６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（３－クロロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０２７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（４－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０２８）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０２９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０３０）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
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（４－２－０３８）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（３－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０３９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（４－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０４０）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
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（４－２－０４７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－メチル－６－（２－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
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（４－２－０５１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
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（４－２－０５５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０５６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０５７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
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（４－２－０６１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
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（４－２－０７３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０７４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－クロロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０７５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（３－クロロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０７６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（４－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２－０７７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０７８）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０７９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０８０）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０８１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０８２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－クロロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０８３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（３－クロロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０８４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－（２－フルオロ－６－メチル－４－フェノキシフェニル）ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０８５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０８６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０８７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０８８）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－クロロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０８９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０９０）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－メチル－６－（２－メチルフェノキシ）ピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０９１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（３－クロロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０９２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（４－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－クロロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０９３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０９４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０９５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－（２－フルオロ－６－メチル－４－フェノキシフェニル）ピラゾール－４－カルボニル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０９６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０９７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０９８）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－０９９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－１００）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－１０１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－１０２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－クロロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－１０３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－（２－フルオロ－６－メチル－４－フェノキシフェニル）ピラゾール－４－カルボニル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－１０４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－１０５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－２－１０６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－２－１０７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－２－１０８）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－２－１０９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－２－１１０）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－クロロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－２－１１１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（３－クロロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－２－１１２）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－１１３）　［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－１１４）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－１１５）　［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－１１６）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－１１７）　［５－アミノ－１－［６－（２－クロロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－１１８）　［５－アミノ－１－［６－（３－クロロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－１１９）　［５－アミノ－１－［６－（４－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－１２０）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－１２１）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－１２２）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－（５－メチル－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン、
（４－２－１２３）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－（５－メチル－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン、
（４－２－１２４）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－（５－メチル－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン、
（４－２－１２５）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－メチル－６－（４－モルホリン－４－イルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２－１２６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－Ｎ－エチルメタンスルホンアミド、
（４－２－１２７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－Ｎ－（オキサン－４－イル）メタンスルホンアミド、
（４－２－１２８）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－Ｎ－（２－モルホリン－４－イルエチル）メタンスルホンアミド、
（４－２－１２９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２－１３０）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－５－イル］－Ｎ－（２－モルホリン－４－イルエチル）メタンスルホンアミド、
（４－３－００１）　［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－（６－アミノ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン、
（４－４－００１）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－ピペリジン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－５－００１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－５－００２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－５－００３）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－（オキサン－４－イルスルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－５－００４）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－（プロパン－２－イルスルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－５－００５）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－（オキセタン－３－イルスルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－５－００６）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－（シクロブチルスルファモイルアミノ）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－５－００７）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－（２－メトキシエチルスルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－５－００８）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－［（３－メチルオキセタン－３－イル）スルファモイルアミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－５－００９）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－（メトキシスルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－５－０１０）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－（シクロプロピルスルファモイルアミノ）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－５－０１１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－５－０１２）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－（オキサン－４－イルスルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－６－００１）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエチルスルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－６－００２）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエチルスルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－６－００３）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－［（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイルアミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－６－００４）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－フルオロ－６－［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）スルファモイルアミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－７－００１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－７－００２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－１－（１，４－ジオキサン－２－イル）メタンスルホンアミド、
（４－７－００３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－７－００４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－７－００５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－７－００６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－７－００７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－７－００８）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－７－００９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－クロロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－７－０１０）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－クロロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－７－０１１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（３－クロロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－７－０１２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（３－クロロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－７－０１３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－（２－フルオロ－６－メチル－４－フェノキシフェニル）ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－７－０１４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－（２－フルオロ－６－メチル－４－フェノキシフェニル）ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－７－０１５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－クロロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－７－０１６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（３－クロロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－８－００１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－９－００１）［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン；塩酸塩、
（４－９－００２）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１０－００１）　２－［［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］スルファモイル］－Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、
（４－１０－００２）　２－［［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］スルファモイル］－Ｎ－プロパン－２－イルアセトアミド、
（４－１０－００３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－２－オキソ－２－（４－プロパン－２－イルピペラジン－１－イル）エタンスルホンアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸
（４－１０－００４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－２－モルホリン－４－イル－２－オキソエタンスルホンアミド、
（４－１０－００５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－２－オキソ－２－ピロリジン－１－イルエタンスルホンアミド、
（４－１０－００６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－２－モルホリン－４－イル－２－オキソエタンスルホンアミド、
（４－１０－００７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］－２－モルホリン－４－イル－２－オキソエタンスルホンアミド、
（４－１０－００８）　２－［［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］スルファモイル］－Ｎ－プロパン－２－イルアセトアミド、
（４－１０－００９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］－２－モルホリン－４－イル－２－オキソエタンスルホンアミド、
（４－１０－０１０）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］－２－モルホリン－４－イル－２－オキソエタンスルホンアミド、
（４－１０－０１１）　２－［［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］スルファモイル］－Ｎ－プロパン－２－イルアセトアミド、
（４－１０－０１２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］－２－モルホリン－４－イル－２－オキソエタンスルホンアミド、
（４－１０－０１３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］－２－モルホリン－４－イル－２－オキソエタンスルホンアミド、
（４－１０－０１４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］－２－オキソ－２－ピロリジン－１－イルエタンスルホンアミド、
（４－１０－０１５）　２－［［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］スルファモイル］－Ｎ－プロパン－２－イルアセトアミド、
（４－１０－０１６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］－２－モルホリン－４－イル－２－オキソエタンスルホンアミド、
（４－１０－０１７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］－２－オキソ－２－ピロリジン－１－イルエタンスルホンアミド、
（４－１１－００１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］アセトアミド、
（４－１２－００１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－１２－００２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－カルボキサミド、
（４－１２－００３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－１３－００１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－１３－００２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－１４－００１）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１４－００２）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１５－００１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］－２－モルホリン－４－イル－２－オキソエタンスルホンアミド、
（４－１６－００１）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン；塩酸塩、
（４－１７－００１）　１－［４－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピペリジン－１－イル］エタノン、
（４－１７－００２）　１－［４－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピペリジン－１－イル］エタノン、
（４－１７－００３）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－００４）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１－シクロプロピルスルホニルピペリジン－４－イル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－００５）　１－［４－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピペリジン－１－イル］エタノン、
（４－１７－００６）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－００７）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１－シクロプロピルスルホニルピペリジン－４－イル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－００８）　１－［４－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピペリジン－１－イル］エタノン、
（４－１７－００９）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－０１０）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１－シクロプロピルスルホニルピペリジン－４－イル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－０１１）　１－［４－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピペリジン－１－イル］エタノン、
（４－１７－０１２）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－０１３）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１－シクロプロピルスルホニルピペリジン－４－イル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－０１４）　１－［４－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピペリジン－１－イル］エタノン、
（４－１７－０１５）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－０１６）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１－シクロプロピルスルホニルピペリジン－４－イル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－０１７）　１－［４－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピペリジン－１－イル］エタノン、
（４－１７－０１８）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－０１９）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１－シクロプロピルスルホニルピペリジン－４－イル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－０２０）　１－［４－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピペリジン－１－イル］エタノン、
（４－１７－０２１）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－０２２）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１－シクロプロピルスルホニルピペリジン－４－イル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－０２３）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１７－０２４）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１－シクロプロピルスルホニルピペリジン－４－イル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－１８－００１）　２－アミノ－１－［４－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピペリジン－１－イル］エタノン、
（４－１８－００２）　２－アミノ－１－［４－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピペリジン－１－イル］エタノン、
（４－１８－００３）　２－アミノ－１－［４－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピペリジン－１－イル］エタノン、
（４－１８－００４）　２－アミノ－１－［４－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピペリジン－１－イル］エタノン、
（４－１９－００１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２０－００１）　２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－６－（スルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドール
（４－２０－００２）　２－［５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－６－（スルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドール
（４－２０－００３）　２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－６－（スルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドール
（４－２１－００１）　１－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピロリジン－２－オン
（４－２１－００２）　１－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピロリジン－２－オン
（４－２１－００３）　３－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン
（４－２１－００４）　１－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピロリジン－２－オン
（４－２１－００５）　３－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン
（４－２１－００６）　１－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピロリジン－２－オン
（４－２１－００７）　３－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン
（４－２１－００８）　１－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピロリジン－２－オン
（４－２１－００９）　３－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン
（４－２２－００１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－２２－００２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－２２－００３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－２２－００４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－２２－００５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－２２－００６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド、
（４－２３－００１）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－００２）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－００３）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－００４）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－００５）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－００６）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－００７）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－００８）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（オキセタン－３－イルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－００９）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（オキセタン－３－イルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０１０）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０１１）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（オキセタン－３－イルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０１２）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０１３）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（オキセタン－３－イルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０１４）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（オキセタン－３－イルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０１５）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０１６）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（オキセタン－３－イルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０１７）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０１８）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０１９）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（オキセタン－３－イルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０２０）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（オキセタン－３－イルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０２１）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０２２）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０２３）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０２４）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０２５）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０２６）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０２７）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０２８）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２３－０２９）　１－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－６－メチルピリミジン－２，４－ジオン
（４－２３－０３０）　１－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－６－メチルピリミジン－２，４－ジオン
（４－２３－０３１）　１－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－６－メチルピリミジン－２，４－ジオン
（４－２３－０３２）　３－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン
（４－２３－０３３）　３－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン
（４－２３－０３４）　３－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン
（４－２３－０３５）　３－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン
（４－２３－０３６）　３－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－５，５－ジメチル－２－スルファニリデンイミダゾリジン－４－オン
（４－２３－０３７）　３－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－５，５－ジメチル－２－スルファニリデンイミダゾリジン－４－オン
（４－２３－０３８）　３－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－５，５－ジメチル－２－スルファニリデンイミダゾリジン－４－オン
（４－２３－０３９）　３－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－５，５－ジメチル－２－スルファニリデンイミダゾリジン－４－オン
（４－２４－００１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－２４－００２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２４－００３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２４－００４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－３，３－ジフルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２４－００５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－２４－００６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２４－００７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－２４－００８）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２４－００９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２４－０１０）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－２４－０１１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２４－０１２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２４－０１３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２４－０１４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－２４－０１５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２４－０１６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２４－０１７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－２４－０１８）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２４－０１９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２４－０２０）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－２４－０２１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２４－０２２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２４－０２３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－３，３－ジフルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２４－０２４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－２４－０２５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２４－０２６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２４－０２７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－２４－０２８）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２４－０２９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２４－０３０）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－２４－０３１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２４－０３２）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２４－０３３）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－３，３－ジフルオロプロパン－１－スルホンアミド、
（４－２４－０３４）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２４－０３５）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］シクロプロパンスルホンアミド、
（４－２４－０３６）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（オキサン－４－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２４－０３７）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－６－メチルスルホニル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル］エトキシ］－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２４－０３８）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－［２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－メチルスルホニル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］エトキシ］－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２４－０３９）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－［２－［（１Ｓ，５Ｒ）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エトキシ］－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド、
（４－２５－００１）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－００２）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－００３）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－００４）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－００５）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－００６）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－００７）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－００８）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－００９）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０１０）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０１１）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０１２）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０１３）１－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピロリジン－２－オン
（４－２５－０１４）　１－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピロリジン－２－オン
（４－２５－０１５）　１－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］ピロリジン－２－オン
（４－２５－０１６）　３－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン
（４－２５－０１７）　３－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン
（４－２５－０１８）　３－［２－［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン
（４－２５－０１９）　３－［２－［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン
（４－２５－０２０）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０２１）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０２２）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０２３）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０２４）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０２５）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０２６）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（４－モルホリン－４－イルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０２７）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（４－モルホリン－４－イルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０２８）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（４－モルホリン－４－イルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０２９）　［５－アミノ－１－［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（４－モルホリン－４－イルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０３０）　［５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（４－モルホリン－４－イルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０３１）　［５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（４－モルホリン－４－イルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２５－０３２）　［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（４－モルホリン－４－イルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン、
（４－２６－００１）　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル］－２－オキソ－２－ピロリジン－１－イルエタンスルホンアミド。
　このような本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、既存のＳｒｃファミリーキナーゼ阻害作用を有する化合物として有用であり、がんの予防および／または治療に有用である。
　前記がんとしては例えば、血液癌、固形癌などが挙げられ、好ましくは食道癌、肺癌、胆管癌が挙げられる。
　本発明にかかる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの異性体は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
　例えば、経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの異性体と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
　これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。
　賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。
　結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
　着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
　これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
　外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。
　また、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
　本発明にかかる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの異性体を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。
　本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
　投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３－１０００ｍｇ、好ましくは０．１－５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１－１００ｍｇを１日１－数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／ｋｇ－３０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約３μｇ／ｋｇ－１０００μｇ／ｋｇである。
　本発明にかかる化合物の製造においては、原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。
　用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。
　種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、アトロプ異性体等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
　本発明にかかる化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明にかかる化合物が当該化合物の塩または溶媒和物として得られる場合、当該化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
　本発明にかかる化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
　本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
　本発明の医薬の有効成分である化合物の製造方法を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
　一般式〔Ｉ〕の製造に際して用いる原料化合物は市販されているものを用いても、必要に応じて常法により製造しても良い。製造に用いる試薬は、市販されているものを用いても、必要に応じて常法により要時調製して用いてもよい。製造に用いる溶媒、特に水分、酸素などに対して不安定な化合物を扱う場合は、市販されている脱水溶媒や、脱気溶媒を用いても、必要に応じて常法により脱水、脱気処理を行った溶媒を用いてもよい。
　化合物の製造に際して、水分、酸素などに対して不安定な化合物を扱う場合は、反応系内を不活性な雰囲気、具体的にはよく乾燥した窒素やアルゴンで置換した反応系で製造を行う。製造を行う場合、化合物の性質や反応性により、反応系の温度を変えて製造を行う。反応の最適な温度は、液体窒素で冷却させた－100度から溶媒の沸点付近である。マイクロ波を用いる反応のように、密閉系で行う反応の場合には、溶媒の沸点以上、例えば２５０度から３００度付近の反応温度を用いることもある。
　保護基（ＰＧ）とは、例えばメチル、エチル、tert－ブチル、ベンジル、置換ベンジル、アセチル、tert－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert－ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニルなどを表し、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施することができる。
　保護基の選択および脱着操作は例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｗｕｔｓ，　"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第４版、Ｗｉｌｅｙ、２００６年）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
　置換機導入や官能基変換反応は、例えば「Ｓｍｉｔｈ　ａｎｄ　Ｍａｒｃｈ，"Ｍａｒｃｈ'ｓ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"、第７版、Ｗｉｌｅｙ、２０１３年」或いは「Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，"Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ"、第２版、Ｗｉｌｅｙ、２０１０年」に記載の方法により実施することができる。
〔一般合成法〕
　下記の本願化合物の一般的合成法において、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２などの定義の記載は、下記記載中特段の記載がある場合は当該記載に従い、そうでない場合は前記一般式における定義記載を適用することができる。
　式１のエステル体と、アセトニトリルに塩基を作用させて生成したアセトニトリルアニオンとの反応により、式２のケトニトリル体を得ることができる。式１の化合物は、市販されているか、または当該分野で既知の方法によって製造することができる。例えば、インドール－２－カルボン酸エチルエステルは市販されている。
　式１は、相当するカルボン酸を、酸（例えば硫酸など）存在下、アルコールと加熱することで製造することができる。また、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなど）中、塩化チオニルや塩化オキザリルのようなクロロ化剤と反応させ、酸クロリドを製造した後に、アルコール（アルキル－ＯＨ）と塩基（ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等）を作用させることにより製造することができる。アルコールは直鎖でも分岐していてもよい炭素数１～６の低級アルコールで、好ましくはメタノール、エタノール、２－プロパノール、１－プロパノールである。
　式２の化合物は、当該分野で既知の方法によって製造することができる。アセトニトリルを溶媒（テトラヒドロフランなど）中、塩基（例えばＬＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳなど）で処理して生成させたアセトニトリルアニオンと、上記で得られた式１の化合物と反応させることにより製造することができる。インドール上の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基（ＰＧ）を用いることができる。保護基の選択および脱着操作は例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｗｕｔｓ，　"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第４版、Ｗｉｌｅｙ、２００６年）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。ＮＨ基やＯＨ基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）などを用いることができる。
　式３の化合物は、当該分野で既知の方法によって製造することができる。上記で得られたケトニトリル体（式２）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミドなど。或いはこれらの混合溶媒）中、反応させることにより、エナミン体（式３）を製造することができる。式４の化合物は、当該分野で既知の方法によって製造することができる。上記で得られた式２のケトニトリル体をトリエチルオルトホルメートと溶媒（無水酢酸、アセトニトリルなど）中、加熱下、反応させることにより、エノールエーテル体式４）を製造することができる。
　一般式〔Ｉ〕の化合物は、当該分野で既知の方法によって製造することができる。式３のエナミン体、または、式４のエノールエーテル体と式５のアリールヒドラジン体を塩基（例えば、ＴＥＡ、４－メチルモルホリンなど）存在下、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン、エタノールなど）中、或いは、塩基非存在下、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン、エタノールなど）中で反応させることにより、製造することができる。
　式５のアリールヒドラジン体は、フリー体（Ｒ１５＝Ｈ）、酸塩、例えばＢｏｃ基で保護した化合物（（Ｒ１５＝Ｂｏｃ）を用いることができる。例えば、塩基（例えば、ＴＥＡ、４－メチルモルホリンなど）で酸塩からフリー体を生成させて一般式〔Ｉ〕の製造に用いることができる。また、保護した式５のアリールヒドラジン体を塩酸、メタンスルホン酸などの酸を用いて脱保護体を生成させながら、式３あるいは式４と反応させることで、一般式〔Ｉ〕の製造に用いることができる。また、式５は酸塩をフリー体に変換後、或いは、Ｂｏｃ基で保護された式５を酸で脱保護し、酸塩に変換後、単離してから、または、単離せずに一般式〔Ｉ〕の製造に用いることができる。
　インドール上の官能基にＮＨ基やＯＨ基を有する化合物の製造において、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基（ＰＧ）を用いることができる。ＮＨ基やＯＨ基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）などを用いることができる。ＮＨ基やＯＨ基などを保護した式１を用いて得られたケトニトリル体（式２）を、エナミン体（式３）またはエノールエーテル体（式４）へと誘導後、式５を反応させてアミノピラゾール環を形成して、一般式〔Ｉ〕の保護体を得た後、脱保護反応を行い、一般式〔Ｉ〕を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
（製法Ａ－２）
　市販されているインドールを当該分野で既知の方法により保護基を導入した式７にアルコキシカルボニル基を導入することにより、式１を製造することができる。式７を溶媒（例えばテトラヒドロフランなど）中、塩基（例えば、ＬＤＡ、ブチルリチウムなど）を作用させた後、カルボニル源（例えば、クロロ蟻酸メチルやクロロ蟻酸エチルなど）を作用させることにより、アルコキシカルボニル基（－ＣＯ２アルキル）が導入された式１を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
（製法Ａ－３）
　エステル体（式１）は、市販されている式１０（Ｒ１５＝Ｈ）と式１２を用い、Ｆｉｓｃｈｅｒらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９，１５６３，１８８６）により製造できる。式１０（Ｒ１５＝Ｈ）を溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中、式１２と作用させて、式１１を得、次いで、式１１を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、トルエンなど）中、或いは無溶媒で、酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ポリリン酸など）と作用させることにより、式１を製造することができる。
　式１０（Ｒ１５＝Ｈ）は、当該分野で既知の方法により、市販の式９を、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水など）中、或いは無溶媒で、酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）存在下、ジアゾニウム化試薬（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルなど）を作用させることにより生成させたジアゾニウム塩を、還元剤（例えば、塩化スズなど）で処理することにより製造することができる。式１０（Ｒ１５＝Ｈ）は、フリー体としても適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）の塩としても製造することができる。
　式１０の原料となる式９は、当該分野で既知の方法により市販の式８ａより製造することができる。式８ａを溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど）中、ニトロ基の還元反応（ナトリウムハイドロサルファイト、亜鉛、塩化スズなどの還元剤を用いる方法や、パラジウム触媒などを用いて水素雰囲気下行う還元反応）を行うことにより、式９を製造することができる。式９は、フリー体としても適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）の塩としても製造することができる。
　式９または式１０（Ｒ１５＝Ｈ）は、当該分野で既知の方法、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄらの方法（Ｏｒｇａｎｉｃ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８，２３；　Ｃｏｌｌ．　Ｖｏｌ．１０：４２３）により、市販の式８ｂより製造することができる。
　式９の製造は、式８ｂを溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、など）中、触媒（例えば、酢酸パラジウム、ヨウ化銅など）、配位子（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、１－メチルイミダゾール、ピリジン－２－カルボン酸、２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸エチルなど）、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなど）存在下、適当な窒素源となる試薬、例えば、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、アセトアミドなどを用いることで行うことができる。
　式１０（Ｒ１５はそれぞれ独立してＨかＢｏｃ）の製造は、式８ｂに対し、適当なヒドラジン源となる試薬、例えば、カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ヒドラゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルなど）を作用させることにより、行うことができる。ここで得られた式９を用い、先に述べた方法により式１０（Ｒ１５＝Ｈ）を製造することができる。
　また、式８ｂを溶媒（テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、など）中、塩基（例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド、ブチルリチウムなど）で処理し、次いでヒドラジン源となる試薬（例えば、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルなど）を作用させることで式１０（Ｒ１５＝Ｂｏｃ）製造することができる。
　式１０でＲ１５の１つ或いは２つがＢｏｃ基となったものは、Ｂｏｃ基を適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）で除去したのちに、式１０の酸塩として製造することができる。また、式１０は、Ｂｏｃ基を除去せずに、次工程の反応液中でＢｏｃ基を除去しながら、式１１の製造に用いることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
　式１１は、Ｊａｐｐらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，２０，２９４２，１８８７）により、式９から調製される、ジアゾニウム塩に式１３を作用させることにより、製造することができる。ここで得られた式１１は、前述の式１１と同様に、Ｆｉｓｃｈｅｒ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９，１５６３，１８８６）らの方法などにより、式１の製造に用いることができるのは言うまでもない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
（製法Ａ－４）
　式１のエステル体は、当該分野で既知の方法により、式９から製造することができる。式１４は、式９を溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、酢酸など）中、ヨウ素化剤（例えば、ヨウ素、Ｎ－ヨードコハク酸イミドなど）と必要に応じて塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、ピリジンなど）とを作用させることにより、製造することができる。式１５は式１４から、当該分野で既知の方法により製造することができる。式１６は、Ｐｅｒｅｓらの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５２，５８２６，２００９）、または、Ｐａｌｅｙらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７４，１６１１，２００９）などにより、式１５と式１７（例えば、プロピオール酸メチルなど）から製造することができる。式１は、Ｈｉｒｏｙａらの方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６，２９５３，２００４．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６１，１２３３０，２００５．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９，１１２６，２００４）などにより式１６より製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
（製法Ａ－５）
　式１のエステル体は、式９から製造することができる。式９は、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、酢酸など）中、ハロゲン化剤（例えば、ヨウ素、Ｎ－ヨードスクシンイミド、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミドなど）と必要に応じて塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、ピリジンなど）とを作用させることにより式１８に変換することができる。式１８とピルビン酸から、Ｍａｙｅｓらの方法（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，１４（５），１２４８，２０１０）などにより、式６を経ることで、式１のエステル体を製造することができる。式１８のハロゲン基は塩素、臭素、ヨウ素であり、好ましくは臭素、ヨウ素である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
（製法Ａ－６）
　式１のエステル体は、式１９からＧｏｒｅらの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５６，３７２５，２０１３）、あるいはＮｉｃｏｌａｏｕらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６３，６０８８，２００７）などにより、製造することができる。式１９は、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムなど）存在下、式２１を作用させることで、式２０に変換することができる。式２０を、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、或いはこれらの混合溶媒など）中、ニトロ基の還元反応（ナトリウムハイドロサルファイト、亜鉛、塩化スズなどの還元剤を用いる方法や、パラジウム触媒などを用いて水素雰囲気下行う還元反応）を行うことにより、式１のエステル体を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
（製法Ａ－７）
　式１のエステル体は、式２２からＫｎｉｔｔｅｌらの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１８６，１９８５）などにより、製造することができる。式２２を溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中、塩基（例えば、ナトリウムメトキシドなど）存在下、２－アジド酢酸エステル誘導体と作用させ、次いで、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレンなど）中、加熱することで、製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
（製法Ａ－８）
　式１のエステル体のＲ１、Ｒ２の官能基をそれぞれ独立して或いは複数同時に変換する方法は、当該分野で既知の方法で行うことができる。以下に述べる官能基変換は、インドール環を形成する前に行うことも、インドール環を形成した後に行うことも、一般式Iに変換後に行うこともできる。
　Ｒ１、Ｒ２の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基を用いることができる。ＮＨ基やＯＨ基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）を用いることができる。
　例えば、Ｒ１、Ｒ２から選ばれる、１つ以上がカルボン酸の場合、当該分野で既知の方法で、エステル化、アミド化、ホルミル化などを行うことができ、ここで導入されたエステル基、アミド基、ホルミル基はさらに官能基変換を行うことができる。
　Ｒ１、Ｒ２から選ばれる、１つ以上がアミノ基の場合、当該分野で既知の方法で、アシル化、スルホンアミド化、スルファミド化などを行うことができる。アミノ基は、当該分野で既知の方法、例えばＳａｎｄｍｅｙｅｒらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１７．２６５０，１８８４）などにより、ハロゲン基に変換することもできる。
　Ｒ１、Ｒ２から選ばれる、１つ以上がハロゲン基の場合、Ｓｕｚｕｋｉらの方法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，９５（７），２４５７，１９９５）や、Ｍｏｌａｎｄｅｒらの方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３９３，３，２００１）により、ホウ素誘導体を用いて、Ｃ－Ｃ結合を形成させることにより、官能基を導入することができる。導入することができる官能基は、アリール基、アルキル基、ピペリジニル基などが挙げられ、対応する市販のホウ素誘導体を用いることができる。ここで導入された官能基、例えばピペリジニル基などには、さらに当該分野で既知の方法でＱ群から選ばれる官能基を導入することができる。ホウ素誘導体が市販されていない場合、当該分野で既知の方法、例えば、Ｍｉｙａｕｒａらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，７５０８，１９９５）、Ｈａｒｔｗｉｇらの方法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１０，８９０，２０１０．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８２，１２６，２００５）、Ｖｅｄｅｊｓらの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０２０，６０，１９９５）、Ｃｈａｎらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４４，３８６３，２００３）などにより、ホウ素誘導体を製造することができ、官能基変換に用いることができる。
　Ｒ１、Ｒ２から選ばれる、１つ以上がハロゲン基の場合、Ｂｕｃｈｗａｌｄらの方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８，２３；Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１０：４２３）或いは、Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８８，１０，１９５５）により、アミド誘導体、或いはアミン誘導体を用いて、Ｎ－Ｃ結合を形成させることにより、官能基を導入することができる。導入することができるアミド誘導体は、アセタミド、カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル、イソチアゾリン１、１－ジオキシド、モルホリン－４－スルホンアミド、メタンスルホンアミドなどが挙げられ、アセタミド、カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチルなどのように、官能基導入後に適宜脱保護を行い、さらにスルホニルクロリドなどを作用させ、官能基変換させることも可能である。
　Ｒ１、Ｒ２から選ばれる、１つ以上がハロゲン基の場合、Ｌｉｕらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６６，２１１９，２０１０）などにより、Ｃ－Ｓ結合を形成させることにより、官能基を導入することができる。導入された硫黄原子を酸化剤（例えばオキソン、３－クロロ過安息香酸、過酸化水素など）で処理することにより、スルホキシド、スルホンに変換することができる。また、当該分野で既知の方法、例えばＩｔｏｈらの方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６，４５８７，２００４）で得られたスルフィド体を、開裂してＳＨ基へと変換後、塩化スルホニル基へと変換させることにより、さらにスルホンアミド基などへの変換も可能である。
　Ｒ１、Ｒ２から選ばれる、１つ以上が水酸基の場合、例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕらの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１，１９８１）、Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８８，１０，１９５５）、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎらの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４，２２９，１８５２）などにより、Ｃ－Ｏ結合をさせることにより、官能基を導入することができる。導入することができる官能基は、アルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基などがあげられる。
　Ｒ１、Ｒ２から選ばれる、１つ以上が水酸基の場合、水酸基は、Ｈｕｔｈらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４５，６６７９，１９８９）により、トリフルオロメタンスルホンアミドに変換後、ＰｄやＣｕなどの遷移金属触媒を用いた、既に上記で述べたＣ－Ｃ結合形成反応やＣ－Ｎ結合形成反応に用いることもできる。Ｒ１＝Ｒ２＝Hの場合、必要に応じて保護基を用い、Ｈａｒｔｗｉｇらの方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８２，１２６，２００５）などにより、Ｒ１＝ボロン酸ピナコールエステルとなった式１のエステル体を製造することができる。ボロン酸エステル基は、当該分野で既知の方法でシアノ基、アルキル基、アミノ基（ピペラジン基、モルホリン基など）、ハロゲン基などに変換することができる。ここで導入された官能基、例えばピペラジン基などには、さらに当該分野で既知の方法でＱ群から選ばれる官能基を導入することができる。
　一般式Iは、既に述べた式１から製造可能な、式３、または、式４と、式５（アリールヒドラジン）から当該分野で既知の方法で製造することができる。式５中、Ａｒ１はＣ６－１０アリーレンまたは５～１０員ヘテロアリーレンであり、Ａｒ２は、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールを示し、該Ａｒ１、Ａｒ２は、それぞれ独立して、Ｒ群から選ばれる１乃至複数の置換基を有していてもよいアリールヒドラジン誘導体である。以下に式５のアリールヒドラジン誘導体の一般的な製造法を記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
（製法Ｄ－１）： 
　アリールヒドラジン誘導体（式５）は、市販されているか、当該分野で既知の方法により製造可能な式５７からＦｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８８，１０，１９５５）などにより製造できる。市販の式５７を、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノンなど）中、塩基（例えば、（炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リン酸カリウム、炭酸セシウムなど）存在下、式５９を作用させることで、式５８を製造できる。式５９中のハロゲン基は、例えば、フッ素、塩素、臭素などを意味し、好ましくはフッ素、塩素である。Ａｒ２は、Ｒ群から選ばれる、１乃至複数の基で置換された、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリール（たとえば、Ａｒ２は、Ｒ群から選ばれる置換基を有していてもよい、ピリジルあるいはフェニル）を示す。式５は、式５８を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水など）中、或いは無溶媒で、酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）存在下、ジアゾニウム化試薬（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルなど）を作用させることにより生成したジアゾニウム塩を還元剤（例えば、塩化スズなど）で処理することにより、製造することができる。式５は、フリー体としても適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）の塩としても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
（製法Ｄ－２）：
　アリールヒドラジン誘導体（式５）は、当該分野で既知の方法により市販の式６０から製造できる。式６０は、当該分野で既知の方法により市販の式５１から製造できる。式５１を、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランなど）中、ハロゲン化剤（例えば、ヨウ素、Ｎ－ヨードスクシンイミド、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミドなど）と、必要に応じて塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、ピリジンなど）と処理することにより、式６０を製造することができる。式６０中のハロゲン基は臭素基あるいはヨウ素基が好ましい。式６０は、Ｕｌｌｍａｎｎらの方法（Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．，３６，２３８９，１９０３）などにより、式５８に変換できる。式６０を溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、１－メチル－２－ピロリジノンなど）中、触媒（例えばヨウ化銅、塩化銅など）と触媒の配位子（Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、１－メチルイミダゾール、ピリジン－２－カルボン酸、２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸エチルなど）存在下、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リン酸カリウムなど）存在下、式６１を作用させることで、式５８を製造できる。式６１中のＡｒ２は、Ｒ群から選ばれる、１乃至複数の基で置換された、Ｃ６－１０アリール（たとえば、Ａｒ２は、Ｒ群から選ばれる置換基を有してもよいフェニルを示す。式５は、式５８を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水など）中、或いは無溶媒で、酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）存在下、ジアゾニウム化試薬（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルなど）を作用させることにより生成したジアゾニウム塩を還元剤（例えば、塩化スズなど）で処理することにより、製造することができる。式５は、フリー体としても適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）の塩としても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
（製法Ｄ－３）：
　アリールヒドラジン誘導体（式５）は、当該分野で既知の方法、例えば、Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８８，１０，１９５５）などにより、市販の式６２から製造できる。式６２のハロゲン基はフッ素基、塩素基、臭素基、ヨウ素基を指し、好ましくはフッ素基、塩素基である。式６２を溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノンなど）中、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リン酸カリウムなど）存在下、式６１を作用させることで、式６３を製造することができる。式６１中のＡｒ２は、Ｒ群から選ばれる、１乃至複数の基で置換された、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリール（たとえば、Ａｒ２は、Ｒ群から選ばれる置換基を有していてもよいピリジルあるいはフェニル）を示す。式６３を、溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水など。或いはこれらの混合溶媒）中、還元剤（ナトリウムハイドロサルファイト、亜鉛、塩化スズなどの還元剤を用いる方法や、パラジウム触媒などを用いて水素雰囲気下行う還元反応）で処理することにより、式５８を製造することができる。式５は、式５８を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水など）中、或いは無溶媒で、酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）存在下、ジアゾニウム化試薬（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルなど）を作用させることにより生成したジアゾニウム塩を還元剤（例えば、塩化スズなど）で処理することにより、製造することができる。式５は、フリー体としても適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）の塩としても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
（製法Ｄ－４）： 
　アリールヒドラジン誘導体（式５）は、当該分野で既知の方法により市販の式６４から製造できる。式６４のハロゲンＡはフッ素基か塩素基、ハロゲンＢは臭素基かヨウ素基が好ましい。式６４を、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノンなど）中、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リン酸カリウムなど）存在下、式６１を作用させることで、式６５を製造できる。式６１中のＡｒ２は、Ｒ群から選ばれる、１乃至複数の基で置換された、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリール（たとえば、Ａｒ２は、Ｒ群から選ばれる置換基を有していてもよい、ピリジルあるいはフェニル）を示す。式６５を、溶媒（テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、など）中、塩基（例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド、ブチルリチウムなど）で処理し、次いでヒドラジン源となる試薬（例えば、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルなど）を作用させることで式５（Ｒ１５の片方か双方がＢｏｃまたはＨ）を製造することができる。また、式６５を、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、など）中、触媒（例えば、酢酸パラジウム、ヨウ化銅など）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、１－メチルイミダゾール、ピリジン－２－カルボン酸、２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸エチルなど）、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなど）存在下、適当なヒドラジン源となる試薬（例えば、カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ヒドラゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルなど）と作用させることにより、式５（Ｒ１５の片方か双方がＢｏｃまたはＨ）を製造することができる。ここで得られた式５のＲ１５の１つ或いは２つがＢｏｃ基となったものは、Ｂｏｃ基を適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）で除去したのちに、式５の塩として製造に用いることができる。また、Ｂｏｃ基を除去せずに、次工程の反応液中でＢｏｃ基を除去しながら、一般式〔I〕の製造に用いることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
（製法Ｄ－５）： 
　アリールヒドラジン誘導体（式５）は、当該分野で既知の方法により市販のヨウ化フェノール誘導体（式６６）から製造できる。ヨウ化フェノール誘導体（式６６）を、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、１－メチル－２－ピロリジノンなど）中、塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど）、必要に応じて触媒（例えばヨウ化銅、塩化銅など）と触媒の配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、１－メチルイミダゾール、ピリジン－２－カルボン酸、２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸エチルなど）存在下、式５９を作用させることで、式６７を製造できる。式５９中のＡｒ２は、Ｒ群から選ばれる、１乃至複数の基で置換された、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリール（たとえば、Ａｒ２は、Ｒ群から選ばれる置換基を有していてもよい、ピリジルあるいはフェニル）を示す。式６７を、溶媒（テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、など）中、触媒（例えば、酢酸パラジウム、ヨウ化銅など）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、１－メチルイミダゾール、ピリジン－２－カルボン酸、２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸エチルなど）、塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）存在下、適当なヒドラジン源となる試薬（例えば、カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ヒドラゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルなど）と作用させることにより、式５（Ｒ１５の片方か双方がＢｏｃまたはＨ）を製造することができる。ここで得られた式５のＲ１５の１つ或いは２つがＢｏｃ基となったものは、Ｂｏｃ基を適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）で除去したのちに、式５の塩として製造に用いることができる。また、Ｂｏｃ基を除去せずに、次工程の反応液中でＢｏｃ基を除去しながら、一般式〔I〕の製造に用いることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
（製法Ｄ－６）： 
　アリールヒドラジン誘導体（式５）は、当該分野で既知の方法により市販の式６２から製造できる。式６２を、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノンなど）中、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リン酸カリウムなど）存在下、式６１を作用させることで、式６３を製造できる。式６１中のＡｒ２は、Ｒ群から選ばれる、１乃至複数の基で置換された、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリール（たとえば、Ａｒ２は、Ｒ群から選ばれる置換基を有していてもよい、フェニル）を示す。式６３を、溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水など。或いはこれらの混合溶媒）中、還元剤（ナトリウムハイドロサルファイト、亜鉛、塩化スズなどの還元剤を用いる方法や、パラジウム触媒などを用いて水素雰囲気下行う還元反応）で処理することにより、式５８を製造することができる。式６７は、式５８を溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水など）中、酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）存在下、ジアゾニウム化試薬（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルなど）を作用させることにより生成したジアゾニウム塩に、ヨウ素源（例えばヨウ化銅や、ヨウ化カリウムなどのアルカリ金属のヨウ化物塩）を作用させることで製造できる。式６７を、溶媒（テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、など）中、触媒（例えば、酢酸パラジウム、ヨウ化銅など）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、１－メチルイミダゾール、ピリジン－２－カルボン酸、２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸エチルなど）、塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）存在下、適当なヒドラジン源となる試薬（例えば、カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ヒドラゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルなど）と作用させることにより、式５（Ｒ１５の片方か双方がＢｏｃまたはＨ）を製造することができる。ここで得られた式５のＲ１５の１つ或いは２つがＢｏｃ基となったものは、Ｂｏｃ基を適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）で除去したのちに、式５の塩として製造に用いることができる。また、Ｂｏｃ基を除去せずに、次工程の反応液中でＢｏｃ基を除去しながら、一般式〔I〕の製造に用いることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
（製法Ｄ－７）： 
　アリールヒドラジン誘導体（式５）は、当該分野で既知の方法により市販の式６６から製造できる。式６６を、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、１－メチル－２－ピロリジノンなど）中、塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど）、必要に応じて触媒（例えばヨウ化銅、塩化銅など）と触媒の配位子（Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、１－メチルイミダゾール、ピリジン－２－カルボン酸、２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸エチルなど）存在下、式５９を作用させることで、式６７を製造できる。式５９中のＡｒ２は、Ｒ群から選ばれる、１乃至複数の基で置換された、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリール（たとえば、Ａｒ２は、Ｒ群から選ばれる置換基を有していてもよい、ピリジルあるいはフェニル）を示す。また、式５９中のハロゲン基はフッ素基、塩素基、臭素基または、ヨウ素基である。式６７を、溶媒（テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、など）中、触媒（例えば、酢酸パラジウム、ヨウ化銅など）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、１－メチルイミダゾール、ピリジン－２－カルボン酸、２－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸エチルなど）、塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）存在下、適当なヒドラジン源となる試薬（例えば、カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル、ヒドラゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルなど）と作用させることにより、式５（Ｒ１５の片方か双方がＢｏｃまたはＨ）を製造することができる。式５のＡｒ２上のＲ群に相当する官能基がハロゲン基の場合で、そのハロゲン基を除去するには、式５を、溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）中、パラジウム炭などの金属触媒存在下の水素添加反応などを追加することで、Ａｒ２上のハロゲン基が除去された式５を製造することができる。ここで得られた式５のＲ１５の１つ或いは２つがＢｏｃ基となったものは、Ｂｏｃ基を適当な酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）で除去したのちに、式５の塩として製造に用いることができる。また、Ｂｏｃ基を除去せずに、次工程の反応液中でＢｏｃ基を除去しながら、一般式〔I〕の製造に用いることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
（製法Ｅ－１）
　スルファミド化試薬は、市販されているか、当該分野で既知の方法で調製できる。例えば、イソシアン酸クロロスホニルを溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、２－ブロモエタノールと作用させることで、式９０を調製し、次いで、１級アミン（Ｒ１４－ＮＨ２）を作用させることで、スルファミド化試薬（式９１）を調製することができる。ここで用いる、１級アミン上の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基を用いることができる。官能基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）などを用いることができる。スルファミド化試薬（式９１）は、要時調製し溶液として使用することも、当該分野で周知の方法で単離して使用することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
　また、塩化スルフリルを溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）存在下、二級アミン（Ｒ１６Ｒ１７ＮＨ：例えば、モルホリン、ピペリジンなど）を作用させることで、スルファミド化試薬（式９２）を調製することができる。ここで用いる、２級アミン上の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基を用いることができる。官能基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）などを用いることができる。スルファミド化試薬（式９２）は、要時調製し溶液として使用することも、当該分野で周知の方法で単離して使用することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
　また、イソシアン酸クロロスホニルを溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、ベンジルアルコールを作用させ、ベンジルＮ－クロロスルホニルカルバメートを調製し、次いで１級アミン（Ｒ１４－ＮＨ２：例えばメチルアミンなど）や２級アミン（Ｒ１６Ｒ１７ＮＨ：例えば、モルホリンなど）を作用させることで、式９３及び式９７を調製することができる。１級アミンを作用させた場合は、さらにアシル化剤（例えば、ピバロイルクロリド、塩化アセチルなど）を作用させることで、式９５を調製することができる。式９３、式９５及び式９７を、溶媒（例えば、メタノールなど）中、Ｐｄ－Ｃ存在下、水素雰囲気中でＣｂｚ基を除去することで、スルファミド化試薬（式９４、式９６及び式９８）を調製することができる。スルファミド化試薬（式９４、式９６及び式９８）は、要時調製し溶液として使用することも、当該分野で周知の方法で単離して使用することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
（製法Ｅ－２）
　スルホンアミド化は、スルホニルクロリドか、スルホンアミドを用いて行うことができる。スルホンアミド化試薬は、市販されているか、当該分野で既知の方法で調製できる。例えば、メタンスルホニルクロリドやメタンスルホンアミドは市販されている。市販されていないスルホニルクロリドは、市販の式９９を溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中、臭素化剤（例えば、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンなど）と作用させて式１００とし、次いでエタノールなどの溶媒中、チオ尿素で処理して式１０１とした後、さらに酢酸などの溶媒中、Ｎ－クロロこはく酸イミドと処理することで、スルホンアミド化試薬（式１０２）調製することができる。スルホンアミド化試薬（式１０２）は、要時調製し溶液として使用することも、当該分野で周知の方法で単離して使用することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
　スルホニルクロリド（式１０７）を市販のアルキルスルホニルクロリドから調製する方法は、当該分野で既知である。市販の式１０３を溶媒（例えば、２－プロパノールなど）中、塩基（例えば、ピリジンなど）と処理し、式１０４に変換後、アルキルスルホニル基（Ｒ２０）上に官能基を導入してＲ２０がＲ２２に変換された式１０５を調整することができる。次いで、チオシアン酸カリウムで処理して式１０６を調製後、塩化チオニルで処理することで、スルホンアミド化試薬（式１０７）を調製することができる。スルホンアミド化試薬（式１０７）は、要時調製し溶液として使用することも、当該分野で周知の方法で単離して使用することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
（製法Ｅ－３）
　市販のスルホニルクロリドや製法Ｅ－２で調製された式１０２、または、式１０７を溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、市販のアンモニアガスを含んだ溶媒（例えば、アンモニア水など）と作用させることで、対応するスルホンアミド化試薬（式１０８または式１０９）を調製することができる。スルホンアミド化試薬（式１０８または式１０９）は、要時調製し溶液として使用することも、当該分野で周知の方法で単離して使用することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
（製法Ｅ－４）
　市販のスルホニルクロリド、市販のスルファミド化試薬、製法Ｅ－１で調製したスルファミド化試薬、製法Ｅ－２で調製されたスルホンアミド化試薬、または、製法Ｅ－３で調製されたスルホンアミド化試薬は、一般式IのＲ１やＲ２にスルファミド基、あるいは、スルホンアミド基が導入された化合物を製造するのに用いることができる。これらの官能基変換は、インドール環を形成する前に行うことも、インドール環を形成した後に行うことも、一般式Iに変換後に行うこともできる。
　Ｒ１、Ｒ２、スルホンアミド基、またはスルファミド基上の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基を用いることができる。ＮＨ基やＯＨ基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）を用いることができる。
　例えば、Ｒ１、Ｒ２から選ばれる、１つ以上の官能基がアミノ基（ＮＨ２）の場合、当該分野で既知の方法を用いることで、アミノ基をスルホンアミド化、スルファミド化することができる。例えば、Ｒ２がアミノ基となった式１を溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミンなど）と、市販のスルホンアミド化試薬、製法Ｅ－２の方法で調整したスルホンアミド化試薬、または、市販のハロゲン化アルキルスルホニルクロリドなどのスルホンアミド化試薬などを用いることで、スルホンアミド基をもつ式１を製造することができる。また、例えば、Ｒ２がアミノ基となった式１を溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミンなど）と、市販のスルファミド化試薬、または、製法Ｅ－１で調整したスルファミド化試薬などを用いることで、スルファミド基を持つ、化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　また、Ｒ１、Ｒ２から選ばれる、１つ以上の官能基がハロゲン基の場合、市販のスルホンアミド化試薬やスルファミド化試薬など用いるか、製法Ｅ－１、製法Ｅ－２、あるいは、製法Ｅ－３で調製したスルホンアミド化試薬、あるいは、スルファミド化試薬を用いることでスルホンアミド基、または、スルファミド基を持つ式１を製造することができる。例えば、式１のＲ２がハロゲン基となった式１から、当該分野で既知の方法、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄらの方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８，２３； Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１０：４２３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４，６０４３，２００２）により、スルホンアミド基、または、スルファミド基をもつ、式１を製造することができる。スルホンアミド基、または、スルファミド基が導入された化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
（製法Ｅ－７）
　一般式IのＲ１、Ｒ２に、一つ以上のピペリジン基（Ｅ＝ＣＨ）やピペラジン基（Ｅ＝Ｎ）が導入された化合物は、Ｒ１、Ｒ２のうち、一つ以上がハロゲン基となった化合物から製造することができる。Ｒ１、Ｒ２のうち、一つ以上がハロゲン基となった化合物を４－（４、４、５、５－テトラメチル－１、３、２－ジオキサボロラン－２－イル）－３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、Ｓｕｚｕｋｉらの方法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，９５（７），２４５７，１９９５）や、Ｍｏｌａｎｄｅｒらの方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３９３，３，２００１）と二重結合の還元反応を組み合わせて、ピペリジン基を導入することができる。ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用い、Ｃｈａｎらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４４，３８６３，２００３）や、Ｂｕｃｈｗａｌｄらの方法（Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７８，２３；Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１０：４２３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２４，６０４３，２００２）などにより、ピペラジン基を導入することができる。これらの官能基変換は、インドール環を形成する前に行うことも、インドール環を形成した後に行うことも、一般式Iに変換後に行うこともできる。
　Ｒ１、Ｒ２上の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基を用いることができる。ＮＨ基やＯＨ基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）を用いることができる。
　例えば、Ｒ２がハロゲン基となった式１を用い、上記の方法で、ピペリジン基、または、ピペラジン基が導入された化合物を製造することができる。ピペリジン基、または、ピペラジン基が導入された式１は、ケトニトリル体（式２）、エナミン体（式３）へと誘導後、アミノピラゾール環を形成させることで、Ｒ２がピペリジン基、または、ピペラジン基となった一般式Iの保護体を製造することができる。さらに、Ｂｏｃ基を除去後、当該分野で既知の方法で、Ｑ群から選ばれる官能基の導入を行い、ピペリジン基（Ｅ＝ＣＨ）やピペラジン基（Ｅ＝Ｎ）をもつ一般式Iを製造することができる
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
（製法Ｅ－８）
　一般式IのＲ１、Ｒ２に、一つ以上のアミド基（－ＣＯＮＲ９Ｒ１０）が導入された化合物を製造するには、Ｒ１、Ｒ２のうち、一つ以上が、カルボキシル基となったエステル体（式１）を用いることができる。Ｒ２３とＲ１３は区別して開裂させることのできるものどうしがよく、Ｒ１３＝メチル、Ｒ２３＝ｔｅｒｔ－ブチルなどがあげられる。Ｒ１、Ｒ２上の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基を用いることができる。ＮＨ基やＯＨ基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）を用いることができる。例えば、Ｒ２がエステル基（－ＣＯ２Ｒ２３）となった式１を用い、ケトニトリル体（式２）、エナミン体（式３）へと誘導後、アミノピラゾール環を形成し、当該分野で周知の方法を用いて一般式Iのエステル基（－ＣＯ２Ｒ２３）をアミド基（－ＣＯＮＲ９Ｒ１０）に変換することができる。保護基を用いて製造された一般式Iの保護体は、さらに、当該分野で周知の方法により保護基を除去することで一般式Iを製造することができる。
　これらの官能基変換は、インドール環を形成する前に行うことも、インドール環を形成した後に行うことも、一般式Iに変換後に行うこともできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
（製法Ｅ－１１）
　一般式IのＲ１、Ｒ２に、一つ以上のアルキルスルホニル基（Ｒ８ＳＯ２－）が導入された化合物を製造するには、Ｒ１、Ｒ２、のうち、一つ以上が、ハロゲン基となった式１を用いることができる。この場合、ハロゲン基は、塩素基、臭素基、および、ヨウ素基が好ましく、さらに好ましくは、臭素基、または、ヨウ素基である。例えば、式１のＲ２がハロゲン基となった式３４を用い、Ｉｔｏｈらの方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６，４５８７，２００４）で得られた式３４のスルフィド基を開裂して、式３５を得、次いでスルホニルクロリド化を行うことで、式３６を製造することができる。式３６にはＲ５で表される試薬を作用させることで、式４０を製造することができる。また、Ｂａｒｔａらの方法（ＷＯ２００００６９８２１）により、直接Ｒ８ＳＯ２－を導入し、インドールにスルホン基を有する式３８を製造することができる。式３８上にあるＲ８の官能基の種類によっては、当該分野で既知の方法で、さらにＱ群から選択される官能基が導入された式３８を製造することができる。ここで得られた式４０及び式３８は、それぞれ、ケトニトリル体（式２）、エナミン体（式３）へと誘導後、アミノピラゾール環を形成し、一般式Iを製造することができる。保護基を用いて製造された一般式Iは、さらに、当該分野で周知の方法により保護基を除去することで一般式Iを製造することができる。これらの官能基変換は、インドール環を形成する前に行うことも、インドール環を形成した後に行うことも、一般式Iに変換後に行うこともできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
（製法Ｅ－１２）
　一般式IのＲ１、Ｒ２に一つ以上のアルコキシ基（Ｒ７Ｏ－）が導入された化合物を製造するには、Ｒ１、Ｒ２のうち、一つ以上が、水酸基、或いはＲ７Ｏ－となった式１を用いることができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７の官能基によっては、目的物を効率よく製造する目的で、必要に応じて保護基を用いることができる。ＮＨ基やＯＨ基の保護は、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基など）、シリル基（トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基など）、カルバモイル基（Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基など）を用いることができる。例えば、当該分野で既知の方法で製造可能な、式１のＯ－アルキルが水酸基となった式４１（Ｒ１３が水素原子）に官能基を導入するには、例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕらの方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１，１９８１）、Ｍｕｌｖｉｈｉｌｌらの方法（ＷＯ２０１１１４３６４５）、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎらの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４，２２９，１８５２）などにより、Ｃ－Ｏ結合をさせることにより、官能基を導入することができる。導入することができる官能基は、アルキル基、ハロアルキル基、アミノアルキル基などがあげられる。ここで製造された式４２は、ケトニトリル体（式２）、エナミン体（式３）へと誘導後、アミノピラゾール環を形成し、一般式Iを製造することができる。保護基を用いて製造された一般式Iは、さらに、当該分野で周知の方法により保護基を除去することで一般式Iを製造することができる。これらの官能基変換は、インドール環を形成する前に行うことも、インドール環を形成した後に行うことも、一般式Iに変換後に行うこともできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　化合物の構造、純度決定には、高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータ（ＬＣ－ＭＳ）を用いた。Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ勾配超高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＳＱＤ）、Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ勾配超高速液体クロマトグラフィー付きＳＱＤ２マススペクトルメーター、Ｗａｔｅｒｓ社製２５２５勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＺＱ）、Ｗａｔｅｒｓ社製２５２４勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＳＱＤ）、Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ Ｉ－Ｃｌａｓｓ勾配超高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ＳＱＤ）、または島津製作所社製Ｎｅｘｅｒａ高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（２０２０）を用いて得た。
高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記表のいずれかを用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
〔実施例１－１－１　（化合物I－A010）〕
２－（６－ブロモ－５－モルホリン－１Ｈ－インド－ル－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
工程１
4－（2－ブロモ－5－メチル－4－ニトロフェニル）モルホリンの合成
　1－ブロモ－２－フルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（５．０　ｇ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００　ｍL）に溶解し、モルホリン（９．３　ｍL）炭酸カリウム（８．９　ｇ）を加え、２５度で３０分間攪拌した。反応液に水（１７　ｍL）を加え、得られた個体をろ取、ヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（５．７　ｇ）を得た。
工程２　
3－（4－ブロモ－5－モルホリノ－2－ニトロフェニル）－2－オキソプロパン酸エチルの合成
　4－（2－ブロモ－5－メチル－4－ニトロフェニル）モルホリン （５．７０ ｇ） を エタノ－ル （６８　ｍL） に溶解し、　０度で　２０％ ナトリウムエトキシド エタノ－ル溶液 （３７．１　ｍL）および シュウ酸ジエチル（１２．９　ｍL）を加え、４５度で２１時間撹拌した。反応液に水（１００　ｍL）を加え、２Ｍ　塩酸（５０　ｍL）を加え中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２００　ｍL　ｘ　２）。　合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（１２．３　ｇ）を得た。.
工程３ 
6－ブロモ－5－モルホリノ－1H－インド－ル－2－カルボン酸エチルの合成
　3－（4－ブロモ－5－モルホリノ－2－ニトロフェニル）－2－オキソプロパン酸エチル（１１．９　ｇ）を酢酸（７．５　ｍL）に溶解し、鉄粉（８．３　ｇ）を加え、８０度で１時間攪拌した。さらに鉄粉（８．３　ｇ）を加え２．５時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し、セライト濾過で不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチル（３００　ｍL）で抽出した。有機層を水（１００　ｍL　ｘ　３）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（５．１　ｇ）を得た。
工程４　
3－（6－ブロモ－5－モルホリノ－1H－インド－ル－2－イル）－3－オキソプロパンニトリルの合成
　６－ブロモ－５－モルホリノ－1H－インド－ル－２－カルボン酸エチル （３．５ g） テトラヒドロフラン（１０５ ｍL） およびアセトニトリル （２．１ ｍL）溶液に、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド　（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、１８．２５ ｍL） を加え、０．５時間攪拌した。反応液に水、２Ｍ　塩酸（３０　ｍL）を加え、酢酸エチル（５００　ｍL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（５．１　ｇ）を得た。
工程５
（E）－2－（6－ブロモ－5－モルホリノ－1H－インド－ル－2－カルボニル）－3－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルの合成
　3－（6－ブロモ－5－モルホリノ－1H－インド－ル－2－イル）－3－オキソプロパンニトリル （３．４ g）のテトラヒドロフラン （７４ ｍL） 溶液に、　トリエチルアミン （２７２３ ｍL）、 N、N－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル （１．４３ ｍL） を室温で加え３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタンおよびヘキサンで懸濁洗浄し、目的物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
〔実施例１－２－１　（化合物I－H048）〕
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－６－イル｝メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
工程１
（3－ブロモ－4－メトキシフェニル）ヒドラジン 塩酸塩の合成
　３－ブロモ－４－メトキシアニリン（３．３　ｇ）を濃塩酸（３３　ｍL）と水（４　ｍL）　の混合物に懸濁し、０度で水（６　ｍL）に溶解した亜硝酸ナトリウム（１．７　ｇ）を加えた。０度で濃塩酸（３３　ｍL）に溶解した塩化スズ（ＩＩ）（７．４　ｇ）を加え、２５度で１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで懸濁洗浄して目的物（４．１３　ｇ）を得た。
工程２
（E）－2－（2－（3－ブロモ－4－メトキシフェニル）ヒドラジノ）プロパン酸エチルの合成
　（3－ブロモ－4－メトキシフェニル）ヒドラジン 塩酸塩（４．１　ｇ）およびピルビン酸エチル（３．８　ｇ）を２５度でエタノ－ル（６５　ｍL）に懸濁し、２５度で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し（１０　ｍL）、酢酸エチル（１５０　ｍL）を加えたものを、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（１．４６　ｇ）を得た。
工程３
6－ブロモ－5－メトキシ－1H－インド－ル－2－カルボン酸エチル（E051）の合成
　［（４－メトキシ－３－ブロモ）ヒドラジニリデン］プロパン酸エチル（１．４　ｇ）をジクロロメタン（８．８　ｍL）に溶解し、イ－トン試薬（０．８９　ｍL）を加え、窒素雰囲気下、４０度で２時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（５１９　ｍｇ）を得た。
工程４
5－メトキシ－6－（メチルスルホンアミド）－1H－インド－ル－2－カルボン酸エチルの合成
　６－ブロモ－５－メトキシ－1H－インド－ル－２－カルボン酸エチル（５１５　ｍｇ） を窒素雰囲気下、ジオキサン　（０．９　ｍL）に溶解し、アリルパラジウムクロリドダイマ－（４４　ｍｇ）、炭酸カリウム（７１６　ｍｇ）、メタンスルホンアミド（２４６　ｍｇ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（１２３　ｍｇ）を加え、反応系内を減圧下で脱気してから窒素で置換し、１００度で２時間加熱した。反応液を２５度に冷却し、酢酸エチルで希釈しセライトろ過した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（５６３　ｍｇ）を得た。
工程５
Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－１Ｈ－インド－ル－５－メトキシ－６－イル］メタンスルホンアミドの合成
　６－（メタンスルホンアミド）－５－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（４８０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ ｍL）に懸濁させ、０度に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液、５．９ ｍL）を滴下した。３０分間撹拌したのち脱水アセトニトリル（０．２４ ｍL）を滴下して加え、０度で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ ｍL）を加え、１Ｍ　塩酸（１０ ｍL　ｘ　２）、飽和食塩水（１０ ｍL）、で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（５１８　ｍｇ）を得た。
工程６
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－６－イル｝メタンスルホンアミド（I-H048）の合成
　Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－６－イル］メタンスルホンアミド（５１６　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．３　ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（２４５　μＬ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、目的物（６４０　ｍｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
〔実施例１－２－２〕
　実施例１－２－１と同様の方法で、対応するブロモアニリンより、実施例１－２－２の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
〔実施例１－２－３　（化合物Ｉ－Ｈ０６２）〕
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－６－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－５－イル｝メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
工程１
Ｎ－（４－ヒドラジニル－２－メトキシフェニル）アセトアミド塩酸塩の合成
　Ｎ－（４－アミノ－２－メトキシフェニル）アセトアミド（３８７　ｍｇ）を濃塩酸（２．０　ｍL）に懸濁し、０度で水（２．０　ｍL）に溶解した亜硝酸ナトリウム（２０２　ｍｇ）を加えた。０度で濃塩酸（２．０　ｍL）に溶解した塩化スズ（ＩＩ）（８９２　ｍｇ）を加え、２５度で２時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄して目的物（５２４　ｍｇ）を得た。
工程２
５－アセトアミド－６－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　Ｎ－（４－ヒドラジニル－２－メトキシフェニル）アセトアミド塩酸塩（５２３　ｍｇ）をエタノ－ル（５．０　ｍL）に懸濁し、２５度でピルビン酸エチル（０．２６　ｍL）を加え、２５度で２時間攪拌した。反応液に水（１０　ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、アリ－ルヒドラゾン体（３０４　ｍｇ）を得た。得られたアリ－ルヒドラゾン体の一部（２３３　ｍｇ）をジクロロエタン（４．０　ｍL）に溶解し、イ－トン試薬（０．３８　ｍL）を加え、７０度で３時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（２６３　ｍｇ）を得た。
工程３
５－アミノ－６－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　５－アセトアミド－６－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（２５０　ｍｇ）をエタノ－ル（７．０　ｍL）に溶解し、濃硫酸（０．４８　ｍL）を加え、８０度で６時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（２０８　ｍｇ）を得た。
工程４
５－（メタンスルホンアミド）－６－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　５－アミノ－６－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（１８５　ｍｇ）をＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．０　ｍL）に溶解し、０度でＮ－メチルモルホリン（０．１２　ｍL）とメタンスルホニルクロリド（８２　μＬ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液に水（５．０　ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（２０３　ｍｇ）を得た。
工程５
Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－６－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－５－イル］メタンスルホンアミドの合成
　５－（メタンスルホンアミド）－６－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（１４１　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８．０　ｍL）に懸濁させ、０度に冷却し、脱水アセトニトリル（５０　μＬ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、１．７５　ｍL）を滴下し、０度で１．５時間攪拌した。反応液に水、５Ｍ　塩酸を加え、析出した固体を濾取し、目的物（１２２　ｍｇ）を得た。
工程６
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－６－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－５－イル｝メタンスルホンアミド（I-H062）の合成
　Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－６－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－５－イル］メタンスルホンアミド（１１１　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．０　ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（８０　μＬ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ－ブチルメチルエ－テル（１０　ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（１３４　ｍｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
〔実施例１－２－４　（化合物Ｉ－Ｈ０５３）〕
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－６－イル｝メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
工程１
２－［（４－メチル－３－ニトロフェニル）ヒドラジニリデン］プロパン酸エチルの合成
　４－メチル－３－ニトロアニリン（５．００　ｇ）を水（７５　ｍL）に懸濁し、０度で濃塩酸（１５　ｍL）、亜硝酸ナトリウム（２．５　ｇ）を加え、１．５時間攪拌した。反応液に２－メチルアセト酢酸エチル（５．７　ｍL）、酢酸ナトリウム（１８．９　ｇ）を加え、２５度で１５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（４．７５　ｇ）を得た。
工程２
５－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　２－［（４－メチル－３－ニトロフェニル）ヒドラジニリデン］プロパン酸エチル（３．００　ｇ）をトルエン（３０　ｍL）に懸濁し、ポリリン酸を加え、１２０度で２日間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（８７２　ｍｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
〔実施例１－３－１　（化合物Ｉ－Ｈ０５８）〕
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メトキシ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
工程１
（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩の合成
　３－ブロモ－４－メトキシアニリン（３．３０　ｇ）を濃塩酸（３３　ｍL）に懸濁し、０度で水（６．０　ｍL）に溶解した亜硝酸ナトリウム（１．７　ｇ）を加え、０度で３０分間攪拌した。濃塩酸（３３　ｍL）に溶解した塩化スズ（ＩＩ）（７．４　ｇ）を加え、２５度で１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、目的物（４．１０　ｇ）を得た。
工程２
６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（Ｅ０５１）の合成
　（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４．１０　ｇ）をエタノ－ル（６５　ｍL）に懸濁し、２５度でピルビン酸エチル（３．８　ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、アリ－ルヒドラゾン体（１．５０　ｇ）を得た。得られたアリ－ルヒドラゾン体をジクロロメタン（８．９　ｍL）に溶解し、イ－トン試薬（０．８９　ｍL）を加え、窒素雰囲気下、４０度で２時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（５２０　ｍｇ）を得た。
工程３
６－ブロモ－５－メトキシ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（１００　ｍｇ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０　ｍL）に溶解し、０度で水素化ナトリウム（含有量６０％、２０　ｍｇ）を加え、２０分間攪拌した。ｐ－トルエンスルホニルクロリド（９６　ｍｇ）を加え、０度で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、目的物（１３７　ｍｇ）を得た。
工程４
５－メトキシ－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　６－ブロモ－５－メトキシ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸エチル（１．５０　ｇ）を窒素雰囲気下、ジオキサン（３０　ｍL）に溶解し、Ｘ－Ｐｈｏｓ（５１０　ｍｇ）、炭酸セシウム（３．４７　ｇ）、カルバジン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（６２０　ｍｇ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３７０　ｍｇ）を加え、再度反応系内を脱気し、窒素で置換し、１００度で３時間加熱した。反応液を２５度に冷却し、析出した固体を濾取した。得られた粗固体をカラムクロマトグラフィ－（石油エ－テル／酢酸エチル）で精製し、目的物（１．２０　ｇ）を得た。
工程５
Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－メトキシ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　５－メトキシ－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］インド－ル－２－カルボン酸エチル（１．４０　ｇ）をテトラヒドロフラン（１００　ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（０．５　ｍL）を加え、－７８度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、１６　ｍL）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（１．５０　ｇ）を得た。
工程６
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メトキシ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（I-H058）の合成
　Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－メトキシ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０　ｇ）をテトラヒドロフラン（３０　ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（０．４３　ｍL）を加え、２５度で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、目的物（１．７０　ｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
〔実施例１－３－２〕
　実施例１－３－１と同様の方法で、工程４で対応するアミド化試薬、あるいはスルファミド化試薬を用い、実施例１－３－２の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
〔実施例１－４－１　（化合物Ｉ－Ｈ０６８）〕
２－（６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
工程１
３－（６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－２－イル）－３－オキソプロパンニトリルの合成
　実施例１－３－１で合成したエステルＥ０５１（８５０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２８　ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（０．６　ｍL）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、５．３　ｍL）を加え、１時間攪拌した。反応液に１Ｍ　塩酸（１５　ｍL）を加え、酢酸エチル（５０　ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（９９０　ｍｇ）を得た。
工程２
２－（６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリル（I-H068）の合成
　３－（６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インド－ル－２－イル）－３－オキソプロパンニトリル（９９０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３４　ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（０．５４　ｍL）を加え、２５度で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（９９０　ｍｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
〔実施例１－４－２　（化合物Ｉ－Ｈ０６４）〕
２－（６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
工程１ 
６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（Ｅ０５２）の合成
　実施例１－３－１で合成したブロミドＥ０５１（３．８　ｇ）をジクロロメタン（１０６　ｍL）に溶解し、０度で三臭化ホウ素（１．０Ｍ　ジクロロメタン溶液、６３．７　ｍL）を加え、１時間攪拌した。反応液にエタノ－ル（１５　ｍL）、水（１００　ｍL）及び酢酸エチル（１００　ｍL）を加え、有機層を飽和重曹水（１００　ｍL）、次いで飽和食塩水（１００　ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（３０　ｍL）中で結晶化させた。沈殿物を濾取、ジクロロメタン洗浄（２０　ｍL）し、目的物（２．８　ｇ）を得た。
工程２
３－（６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インド－ル－２－イル）－３－オキソプロパンニトリルの合成
　６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（５０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．８　ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（２８　μＬ）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、１．０　ｍL）を加え、３０分間攪拌した。反応液に１Ｍ　塩酸（１．５　ｍL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（５３　ｍｇ）を得た。
工程３
２－（６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリ（I-H064）ルの合成
　３－（６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インド－ル－２－イル）－３－オキソプロパンニトリル（４９　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．８８　ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（３５　μＬ）を加え、２５度で１．５時間撹拌した。析出した固体を濾取し、目的物（５０　ｍｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
〔実施例１－４－３　（化合物Ｉ－Ａ０１１）〕
２－［６－ブロモ－５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インド－ル－２－カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
工程１
６－ブロモ－５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（Ｅ０５３） の合成 
　実施例１－４－２で合成したフェノ－ルＥ０５２（８１０　ｍｇ） 、トリフェニルホスフィン（０．９０　ｇ） をテトラヒドロフラン（１６　ｍL）に溶解し、２、２－ジフルオロエタノ－ル（０．２０　ｍL）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６２　ｍL）を加え、２５度で４日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（６５０　ｍｇ）を得た。
工程２
３－［６－ブロモ－５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インド－ル－２－イル］－３－オキソプロパンニトリルの合成
　６－ブロモ－５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（６５０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１３　ｍL）に溶解して、脱水アセトニトリル（０．２０　ｍL）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、３．９　ｍL）を滴下して加え、０度で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ　塩酸（１０　ｍL）を加え、酢酸エチル（５０　ｍL）で４回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（６２０　ｍｇ）を得た。
工程３
２－［６－ブロモ－５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インド－ル－２－カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリルの合成
　３－［６－ブロモ－５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インド－ル－２－イル］－３－オキソプロパンニトリル（６２０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１３　ｍL）に溶解し、ＴＥＡ（０．５１　ｍL）とＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（０．２７　ｍL）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン／ジクロロメタンから再結晶し、目的物（７２０　ｍｇ）を得た。
〔実施例１－４－４〕
　実施例１－４－３と同様の方法で、対応するアニリン、及び工程１で対応するアルコ－ルを用い、実施例１－４－４の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
〔実施例１－４－５　（化合物Ｉ－Ｈ０６５）〕
２－［５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
工程１
５－メトキシ－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　実施例１－３－１で合成したブロミドＥ０５１（２００　ｍｇ）をジオキサン（３．０　ｍL）に溶解し、モルホリン（０．２９　ｍL）、アリルパラジウムクロリドダイマ－（４９　ｍｇ）、炭酸セシウム（１．７５　ｇ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１４１　ｍｇ）を加え、反応系内を窒素置換し、８０度で５時間加熱した。２５度に冷却し、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（８７　ｍｇ）を得た。
工程２
５－ヒドロキシ－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　５－メトキシ－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（６６６　ｍｇ）をジクロロメタン（１８　ｍL）に溶解し、０度で三臭化ホウ素（１．０Ｍ　ジクロロメタン溶液、１１　ｍL）を加え、２５度で１５時間攪拌した。反応液にエタノ－ル（４０　ｍL）、水（１３　ｍL）を加え、酢酸エチル（３０　ｍL）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣は精製せず、次の反応に用いた。 
工程３
５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　５－ヒドロキシ－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（１８３　ｍｇ）をトルエン（６．０　ｍL）に懸濁し、２、２－ジフルオロエタノ－ル（４６　μＬ）、シアノメチレントリ－ｎ－ブチルホスホラン（２１５　μＬ）を加え、８０度で８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（１３９　ｍｇ）を得た。
工程４
３－［５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インド－ル－２－イル］－３－オキソプロパンニトリルの合成
　５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（１３９　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．９　ｍL）に溶解して、脱水アセトニトリル（８２　μＬ）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、０．７２　ｍL）を滴下し、０度で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ　塩酸（４．０　ｍL）を加え、酢酸エチル（１０　ｍL）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（１４０　ｍｇ）を得た。
工程５
２－［５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリル（I-H065）の合成
　３－［５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インド－ル－２－イル］－３－オキソプロパンニトリル（１４０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．０　ｍL）に懸濁し、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（５９　μＬ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（１７０　ｍｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
〔実施例１－４－６　（化合物Ｉ－Ｈ０６３）〕
４－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インド－ル－６－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
工程１
５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－６－｛１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］－３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　実施例１－４－３で合成したブロミドＥ０５３（１．００　ｇ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３　ｍL）、水（１．４　ｍL）に溶解し、４－（４、４、５、５－テトラメチル－１、３、２－ジオキサボロラン－２－イル）－１、２、３、６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（１．１５　ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１８　ｍｇ）、リン酸三カリウム（９１５　ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下１００度で３．５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（１．２３　ｇ）を得た。
工程２
５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－６－｛１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－６－｛１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］－３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（１．６８　ｇ）をエタノ－ルに溶解し、１０％　Ｐｄ－Ｃ（８０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２５度で４時間攪拌した。セライト濾過で不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、目的物（１．６１　ｇ）を得た。
工程３
４－［２－（２－シアノアセチル）－５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インド－ル－６－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－６－｛１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（１６０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．５　ｍL）に溶解して、脱水アセトニトリル（３７　μＬ）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、０．９３　ｍL）を滴下して加え、０度で１時間攪拌した。反応液に１Ｍ　塩酸（４　ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（８５　ｍｇ）を得た。
工程４
４－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インド－ル－６－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（I-H063）の合成
　４－［２－（２－シアノアセチル）－５－（２、２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インド－ル－６－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０　ｍL）に懸濁し、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（３８　μＬ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、目的物（７９　ｍｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
〔実施例１－４－７（化合物Ｉ－Ｈ０６９）〕
（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－［（Ｅ）－［６－（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－イル］カルボニル］プロパ－２－エンニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
工程１
　６－［１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルの合成
　６－ブロモ－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチル（５　ｇ），テトラキス（トリフェニルホスファン）　パラジウム（１．３７　ｇ），４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４．３９　ｇ）及びリン酸カリウム（５．０２　ｇ）をジオキサン（１００　ｍＬ）と水（１０　ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ，窒素気流下１００℃で１６時間撹拌した。不溶物を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し，目的物（６　ｇ）を得た。
工程２
６－［１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピペリジン－４－イル］－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルの合成
　上記工程１で得られた化合物（２．７　ｇ）をメタノール（５０　ｍＬ）に溶解し，パラジウム炭（１．０８）　ｇを加え，水素気流下２５℃で５時間撹拌した。触媒を濾去後，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し，目的物（１．４　ｇ）を得た。
工程３
５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルの合成
　上記工程２で得られた化合物（１．６　ｇ）をジクロロメタン（１００　ｍＬ）に溶解し，塩化水素ガスを導入した。反応液を２５度で２時間撹拌した後，減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５０　ｍＬ）と水（５０　ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。水溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でのｐＨ８とし，酢酸エチル（５０　ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮し粗生成物（１．４　ｇ）を得た。
工程４
６－（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルの合成
　上記工程３で得られた化合物（１．２５　ｇ）をジクロロメタン（３０　ｍＬ）に溶解し，トリエチルアミン（４４４　ｍｇ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（１．０１　ｇ）を０℃で５分かけて加え，反応液を０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し，目的物（１．１　ｇ）を得た。
工程５
３－［６－（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－イル］－３－オキソプロパンニトリル
　上記工程４で得られた化合物（１．２　ｇ）をＴＨＦ（５０　ｍＬ）に溶解し，アセトニトリル（２９０　ｍｇ）とＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１　Ｍ，１１．９　ｍＬ）を，窒素気流下，－７８℃で加えた。反応液を－７８℃で２時間撹拌後，塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させた。反応液を酢酸エチル（５０　ｍＬｘ２）で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣を減圧濃縮し粗生成物（１．２５　ｇ）を得た。
工程６
（２Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－［（Ｅ）－［６－（１－メタンスルホニルピペリジン－４－イル）－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－イル］カルボニル］プロパ－２－エンニトリルの合成
　上記工程５で得られた化合物（１．２５　ｇ）をＴＨＦ（５０　ｍＬ）に溶解し，ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３２０　ｍｇ）を加え，２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，粗生成物（１．４　ｇ）を得た。
〔実施例１－４－８（化合物Ｉ－Ｈ０７０）〕
（２Ｅ）－２－［（Ｅ）－［６－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－４－イル］－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－イル］カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
工程１
６－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－４－イル］－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルの合成
　実施例１－４－７の工程３で得られた化合物（２．５　ｇ）を，ジクロロメタン（１０　ｍＬ）に溶解し，トリエチルアミン（１．７７　ｇ）を加えた。シクロプロパンスルホニル　クロリド（１．２４　ｇ）を０℃で徐々に加えた後，２５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し，目的物（１．２　ｇ）を得た。
工程２
３－［６－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－４－イル］－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－イル］－３－オキソプロパンニトリルの合成
　上記工程１で得られた化合物（１．６　ｇ）をＴＨＦ（５０　ｍＬ）に溶解し，アセトニトリル（０．３７　ｇ）とＬＨＭＤＳ（１　Ｍ　ＴＨＦ溶液，１５　ｍＬ）を－７８℃で加え，－７８℃で２時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ，酢酸エチル（５０　ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液（５０　ｍＬｘ２）で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮し目的物（１．５６　ｇ）を得た。
工程３
（２Ｅ）－２－［（Ｅ）－［６－［１－（シクロプロパンスルホニル）ピペリジン－４－イル］－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－イル］カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリルの合成
　上記工程２で得られた化合物（１．５６　ｇ）をＴＨＦ（５０　ｍＬ）に溶解し，ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３８　ｇ）を加え，２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し目的物（１．６５　ｇ）を得た。
〔実施例１－４－９（化合物Ｉ－Ｈ０７１）〕
（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－［６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－イル］カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
工程１
６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルの合成
　実施例１－４－７の工程３で得られた化合物（１．０　ｇ）をジクロロメタン（８０　ｍＬ）に溶解後，トリエチルアミン（７１１　ｍｇ）を加えた。塩化アセチル（２７５　ｍｇ）を０℃で加え，０℃で６０分間撹拌した。反応液に水（１００　ｍＬ）を加えた後に，０℃で１　Ｍ塩酸水溶液で反応液のｐＨを約８～９に調整した。反応液を酢酸エチル（３００　ｍＬｘ３）で抽出後，合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮し目的物（１．１７　ｇ）を得た。
工程２
３－［６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－イル］－３－オキソプロパンニトリルの合成
　上記工程１で得られた化合物（１．１７　ｇ）をＴＨＦ（５０　ｍＬ）に溶解し，アセトニトリル（３０７　ｍｇ）を加えた。ＬＨＭＤＳ（１　Ｍ　ＴＨＦ溶液，１２．５　ｍＬ）を－７８℃で加えた後に，－７８℃で９０分撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液（３００　ｍＬ）を加えて反応を停止させ，
酢酸エチル（３００　ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮し目的物（１．２６　ｇ）を得た。
工程３
（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－［６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－メチル－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－イル］カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリル（Ｉ－Ｈ０７１）の合成
　上記工程２で得られた化合物（１．２６　ｇ）をＴＨＦ（５０　ｍＬ）に溶解し，ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３７７　ｇ）を加え，２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し目的物（１．３５　ｇ）を得た。
〔実施例１－４－１０〕
（Ｅ）－２－（５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルの（Ｉ－Ｈ０７３）合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
　実施例１－４－３で得られたＥ０５３を用い，実施例１－４－７の工程１～３と実施例１－４－８の工程１～３を行うことで目的物（Ｉ－Ｈ０７３）を得た。
〔実施例１－４－１１〕
（Ｅ）－２－（６－ブロモ－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（Ｉ－Ｈ０７４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
工程１
１－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロベンゼンの合成
　１－ブロモ－２－フルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（７．８２　ｇ）のメタノール溶液（７８　ｍＬ）にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液，５．７３　ｍＬ）を２５℃で加えた後，１８時間撹拌した。反応液に水（７８　ｍＬ）を加えて生じた沈殿を，濾取乾燥して目的物（７．５５　ｇ）を得た。
工程２
３－（４－ブロモ－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）－２－オキソプロパン酸エチルの合成
　１－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（１０．２　ｇ）とシュウ酸ジエチル（３０．３　ｇ）のエタノール溶液（１００　ｍＬ）にナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液，８１　ｍＬ）を２５℃で加えた後に，６０度で２時間撹拌した。反応液に５　Ｍ塩酸水溶液（４０　ｍＬ）と水（６０　ｍＬ）を０℃で加えて生じた沈殿を濾取，水（５０　ｍＬ）で洗浄後減圧下乾燥し，目的物（１０．４７　ｇ）を得た。
工程３
６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　３－（４－ブロモ－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）－２－オキソプロパン酸エチル（１０．４７　ｇ）を酢酸（１０１　ｍＬ）に加え，鉄粉（８．４５　ｇ）を加え，８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後，酢酸エチル（１００　ｍＬ）を加え，不溶物を濾去，酢酸エチル洗浄（１００　ｍＬ）した。濾液に飽和食塩水（２００　ｍＬ）を加え，有機層を５　Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００　ｍＬｘ２）で洗浄後，さらに５　Ｍ塩酸水溶液（２００　ｍＬ），飽和食塩水（２００　ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮後，トルエン共沸して得られた残渣（８．１５　ｇ）は精製せず，次の反応に用いた。
工程４
６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（４．２４　ｇ）のジクロロメタン溶液（４３　ｍＬ）にボロントリブロミドのジクロロメタン溶液（１　Ｍ，４２．７　ｍＬ）を０℃で加え，２時間撹拌した。反応液に０℃でエタノール（４３　ｍＬ）を加えた後，反応液を減圧濃縮した。残渣にエタノール（８０　ｍＬ）を加えた後に８０℃で溶解させ，水（８０　ｍＬ）を徐々に加え，反応液を室温まで冷却した。生じた沈殿をを濾取，エタノール－水（１：１，２０　ｍＬ）で洗浄した。得られた粉末を減圧下乾燥し，目的物（３．２３　ｇ）を得た。
工程５
６－ブロモ－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１４２１　ｍｇ），トリフェニルホスフィン（２６２３　ｍｇ），及び１－イソプロピルピペリジン－４－オール（１４３２　ｍｇ）のジクロロメタン懸濁液（１４　ｍＬ）に，ジアゼン－１，２－ジカルボン酸ジイソプロピル（１．９６９　ｍＬ）のジクロロメタン溶液（５　ｍＬ）を０℃で５分かけて滴下した。反応液を２５℃で撹拌後，酢酸エチル（２０　ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和食塩水（２０　ｍＬ）で洗浄後，減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール，次いでジクロロメタン／メタノール）で溶出し，目的物（９５６　ｍｇ）を得た。
工程６
３－（６－ブロモ－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－オキソプロパンニトリルの合成
　６－ブロモ－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルをテトラヒドロフラン（１０　ｍＬ）に溶解し，窒素雰囲気下ＬＨＭＤＳ（１．３　Ｍ，ＴＨＦ溶液，７．２　ｍＬ）を－１０℃で滴下し，さらに１５分撹拌した。反応液に５　Ｍ塩酸水溶液（１．８７　ｍＬ）を－１０℃で加え，次いで酢酸エチル（１０　ｍＬ）と水（５　ｍＬ）を加えた。有機層を分離し，水層を酢酸エチル（１０　ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し，目的物（１３４１　ｍｇ）を得た。
工程７
（Ｅ）－２－（６－ブロモ－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（Ｉ－Ｈ０７４）の合成
　３－（６－ブロモ－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－オキソプロパンニトリルをテトラヒドロフラン（２７　ｍＬ）に懸濁させ，ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６６６　ｍＬ）を窒素雰囲気下，２５℃にて加えた。反応液を２５℃で１８時間撹拌後，減圧濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（６．５　ｍＬ）とＭＴＢＥ（１３　ｍＬ）を加えて得られた残渣を濾取，ＭＴＢＥ洗浄（２　ｍＬ）後，粉末を減圧下乾燥して目的物（６７４　ｍｇ）を得た。
〔実施例１－４－１２〕
４－（（６－ブロモ－２－（２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－Ｈ０７６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
工程１
６－ブロモ－５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　実施例１－４－１１の工程４で得られた６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（５．６８　ｇ），４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（５．６４　ｇ）及びＡＤＤＰ（８．０７　ｇ）のトルエン懸濁液（２００　ｍＬ）にトリブチルホスフィン（７．９　ｍＬ）を０℃で加え，２５℃で１８時間撹拌した。不溶物を濾去，トルエン洗浄（１００　ｍＬ）後，濾液を１４％塩化アンモニウム水溶液（２００　ｍＬ）と飽和食塩水（２００　ｍＬ）で洗浄後，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣を５０℃でエタノール（５０　ｍＬ）に溶解し，ヘキサン（８０　ｍＬ）を加えた。生じた沈殿を濾取，ヘキサン洗浄（１０　ｍＬ）し，濾取物を得た。濾液を減圧濃縮後に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で溶出し，上記の濾取物と合わせて目的物（８．４２　ｇ）を得た。
工程２
４－（（６－ブロモ－２－（２－シアノアセチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　６－ブロモ－５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（５．６１　ｇ）とアセトニトリル（１．８８　ｍＬ）のＴＨＦ（２８　ｍＬ）溶液に，ＬＨＭＤＳ（１．３　Ｍ　ＴＨＦ溶液，５５．６　ｍＬ）を０℃で加え，１５分撹拌した。反応液に１０％酢酸水溶液（１６８　ｍＬ）を０℃で加えて反応を停止させ，反応液を減圧下，約２５０　ｍＬまで濃縮した。メタノール（５６　ｍＬ）を濃縮した懸濁液に加え，１５分撹拌して得られた沈殿を濾取，メタノール／水（１／５，１　ｍＬ）で洗浄後，減圧下乾燥して目的物（５．４０　ｇ）を得た。
工程３
４－（（６－ブロモ－２－（２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－Ｈ０７６）の合成
　４－（（６－ブロモ－２－（２－シアノアセチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（５．４０　ｇ）をトルエン（１００　ｍＬ）に懸濁させ，ＤＭＦ－ＤＭＡ（１．７２　ｍＬ）を２５℃で加え，２時間撹拌した。反応液にヘキサン（５０　ｍＬ）を加えて目的物を析出させた。生じた沈殿を濾取，ヘキサン洗浄（１０　ｍＬ）後，粉末を減圧下乾燥して目的物（５．６７８　ｇ）を得た。
〔実施例１－４－１３〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－６－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－スルホンアミドの合成の合成
工程１
５－クロロ－６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　４－クロロ－３－メトキシ－アニリンを用いて実施例１－３－１と同様の方法により得られた５－クロロ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（７４６　ｍｇ）をジクロロメタン（１４　ｍＬ）に懸濁させ，０℃にて三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１　Ｍ，１４．７　ｍＬ）を滴下した。反応液を０℃で３時間，さらに２５℃で１時間撹拌した。エタノール（３０　ｍＬ）を０℃で加えて反応を停止させた後に，反応液を減圧濃縮した。残渣を水（３０　ｍＬ）に懸濁させ，１０分撹拌したのちに，沈殿を濾取，洗浄（水／エタノール＝２／１，３０　ｍＬｘ４）した。粉末を減圧下乾燥して目的物（６７２　ｍｇ）を得た。
工程２
６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　工程１で得られた５－クロロ－６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（６７０　ｍｇ）とイミダゾール（７６１　ｍｇ）をジクロロメタン（２５　ｍＬ）に加え，ｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（５０６　ｍｇ）を２５℃で加え，１４．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルと水の混合物に溶解した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２度洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物（９１５　ｍｇ）を得た。
工程３
５－シクロプロピル－６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　工程２で得られた６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（９１２　ｍｇ），シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（９５３　ｍｇ），塩化　（ＩＩ）パラジウムアリルダイマー（９４　ｍｇ），Ｒｕ－Ｐｈｏｓ（３６１　ｍｇ）及びリン酸カリウム（１．６４３　ｇ）をジオキサン／（１０　ｍＬ／１　ｍＬ）に加え，反応容器を窒素置換後，１００℃で１４．５時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却後，５　Ｍ塩酸水溶液で酸性とした。不溶物を濾去，酢酸エチル洗浄後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物（３４２　ｍｇ）を得た。
工程４
５－シクロプロピル－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　工程３で得られた５－シクロプロピル－６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（３４０　ｍｇ）とピリジン（２８０　ｍＬ）をジクロロメタン（１４　ｍＬ）に加え，トリフルオロメタンスルホン酸　無水物（０．２４５　ｍＬ）を０℃で加えた後に０℃で１５分撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し，飽和重曹水（２回），水，１　Ｍ塩酸水溶液，飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物（３６２　ｍｇ）を得た。
工程５
５－シクロプロピル－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）－４－スルホンアミド）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　工程４で得られた５－シクロプロピル－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（５２８　ｍｇ），テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－スルホンアミド（２８９　ｍｇ），トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム　－　クロロホルム（１４５　ｍｇ），Ｘ－Ｐｈｏｓ（２００　ｍｇ）及びリン酸カリウム（７４３　ｍｇ）のジオキサン（１４　ｍＬ）懸濁液を加えた反応容器を窒素置換後，１００℃で１４時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却後，反応液に５　Ｍ塩酸水溶液を加えて酸性とし，不溶物を濾去，酢酸エチル洗浄（４０　ｍＬｘ５）した。濾液を減圧濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製，次いでヘキサン／ＭＴＢＥ（６／１）で結晶化し，目的物（２６６　ｍｇ）を得た。
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－６－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－スルホンアミドの合成
　工程５で得られた５－シクロプロピル－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）－４－スルホンアミド）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（２６６　ｍｇ）を用い，実施例１－４－１と同様の操作を行い，目的物（１６０　ｍｇ）を得た。
〔実施例１－４－１４〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
工程１
６－アセトアミド－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
　Ｎ－（５－アミノ－２－クロロ－４－ヨードフェニル）アセトアミド（３．１１　ｇ）を用い，実施例１－５－２の工程４と同様の操作を行い，目的物（２．６９　ｇ）を得た。
工程２
６－アミノ－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　工程１で得られた６－アセトアミド－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２．６９　ｇ）のエタノール溶液（５３　ｍＬ）に２５℃で塩化チオニル（４．６６　ｍＬ）を滴下後，９０℃で５時間撹拌した。反応液を２５℃で１０％リン酸カリウム水溶液（２００　ｍＬ）にて塩基性とし，懸濁液に水（５０　ｍＬ）を加えて得られた懸濁液を１０分撹拌した。沈殿を濾取，水（７５　ｍＬ）次いでヘキサン（５０　ｍＬｘ２）で洗浄後，粉末を減圧下乾燥して目的物（２．０　ｇ）を得た。
工程３
６－アミノ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　工程２で得られた６－アミノ－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１．９　ｇ）を用い，実施例１－４－１３の工程３と同様の操作を行い，目的物（１．３５　ｇ）を得た。
工程４
５－シクロプロピル－６－（（３－フルオロプロピル）スルホンアミド）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　工程３で得られた６－アミノ－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（６７２　ｍｇ）をピリジン（８　ｍＬ）に加え，塩化　３－フルオロプロパン－１－スルホニル（０．４２７　ｍＬ）を２５℃で加え，２．２５時間撹拌した。反応液を飽和重曹水（８０　ｍＬ）で希釈し，生じた沈殿を濾取，水（３０　ｍＬｘ４），水／アセトニトリル（４／１，２５　ｍＬｘ３），ヘキサン／ＭＴＢＥ（３／１，４０　ｍＬｘ４）で洗浄して得られた粉末を減圧下乾燥して目的物（７１３　ｍｇ）を得た。
工程５
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－６－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド
　工程４で得られた５－シクロプロピル－６－（（３－フルオロプロピル）スルホンアミド）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（６７５　ｍｇ）を用い，実施例１－４－１と同様の操作を行い，目的物（７２７　ｍｇ）を得た。
〔実施例１－４－１５〕
（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－（６－フルオロ－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アクリロニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
工程１
４－（２－フルオロ－５－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１－イソプロピルピペリジンの合成
　１，２－ジフルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（１．０　ｇ）をＴＨＦ（２０　ｍＬ）に溶解し，４　Ｍ水酸化カリウム水溶液（１４．４　ｍＬ）を０℃で加えた後，２５℃で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０　ｍＬ）を加え，２　Ｍ塩酸水溶液（４　ｍＬ）と０．１　Ｍ塩酸水溶液（１０　ｍＬｘ２）で抽出した。水層を４　Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４　ｍＬ）でｐＨ１０とした後，酢酸エチル（１０　ｍＬｘ３）で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣を減圧濃縮し，目的物（１．２９　ｇ）を得た。
工程２
（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－（６－フルオロ－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アクリロニトリルの合成
　工程１で得られた４－（２－フルオロ－５－メチル－４－ニトロフェノキシ）－１－イソプロピルピペリジンを用い，実施例１－４－１１の工程２～７と同様の操作を行い，目的物（１．６５　ｇ）を得た。
〔実施例１－４－１６〕
（Ｅ）－２－（６－クロロ－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルの合成
　１－クロロ－２－フルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼンを用い，実施例１－４－１５と同様の操作を行い，目的物（１．５８　ｇ）を得た。
〔実施例１－４－１７〕
４－（（２－（２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　４－フルオロ－３－メトキシ－アニリンを用いて実施例１－４－１２と同様の操作を行い目的物を得た。
〔実施例１－４－１８〕
４－（（６－クロロ－２－（２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　４－クロロ－３－メトキシ－アニリンを用いて実施例１－４－１２と同様の操作を行い目的物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
〔実施例１－５－１　（化合物Ｉ－Ｈ０４７）〕
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－フルオロ－１Ｈ－インド－ル－６－イル｝メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
工程１
Ｎ－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成
　２－フルオロ－５－ニトロアニリン（３．００　ｇ）をテトラヒドロフラン（７７　ｍL）に溶解し、０度でＴＥＡ（８．０　ｍL）とメタンスルホニルクロリド（４．５　ｍL）を加え、０度で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（９．５　ｍL）とメタンスルホニルクロリド（４．０　ｍL）を加え、２５度で２時間撹拌した。反応液に５Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（１５　ｍL）を加え、２５度で３時間攪拌した。反応液に５Ｍ　塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエ－テルで懸濁洗浄し、目的物（４．００　ｇ）を得た。
工程２
Ｎ－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）メタンスルホンアミドの合成
　Ｎ－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（２．００　ｇ）をメタノ－ル（３４　ｍL）に溶解し、１０％　Ｐｄ－Ｃ（４５　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２５度で３時間攪拌した。不溶物をセライト濾過で濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンより結晶化し、目的物（１．６５　ｇ）を得た。
工程３
Ｎ－（５－アミノ－２－フルオロ－４－ヨ－ドフェニル）メタンスルホンアミドの合成
　Ｎ－（５－アミノ－２－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（１．６５　ｇ）をジメチルスルホキシド（８．０　ｍL）に溶解し、Ｎ－ヨ－ドスクシンイミド（１．８　ｇ）を加え、２５度で６．５時間撹拌した。反応液に水（３２　ｍL）を加え、析出した固体を濾取した。得られた粗固体をカラムクロマトグラフィ－（ジクロロメタン／メタノ－ル）で精製し、目的物（１．８９　ｇ）を得た。
工程４
５－フルオロ－６－（メタンスルホンアミド）－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸の合成
　Ｎ－（５－アミノ－２－フルオロ－４－ヨ－ドフェニル）メタンスルホンアミド（３００　ｍｇ）をＮ、Ｎ－ジチルホルムアミド（３．６　ｍL）に溶解し、ＤＡＢＣＯ（３０６　ｍｇ）、ピルビン酸（１８９　μＬ）を加え、反応系内を減圧下で脱気し、窒素で置換した。Ｘ－Ｐｈｏｓ（４８　ｍｇ）、アリルパラジウムクロリドダイマー（１６　ｍｇ）を加え、再度反応系内を減圧下で脱気し、窒素で置換し、８０度で３時間加熱した。反応液を２５度に冷却し、１Ｍ　塩酸（１５　ｍL）を加え、酢酸エチル（１５　ｍL）で抽出した。有機層を５％　Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン水溶液（１５　ｍL）、飽和食塩水（１５　ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（４６６　ｍｇ）を得た。
工程５
５－フルオロ－６－（メタンスルホンアミド）－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　５－フルオロ－６－（メタンスルホンアミド）－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸（２４７　ｍｇ）をエタノ－ル（３．０　ｍL）に懸濁し、濃硫酸（１４５　μＬ）を加え、７０度で１５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、水（９．０　ｍL）を加え、析出した固体を濾取した。得られた粗固体をヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（１８１　ｍｇ）を得た。
工程６
Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インド－ル－６－イル］メタンスルホンアミドの合成
　５－フルオロ－６－（メタンスルホンアミド）－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（１００　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．２　ｍL）に懸濁し、脱水アセトニトリル（０．０５２　ｍL）を加え、０度でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、０．１８　ｍL）を滴下し、２０分間攪拌した。反応液に１Ｍ　塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（９５　ｍｇ）を得た。
工程７
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－フルオロ－１Ｈ－インド－ル－６－イル｝メタンスルホンアミド（I-H047）の合成
　Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インド－ル－６－イル］メタンスルホンアミド（９５　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．５　ｍL）に懸濁し、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（０．０４３　ｍL）を加え、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄し、目的物（９６　ｍｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
〔実施例１－５－２　（化合物Ｉ－Ｈ０５３）〕
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－６－イル｝メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
工程１
Ｎ－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルスルホニルメタンスルホンアミドの合成
　２－メチル－５－ニトロアニリン（２５．０　ｇ）をジクロロメタン（２５０　ｍL）に溶解し、０度でＤＩＰＥＡ（６３　ｍL）とメタンスルホニルクロリド（２７　ｍL）を加え、０度で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（９．５　ｍL）とメタンスルホニルクロリド（４．０　ｍL）を加え、０度で２０分間撹拌した。反応液に１Ｍ　塩酸（２５０　ｍL）を加え、水層を排出し、有機層を半分量まで濃縮した。析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、目的物（３８．０　ｇ）を得た。
工程２
Ｎ－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－Ｎ－メチルスルホニルメタンスルホンアミドの合成
　Ｎ－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルスルホニルメタンスルホンアミド（３８．０　ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０　ｍL）と水（２３０　ｍL）に懸濁し、２５度で次亜硫酸ナトリウム（６５．０　ｇ）を加え、１０分間撹拌した。続いて濃塩酸（７６　ｍL）を加え、６０度で３時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し、リン酸三カリウム（１８０　ｇ）を加え、水（７６　ｍL）を加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄し、目的物（２２．０　ｇ）を得た。
工程３
Ｎ－（５－アミノ－４－ヨ－ド－２－メチルフェニル）－Ｎ－メチルスルホニルメタンスルホンアミドの合成
　Ｎ－（５－アミノ－２－メチルフェニル）－Ｎ－メチルスルホニルメタンスルホンアミド（２２．０　ｇ）を酢酸（１１０　ｍL）に溶解し、Ｎ－ヨ－ドスクシンイミド（１８．０　ｇ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液に水（３３０　ｍL）に溶解した亜硫酸ナトリウム（３３．０　ｇ）を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄し、目的物（２８．０　ｇ）を得た。
工程４
６－［ビス（メチルスルホニル）アミノ］－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸の合成
　Ｎ－（５－アミノ－４－ヨ－ド－２－メチルフェニル）－Ｎ－メチルスルホニルメタンスルホンアミド（１７．０　ｇ）を Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（８５　ｍL）に溶解し、ＤＡＢＣＯ（１４．０　ｇ）、ピルビン酸（８．８　ｍL）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３．０　ｇ）を加え、反応系内を減圧下で脱気し、窒素で置換した。Ｐｄ２ｄｂａ３（９６０　ｍｇ）を加え、再度反応系内を減圧下で脱気し、窒素で置換し、６０度で４時間加熱した。反応液にＮ－アセチル－Ｌ－システインを加え、６０度で３０分間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、５Ｍ　塩酸水溶液（８５　ｍL）を加え、酢酸エチル（２５０　ｍL）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（１６０　ｍL）で二度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（２８．２　ｇ）を得た。
工程５
６－（メタンスルホンアミド）－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸の合成
　６－［ビス（メチルスルホニル）アミノ］－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸（２４．０　ｇ）をメタノ－ル（１９０　ｍL）に懸濁し、８Ｍ　水酸化カリウム水溶液（４３　ｍL）を加え、５０度で３０分間攪拌した。反応液を０度に冷却し、５Ｍ　塩酸で中和した。水を加え、析出した固体を濾取し、メタノ－ル／水、２－プロパノ－ル、ヘキサンの順で洗浄し、目的物（１８．０　ｇ）を得た。
工程６
６－（メタンスルホンアミド）－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　６－（メタンスルホンアミド）－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸（１７．７　ｇ）をエタノ－ル（２７０　ｍL）に懸濁し、０度で塩化チオニル（３５　ｍL）を加え、３時間還流した。反応液を２５度に冷却し、１５％　リン酸水素二カリウム水溶液で中和した。析出した固体を濾取し、水、エタノ－ル／水、２－プロパノ－ル、ヘキサン／酢酸エチルの順で洗浄し、目的物（１１．４　ｇ）を得た。
工程７
Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－６－イル］メタンスルホンアミドの合成
　６－（メタンスルホンアミド）－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（１８．３　ｇ）をテトラヒドロフラン（２８０　ｍL）に懸濁し、脱水アセトニトリル（６．５　ｍL）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、２４０　ｍL）を滴下して加え、３０分間攪拌した。反応液に水を加え、水層を分離した。有機層を水で洗浄し、合わせた水層を５Ｍ　塩酸で中和した。析出した固体を濾取し、水、２－プロパノ－ル、酢酸エチルの順で洗浄し、目的物（１２．６　ｇ）を得た。
工程８
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－６－イル｝メタンスルホンアミド（I-H053）の合成
　Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－６－イル］メタンスルホンアミド（１２．５　ｇ）をテトラヒドロフラン（１９０　ｍL）とＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３　ｍL）に懸濁し、０度でＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（６．０　ｍL）を加え、３０分間撹拌した。反応液に２－プロパノ－ルを加え、析出した固体を濾取し、２－プロパノ－ルで洗浄し、目的物（１４．１　ｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
〔実施例１－５－３　（化合物Ｉ－Ｈ０５３）〕
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－６－イル｝メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
工程１
２－ブロモ－４－メチル－５－ニトロアニリンの合成
　２－ブロモ－４－メチルアニリン（２３．８　ｇ）を濃硫酸（１１９　ｍL）に溶解し、１０度以下で硝酸尿素（１５　ｇ）を少量ずつ加え、０度で１０分間攪拌した。反応液に水（１２０　ｍL）、５Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（２０５　ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（２６．３　ｇ）を得た。
工程２
５－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸の合成
　２－ブロモ－４－メチル－５－ニトロアニリン（１０．０　ｇ）をＮ、Ｎ－ジチルホルムアミド（１７３　ｍL）に溶解し、リン酸三カリウム（２７．６　ｇ）、ピルビン酸（９．２　ｍL）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（６．２　ｇ）、アリルパラジウムクロリドダイマ－（１．６　ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００度で１５時間加熱した。反応液を２５度に冷却し、水（３５０　ｍL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００　ｍL）を加え、酢酸エチル（３００　ｍL）で抽出し、水層に１Ｍ　塩酸を加え、析出した固体を濾取した。得られた粗固体を酢酸エチルに溶解し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（７．６７　ｇ）を得た。
工程３
５－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　５－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸（６．７０　ｇ）をエタノ－ル（６９　ｍL）に溶解し、塩化チオニル（６．７　ｍL）を加え、９０度で２時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、水（５１　ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（６．６０　ｇ）を得た。
工程４
６－アミノ－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　５－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（５．５８　ｇ）を酢酸エチル（９０　ｍL）に溶解し、塩化すず（ＩＩ）二水和物（２５．４　ｇ）を加え、７０度で３時間攪拌した。反応液を０度に冷却し、水（４０　ｍL）、５Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（４５　ｍL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００　ｍL）を加え、不溶物をセライト濾過にて濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮し、目的物（４．６０　ｇ）を得た。
工程５
６－（メタンスルホンアミド）－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　６－アミノ－５－メチル－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（２．００　ｇ）をピリジン（１０　ｍL）に溶解し、０度でメタンスルホニルクロリド（０．７９　ｍL）を加え、０度で３０分間撹拌した。反応液に水（３０　ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（２．５０　ｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
〔実施例１－５－４〕
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－５－エチル－１Ｈ－インドール－６－イル）メタンスルホンアミド（I-H072）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
工程１
Ｎ－（２－ブロモ－５－ニトロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの合成
　２－ブロモ－５－ニトロアニリン（５　ｇ）をテトラヒドロフラン（１００　ｍＬ）に溶解させ，トリエチルアミン（９．６３　ｍＬ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（４．４９　ｍＬ）を２５℃で加え，９０分間撹拌した。５　Ｍ塩酸水溶液（２７．６　ｍＬ）と水（７５　ｍＬ）を加え，１０分間撹拌して得られた沈殿を濾取，水洗後，粉末を乾燥して目的物（６．９６　ｇ）を得た。
工程２
Ｎ－（５－アミノ－２－ブロモフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの合成
　Ｎ－（２－ブロモ－５－ニトロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１　ｇ）をエタノール（３　ｍＬ），テトラヒドロフラン（３　ｍＬ）及び水（６　ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，亜ジチオン酸ナトリウム（１．４　ｇ）を加え，２５℃で３０分撹拌した。濃塩酸（２　ｍＬ）を加えた後に，６５℃で９０分撹拌後，０℃にてリン酸カリウム（４　ｇ）及び水（３　ｍＬ）を加えて生じた沈殿を濾取，水洗後粉末を減圧下乾燥して目的物（０．５３７　ｇ）を得た。
工程３
Ｎ－（５－アミノ－２－ブロモ－４－ヨードフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの合成
　Ｎ－（５－アミノ－２－ブロモフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２．１２　ｇ）を酢酸（１２　ｍＬ）に懸濁させ，ＮＩＳ（１．３２　ｇ）を加えた後に２５℃で３時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液（２．３４　ｇ→３０　ｍＬ）を加えて反応を停止し，生じた沈殿を濾取した。粉末を水洗して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製後，ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で結晶化させ目的物（２．２１　ｇ）を得た。
工程４
５－ブロモ－６－（Ｎ－（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
　Ｎ－（５－アミノ－２－ブロモ－４－ヨードフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３．６　ｇ），ピルビン酸（３．３８　ｇ），１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４．３　ｇ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．９５　ｇ）をジメチルホルムアミド（３８　ｍＬ）に加え，窒素気流下６５℃で１５時間撹拌した。反応液にＮ－アセチルシステイン（０．６２６　ｇ）を加え，窒素気流下６５℃で３０分撹拌後，５　Ｍ塩酸水溶液（１８　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（１００　ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０　ｍＬｘ２）で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮し目的物（３．１５　ｇ）を得た。　
工程５
５－ブロモ－６－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の合成
　５－ブロモ－６－（Ｎ－（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３．１５　ｇ）を２－プロパノール（２５　ｍＬ）に加え，８　Ｍ水酸化カリウム水溶液（４．８　ｍＬ）を加えた後に，６５℃で２時間半撹拌した。反応液を２５度に冷却後，５　Ｍ塩酸水溶液（９．２　ｍＬ）と水（２５　ｍＬ）を加えて生じた結晶を，濾取した。結晶をエタノール／水（１／１）で洗浄後減圧下乾燥して目的物（１．４３　ｇ）を得た。
工程６
５－ブロモ－６－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　５－ブロモ－６－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１．４３　ｇ）をエタノール（２８．５　ｍＬ）に懸濁させた後に，硫酸(１３．１　ｍＬ)を５分間かけて滴下した。反応液を２２時間還流後，室温にて水（２８．５　ｍＬ）を加えた。沈殿を濾取，水洗（１０　ｍＬｘ３）後，得られた粉末減圧下乾燥し目的物（１．３１　ｇ）を得た。
工程７
６－（メチルスルホンアミド）－５－ビニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　５－ブロモ－６－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１．０　ｇ），トリフルオロ(ビニル)ホウ酸カリウム（１．１２　ｇ），１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１７１　ｇ）及びリン酸カリウム（２．６０　ｇ）をトルエン（２０　ｍＬ）と水（４　ｍＬ）に加え，窒素気流下８時間還流した。反応液を２５℃に冷却後，５　Ｍ塩酸水溶液（１０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（５０　ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後，乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣を，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で溶出し，目的物（５９７　ｍｇ）を得た。
工程８
５－エチル－６－（メタンスルホンアミド）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　６－（メチルスルホンアミド）－５－ビニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（４００　ｍｇ）をメタノール（１３　ｍＬ）に溶解し，Ｐｄ－Ｃ（１６０　ｍｇ）を懸濁させ，水素気流下２５℃で７時間３０分撹拌した。不溶物をセライト濾過で除去し，濾液を減圧濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（移動相：０．１％ギ酸－水－アセトニトリル）で精製し，目的物（２４５　ｍｇ）を得た。
工程９
Ｎ－（２－（２－シアノアセチル）－５－エチル－１Ｈ－インドール－６－イル）メタンスルホンアミドの合成
　５－エチル－６－（メタンスルホンアミド）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（２４５　ｍｇ）とアセトニトリル（０．０８２　ｍＬ）をテトラヒドロフラン（６．６　ｍＬ）に加え，ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９　Ｍ，２．１　ｍＬ）を窒素気流下０℃で滴下した。反応液を２５℃で３０分間撹拌後，０℃で５　Ｍ塩酸水溶液（４　ｍＬ）次いで，水（５０　ｍＬ）を加えて反応を停止した。酢酸エチル（５０　ｍＬ）で抽出後，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をＭＴＢＥで結晶化させ目的物（２４２　ｍｇ）を得た。
工程１０
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－５－エチル－１Ｈ－インドール－６－イル）メタンスルホンアミドの合成
　Ｎ－（２－（２－シアノアセチル）－５－エチル－１Ｈ－インドール－６－イル）メタンスルホンアミド（２４１　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．４　ｍＬ）に溶解し，ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１５８　ｍＬ）を２５℃で加え，３０分撹拌した。反応液にＭＴＢＥ（８　ｍＬ）を加えて結晶化させ，沈殿を濾取後，結晶をＭＴＢＥ（４　ｍＬｘ３）で洗浄し，減圧下乾燥して目的物（２２０　ｍｇ）を得た。
〔実施例１－６－１　（化合物Ｂ－Ｂ０２６）〕
２－［６－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インド－ル－２－カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
工程１
２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロフェノ－ルの合成
　１－ブロモ－２－フルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（４．５７　ｇ）をジメチルスルホキシド（３９　ｍL）に溶解し、１Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（３９　ｍL）を加え、１００度で２時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、１Ｍ　塩酸（８０　ｍL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（４．３０　ｇ）を得た。
工程２
１－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－４－メチル－５－ニトロベンゼンの合成
　２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロフェノ－ル（５．０　ｇ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（７２　ｍL）に溶解し、炭酸カリウム（８．９　ｇ）を加え、２５度で１５分間攪拌した。反応液に２－クロロ－２、２－ジフルオロ酢酸メチル（３．４　ｍL）を加え、さらに１００度で１時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、水、１Ｍ　塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（５．１　ｇ）を得た。
工程３
３－［４－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－２－ニトロフェニル］－２－オキソプロパン酸エチルの合成
　１－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－４－メチル－５－ニトロベンゼン（２．７３　ｇ）をエタノ－ル（４８　ｍL）に溶解し、ナトリウムエトキシド（２０％　エタノ－ル溶液、１９　ｍL）、シュウ酸ジエチル（６．６　ｍL）を加え、２５度で１５時間攪拌した。反応液に５Ｍ　塩酸を加え、減圧濃縮し、得られた残渣を濾取し、目的物（３．５３　ｇ）を得た。
工程４
６－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（Ｅ０６１）の合成
　３－［４－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－２－ニトロフェニル］－２－オキソプロパン酸エチル（３．５０　ｇ）を酢酸（３５　ｍL）に溶解し、鉄粉（２．５６　ｇ）を加え、８０度で１時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、セライト濾過で不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に１Ｍ　塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（１．４０　ｇ）を得た。
工程５
３－［６－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インド－ル－２－イル］－３－オキソプロパンニトリルの合成
　６－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（４７０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２　ｍL）に懸濁し、脱水アセトニトリル（０．１５　ｍL）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、３．７　ｍL）を滴下し、０度で２０分攪拌した。反応液に、水、５Ｍ　塩酸を加え、酢酸エチル（２０　ｍL）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（４４０　ｍｇ）を得た。
工程６
２－［６－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インド－ル－２－カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリル（B-B026）の合成
　３－［６－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インド－ル－２－イル］－３－オキソプロパンニトリル（４４０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（９．０　ｍL）に懸濁し、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（１９５　μＬ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ－ブチルメチルエ－テル（２０　ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（５６９　ｍｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
〔実施例１－６－２　（化合物Ｉ－Ｈ０５６）〕
４－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インド－ル－６－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
工程１
５－（ジフルオロメトキシ）－６－｛１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］－３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　実施例１－６－１で合成したブロミドＥ０６１（２５０　ｍｇ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．４　ｍL）、水（０．３７　ｍL）に溶解し、４－（４、４、５、５－テトラメチル－１、３、２－ジオキサボロラン－２－イル）－１、２、３、６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０１　ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３１　ｍｇ）、リン酸三カリウム（２３８　ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下１００度で６時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（３０１　ｍｇ）を得た。
工程２
５－（ジフルオロメトキシ）－６－｛１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　５－（ジフルオロメトキシ）－６－｛１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］－３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（３００　ｍｇ）をエタノ－ルに溶解し、１０％　Ｐｄ－Ｃ（８０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２５度で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライト濾過で不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮して目的物（２１５　ｍｇ）を得た。
工程３
４－［２－（２－シアノアセチル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インド－ル－６－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　５－（ジフルオロメトキシ）－６－｛１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－インド－ル－２－カルボン酸エチル（２１０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．８　ｍL）に懸濁し、脱水アセトニトリル（５０　μＬ）を加え、０度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、１．９　ｍL）を滴下し、０度で３０分間攪拌した。反応液に、水（１０　ｍL）、１Ｍ　塩酸（１０　ｍL）を加え、酢酸エチル（２０　ｍL）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（２３４　ｍｇ）を得た。
工程４
４－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インド－ル－６－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（I-H056）の合成
　４－［２－（２－シアノアセチル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インド－ル－６－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．５　ｍL）に懸濁し、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（７８　μＬ）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエ－テル／ヘキサンで懸濁洗浄し、目的物（２０１　ｍｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
〔実施例１－６－３〕
（Ｅ）－２－（６－ブロモ－５－（（ジフルオロメチル）チオ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（Ｉ－Ｈ０７５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
工程１
２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロベンゼンチオールの合成
　１－ブロモ－２－フルオロ－４－メチル－５－ニトロベンゼン（５．６１　ｇ）とＤＢＵ（８．６８　ｍＬ）のＤＭＦ溶液（５１　ｍＬ）に窒素雰囲気３－メルカプトプロパン酸　２－エチルヘキシル（６　ｍＬ）を加え，８０℃で撹拌した。反応液を２５℃に冷却後，２　Ｍ塩酸水溶液（１０７　ｍＬ）を加え，１５分撹拌した。反応液を濾過後，得られた沈殿を塩酸水溶液（２０　ｍＬｘ３）で洗浄した。得られた粉末をヘキサン／酢酸エチル（１／１０）で洗浄し，目的物（７．７　ｇ）を得た。
工程２
（２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロフェニル）（ジフルオロメチル）スルファンの合成
　炭酸カリウム（５．７２　ｇ）のＤＭＦ懸濁液（２５　ｍＬ）に２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロベンゼンチオール（５．７２　ｇ）と２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（８．４１　ｇ）のＤＭＦ溶液（５０　ｍＬ）を８０℃で加え，１時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し，水と酢酸エチル（それぞれ１００　ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（１００　ｍＬ）で抽出後，合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮し目的物（６．６　ｇ）を得た。
（Ｅ）－２－（６－ブロモ－５－（（ジフルオロメチル）チオ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリルの合成
　工程２で得られた（２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロフェニル）（ジフルオロメチル）スルファンを用い，実施例１－６－１の工程３～６と同様の操作を行い，Ｉ－Ｈ０７５を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
〔実施例１－７－１　（化合物Ｉ－Ａ００３）〕
２－（６－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリルの合成 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
工程１
５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨ－ドアニリンの合成
　３－ブロモ－４－フルオロアニリン（１１．０　ｇ）を水（２２０　ｍL）に溶解し、２５度でヨウ素（１６．２　ｇ）を加え、３時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（３００　ｍL）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物（９．１０　ｇ）を得た。
工程２
Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨ－ドフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成
　５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨ－ドアニリン（１．００　ｇ）をジクロロメタン（１２　ｍL）に溶解し、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．２　ｇ）、ピリジン（０．５　ｍL）を加え、０度で１５時間攪拌した。反応液より析出した固体を濾取し、ジクロロメタン、ヘキサンで洗浄し、目的物（１．２３　ｇ）を得た。
工程３
６－ブロモ－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸エチル（Ｅ０３１）の合成
　Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－２－ヨ－ドフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（１２０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０　ｍL）に溶解し、臭化亜鉛（１７２　ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６　ｍL）、プロピオ－ル酸エチル（７８　μＬ）を加えたのち、反応系内を減圧下で脱気し窒素置換した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５　ｍｇ）を加え、反応系内を減圧下で脱気し窒素置換し、８０度で１５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、不溶物をセライト濾過により濾別した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサン＝１／１で懸濁洗浄し、目的物（４１　ｍｇ）を得た。
工程４
３－［６－ブロモ－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－イル］－３－オキソプロパンニトリルの合成
　６－ブロモ－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸エチル（５００　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６．０　ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（７１　μＬ）を加え、０度でＬＤＡ溶液（２．２Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、１．０　ｍL）を滴下し、５分間撹拌した。反応液に水（１．０　ｍL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０　ｍL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（４０１　ｍｇ）を得た。
工程５
２－（６－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インド－ル－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリル（I-A003）の合成 
　３－［６－ブロモ－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－イル］－３－オキソプロパンニトリル（１００　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０　ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（３７　μＬ）を加え、２５度で３０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、目的物（１２０　ｍｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
〔実施例１－７－２〕
（Ｅ）－２－（６－ブロモ－５－イソプロピル－１－トシル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（Ｉ－Ａ０１２）の合成　
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
工程１
２－ブロモ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼンの合成
　１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（１５　ｇ）を硫酸（２６．７　ｇ）に加え，０度で１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１３．８　ｇ）を加えた後に３時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液，炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後，有機層を減圧濃縮して目的物（２３．１　ｇ）を得た。
工程２
３－ブロモ－４－イソプロピルアニリンの合成
　２－ブロモ－１－イソプロピル－４－ニトロベンゼン（２２．２　ｇ）と塩化アンモニウム（５８．４　ｇ）をエタノール（４４５　ｍＬ）と水（４４５　ｍＬ）の混合溶媒に加え，亜鉛末（３５．７　ｇ）を反応液の温度が４０度を超えないように徐々に加えた後に１時間撹拌した。不溶物をセライト濾過，エタノール洗浄し，濾液を約５００　ｍＬまで減圧濃縮した。酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的物（１８　ｇ）を得た。
工程３
５－ブロモ－２－ヨード－４－イソプロピルアニリンの合成
　３－ブロモ－４－イソプロピルアニリン（１８　ｇ）を酢酸（１８０　ｍＬ）に溶解し，２５度でＮ－ヨードコハク酸イミド（１７　ｇ）を加え，３０分間撹拌した。反応液に１　Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（８４　ｍＬ）と酢酸エチルを加え，有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で２度洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後，乾燥剤を濾去，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（２３．３５　ｇ）を得た。
工程４
Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－イソプロピルフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成
　５－ブロモ－２－ヨード－４－イソプロピルアニリン（２３．４　ｇ）をアセトニトリル（２２９　ｍＬ）に溶解し，ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１９．６　ｇ），ピリジン（９．４４　ｍＬ）２５度で加えて１５時間攪拌した。反応液に水（２３０　ｍＬ）を加えて析出した固体を濾取し，水（５０　ｍＬｘ２），ヘキサン（５０　ｍＬｘ２）で洗浄し，目的物（２９．１４　ｇ）を得た。
工程５
６－ブロモ－５－イソプロピル－１－トシル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨード－４－イソプロピルフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（６　ｇ）をテトラヒドロフラン（８１　ｍＬ）に溶解し，臭化亜鉛（８．２　ｇ），ＤＩＰＥＡ（１２．７　ｍＬ），プロピオ－ル酸エチル（３．６９　ｍＬ）を加えたのち，反応系内を減圧下で脱気し窒素置換した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０１　ｍｇ）を加え，反応系内を減圧下で脱気し窒素置換し，８０度で５時間攪拌した。反応液に２　Ｍ塩酸と酢酸エチルを加え，有機層を分離した。有機層を２　Ｍ塩酸（２回）と飽和食塩水で洗浄し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，目的物（３．２６　ｇ）を得た。
工程６
３－（６－ブロモ－５－イソプロピル－１－トシル－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－オキソプロパンニトリルの合成
　６－ブロモ－５－イソプロピル－１－トシル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（２．３３　ｇ）をテトラヒドロフラン（２０　ｍＬ）に加え，脱水アセトニトリル（２８６　μＬ）を加え，‐７８度でＬＨＭＤＳ溶液（１．３　Ｍ　テトラヒドロフラン溶液，１５．４　ｍＬ）を滴下し，６０分間撹拌した。反応液に‐７８度で１０％酢酸水溶液（７０　ｍＬ）加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去濃縮後，残渣をヘキサン／酢酸エチル（２／１）で結晶を洗浄し，目的物（２．３３　ｇ）を得た。
工程７
（Ｅ）－２－（６－ブロモ－５－イソプロピル－１－トシル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（Ｉ－Ａ０１２）の合成　
　３－（６－ブロモ－５－イソプロピル－１－トシル－１Ｈ－インドール－２－イル）－３－オキソプロパンニトリル（１．９２　ｇ）をテトラヒドロフラン（２７．９　ｍＬ）に懸濁させ，Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（５５５　μＬ）を加え，２５度で１０分間撹拌した。ヘキサン（７０　ｍＬ）を加えて析出した固体を濾取し，目的物（２．３３　ｇ）を得た。
〔実施例１－７－３〕
（Ｅ）－２－［６－ブロモ－５－メチル－１－（ｐ－トリルスルホニル）インドール－２－カルボニル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エンニトリル（Ｉ－Ａ０１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
　実施例１－７－１の３－ブロモ－４－フルオロアニリンの代わりに３－ブロモ－４－メチルアニリンを用い，実施例１－７－１と同様の操作を行い，目的物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
〔実施例１－８－１　（化合物Ｉ－Ｅ００１）〕
３－（ジメチルアミノ）－２－［５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）インド－ル－２－カルボニル］プロパ－２－エンニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
工程１
５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－｛１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］－３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル｝インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　実施例１－７－１と同様の方法で合成したブロミドＥ０３１－Ｍｅ（４．００　ｇ）をジオキサン（５０　ｍL）、水（０．５　ｍL）に溶解し、４－（４、４、５、５－テトラメチル－１、３、２－ジオキサボロラン－２－イル）－１、２、３、６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４８　ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４４　ｍｇ）、リン酸三カリウム（４．０　ｇ）を加え、窒素雰囲気下９０度で１６時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、減圧濃縮し、目的物を得た。得られた残渣は、精製せずそのまま次の反応に用いた。
工程２
５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－｛１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル｝インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－｛１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］－３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル｝インド－ル－２－カルボン酸エチル（３．００　ｇ）をメタノ－ル（２００　ｍL）に溶解し、１０％　Ｐｄ－Ｃ（１．２　ｇ）を加え、水素雰囲気下２５度で１６時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、目的物（２．５０　ｇ）を得た。
工程３
５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－ピペリジン－４－イルインド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－｛１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル｝インド－ル－２－カルボン酸エチル（９．２０　ｇ）をテトラヒドロフラン（２００　ｍL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０　ｍL）を加え、２５度で３時間撹拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加えｐＨ　８とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（６．３０　ｇ）を得た。
工程４
５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）インド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－ピペリジン－４－イルインド－ル－２－カルボン酸エチル（４．５０　ｇ）をジクロロメタン（１５０　ｍL）に溶解し、アセトン　（１．２　ｍL）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．４　ｇ）、酢酸（３．０　ｍL）を加え、２５度で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（３．８０　ｇ）を得た。
工程５
３－［５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）インド－ル－２－イル］－３－オキソプロパンニトリルの合成
　５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）インド－ル－２－カルボン酸エチル（３．８０　ｇ）をテトラヒドロフラン（５０　ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（０．８５　ｍL）を加え、－７８度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、５０　ｍL）を滴下した。滴下終了後１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００　ｍL）で希釈し、減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、目的物（３．８０　ｇ）を得た。
工程６
３－（ジメチルアミノ）－２－［５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）インド－ル－２－カルボニル］プロパ－２－エンニトリル（I-E001）の合成
　３－［５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）インド－ル－２－イル］－３－オキソプロパンニトリル（４．１０　ｇ）をテトラヒドロフラン（１００　ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（５．５　ｍL）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、析出した固体を濾取し、目的物（４．１０　ｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
〔実施例１－８－２〕
　実施例１－７－１と同様の方法で、対応するブロモインド－ルカルボン酸エステルを得た。実施例１－８－１と同様の方法で、実施例１－８－２の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
〔実施例１－８－３〕
　実施例１－９－１と同様の方法で，対応するブロモインド－ルカルボン酸エステルを得た。実施例１－８－１と同様の方法で，実施例１－８－３の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
〔実施例１－９－１　（化合物Ｉ－Ｈ０１６）〕
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル｝メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
工程１
５－ブロモ－２－ヨ－ド－４－メチルアニリンの合成
　３－ブロモ－４－メチルアニリン（３０．４　ｇ）をメタノ－ル（２１０　ｍL）に溶解し、ピリジン（４３　ｍL）、ヨウ素（６８．４　ｇ）を加え、２５度で２時間撹拌した。反応液に２０％　チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０　ｍL）、水（３０　ｍL）を加え、２５度で１時間攪拌した。、メタノ－ル／水（１／１、１００　ｍＬ）で洗浄し、目的物（１９．１　ｇ）を得た。
工程２
Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨ－ド－４－メチルフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成
　５－ブロモ－２－ヨ－ド－４－メチルアニリン（８．０　ｇ）をアセトニトリル（８０　ｍL）に溶解し、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（７．３　ｇ）、ピリジン（３．５　ｍL）を加え、２５度で１０時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。このものを、熱メタノ－ル （102 ｍL） に懸濁させ、 ５Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（8 ｍL） を加え溶解させ５０度で１時間撹拌した。活性炭（４ g）を加え、ろ過した。５０度でろ液に５Ｍ　塩酸（８　ｍＬ）を加え、２５度で３０分撹拌した。さらに水（９３　ｍL）をゆっくり加え、析出した固体を濾取し、目的物（７．９　ｇ）を得た。
工程３
６－ブロモ－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨ－ド－４－メチルフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（２．０　ｇ）をテトラヒドロフラン（３０　ｍL）に溶解し、臭化亜鉛（２．８　ｇ）、ＤＩＰＥＡ（４．３　ｍL）、プロピオ－ル酸エチル（１．３　ｍL）を加えたのち、反応系内を減圧脱気し窒素で置換した。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム　（０．１４　ｇ）を加え、反応系内を減圧脱気し窒素で置換し、８０度で３時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ－（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた粗固体をエタノ－ル／ヘキサン（１／２、３０　ｍL）で懸濁洗浄し、目的物（０．８５　ｇ）を得た。
工程４
５－メチル－６－（メタンスルホンアミド）－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　６－ブロモ－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸エチル（８．５　ｇ） を窒素雰囲気下、１、２－ジメトキシエタン（９２　ｍL）に溶解し、アリルパラジウムクロリドダイマ－（１７６　ｍｇ）、炭酸カリウム（４．９　ｇ）、メタンスルホンアミド（２．０　ｇ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（６２０　ｍｇ）を加え、反応系内を減圧下で脱気してから窒素で置換し、８０度で１時間加熱した。反応液を２５度に冷却し、１％　Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン水溶液（１　Ｌ）を加え、酢酸エチル（１　Ｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで懸濁洗浄し、目的物を得た。
工程５
Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル］メタンスルホンアミドの合成
　５－メチル－６－（メタンスルホンアミド）－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸エチル（５．９３　ｇ）をテトラヒドロフラン（１３０　ｍL）に懸濁させ、－７８度でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、２７．７　ｍL）を滴下し、脱水アセトニトリル（２．１　ｍL）を加え、３０分間撹拌した。反応液に１Ｍ　塩酸（２００　ｍL）を加え、酢酸エチル（２００　ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物を得た。
工程６
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル｝メタンスルホンアミド（I-H016）の合成
　Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル］メタンスルホンアミド（１１．７　ｇ）をテトラヒドロフラン（１３０　ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（３．８７　ｍL）を加え、２５度で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノ－ルで懸濁洗浄し、目的物（１０．１　ｇ）を得た。
〔実施例１－９－２　～　実施例１－９－１０〕
　実施例１－９－１と同様の方法で、対応するブロモアニリン、及び工程４で対応するアルキルスルホンアミドを用い、実施例１－９－２～実施例１－９－１０の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
〔実施例１－１０－１　（化合物Ｉ－Ａ００４）〕
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル｝アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
工程１
６－アセトアミド－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸エチルの合成
　実施例１－７－１と同様の方法で合成したブロミドＥ０３１－Ｍｅ（５０．０　ｇ） を窒素雰囲気下、ジオキサン（５００　ｍL）に溶解し、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（８．０　ｇ）、炭酸セシウム（６５　ｇ）、アセトアミド（２１　ｇ）を加え、反応系内を減圧下で脱気してから窒素で置換した。この脱気操作を３回繰り返した。Ｐｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３ （５．０　ｇ）を加え、再度反応系内を脱気後、窒素で置換し、１００度で１時間加熱した。反応液を２５度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過で濾別した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエ－テルより結晶化し、目的物（４０．０　ｇ）を得た。
工程２
Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル］アセトアミドの合成
　６－アセトアミド－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸エチル（２７０　ｇ）をテトラヒドロフラン（２．０　Ｌ）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（１０９　ｍL）を加え、－７８度でＬＤＡ（３．０Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、１．０　Ｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５　Ｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（１８０　ｇ）を得た。
工程３
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル｝アセトアミド（I-A004）の合成
　Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル］アセトアミド（１６０　ｇ）をテトラヒドロフラン（２．４　Ｌ）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（７０　ｍL）を加え、２５度で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、析出した固体を濾取し、目的物（１２０　ｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
〔実施例１－１１－１　（化合物Ｉ－Ｈ０５４）〕　
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル｝モルホリン－４－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
工程１
５－ブロモ－２－ヨ－ド－４－メチルアニリンの合成
　３－ブロモ－４－メチルアニリン（５０．０　ｇ）を酢酸（２５０　ｍL）に溶解し、２５度でＮ－ヨ－ドスクシンイミド（５９．２　ｇ）を加え、１０度で３時間撹拌した。反応液に水（５００　ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、目的物（８０．０　ｇ）を得た。
工程２
Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨ－ド－４－メチルフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成
　５－ブロモ－２－ヨ－ド－４－メチルアニリン（２０．０　ｇ）をピリジン　（１５０　ｍL）に溶解し、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１４．７　ｇ）を加え、１００度で１５時間攪拌した。反応液に１Ｍ　塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（２７．８　ｇ）を得た。
工程３
６－ブロモ－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸メチル（Ｅ０３２）の合成
　Ｎ－（５－ブロモ－２－ヨ－ド－４－メチルフェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（１．６０　ｇ）をテトラヒドロフラン（１５　ｍL）に溶解し、臭化亜鉛（２．３　ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２．７　ｍL）、プロピオ－ル酸メチル（０．８７　ｍL）を加え、反応系内を減圧下で脱気してから窒素で置換した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２００　ｍｇ）を加え、反応系内を減圧脱気し窒素で置換し、８０度で１６時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し、不溶物をセライト濾過により濾別した。濾液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ－（石油エ－テル／酢酸エチル）で精製し、目的物（０．１２　ｇ）を得た。
工程４
５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－（モルホリン－４－イルスルホニルアミノ）インド－ル－２－カルボン酸メチルの合成
　６－ブロモ－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸メチル（１．５０　ｇ） を窒素雰囲気下、２－メチルテトラヒドロフラン（５０　ｍL）に溶解し、アリルパラジウムクロリド（ダイマ－）（６５　ｍｇ）、炭酸カリウム（９８　ｍｇ）、モルホリン－４－スルホンアミド（７１０　ｍｇ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２２６　ｍｇ）を加え、反応系内を減圧下で脱気してから窒素で置換し、９０度で１６時間加熱した。２５度に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（１．７０　ｇ）を得た。
工程５
Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミドの合成
　５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－（モルホリン－４－イルスルホニルアミノ）インド－ル－２－カルボン酸メチル（２．３０　ｇ）をテトラヒドロフラン（５０　ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（０．５６　ｍL）を加え、－７８度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、２３　ｍL）を滴下し、２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（２．２０　ｇ）を得た。
工程６
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル｝モルホリン－４－スルホンアミド（I-H054）の合成
　Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－－６－イル］モルホリン－４－スルホンアミド（１．４０　ｇ）をテトラヒドロフラン（５０　ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（０．３５　ｍL）を加え、２５度で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、析出した固体を濾取し、目的物（１．５０　ｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
〔実施例１－１２－１　（化合物Ｉ－Ｈ０５７）〕
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
工程１
５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］インド－ル－２－カルボン酸メチル（Ｅ０５５）の合成
　実施例１－１１－１で合成したブロミドＥ０３２（２．３７　ｇ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９９０　ｍｇ）、Ｐｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３（５７０　ｍｇ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（７９０　ｍｇ）、炭酸セシウム（５．４　ｇ）をジオキサン（４０　ｍL）に溶解し、反応液の入ったフラスコを超音波照射下、脱気し窒素置換した。反応液を窒素雰囲気下１００度で１６時間撹拌した。２５度に冷却し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（４．５０　ｇ）を得た。
工程２
Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニル－６－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］インド－ル－２－カルボン酸メチル（１．２０　ｇ）をテトラヒドロフラン（３０　ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（０．４０　ｍL）を加え、－７８度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、１３　ｍL）を滴下し、２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（７５　ｍL）を加え、酢酸エチル（３００　ｍL）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２００　ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（１．２２　ｇ）を得た。
工程３
Ｎ－｛２－［２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノイル］－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（I-H057）の合成
　Ｎ－［２－（２－シアノアセチル）－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－６－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２２　ｇ）をテトラヒドロフラン（２０　ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（０．３７　ｍL）を加え、２５度で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、析出した固体を濾取し、目的物（１．６０　ｇ）を得た。
〔実施例１－１２－２　～　実施例１－１２－３〕
　実施例１－１２－１と同様の方法で、工程１で対応するアミンを用い、実施例１－１２－２～実施例１－１２－３の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
〔実施例１－１２－４　（化合物Ｉ－Ｈ０５５）〕
３－（ジメチルアミノ）－２－［６－（１、１－ジオキソ－１、２－チアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボニル］プロパ－２－エンニトリルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
工程１
６－アミノ－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸メチルの合成
　実施例１－１２－１で合成したＢｏｃ体Ｅ０５５（４．５０　ｇ）をジクロロメタン（１００　ｍL）に溶解し、塩化水素ガスを加え、２５度で２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、目的物（４．４１　ｇ）を得た。
工程２
６－（３－クロロプロピルスルホニルアミノ）－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸メチルの合成
　６－アミノ－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸メチル（３．００　ｇ）をピリジン（３０　ｍL）に溶解し、３－クロロプロピル－１－スルホニルクロリド（２．７　ｍL）を加え、２５度で４時間撹拌した。反応液に１Ｍ　塩酸（２０　ｍL）を加え、酢酸エチル（５０　ｍL）で抽出した。有機層を１Ｍ　塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（３．１６　ｇ）を得た。
工程３
６－（１、１－ジオキソ－１、２－チアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸メチルの合成
　６－（３－クロロプロピルスルホニルアミノ）－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸メチル（３．１６　ｇ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５　ｍL）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（２．８６　ｇ）と炭酸カリウム（４．３７　ｇ）を加え、８０度で３０分間撹拌した。反応液を２５度に冷却し、水を加え、析出した固体を濾取し、目的物（２．１５　ｇ）を得た。
工程４
３－［６－（１、１－ジオキソ－１、２－チアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－イル］－３－オキソプロパンニトリルの合成
　６－（１、１－ジオキソ－１、２－チアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボン酸メチル（２．１５　ｇ）をテトラヒドロフラン（５０　ｍL）に懸濁させ、脱水アセトニトリル（０．７５　ｍL）を加え、－７８度でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ　テトラヒドロフラン溶液、２３　ｍL）を滴下し、２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、減圧濃縮し、目的物（２．１９　ｇ）を得た。
工程５
３－（ジメチルアミノ）－２－［６－（１、１－ジオキソ－１、２－チアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－カルボニル］プロパ－２－エンニトリル（I-H055）の合成
　３－［６－（１、１－ジオキソ－１、２－チアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインド－ル－２－イル］－３－オキソプロパンニトリル（２．１９　ｇ）をテトラヒドロフラン（３０　ｍL）に懸濁させ、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタ－ル（０．６９　ｍL）を加え、２５度で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、析出した固体を濾取し、目的物（２．７０　ｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
〔実施例２－１－１　（化合物Ｓ０１５）〕
（２－クロロ－４－ピリジン－２－イルオキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
工程１
２－クロロ－４－ピリジン－２－イルオキシアニリン塩酸塩の合成
　４－アミノ－３－クロロフェノール（５．４０　ｇ）を１－メチル－２－ピロリドン（７６　ｍＬ）に溶解し，カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．４　ｇ），炭酸カリウム（２．９　ｇ）を加え，２５度で３０分間攪拌した。反応液に２－フルオロピリジン（３．４　ｍＬ）を加え，１００度で２時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を２Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水で順次洗浄し，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，濾液を減圧濃縮し，得られた残渣を酢酸エチル（３０　ｍＬ）に溶解し，４Ｍ　塩酸酢酸エチル溶液（１００　ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し，酢酸エチル，ヘキサンで順次洗浄し，目的物（６．１０　ｇ）を得た。
工程２
（２－クロロ－４－ピリジン－２－イルオキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（S015）の合成
　２－クロロ－４－ピリジン－２－イルオキシアニリン塩酸塩（１．００　ｇ）を濃塩酸（１０　ｍＬ）に懸濁し，０度に冷却した。水（５．０　ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（３５０　ｍｇ）を滴下し，０度で５０分間攪拌した。反応液を濾過し，濾液を０度に冷却し，濃塩酸（５　ｍＬ）に溶解した塩化すず（ＩＩ）二水和物（２．２　ｇ）を滴下し，０度で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００　ｍＬ）で希釈し，５Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（３６　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（１５０　ｍＬ）で三回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１００　ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，濾液を半分量になるまで減圧濃縮し，４Ｍ　塩酸酢酸エチル溶液（２９　ｍＬ）を加え，０度で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をメタノール／酢酸エチルで懸濁洗浄し，目的物（９００　ｍｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
〔実施例２－２－１　（化合物Ｓ０５８）〕
［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル］ヒドラジン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
工程１
２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）アニリンの合成
　４－ブロモ－２－フルオロアニリン（５．００　ｇ）をジメチルスルホキシド（１００　ｍＬ）に溶解し，２－フルオロフェノール（４．１０　ｇ），臭化銅（Ｉ）（４００　ｍｇ），炭酸セシウム（１７　ｇ），Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（７００　ｍｇ）を加え，窒素雰囲気下，１２０度で１５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却後，水（５００　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３００　ｍＬ）で三回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（３００　ｍＬ）で５回洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，濾液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し，目的物（１．６０　ｇ）を得た。
工程２ 
［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）フェニル］ヒドラジン塩酸塩（S058）の合成
　２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）アニリン（１．６０　ｇ）を濃塩酸（５０　ｍＬ）に溶解し，０度に冷却した。水（１０　ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（５００　ｍｇ）を滴下し，０度で１時間攪拌した。反応液に，濃塩酸（２０　ｍＬ）に溶解した塩化すず（ＩＩ）二水和物（３．３　ｇ）を滴下し，０度で２時間攪拌した。析出した固体を濾取し，目的物（２．００　ｇ）を得た。
〔実施例２－２－２　～　実施例２－２－４〕
　実施例２－２－１と同様の方法で、対応するアニリン，及びフェノールより，実施例２－４－２～実施例２－２－４の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
〔実施例２－３－１　（化合物Ｓ０３８）〕
［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ヒドラジン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
工程１
２－フルオロ－４－ヨード－６－メチルアニリンの合成
　２－フルオロ－６－メチルアニリン（１．００　ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０　ｍＬ）に溶解し，０度に冷却した。Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．９　ｇ）を加え，０度で３０分攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，濾液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（１．６０　ｇ）を得た。
工程２
２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルアニリン塩酸塩の合成
　２－フルオロ－４－ヨード－６－メチルアニリン（１．００　ｇ）をトルエン（１５　ｍＬ）に溶解し，２－フルオロフェノール（８９３　ｍｇ），塩化銅（Ｉ）（１１８　ｍｇ），炭酸カリウム（１．７　ｇ），１－メチルイミダゾール（３２７　ｍｇ）を加え，窒素雰囲気下，１３０度で１５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，濾液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた精製物を酢酸エチル（２　ｍＬ）に溶解し，４Ｍ　塩酸酢酸エチル溶液（２．０　ｍＬ）を加え，２５度で１０分間攪拌した。析出した固体を濾取し，酢酸エチルで洗浄し，目的物（３３０　ｍｇ）を得た。
工程３
［２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルフェニル］ヒドラジン塩酸塩（S038）の合成
　２－フルオロ－４－（２－フルオロフェノキシ）－６－メチルアニリン塩酸塩（１５０　ｍｇ）を濃塩酸（０．７　ｍＬ）と水（０．２　ｍＬ）に溶解し，０度に冷却した。水（０．３　ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（４６　ｍｇ）を滴下し，０度で３０分間攪拌した。反応液に，濃塩酸（０．７　ｍＬ）と水（０．２　ｍＬ）に溶解した塩化すず（ＩＩ）二水和物（２６２　ｍｇ）を滴下し，０度で３０分間攪拌した。反応液に５Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ　１１とし，酢酸エチルで抽出した。有機層に４Ｍ　塩酸酢酸エチル溶液を加え，減圧濃縮し，目的物（１３８　ｍｇ）を得た。
〔実施例２－３－２　～　実施例２－３－６〕
　実施例２－３－１と同様の方法で、対応するアニリン，及びフェノールより，実施例２－３－２～実施例２－３－６の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
〔実施例２－４－１　（化合物Ｑ００２）〕
［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ヒドラジン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
工程１
１，２－ジフルオロ－３－（３－メチル－４－ニトロフェノキシ）ベンゼンの合成
　５－フルオロ－２－ニトロトルエン（１０．０　ｇ）と２，３－ジフルオロフェノール（１０．０　ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００　ｍＬ）に溶解し，炭酸カリウム（１５　ｇ）を加え，１００度で３時間攪拌した。反応液を０度に冷却し，析出した固体を濾取し，目的物（１３．０　ｇ）を得た。
工程２
４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルアニリンの合成
　１，２－ジフルオロ－３－（３－メチル－４－ニトロフェノキシ）ベンゼン（１３．０　ｇ）をエタノール（１００　ｍＬ）に溶解し，塩化すず（ＩＩ）二水和物（３３　ｇ）と濃塩酸（２０　ｍＬ）を加え，８０度で２時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，酢酸エチルで希釈し，アンモニアメタノール溶液を加え中和した。不溶物をセライト濾過にて濾別し，濾液を減圧濃縮し，目的物（１３．０　ｇ）を得た。
工程３
［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ヒドラジン塩酸塩（Q002）の合成
　４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルアニリン（１３．０　ｇ）を濃塩酸（１００　ｍＬ）に溶解し，０度に冷却した。水（１４　ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（４．２　ｇ）を滴下し，次いで，１２Ｍ　塩酸（１２０　ｍＬ）に溶解した塩化すず（ＩＩ）二水和物（２５　ｇ）を滴下し，０度で２時間攪拌した。析出した固体を濾取し，目的物（１１．０　ｇ）を得た。
〔実施例２－４－２　～　実施例２－４－１１〕
　実施例２－４－１と同様の方法で、対応するニトロベンゼンあるいはニトロピリジン，及びフェノールあるいはヒドロキシピリジンより，実施例２－４－２～実施例２－４－１１の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000109
〔実施例２－５－１　（化合物Ｔ００１）〕
［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ヒドラジン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
工程１
５－ブロモ－２－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジンの合成
　５－ブロモ－２－フルオロ－４－メチルピリジン（２０．０　ｇ），２－フルオロフェノール（１３．０　ｇ），炭酸セシウム（３８　ｇ）を１－メチル－２－ピロリドン（２００　ｍＬ）に溶解し，１００度で５時間攪拌した。２５度に冷却し，析出した固体を濾取し，水（１００　ｍＬ）で２回洗浄し，目的物（１６．５　ｇ）を得た。
工程２
Ｎ－｛［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］アミノ｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　５－ブロモ－２－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン（８００　ｍｇ），カルバジン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４５０　ｍｇ），Ｐｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３（１４７　ｍｇ），ｔＢｕＸＰｈｏｓ（１８１　ｍｇ），炭酸カリウム（９８０　ｍｇ）をジオキサン（３０　ｍＬ）に溶解し，反応液の入ったフラスコを脱気し窒素置換した。反応液を窒素雰囲気下１００度で１５時間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（７９０　ｍｇ）を得た。
工程３
［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ヒドラジン塩酸塩（T001）の合成
　Ｎ－｛［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］アミノ｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８０　ｍｇ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（１０　ｍＬ）に溶解し，ＴＭＳＣｌ（０．７６　ｍＬ）を０度で加えた。２５度で１０分間撹拌し，反応液を減圧濃縮し，得られた残渣を酢酸エチルで懸濁洗浄し，目的物（５８０　ｍｇ）を得た。
〔実施例２－５－２　～　実施例２－５－９〕
　実施例２－５－１と同様の方法で、対応するフェノールより，実施例２－５－２～実施例２－５－９の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111
〔実施例２－６－１　（化合物Ｔ００２，及び化合物Ｔ００２－２）〕
［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ヒドラジン塩酸塩の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112
工程１
５－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジンの合成
　２，６－ジフルオロフェノール（１５７　ｇ），５－ブロモ－２－フルオロ－４－メチルピリジン（１１５　ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３４５　ｍＬ）に溶解し，炭酸セシウム（３９４　ｇ）を加えた。窒素雰囲気下，１２０度で２４時間攪拌した。６０度に冷却し，水を加えた。析出した固体を濾取し，水で洗浄し，目的物（１５１　ｇ）を得た。
工程２
Ｎ－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｔ００２－２）の合成
　５－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン（１４９　ｇ）をテトラヒドロフラン（１．１　Ｌ）に溶解し，窒素雰囲気下２５度でｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１．３Ｍ　テトラヒドロフラン溶液，７６９　ｍＬ）を加え，４０度で２時間攪拌した。反応液を－２０度まで冷却し，テトラヒドロフラン（４５０　ｍＬ）に溶解したＤＢＡＤ（２３０　ｇ）を加え，１時間攪拌した。反応液に１Ｍ　塩酸（１．２　Ｌ）を０度で加え，酢酸エチル（１．２　Ｌ）で抽出した。有機層を２０％　塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し，有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール／水から結晶化させ，エタノール／水で洗浄し，目的物（１６０　ｇ）を得た。
工程３
［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ヒドラジン塩酸塩（T002）の合成
　Ｎ－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］－Ｎ－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５４　ｇ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（１．５　Ｌ）に溶解し，ＴＭＳＣｌ（１３０　ｍＬ）を２５度で加えた。２４時間撹拌し，ＴＭＳＣｌ（４３　ｍＬ）を加えた。反応液を１時間攪拌し，酢酸エチル（７７０　ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し，酢酸エチルで洗浄し，目的物（１００　ｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
〔実施例３－１－０１ （化合物ＳＦＡ－０００）〕
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114
　イソシアン酸クロロスルホニル（２．００ ｇ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解し，０度でジクロロメタン（５．０ ｍＬ）に溶解した２－ブロモエタノール（１．０ ｍＬ）を加え，０度で２時間攪拌した。反応液にジクロロメタン（１２ ｍＬ）に溶解した２－アミノエタノール（１．１ ｍＬ），ＴＥＡ（３．６ ｍＬ）を加え，２５度で１５時間攪拌した。反応液に１Ｍ 塩酸を加え，酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し，目的物（１．７０ ｇ）を得た。
〔実施例３－１－０２　（化合物ＳＦＡ－００２）〕
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115
　イソシアン酸クロロスルホニル（１０．００　ｇ）をジクロロメタン（２０　ｍＬ）に溶解し，０度でジクロロメタン（１２５　ｍＬ）に溶解した２－ブロモエタノール（８．８　ｇ）を加え，０度で２時間攪拌した。
反応液の一部（２．６ｇ）にジクロロメタン（１２　ｍＬ）に溶解した２－アミノエタノール（１．１　ｍＬ），ＴＥＡ（３．６　ｍＬ）を加え，２５度で１５時間攪拌した。反応液に１Ｍ　塩酸を加え，酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し，目的物（１．７０　ｇ）を得た。
〔実施例３－１－０２　～　実施例３－１－０８〕
　実施例３－１－０１と同様の方法で、対応するアミンを用い，実施例３－１－０２～実施例３－１－０８の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000116
〔実施例３－２－０１　（化合物ＳＦＢ－００１）〕
Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシエチル］－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000117
　実施例３－１－０１で得られたＳＦＡ－０００　（１．４０　ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５　ｍＬ）に溶解し，０度でイミダゾール（９００　ｍｇ），ＴＢＳＣｌ（２．０　ｇ）を加え，２５度で３０分間攪拌した。反応液に１Ｍ　塩酸を加え，酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（２．００　ｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000118
〔実施例３－３－０１　（化合物ＳＦＣ－００１）〕
Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ－２－メチルプロピル］－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000119
工程１
２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ－２－メチルプロパン－１－アミンの合成
　１－アミノ－２－メチル－２－プロパノール（１．５０　ｇ）をジクロロメタン（５０　ｍＬ）に溶解し，ＤＭＡＰ（５１　ｍｇ），ＴＥＡ（２．６　ｍＬ），ＴＢＳＣｌ（２．７　ｇ）を加え，２５度で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（１．５０　ｇ）を得た。
工程２
Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ－２－メチルプロピル］－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－スルホンアミドの合成
　イソシアン酸クロロスルホニル（１．００　ｇ）をジクロロメタン（１０　ｍＬ）に溶解し，０度でジクロロメタン（２．５　ｍＬ）に溶解した２－ブロモエタノール（０．５　ｍＬ）を加え，０度で２時間攪拌した。０度でジクロロメタン（１２　ｍＬ）に溶解した２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ－２－メチルプロパン－１－アミン（１．５　ｇ），ＴＥＡ（１．８　ｍＬ）を加え，２５度で４時間攪拌した。反応液に１Ｍ　塩酸を加え，酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（２．００　ｇ）を得た。
〔実施例３－３－０２〕
　実施例３－３－０１と同様の方法で、対応するアミノアルコールより，実施例３－３－０２を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120
〔実施例３－４－０１　（化合物ＳＡＡ－００１）〕
１－［２，３－ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン－１－スルホニルクロリドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
工程１
シクロプロパンスルホン酸プロパン－２－イルの合成
　シクロペンタンスルホニルクロリド（５．１０　ｇ）を２－プロパノール（１２　ｍＬ）に溶解し，０度に冷却し，ピリジン（２．９　ｍＬ）を加え，２５度で９２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に水を加え，ジクロロメタンで抽出し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，目的物（４．８０　ｇ）を得た。
工程２
１－（２－ヒドロキシ－３－フェニルメトキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホン酸プロパン－２－イルの合成
　シクロプロパンスルホン酸プロパン－２－イル（３．２０　ｇ）をテトラヒドロフラン（４０　ｍＬ）に溶解し，反応系内を窒素置換し，－７８度でヘキサメチルリン酸トリアミド（４．４　ｍＬ），ｎ－ＢｕＬｉ（２．７Ｍ　ヘキサン溶液，１５　ｍＬ）を滴下し，３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（２８　ｍＬ）に溶解したベンジルグリシジルエーテル（２．５　ｍＬ）を滴下し，－４０度で１時間攪拌した。反応液を２５度に昇温し，水（５０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０　ｍＬ）で二回抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３．８０　ｇ）を得た。
工程３
１－［２，３－ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン－１－スルホン酸プロパン－２－イルの合成
　１－（２－ヒドロキシ－３－フェニルメトキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホン酸プロパン－２－イル（３．６０　ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３６　ｍＬ）に溶解し，０度で水素化ナトリウム（含有量６０％，５２０　ｍｇ）を加え，３０分間攪拌した。反応液にベンジルブロミド（１．６　ｍＬ）を滴下し，０度で１時間攪拌した。反応液に水（５０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（５０　ｍＬ）で二回抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３．９０　ｇ）を得た。
工程４
１－［２，３－ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン－１－スルホン酸カリウムの合成
　１－［２，３－ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン－１－スルホン酸プロパン－２－イル（２００　ｍｇ）をエタノール（２．４　ｍＬ）に溶解し，チオシアン酸カリウム（４９　ｍｇ）を加え，８５度で６時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，減圧濃縮した。得られた残渣をトルエンで二回共沸し，目的物（１９８　ｍｇ）を得た。
工程５
１－［２，３－ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン－１－スルホニルクロリドの合成
　１－［２，３－ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン－１－スルホン酸カリウム（１９８　ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５　ｍＬ）に溶解し，塩化チオニル（３．５　ｍＬ）を加え，８０度で１時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，析出した固体を濾別し，酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（１８０　ｍｇ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122
〔実施例４および５〕
〔実施例４－１－００１〕
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル｝メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123
　ヒドラジンＴ００２－２（２６０　ｍｇ）を１－メチル－２－ピロリドン（３．０　ｍＬ）に溶解し，窒素雰囲気下メタンスルホン酸（８９　μＬ）を加え，１００度で３時間撹拌した。２５度に冷却し，エナミンＩ－Ｈ０５３（２００　ｍｇ）とＮ－メチルモルホリン（１５１　μＬ）を２５度で加え，反応液を脱気，窒素置換し，反応液を１００度で１．５時間撹拌した。反応液に６０度で水（２．０　ｍＬ）を加え，２５度に冷却した。析出した固体を濾取し，エタノール－水，ついで２－プロパノールで洗浄し，目的物（３０１　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－１－００２〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000124
　エナミンＩ－Ｈ０４７（２５０　ｍｇ）とヒドラジンＱ００１（７００　ｍｇ）をエタノール（２５　ｍＬ）をに加え，７５度で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をＰｒｅｐＨＰＬＣで精製し，目的物（１７　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－１－００３～実施例４－１－０１７、実施例５－１－０７０等〕
　実施例４－１－００１，もしくは実施例４－１－００２と同様の方法で，下記に示す対応するエナミン及びヒドラジンより，下記に示す、実施例４－１－００３～実施例４－１－０１７、実施例５－１－０７０等の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000131
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000139
〔実施例４－２－００１〕
［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－フルオロ－５－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140
工程１
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－フルオロ－５－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　エナミンＩ－Ｄ００１（２００　ｍｇ）とヒドラジンＱ００１（４００　ｍｇ）をエタノール（２０　ｍＬ）に加え，８０度で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製し，目的物の粗生成物（２００　ｍｇ）を得た。
工程２
［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル］－［６－フルオロ－５－（１－プロパン－２－イルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－フルオロ－５－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの粗生成物（２００　ｍｇ）をエタノール（２０　ｍＬ）に加え，水酸化リチウム１水和物（４００　ｍｇ）を加え，５０度で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（１００　ｍＬｘ４）で抽出し，合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製し，目的物が溶出したフラクションのｐＨをアンモニア水でｐＨ８とした。合わせたフラクションを酢酸エチルで抽出し，有機層を減圧濃縮して目的物（８０　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２－００２～実施例４－２－１２５、実施例５－１－００１等〕
　実施例４－２－００１と同様の方法で、下記に示す対応するエナミン及びヒドラジンより、下記に示す実施例４－２－００２～実施例４－２－１２５、実施例５－１－００１等の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000169
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000183
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000185
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000187
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000188
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000189
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000190
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000191
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000192
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000193
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000194
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000195
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000196
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000197
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000198
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000199
〔実施例４－２－１２６〕
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝－Ｎ－エチルメタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000200
　実施例４－２－０３１で合成したメタンスルホンアミド（５０　ｍｇ）をトルエン（０．９　ｍＬ）に懸濁し，シアノメチレントリ－ｎ－ブチルホスホラン（３５　μＬ）とエタノール（８　μＬ）を加え，１００度で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３４　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２－１２７　～　実施例４－２－１２８、実施例５－１－０６７〕
　実施例４－２－１２６と同様の方法で，下記に示す対応するアルコールを用い，下記に示す実施例４－２－１２７～実施例４－２－１２８、実施例５－１－０６７の化合物を合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びアルコール（アルキル化試薬））
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000201
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000202
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000203
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000204
〔実施例４－２－１２９，及び実施例４－２－１３０〕
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル｝メタンスルホンアミド，及びＮ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ－（２－モルホリン－４－イルエチル）メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000205
工程１
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－５－イル｝メタンスルホンアミドの合成
　実施例４－１－０１４で合成したメタンスルホンアミド（４１　ｍｇ）をジクロロメタン（１．５　ｍＬ）に懸濁し，０度で三臭化ホウ素（１．０　Ｍ　ジクロロメタン溶液，０．８　ｍＬ）を加え，２５度で２４時間攪拌した。反応液に５　％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し，目的物（３２　ｍｇ）を得た。
工程２
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）－１Ｈ－インドール－５－イル｝メタンスルホンアミド，及びＮ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－Ｎ－（２－モルホリン－４－イルエチル）メタンスルホンアミドの合成
　Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－５－イル｝メタンスルホンアミド（３２　ｍｇ），トリフェニルホスフィン（１７　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０　ｍＬ）に溶解し，４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン（８　μＬ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３　μＬ）を加え，２５度で３．５時間攪拌した。反応液に１Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ，次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物Ｏ―アルキル化体（５．１　ｍｇ），及びＮ－アルキル化体（４．４　ｍｇ）を得た。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000206
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000207
〔実施例４－３－００１〕
｛５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル｝－（６－アミノ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000208
工程１
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－６－イル｝アセトアミドの合成
　エナミンＩ－Ａ００４（３１７　ｍｇ）とヒドラジンＳ０４０（１７２　ｍｇ）を１－メチル－２－ピロリドン（０．５　ｍＬ）に溶解し，Ｎ－メチルモルホリン（１８６　μＬ）を加え，フラスコ内を窒素置換し，１００度で撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（３．０　ｍＬ）を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水（１０　ｍＬ）で３回洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して目的物（３９０　ｍｇ）を得た。
工程２
｛５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル｝－（６－アミノ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－フルオロ－６－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－６－イル｝アセトアミド（３９０　ｍｇ）をメタンスルホン酸（１．６　ｍＬ）に溶解し，水（０．５　ｍＬ）を加え，１００度で２０時間撹拌した。反応液を０度まで冷却し，水（３　ｍｌ），５Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（４．７　ｍＬ），飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（１０　ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（２０７　ｍｇ）を得た。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000209
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000210
〔実施例４－４－００１〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000211
工程１
４－（２－（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　エナミンＩ－Ｈ０５６（５００　ｍｇ）とヒドラジンＴ００２（１７２　ｍｇ）を１－メチル－２－ピロリドン（０．５２　ｍＬ）に溶解し，Ｎ－メチルモルホリン（２９３　μＬ）を加え，フラスコ内を窒素置換し，１００度で１時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（６．０　ｍＬ）を加えて生じた沈殿を濾取，水洗（１０　ｍＬ），ヘキサン洗浄（５　ｍＬ）した。粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，２％→５５％）で精製し，目的物（５８９　ｍｇ）を得た。
工程２
（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（ジフルオロメトキシ）－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　４－（２－（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（５８９　ｍｇ）をトリフルオロエタノール（１１．８　ｍＬ）に加え，２５度にてＴＭＳＣｌ（１．０８　ｍＬ）を加え，１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール／ヘキサン（１／５，５　ｍＬ）で結晶化した。結晶を濾取，エタノール／ヘキサン（１／５，１０　ｍＬ）洗浄し，目的物（４５９　ｍｇ）を得た。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000212
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000213
〔実施例４－５－００１〕
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝モルホリン－４－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000214
工程１
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－６－イル｝アセトアミドの合成
　エナミンＩ－Ａ００４（３．３１　ｇ），ヒドラジンＴ００１（２．６　ｇ）及び，Ｎ－メチルモルホリン（１．８６　ｍＬ）を１－メチル－２－ピロリドン（３３　ｍＬ）に溶解し，窒素雰囲気下，反応液を１００度で３時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（４０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル／ヘキサン／ｔ－ブチルメチルエーテルに懸濁させた。沈殿を濾取後，ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル，次いで酢酸エチル／ヘキサン（１／５）で洗浄して目的物の粉末を得た。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３０％→１００％）で精製し，先で得られた沈殿と合わせて目的物（５．５７　ｇ）を得た。
工程２
（６－アミノ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝メタノン（Ｉ－ＡＰ０１５）の合成
　Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－６－イル｝アセトアミド（１．９８　ｇ）をメタンスルホン酸（６．０　ｍＬ）に溶解し，水（２．０　ｍＬ）を加え，９５度で６時間撹拌した。反応液を０度に冷却し，５Ｍ　ＮａＯＨ水溶液で　ｐＨ８～９とした後，酢酸エチル（１００　ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝　０％　→　８５％）で精製し，目的物（１．０４　ｇ）を得た。
工程３
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝モルホリン－４－スルホンアミドの合成
　（６－アミノ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝メタノン（７０　ｍｇ）をピリジン（１．２　ｍＬ）に溶解し，モルホリン－４－スルホニルクロリド（２３０　ｍｇ）を加え，２５度で１５時間攪拌した。反応液に０．１Ｍ　塩酸を加え，酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。目的物を含む溶離液を減圧濃縮し，得られた残渣をヘキサン／ジクロロメタンから結晶化し，目的物（５８　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－５－００２　～　実施例４－５－０１２、実施例５－１－０５７等〕
　実施例４－５－００１と同様の方法で，対応するヒドラジン，及び工程３で対応するスルファミド化試薬より，実施例４－５－００２～実施例４－５－０１２、実施例５－１－０５７等の化合物を合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びスルファミド化試薬）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000215
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000216
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000217
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000218
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000219
〔実施例４－６－００１〕
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエチルスルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000220
工程１
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシエチルスルファモイルアミノ］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル｝メタノンの合成
　実施例４－５－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０１５（５１　ｍｇ）をアセトニトリル（１．０　ｍＬ）に溶解し，ＴＥＡ（４４　μＬ）とＮ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシエチル］－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－スルホンアミドＳＦＢ－００１（７０　ｍｇ）を加え，８０度で３時間攪拌した。ＴＥＡ（４４　μＬ）を加え，８０度で更に８時間撹拌した。Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシエチル］－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－スルホンアミドＳＦＢ－００１（２７　ｍｇ）を加え，８０度で更に５時間撹拌した。Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシエチル］－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－スルホンアミドＳＦＢ－００１（２７　ｍｇ）を加え，８０度で更に２時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，減圧濃縮して得られた残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（１０３　ｍｇ）を得た。
工程２
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエチルスルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－｛６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシエチルスルファモイルアミノ］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル｝メタノン（９７　ｍｇ）を２,２,２－トリフルオロエタノール（２．０　ｍＬ）に溶解し，ＴＭＳＣｌ（３９　μＬ）を加え，０度で１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（１００　ｍＬ）で２回抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルで結晶化し，目的物（５７　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－６－００２　～　実施例４－６－００４〕
　実施例４－６－００１と同様の方法で，対応するヒドラジン，及び工程１で対応するスルファミド化試薬を用い，実施例４－６－００２～実施例４－６－００４の化合物を合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びスルファミド化試薬）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000221
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000222
〔実施例４－７－００１〕
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000223
　実施例４－５－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０１５（３４４　ｍｇ）をピリジン（５．０　ｍＬ）に溶解し，メタンスルホニルクロリド（８７　μＬ）を加え，２５度で１時間撹拌した。反応液に水（１０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（５０　ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ　塩酸（１０　ｍＬ）で２回，飽和食塩水（１０　ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。目的物を含む溶離液を減圧濃縮後，得られた残渣をヘキサン／ジクロロメタンで結晶化し，目的物（２７６　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－７－００２　～　実施例４－７－０１６、実施例５－１－２６６等〕
　実施例４－７－００１と同様の方法で，対応するエナミン及びヒドラジン，スルホンアミド化試薬を用い，実施例４－７－００２～実施例４－７－０１６、実施例５－１－２６６等の化合物を合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びスルホンアミド化試薬）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000224
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000226
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000227
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000228
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000229
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000230
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000231
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000232
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000233
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000234
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000235
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000236
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000237
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000238
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000239
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000240
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000241
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000242
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000243
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000244
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000245
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000246
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000247
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000248
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000249
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000250
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000251
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000252
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000253
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000254
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000255
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000256
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000257
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000258
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000259
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000260
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000261
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000262
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000263
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000264
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000265
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000266
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000267
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000268
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000271
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000272
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000273
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000274
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000275
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000276
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000277
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000278
〔実施例４－８－００１〕
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000279
工程１
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１－［２，３－ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン－１－スルホンアミドの合成
　実施例４－５－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０１５と同様の方法で，エナミンＩ－Ａ００４とヒドラジンＱ００１より合成したアニリンＩ－ＡＰ０１３（７０　ｍｇ）を，ジクロロメタン（１．５　ｍＬ）とピリジン（１．５　ｍＬ）に溶解し，１－［２，３－ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン－１－スルホニルクロリドＳＡＡ－００１（１２６　ｍｇ），ＴＥＡ（４７　μＬ），ＤＭＡＰ（１．８　ｍｇ）を加え，２５度で１５時間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（６０　ｍｇ）を得た。
工程２
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミドの合成
　Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１－［２，３－ビス（フェニルメトキシ）プロピル］シクロプロパン－１－スルホンアミド（５８　ｍｇ）をジクロロメタン（３．０　ｍＬ）に溶解し，０度でトリメチルシリルヨージド（７１　μＬ）を加え，０度で５時間攪拌した。トリメチルシリルヨージド（１０　μＬ）を加え，２５度に昇温し，４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（１００　ｍＬ）で抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し，目的物（１３　ｍｇ）を得た。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びスルファミド化試薬）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000280
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000281
〔実施例４－９－００１〕
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000282
工程１
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝－３－クロロプロパン－１－スルホンアミドの合成
　実施例４－５－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０１５（７９　ｍｇ）をピリジン（１．６　ｍＬ）に溶解し，３－クロロプロパンスルホニルクロリド（４１　μＬ）を０度で加え，２５度で３時間撹拌した。反応液に１Ｍ　塩酸（３０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（２０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層を１Ｍ　塩酸（２０　ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（８７　ｍｇ）を得た。
工程２
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝－３－クロロプロパン－１－スルホンアミド（８８　ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．８　ｍＬ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（６６　ｍｇ），炭酸カリウム（１０１　ｍｇ）を加え，８０度で１５分撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（１５　ｍｌ），２Ｍ　塩酸（２．０　ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取して目的物（６３　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－９－００２〕
　実施例４－９－００１と同様の方法で，対応するエナミン及びヒドラジンより，実施例４－９－００２の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000283
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000284
〔実施例４－１０－００１〕
２－｛｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝スルファモイル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000285
工程１
２－｛｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝スルファモイル｝酢酸メチルの合成
　実施例４－５－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０１５（３００　ｍｇ）をジクロロメタン（６．０　ｍＬ）に溶解し，ＴＥＡ（０．３　ｍＬ）とクロロスルホニル酢酸メチル（０．４Ｍ　テトラヒドロフラン溶液，２．０　ｍＬ）を０度で加え，２５度で１時間撹拌した。反応液に０．１Ｍ　塩酸（２５　ｍＬ）を加え，ジクロロメタン（２５　ｍＬ）で抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３２７　ｍｇ）を得た。
工程２
２－｛｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝スルファモイル｝酢酸の合成
　２－｛｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝スルファモイル｝酢酸メチル（２３７　ｍｇ）をメタノール（４．０　ｍＬ）に溶解し，４Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（０．５　ｍＬ）を加え，５０度で２時間撹拌した。反応液に１Ｍ　塩酸を酸性になるまで加え，酢酸エチルで３回抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して目的物（２１７　ｍｇ）を得た。
工程３
２－｛｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝スルファモイル｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミドの合成
　２－｛｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル｝スルファモイル｝酢酸（９０　ｍｇ），ＨＡＴＵ（７６　ｍｇ）をジクロロメタン（３．０　ｍＬ）に懸濁し，ジエチルアミン（２１　μＬ）とＤＩＰＥＡ（８１　μＬ）を加え，２５度で４時間攪拌した。反応液に０．１Ｍ　塩酸を加え，酢酸エチルで抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３８　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－１０－００２　～　実施例４－１０－００６〕
　実施例４－１０－００１と同様の方法で，対応するヒドラジン，及び工程３で対応するアミンを用い，実施例４－１０－００２～実施例４－１０－００６の化合物を合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びアミン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000286
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000287
〔実施例４－１０－００７〕
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル｝－２－モルホリン－４－イル－２－オキソエタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000288
工程１
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－６－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　エナミンＩ－Ｈ０５７（１．６０　ｇ）とヒドラジンＱ００１（１．６０　ｇ）をエタノール（３０　ｍＬ）に溶解し，反応液を７５度で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，目的物（２．００　ｇ）を得た。
工程２
｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル｝－［６－アミノ－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－２－イル］メタノンの合成
　Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－６－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００　ｇ）をジクロロメタン（１５０　ｍＬ）に溶解し，反応液に塩化水素ガスを吹き込み，２５度で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に１０％　アンモニア水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し，目的物（１．２５　ｇ）を得た。
工程３
２－｛｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－６－イル｝スルファモイル｝酢酸メチルの合成
　｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル｝－［６－アミノ－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－２－イル］メタノン（１．２５　ｇ），ＴＥＡ（２０　ｍＬ）をテトラヒドロフラン（３０　ｍＬ）に溶解し，０度でクロロスルホニル酢酸メチル（１．７６　ｇ）を加え，２５度で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に１Ｍ　塩酸を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し，目的物（１．２０　ｇ）を得た。
工程４
２－｛｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－６－イル｝スルファモイル｝酢酸の合成
　２－｛｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－６－イル｝スルファモイル｝酢酸メチル（５０　ｍｇ）をメタノール（１０　ｍＬ）に懸濁し，１Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（３．３　ｍＬ）を加え，２５度で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に１Ｍ　塩酸を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して目的物（５５　ｍｇ）を得た。
工程５
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－６－イル｝－２－モルホリン－４－イル－２－オキソエタンスルホンアミドの合成
　２－｛｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－６－イル｝スルファモイル｝酢酸（２００　ｍｇ）をジクロロメタン（２０　ｍＬ）に懸濁し，モルホリン（４７　μＬ），ＤＩＰＥＡ（７０　μＬ），１－エチル－３―（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０５　ｍｇ），ＨＯＢｔ（３７　ｍｇ）を加え，２５度で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，目的物（２１０　ｍｇ）を得た。
工程６
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル｝－２－モルホリン－４－イル－２－オキソエタンスルホンアミドの合成
　Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－６－イル｝－２－モルホリン－４－イル－２－オキソエタンスルホンアミド（１２０　ｍｇ）をジクロロメタン（１５　ｍＬ）に懸濁し，メタンスルホン酸（１．５　ｍＬ）を加え，２５度で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に１０％　アンモニア水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し，目的物（２２　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－１０－００８～実施例４－１０－０１７、実施例５－１－０５６等〕
　実施例４－１０－００７と同様の方法で，対応するエナミン，ヒドラジン，及び工程５で対応するアミンを用い，以下に示す実施例４－１０－００８～実施例４－１０－０１７、実施例５－１－０５６等の化合物を合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びアミン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000289
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000290
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000291
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000292
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000293
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000294
〔実施例４－１１－００１〕
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル｝アセトアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000295
　エナミンＩ－Ａ００９（４５０　ｍｇ）とヒドラジンＴ００１（５４９　ｍｇ）を１－メチル－２－ピロリドン（５．５　ｍＬ）に溶解し，Ｎ－メチルモルホリン（７５８　μＬ）を加え，フラスコ内を窒素置換し，１００度で１時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，飽和塩化アンモニウム水溶液（５０　ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取し，カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，ジクロロメタン／メタノール）で精製し，目的物（７７４　ｍｇ）を得た。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000296
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000297
〔実施例４－１２－００１〕
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル｝モルホリン－４－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000298
工程１
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－（６－アミノ－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（Ｉ－ＡＰ０２８）の合成
　実施例４－１１－００１で合成したアセトアミド（５４３　ｍｇ）をエタノール（１０　ｍＬ）に溶解し，濃硫酸（５６３　μＬ）を加え，６６時間還流した。反応液を２５度に冷却し，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０　ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し， 水（２０　ｍＬ）で洗浄し，目的物（５８３　ｍｇ）を得た。
工程２
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル｝モルホリン－４－スルホンアミドの合成
　｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－（６－アミノ－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（９０　ｍｇ）をピリジン（１．０　ｍＬ）に溶解し，モルホリン－４－スルホニルクロリド（３５４　ｍｇ）を加え，２５度で４時間攪拌した。反応液をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して目的物（４７　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－１２－００２　～　実施例４－１２－００３〕
　実施例４－１２－００１と同様の方法で，対応するヒドラジン，及び工程２で対応するアミド化試薬を用い，実施例４－１２－００２～実施例４－１２－００３の化合物を合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びアミド化試薬）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000299
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000300
〔実施例４－１３－００１〕
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル｝－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000301
　実施例４－１２－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０２８（１００　ｍｇ）をピリジン（０．５　ｍＬ）に溶解し，３－フルオロプロパンスルホニルクロリド（３５　μＬ）を加え，２５度で１時間撹拌した。反応液に１Ｍ　塩酸（５．０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（２０　ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ　塩酸（５．０　ｍＬ），飽和食塩水（５．０　ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し，目的物（４２　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－１３－００２〕
　実施例４－１３－００１と同様の方法で，対応するヒドラジンより，実施例４－１３－００２の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000302
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000303
〔実施例４－１４－００１〕
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000304
工程１
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル｝－３－クロロプロパン－１－スルホンアミドの合成
　実施例４－１２－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０２８（１００　ｍｇ）をピリジン（１．０　ｍＬ）に溶解し，３－クロロプロパンスルホニルクロリド（５２　μＬ）を加え，２５度で３０分撹拌した。反応液に１Ｍ　塩酸（１０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０　ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｍ　塩酸（１０　ｍＬ），飽和食塩水（１０　ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後た後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。
工程２
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル｝－３－クロロプロパン－１－スルホンアミド（８０　ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８　ｍＬ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（９５　ｍｇ）と炭酸カリウム（１４６　ｍｇ）を加え，８０度で１時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（２０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０　ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０　ｍＬ），飽和食塩水（１０　ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製して目的物（３８　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－１４－００２〕
　実施例４－１４－００１と同様の方法で，対応するエナミン及びヒドラジンより，実施例４－１４－００２の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000305
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000306
〔実施例４－１５－００１〕
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－１Ｈ－インドール－４－イル｝－２－モルホリン－４－イル－２－オキソエタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000307
工程１
（５－アミノ－１－（６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－アミノ－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　実施例４－２－０６１で合成したＮ－（２－（５－アミノ－１－（６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）メタンスルホンアミド（１．２４　ｇ）を水（１．５　ｍＬ）に懸濁させ，メタンスルホン酸（７．５　ｍＬ）を加えたのちに５０度で撹拌した。原料の消失を確認後，反応液を２Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液で中和した。反応液をジクロロメタン（５０　ｍＬ）で３回抽出し，合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し目的物（３８５　ｍｇ）を得た。
工程２
２－（Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）スルファモイル）酢酸メチルの合成
　（５－アミノ－１－（６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－アミノ－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（２２４　ｍｇ）とトリエチルアミン（０．４７　ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え，２－（クロロスルホニル）酢酸メチル（２２５　ｍｇ）のＴＨＦ溶液（３．３　ｍＬ）を０度で加え，次いで２５度で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（約１０　ｍＬ）で希釈後，０．１Ｍ塩酸（約１０　ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（約１０　ｍＬ）で抽出後，合わせた有機層を飽和食塩水（約３０　ｍＬ）で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，３０％→７５％）で精製し目的物（１８６　ｍｇ）を得た。
工程３
２－（Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）スルファモイル）酢酸の合成
　２－（Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）スルファモイル）酢酸メチル（１８６　ｍｇ）をメタノール（３　ｍＬ）に加え，４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３９　ｍＬ）を２５度で加えた。反応液を５０度で２時間ん撹拌後，１Ｍ塩酸で酸性とした。反応液を酢酸エチル（約５　ｍＬ）で３回抽出後，合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮して目的物（１６９　ｍｇ）を得た。
工程４
Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－モルホリノ－２－オキソエタンスルホンアミドの合成
　２－（Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）スルファモイル）酢酸（１１５　ｍｇ），モルホリン（２７　μＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５　ｍＬ）に溶解し，ＨＡＴＵ（１１８　ｍｇ），Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１　μＬ）を２５度で加え，１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（約１０　ｍＬ）で希釈し，１Ｍ塩酸（約１０　ｍＬ）で洗浄した。水層をさらに酢酸エチル（約１０　ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機層を飽和食塩水（約１０　ｍＬ）で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，７０％　→　１００％）で精製し，目的物を含む溶離液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサン（２／１）で結晶化して得られた結晶を濾取，ジクロロメタン／ヘキサン（１／１）し，目的物（６４　ｍｇ）を得た。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000308
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000309
〔実施例４－１６－００１、実施例５－１－０６２〕
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000310
工程１
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－６－イル｝メタンスルホンアミドの合成
　エナミンＩ－Ｈ０１６（１．１２　ｇ）とヒドラジンＴ００１（８９４　ｍｇ）を１－メチル－２－ピロリドン（１０　ｍＬ）に溶解し，Ｎ－メチルモルホリン（６４２　μＬ）加え，フラスコ内を窒素置換し，１００度で３時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，酢酸エチルで抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。目的物を含む分画を減圧濃縮し，得られた残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルから結晶化し，目的物（１．４３　ｇ）を得た。
工程２
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－（６－アミノ－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１－（４－メチルフェニル）スルホニルインドール－６－イル｝メタンスルホンアミド（１００　ｍｇ）にメタンスルホン酸（０．４８　ｍＬ）と水（０．１６　ｍＬ）を加え，１００度で６時間攪拌した。反応液２５度に冷却し，２Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液で中和し，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し，目的物（３５　ｍｇ）を得た。
工程３
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル｝－３－クロロプロパン－１－スルホンアミドの合成
　｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－（６－アミノ－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（８３　ｍｇ）をピリジン（１．７　ｍＬ）に溶解し，３－クロロプロパンスルホニルクロリド（４４　μＬ）を加え，２５度で２時間撹拌した。３－クロロプロパンスルホニルクロリド（４４　μＬ）を加え，２５度でさらに３０分撹拌した。反応液に１Ｍ　塩酸（３０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（２０　ｍＬ）で三回抽出した。有機層を１Ｍ　塩酸（２０　ｍＬ）で２回洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し，目的物（９６　ｍｇ）を得た。
工程４
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル｝－３－クロロプロパン－１－スルホンアミド（９６　ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．９　ｍＬ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（７２　ｍｇ）と炭酸カリウム（１１１　ｍｇ）を加え，２５度で３０分間撹拌した。反応液に水（１５　ｍＬ）と２Ｍ　塩酸（２．０　ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（７２　ｍｇ）を得た。
　上記と同様の方法で、以下に示す対応するエナミン、ヒドラジンを用い、以下に示す実施例５－１－０６２の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000311
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000312
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000313
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000314
〔実施例４－１７－００１〕
１－｛４－｛２－｛５－アミノ－１－｛６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル｝ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝ピペリジン－１－イル｝エタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000315
工程１
４－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　エナミンＩ－Ｈ０６３（３２０　ｍｇ）とヒドラジンＴ００２（２６８　ｍｇ）を１－メチル－２－ピロリドン（３．２　ｍＬ）に溶解し，Ｎ－メチルモルホリン（０．１８　ｍＬ）を加え，フラスコ内を窒素置換し，１００度で２時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，析出した固体を濾取し，目的物（３６６　ｍｇ）を得た。
工程２
｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－ピペリジン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン（Ｉ－ＡＰ０６４－２）の合成
　４－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０６　ｍｇ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（３．０　ｍＬ）に溶解し，０度でＴＭＳＣｌ（０．１７　ｍＬ）を加え，２５度で１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサンで懸濁洗浄し，目的物（３５０　ｍｇ）を得た。
工程３
１－｛４－｛２－｛５－アミノ－１－｛６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル｝ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝ピペリジン－１－イル｝エタノンの合成
　｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－ピペリジン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン（８５　ｍｇ）をピリジン（１．４　ｍＬ）に溶解し，無水酢酸（２６　μＬ）を加え，２５度で２時間攪拌した。反応液に１Ｍ　塩酸を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し，目的物（７６　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－１７－００２　～　実施例４－１７－０２４、実施例５－１－０７１および５－１－０７３〕
　実施例４－１７－００１と同様の方法で，対応するエナミン，ヒドラジン，及び工程３で対応するアミド化試薬を用い，実施例４－１７－００２～実施例４－１７－０２４の化合物を合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びアミド化試薬）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000316
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000317
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000318
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000319
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000320
　下表の化合物は，実施例４－１７－００３と実施例４－１７－００４の副生成物として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000321
〔実施例４－１８－００１〕
２－アミノ－１－｛４－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝ピペリジン－１－イル｝エタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000322
工程１
Ｎ－｛２－｛４－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝ピペリジン－１－イル｝－２－オキソエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　実施例４－１７－００１で合成したアミンＩ－ＡＰ０６４－２（８５　ｍｇ）をＮ．Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．４　ｍＬ）に溶解し，ＤＩＰＥＡ（５４　μＬ），ＨＡＴＵ（８０　ｍｇ），Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（３２　ｍｇ）を加え，０度で１時間攪拌した。反応液に飽和食塩水（５　ｍＬ）を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５Ｍ　塩酸，飽和食塩水で洗浄し，飽和硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（９０　ｍｇ）を得た。
工程２
２－アミノ－１－｛４－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝ピペリジン－１－イル｝エタノンの合成
　Ｎ－｛２－｛４－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝ピペリジン－１－イル｝－２－オキソエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８　ｍｇ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（２．０　ｍＬ）に溶解し，０度でＴＭＳＣｌ（４０　μＬ）を加え，２５度で３．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで懸濁洗浄し，目的物（６７　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－１８－００２　～　実施例４－１８－００４〕
　実施例４－１８－００１と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４－１８－００２～実施例４－１８－００４の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000323
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000324
〔実施例４－１９－００１〕
Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000325
工程１
（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　エナミンＩ－Ｈ０６８（３４２　ｍｇ）とヒドラジンＴ００２（４１４　ｍｇ）を１－メチル－２－ピロリドン（６　ｍＬ）に溶解し，Ｎ－メチルモルホリン（０．２８１　ｍＬ）を加え，フラスコ内を窒素置換し，１００度で４時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（３　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０　ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０　ｍＬ），飽和食塩水（２０　ｍＬ　ｘ　２）で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた目的物の粗生成物（６８２　ｍｇ）は精製をせずに次の反応に用いた。
工程２
（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンのＢｏｃ保護体の合成
　（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（６４２　ｍｇ）をＴＨＦ（４．９　ｍＬ）に溶解させ，ＤＭＡＰ（１２　ｍｇ）とＢｏｃ２Ｏ（０．９１　ｍＬ）を２５度で加えた後に，４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し，目的物（６３１　ｍｇ）を得た。
工程３
Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドのＢｏｃ保護体の合成
　工程２で得られた（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンのＢｏｃ保護体（１００　ｍｇ），アリルパラジウムクロリドダイマー（４．２　ｍｇ），ｔＢｕＸＰｈｏｓ（１１　ｍｇ），炭酸カリウム（３５　ｍｇ）及び３－フルオロプロパン－１－スルホンアミド（２１　ｍｇ）をジオキサン（１　ｍＬ）に溶解し，窒素気流化１００度で２時間撹拌した。反応液を２５度に冷却後，セライト濾過して得られた濾液を減圧濃縮して目的物の粗生成物（１３２　ｍｇ）を得た。粗生成物は精製せずに次の反応に用いた。
工程４
Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドの合成
　工程３で得られたＮ－（２－（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル）－３－フルオロプロパン－１－スルホンアミドのＢｏｃ保護体を２，２，２－トリフルオロエタノール（２　ｍＬ）に溶解し，ＴＭＳＣｌ（０．０７５　ｍＬ）を２５度を加えて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し，さらにＰｒｅｐＨＰＬＣで精製して目的物（３６　ｍｇ）を得た。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000326
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000327
〔実施例４－２０－００１〕
２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－６－（スルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000328
工程１
４－（［６－ブロモ－５－フルオロ－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－イル］カルボニル）－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの合成
　エナミンＩ－Ａ００３（３５０　ｍｇ）とヒドラジンＱ００１（２８８　ｍｇ）をエタノール（２０　ｍＬ）に溶解し，フラスコ内を窒素置換し，７５度で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（８０　ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機層を減圧濃縮し，目的物の粗生成物（３２０　ｍｇ）を得た。粗生成物は精製せず次の反応に用いた。
工程２
Ｎ－［４－（［６－ブロモ－５－フルオロ－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－イル］カルボニル）－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程１で得られた４－（［６－ブロモ－５－フルオロ－１－［（４－メチルベンゼン）スルホニル］－１Ｈ－インドール－２－イル］カルボニル）－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３２０　ｍｇ）をＴＨＦ（３０　ｍＬ）に溶解し，Ｂｏｃ２Ｏ（３０９　ｍｇ），ＤＭＡＰ（２８　ｍｇ）及びトリエチルアミン（１４３　ｍｇ）を加え，５０度で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００　ｍＬ）で抽出し，有機層を０．５Ｍ塩酸（８０　ｍＬ），飽和重層水（８０　ｍＬ）次いで，飽和食塩水（８０　ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮して目的物の粗生成物（３８０　ｍｇ）を得た。粗生成物は精製せず次の反応に用いた。
工程３
　工程２で得られた粗生成物（３８０　ｍｇ），Ｎ－スルファモイルカルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（８４９　ｍｇ），アリルパラジウムクロリドダイマー（１６　ｍｇ），ｔＢｕＸＰｈｏｓ（５５　ｍｇ）及び炭酸カリウム（１７９　ｍｇ）を，２－メチルテトラヒドロフラン（３０　ｍＬ）に加え，窒素雰囲気下，９０度で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（８０　ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機層を飽和重曹水（８０　ｍＬ）と飽和食塩水（８０　ｍＬ）で，それぞれ２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し，目的物の粗生成物（３５０　ｍｇ）を得た。粗生成物は精製せず次の反応に用いた。
工程４
２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－フルオロ－６－（スルファモイルアミノ）－１Ｈ－インドールの合成
　工程３で得られた粗生成物（３５０　ｍｇ），メタンスルホン酸（２　ｍＬ）をジクロロメタン（２０　ｍＬ）に２５度にて加え，次いで５０度で３時間撹拌した。飽和重曹水で反応液をｐＨ７～８に調整後，酢酸エチル（１００　ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（８０　ｍＬ）で２回洗浄後，有機層を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐＨＰＬＣで精製し，目的物（３３　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２０－００２～実施例４－２０－００３、実施例５－１－２９１等〕
　実施例４－２０－００１と同様の方法で，対応するエナミン，ヒドラジン，及び工程３で対応するスルファミド化試薬あるいはスルホンアミド化試薬を用い，実施例４－２０－００２～実施例４－２０－００３、実施例５－１－２９１等の化合物を合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びスルファミド化試薬又はスルホンアミド化試薬）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000329
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000330
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000331
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000332
〔実施例４－２１－００１〕
１－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝ピロリジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000333
工程１
｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［６－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　エナミンＩ－Ａ０１１（１．３９　ｇ）とヒドラジンＴ００２（１．４７　ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１３　ｍＬ）に懸濁し，フラスコ内を窒素置換し，１００度で１時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（５０　ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取し，ヘキサン／酢酸エチルで懸濁洗浄し，目的物（２．３０　ｇ）を得た。
工程２
２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程１で得られた｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［６－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン（５００　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７．０　ｍＬ）に溶解し，Ｂｏｃ２Ｏ（７２２　ｍｇ），ＤＭＡＰ（１０　ｍｇ）を加えて，２５度で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３６０　ｍｇ）を得た。
工程３
２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程２で得られた２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２５　ｍｇ）をジオキサン（２．０　ｍＬ）に溶解し，２－ピロリドン（５３　μＬ），Ｐｄ２ｄｂａ３（１４　ｍｇ），ＸＡＮＴＰＨＯＳ（２４　ｍｇ），炭酸セシウム（１３５　ｍｇ）を加え，１００度で１時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，不溶物をセライト濾過で濾別し，濾液を減圧濃縮し，得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。
工程４
１－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝ピロリジン－２－オンの合成
　２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５１　ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（４．５　ｍＬ）を加え，２５度で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（４８　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２１－００２　～　実施例４－２１－００９、実施例５－１－２４４等〕
　実施例４－２１－００１と同様の方法で，対応するエナミン，ヒドラジン，及び工程３で対応するアミド化試薬を用い，実施例４－２１－００２　～　実施例４－２１－００９、実施例５－１－２４４等の化合物を合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びアミド化試薬）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000334
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000335
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000336
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000337
〔実施例４－２２－００１〕
Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）モルホリン－４－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000338
工程１
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　エナミンＢ‐Ｂ０２６（５１１　ｍｇ）とヒドラジンＱ００１（３９２　ｍｇ）を１－メチル－２－ピロリドン（６．６　ｍＬ）に溶解し，Ｎ－メチルモルホリン（１６１　μＬ）加えフラスコ内を窒素置換し，１００度で２時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（２０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０　ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後，乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，１０％→４０％）で精製し目的物を含む溶離液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサン（１／３，５　ｍＬ）で結晶化し，固体を濾取，ヘキサン洗浄し目的物（５３５　ｍｇ）を得た。
工程２
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンのＢｏｃ保護体の合成
　工程１で得られた，（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（５３０　ｍｇ），Ｂｏｃ２Ｏ（０．７６８　ｍＬ），トリエチルアミン（０．４６４　ｍＬ）及びＤＭＡＰ（１１　ｍｇ）をジクロロメタン（７．７　ｍＬ）に加え，２５度で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（５０　ｍＬ）に溶解し，０．５　Ｍ塩酸（３０　ｍＬ），次いで飽和食塩水（３０　ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後，乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，０％→４５％）で精製し目的物（８０３　ｍｇ）を得た。
工程３
２－（５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程２で得られた目的物（７５０　ｍｇ），炭酸カリウム（３５７　ｍｇ），カルバミン酸　Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル（１５１　ｍｇ），ＸＰｈｏｓ（６１　ｍｇ），及びＰｄ２ｄｂａ３（３９　ｍｇ）をジオキサン（８．６　ｍＬ）に加え，窒素雰囲気下１００度で５時間撹拌した。反応液を２５度に冷却後，セライト濾過し，酢酸エチルで洗浄し，濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，０％　→　３５％）で精製して目的物（８０９　ｍｇ）を得た。
工程４
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－アミノ－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン　塩酸塩の合成
　工程３で得られた２－（５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（８００　ｍｇ），ＴＭＳＣｌ（１．１２　ｍＬ）を，２，２，２－トリフルオロエタノール（１６　ｍＬ）に２５度にて加えて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール／ヘキサン（２／１，　８　ｍＬ）で結晶化させ，得られた固体を濾取，エタノール／ヘキサン（１／２，１０　ｍＬ）で洗浄し目的物（４０１　ｍｇ）を得た。
工程５
Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）モルホリン－４－スルホンアミドの合成
　工程４で得られた（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－アミノ－５－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン　塩酸塩（１００　ｍｇ），塩化モルホリン－４－スルホニル（２０５　ｍｇ）を０度でピリジン（０．９１　ｍＬ）に加え，２５度で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５　ｍＬ）で希釈後，１Ｍ塩酸（５　ｍＬ）と飽和食塩水（５　ｍＬ）で洗浄し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，１２％　→　１００％）で精製し目的物（２７　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２２－００２～実施例４－２２－００６、実施例５－１－０２０等〕
　実施例４－２２－００１と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジン，工程５で対応するスルファミド化試薬を用い，実施例４－２２－００２～実施例４－２２－００６、実施例５－１－０２０等の化合物を合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びスルファミド化試薬）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000339
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000340
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000341
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000342
〔実施例５－１－０７４〕
　エナミン（Ｂ－Ｂ０２６）とヒドラジン（Ｔ００２）を出発原料とし，４－２２－００３の工程１～４を行い，目的物を得た。
　下表に示す化合物もそれぞれのエナミンとヒドラジンを用いて同様の操作を行い目的物を得た。
（対応するエナミン、ヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000343
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000344
〔実施例４－２３－００１〕
｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000345
工程１
｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［６－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　エナミンＩ－Ａ０１１（１．３９　ｇ）とヒドラジンＴ００２（１．４７　ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１３　ｍＬ）に懸濁し，フラスコ内を窒素置換し，１００度で１時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（５０　ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取し，ヘキサン／酢酸エチルで懸濁洗浄し，目的物（２．３０　ｇ）を得た。
工程２
２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［６－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン（５００　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７．０　ｍＬ）に溶解し，Ｂｏｃ２Ｏ（７２２　ｍｇ），ＤＭＡＰ（１０　ｍｇ）を加えて，２５度で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３６０　ｍｇ）を得た。
工程３
２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２０　ｍｇ）をジオキサン（８．２　ｍＬ）に溶解し，カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５９　ｍｇ），Ｐｄ２ｄｂａ３（８３　ｍｇ），Ｘ－Ｐｈｏｓ（１３０　ｍｇ），炭酸セシウム（８８６　ｍｇ）を加え，窒素雰囲気下１００度で３．５時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，酢酸エチルを加え，不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し，得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。
工程４
［６－アミノ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝メタノン（Ｉ－ＡＰ０７２）の合成
　２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５２　ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（８．５　ｍＬ）を加え，２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（８０　ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０　ｍＬ），飽和食塩水（８０　ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（４１０　ｍｇ）を得た。
工程５
｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　［６－アミノ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝メタノン（７０　ｍｇ）を１－メチル－２－ピロリドン（４　ｍＬ）に溶解し，Ｎ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）メタンスルホンアミド（１４３　ｍｇ），炭酸カリウム（１７９　ｍｇ），ヨウ化ナトリウム（１９４　ｍｇ）を加え，１００度で８．５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，水（３０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（５０　ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０　ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し，目的物（４７　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２３－００２　～　実施例４－２３－００７、実施例５－１－０７５等〕
　実施例４－２３－００１と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４－２３－００２～実施例４－２３－００７、実施例５－１－０７５等の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000346
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000347
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000348
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000349
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000350
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000351
〔実施例４－２３－００８〕
｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（オキセタン－３－イルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000352
　実施例４－２３－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０７２ （７０　ｍｇ）をジクロロメタン（３．０　ｍＬ）に懸濁し，酢酸（７４　μＬ），オキセタン－３－オン（８３　μＬ），次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３７　ｍｇ）を加え，２５度で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。目的物を含む溶離液を減圧濃縮し，得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで懸濁洗浄し，目的物（４９　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２３－００９　～　実施例４－２３－０２１、実施例５－１－０７９等〕
　実施例４－２３－００８と同様の方法で，対応するエナミン，ヒドラジン，及びケトンを用い，実施例４－２３－００９～実施例４－２３－０２１、実施例５－１－０７９等の化合物を合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びケトン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000353
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000354
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000355
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000356
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000357
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000358
〔実施例４－２３－０２２〕
｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000359
工程１
３－｛｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝アミノ｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　実施例４－２３－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０７２ （７０　ｍｇ）をジクロロメタン（０．７　ｍＬ）に懸濁し，酢酸（１４８　μＬ），３－オキソアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８９　ｍｇ），次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３７　ｍｇ）を加え，２５度で１．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え，不溶物をセライト濾過で濾別した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。
工程２
｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［６－（アゼチジン－３－イルアミノ）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　３－｛｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝アミノ｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０　ｍｇ）を４Ｍ　塩酸酢酸エチル溶液（２．７　ｍＬ）に懸濁し，２５度で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０　ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０　ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。
工程３
｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－［（１－メチルスルホニルアゼチジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［６－（アゼチジン－３－イルアミノ）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン（７７　ｍｇ）をジクロロメタン（１．３　ｍＬ）に溶解し，ＴＥＡ（３６　μＬ），メタンスルホニルクロリド（２０　μＬ）を加え，８０度で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（２０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０　ｍＬ）で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し，目的物（４１　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２３－０２３　～　実施例４－２３－０２８〕
　実施例４－２３－０２２と同様の方法で，対応するエナミン，ヒドラジン，及び工程１で対応するケトンを用い，実施例４－２３－０２３～実施例４－２３－０２８の化合物を合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びケトン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000360
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000361
〔実施例４－２３－０２９〕
１－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝－６－メチルピリミジン－２，４－ジオンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000362
　実施例４－２３－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０７２ （６０　ｍｇ）をエタノール（２．０　ｍＬ）に溶解し，５－アセチル－４－ヒドロキシ－３Ｈ－１，３－チアジン－２，６－ジオン（４２　ｍｇ）を加え，８０度で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０　ｍＬ）を加え，１５０度で３．５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで懸濁洗浄し，目的物（６９　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２３－０３０　～　実施例４－２３－０３１、実施例５－１－０７２等〕
　実施例４－２３－０２９と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４－２３－０３０～実施例４－２３－０３１、実施例５－１－０７２等の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000363
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000364
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000365
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000366
〔実施例４－２３－０３２〕
３－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000367
工程１
｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－イソシアナト－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　実施例４－２３－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０７２ （９１　ｍｇ）をジクロロメタン（４．０　ｍＬ）と水（４．０　ｍＬ）に懸濁し，トリホスゲン（１８　ｍｇ）を加え，２５度で１時間攪拌した。反応液に水（３０　ｍＬ）を加え，ジクロロメタン（７０　ｍＬ）で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。
工程２
３－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
　｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－イソシアナト－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン（９５　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．７　ｍＬ）に溶解し，α－アミノ－イソ酪酸メチル塩酸塩（３４　ｍｇ），ＴＥＡ（６１　μＬ）を加え，６０度で１．５時間攪拌した。反応液に濃塩酸（１．０　ｍＬ）を加え，さらに６０度で２．５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，水（５０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（３０　ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０　ｍＬ），飽和食塩水（２０　ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し，目的物（３９　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２３－０３３　～　実施例４－２３－０３５〕
　実施例４－２３－０３２と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４－２３－０３３～実施例４－２３－０３５の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000368
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000369
〔実施例５－１－２３３〕
３－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000370
工程１
４－（（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－６－ブロモ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
実施例１－４－１２で得られた４－（（６－ブロモ－２－（２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－Ｈ０７６，０．９　ｇ）のＮＭＰ溶液（９　ｍＬ）が入ったフラスコに，（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）ヒドラジン　塩酸塩（０．７０　ｇ）と４－メチルモルホリン（０．５７４　ｍＬ）を室温で加え，フラスコ内を窒素置換した。反応液を８０℃で２時間撹拌後，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し目的物（８４４　ｍｇ）を得た。
工程２
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン　塩酸塩の合成
工程１で得られた４－（（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－６－ブロモ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（８４４　ｍｇ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（１６　ｍＬ）に加え，ＴＭＳＣｌ（０．４５５　ｍＬ）を２５度加えた。反応液を減圧濃縮後，残渣をＤＭＳＯ－水に溶解させ，Ｃ１８カラム（ＴＦＡ－水－アセトニトリル）で精製した。目的物を含むフラクションを減圧下有機溶媒成分を留去した。残渣の水溶液中の沈殿を濾取，乾燥し目的物（６４７　ｍｇ）を得た。
工程３
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
工程２で得られた（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン　塩酸塩（４８８　ｍｇ）をジクロロメタン（７．６　ｍＬ）に懸濁させ，シクロブタノン（０．０８５　ｍＬ），トリエチルアミン（０．２３３　ｍＬ），酢酸（０．１３１　ｍＬ）及び，トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（４８４　ｍｇ）を２５℃で加えた。反応液を３日間撹拌後，エタノールを加えた。反応液をＰｒｅｐ　ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ－水－アセトニトリル）で精製後，目的物の溶出液を飽和重曹水で中和後，酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサンで結晶化し，目的物（４７０　ｍｇ）を得た。
工程４
２－［５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチル－フェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－ブロモ－５－［（１－シクロブチル－４－ピペリジル）オキシ］インドール－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
工程３で得られた（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（４２０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６．４　ｍＬ）に加え，二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．８０７　ｍＬ）とＤＭＡＰ（６．２　ｍｇ）を２５℃で加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し，目的物（５３４　ｍｇ）を得た。　
工程５
２－（５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ジオキサン（１．２　ｍＬ）に，工程４で得られた２－［５－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチル－フェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－６－ブロモ－５－［（１－シクロブチル－４－ピペリジル）オキシ］インドール－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１２０　ｍｇ），Ｘ－Ｐｈｏｓ（９　ｍｇ），カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２２　ｍｇ），［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（２．３　ｍｇ）及び，炭酸セシウム（１２２　ｍｇ）を加え，窒素気流下８０℃で１８時間撹拌した。　反応液にＳｉｌｉａｍｅｔＳ　ＤＭＴ（１２０　ｍｇ）を加え，固体をセライト濾過で除去した。濾液を減圧濃縮し目的物を得た。目的物は精製せずに次の反応に用いた。
工程６
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－アミノ－５－（（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
工程５で得られた２－（５－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１２４　ｍｇ）の２，２，２－トリフルオロエタノール（３．７ｍＬ）に，クロロトリメチルシラン（０．２５３　ｍＬ）を２５℃で加えて撹拌した。反応液ＤＭＳＯで希釈後をＣ１８カラム（０．０５％ＴＦＡ－水－アセトニトリル）で精製し，目的物のフラクションを飽和重曹水で中和した。溶媒（約３　ｍＬ）を留去し，得られた固体を濾取，水洗し固体を減圧乾燥し，目的物（８１　ｍｇ）を得た。
工程７
３－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
炭酸ビス（トリクロロメチル）（５．４　ｍｇ）のジクロロメタン／水（１／１，１　ｍＬ）溶液に，工程６で得られた（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－アミノ－５－（（１－シクロブチルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（３０　ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．５　ｍＬ）を２５℃で加えた。３０分後，２－アミノ－２－メチルプロパン酸　塩酸塩（１９　ｍｇ）を加え，３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮後，ＴＨＦ　（０．３　ｍＬ）と濃塩酸（０．３　ｍＬ）を加え，８０℃で２時間撹拌した。混合物をＣ１８カラム（０．０５％ＴＦＡ－水－アセトニトリル）で精製し，目的物を含む溶離液に飽和重曹水を加えて生じた沈殿を濾取，水洗，乾燥し目的物（１７　ｍｇ）を得た。
下表に示す化合物は，それぞれ対応するエナミン，ヒドラジンなどを用いることで得ることができた。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000371
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000372
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000373
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000374
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000375
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000376
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000377
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000378
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000379
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000380
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000381
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000382
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000383
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000384
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000385
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000386
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000387
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000388
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000389
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000390
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000391
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000392
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000393
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000394
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000395
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000396
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000397
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000398
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000399
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000400
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000401
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000402
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000403
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000404
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000405
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000406
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000407
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000408
〔実施例４－２３－０３６〕
３－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝－５，５－ジメチル－２－スルファニリデンイミダゾリジン－４－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000409
工程１
｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－イソチオシアナト－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　実施例４－２３－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０７２ （９１　ｍｇ）をジクロロメタン（４．０　ｍＬ）と水（４．０　ｍＬ）に懸濁し，チオホスゲン（２３　ｍｇ）を加え，２５度で１時間攪拌した。反応液に水（３０　ｍＬ）を加え，ジクロロメタン（７０　ｍＬ）で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。
工程２
３－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝－５，５－ジメチル－２－スルファニリデンイミダゾリジン－４－オンの合成
　｛５－アミノ－１－［６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－イソチオシアナト－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン（９８　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．７　ｍＬ）に溶解し，α－アミノ－イソ酪酸メチル塩酸塩（３４　ｍｇ），ＴＥＡ（６１　μＬ）を加え，６０度で３時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，水（３０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（５０　ｍＬ）で抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣を得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し，目的物（２８　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２３－０３７　～　実施例４－２３－０３９、実施例５－１－１１５等〕
　実施例４－２３－０３６と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４－２３－０３７～実施例４－２３－０３９、実施例５－１－１１５等の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000410
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000411
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000413
〔実施例４－２４－００１〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000414
　実施例４－２２－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０６３（７０　ｍｇ）と塩化シクロプロパンスルホニル（０．０１８　ｍＬ）を０度でピリジン（０．６　ｍＬ）に加え，２５度で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５　ｍＬ）で希釈後，１　Ｍ塩酸（５　ｍＬ）と飽和食塩水（５　ｍＬ）で洗浄後，硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣を，エタノール／ｔ－ブチルメチルエーテル（１／５，１０　ｍＬ）で結晶化し，得られた固体を濾取後，ヘキサン洗浄し目的物（３７　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２４－００２～実施例４－２４－０３５、実施例５－１－０７６等〕
　実施例４－２４－００１と同様の方法で，対応するエナミン及びヒドラジン，スルホンアミド化試薬を用い，実施例４－２４－００２～実施例４－２４－０３５、実施例５－１－０７６等の化合物を合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びスルホンアミド化試薬）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000415
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000416
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000417
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000418
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000419
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000420
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000421
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000422
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000423
〔実施例４－２４－０３６〕
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（オキサン－４－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000424
工程１
｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル｝－（６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（Ｉ－ＡＰ０７３）の合成
　エナミンＩ－Ｈ０６４（５０　ｍｇ）とヒドラジンＱ００１（６０　ｍｇ）を１－メチル－２－ピロリドン（１．５　ｍＬ）に溶解し，Ｎ－メチルモルホリン（７４　μＬ）加え，１００度で５時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，２０％　ギ酸水溶液を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し，目的物（６８　ｍｇ）を得た。
工程２
｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル｝－［６－ブロモ－５－（オキサン－４－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル｝－（６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（１０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．２　ｍＬ）に溶解し，テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（２．４　ｍｇ），トリフェニルホスフィン（６．０　ｍｇ），アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．７　ｍｇ）を加え，２５度で７２時間攪拌した。反応液をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し，目的物（５．５　ｍｇ）を得た。
工程３
２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ブロモ－５－（オキサン－４－イルオキシ）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル｝－［６－ブロモ－５－（オキサン－４－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン（５．５　ｍｇ）をジクロロメタン（１．８　ｍＬ）に溶解し，Ｂｏｃ２Ｏ（７．５　μＬ），ＤＭＡＰ（０．１０　ｍｇ），ＴＥＡ（４．６　μＬ）を加えて，２５度で１５時間攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（４．６　ｍｇ）を得た。
工程４
２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－５－（オキサン－４－イルオキシ）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ブロモ－５－（オキサン－４－イルオキシ）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．６　ｍｇ），カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８　ｍｇ），Ｐｄ２ｄｂａ３（１．０　ｍｇ），Ｘ-Ｐｈｏｓ（１．５　ｍｇ），炭酸セシウム（１０　ｍｇ）をジオキサン（１．０　ｍＬ）に溶解し，窒素雰囲気下１００度で３．５時間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。
工程５
｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル｝－［６－アミノ－５－（オキサン－４－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－５－（オキサン－４－イルオキシ）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０　ｍｇ）をジクロロメタン（１．０　ｍＬ）に溶解し，トリフルオロ酢酸（２５０　μＬ）を加え，２５度で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。
工程６
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（オキサン－４－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝メタンスルホンアミドの合成
　｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル｝－［６－アミノ－５－（オキサン－４－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン（２．８　ｍｇ）をピリジン（０．５　ｍＬ）に溶解し，メタンスルホニルクロリド（１．２　μＬ）を加え，２５度で３０分間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し，目的物（０．６　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２４－０３７〕
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－［２－（３，５－ジメチル－４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）エトキシ］－１Ｈ－インドール－６－イル｝メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000425
工程１
｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル｝－［６－ブロモ－５－（２－ブロモエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　実施例４－２４－０３６で合成したブロミドＩ－ＡＰ０７３（８７３　ｍｇ）をアセトニトリル（１０　ｍＬ）に懸濁し，１，２－ジブロモエタン（６．３　ｇ），炭酸セシウム（１．６４　ｇ）を加え，６０度で１時間攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（８６５　ｍｇ）を得た。
工程２
３－｛２－｛｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ブロモ－１Ｈ－インドール－５－イル｝オキシ｝エチル｝－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル｝－［６－ブロモ－５－（２－ブロモエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン（１００　ｍｇ）をアセトニトリル（１．０　ｍＬ）に懸濁し，３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３　ｍｇ），炭酸セシウム（１３０　ｍｇ）を加え，７０度で３時間攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（７９　ｍｇ）を得た。
工程３
２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ブロモ－５－｛２－｛６－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル｝エトキシ｝インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　３－｛２－｛｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ブロモ－１Ｈ－インドール－５－イル｝オキシ｝エチル｝－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７９　ｍｇ）をジクロロメタン（２．１　ｍＬ）に溶解し，Ｂｏｃ２Ｏ（９８　μＬ），ＤＭＡＰ（１．３　ｍｇ），ＴＥＡ（５９　μＬ）を加えて，２５度で１５時間攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（７５　ｍｇ）を得た。
工程４
２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－｛２－｛３，５－ジメチル－４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル｝エトキシ｝－６－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ブロモ－５－｛２－｛６－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル｝エトキシ｝インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５　ｍｇ），カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５　ｍｇ），Ｐｄ２ｄｂａ３（１５　ｍｇ），Ｘ-Ｐｈｏｓ（２１　ｍｇ），炭酸セシウム（１４１　ｍｇ）をジオキサン（１．４　ｍＬ）に溶解し，窒素雰囲気下１００度で５時間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（４２　ｍｇ）を得た。
工程５
｛６－アミノ－５－［２－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－１ｈ－インドール－２－イル｝－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル｝メタノンの合成
　２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－｛２－｛３，５－ジメチル－４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル｝エトキシ｝－６－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２　ｍｇ）をジクロロメタン（１．０　ｍＬ）に溶解し，トリフルオロ酢酸（２５０　μＬ）を加え，２５度で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。
工程６
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－［２－（３，５－ジメチル－４－メチルスルホニルピペラジン－１－イル）エトキシ］－１Ｈ－インドール－６－イル｝メタンスルホンアミドの合成
　｛６－アミノ－５－［２－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－１ｈ－インドール－２－イル｝－｛５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－イル｝メタノン（２３　ｍｇ）をピリジン（０．４　ｍＬ）に溶解し，メタンスルホニルクロリド（１２　μＬ）を加え，２５度で１時間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し，目的物（２．５　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２４－０３８　～　実施例４－２４－０３９、実施例５－１－２３７、実施例５－１－２４２〕
　実施例４－２４－０３６及び４－２４－０３７と同様の方法で，工程１で対応するアミンを用い，実施例４－２４－０３８～４－２４－０３９の化合物を合成した。
　また、実施例５－１－２３７、実施例５－１－２４２の化合物を下記のとおり合成した。
（実施例５－１－２３７）
（Ｒ）－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000426
工程１
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　エナミン（Ｉ－Ｈ０６８，９９０　ｍｇ），ヒドラジン（Ｑ０１９，１１４６　ｍｇ）及び４－メチルモルホリン（０．９３８　ｍＬ）をＮＭＰ（１０　ｍＬ）に加え，窒素雰囲気９０℃で４時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え，水層を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル／ＭＴＢＥ（１／１）で結晶化させ，沈殿を濾取，ＭＴＢＥ洗浄した。得られた粉末を減圧下乾燥し目的物（９８９　ｍｇ）を得た　。
工程２
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　工程１で得られた（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（９６４　ｍｇ）をジクロロエタン（１８　ｍＬ）に懸濁させ，三臭化ホウ素（１．０　Ｍジクロロメタン溶液，９　ｍＬ）を２５℃で加えた。反応液を窒素雰囲気下２５℃で１．５時間撹拌後，メタノール（３０　ｍＬ）で反応を停止後，減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール／水（４／１）で結晶化させ，結晶を濾取，ＭＴＢＥ洗浄後，減圧下乾燥して目的物（６９９　ｍｇ）を得た。
工程３
（Ｓ）－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　工程２で得られた（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（１００　ｍｇ），トリフェニルホスフィン（２０２　ｍｇ）及び［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メタノール（０．０９４　ｍＬ）をＴＨＦ（２．４　ｍＬ）に加え，次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１５　ｍＬ）を２５℃で加え，反応液を窒素雰囲気下２５℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，残渣をＣ１８カラム（ギ酸－水－アセトニトリル）で精製した。目的物のフラクションを酢酸エチル／５％飽和重曹水に加え，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮し目的物（６９　ｍｇ）を得た。
工程４
（Ｒ）－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　工程３で得られた（Ｓ）－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（６８　ｍｇ）と２　Ｍ塩酸水溶液（０．２６８　ｍＬ）をメタノール（２　ｍＬ）に加え，６０℃で２時間撹拌した。反応液を２５℃冷却後，生じた沈殿を濾取，溶媒洗浄（メタノール，酢酸エチル次いでジクロロメタン）し，減圧下乾燥して目的物（５０　ｍｇ）を得た。
（実施例５－１－２４２）
（Ｒ）－Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000427
工程１
（Ｓ）－（６－ブロモ－５－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）（１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－５－（（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノンの合成
　実施例５－１－２３７の反応で，目的物（７３　ｍｇ）を得た。
工程２
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）－２－（１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－５－（（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－１Ｈ－インドール－６－イル）メタンスルホンアミドの合成
　工程１で得られた（Ｓ）－（６－ブロモ－５－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）（１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－５－（（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（８９　ｍｇ），メタンスルホンアミド（１４　ｍｇ），炭酸セシウム（９９　ｍｇ），ジ－μ－クロロビス［（η－アリル）パラジウム（ＩＩ）］（３．７　ｍｇ）及びｔＢｕ－Ｘ－Ｐｈｏｓ（１１　ｍｇ）をジオキサン（１　ｍＬ）に加え，窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ギ酸－水－アセトニトリル）で精製した。目的物のフラクションを酢酸エチル／５％飽和重曹水に加え，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮し目的物（８０　ｍｇ）を得た。
工程３
（Ｒ）－Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）メタンスルホンアミドの合成
　工程２で得られた（Ｓ）－Ｎ－（５－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）－２－（１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－５－（（トリフェニルホスホラニリデン）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－１Ｈ－インドール－６－イル）メタンスルホンアミド（７９　ｍｇ）と５　Ｍ塩酸水溶液（０．５５　ｍＬ）をＴＨＦ（２　ｍＬ）に加え，６０℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，残渣を酢酸エチルで結晶化後，濾取，乾燥し目的物（３２　ｍｇ）を得た。
（対応するエナミン、ヒドラジン及び試薬）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000428
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000429
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000430
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000431
〔実施例４－２５－００１〕
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000432
工程１
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［６－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　エナミンＩ－Ａ０１１（３６０　ｍｇ）とヒドラジンＴ００１（２４４　ｍｇ）を１－メチル－２－ピロリドン（９．０　ｍＬ）に溶解し，Ｎ－メチルモルホリン（０．２３　ｍＬ）加え，８０度で１時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，１Ｍ　塩酸（３０　ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取し，目的物（５７６　ｍｇ）を得た。
工程２
２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［６－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノン（５７６　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２　ｍＬ）に溶解し，Ｂｏｃ２Ｏ（１．０　ｍＬ），ＤＭＡＰ（４８　ｍｇ）を加えて，２５度で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（６２９　ｍｇ）を得た。
工程３
２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－６－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２９　ｍｇ），カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２５　ｍｇ），Ｐｄ２ｄｂａ３（７３　ｍｇ），Ｘ-Ｐｈｏｓ（１０１　ｍｇ），炭酸セシウム（６９３　ｍｇ）をジオキサン（１３　ｍＬ）に溶解し，窒素雰囲気下１００度で２時間撹拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して目的物（９５６　ｍｇ）を得た。
工程４
［６－アミノ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝メタノン（Ｉ－ＡＰ０３１）の合成
　２－｛５－｛ビス［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アミノ｝－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５６　ｍｇ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（１９　ｍＬ）に溶解し，ＴＭＳＣｌ（１．２　ｍＬ）を加え，２５度で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し，目的物（４６０　ｍｇ）を得た。
工程５
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝－３－クロロプロパン－１－スルホンアミドの合成
　［６－アミノ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝メタノン（７０　ｍｇ）をピリジン（１．６　ｍＬ）に溶解し，３－クロロプロパン－１－スルホン酸クロリド（４９　μＬ）を加え，２５度で３時間撹拌した。反応液をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製した。目的物を含む溶離液を減圧濃縮し，得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサンで懸濁洗浄し，目的物（３７　ｍｇ）を得た。
工程６
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝－３－クロロプロパン－１－スルホンアミド（３７　ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．７　ｍＬ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（２５　ｍｇ）と炭酸カリウム（３９　ｍｇ）を加え，８０度で１時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水（１５　ｍＬ），２Ｍ　塩酸（２．０　ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取し，目的物（３０　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２５－００２～実施例４－２５－０１２〕
　実施例４－２５－００１と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４－２５－００２～実施例４－２５－０１２の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000433
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000434
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000435
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000436
〔実施例４－２５－０１３〕
１－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝ピロリジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000437
工程１
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝－４－クロロブタンアミドの合成
　実施例４－２５－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０３１（１００　ｍｇ）をピリジン（１．９　ｍＬ）に溶解し，４－クロロブチリルクロリド（４２　μＬ）を加え，２５度で５時間攪拌した。反応液に水（１０　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（２０　ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣は精製せず，そのまま次の反応に用いた。
工程２
１－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝ピロリジン－２－オンの合成
　Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝－４－クロロブタンアミド（１２０　ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０　ｍＬ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（５７　ｍｇ）と炭酸カリウム（７９　ｍｇ）を加え，８０度で１５時間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し，目的物（１２　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２５－０１４　～　実施例４－２５－０１５、実施例５－１－０９８等〕
　実施例４－２５－０１３と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４－２５－０１４～実施例４－２５－０１５、実施例５－１－０９８等の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000438
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000439
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000440
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000441
〔実施例４－２５－０１６〕
３－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000442
工程１
Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝カルバミン酸 ２－クロロエチルの合成
　実施例４－２５－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０３１（１００　ｍｇ）をピリジン（１．９　ｍＬ）に溶解し，クロロギ酸－２－クロロエチル（３０　μＬ）を加え，２５度で５時間攪拌した。反応液に水（１０　ｍＬ）を加え，析出した固体を濾取し，目的物（９４　ｍｇ）を得た。
工程２
３－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オンの合成
　Ｎ－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝カルバミン酸 ２－クロロエチル（１２０　ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．９　ｍＬ）に溶解し，ヨウ化ナトリウム（５７　ｍｇ）と炭酸カリウム（７９　ｍｇ）を加え，８０度で３０分間撹拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，析出した固体を濾取後，ジクロロメタン／ヘキサンで懸濁洗浄して目的物（５８　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２５－０１７　～　実施例４－２５－０１９〕
　実施例４－２５－０１６と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４－２５－０１７～実施例４－２５－０１９の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000443
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000444
〔実施例４－２５－０２０〕
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－モルホリン－４－イル－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000445
　実施例４－２５－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０３１（１００　ｍｇ）を１－メチル－２－ピロリドン（１．９　ｍＬ）に溶解し，ビス（２－ブロモエチル）エーテル（４８　μＬ），ヨウ化ナトリウム（５７　ｍｇ），炭酸カリウム（１０６　ｍｇ）を加え，８０度で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（３３　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２５－０２１　～　実施例４－５０－０２５、実施例５－１－０８７等〕
　実施例４－２５－０２０と同様の方法で，対応するエナミン，及びヒドラジンより，実施例４－２５－０２１～実施例４－５０－０２５、実施例５－１－０８７等の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000446
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000447
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000448
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000449
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000450
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000451
〔実施例４－２５－０２６〕
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（４－モルホリン－４－イルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000452
工程１
１－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝ピペリジン－４－オンの合成
　実施例４－２５－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０３１（１００　ｍｇ）をエタノール（２．６　ｍＬ），水（１．３　ｍＬ）に懸濁し，１－ベンジル－１－メチル－４－オキソピペリジン－１－イウムヨージド（７６　ｍｇ），炭酸カリウム（４　ｍｇ）を加え，８０度で４．５時間攪拌した。反応液を２５度に冷却し，水を加え，析出した固体を濾取し，目的物（１１５　ｍｇ）を得た。
工程２
｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－イル｝－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－（４－モルホリン－４－イルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル］メタノンの合成
　１－｛２－｛５－アミノ－１－［６－（２－フルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル］ピラゾール－４－カルボニル｝－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル｝ピペリジン－４－オン（１１５　ｍｇ）をジクロロメタン（１．０　ｍＬ）に懸濁し，モルホリン（８３　μＬ），酢酸（１０９　μＬ），次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０２　ｍｇ）を加え，２５度で２時間攪拌した。反応液に水を加え，酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）で精製し，目的物（４１　ｍｇ）を得た。
〔実施例４－２５－０２７　～　実施例４－５０－０３２〕
　実施例４－２５－０２６と同様の方法で，対応するエナミン及びヒドラジンより，実施例４－２５－０２７～実施例４－５０－０３２の化合物を合成した。
（対応するエナミン及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000453
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000454
〔実施例４－２６－００１〕
Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000455
工程１
２－（Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル）スルファモイル）酢酸メチルの合成
　実施例４－８－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０１３（１９４　ｍｇ）をジクロロメタン（２　ｍＬ）に溶解し，トリエチルアミン（０．１４６　ｍＬ）と２－クロロスルホニル酢酸メチル（０．４２Ｍ　テトラヒドロフラン溶液，１　ｍＬ）を０度にて加え，２５度で１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（２０　ｍＬ）で希釈し，１Ｍ　塩酸（２０　ｍＬ）で洗浄後，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去，濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，０％　→　６０％）で精製し目的物（８２　ｍｇ）を得た。
工程２
２－（Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル）スルファモイル）酢酸の合成
　工程１で得られた２－（Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル）スルファモイル）酢酸メチル（８０　ｍｇ）と４Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（０．１６８　ｍＬ）をメタノール（１．５　ｍＬ）に加え，５０度で２時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸（５　ｍＬ）を加え，酢酸エチル（１０　ｍＬ）で抽出した。有機層を，硫酸マグネシウムで乾燥し，乾燥剤を濾去，濃縮して目的物（７１　ｍｇ）を得た。
工程３
Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エタンスルホンアミドの合成
　工程２で得られた２－（Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル）スルファモイル）酢酸（７０　ｍｇ），ピロリジン（０．０２０　ｍＬ），１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４６　ｍｇ），ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２　ｍＬ）及びＨＯＢｔ（１８　ｍｇ）を２５度にてジクロロメタン（１．５　ｍＬ）に加え，反応液を２５度で１８時間撹拌した。目的物はＰｒｅｐＨＰＬＣで精製し，目的物を含む溶離液をＰＬ－ＨＣＯ３　ＭＰ　ＳＰＥで脱塩した。脱塩後の溶離液を減圧濃縮し，目的物（２３　ｍｇ）を得た。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びアミン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000456
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000457
〔実施例５－１－０６１〕
Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチル－フェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000458
　実施例４－１－００４で得られた　Ｎ－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－６－イル］メタンスルホンアミド（７５　ｍｇ）を，ジクロロメタン（２　ｍＬ）に溶解し，三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１．０　Ｍ）を０℃で加えた。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を，逆相クロマトグラフィー（０．０５％ＴＦＡ－ＭｅＣＮ－Ｈ２Ｏ）で精製し，目的物（２６　ｍｇ）を得た。
（対応するエナミン、ヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000459
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000460
〔実施例５－１－１６３〕
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－アミノ－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000461
　エナミンＩ－Ｈ０７４とヒドラジン（Ｑ０１９）を用い，実施例４－２３－００１と同様の操作を行い，実施例５－１－１６３の化合物を得た。
工程１
Ｎ－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）メタンスルホンアミドの合成
　実施例５－１－１６３の化合物（４０　ｍｇ）をピリジン（０．８　ｍＬ）中，塩化メタンスルホニル（１１　ｍｇ）と２５℃で２時間作用させ，得られた反応混合物をＰｒｅｐＨＰＬＣで精製して目的物（３　ｍｇ）を得た。
工程２
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－モルホリノ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　実施例５－１－１６３の化合物（４０　ｍｇ），ビス（２－ブロモエチル）エーテル（６４　ｍｇ），よう化ナトリウム（８２　ｍｇ）及び炭酸カリウム（５７　ｍｇ）をＮＭＰ（１．６　ｍＬ）中，１００℃で２時間作用させ，得られた反応混合物をＰｒｅｐＨＰＬＣで精製して目的物（４１　ｍｇ）を得た。
工程３
３－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）オキサゾリジン－２－オンの合成
　実施例５－１－１６３の化合物（４０　ｍｇ）とクロロギ酸クロロエチル（１４　ｍｇ）をピリジン（１．６　ｍＬ）中，２５℃で３０分作用させた。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をＤＭＦ（２　ｍＬ）で希釈後，炭酸カリウム（４７　ｍｇ）とよう化ナトリウム（２１　ｍｇ）を加え，８０℃で撹拌した。反応混合物をＣ１８カラムを用いたＭＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ－水－アセトニトリル）で精製して目的物（４６　ｍｇ）を得た。
　下表に示す化合物は対応するエナミンとヒドラジンなどをそれぞれ用いることにより得ることができた。
（対応するエナミン、ヒドラジン及び試薬）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000462
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000463
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000464
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000465
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000466
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000467
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000468
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000469
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000470
〔実施例５－１－２２０〕
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000471
工程１
４－（（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－６－ブロモ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
エナミン（Ｉ－Ｈ０７６，８０７　ｍｇ），ヒドラジン（Ｑ０１９，６２７　ｍｇ）及び４－メチルモルホリン（０．５１４　ｍＬ）をＮＭＰ（８　ｍＬ）に加え，窒素雰囲気８０℃で時間撹拌した。混合物をＣ１８カラム（０．１％ギ酸－水－アセトニトリル）とシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し目的物（８４１　ｍｇ）を得た。
工程２
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン　塩酸塩の合成
工程１で得られた４－（（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－６－ブロモ－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（６９７　ｍｇ）を酢酸エチル（１５　ｍＬ）に懸濁させ，４　Ｍ塩酸－酢酸エチル溶液（１５　ｍＬ）を２５℃で加え，２５℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１５　ｍＬ）を加えた後，沈殿を濾取，酢酸エチル洗浄（５　ｍＬ）し，得られた粉末を減圧下乾燥して目的物（６１６　ｍｇ）を得た。
工程３
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
工程２で得られた（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－ブロモ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン　塩酸塩（９６　ｍｇ），オキセタン－３－オン（３２　ｍｇ），トリエチルアミン（６６　ｍｇ），トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１９１　ｍｇ）及び酢酸（５４　ｍｇ）をジクロロメタン（２　ｍＬ）に懸濁させ，２５℃で二日間撹拌した。溶媒を留去後，残渣をＣ１８カラム（０．１％ギ酸－水－アセトニトリル）で精製し目的物（９６　ｍｇ）を得た。
　以下の化合物は，対応するエナミンとヒドラジンを用い，実施例５－１－２２０と同様の方法を用いて合成した。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びアミン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000472
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000473
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000474
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000475
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000476
〔実施例５－１－２２９〕
（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000477
工程１
６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　実施例１－４－１１の工程５で得た６－ブロモ－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１．３８　ｇ），４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１．５９　ｇ），Ｘ－Ｐｈｏｓ（０．２４６　ｇ），酢酸パラジウム（５８　ｍｇ）及びリン酸カリウム（１．３７　ｇ）をＤＭＦ／水（１７．５　ｍＬ／２．０　ｍＬ）中，１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ギ酸／水／アセトニトリル）で精製後，目的物のフラクションを脱塩後，減圧濃縮し目的物（１．４　ｇ）を得た。
工程２
６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　工程１で得られた６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１．３５　ｇ）とパラジウム炭（３．０９　ｇ）をエタノール（１　ｍＬ）に加え，水素気流下１時間撹拌した。不溶物を濾去，酢酸エチル洗浄後，濾液を減圧濃縮し目的物（１．０５　ｇ）を得た。
工程３
４－（２－（２－シアノアセチル）－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程２で得られた６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（９９０　ｍｇ）とアセトニトリル（０．３０２　ｍＬ）をＴＨＦ（２０　ｍＬ）に加え，ＬＨＭＤＳ（１　Ｍ，１１．６　ｍＬ）を０℃で加え，１時間撹拌した。１０％酢酸水溶液（２６．５　ｍＬ），次いで水（２０　ｍＬ）を０℃で加えた後，酢酸エチル（２０　ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し目的物（１．４６　ｇ）を得た。
工程４
４－（２－（２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸　（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程３で得られた４－（２－（２－シアノアセチル）－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１．４６　ｇ）をＴＨＦ（２９　ｍＬ）に加え，次いでＤＭＦ－ＤＭＡ（０．５７６　ｍＬ）を加えて２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，目的物（１．５　ｇ）を得た。
工程５
４－（２－（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程４で得られた４－（２－（２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸　（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１００　ｍｇ），４－メチルモルホリン（０．０５９　ｍＬ），及びヒドラジン（Ｔ００２，７７　ｍｇ）をＮＭＰ（３　ｍＬ）に加え，窒素雰囲気１００℃で１時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ギ酸／水／アセトニトリル）で精製し目的物（６０　ｍｇ）を得た。
工程６
（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　工程５で得られた４－（２－（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（５７　ｍｇ）の２，２，２－トリフルオロエタノール溶液（１．７　ｍＬ）に塩化トリメチルシラン（０．１８９　ｍＬ）を２５℃で加え，１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し目的物（７５　ｍｇ）を得た。
工程７
（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　工程６で得られた（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（５０　ｍＬ）をピリジン（２　ｍＬ）に溶解し，メタンスルホニルクロリド（０．０５８　ｍＬ）を２５℃で加えた後，５時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ギ酸／水／アセトニトリル）で精製し目的物（４０　ｍｇ）を得た。
〔実施例５－１－２３０〕 
　実施例５－１－２２９の工程５で，ヒドラジンＴ００２の代わりにＱ０１９を用い，工程６，７の操作を行うことで，実施例５－１－２３０の化合物を得た。
（対応するエナミン、ヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000478
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000479
〔実施例５－１－２３６〕
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000480
工程１
５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　実施例１－４－１１の工程５の生成物（６－ブロモ－５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル，５００　ｍｇ）を用い，実施例５－１－２２９の工程１の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルに代えて１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いることで目的物（１７３　ｍｇ）を得た。
工程２
（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－（５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アクリロニトリルの合成
　工程１で得られた５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１４３　ｍｇ）を実施例５－１－２２９の工程３，４と同様の操作を行うことで目的物（１４８　ｍｇ）を得た。。
工程３
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　工程２で得られた（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－（５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）アクリロニトリル（７５　ｍｇ），ヒドラジン（Ｑ０１９，６５　ｍｇ）及び４－メチルモルホリン（４９　ｍｇ）をＮＭＰ（１．８　ｍＬ）中，窒素雰囲気１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ＴＦＡ－水－アセトニトリル）で精製し目的物（３９　ｍｇ）を得た。
　以下の化合物は，表中のボロン酸エステルとヒドラジンを用い，実施例５－１－２３６と同様の操作を行うことで得た。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びボロン酸エステル）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000481
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000482
〔実施例５－１－２４７〕
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000483
　実施例５－１－２２９の工程１に３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロン酸　ピナコール　エステルを用い，さらに工程２～５と同様の操作を行い，目的物（実施例５－１－２４７）を得た。
　また、工程５のヒドラジンＱ０１９の代わりにヒドラジンＴ００２を用いて実施例５－１－２４８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000484
〔実施例５－１－２５６等〕
　以下の表に示す化合物は，６－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルを出発原料とし，実施例５－１－２４７と同様な処理を，それぞれ表に示すボロン酸エステル，及びヒドラジンを用いることで目的物を得た。
（対応するヒドラジン及びボロン酸エステル）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000485
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000486
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000487
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000488
〔実施例５－１－３０２〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000489
工程１
（１－（（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　実施例４－８－００１で合成したアニリンＩ－ＡＰ０１３（１００　ｍｇ），（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（８６　ｍｇ）及び酢酸（０．０６２　ｍＬ）をジクロロメタン（２　ｍＬ）に加え，次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３８　ｍｇ）を０℃で加えた。窒素気流下，２５℃で３時間撹拌後，炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え，有機層を分離した。有機層を２０％食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し目的物（２０８　ｍｇ）を得た。
工程２
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－（（２－アミノ－２－メチルプロピル）アミノ）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン　塩酸塩の合成
　工程１で得られた，（１－（（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－６－イル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１２９　ｍｇ）を２，２，２－トリフルオロエタノールに溶解させ，クロロ（トリメチル）シラン（０．１５６　ｍＬ）を２５℃で加えた。反応液を２５℃で４時間撹拌後，減圧濃縮した。粗生成物は精製せずに次の反応に用いた。
工程３
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－（４，４－ジメチル－１，１－ジオキシド－１，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　工程２で得られた（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－（（２－アミノ－２－メチルプロピル）アミノ）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン　塩酸塩（７５　ｍｇ）とスルファミド（３９　ｍｇ）をピリジン（２　ｍＬ）に加え，封管中１１０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し，目的物（２１　ｍｇ）を得た。
　下表に示す化合物は対応するエナミンとヒドラジンなどをそれぞれ用いることにより得ることができた。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びチアゾリジン化試薬）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000490
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000491
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000492
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000493
〔実施例５－１－３５３〕
３－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）－７－（オキセタン－３－イル）－１，３，７－トリアザスピロ［４．４］ノナン－２，４－ジオンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000494
工程１
３－（３－（２－（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－シアノピロリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　エナミン（Ｉ－Ａ０１１）とヒドラジン（Ｑ００１）から得られた（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－アミノ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン　塩酸塩（３５０　ｍｇ）のＴＨＦ溶液（８　ｍＬ）にトリホスゲン（１８０　ｍｇ）を加え，２５℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮後，ジクロロメタン／ヘキサンを加え，減圧濃縮した。得られた残渣と３－アミノ－３－シアノピロリジン－１－カルボン酸（２５６　ｍＬ）のＴＨＦ溶液（８　ｍＬ）にトリエチルアミン（０．３８８　ｍＬ）を加え，６０℃で５時間撹拌した。反応液を濾過，ＴＨＦ洗浄し，濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し，目的物（５３０　ｍｇ）を得た。
工程２
３－（２－（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１，３，７－トリアザスピロ［４．４］ノナン－２，４－ジオンの合成
　工程１で得られた３－（３－（２－（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－シアノピロリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４０４　ｍｇ）をジオキサン／メタノール（４　ｍＬ／１　ｍＬ）に加え，濃塩酸（０．１　ｍＬ）を加え，１００℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，残渣を飽和重曹水で希釈し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し目的物（１７８　ｍｇ）を得た。
工程３
３－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）－７－（オキセタン－３－イル）－１，３，７－トリアザスピロ［４．４］ノナン－２，４－ジオンの合成
　工程２で得られた３－（２－（５－アミノ－１－（６－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－４－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１，３，７－トリアザスピロ［４．４］ノナン－２，４－ジオン（９０　ｍｇ）とオキセタン－３－オン（０．０５２　ｍＬ）をＴＨＦ／ＤＭＡ（１　ｍＬ／１　ｍＬ）に加え，酢酸（０．０７８　ｍＬ）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４５　ｍｇ）を加え，２５℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和重曹水で希釈し，有機層を飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をジクロロメタン／ヘキサンで結晶化し目的物（５７　ｍｇ）を得た。
　下表に示す化合物は，表中のエナミン，ヒドラジン及び工程３で用いるカルボニル化合物をそれぞれ用いることにより得ることができた。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びカルボニル化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000495
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000496
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000497
〔実施例５－１－３８５〕
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（（１－シクロペンチルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000499
工程１
５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成
　実施例１－４－１２の工程１で得られた６－ブロモ－５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（６５０　ｍｇ），（２－トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（９７７　ｍｇ），Ｘ－Ｐｈｏｓ（６６３　ｍｇ），酢酸パラジウム（１５６　ｍｇ）及びリン酸カリウム（８８６　ｍｇ）をＤＭＦ／水（１３　ｍＬ・１．３　ｍＬ）に加え，窒素気流下１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ＴＦＡ－水－アセトニトリル）で精製し目的物（６９５　ｍｇ）を得た。
工程２
４－（（２－（２－シアノアセチル）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程１で得られた５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（６３８　ｍｇ）とアセトニトリル（０．１８８　ｍｇ）をＴＨＦ（１９　ｍＬ）に溶解し，ＮａＨＭＤＳ（１．９　Ｍ　ＴＨＦ溶液，３．１５　ｍＬ）を０℃で加えた。３０分後，１　Ｍ塩酸水溶液（３０　ｍＬ）を加えて反応を停止し，酢酸エチル（３０　ｍＬｘ３）で抽出し合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をＣ１８カラム（０．０５％ＴＦＡ－水－アセトニトリル）で精製し目的物（５５８　ｍｇ）を得た。
工程３
（Ｅ）－４－（（２－（２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程２で得られた４－（（２－（２－シアノアセチル）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４５８　ｍｇ）をＴＨＦ（９．１　ｍＬ）に溶解し，ＤＭＦ－ＤＭＡ（０．２０９　ｍＬ）を加え，２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，目的物（６１６　ｍｇ）を得た。
工程４
４－（（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　工程３で得られた（Ｅ）－４－（（２－（２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３３０　ｍｇ），４－メチルモルホリン（０．１８７　ｍＬ），ヒドラジン（Ｑ０１９，２７４　ｍｇ）をＮＭＰ（９　ｍＬ）に加え，窒素雰囲気１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ＴＦＡ－水－アセトニトリル）で精製し，得られたフラクションを酢酸エチル／飽和食塩水に注ぎ，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮し目的物（４８８　ｍｇ）を得た。
工程５
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　工程４で得られた４－（（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４３６　ｍｇ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（０．９６　ｍＬ）に溶解し，塩化トリメチルシラン（０．７２４　ｍＬ）を２５℃で加え，３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後の残渣をＣ１８カラム（ギ酸－水－アセトニトリル）で精製し目的物（３３９　ｍｇ）を得た。
工程６
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（（１－シクロペンチルピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　工程５で得られた（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（７５　ｍｇ），シクロペンタノン（０．０４０　ｍＬ），トリエチルアミン（０．０３４　ｍＬ）及び酢酸（０．０３８　ｍＬ）をジクロロメタン（１．５　ｍＬ）に加え，トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１１９　ｍｇ）を加え，２０時間撹拌した。溶媒を留去後，得られた残渣をＣ１８カラム（ＴＦＡ－水－アセトニトリル）で精製し目的物（８６　ｍｇ）を得た。
　以下の表に示す化合物は，実施例５－１－３８５のフェニルボロン酸誘導体とヒドラジンをそれぞれ用いることで得ることができた。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びフェニルボロン酸誘導体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000500
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000501
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000502
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000503
〔実施例５－１－３８６〕
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（（１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000504
工程１
　実施例５－１－３８５の工程５で得られた（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－６－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（７５　ｍｇ），３－ブロモチエタン　１，１－ジオキシド（８３　ｍｇ），Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１７　ｍＬ）及びヨウ化カリウム（９３　ｍｇ）をＴＨＦ（０．７５　ｍＬ）とＤＭＦ（０．７５　ｍＬ）に加え，２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＣ１８カラム（ＴＦＡ－水－アセトニトリル）で精製し目的物（８６　ｍｇ）を得た。
　以下の表に示す化合物は，実施例５－１－３８６のフェニルボロン酸誘導体とヒドラジンをそれぞれ用いることで得ることができた。
（対応するフェニルボロン酸誘導体及びヒドラジン）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000505
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000506
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000507
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000508
〔実施例５－１－３９１〕
３－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－８－（オキセタン－３－イル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000509
工程１
３－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチル－フェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］－４－イミノ－２－オキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの合成
　エナミン（Ｉ－Ｈ０５７）とヒドラジン（Ｑ００１）から得られた（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（６－アミノ－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（２６７　ｍｇ）とトリホスゲン（２６７　ｇ）をＴＨＦ（３．５　ｍＬ）に加えて２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，ヘキサン／酢酸エチル（２　ｍＬ／０．５　ｍＬ）を加えて結晶化させた。得られた固体，４－アミノ－４－シアノピペリジン－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２６４　ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３２７　ｍＬ）をＴＨＦ（３．５　ｍＬ）に加え，２５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，ヘキサン／酢酸エチル（１５）　ｍＬ／２　ｍＬ）で結晶化させ，目的物（５３０　ｍｇ）を得た。
工程２
３－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオンの合成
　工程１で得られた３－［２－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチル－フェニル］ピラゾール－４－カルボニル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル］－４－イミノ－２－オキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４１４　ｍｇ）をメタノール／ジオキサン（１　ｍＬ／５　ｍＬ）に加え，濃塩酸（０．１　ｍＬ）を加えた後，１００℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，得られた残渣に飽和重曹水（２０　ｍＬ）と酢酸エチル（２０　ｍＬ）を加え，有機層を１３％食塩水（１０　ｍＬ）で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し目的物（１２１　ｍｇ）を得た。
工程３
３－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－８－（オキセタン－３－イル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオンの合成
　工程２で得られた３－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（５９　ｍｇ）を用い，実施例５－１－３５３と同様の操作を行い目的物（３０　ｍｇ）を得た。
　下表に示す化合物は，表中のエナミン，ヒドラジン及び工程３で用いるカルボニル化合物をそれぞれ用いることにより得ることができた。
（対応するエナミン、ヒドラジン及びカルボニル化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000510
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000511
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000512
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000513
〔実施例５－１－２５４〕
Ｎ－（（６Ｓ，７ａＳ）－２－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１，３－ジオキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－６－イル）メタンスルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000514
工程１
（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－イソシアナト－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノンの合成
　実施例５－１－５６９の合成に用いた［６－アミノ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］－［５－アミノ－１－［４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチル－フェニル］ピラゾール－４－イル］メタノン（７５０　ｍｇ）と炭酸ビス（トリクロロメチル）（４２７　ｍｇ）をＴＨＦ（７．２　ｍＬ）に加え，２５℃で１５分撹拌した。反応液を減圧濃縮後，残渣をＭＴＢＥに懸濁させ，沈殿を濾取，乾燥して目的物（７７０　ｍｇ）を得た。
工程２
（（６Ｓ，７ａＳ）－２－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１，３－ジオキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－６－イル）カルバミン酸　（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルの合成
　工程１で得られた（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－イソシアナト－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（３００　ｍｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－２－カルボン酸　塩酸塩（２５６　ｍｇ）をＴＨＦ（１０　ｍＬ）に懸濁させ，トリエチルアミン（０．３０６　ｍＬ）を加えた後に２５℃で４０分撹拌した。不溶物を濾去後，濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＴＨＦ（１０　ｍＬ）で希釈し，濃塩酸（０．３　ｍＬ）を加え，７０℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，残渣を酢酸エチル／飽和重曹水で希釈し，有機層を，水，飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮し，目的物（４８３　ｍｇ）を得た。
工程３
（６Ｓ，７ａＳ）－６－アミノ－２－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１，３（２Ｈ）－ジオンの合成
　工程２で得られた（（６Ｓ，７ａＳ）－２－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１，３－ジオキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－６－イル）カルバミン酸　（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４８３　ｍｇ）をＴＨＦ（５　ｍＬ）に溶解し，ピペリジン（０．５　ｍＬ）を加え，２５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，得られた残渣をＮＨ２カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し目的物（１９０　ｍｇ）を得た。
工程４
Ｎ－（（６Ｓ，７ａＳ）－２－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１，３－ジオキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－６－イル）メタンスルホンアミドの合成
　工程３で得られた（６Ｓ，７ａＳ）－６－アミノ－２－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１，３（２Ｈ）－ジオン（６０　ｍｇ）をピリジン（１　ｍＬ）に溶解し，メタンスルホニルクロリド（０．０１４　ｍＬ）を加えた後，２５℃で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和重曹水で希釈し，有機層を飽和重曹水，２　Ｍ塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄後，硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去、濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し目的物（４４　ｍｇ）を得た。
〔実施例５－１－２７８〕
（（６Ｓ，７ａＳ）－２－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１，３－ジオキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－６－イル）カルバミン酸フラン－２－イルメチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000515
工程１
（（６Ｓ，７ａＳ）－２－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１，３－ジオキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－６－イル）カルバミン酸　４－ニトロフェニルの合成
　実施例５－１－２５４の工程３で得られた（６Ｓ，７ａＳ）－６－アミノ－２－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１，３（２Ｈ）－ジオン（３０　ｍｇ）をＴＨＦ（２　ｍＬ）に溶解させ，炭酸ビス（４－ニトロフェニル）（１３　ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１．０　ｍＬ）を加え，２５℃で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し目的物（２４　ｍｇ）を得た。
工程２
（（６Ｓ，７ａＳ）－２－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１，３－ジオキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－６－イル）カルバミン酸フラン－２－イルメチルの合成
　工程１で得られた（（６Ｓ，７ａＳ）－２－（２－（５－アミノ－１－（４－（２－フルオロフェノキシ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－インドール－６－イル）－１，３－ジオキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－６－イル）カルバミン酸　４－ニトロフェニル（２４　ｍｇ）をＴＨＦに溶解させ，フラン－２－イルメタノール（０．０１３　ｍＬ）とトリエチルアミン（０．００８　ｍＬ）を加え，７０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し目的物（６．３　ｍｇ）を得た。
　下表に示す化合物は，表中のエナミン，ヒドラジン及び工程４で用いる塩化物試薬をそれぞれ用いることにより得ることができた。
　下表に示す化合物は対応するエナミンとヒドラジンなどをそれぞれ用いることにより得ることができた。
（対応するエナミン、ヒドラジン及び塩化物試薬）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000516
（合成した化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000517
　上記一般的合成法の記載および／または実施例の合成方法により、実施例番号５における化合物（実施例番号（５－１－００１）～（５－１－５７７））を合成したが、これら実施例番号５における化合物の一覧を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000518
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000519
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000520
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000521
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000522
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000523
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000524
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000525
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000526
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000527
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000528
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000529
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000530
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000531
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000532
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000533
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000534
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000535
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000536
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000537
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000538
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000539
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000540
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000541
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000542
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000543
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000544
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000545
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000546
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000547
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000548
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000549
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000550
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000551
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000552
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000553
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000554
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000555
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000556
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000557
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000558
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000559
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000560
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000561
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000562
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000563
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000564
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000565
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000566
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000567
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000568
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000569
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000570
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000571
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000572
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000573
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000574
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000575
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000576
薬理学的試験例
１. Ｙｅｓ１のエンザイムの阻害活性
　Ｙｅｓ１阻害活性は、ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ発現系で調製したヒトＹｅｓ１エンザイムを用い、ビオチン化ペプチド（ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦ）のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるＸＬ６６５を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行い、被検物質を含まない対照群に対する阻害率より５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
２．Ｓｒｃのエンザイムの阻害活性
　Ｓｒｃ阻害活性は、ヒトＳｒｃエンザイム（カルナバイオサイエンス社製　ｃａｔ　０８－１７３）を用い、ビオチン化ペプチド（ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦ）のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるＸＬ６６５を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行い、被検物質を含まない対照群に対する阻害率より５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
３．Ｌｃｋのエンザイムの阻害活性
　Ｌｃｋ阻害活性は、ヒトＬｃｋエンザイム（カルナバイオサイエンス社　ｃａｔ　０８－１７０）を用い、ビオチン化ペプチド（ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦ）のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるＸＬ６６５を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行い、被検物質を含まない対照群に対する阻害率より５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
　以下に、これらの結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000577
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000578
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000579
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000580
　実施例番号５における化合物についても、上記と同様にして、薬理学的試験（Ｙｅｓ１のエンザイムの阻害活性の測定、Ｓｒｃのエンザイムの阻害活性の測定、Ｌｃｋのエンザイムの阻害活性の測定）を実施した。以下に、その結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000581
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000582
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000583
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000584
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000585
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000586
　本発明により、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害作用を有する化合物が提供される。また、本発明によりがんの予防および／または治療のための医薬が提供される。

Claims (14)

  1. 　以下の一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    〔式中、Ａｒ１はＲ群から選択される基で置換されていてもよい、Ｃ６－１０アリーレンまたは５～１０員ヘテロアリーレンであり、
    　Ａｒ２はＲ群から選択される基で置換されていてもよい、Ｃ６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり；
    　Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、またはＰ群から選択される基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、
    　前記Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルは、さらに４～６員ヘテロシクリルおよびＣ６－１０アリールＣ１－６アルキルから選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、またはＣ３－６シクロアルキルと、スピロ結合により連結されていてもよく；
    　Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、４～６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、アミノＣ１－６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、－ＳＯ２Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、４～６員ヘテロシクリルカルボニル、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルであるか、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成し；
    　Ｒ７は、水素原子；アミノ、ハロゲン原子およびヒドロキシから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ１－６アルキル；Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～１０員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ１－６アルキルであり；
    　Ｒ８は、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルであり；
    　Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員へテロシクリルを形成し；
    　Ｒ３０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ジヒドロキシＣ１－６アルキルを置換基に有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、Ｐ群から選択される基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、または－ＮＲ３４Ｒ３５であり、
    　該置換されていてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７、およびＣ６－１０アリールからなる群より選択され；
    　Ｒ３１は、フルオレンを置換基に有してもよいＣ１－６アルキルを示し；
    　Ｒ３２、Ｒ３３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルコキシカルボニルおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、またはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～６員ヘテロシクリルを形成し；
    　Ｒ３４、Ｒ３５は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選択される基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｃ３－６シクロアルキル、もしくはＣ１－６アルコキシであるか、またはＲ３４およびＲ３５は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成し；
    　Ｒ３６、Ｒ３７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルであるか、またはＲ３６およびＲ３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成する；
    〈Ｐ群〉
    　ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、－ＮＲ５０Ｒ５１、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ１－６ハロアルキル；
    　Ｒ５０、Ｒ５１は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１－６アルキルである；
    〈Ｑ群〉
    　シアノ、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、オキソを置換に有してもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１－６アルキルカルボニル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、－ＮＲ５２Ｒ５３；
    　前記置換基を有してもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、５～１０員ヘテロアリール、およびＣ６－１０アリールから選ばれ、該Ｃ６－１０アリールはヒドロキシを置換基に有してもよく；
    　Ｒ５２、Ｒ５３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子を置換基に有してもよいＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ６－１０アリールスルホニル、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキルスルホニル、または、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４を示し、
    　Ｒ５４はフェニル、フルオレンおよび５～１０員ヘテロアリールから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ１－６アルキルを示す。
    〈Ｒ群〉
    　ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、ニトロ、－ＮＲ６０Ｒ６１｛式中、Ｒ６０、Ｒ６１は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル（置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、カルボキシルまたはカルボン酸アミドである）、またはアミノＣ１－６アルキルであるか、またはＲ６０およびＲ６１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４～６員へテロ環を形成する｝〕
    で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  2. 　Ａｒ１におけるＲ群が、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 　Ａｒ２におけるＲ群が、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６アルコキシからなる群から選ばれる、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 　Ａｒ１が、Ｒ群から選択される基で置換されていてもよい、フェニレンまたはピリジレンである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  5. 　Ａｒ２が、Ｒ群から選択される基で置換されていてもよい、フェニルまたはピリジルである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ１が、下記である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
    　Ｒ１が、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、ＳＲ８、Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルであり；
    　Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、４～６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、または、－ＳＯ２Ｒ３０であり；
    　Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシを置換基に有してもよいＣ１－６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、またはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～１０員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ１－６アルキルであり；
    〈Ｑ群〉
    　ヒドロキシを置換基に有してもよいＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、オキソを置換に有してもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルスルホニル；
    　Ｒ８は、ハロＣ１－６アルキルであり；
    　Ｒ３０は、Ｃ１－６アルキルである。
  7. 　Ｒ２が、下記である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩；
    　Ｒ２が、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ７、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、またはＰ群から選択される基で置換されていてもよいＣ６－１０アリールであり、
    　前記Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルは、さらに４～６員ヘテロシクリルおよびＣ６－１０アリールＣ１－６アルキルから選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、またはＣ３－６シクロアルキルと、スピロ結合により連結されていてもよく；
    　Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子、４～６員ヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル、－ＳＯ２Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、もしくはＱ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルであり；
    　Ｒ７は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、または、４～６員ヘテロシクリルを置換基に有するＣ１－６アルキルであり；
    　Ｒ３０は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、ジヒドロキシＣ１－６アルキルを置換基に有していてもよいＣ３－６シクロアルキル、Ｐ群から選択される基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロシクリル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、または－ＮＲ３４Ｒ３５であり、
    　該置換されていてもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６Ｒ３７、およびＣ６－１０アリールからなる群より選択され；
    　Ｒ３１は、フルオレンを置換基に有してもよいＣ１－６アルキルを示し；
    　Ｒ３２、Ｒ３３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルコキシカルボニルおよび５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、またはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～６員ヘテロシクリルを形成し；
    　Ｒ３４、Ｒ３５は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシおよびＣ１－６アルコキシから選択される基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｑ群から選択される基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリル、Ｃ３－６シクロアルキル、もしくはＣ１－６アルコキシであり；
    　Ｒ３６、Ｒ３７は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ３６およびＲ３７は、それらが結合している窒素原子と一緒になってＱ群から選択される置換基で置換されていてもよい４～６員ヘテロシクリルを形成する；
    〈Ｐ群〉
    　ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル；
    〈Ｑ群〉
    　シアノ、ハロゲン原子、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１－６アルキルカルボニル、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、－ＮＲ５２Ｒ５３；
    　前記置換基を有してもよいＣ１－６アルキルの置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、５～１０員ヘテロアリール、およびＣ６－１０アリール基から選ばれ、該Ｃ６－１０アリール基はヒドロキシを置換基に有してもよく；
    　Ｒ５２、Ｒ５３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン原子を置換基に有してもよいＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ６－１０アリールスルホニル、Ｃ６－１０アリールＣ１－６アルキルスルホニル、または、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４を示し、
    　Ｒ５４はフェニル、フルオレンおよび５～１０員ヘテロアリールから選ばれる基を置換基に有してもよいＣ１－６アルキルを示す。
  8. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、担体とを含む、薬理学的組成物。
  9. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤。
  10. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤又は癌の予防剤。
  11. 　前記癌が、食道癌、肺癌、および胆管癌からなる群から選ばれる、請求項１０に記載の癌の予防剤または治療剤。
  12. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する組成物の医薬的に有効な量を、がんの治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、癌の治療または予防方法。
  13. 　がんの治療剤または予防剤の製造のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
  14. 　がんの治療または予防における使用のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
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