[go: up one dir, main page]

WO2016127859A1 - Compounds as hepatitis c inhibitors and uses thereof in medicine - Google Patents

Compounds as hepatitis c inhibitors and uses thereof in medicine Download PDF

Info

Publication number
WO2016127859A1
WO2016127859A1 PCT/CN2016/073156 CN2016073156W WO2016127859A1 WO 2016127859 A1 WO2016127859 A1 WO 2016127859A1 CN 2016073156 W CN2016073156 W CN 2016073156W WO 2016127859 A1 WO2016127859 A1 WO 2016127859A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
hcv
mixture
mmol
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2016/073156
Other languages
French (fr)
Inventor
Yingjun Zhang
Huichao LUO
Qingyun REN
Zhimin Xiong
Yang Liu
Yibo LEI
Jinfeng XIONG
Jiancun Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sunshine Lake Pharma Co Ltd filed Critical Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Publication of WO2016127859A1 publication Critical patent/WO2016127859A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a field of medicine, and compounds and compositions thereof for treating Hepatitis C virus (HCV) infection, and use of the compounds and the compositions thereof, and methods thereof.
  • the compounds disclosed herein can be used for inhibiting NS3/4A protease.
  • the present invention relates to compounds and pharmaceutical compositions thereof which can be used for inhibiting a function of NS3/4A protein coded by the hepatitis C virus (HCV) , and a method of inhibiting NS3/4A protein function.
  • HCV is a major human pathogen, infecting an estimated 170 million persons worldwide roughly five times the number infected by human immunodeficiency virus type 1. A substantial fraction of these HCV infected individuals develop serious progressive liver disease, including cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Chronic HCV infection is thus a major worldwide cause of liver-related premature mortality.
  • HCV is a positive-stranded RNA virus. Based on a comparison of the deduced amino acid sequence and the extensive similarity in the 5’untranslated region, HCV has been classified as a separate genus in the Flaviviridae family. All members of the Flaviviridae family have enveloped virions that contain a positive stranded RNA genome encoding all known virus-specific proteins via translation of a single, uninterrupted, open reading frame (ORF) .
  • ORF open reading frame
  • HCV infected cells viral RNA is translated into a polyprotein that is cleaved into ten individual proteins. At the amino terminus are structural proteins, follows E1 and E2. Additionally, there are six non-structural proteins, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A and NS5B, which play a function role in the HCV lifecycle (see, for example, Lindenbach et al., Nature, 2005, 436, 933-938) .
  • HCV human immunodeficiency virus
  • the first one is believed to be a metalloprotease and cleaves at the NS2-NS3 junction; the second one is a serine protease within the N-terminal region of NS3 (also referred herein as NS3 protease) and mediates all the subsequent cleavages downstream of NS3, both in cis, at the NS3-NS4A cleavage site, and in trans, for the remaining NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B sites.
  • the NS4A protein appears to serve multiple functions, acting as a cofactor for the NS3 protease and possibly assisting in the membrane localization of NS3 and other viral replicase components.
  • NS5B (also referred to herein as HCV polymerase) is a RNA-dependent RNA polymerase that is involved in the replication of HCV.
  • the compounds disclosed herein are used for treating HCV-infection in a patient, and which inhibit HCV viral replication selectively.
  • the present invention relates to a macrocyclic compound, which has an obvious advantage on inhibitory activity against HCV replicons compared with TMC-435 (Simeprevir) already on the market, the compound of the invention has a better inhibitory effect on various HCV genotype (such as GT1a, GT1b, CT2a, GT3a, GT4a, GT5a) , especially on GT2a.
  • the compounds or pharmaceutical composition thereof disclosed herein have a good inhibitory effect on HCV infection, especially on HCV NS3/4A protein.
  • R 1 is C 6-10 aryl or C 1-9 heteroaryl
  • each of R 2 and R 3 is independently H, F, Cl, Br, I, amino, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocyclyl, C 6-10 aryl or C 1-9 heteroaryl; and
  • R 4 is H, deuterium or C 1-6 alkyl
  • each the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocyclyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl and amino is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylamino, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocyclyl, C 6-10 aryl and C 1-9 heteroaryl.
  • provided herein is a compound having Formula (II) or a stereoisomer, a tautomer, an enantiomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof
  • R 1 of Formula (I) or (II) is phenyl or 5-6 membered heteroaryl; each of the phenyl and 5-6 membered heteroaryl is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 alkylamino, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocyclyl and C 6-10 aryl.
  • R 1 of Formula (I) or (II) is phenyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyridyl, quinolyl, indolyl or acridinyl, and wherein each R 1 is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethoxy, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl,
  • each of R 2 and R 3 of Formula (I) or (II) is independently H, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, t-butyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propinyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, phenyl, methylamino and ethylamino.
  • R 4 of Formula (I) or (II) is H, deuterium, methyl, deuterated methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.
  • composition comprising the compound disclosed herein.
  • the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, adjuvant, vehicle or a combination thereof.
  • the pharmaceutical composition further comprises an anti-HCV agent, wherein the anti-HCV agent is interferon, ribavirin, IL-2, IL-6, IL-12, a compound that enhances the development of a type 1 helper T cell response, interfering RNA, anti-sense RNA, imiquimod, an inosine5’-monophosphate dehydrogenase inhibitor, amantadine, rimantadine, bavituximab, CIVACIR TM , boceprevir, telaprevir, erlotinib, daclatasvir, simeprevir, asunaprevir, vaniprevir, faldaprevir, paritaprevir, danoprevir, sovaprevir, grazoprevir, vedroprevir, BZF-961, GS-9256, narlaprevir, ANA975, ombitasvir, EDP239, PPI-668, velpatasvir, s
  • the pharmaceutical composition further comprises at least one HCV inhibitor.
  • the HCV inhibitor inhibits HCV replication process and/or a function of an HCV viral protein, and wherein the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress; and wherein the HCV viral proteins comprise a metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) or inosine-5’-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication.
  • IVS internal ribosome entry site
  • IMPDH inosine-5’-monophosphate dehydrogenase
  • HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress; and wherein the HCV viral proteins comprise metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) and inosine-5’-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication.
  • IRS internal ribosome entry site
  • IMPDH inosine-5’-monophosphate dehydrogenase
  • provided herein is use of the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for preventing, managing, treating or lessening the severity of HCV infection or a HCV disorder.
  • the compound or the pharmaceutical composition thereof disclosed herein for use in inhibiting HCV replication process and/or a function of an HCV viral protein, wherein the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress; and wherein the HCV viral protein comprises a metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) , or inosine-5’-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication.
  • the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress
  • the HCV viral protein comprises a metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES)
  • provided herein is the compound or the pharmaceutical composition thereof for use in preventing, managing, treating or lessening the severity of HCV infection or a HCV disorder.
  • provided herein is a method of preventing, managing, treating or lessening the severity of HCV infection or a HCV disorder in a patient comprising administering the patient a therapeutically effective amount of the compound or the pharmaceutical composition thereof disclosed herein.
  • provided herein is a method of preparing, separating or purifying the compound of Formula (I) or (II) .
  • grammatical articles “a” , “an” and “the” are intended to include “at least one” or “one or more” unless otherwise indicated herein or clearly contradicted by the context.
  • the articles are used herein to refer to one or more than one (i.e. at least one) of the grammatical objects of the article.
  • a component means one or more components, and thus, possibly, more than one component is contemplated and may be employed or used in an implementation of the described embodiments.
  • the term “subject” refers to an animal. Typically the animal is a mammal. A subject also refers to for example, primates (e.g., humans, male or female) , cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds and the like. In certain embodiments, the subject is a primate. In yet other embodiments, the subject is a human.
  • primates e.g., humans, male or female
  • the subject is a primate.
  • the subject is a human.
  • patient refers to a human (including adults and children) or other animal. In one embodiment, “patient” refers to a human.
  • Stereoisomers refers to compounds which have identical chemical constitution, but differ with regard to the arrangement of the atoms or groups in space. Stereoisomers include enantiomer, diastereomers, conformer (rotamer) , geometric (cis/trans) isomer, atropisomer, etc.
  • Chiral refers to molecules which have the property of non-superimposability of the mirror image partner, while the term “achiral” refers to molecules which are superimposable on their mirror image partner.
  • Diastereomer refers to a stereoisomer with two or more centers of chirality and whose molecules are not mirror images of one another. Diastereomers have different physical properties, e.g. melting points, boling points, spectral properties or biological activities. Mixture of diastereomers may separate under high resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography such as HPLC.
  • optically active compounds Many organic compounds exist in optically active forms, i.e., they have the ability to rotate the plane of plane-polarized light.
  • the prefixes D and L, or R and S are used to denote the absolute configuration of the molecule about its chiral center (s) .
  • the prefixes d and l or (+) and (-) are employed to designate the sign of rotation of plane-polarized light by the compound, with (-) or l meaning that the compound is levorotatory.
  • a compound prefixed with (+) or d is dextrorotatory.
  • a specific stereoisomer may be referred to as an enantiomer, and a mixture of such stereoisomers is called an enantiomeric mixture.
  • a 50: 50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or a racemate, which may occur where there has been no stereoselection or stereospecificity in a chemical reaction or process.
  • any asymmetric atom (e.g., carbon or the like) of the compound (s) disclosed herein can be present in racemic or enantiomerically enriched, for example the (R) -, (S) -or (R, S) -configuration.
  • each asymmetric atom has at least 50 %enantiomeric excess, at least 60 %enantiomeric excess, at least 70 %enantiomeric excess, at least 80 %enantiomeric excess, at least 90 %enantiomeric excess, at least 95 %enantiomeric excess, or at least 99 %enantiomeric excess in the (R) -or (S) -configuration.
  • the compounds can be present in the form of one of the possible stereoisomers or as mixtures thereof, such as racemates and diastereoisomer mixtures, depending on the number of asymmetric carbon atoms.
  • Optically active (R) -and (S) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques. If the compound contains a double bond, the substituent may be E or Z configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituent may have a cis-or trans-configuration.
  • Any resulting mixtures of stereoisomers can be separated on the basis of the physicochemical differences of the constituents, into the pure or substantially pure geometric isomers, enantiomers, diastereomers, for example, by chromatography and/or fractional crystallization.
  • Cis and trans isomers are diastereomer.
  • racemates of final products or intermediates can be resolved into the optical antipodes by methods known to those skilled in the art, e.g., by separation of the diastereomeric salts thereof.
  • Racemic products can also be resolved by chiral chromatography, e.g., high performance liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Preferred enantiomers can also be prepared by asymmetric syntheses. See, for example, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Principles of Asymmetric Synthesis (2 nd Ed. Robert E.
  • tautomer or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. Where tautomerization is possible (e.g. in solution) , a chemical equilibrium of tautomers can be reached.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the interconversion of pentane-2, 4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one tautomers.
  • tautomerization is phenol-keto tautomerization.
  • the specific example of phenol-keto tautomerisms is pyridin-4-ol and pyridin-4 (3H) -one tautomerism. Unless otherwise stated, all tautomeric forms of the compounds disclosed herein are within the scope of the invention.
  • compounds disclosed herein may optionally be substituted with one or more substituents, such as are illustrated generally below, or as exemplified by particular classes, subclasses, and species of the invention.
  • substituents such as are illustrated generally below, or as exemplified by particular classes, subclasses, and species of the invention.
  • the phrase “optionally substituted” is used interchangeably with the phrase “substituted or unsubstituted” .
  • substituted refers to the replacement of one or more hydrogen radicals in a given structure with the radical of a specified substituent.
  • an optionally substituted group may have a substituent at each substitutable position of the group.
  • substituent When more than one position in a given structure can be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at each position.
  • substituent When a substituent is defined by using “independently selected from... ” means that the substituent is independent from each other, each selection of subsituent can be identical or different.
  • substituents of compounds disclosed herein are disclosed in groups or in ranges. It is specifically intended that the invention include each and every individual subcombination of the members of such groups and ranges.
  • C 1-6 alkyl is specifically intended to individually disclose methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl, and C 6 alkyl.
  • linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” or “aryl” then it is understood that the “alkyl” or “aryl” represents a linking alkylene group or arylene group, respectively.
  • alkyl refers to a saturated linear or branched-chain monovalent hydrocarbon group of 1-20 carbon atoms, wherein the alkyl group is optionally substituted with one or more substituents described herein. Unless otherwise stated, the alkyl group contains 1-20 carbon atoms. In some embodiments, the alkyl group contains 1-12 carbon atoms. In other embodiments, the alkyl group contains 1-6 carbon atoms. In still other embodiments, the alkyl group contains 1-4 carbon atoms. In yet other embodiments, the alkyl group contains 1-3 carbon atoms.
  • alkyl group examples include, methyl (Me, -CH 3 ) , ethyl (Et, -CH 2 CH 3 ) , n-propyl (n-Pr, -CH 2 CH 2 CH 3 ) , isopropyl (i-Pr, -CH (CH 3 ) 2 ) , n-butyl (n-Bu, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) , isobutyl (i-Bu, -CH 2 CH (CH 3 ) 2 ) , sec-butyl (s-Bu, -CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) , tert-butyl (t-Bu, -C (CH 3 ) 3 ) , n-pentyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) , 2-pentyl (-CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 ) , 3-pentyl (-CH (CH 2 CH 3 )
  • alkenyl refers to a linear or branched-chain monovalent hydrocarbon radical of 2 to 12 carbon atoms with at least one site of unsaturation, i.e., a carbon-carbon, sp 2 double bond, wherein the alkenyl radical may be optionally substituted with one or more substituents described herein, and includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations.
  • the alkenyl contains 2 to 8 carbon atoms.
  • the alkenyl contains 2 to 6 carbon atoms.
  • the alkenyl contains 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkenyl contains 2 to 3 carbon atoms.
  • alkynyl refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical of 2 to 12 carbon atoms with at least one site of unsaturation, i.e., a carbon-carbon, sp triple bond, wherein the alkynyl radical may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • the alkynyl contains 2 to 8 carbon atoms.
  • the alkynyl contains 2 to 6 carbon atoms.
  • the alkynyl contains 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkynyl contains 2 to 3 carbon atoms. Examples of such groups include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH) , propargyl (-CH 2 C ⁇ CH) , 1-propynyl (-C ⁇ C-CH 3 ) , and the like.
  • heterocyclyl and “heterocycle” as used interchangeably herein refer to a saturated or partially unsaturated, monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing 3-12 ring atoms of which at least one ring member is selected from nitrogen, sulfur and oxygen and at least one ring is nonaromatic.
  • the sulfur can be optionally oxygenized to S-oxide and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide.
  • heterocyclyl wherein the ring sulfur atom is oxidized is sulfolanyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl.
  • the heterocyclyl group may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
  • heterocyclyl may be 4-7 membered heterocyclyl, which refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic ring containing 4-7 ring atoms, of which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
  • the sulfur can be optionally oxygenized to S-oxide and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide.
  • heterocyclyl group containing 4-7 ring atoms examples include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, 1, 3-dioxolanyl, dithiolanyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dioxanyl, dithianyl, thioxanyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thie
  • heterocyclyl wherein the ring sulfur atom is oxidized is sulfolanyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl.
  • the heterocyclyl group containing 4-7 ring atoms may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
  • heterocyclyl may be 4-membered heterocyclyl, which refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic ring containing 4 ring atoms, of which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
  • the sulfur can be optionally oxygenized to S-oxide and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide.
  • heterocyclyl containing 4 ring atoms include azetidinyl, oxetanyl and thietanyl.
  • the heterocyclyl group containing 4 ring atoms may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
  • heterocyclyl may be 5-membered heterocyclyl, which refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic ring containing 5 ring atoms, of which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
  • the sulfur can be optionally oxygenized to S-oxide and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide.
  • heterocyclyl examples include, but are not limited to, pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, 1, 3-dioxolanyl, dithiolanyl, and the like.
  • heterocyclyl wherein the ring sulfur atom is oxidized is sulfolanyl.
  • the heterocyclyl group containing 5 ring atoms may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
  • heterocyclyl may be 6-membered heterocyclyl, which refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic ring containing 6 ring atoms, of which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
  • the sulfur can be optionally oxygenized to S-oxide and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide.
  • heterocyclyl group containing 6 ring atoms examples include, but are not limited to, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dioxanyl, dithianyl and thioxanyl.
  • heterocyclyl wherein the ring sulfur atom is oxidized is 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl.
  • the heterocyclyl group containing 6 ring atoms may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
  • heterocyclyl may be 7-12 membered heterocyclyl, which refers to a saturated or partially unsaturated spiro or fused bicyclyl ring containing 7-12 ring atoms, of which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
  • the sulfur can be optionally oxygenized to S-oxide and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide.
  • heterocyclyl containing 7-12 ring atoms include indolinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahrdroisoquinolyl, 1, 3-benzodioxoly, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl.
  • the heterocyclyl group containing 7-12 ring atoms may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
  • heterocyclylalkyl refers to an alkyl group substitued with heterocyclyl.
  • heterocyclylalkoxy refers to an alkoxy group substitued with heterocyclyl, attached to the rest of molecular through an oxygen atom.
  • heterocyclylalkylamino refers to an alkylamino group substitued with heterocyclyl, attached to the rest of molecular through a nitrogen atom.
  • Some non-limiting examples of such groups include pyrrol-2-yl-methyl, morpholin-4-yl-ethyl, morpholin-4-yl-ethoxy, piperazin-4-yl-ethoxy, piperazin-4-yl-ethylamino and the like.
  • n-membered where n is an integer typically describes the number of ring-forming atoms in a moiety where the number of ring-forming atoms is n.
  • piperidinyl is an example of a 6 membered heterocycloalkyl
  • 1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalene is an example of a 10 membered cycloalkyl group.
  • unsaturated refers to a moiety having one or more units of unsaturation.
  • heteroatom refers to one or more of oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus and silicon, including any oxidized form of nitrogen, sulfur, or phosphorus; the quaternized form of any basic nitrogen; or a substitutable nitrogen of a heterocyclic ring, for example, N (as in 3, 4-dihydro-2H-pyrrolyl) , NH (as in pyrrolidinyl) or NR (as in N-substituted pyrrolidinyl) .
  • halogen refers to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) or iodine (I) .
  • aryl refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic carbocyclic ring systems having a total of 6 to 14 ring members, or 6 to 12 ring members, or 6 to 10 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, wherein each ring in the system contains 3 to 7 ring members and that has a single point or multipoint of attachment to the rest of the molecule.
  • aryl and “aromatic ring” can be used interchangeably herein. Examples of aryl ring may include phenyl, naphthyl and anthracene. The aryl group may be optionally and independently substituted with one or more substituents disclosed herein.
  • heteroaryl refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems having 1 to 9 carbon atoms, wherein at least one ring in the system is aromatic, and at least one ring system contains one or more heteroatoms selected from O, S and N, and wherein each ring in the system contains 5 to 7 ring members and that has a single point or multipoint of attachment to the rest of the molecule.
  • heteroaryl and “heteroaromatic ring” or “heteroaromatic compound” can be used interchangeably herein.
  • the heteroaryl group is optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
  • heteroaryl refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems having a total of 5 to 12 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, and at least one ring system contains one or more heteroatoms selected from O, S and N, and wherein each ring in the system contains 5 to 7 ring members and that has a single point or multipoint of attachment to the rest of the molecule.
  • heteroaryl refers to monocyclic and bicyclic ring systems having a total of 5 to 10 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, and at least one ring system contains one or more heteroatoms selected from O, S and N, and wherein each ring in the system contains 5 to 7 ring members and that has a single point or multipoint of attachment to the rest of the molecule.
  • heteroaryl refers to monocyclic aromatic ring system having a total of 5 to 6 ring members and containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N, and that has a single point or multipoint of attachment to the rest of the molecule.
  • heteroaryl group examples include 2-furanyl, 3-furanyl, N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, pyridazinyl (e.g., 3-pyridazinyl) , 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, tetrazolyl (e.g., 5-tetrazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl and 1, 2, 4-triazolyl) , 2-thieny
  • Carboxy or “carboxyl” , whether used alone or with other terms, such as “carboxyalkyl” , refer to -CO 2 H.
  • alkylamino refers to “N-alkylamino” and “N, N-dialkylamino” wherein amino groups are independently substituted with one alkyl radical or two alkyl radicals, respectively.
  • the alkylamino group is lower alkylamino group having one or two alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms attached to nitrogen atom.
  • the alkylamino group is lower alkylamino group having 1 to 3 carbon atoms.
  • suitable alkylamino radical include mono or dialkylamino. Some examples include, but are not limited to, N-methylamino, N-ethylamino, N, N-dimethylamino and N, N-diethylamino, and the like.
  • arylamino refers to an amino group substituted with one or two aryl groups. Some non-limiting examples of such group included N-phenylamino. In some embodiments, the aryl group of the arylamino may be further substituted.
  • aminoalkyl refers to a C 1-10 linear or branched-chain alkyl group substituted with one or more amino groups.
  • the aminoalkyl is a C 1-6 lower aminoalkyl derived from C 1-6 lower alkyl substituted with one or more amino groups.
  • Some non-limiting examples of the aminoalkyl group include aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl and aminohexyl.
  • alkoxy refers to an alkyl group, as previously defined, attached to the parent molecular moiety via an oxygen atom. Unless otherwise specified, the alkoxy group contains 1-12 carbon atoms. In one embodiment, the alkoxy group contains 1-6 carbon atoms. In other embodiment, the alkoxy group contains 1-4 carbon atoms. In still other embodiment, the alkoxy group contains 1-3 carbon atoms. The alkoxy group may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
  • alkoxy group examples include, but are not limited to, methoxy (MeO, -OCH 3 ) , ethoxy (EtO, -OCH 2 CH 3 ) , 1-propoxy (n-PrO, n-propoxy, -OCH 2 CH 2 CH 3 ) , 2-propoxy (i-PrO, i-propoxy, -OCH (CH 3 ) 2 ) , 1-butoxy (n-BuO, n-butoxy, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) , 2-methyl-l-propoxy (i-BuO, i-butoxy, -OCH 2 CH (CH 3 ) 2 ) , 2-butoxy (s-BuO, s-butoxy, -OCH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) , 2-methyl-2-propoxy (t-BuO, t-butoxy, -OC (CH 3 ) 3 ) , 1-pentoxy (n-pentoxy,
  • alkylthio refers to a group derived from an alkoxy group, the oxygen atom of which is replaced by a sulphur atom.
  • haloalkyl refers to alkyl, alkenyl, or alkoxy, as the case may be, substituted with one or more halogen atoms.
  • haloalkyl refers to alkyl, alkenyl, or alkoxy, as the case may be, substituted with one or more halogen atoms.
  • haloalkyl refers to alkyl, alkenyl, or alkoxy, as the case may be, substituted with one or more halogen atoms.
  • haloalkyl include trifluoromethyl, difluoroethyl (CHF 2 CH 2 -) , trifluoromethoxy, and the like.
  • hydroxyalkyl “hydroxy-substituted alkyl” refer to an alkyl group substituted with one or more hydroxy groups, wherein the alkyl is as defined herein. Some non-limiting examples include hydroxymethyl, hydroxyethyl, 1, 2-dihydroxyethyl, and the like.
  • amino refers to -NH 2 .
  • protecting group refers to a substituent that is commonly employed to block or protect a particular functionality while reacting with other functional groups on the compound.
  • an “amino-protecting group” is a substituent attached to an amino group that blocks or protects the amino functionality in the compound. Suitable amino-protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, t-butoxy-carbonyl (BOC, Boc) , benzyloxycarbonyl (CBZ, Cbz) and 9-fluorenylmethylenoxy-carbonyl (Fmoc) .
  • a “hydroxy-protecting group” refers to a substituent of a hydroxy group that blocks or protects the hydroxy functionality.
  • Suitable protecting groups include acetyl and silyl.
  • a “carboxy-protecting group” refers to a substituent of the carboxy group that blocks or protects the carboxy functionality. Common carboxy-protecting groups include -CH 2 CH 2 SO 2 Ph, cyanoethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxy-methyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, 2- (p-nitrophenylsulfonyl) -ethyl, 2- (diphenylphosphino) -ethyl, nitroethyl and the like.
  • protecting groups and their use see T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &Sons, New York, 1991; and P.J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.
  • prodrug refers to a compound that is transformed in vivo into a compound of Formula (I) . Such a transformation can be affected, for example, by hydrolysis of the prodrug form in blood or enzymatic transformation to the parent form in blood or tissue.
  • Prodrugs of the compounds disclosed herein may be, for example, esters. Some common esters which have been utilized as prodrugs are phenyl esters, aliphatic (C 1-24 ) esters, acyloxymethyl esters, carbonates, carbamates and amino acid esters. For example, a compound disclosed herein that contains a hydroxy group may be acylated at this position in its prodrug form.
  • prodrug forms include phosphates, such as, those phosphate compounds derived from the phosphonation of a hydroxy group on the parent compound.
  • phosphates such as, those phosphate compounds derived from the phosphonation of a hydroxy group on the parent compound.
  • a thorough discussion of prodrugs is provided in T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345, all of which are incorporated herein by reference in their entireties.
  • a “metabolite” is a product produced through metabolism in the body of a specified compound or salt thereof.
  • the metabolites of a compound may be identified using routine techniques known in the art and their activities determined using tests such as those described herein. Such products may result for example from oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, deesterification, enzyme cleavage, and the like, of the administered compound.
  • the invention includes metabolites of compounds disclosed herein, including metabolites produced by contacting a compound disclosed herein with a mammal for a sufficient time period.
  • a “pharmaceutically acceptable salts” refers to organic or inorganic salts of a compound disclosed herein.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S.M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19, which is incorporated herein by reference.
  • Some non-limiting examples of pharmaceutically acceptable and nontoxic salts include salts of an amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid or with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid and malonic acid or by using other methods used in the art such as ion exchange.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid
  • organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid and malonic acid or by using other methods used in the art such as ion exchange.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, laurylsulfate, malate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate
  • Salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C 1-4 alkyl) 4 salts.
  • This invention also envisions the quaternization of any basic nitrogen-containing groups of the compounds disclosed herein. Water or oil soluble or dispersable products may be obtained by such quaternization.
  • Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • Further pharmaceutically acceptable salts include, when appropriate, nontoxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, C 1-8 sulfonate or aryl sulfonate.
  • solvate refers to an association or complex of one or more solvent molecules and a compound disclosed herein.
  • solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid and ethanolamine.
  • hydrate refers to the complex where the solvent molecule is water.
  • hydrate refers to the complex where the solvent molecule is water.
  • N-oxide refers to one or more than one nitrogen atoms oxidised to form an N-oxide, where a compound contains several amine functions.
  • Particular examples of N-oxides are the N-oxides of a tertiary amine or a nitrogen atom of a nitrogen-containing heterocycle.
  • N-oxides can be formed by treatment of the corresponding amine with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or a per-acid (e.g. a peroxycarboxylic acid) (See, Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages) . More particularly, N-oxides can be made by the procedure of L.W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) in which the amine compound is reacted with m-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA) , for example, in an inert solvent such as dichloromethane.
  • MCPBA m-chloro
  • the term “treat” , “treating” or “treatment” of any disease or disorder refers in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) .
  • “treat” , “treating” or “treatment” refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient.
  • “treat” , “treating” or “treatment” refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both.
  • “treat” , “treating” or “treatment” refers to preventing or delaying the onset or development or progression of the disease or disorder.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids, e.g., acetate, aspartate, benzoate, besylate, bromide/hydrobromide, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, camphorsulfonate, chloride/hydrochloride, chlortheophyllonate, citrate, ethandisulfonate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hippurate, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, lactobionate, laurylsulfate, malate, maleate, malonate, mandelate, mesylate, methylsulphate, naphthoate, napsylate, nicotinate, nitrate, octadecanoate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate/dihydrogen
  • Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases.
  • Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, ammonium salts and metals from columns I to XII of the periodic table.
  • the salts are derived from sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, silver, zinc, and copper; particularly suitable salts include ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts.
  • Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like.
  • Certain organic amines include isopropylamine, benzathine, cholinate, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglumine, piperazine and tromethamine.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from a basic or acidic moiety, by conventional chemical methods.
  • such salts can be prepared by reacting free acid forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base (such as Na, Ca, Mg, or K hydroxide, carbonate, bicarbonate or the like) , or by reacting free base forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate acid.
  • a stoichiometric amount of the appropriate base such as Na, Ca, Mg, or K hydroxide, carbonate, bicarbonate or the like
  • Such reactions are typically carried out in water or in an organic solvent, or in a mixture of the two.
  • use of non-aqueous media like ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile is desirable, where practicable.
  • the compounds disclosed herein, including their salts can also be obtained in the form of their hydrates, or include other solvents such as ethanol, DMSO, and the like, used for their crystallization.
  • the compounds of the present invention may inherently or by design form solvates with pharmaceutically acceptable solvents (including water) ; therefore, it is intended that the invention embrace both solvated and unsolvated forms.
  • any formula given herein is also intended to represent isotopically unenriched forms as well as isotopically enriched forms of the compounds. Any formula given herein is also intended to represent isotopically unenriched forms as well as isotopically enriched forms of the compounds.
  • isotopes that can be incorporated into compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, and chlorine, such as 2 H (deuterium, D) , 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 18 F, 31 P, 32 P, 35 S, 36 Cl, 125 I, respectively.
  • the compounds of the invention include isotopically enriched compounds as defined herein, for example those into which radioactive isotopes, such as 3 H, 14 C and 18 F, or those into which non-radioactive isotopes, such as 2 H and 13 C are present.
  • isotopically enriched compounds are useful in metabolic studies (with 14 C) , reaction kinetic studies (with, for example 2 H or 3 H) , detection or imaging techniques, such as positron emission tomography (PET) or single-photon emission computed tomography (SPECT) including drug or substrate tissue distribution assays, or in radioactive treatment of patients.
  • PET positron emission tomography
  • SPECT single-photon emission computed tomography
  • an 18 F-enriched compound may be particularly desirable for PET or SPECT studies.
  • Isotopically-enriched compounds of Formula (I) can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the accompanying Examples and Preparations using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent previously employed.
  • isotopic enrichment factor means the ratio between the isotopic abundance and the natural abundance of a specified isotope.
  • a substituent in a compound of this invention is denoted deuterium
  • such compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (52.5%deuterium incorporation at each designated deuterium atom) , at least 4000 (60%deuterium incorporation) , at least 4500 (67.5%deuterium incorporation) , at least 5000 (75%deuterium incorporation) , at least 5500 (82.5%deuterium incorporation) , at least 6000 (90%deuterium incorporation) , at least 6333.3 (95%deuterium incorporation) , at least 6466.7 (97%deuterium incorporation) , at least 6600 (99%deuterium incorporation) , or at least 6633.3 (99.5%deuterium incorporation) .
  • Pharmaceutically acceptable solvates in accordance with the invention include those wherein the solvent of crystallization may be isotopically substituted, e.g. D 2 O, acetone-d 6 , DMSO-d
  • provided herein is a compound for preparing the compound of Formula (I) .
  • provided herein is a method of preparing, separating or purifying the compound of Formula (I) .
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compounds disclosed herein and pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, adjuvant, solvent and a combination thereof.
  • the pharmaceutical composition can be liquid, solid, semisolid, gel or spray.
  • ком ⁇ онент there is meant either a fixed combination in one dosage unit form, or a kit of parts for the combined administration where a compound of the invention and a combination partner may be administered independently at the same time or separately within time intervals that especially allow that the combination partners show a cooperative, e.g. synergistic effect.
  • co-administration or “combined administration” or the like as used herein are meant to encompass administration of the selected therapeutic agents to a single patient, and are intended to include treatment regimens in which the agents are not necessarily administered by the same route of administration or at the same time.
  • pharmaceutical combination refers to a product obtained from mixing or combining active ingredients, and includes both fixed and non-fixed combinations of the active ingredients.
  • fixed combination means that the active ingredients, e.g. a compound of the invention and a co-agent, are both administered to a patient simultaneously in the form of a single entity or dosage.
  • non-fixed combination means that the active ingredients, e.g. a compound of the invention and a co-agent, are both administered to a patient as separate entities either simultaneously, concurrently or sequentially with no specific time limits, wherein such administration provides therapeutically effective levels of the active ingredients in the body of the patient.
  • cocktail therapy e.g. the administration of three or more active ingredients.
  • inhibiting HCV viral protein should be broadly understood, which comprises inhibiting the expression level of HCV viral protein, inhibiting activity level of HCV viral protein, viral assembly and egress level.
  • the expression level of HCV protein includes, but are not limited to translation level of the viral protein, posttranslational modification level of the viral protein, replication level of genetic material in offsprings and so on.
  • the present invention relates to a macrocyclic compound and a pharmaceutic preparation thereof, which can inhibit HCV infection effectively, especially HCV NS3/4A protein activity.
  • ring A is C 6-10 phenyl or C 1-9 heteroaryl; and ring A is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 independent R 2 ;
  • R 1 is C 6-10 aryl or C 1-9 heteroaryl
  • each of R 2 and R 3 is independently H, F, Cl, Br, I, amino, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocyclyl, C 6-10 aryl or C 1-9 heteroaryl;
  • R 4 is H, deuterium or C 1-6 alkyl
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • each the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocyclyl, C 6-10 aryl, C 1-9 heteroaryl and amino is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylamino, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocyclyl, C 6-10 aryl and C 1-9 heteroaryl.
  • ring A is phenyl or 5-6 membered heteroaryl; and wherein each of the phenyl and 5-6 membered heteroaryl is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 alkylamino, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocyclyl and C 6-10 aryl.
  • substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 alkylamino, C
  • ring A is phenyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyridyl, quinolyl, indolyl or acridinyl.
  • a compound having Formula (I) or a stereoisomer, a tautomer, an enantiomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof
  • R 1 of Formula (I') , (I) or (II) is phenyl or 5-6 membered heteroaryl; and wherein each of the phenyl and 5-6 membered heteroaryl is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 alkylamino, C 3-10 cycloalkyl, C 2-10 heterocyclyl and C 6-10 aryl.
  • R 1 of Formula (I') , (I) or (II) is phenyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyridyl, quinolyl, indolyl or acridinyl, and wherein each R 1 is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethoxy, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl,
  • each R 2 and R 3 of Formula (I') , (I) or (II) is independently H, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, t-butyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propinyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, phenyl, methylamino or ethylamino.
  • R 4 of Formula (I') , (I) or (II) is H, deuterium, methyl, deuterated methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.
  • R 1 of Formula (I') , (I) or (II) is 5-6 membered heteroaryl; and wherein the 5-6 membered heteroaryl is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy and C 1-3 alkylamino; R 2 of Formula (I') , (I) or (II) is C 1-6 alkyl; R 3 of Formula (I') , (I) or (II) is C 1-3 alkyl; and R 4 of Formula (I') , (I) or (II) is H or C 1-3 alkyl.
  • the compound of the invention (comprising a compound having Formula (I') , (I) or (II) , or a stereoisomer, a geometric isomer, a tautomer, an enantiomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof) can be used in the manufacture of a medicine for treatment of acute or chronic HCV infection including that described herein. Further more, the compound of the invention can be used in the manufacture of an anti-HCV drug.
  • the compound disclosed herein also can be used in the manufacture of a medicine for lessening,preventing, managing or treating diseases mediated by HCV, especially HCV NS3/4A protein.
  • the compound of the invention can act as an active ingredient of a pharmaceutical composition
  • the pharmaceutical composition may comprises the compound of Formula (I') , (I) or (II) and may further comprise at least one pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or diluent.
  • the salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • pharmaceutically acceptable refers to that the substance or composition must be compatible chemically and/or toxicologically, with the other ingredients comprising a formulation, and/or the mammal being treated therewith.
  • the skills in the art could choose “pharmaceutically acceptable” substance or composition base on the other ingredients and the objects for treatment such as human.
  • the compounds disclosed herein also include salts of the compounds which are not necessarily pharmaceutically acceptable salts, and which may be useful as intermediates for preparing and/or purifying compounds of Formula (I') , (I) or (II) and/or for separating enantiomers of compounds of Formula (I') , (I) or (II) .
  • the desired salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid or organic acid, wherein the inorganic acid comprises hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • organic acid examples include acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid and salicylic acid; a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid and galacturonic acid; an alpha-hydroxy acid, such as citric acid and tartaric acid; an amino acid, such as aspartic acid and glutamic acid; an aromatic acid, such as benzoic acid and cinnamic acid; a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and the like.
  • the desired salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide, or alkaline earth metal hydroxide, and the like.
  • suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as glycine and arginine; ammonia, such as primary, secondary and tertiary amine and cyclic amines, such as piperidine, morpholine and piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum, lithium, and the like.
  • the pharmaceutical composition disclosed herein comprises any one of the compounds.
  • the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, adjuvant, vehicle or a combination thereof.
  • the pharmaceutical composition can be used for treating HCV infection or a HCV disorder, especially which has a good inhibitory effect on NS3/4A protein.
  • the pharmaceutical composition disclosed herein further comprises anti-HCV agents.
  • the anti-HCV agent may be any other known anti-HCV agent except the compound described herein.
  • the anti-HCV agent is interferon, ribavirin, IL-2, IL-6, IL-12, a compound that enhances the development of a type 1 helper T cell response, interfering RNA, anti-sense RNA, imiquimod, an inosine5’-monophosphate dehydrogenase inhibitor, amantadine, rimantadine, bavituximab, CIVACIR TM , boceprevir, telaprevir, erlotinib, daclatasvir, simeprevir, asunaprevir, vaniprevir, faldaprevir, paritaprevir, danoprevir, sovaprevir, grazoprevir, vedroprevir, BZF-961, GS-9256, narlap
  • the interferon is interferon ⁇ -2b, pegylated interferon ⁇ , interferon ⁇ -2a, pegylated interferon ⁇ -2a, consensus interferon- ⁇ , interferon ⁇ or a combination thereof.
  • the pharmaceutical composition futher comprise an HCV inhibitor, wherein the HCV inhibitor inhibits HCV replication process and/or a function of an HCV viral protein, and wherein the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress; and wherein the HCV viral proteins comprise metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) and inosine-5’-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication.
  • HCV inhibitor inhibits HCV replication process and/or a function of an HCV viral protein
  • therapeutically effective amounts of the compound of formula (I) of the invention may be administered as the raw chemical, it is possible to present the active ingredient as a pharmaceutical composition.
  • the invention further provides pharmaceutical compositions, which comprise therapeutically effective amounts of compounds of Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • therapeutically effective amount, ” as used herein refers to the total amount of each active component that is sufficient to show a meaningful patient benefit (e.g., a reduction in viral load) . When applied to an individual active ingredient, administered alone, the term refers to that ingredient alone.
  • the term refers to combined amounts of the active ingredients that result in the therapeutic effect, whether administered in combination, serially, or simultaneously.
  • the compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof are as described above.
  • the carrier (s) , diluent (s) , or excipient (s) must be acceptable in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof.
  • a process for the preparation of a pharmaceutical formulation including admixing a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents, or excipients.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions, and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of patients without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, and are effective for their intended use.
  • compositions may be presented in unit dose forms containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose. Dosage levels of between about 0.01 and about 250 milligram per kilogram ( “mg/kg” ) body weight per day, preferably between about 0.05 and about 100 mg/kg body weight per day of the compounds of the present disclosure are typical in a mono therapy for the prevention and treatment of HCV mediated disease. Typically, the pharmaceutical compositions of this disclosure will be administered from about 1 to about 5 times per day or alternatively, as a continuous infusion. Such administration can be used as a chronic or acute therapy.
  • mg/kg milligram per kilogram
  • the amount of active ingredient that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending on the condition being treated, the severity of the condition, the time of administration, the route of administration, the rate of excretion of the compound employed, the duration of treatment, and the age, gender, weight, and condition of the patient.
  • Preferred unit dosage formulations are those containing a daily dose or sub-dose, as herein above recited, or an appropriate fraction thereof, of an active ingredient. Treatment may be initiated with small dosages substantially less than the optimum dose of the compound. Thereafter, the dosage is increased by small increments until the optimum effect under the circumstances is reached.
  • the compound is most desirably administered at a concentration level that will generally afford antivirally effective results without causing any harmful or deleterious side effects.
  • compositions of this disclosure comprise a combination of a compound of the present disclosure and one or more additional therapeutic or prophylactic agent
  • both the compound and the additional agent are usually present at dosage levels of between about 10 to 150%, and more preferably between about 10 and 80%of the dosage normally administered in a monotherapy regimen.
  • Pharmaceutical formulations may be adapted for administration by any appropriate route, for example by the oral (including buccal or sublingual) , rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual, or transdermal) , vaginal, or parenteral (including subcutaneous, intracutaneous, intramuscular, intra-articular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional, intravenous, or intradermal injections or infusions) route.
  • Such formulations may be prepared by any method known in the art of pharmacy, for example by bringing into association the active ingredient with the carrier (s) or excipient (s) . Oral administration and administration by injection are preferred.
  • compositions adapted for oral administration may be presented as discrete units such as capsules of tablets; powders or granules; solution or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or whips; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil emulsions.
  • the active drug component can be combined with an oral, non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol, water, and the like.
  • an oral, non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol, water, and the like.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate, as, for example, starch or mannitol. Flavoring, preservative, dispersing, and coloring agent can also be present.
  • Capsules are maded by preparing a powder mixture, as described above, and filling formed gelatin sheaths.
  • Glidants and lubricants such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, or solid polyethylene glycol can be added to the powder mixture before the filling operation.
  • a disintegrating or solubilizing agent such as agar-agar, calcium carbonate, or sodium carbonate can also be added to improve the availability of the medicament when the capsule is ingested.
  • Tablets are formulated, for example, by preparing a powder mixture, granulating or slugging, adding a lubricant and disintegrant, and pressing into tablets.
  • a powder mixture is prepared by mixing the compound, suitable comminuted, with a diluents or base as described above, and optionally, with a binder such as carboxymethylcellulose, an aliginate, gelating, or polyvinyl pyrrolidone, a solution retardant such as paraffin, a resorption accelerator such as a quaternary salt and/or and absorption agent such as betonite, kaolin, or dicalcium phosphate.
  • a binder such as carboxymethylcellulose, an aliginate, gelating, or polyvinyl pyrrolidone
  • a solution retardant such as paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and/or
  • absorption agent such as betonite, kaolin, or dicalcium phosphate.
  • the powder mixture can be granulated by wetting with a binder such as syrup, starch paste, acadia mucilage, or solution of cellulosic or polymeric materials and forcing through a screen.
  • a binder such as syrup, starch paste, acadia mucilage, or solution of cellulosic or polymeric materials and forcing through a screen.
  • the powder mixture can be run through the tablet machine and the result is imperfectly formed slugs broken into granules.
  • the granules can be lubricated to prevent sticking to the tablet forming dies by means of the addition of stearic acid, a stearate salt, talc, or mineral oil.
  • the lubricated mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds of the present disclosure can also be combined with a free flowing inert carrier and compressed into tablets directly without going through the granulating or slugging steps.
  • a clear or opaque protective coating consisting of a sealing coat of shellac,
  • dosage unit formulations for oral administration can be microencapsulated.
  • the formulation can also be prepared to prolong or sustain the release as for example by coating of embedding particulate material in polymers, wax, or the like.
  • the compounds of Formula (I) can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles, and multilamellar vesicles.
  • liposomes can be formed from a variety of phopholipids, such as cholesterol, stearylamine, or phophatidylcholines.
  • the compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may also be delivered by the use of monoclonal antibodies as individual carrier to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds may also be coupled with soluble polymers as targetable drug carriers.
  • Such polymers may encompass polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidophenol, polyhydroxy ethylaspartamidophenol or polyethylene oxide polylysine, substituted by palmitoyl radicals.
  • the compounds may be coupled to a class of biodegradable polymers useful in achieving controlled release of a drug, for example, polylactic acid, poly ( ⁇ -caprolactone) , polyhydroxy butyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • a class of biodegradable polymers useful in achieving controlled release of a drug, for example, polylactic acid, poly ( ⁇ -caprolactone) , polyhydroxy butyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • compositions adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols, oils or transdermal patch.
  • compositions adapted for nasal administration wherein the carrier is a solid include a course powder having a particle size for example in the range 20 to 500 microns which is administered in the manner in which snuff is taken, i.e., by rapid inhalation through the nasal passage from a container of the powder held close up to the nose.
  • suitable formulations wherein the carrier is a liquid, for administration as a nasal spray or nasal drops, include aqueous or oil solutions of the active ingredient.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams, or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats, and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may include suspending agents and thickening agents.
  • the formulations may be presented in unit-dose or multi-dose containers, for example sealed ampoules and vials, and may be stored in freeze-dried (lyophilized) condition requiring only the addition of the sterile liquid carrier, for example water for injections, immediately prior to use.
  • Extemporaneous injection solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules, and tablets.
  • formulations may include other agents conventional in the art having regard to the type of formulation in question, for example those suitable for oral administration may include flavoring agents.
  • the compound or the pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for inhibiting HCV replication process and/or a function of an HCV viral protein, and wherein the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress; and wherein the HCV viral proteins comprise metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) and inosine-5’-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication.
  • the pharmaceutical composition can be used for treating HCV infection or a HCV disorder, especially which has a good inhibitory effect on HCV NS3/4A protein.
  • the present invention also disclosed a therapeutic method comprising administering the compound or pharmaceutical composition disclosed herein, further comprising administering an other than anti-HCV agent, therefore, the method can comprise administering both the compound and the other than anti-HCV agent in a combination, wherein the anti-HCV agent is interferon, ribavirin, IL-2, IL-6, IL-12, a compound that enhances the development of a type 1 helper T cell response, interfering RNA, anti-sense RNA, imiquimod, an inosine 5’-monophosphate dehydrogenase inhibitor, amantadine, rimantadine, bavituximab, CIVACIR TM , boceprevir, telaprevir, erlotinib, daclatasvir, simeprevir, asunaprevir, vaniprevir, faldaprevir, paritaprevir, danoprevir, sovaprevir, grazoprevir, vedroprevir, BZF
  • the treatment method that includes administering a compound or composition disclosed herein can further include administering to the patient an additional anti-HCV agent, wherein the additional anti-HCV drug is administered together with a compound or composition disclosed herein as a single dosage form or separately from the compound or composition as part of a multiple dosage form.
  • the additional anti-HCV agent may be administered at the same time as a compound disclosed herein or at a different time. In the latter case, administration may be staggered by, for example, 6 hours, 12 hours, 1 day, 2 days, 3 days, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 1 month, or 2 months.
  • an “effective amount” or “effective dose” of the compound or pharmaceutically acceptable composition is an amount that is effective in treating or lessening the severity of one or more of the aforementioned disorders.
  • the compounds and compositions, according to the method disclosed herein, may be administered using any amount and any route of administration which is effective for treating or lessening the severity of the disorder or disease. The exact amount required will vary from subject to subject, depending on the species, age, and general condition of the subject, the severity of the infection, the particular agent, its mode of administration, and the like.
  • a compound or composition can also be administered with one or more other therapeutic agents as discussed above.
  • the compounds disclosed herein may be prepared by methods described herein, wherein the substituents are as defined for Formula (I) above, except where further noted.
  • the following non-limiting schemes and examples are presented to further exemplify the invention.
  • Anhydrous THF, dioxane, toluene, and ether were obtained by refluxing the solvent with sodium.
  • Anhydrous CH 2 Cl 2 and CHCl 3 were obtained by refluxing the solvent with CaH 2 .
  • EtOAc, PE, hexane, DMAC and DMF were treated with anhydrous Na 2 SO 4 prior to use.
  • reaction flasks were typically fitted with rubber septa for the introduction of substrates and reagents via syringe. Glassware was oven dried and/or heat dried.
  • MS data were determined by an Agilent 6320 Series LC-MS spectrometer equipped with a G1312A binary pump and a G1316A TCC (column was operated at 30 °C) .
  • G1329A autosampler and G1315B DAD detector were applied in the analysis, and an ESI source was used in the LC-MS spectrometer.
  • MS data were determined by an Agilent 6120 Series LC-MS spectrometer equipped with a G1311A quaternary pump and a G1316A TCC (column was operated at 30 °C) .
  • G1329A autosampler and G1315D DAD detector were applied in the analysis, and an ESI source was used on the LC-MS spectrometer.
  • Compound 8 can be prepared by the process illustrated in Scheme 1, wherein R 2 and R 3 are as defined herein. Cyclization of compound 1 and compound 2 can afford compound 3; compound 3 can be hydrolyzed under a base (such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and the like) , the hydrolysis product can react with acyl chloride (such as oxalyl chloride, thionyl chloride, and the like) to afford compound 5.
  • Compound 5 can react with compound 6 to afford compound 7; compound 7 can be cyclized under a base (such as potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, and the like) to afford compound 8.
  • Compound 13 can be prepared by the process illustrated in Scheme 2, wherein R 4 is as defined herein; the condensation agent used herein is CDI, EDCI, HATU and so on, the acid used herein is hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid and so on.
  • Compound 10 can be condensed with compound 11 in the present of a condensating agent to afford compound 12; and then a protecting group of compound 12 can be removed under an acid condition to afford compound 13.
  • Compound 20 disclosed herein can be prepared by the process illustrated in scheme 3, Compound 14 can react with compound 15 under a base (such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, and so on) to afford compound 16; compound 16 can be hydrolyzed under a base (such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like) , the hydrolysis product can be decarboxylated in the present of an acid (such as citric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and the like) to afford compound 18.
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, and so on
  • compound 16 can be hydrolyzed under a base (such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like) , the hydrolysis product can be decarboxylated in the present of an acid (such as citric acid, hydroch
  • Compound 28 can be prepared by the process illustrated in Scheme 4, wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined herein.
  • the protecting group PG is Boc, Fmoc, Cbz, Bn, PMB, and so on;
  • the base used herein is sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and so on;
  • X is halogen or hydroxy;
  • the condensation agent used herein is CDI, EDCI, HATU and so on;
  • the catalyst used for cyclization is Grubb's Catalyst 2nd generation, ZHAN Catalyst-1B, ZHAN Catalyst-1C and so on.
  • Compund 8 can react with compound 21 by Mitsunobu reaction to afford compound 22; compound 22 can be hydrolyzed under a base, the hydrolysis product can be condensed with compound 13 in the present of a condensation agent to afford compound 23.
  • the protecting group of compound 23 can be removed to afford compound 24; compound 24 can react with compound 20 in the present of a condensation agent to afford compound 25.
  • Compound 25 can convert to compound 26 catalyzed by a catalyst used for cyclization; the protecting group of compound 26 can be removed to afford compound 27; compound 27 can react with compound 38 in the present of a condensation agent to afford compound 28.
  • Compound 28 can be prepared by the process illustrated in Scheme 5, wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined herein.
  • the protecting group PG is Boc, Fmoc, Cbz, Bn, PMB, and so on;
  • the base used herein is sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and so on;
  • X is halogen or hydroxy;
  • the catalyst used for cyclization is Grubb's Catalyst 2nd generation, ZHAN Catalyst-1B, ZHAN Catalyst-1C and so on.
  • Compound 29 can react with compound 30 in the present of a condensation agent to afford compound 31; the amino protecting group of compound 31 can be removed to afford compound 32; compound 32 can react with compound 20 in the present of a condensation agent to afford compound 33.
  • Compound 33 can react with compound 8 by Mitsunobu reaction to afford compound 34; compound 34 can convert to compound 35 catalyzed by a catalyst used for cyclization; compound 35 can be hydrolysed under a base to afford compound 36.
  • Compound 36 can react with compound 11 in the present of a condensation agent to afford compound 26.
  • the amino protecting group of compound 26 can be removed to afford compound 27.
  • Compound 27 can react with compound 38 in the present of a condensation agent to afford compound 28.
  • Compound 28 can be prepared by the process illustrated in Scheme 6, wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined herein.
  • the protecting group PG is Boc, Fmoc, Bn, Cbz, and so on.
  • Compound 39 can be protected with an amino protecting group to afford compound 40.
  • Mitsunobu reaction of compound 40 can afford lactonic compound 41; the protecting group of compound 41 can be removed to afford compound 42.
  • Condensation reaction of compound 42 with compound 20 can afford compound 43, the condendation agent used herein is CDI, EDCI, HATU, and so on.
  • Compound 43 can react with compound 30 under a base (such as sodium iso-octoate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and so on) to afford compound 44.
  • a base such as sodium iso-octoate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and so on
  • Compound 44 can reacted with sulfonyl chloride (such as methylsufonyl chloride, p-toluensulfonyl chloride, p-bromobenzenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride, and so on) to afford an intermediate having a better leaving group.
  • sulfonyl chloride such as methylsufonyl chloride, p-toluensulfonyl chloride, p-bromobenzenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulf
  • the intermediate can react with compound 8 under a base (such as cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and so on) to afford compound 45; the amide group of compound 45 can be protected to afford compound 46.
  • a base such as cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and so on
  • Olefin metathesis of compound 46 in the present of a catalyst such as ZHAN Catalyst-1B, ZHAN Catalyst-1C, Grubb's Catalyst 2nd generation, and so on
  • Deprotection reaction of compound 47 can afford compound 48.
  • Condendation reaction of compound 48 with compound 38 can afford compound 49; compound 49 can be hydrolyzed under a base (such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like) to afford compound 50.
  • Compound 50 can react with compound 11 to afford compound 28.
  • the mixture was warmed to 39 °C, and 50%aqueous sodium hydroxide solution was added to adjusted pH 8.0.
  • a solution of compound 2-4 (10.58 g, 42.5 mmol) in DMSO (100 mL) was added over 20 min.
  • the mixture was warmed to 40 °C and stirred for 24 hours.
  • Aqueous sodium hydroxide solution (50%) was added frequently to keep pH about 8.0 during the reaction process.
  • the mixture was cooled to 30 °Cand further stirred for 48 hours.
  • High throughput screening of HCV NS3/4A protease inhibitors was performed by using 520 HCV protease detection kit (Anaspec) based on Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) technology.
  • the fluorescence of 5-FAM was quenched with QXL TM 520 in 5-FAM/QXL TM 520 FRET substrate peptide.
  • the inhibitory effect of compound on HCV NS3/4A protease was evaluated by detecting the fluorescence signal intensity of 5-FAM.
  • the processes were summarized as follows: the compound was dissloved in DMSO, the solution was mixed thoroughly to prepare 10 mM mother solution, which was diluted with Assay buffer containing DTT. The initial concentration tested of the compound was 1 ⁇ M, the compound was diluted by 3-fold serially for a total of 10 concentrations, 3 ⁇ L of the gradient diluted compound was added into a 384 well plate, the final concentration of DMSO in each well was 1%.
  • HCV NS3/4A recombination protease genotypes 1a (Anaspec) or HCV NS3/4Ab recombination protease genotypes1b (Anaspec) was added into the 384 well plate, the final concentration of protease in each well was 0.25 ng/ ⁇ L. Positive compound control group, negative control group and substrate control group were set up.
  • the 384 well plate was placed in an incubator at 25 °C for 15 min, and the substrate solution was incubated at same temperature. After 15 min of incubation, 50-fold diluted FRET peptide substrate was added to each well, and the plate was shocked mildly for 1 min to mix well.
  • Detection of activity of GT1a, GT1b and GT2a replicons HCV GT 1a H77 replicon, GT1b Con1b replicon and GT2a JFH1 replicon containing G418 resistance gene NEO and luciferase reporter gene were transfected respectively and immediately to Huh-7 cell by using an electric shock method. After the addition of G418, the cells were screened for 3 to 4 weeks, stable and transfected cell line was established. Cell line Huh7-H77 and Huh7-JFH1 was diluted to 5 ⁇ 10 4 /mL, 200 ⁇ L of which was seeded to a 96 well plate.
  • Cell line Huh7-Con1b was diluted to 1 ⁇ 10 5 /mL, 50 ⁇ L of which was seeded to a 384 well plate. 16-24 h later, the compound was diluted by 3-fold serially for a total of 11 concentrations to a suitable concentration, the diluted compound was added into the 96 well plate with POD TM 810 plate assembler, the final concentration of DMSO in each well was 0.5%.
  • the plate was incubated in a constant temperature incubator at 37 °C under 5%CO 2 for 72 h, and then to each well was added 40 ⁇ L of luciferase assay reagent (Promega Bright-Glo) , 5 min later, the plate was detected by chemiluminescence detection system (Envision) .
  • the results were processed by using GraphPad Prism software, EC50 of the compound against HCV relipcon was calculated.
  • HCVGT1b/GT3a-NS3, HCVGT1b/GT4a-NS3 and HCVGT1b/GT5a-NS3 chimeric replicon RNA were transfected to Huh7 cell by using an electric shock method, and then the cells were seeded to a 96 well plate containing the compound with a corresponding concentration at a density of 10000 cells per well.
  • the compound in DMSO mother solution was diluted, and the diluted solution was added to the 96 well plate; the final concentration of DMSO was 0.5%.
  • the cells were incubated under 5%CO 2 at 37 °C for 72 hours.
  • Example 4 0.58 1.74 - - - - Example 7 3.33 0.33 1.33 - 0.18 0.35
  • Example 8 1.35 0.37 2.37 - - - Example 9 2.61 0.95 - - - - Example 10 8.43 4.04 - - - - Example 11 4.50 2.74 - - - - Example 13 27.2 13.8 - - - - Example 14 6.75 2.17 - - - - Example 15 5.24 1.15 - - - - Example 16 15.24 4.59 - - - - Example 17 2.37 0.78 - - - - Example 18 13.9 10.3 - - - - Example 20 - 0.51 4.57 - 0.08 0.53
  • IC 50 of the compound against HCV NS3/4A protease and EC 50 of the compound against HCV relipcon indicates that the compounds of the invention have a better inhibitory effect on GT1a, GT1b, GT2a, GT3a, GT4a and GT5a especially on GT2a, therefore, the compounds of the invention can inhibit HCV NS3/4A protease specifically, and have a good antiviral effect.
  • a drug solution (1.5 ⁇ M, 30 ⁇ L) was added into an EP tube (1.5 mL) , and 150 mL of ACN with internal standard was added immediately, and then 15 ⁇ L of NADPH solution (6 mM) was added. After mixing well, the resulting solution was placed in refrigerator at 4°C as a 0 point sample; each drug was prepared in duplicate. 30 ⁇ L of 1.5 ⁇ M drug solution was added into a 96 well plate, the different time points were marked on the wells, each drug was prepared in duplicate, the plate was preheated at 37 °C for 10 min. An NADPH solution (6 mM, 15 ⁇ L) was added into the 60 min point well, the reaction was started and the timer was started.
  • 250-300 g male SD rats were grouped to two groups, each group had 3 rats.
  • the two groups were administered with test compound by intravenous injection and gavage respectively.
  • Blood samples were collected at 8 to 9 time points within 24 hours, and the standard curve was established based on the concentrations of the samples in a suitable range; the concentration of test compound in plasma samples was detected by using AB SCIEX API4000 or Agilent 6430 LC-MS/MS in a MRM mode, and performing quantitative analysis.
  • Pharmacokinetic parameters were calculated according to drug concentration -time curve using a noncompartmental method by WinNonLin 6.3 software.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Provided herein are compounds as hepatitis C inhibitors and uses thereof in medicine. Specifically, provided herein is a compound of Formula (I) or a stereoisomer, a tautomer, an enantiomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof, which can be used for treating HCV infection or hepatitis C diseases. Also provided herein are a pharmaceutically acceptable composition containing such compound and a method of treating HCV infection or hepatitis C diseases comprising administering the compound or pharmaceutical composition thereof disclosed herein.

Description

COMPOUNDS AS HEPATITIS C INHIBITORS AND USES THEREOF IN MEDICINE
CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATION
This application claims priority to Chinese Patent Serial No. 201510080564.5, filed with the State Intellectual Property Office of China on February 13, 2015, which is hereby incorporated by reference in its entirety.
FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a field of medicine, and compounds and compositions thereof for treating Hepatitis C virus (HCV) infection, and use of the compounds and the compositions thereof, and methods thereof. Particularly, the compounds disclosed herein can be used for inhibiting NS3/4A protease. More specifically, the present invention relates to compounds and pharmaceutical compositions thereof which can be used for inhibiting a function of NS3/4A protein coded by the hepatitis C virus (HCV) , and a method of inhibiting NS3/4A protein function.
BACKGROUND OF THE INVENTION
HCV is a major human pathogen, infecting an estimated 170 million persons worldwide roughly five times the number infected by human immunodeficiency virus type 1. A substantial fraction of these HCV infected individuals develop serious progressive liver disease, including cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Chronic HCV infection is thus a major worldwide cause of liver-related premature mortality.
Presently, the most effective HCV therapy employs a combination of alpha-interferon and ribavirin, leading to sustained efficacy in 40％of patients. Recent clinical results demonstrate that pegylated alpha-interferon is superior to unmodified alpha-interferon as monotherapy. However, even with experimental therapeutic regimens involving combinations of pegylated alpha-interferon and ribavirin, a substantial fraction of patients do not have a sustained reduction in viral load. The treatment has side effects in many patients, so they do not durably respond to treatment. Thus, new and effective methods of treating HCV infection are urgently needed.
HCV is a positive-stranded RNA virus. Based on a comparison of the deduced amino acid sequence and the extensive similarity in the 5’untranslated region, HCV has been classified as a separate genus in the Flaviviridae family. All members of the Flaviviridae family have  enveloped virions that contain a positive stranded RNA genome encoding all known virus-specific proteins via translation of a single, uninterrupted, open reading frame (ORF) .
Considerable heterogeneity is found within nucleotide and encoded amino acid sequence throughout the HCV genome. At least seven major genotypes have been characterized, and more than 50 subtypes have been described. In HCV infected cells, viral RNA is translated into a polyprotein that is cleaved into ten individual proteins. At the amino terminus are structural proteins, follows E1 and E2. Additionally, there are six non-structural proteins, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A and NS5B, which play a function role in the HCV lifecycle (see, for example, Lindenbach et al., Nature, 2005, 436, 933-938) .
The major genotypes of HCV differ in their distribution worldwide, and the clinical significance of the genetic heterogeneity of HCV remains elusive despite numerous studies of the possible effect of genotypes on pathogenesis and therapy.
The single strand HCV RNA genome is approximately 9500 nucleotides in length and has a single open reading frame (ORF) encoding a single large polyprotein of about 3000 amino acids. In infected cells, this polyprotein is cleaved at multiple sites by cellular and viral proteases to produce the structural and non-structural (NS) proteins. In the case of HCV, the generation of mature non-structural proteins (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A and NS5B) is effected by two viral proteases. The first one is believed to be a metalloprotease and cleaves at the NS2-NS3 junction； the second one is a serine protease within the N-terminal region of NS3 (also referred herein as NS3 protease) and mediates all the subsequent cleavages downstream of NS3, both in cis, at the NS3-NS4A cleavage site, and in trans, for the remaining NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B sites. The NS4A protein appears to serve multiple functions, acting as a cofactor for the NS3 protease and possibly assisting in the membrane localization of NS3 and other viral replicase components. The complex formation of the NS3 protein with NS4A seems necessary to the processing events, enhancing the proteolytic efficiency at all of the sites. The NS3 protein also exhibits nucleoside triphosphatase and RNA helicase activities. NS5B (also referred to herein as HCV polymerase) is a RNA-dependent RNA polymerase that is involved in the replication of HCV.
SUMMARY OF THE INVENTION
The compounds disclosed herein are used for treating HCV-infection in a patient, and which inhibit HCV viral replication selectively.
The present invention relates to a macrocyclic compound, which has an obvious advantage on inhibitory activity against HCV replicons compared with TMC-435 (Simeprevir) already on the market, the compound of the invention has a better inhibitory effect on various HCV genotype (such as GT1a, GT1b, CT2a, GT3a, GT4a, GT5a) , especially on GT2a. The compounds or pharmaceutical composition thereof disclosed herein have a good inhibitory effect on HCV infection, especially on HCV NS3/4A protein.
In one aspect, provided herein is a compound having Formula (I) or a stereoisomer, a tautomer, an enantiomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof,
Figure PCTCN2016073156-appb-000001
wherein R1 is C6-10 aryl or C1-9 heteroaryl；
each of R2 and R3 is independently H, F, Cl, Br, I, amino, hydroxy, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C2-10 heterocyclyl, C6-10 aryl or C1-9 heteroaryl； and
R4 is H, deuterium or C1-6 alkyl, and
wherein each the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C2-10 heterocyclyl, C6-10 aryl, C1-9 heteroaryl and amino is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 alkylamino, C3-10 cycloalkyl, C2-10 heterocyclyl, C6-10 aryl and C1-9 heteroaryl.
In some embodiments, provided herein is a compound having Formula (II) or a stereoisomer, a tautomer, an enantiomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof
Figure PCTCN2016073156-appb-000002
In some embodiments, wherein R1 of Formula (I) or (II) is phenyl or 5-6 membered heteroaryl； each of the phenyl and 5-6 membered heteroaryl is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 alkylamino, C3-10 cycloalkyl, C2-10 heterocyclyl and C6-10 aryl.
In some embodiments, wherein R1 of Formula (I) or (II) is phenyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyridyl, quinolyl, indolyl or acridinyl, and wherein each R1 is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethoxy, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, vinyl, ethynyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and phenyl.
In some embodiments, each of R2 and R3 of Formula (I) or (II) is independently H, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, t-butyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propinyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, phenyl, methylamino and ethylamino.
In some embodiments, wherein R4 of Formula (I) or (II) is H, deuterium, methyl, deuterated methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.
In some embodiments, wherein R1 of Formula (I) or (II) is 5-6 membered heteroaryl； and wherein the 5-6 membered heteroaryl is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkoxy and C1-3 alkylamino； R2 of Formula (I) or (II) is C1-6 alkyl； R3 of Formula (I) or (II) is C1-3 alkyl； and R4 of Formula (I) or (II) is H or C1-3 alkyl.
In other aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein.
In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, adjuvant, vehicle or a combination thereof.
In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises an anti-HCV agent, wherein the anti-HCV agent is interferon, ribavirin, IL-2, IL-6, IL-12, a compound that enhances the development of a type 1 helper T cell response, interfering RNA, anti-sense RNA, imiquimod, an inosine5’-monophosphate dehydrogenase inhibitor, amantadine, rimantadine, bavituximab, CIVACIRTM, boceprevir, telaprevir, erlotinib, daclatasvir, simeprevir, asunaprevir, vaniprevir, faldaprevir, paritaprevir, danoprevir, sovaprevir, grazoprevir, vedroprevir, BZF-961, GS-9256, narlaprevir, ANA975, ombitasvir, EDP239, PPI-668, velpatasvir, samatasvir, elbasvir, MK-8325, GSK-2336805, PPI-461, BI-2013335, ciluprevir, ACH-1095, VX-985, IDX-375, VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX-2054, IDX-136, IDX-316, modithromycin, VBY-376, TMC-649128, mericitabine, sofosbuvir, INX-189, IDX-184, IDX102, R-1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938, PSI-879, nesbuvir, HCV-371, VCH-916, lomibuvir, MK-3281, dasabuvir, ABT-072, filibuvir, deleobuvir, tegobuvir, A-837093, JKT-109, Gl-59728, GL-60667, AZD-2795, TMC647055, MK-3682, GS-9669, odalasvir, furaprevir, setrobuvir, alisporivir, BIT-225, AV-4025, ACH-3422, MK-2748, MK-8325, JNJ-47910382, ABP-560, TD-6450, TVB-2640, ID-12, PPI-383, A-848837, RG-7795, BC-2125 or a combination thereof； wherein the interferon is interferon α-2b, pegylated interferon α, interferon α-2a, pegylated interferon α-2a, consensus interferon-α, interferon γ or a combination thereof.
In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises at least one HCV inhibitor.
In other embodiments, the HCV inhibitor inhibits HCV replication process and/or a function of an HCV viral protein, and wherein the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress； and wherein the HCV viral proteins comprise a metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) or inosine-5’-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication.
In other aspect, provide herein is use of the compound or the pharmaceutical  composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for inhibiting HCV replication process and/or a function of an HCV viral protein, and wherein the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress； and wherein the HCV viral proteins comprise metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) and inosine-5’-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication.
In other aspect, provided herein is use of the compound or the pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for preventing, managing, treating or lessening the severity of HCV infection or a HCV disorder.
In other aspect, provided herein is the compound or the pharmaceutical composition thereof disclosed herein for use in inhibiting HCV replication process and/or a function of an HCV viral protein, wherein the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress； and wherein the HCV viral protein comprises a metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) , or inosine-5’-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication.
In other aspect, provided herein is the compound or the pharmaceutical composition thereof for use in preventing, managing, treating or lessening the severity of HCV infection or a HCV disorder.
In other aspect, provided herein is a method of inhibiting HCV replication process and/or a function of an HCV viral protein in a subject comprising administering to the subject the compound or the pharmaceutical composition, wherein the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress； and wherein the HCV viral protein comprises a metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) , or inosine-5’-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication.
In other aspect, provided herein is a method of preventing, managing, treating or lessening the severity of HCV infection or a HCV disorder in a patient comprising administering the patient a therapeutically effective amount of the compound or the pharmaceutical composition thereof disclosed herein.
In other aspect, provided herein is a method of preparing, separating or purifying the  compound of Formula (I) or (II) .
The foregoing merely summarizes certain aspects disclosed herein and is not intended to be limiting in nature. These aspects and other aspects and embodiments are described more fully below.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
DEFINITIONS AND GENERAL TERMINOLOGY
Reference will now be made in detail to certain embodiments of the invention, examples of which are illustrated in the accompanying structures and formulas. The invention is intended to cover all alternatives, modifications, and equivalents which may be included within the scope of the present invention as defined by the claims. One skilled in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein, which could be used in the practice of the present invention. The present invention is in no way limited to the methods and materials described herein. In the event that one or more of the incorporated literature, patents, and similar materials differs from or contradicts this application, including but not limited to defined terms, term usage, described techniques, or the like, this application controls.
It is further appreciated that certain features of the invention, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the invention which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable sub-combination.
Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one skilled in the art to which this invention belongs. All patents and publications referred to herein are incorporated by reference in their entirety.
As used herein, the following definitions shall apply unless otherwise indicated. For purposes of this invention, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, and the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. Additionally, general principles of organic chemistry are described in “Organic Chemistry” , Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and Smith et al., “March’s Advanced Organic Chemistry” , John Wiley &Sons, New York: 2007, the entire contents of which are hereby incorporated by reference.
The grammatical articles “a” , “an” and “the” , as used herein, are intended to include “at  least one” or “one or more” unless otherwise indicated herein or clearly contradicted by the context. Thus, the articles are used herein to refer to one or more than one (i.e. at least one) of the grammatical objects of the article. By way of example, “a component” means one or more components, and thus, possibly, more than one component is contemplated and may be employed or used in an implementation of the described embodiments.
As used herein, the term “subject” refers to an animal. Typically the animal is a mammal. A subject also refers to for example, primates (e.g., humans, male or female) , cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds and the like. In certain embodiments, the subject is a primate. In yet other embodiments, the subject is a human.
As used herein, “patient” refers to a human (including adults and children) or other animal. In one embodiment, “patient” refers to a human.
The term “comprise” is an open expression, it means comprising the contents disclosed herein, but don’t exclude other contents.
“Stereoisomers” refers to compounds which have identical chemical constitution, but differ with regard to the arrangement of the atoms or groups in space. Stereoisomers include enantiomer, diastereomers, conformer (rotamer) , geometric (cis/trans) isomer, atropisomer, etc.
“Chiral” refers to molecules which have the property of non-superimposability of the mirror image partner, while the term “achiral” refers to molecules which are superimposable on their mirror image partner.
“Enantiomers” refers to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another.
“Diastereomer” refers to a stereoisomer with two or more centers of chirality and whose molecules are not mirror images of one another. Diastereomers have different physical properties, e.g. melting points, boling points, spectral properties or biological activities. Mixture of diastereomers may separate under high resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography such as HPLC.
Stereochemical definitions and conventions used herein generally follow S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York； and Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds” , John Wiley &Sons, Inc., New York, 1994.
Many organic compounds exist in optically active forms, i.e., they have the ability to  rotate the plane of plane-polarized light. In describing an optically active compound, the prefixes D and L, or R and S, are used to denote the absolute configuration of the molecule about its chiral center (s) . The prefixes d and l or (+) and (-) are employed to designate the sign of rotation of plane-polarized light by the compound, with (-) or l meaning that the compound is levorotatory. A compound prefixed with (+) or d is dextrorotatory. A specific stereoisomer may be referred to as an enantiomer, and a mixture of such stereoisomers is called an enantiomeric mixture. A 50: 50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or a racemate, which may occur where there has been no stereoselection or stereospecificity in a chemical reaction or process.
Any asymmetric atom (e.g., carbon or the like) of the compound (s) disclosed herein can be present in racemic or enantiomerically enriched, for example the (R) -, (S) -or (R, S) -configuration. In certain embodiments, each asymmetric atom has at least 50 ％enantiomeric excess, at least 60 ％enantiomeric excess, at least 70 ％enantiomeric excess, at least 80 ％enantiomeric excess, at least 90 ％enantiomeric excess, at least 95 ％enantiomeric excess, or at least 99 ％enantiomeric excess in the (R) -or (S) -configuration.
Depending on the choice of the starting materials and procedures, the compounds can be present in the form of one of the possible stereoisomers or as mixtures thereof, such as racemates and diastereoisomer mixtures, depending on the number of asymmetric carbon atoms. Optically active (R) -and (S) -isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques. If the compound contains a double bond, the substituent may be E or Z configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituent may have a cis-or trans-configuration.
Any resulting mixtures of stereoisomers can be separated on the basis of the physicochemical differences of the constituents, into the pure or substantially pure geometric isomers, enantiomers, diastereomers, for example, by chromatography and/or fractional crystallization. Cis and trans isomers are diastereomer.
Any resulting racemates of final products or intermediates can be resolved into the optical antipodes by methods known to those skilled in the art, e.g., by separation of the diastereomeric salts thereof. Racemic products can also be resolved by chiral chromatography, e.g., high performance liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent. Preferred enantiomers can also be prepared by asymmetric syntheses. See, for example, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ； Principles of  Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, UK, 2012) ； Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) ； Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) ； Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH &Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007) .
The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. Where tautomerization is possible (e.g. in solution) , a chemical equilibrium of tautomers can be reached. For example, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol and imine-enamine isomerizations. Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. A specific example of keto-enol tautomerization is the interconversion of pentane-2, 4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one tautomers. Another example of tautomerization is phenol-keto tautomerization. The specific example of phenol-keto tautomerisms is pyridin-4-ol and pyridin-4 (3H) -one tautomerism. Unless otherwise stated, all tautomeric forms of the compounds disclosed herein are within the scope of the invention.
As described herein, compounds disclosed herein may optionally be substituted with one or more substituents, such as are illustrated generally below, or as exemplified by particular classes, subclasses, and species of the invention. It will be appreciated that the phrase “optionally substituted” is used interchangeably with the phrase “substituted or unsubstituted” . In general, the term “substituted” refers to the replacement of one or more hydrogen radicals in a given structure with the radical of a specified substituent. Unless otherwise indicated, an optionally substituted group may have a substituent at each substitutable position of the group. When more than one position in a given structure can be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at each position. When a substituent is defined by using “independently selected from... ” means that the substituent is independent from each other, each selection of subsituent can be identical or different.
Furthermore, what need to be explained is that the phrase “each…is independently” and “each of…and…is independently” , unless otherwise stated, should be broadly understood. The specific options expressed by the same symbol are independent of each other in different groups；  or the specific options expressed by the same symbol are independent of each other in same groups.
At various places in the present specification, substituents of compounds disclosed herein are disclosed in groups or in ranges. It is specifically intended that the invention include each and every individual subcombination of the members of such groups and ranges. For example, the term “C1-6 alkyl” is specifically intended to individually disclose methyl, ethyl, C3 alkyl, C4 alkyl, C5 alkyl, and C6 alkyl.
At various places in the present specification, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” or “aryl” then it is understood that the “alkyl” or “aryl” represents a linking alkylene group or arylene group, respectively.
The term “alkyl” or “alkyl group” refers to a saturated linear or branched-chain monovalent hydrocarbon group of 1-20 carbon atoms, wherein the alkyl group is optionally substituted with one or more substituents described herein. Unless otherwise stated, the alkyl group contains 1-20 carbon atoms. In some embodiments, the alkyl group contains 1-12 carbon atoms. In other embodiments, the alkyl group contains 1-6 carbon atoms. In still other embodiments, the alkyl group contains 1-4 carbon atoms. In yet other embodiments, the alkyl group contains 1-3 carbon atoms.
Some non-limiting examples of the alkyl group include, methyl (Me, -CH3) , ethyl (Et, -CH2CH3) , n-propyl (n-Pr, -CH2CH2CH3) , isopropyl (i-Pr, -CH (CH3) 2) , n-butyl (n-Bu, -CH2CH2CH2CH3) , isobutyl (i-Bu, -CH2CH (CH3) 2) , sec-butyl (s-Bu, -CH (CH3) CH2CH3) , tert-butyl (t-Bu, -C (CH3) 3) , n-pentyl (-CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentyl (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentyl (-CH (CH2CH3) 2) , 2-methyl-2-butyl (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-methyl-2-butyl (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-methyl-l-butyl (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-methyl-l-butyl (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , n-hexyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexyl (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexyl (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-methyl-2-pentyl (-C(CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-methyl-2-pentyl (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-methyl-2-pentyl (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-methyl-3-pentyl (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-methyl-3-pentyl (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2, 3-dimethyl-2-butyl (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3, 3-dimethyl-2-butyl (-CH (CH3) C (CH3) 3, n-heptyl and n-octyl, etc.
The term “alkenyl” refers to a linear or branched-chain monovalent hydrocarbon radical of 2 to 12 carbon atoms with at least one site of unsaturation, i.e., a carbon-carbon, sp2 double bond, wherein the alkenyl radical may be optionally substituted with one or more substituents described herein, and includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations. In some embodiments, the alkenyl contains 2 to 8 carbon atoms. In other embodiments, the alkenyl contains 2 to 6 carbon atoms. In still other embodiments, the alkenyl contains 2 to 4 carbon atoms. In yet other embodiments, the alkenyl contains 2 to 3 carbon atoms. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethylenyl or vinyl (-CH＝CH2) , allyl (-CH2CH＝CH2) , and the like.
The term “alkynyl” refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical of 2 to 12 carbon atoms with at least one site of unsaturation, i.e., a carbon-carbon, sp triple bond, wherein the alkynyl radical may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. In some embodiments, the alkynyl contains 2 to 8 carbon atoms. In other embodiments, the alkynyl contains 2 to 6 carbon atoms. In still other embodiments, the alkynyl contains 2 to 4 carbon atoms. In yet other embodiments, the alkynyl contains 2 to 3 carbon atoms. Examples of such groups include, but are not limited to, ethynyl (-C≡CH) , propargyl (-CH2C≡CH) , 1-propynyl (-C≡C-CH3) , and the like.
The term “cycloalkyl” refers to a monovalent or multivalent saturated ring having 3 to 12 carbon atoms as a monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring system. In some embodiments, the cycloalkyl group contains 3 to 12 carbon atoms. In other embodiments, the cycloalkyl group contains 3 to 10 carbon atoms. In other embodiments, the cycloalkyl group contains 3 to 8 carbon atoms. In still other embodiments, the cycloalkyl group contains 3 to 6 carbon atoms. The cycloalkyl group may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
The terms “heterocyclyl” and “heterocycle” as used interchangeably herein refer to a saturated or partially unsaturated, monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing 3-12 ring atoms of which at least one ring member is selected from nitrogen, sulfur and oxygen and at least one ring is nonaromatic. Unless otherwise specified, the heterocyclyl group may be carbon or nitrogen linked, and a -CH2-group can be optionally replaced by a -C (＝O) -group. In which, the sulfur can be optionally oxygenized to S-oxide and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide. Some non-limiting examples of the heterocyclyl group include oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl,  imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, 1, 3-dioxolanyl, dithiolanyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dioxanyl, dithianyl, thioxanyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, indolinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahrdroisoquinolyl, 1, 3-benzodioxoly, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl, and the like. Some non-limiting examples of heterocyclyl wherein -CH2-group is replaced by -C (＝O) -moiety include 2-oxopyrrolidinyl, oxo-1, 3-thiazolidinyl, 2-piperidinonyl, 3, 5-dioxopiperidinyl and pyrimidinedione-yl. Some non-limited examples of heterocyclyl wherein the ring sulfur atom is oxidized is sulfolanyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl. The heterocyclyl group may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
In one embodiment, heterocyclyl may be 4-7 membered heterocyclyl, which refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic ring containing 4-7 ring atoms, of which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Unless otherwise specified, the heterocyclyl group containing 4-7 ring atoms may be carbon or nitrogen linked, and a -CH2-group can be optionally replaced by a -C (＝O) -group. In which, the sulfur can be optionally oxygenized to S-oxide and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide. Examples of the heterocyclyl group containing 4-7 ring atoms include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, 1, 3-dioxolanyl, dithiolanyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dioxanyl, dithianyl, thioxanyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl and thiazepinyl, and the like. Some non-limiting examples of heterocyclyl wherein -CH2-group is replaced by -C (＝O) -moiety include 2-oxopyrrolidinyl, oxo-1, 3-thiazolidinyl, 2-piperidinonyl, 3, 5-dioxopiperidinyl and pyrimidinedione-yl. Some non-limited examples of heterocyclyl wherein the ring sulfur atom is oxidized is sulfolanyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl. The heterocyclyl group containing 4-7 ring atoms may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
In one embodiment, heterocyclyl may be 4-membered heterocyclyl, which refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic ring containing 4 ring atoms, of which at least one  ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Unless otherwise specified, the heterocyclyl group containing 4 ring atoms may be carbon or nitrogen linked, and a -CH2-group can be optionally replaced by a -C (＝O) -group. In which, the sulfur can be optionally oxygenized to S-oxide and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide. Some non-limiting examples of the heterocyclyl containing 4 ring atoms include azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. The heterocyclyl group containing 4 ring atoms may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
In one embodiment, heterocyclyl may be 5-membered heterocyclyl, which refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic ring containing 5 ring atoms, of which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Unless otherwise specified, the heterocyclyl group containing 5 ring atoms may be carbon or nitrogen linked, and a -CH2-group can be optionally replaced by a -C (＝O) -group. In which, the sulfur can be optionally oxygenized to S-oxide and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide. Examples of 5-membered heterocyclyl include, but are not limited to, pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, 1, 3-dioxolanyl, dithiolanyl, and the like. Some non-limiting examples of heterocyclyl wherein -CH2-group is replaced by -C (＝O) -moiety include 2-oxopyrrolidinyl and oxo-1, 3-thiazolidinyl. Some non-limited examples of heterocyclyl wherein the ring sulfur atom is oxidized is sulfolanyl. The heterocyclyl group containing 5 ring atoms may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
In one embodiment, heterocyclyl may be 6-membered heterocyclyl, which refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic ring containing 6 ring atoms, of which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Unless otherwise specified, the heterocyclyl group containing 6 ring atoms may be carbon or nitrogen linked, and a -CH2-group can be optionally replaced by a -C (＝O) -group. In which, the sulfur can be optionally oxygenized to S-oxide and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide. Examples of the heterocyclyl group containing 6 ring atoms include, but are not limited to, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, dioxanyl, dithianyl and thioxanyl. Some non-limiting examples of heterocyclyl wherein -CH2-group is replaced by -C (＝O) -moiety include 2-piperidinonyl, 3, 5-dioxopiperidinyl and pyrimidinedionyl. Some non-limited examples of heterocyclyl wherein the ring sulfur atom is  oxidized is 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl. The heterocyclyl group containing 6 ring atoms may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
In other embodiment, heterocyclyl may be 7-12 membered heterocyclyl, which refers to a saturated or partially unsaturated spiro or fused bicyclyl ring containing 7-12 ring atoms, of which at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Unless otherwise specified, the heterocyclyl group containing 7-12 ring atoms may be carbon or nitrogen linked, and a -CH2-group can be optionally replaced by a -C (＝O) -group. In which, the sulfur can be optionally oxygenized to S-oxide and the nitrogen can be optionally oxygenized to N-oxide. Some non-limiting examples of the heterocyclyl containing 7-12 ring atoms include indolinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahrdroisoquinolyl, 1, 3-benzodioxoly, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl. The heterocyclyl group containing 7-12 ring atoms may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
The term “heterocyclylalkyl” refers to an alkyl group substitued with heterocyclyl. The term “heterocyclylalkoxy” refers to an alkoxy group substitued with heterocyclyl, attached to the rest of molecular through an oxygen atom. The term “heterocyclylalkylamino” refers to an alkylamino group substitued with heterocyclyl, attached to the rest of molecular through a nitrogen atom. Wherein the heterocyclyl group, alkyl, alkoxy and alkylamino group are as defined herein. Some non-limiting examples of such groups include pyrrol-2-yl-methyl, morpholin-4-yl-ethyl, morpholin-4-yl-ethoxy, piperazin-4-yl-ethoxy, piperazin-4-yl-ethylamino and the like.
The term “n-membered” , where n is an integer typically describes the number of ring-forming atoms in a moiety where the number of ring-forming atoms is n. For example, piperidinyl is an example of a 6 membered heterocycloalkyl and 1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalene is an example of a 10 membered cycloalkyl group.
The term “unsaturated” refers to a moiety having one or more units of unsaturation.
The term “heteroatom” refers to one or more of oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus and silicon, including any oxidized form of nitrogen, sulfur, or phosphorus； the quaternized form of any basic nitrogen； or a substitutable nitrogen of a heterocyclic ring, for example, N (as in 3, 4-dihydro-2H-pyrrolyl) , NH (as in pyrrolidinyl) or NR (as in N-substituted pyrrolidinyl) .
The term “halogen” refers to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) or iodine (I) .
The term “aryl” refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic carbocyclic ring systems  having a total of 6 to 14 ring members, or 6 to 12 ring members, or 6 to 10 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, wherein each ring in the system contains 3 to 7 ring members and that has a single point or multipoint of attachment to the rest of the molecule. The term “aryl” and “aromatic ring” can be used interchangeably herein. Examples of aryl ring may include phenyl, naphthyl and anthracene. The aryl group may be optionally and independently substituted with one or more substituents disclosed herein.
The term “heteroaryl” refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems having 1 to 9 carbon atoms, wherein at least one ring in the system is aromatic, and at least one ring system contains one or more heteroatoms selected from O, S and N, and wherein each ring in the system contains 5 to 7 ring members and that has a single point or multipoint of attachment to the rest of the molecule. The term “hetreroaryl” and “heteroaromatic ring” or “heteroaromatic compound” can be used interchangeably herein. The heteroaryl group is optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
In some embodiments, the term “heteroaryl” refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems having a total of 5 to 12 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, and at least one ring system contains one or more heteroatoms selected from O, S and N, and wherein each ring in the system contains 5 to 7 ring members and that has a single point or multipoint of attachment to the rest of the molecule. In some embodiments, the term “heteroaryl” refers to monocyclic and bicyclic ring systems having a total of 5 to 10 ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, and at least one ring system contains one or more heteroatoms selected from O, S and N, and wherein each ring in the system contains 5 to 7 ring members and that has a single point or multipoint of attachment to the rest of the molecule. In some embodiments, the term “heteroaryl” refers to monocyclic aromatic ring system having a total of 5 to 6 ring members and containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from O, S and N, and that has a single point or multipoint of attachment to the rest of the molecule.
Some non-limiting examples of the heteroaryl group include 2-furanyl, 3-furanyl, N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, pyridazinyl (e.g., 3-pyridazinyl) , 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, tetrazolyl (e.g., 5-tetrazolyl) , triazolyl (e.g., 1, 2, 3-triazolyl  and 1, 2, 4-triazolyl) , 2-thienyl, 3-thienyl, pyrazolyl (e.g., 2-pyrazolyl) , isothiazolyl, oxdiazolyl (e.g. 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 5-oxadiazolyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl) , 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 5-thiadiazolyl, pyrazinyl, 1, 3, 5-triazinyl, and the following bicycles: benzimidazolyl, benzofuryl, benzothiophenyl, indolyl (e.g., 2-indolyl) , purinyl, quinolinyl (e.g., 2-quinolinyl, 3-quinolinyl, 4-quinolinyl) , and isoquinolinyl (e.g., 1-isoquinolinyl, 3-isoquinolinyl or 4-isoquinolinyl) , imidazo [1, 2-a] pyridyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridyl, pyrazolo [1, 5-a] pyrimidyl, imidazo [1, 2-b] pyridazinyl, [1, 2, 4] triazolo [4, 3-b] pyridazinyl, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidinyl, or [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridyl.
The terms “carboxy” or “carboxyl” , whether used alone or with other terms, such as “carboxyalkyl” , refer to -CO2H. The term “carbonyl” , whether used alone or with other terms, such as “aminocarbonyl” , “acyloxy” denotes - (C＝O) -.
The term “alkylamino” refers to “N-alkylamino” and “N, N-dialkylamino” wherein amino groups are independently substituted with one alkyl radical or two alkyl radicals, respectively. In some embodiments, the alkylamino group is lower alkylamino group having one or two alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms attached to nitrogen atom. In other embodiments, the alkylamino group is lower alkylamino group having 1 to 3 carbon atoms. Some non-limiting examples of suitable alkylamino radical include mono or dialkylamino. Some examples include, but are not limited to, N-methylamino, N-ethylamino, N, N-dimethylamino and N, N-diethylamino, and the like.
The term “arylamino” refers to an amino group substituted with one or two aryl groups. Some non-limiting examples of such group included N-phenylamino. In some embodiments, the aryl group of the arylamino may be further substituted.
The term “aminoalkyl” refers to a C1-10 linear or branched-chain alkyl group substituted with one or more amino groups. In some embodiments, the aminoalkyl is a C1-6 lower aminoalkyl derived from C1-6 lower alkyl substituted with one or more amino groups. Some non-limiting examples of the aminoalkyl group include aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl and aminohexyl.
The term “alkoxy” refers to an alkyl group, as previously defined, attached to the parent molecular moiety via an oxygen atom. Unless otherwise specified, the alkoxy group contains 1-12 carbon atoms. In one embodiment, the alkoxy group contains 1-6 carbon atoms. In other  embodiment, the alkoxy group contains 1-4 carbon atoms. In still other embodiment, the alkoxy group contains 1-3 carbon atoms. The alkoxy group may be optionally substituted with one or more substituents disclosed herein.
Some non-limiting examples of the alkoxy group include, but are not limited to, methoxy (MeO, -OCH3) , ethoxy (EtO, -OCH2CH3) , 1-propoxy (n-PrO, n-propoxy, -OCH2CH2CH3) , 2-propoxy (i-PrO, i-propoxy, -OCH (CH3) 2) , 1-butoxy (n-BuO, n-butoxy, -OCH2CH2CH2CH3) , 2-methyl-l-propoxy (i-BuO, i-butoxy, -OCH2CH (CH3) 2) , 2-butoxy (s-BuO, s-butoxy, -OCH (CH3) CH2CH3) , 2-methyl-2-propoxy (t-BuO, t-butoxy, -OC (CH3) 3) , 1-pentoxy (n-pentoxy, -OCH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentoxy (-OCH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentoxy (-OCH (CH2CH3) 2) , 2-methyl-2-butoxy (-OC (CH3) 2CH2CH3) , 3-methyl-2-butoxy (-OCH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-methyl-l-butoxy (-OCH2CH2CH (CH3) 2) , 2-methyl-l-butoxy (-OCH2CH (CH3) CH2CH3) , and the like.
The term “alkylthio” refers to a group derived from an alkoxy group, the oxygen atom of which is replaced by a sulphur atom.
The terms “haloalkyl” , “haloalkenyl” or “haloalkoxy” refer to alkyl, alkenyl, or alkoxy, as the case may be, substituted with one or more halogen atoms. Some non-limiting examples of “haloalkyl” , “haloalkenyl” or “haloalkoxy” groups include trifluoromethyl, difluoroethyl (CHF2CH2-) , trifluoromethoxy, and the like.
The terms “hydroxyalkyl” “hydroxy-substituted alkyl” refer to an alkyl group substituted with one or more hydroxy groups, wherein the alkyl is as defined herein. Some non-limiting examples include hydroxymethyl, hydroxyethyl, 1, 2-dihydroxyethyl, and the like.
The term “amino” (used alone or in combination with other terms) refers to -NH2.
The term “protecting group” or “PG” refers to a substituent that is commonly employed to block or protect a particular functionality while reacting with other functional groups on the compound. For example, an “amino-protecting group” is a substituent attached to an amino group that blocks or protects the amino functionality in the compound. Suitable amino-protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, t-butoxy-carbonyl (BOC, Boc) , benzyloxycarbonyl (CBZ, Cbz) and 9-fluorenylmethylenoxy-carbonyl (Fmoc) . Similarly, a “hydroxy-protecting group” refers to a substituent of a hydroxy group that blocks or protects the hydroxy functionality. Suitable protecting groups include acetyl and silyl. A “carboxy-protecting group” refers to a substituent of the carboxy group that blocks or protects the carboxy functionality. Common  carboxy-protecting groups include -CH2CH2SO2Ph, cyanoethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxy-methyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, 2- (p-nitrophenylsulfonyl) -ethyl, 2- (diphenylphosphino) -ethyl, nitroethyl and the like. For a general description of protecting groups and their use, see T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &Sons, New York, 1991； and P.J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.
The term “prodrug” refers to a compound that is transformed in vivo into a compound of Formula (I) . Such a transformation can be affected, for example, by hydrolysis of the prodrug form in blood or enzymatic transformation to the parent form in blood or tissue. Prodrugs of the compounds disclosed herein may be, for example, esters. Some common esters which have been utilized as prodrugs are phenyl esters, aliphatic (C1-24) esters, acyloxymethyl esters, carbonates, carbamates and amino acid esters. For example, a compound disclosed herein that contains a hydroxy group may be acylated at this position in its prodrug form. Other prodrug forms include phosphates, such as, those phosphate compounds derived from the phosphonation of a hydroxy group on the parent compound. A thorough discussion of prodrugs is provided in T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345, all of which are incorporated herein by reference in their entireties.
A “metabolite” is a product produced through metabolism in the body of a specified compound or salt thereof. The metabolites of a compound may be identified using routine techniques known in the art and their activities determined using tests such as those described herein. Such products may result for example from oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, deesterification, enzyme cleavage, and the like, of the administered compound. Accordingly, the invention includes metabolites of compounds disclosed herein, including metabolites produced by contacting a compound disclosed herein with a mammal for a sufficient time period.
A “pharmaceutically acceptable salts” refers to organic or inorganic salts of a compound disclosed herein. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S.M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences,  1977, 66: 1-19, which is incorporated herein by reference. Some non-limiting examples of pharmaceutically acceptable and nontoxic salts include salts of an amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid or with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid and malonic acid or by using other methods used in the art such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, laurylsulfate, malate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, stearate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate, and the like. Salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N+ (C1-4 alkyl) 4 salts. This invention also envisions the quaternization of any basic nitrogen-containing groups of the compounds disclosed herein. Water or oil soluble or dispersable products may be obtained by such quaternization. Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like. Further pharmaceutically acceptable salts include, when appropriate, nontoxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, C1-8 sulfonate or aryl sulfonate.
The term “solvate” refers to an association or complex of one or more solvent molecules and a compound disclosed herein. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid and ethanolamine. The term “hydrate” refers to the complex where the solvent molecule is water.
The term “hydrate” refers to the complex where the solvent molecule is water.
An “N-oxide” refers to one or more than one nitrogen atoms oxidised to form an N-oxide, where a compound contains several amine functions. Particular examples of N-oxides are the N-oxides of a tertiary amine or a nitrogen atom of a nitrogen-containing heterocycle. N-oxides can be formed by treatment of the corresponding amine with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or a per-acid (e.g. a peroxycarboxylic acid) (See, Advanced Organic  Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages) . More particularly, N-oxides can be made by the procedure of L.W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) in which the amine compound is reacted with m-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA) , for example, in an inert solvent such as dichloromethane.
As used herein, the term “treat” , “treating” or “treatment” of any disease or disorder refers in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment “treat” , “treating” or “treatment” refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient. In yet another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to modulating the disease or disorder, either physically, (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically, (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both. In yet another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to preventing or delaying the onset or development or progression of the disease or disorder.
Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids, e.g., acetate, aspartate, benzoate, besylate, bromide/hydrobromide, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, camphorsulfonate, chloride/hydrochloride, chlortheophyllonate, citrate, ethandisulfonate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hippurate, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, lactobionate, laurylsulfate, malate, maleate, malonate, mandelate, mesylate, methylsulphate, naphthoate, napsylate, nicotinate, nitrate, octadecanoate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate/dihydrogen phosphate, polygalacturonate, propionate, stearate, succinate, subsalicylate, tartrate, tosylate and trifluoroacetate salts.
Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, and the like.
Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases.
Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, ammonium salts and metals from columns I to XII of the periodic table. In certain embodiments, the salts are derived from sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, silver, zinc, and copper； particularly suitable salts include ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts.
Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like. Certain organic amines include isopropylamine, benzathine, cholinate, diethanolamine, diethylamine, lysine, meglumine, piperazine and tromethamine.
The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from a basic or acidic moiety, by conventional chemical methods. Generally, such salts can be prepared by reacting free acid forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base (such as Na, Ca, Mg, or K hydroxide, carbonate, bicarbonate or the like) , or by reacting free base forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate acid. Such reactions are typically carried out in water or in an organic solvent, or in a mixture of the two. Generally, use of non-aqueous media like ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile is desirable, where practicable. Lists of additional suitable salts can be found, e.g., in “Remington's Pharmaceutical Sciences” , 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) ； and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) .
Furthermore, the compounds disclosed herein, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates, or include other solvents such as ethanol, DMSO, and the like, used for their crystallization. The compounds of the present invention may inherently or by design form solvates with pharmaceutically acceptable solvents (including water) ； therefore, it is intended that the invention embrace both solvated and unsolvated forms.
Any formula given herein is also intended to represent isotopically unenriched forms as well as isotopically enriched forms of the compounds. Any formula given herein is also intended to represent isotopically unenriched forms as well as isotopically enriched forms of the compounds. Examples of isotopes that can be incorporated into compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, and chlorine, such as 2H (deuterium, D) , 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I,  respectively.
In another aspect, the compounds of the invention include isotopically enriched compounds as defined herein, for example those into which radioactive isotopes, such as 3H, 14C and 18F, or those into which non-radioactive isotopes, such as 2H and 13C are present. Such isotopically enriched compounds are useful in metabolic studies (with 14C) , reaction kinetic studies (with, for example 2H or 3H) , detection or imaging techniques, such as positron emission tomography (PET) or single-photon emission computed tomography (SPECT) including drug or substrate tissue distribution assays, or in radioactive treatment of patients. In particular, an 18F-enriched compound may be particularly desirable for PET or SPECT studies. Isotopically-enriched compounds of Formula (I) can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the accompanying Examples and Preparations using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent previously employed.
Further, substitution with heavier isotopes, particularly deuterium (i.e., 2H or D) may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example increased in vivo half-life or reduced dosage requirements or an improvement in therapeutic index. It is understood that deuterium in this context is regarded as a substituent of a compound of Formula (I) . The concentration of such a heavier isotope, specifically deuterium, may be defined by the isotopic enrichment factor. The term “isotopic enrichment factor” as used herein means the ratio between the isotopic abundance and the natural abundance of a specified isotope. If a substituent in a compound of this invention is denoted deuterium, such compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (52.5％deuterium incorporation at each designated deuterium atom) , at least 4000 (60％deuterium incorporation) , at least 4500 (67.5％deuterium incorporation) , at least 5000 (75％deuterium incorporation) , at least 5500 (82.5％deuterium incorporation) , at least 6000 (90％deuterium incorporation) , at least 6333.3 (95％deuterium incorporation) , at least 6466.7 (97％deuterium incorporation) , at least 6600 (99％deuterium incorporation) , or at least 6633.3 (99.5％deuterium incorporation) . Pharmaceutically acceptable solvates in accordance with the invention include those wherein the solvent of crystallization may be isotopically substituted, e.g. D2O, acetone-d6, DMSO-d6.
In other aspect, provided herein is a compound for preparing the compound of Formula (I) .
In other aspect, provided herein is a method of preparing, separating or purifying the compound of Formula (I) .
The present invention provides a pharmaceutical composition comprising the compounds disclosed herein and pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, adjuvant, solvent and a combination thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition can be liquid, solid, semisolid, gel or spray.
By “combination” according to the invention, there is meant either a fixed combination in one dosage unit form, or a kit of parts for the combined administration where a compound of the invention and a combination partner may be administered independently at the same time or separately within time intervals that especially allow that the combination partners show a cooperative, e.g. synergistic effect. The terms “co-administration” or “combined administration” or the like as used herein are meant to encompass administration of the selected therapeutic agents to a single patient, and are intended to include treatment regimens in which the agents are not necessarily administered by the same route of administration or at the same time. The term “pharmaceutical combination” as used herein refers to a product obtained from mixing or combining active ingredients, and includes both fixed and non-fixed combinations of the active ingredients. The term “fixed combination” means that the active ingredients, e.g. a compound of the invention and a co-agent, are both administered to a patient simultaneously in the form of a single entity or dosage. The term “non-fixed combination” means that the active ingredients, e.g. a compound of the invention and a co-agent, are both administered to a patient as separate entities either simultaneously, concurrently or sequentially with no specific time limits, wherein such administration provides therapeutically effective levels of the active ingredients in the body of the patient. The latter also applies to cocktail therapy, e.g. the administration of three or more active ingredients.
It should be noted that the term of “inhibiting HCV viral protein” should be broadly understood, which comprises inhibiting the expression level of HCV viral protein, inhibiting activity level of HCV viral protein, viral assembly and egress level. The expression level of HCV protein includes, but are not limited to translation level of the viral protein, posttranslational modification level of the viral protein, replication level of genetic material in offsprings and so on.
DESCRIPTION OF COMPOUNDS OF THE INVENTION
The present invention relates to a macrocyclic compound and a pharmaceutic preparation thereof, which can inhibit HCV infection effectively, especially HCV NS3/4A protein activity.
In one aspect, provided herein is a compound having Formula (I') or a stereoisomer, a tautomer, an enantiomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof,
Figure PCTCN2016073156-appb-000003
wherein ring A is C6-10 phenyl or C1-9 heteroaryl； and ring A is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 independent R2；
R1 is C6-10 aryl or C1-9 heteroaryl；
each of R2 and R3 is independently H, F, Cl, Br, I, amino, hydroxy, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C2-10 heterocyclyl, C6-10 aryl or C1-9 heteroaryl；
R4 is H, deuterium or C1-6 alkyl； and
n is 0, 1, 2, 3 or 4； and
wherein each the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C2-10 heterocyclyl, C6-10 aryl, C1-9 heteroaryl and amino is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 alkylamino, C3-10 cycloalkyl, C2-10 heterocyclyl, C6-10 aryl and C1-9 heteroaryl.
In some embodiments, wherein ring A is phenyl or 5-6 membered heteroaryl； and wherein each of the phenyl and 5-6 membered heteroaryl is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 alkylamino, C3-10 cycloalkyl, C2-10 heterocyclyl and C6-10 aryl.
In other embodiments, ring A is phenyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl,  pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyridyl, quinolyl, indolyl or acridinyl.
In some embodiments, provided herein is a compound having Formula (I) , or a stereoisomer, a tautomer, an enantiomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof
Figure PCTCN2016073156-appb-000004
In some embodiments, provided herein is a compound having Formula (II) or a stereoisomer, a tautomer, an enantiomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof,
Figure PCTCN2016073156-appb-000005
In some embodiments, wherein R1 of Formula (I') , (I) or (II) is phenyl or 5-6 membered heteroaryl； and wherein each of the phenyl and 5-6 membered heteroaryl is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 alkylamino, C3-10 cycloalkyl, C2-10 heterocyclyl and C6-10 aryl.
In some embodiments, wherein R1 of Formula (I') , (I) or (II) is phenyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyridyl, quinolyl, indolyl or acridinyl, and wherein each R1 is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoroethyl,  trifluoromethoxy, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, vinyl, ethynyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and phenyl.
In some embodiments, each R2 and R3 of Formula (I') , (I) or (II) is independently H, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, t-butyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propinyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, phenyl, methylamino or ethylamino.
In some embodiments, wherein R4 of Formula (I') , (I) or (II) is H, deuterium, methyl, deuterated methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.
In some embodiments, wherein wherein R1 of Formula (I') , (I) or (II) is 5-6 membered heteroaryl； and wherein the 5-6 membered heteroaryl is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkoxy and C1-3 alkylamino； R2 of Formula (I') , (I) or (II) is C1-6 alkyl； R3 of Formula (I') , (I) or (II) is C1-3 alkyl； and R4 of Formula (I') , (I) or (II) is H or C1-3 alkyl.
In some embodiments, provided herein is a compound having one of the following structures or a stereoisomer, a tautomer, an enantiomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof:
Figure PCTCN2016073156-appb-000006
Figure PCTCN2016073156-appb-000007
Figure PCTCN2016073156-appb-000008
Figure PCTCN2016073156-appb-000009
In one aspect, the compound of the invention (comprising a compound having Formula (I') , (I) or (II) , or a stereoisomer, a geometric isomer, a tautomer, an enantiomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof) can be used in the manufacture of a medicine for treatment of acute or chronic HCV infection including that described herein. Further more, the compound of the invention can be used in the manufacture of an anti-HCV drug. The compound disclosed herein also can be used in the manufacture of a medicine for lessening, prevening, managing or treating diseases mediated by HCV, especially HCV NS3/4A protein. Thus, the compound of the invention can act as an active ingredient of a pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition may comprises the compound of Formula (I') , (I) or (II) and may further comprise at least one pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or diluent.
In certain embodiments, the salt is a pharmaceutically acceptable salt. The phrase “pharmaceutically acceptable” refers to that the substance or composition must be compatible chemically and/or toxicologically, with the other ingredients comprising a formulation, and/or the mammal being treated therewith. The skills in the art could choose “pharmaceutically acceptable” substance or composition base on the other ingredients and the objects for treatment such as human.
The compounds disclosed herein also include salts of the compounds which are not necessarily pharmaceutically acceptable salts, and which may be useful as intermediates for  preparing and/or purifying compounds of Formula (I') , (I) or (II) and/or for separating enantiomers of compounds of Formula (I') , (I) or (II) .
If the compound disclosed herein is a base, the desired salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid or organic acid, wherein the inorganic acid comprises hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like. Some non-limiting example of the organic acid include acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid and salicylic acid； a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid and galacturonic acid； an alpha-hydroxy acid, such as citric acid and tartaric acid； an amino acid, such as aspartic acid and glutamic acid； an aromatic acid, such as benzoic acid and cinnamic acid； a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and the like.
If the compound disclosed here in is an acid, the desired salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide, or alkaline earth metal hydroxide, and the like. Some non-limiting examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as glycine and arginine； ammonia, such as primary, secondary and tertiary amine and cyclic amines, such as piperidine, morpholine and piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum, lithium, and the like.
PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF THE COMPOUND OF THE INVENTION AND PREPARATIONS AND ADMINISTRATION
The pharmaceutical composition disclosed herein comprises any one of the compounds. The pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, adjuvant, vehicle or a combination thereof. The pharmaceutical composition can be used for treating HCV infection or a HCV disorder, especially which has a good inhibitory effect on NS3/4A protein.
The pharmaceutical composition disclosed herein further comprises anti-HCV agents. The anti-HCV agent may be any other known anti-HCV agent except the compound described herein. For example, which can be an anti-HCV agent, wherein the anti-HCV agent is interferon, ribavirin, IL-2, IL-6, IL-12, a compound that enhances the development of a type 1 helper T cell response, interfering RNA, anti-sense RNA, imiquimod, an inosine5’-monophosphate  dehydrogenase inhibitor, amantadine, rimantadine, bavituximab, CIVACIRTM, boceprevir, telaprevir, erlotinib, daclatasvir, simeprevir, asunaprevir, vaniprevir, faldaprevir, paritaprevir, danoprevir, sovaprevir, grazoprevir, vedroprevir, BZF-961, GS-9256, narlaprevir, ANA975, ombitasvir, EDP239, PPI-668, velpatasvir, samatasvir, elbasvir, MK-8325, GSK-2336805, PPI-461, BI-2013335, ciluprevir, ACH-1095, VX-985, IDX-375, VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX-2054, IDX-136, IDX-316, modithromycin, VBY-376, TMC-649128, mericitabine, sofosbuvir, INX-189, IDX-184, IDX102, R-1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938, PSI-879, nesbuvir, HCV-371, VCH-916, lomibuvir, MK-3281, dasabuvir, ABT-072, filibuvir, deleobuvir, tegobuvir, A-837093, JKT-109, Gl-59728, GL-60667, AZD-2795, TMC647055, MK-3682, GS-9669, odalasvir, furaprevir, setrobuvir, alisporivir, BIT-225, AV-4025, ACH-3422, MK-2748, MK-8325, JNJ-47910382, ABP-560, TD-6450, TVB-2640, ID-12, PPI-383, A-848837, RG-7795, BC-2125 or a combination thereof. The interferon is interferon α-2b, pegylated interferon α, interferon α-2a, pegylated interferon α-2a, consensus interferon-α, interferon γ or a combination thereof. The pharmaceutical composition futher comprise an HCV inhibitor, wherein the HCV inhibitor inhibits HCV replication process and/or a function of an HCV viral protein, and wherein the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress； and wherein the HCV viral proteins comprise metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) and inosine-5’-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication.
When it is possible that, for use in therapy, therapeutically effective amounts of the compound of formula (I) of the invention, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, may be administered as the raw chemical, it is possible to present the active ingredient as a pharmaceutical composition. The invention further provides pharmaceutical compositions, which comprise therapeutically effective amounts of compounds of Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. The term “therapeutically effective amount, ” as used herein, refers to the total amount of each active component that is sufficient to show a meaningful patient benefit (e.g., a reduction in viral load) . When applied to an individual active ingredient, administered alone, the term refers to that ingredient alone. When applied to a combination, the term refers to combined amounts of the active ingredients that result in the therapeutic effect, whether administered in  combination, serially, or simultaneously. The compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, are as described above. The carrier (s) , diluent (s) , or excipient (s) must be acceptable in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof. In accordance with another aspect of the present disclosure there is also provided a process for the preparation of a pharmaceutical formulation including admixing a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents, or excipients. The term “pharmaceutically acceptable, ” as used herein, refers to those compounds, materials, compositions, and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of patients without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, and are effective for their intended use.
Pharmaceutical formulations may be presented in unit dose forms containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose. Dosage levels of between about 0.01 and about 250 milligram per kilogram ( “mg/kg” ) body weight per day, preferably between about 0.05 and about 100 mg/kg body weight per day of the compounds of the present disclosure are typical in a mono therapy for the prevention and treatment of HCV mediated disease. Typically, the pharmaceutical compositions of this disclosure will be administered from about 1 to about 5 times per day or alternatively, as a continuous infusion. Such administration can be used as a chronic or acute therapy. The amount of active ingredient that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending on the condition being treated, the severity of the condition, the time of administration, the route of administration, the rate of excretion of the compound employed, the duration of treatment, and the age, gender, weight, and condition of the patient. Preferred unit dosage formulations are those containing a daily dose or sub-dose, as herein above recited, or an appropriate fraction thereof, of an active ingredient. Treatment may be initiated with small dosages substantially less than the optimum dose of the compound. Thereafter, the dosage is increased by small increments until the optimum effect under the circumstances is reached. In general, the compound is most desirably administered at a concentration level that will generally afford antivirally effective results without causing any harmful or deleterious side effects.
When the compositions of this disclosure comprise a combination of a compound of the  present disclosure and one or more additional therapeutic or prophylactic agent, both the compound and the additional agent are usually present at dosage levels of between about 10 to 150％, and more preferably between about 10 and 80％of the dosage normally administered in a monotherapy regimen. Pharmaceutical formulations may be adapted for administration by any appropriate route, for example by the oral (including buccal or sublingual) , rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual, or transdermal) , vaginal, or parenteral (including subcutaneous, intracutaneous, intramuscular, intra-articular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional, intravenous, or intradermal injections or infusions) route. Such formulations may be prepared by any method known in the art of pharmacy, for example by bringing into association the active ingredient with the carrier (s) or excipient (s) . Oral administration and administration by injection are preferred.
Pharmaceutical formulations adapted for oral administration may be presented as discrete units such as capsules of tablets； powders or granules； solution or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids； edible foams or whips； or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil emulsions.
For instance, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component can be combined with an oral, non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol, water, and the like. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as an edible carbohydrate, as, for example, starch or mannitol. Flavoring, preservative, dispersing, and coloring agent can also be present.
Capsules are maded by preparing a powder mixture, as described above, and filling formed gelatin sheaths. Glidants and lubricants such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, or solid polyethylene glycol can be added to the powder mixture before the filling operation. A disintegrating or solubilizing agent such as agar-agar, calcium carbonate, or sodium carbonate can also be added to improve the availability of the medicament when the capsule is ingested.
Moreover, when desired or necessary, suitable binders, lubricants, disintegrating agents, and coloring agents can also be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or β-lactose, corn sweetener, natural and synthetic resin such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, and  the like. Lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium chloride, and the like. Disintegrators include, without limitation, starch, methyl cellulose, agar, betonite, xanthan gum, and the like. Tablets are formulated, for example, by preparing a powder mixture, granulating or slugging, adding a lubricant and disintegrant, and pressing into tablets. A powder mixture is prepared by mixing the compound, suitable comminuted, with a diluents or base as described above, and optionally, with a binder such as carboxymethylcellulose, an aliginate, gelating, or polyvinyl pyrrolidone, a solution retardant such as paraffin, a resorption accelerator such as a quaternary salt and/or and absorption agent such as betonite, kaolin, or dicalcium phosphate. The powder mixture can be granulated by wetting with a binder such as syrup, starch paste, acadia mucilage, or solution of cellulosic or polymeric materials and forcing through a screen. As an alternative to granulation, the powder mixture can be run through the tablet machine and the result is imperfectly formed slugs broken into granules. The granules can be lubricated to prevent sticking to the tablet forming dies by means of the addition of stearic acid, a stearate salt, talc, or mineral oil. The lubricated mixture is then compressed into tablets. The compounds of the present disclosure can also be combined with a free flowing inert carrier and compressed into tablets directly without going through the granulating or slugging steps. A clear or opaque protective coating consisting of a sealing coat of shellac, a coating of sugar or polymeric material, and a polish coating of wax can be provided. Dyestuffs can be added to these coatings to distinguish different unit dosages.
Oral fluids such as solution, syrups, and elixirs can be prepared in dosage unit form so that a given quantity contains a predetermined amount of the compound. Syrups can be prepared by dissolving the compound in a suitably flavored aqueous solution, while elixirs are prepared through the use of a non-toxic vehicle. Solubilizers and emulsifiers such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavor additive such as peppermint oil or natural sweeteners, or saccharin or other artificial sweeteners, and the like can also be added.
Where appropriate, dosage unit formulations for oral administration can be microencapsulated. The formulation can also be prepared to prolong or sustain the release as for example by coating of embedding particulate material in polymers, wax, or the like.
The compounds of Formula (I) , and pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles,  large unilamellar vesicles, and multilamellar vesicles. Liposomes can be formed from a variety of phopholipids, such as cholesterol, stearylamine, or phophatidylcholines.
The compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may also be delivered by the use of monoclonal antibodies as individual carrier to which the compound molecules are coupled. The compounds may also be coupled with soluble polymers as targetable drug carriers. Such polymers may encompass polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidophenol, polyhydroxy ethylaspartamidophenol or polyethylene oxide polylysine, substituted by palmitoyl radicals. Furthermore, the compounds may be coupled to a class of biodegradable polymers useful in achieving controlled release of a drug, for example, polylactic acid, poly (ε-caprolactone) , polyhydroxy butyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
Pharmaceutical formulations adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches intended to remain in intimate contact with the epidermis of the recipient for a prolonged period of time. For example, the active ingredient may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmacol. Res., 1986, 3 (6) , 318.
Pharmaceutical formulations adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols, oils or transdermal patch.
Pharmaceutical formulations adapted for rectal administration may be presented as suppositories or as enemas.
Pharmaceutical formulations adapted for nasal administration wherein the carrier is a solid include a course powder having a particle size for example in the range 20 to 500 microns which is administered in the manner in which snuff is taken, i.e., by rapid inhalation through the nasal passage from a container of the powder held close up to the nose. Suitable formulations wherein the carrier is a liquid, for administration as a nasal spray or nasal drops, include aqueous or oil solutions of the active ingredient.
Pharmaceutical formulations adapted for administration by inhalation include fine particle dusts or mists, which may be generated by means of various types of metered, dose pressurized aerosols, nebulizers, insufflators or other devise which suitable for delivering aerosol spray.
Pharmaceutical formulations adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams, or spray formulations.
Pharmaceutical formulations adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats, and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient； and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may include suspending agents and thickening agents. The formulations may be presented in unit-dose or multi-dose containers, for example sealed ampoules and vials, and may be stored in freeze-dried (lyophilized) condition requiring only the addition of the sterile liquid carrier, for example water for injections, immediately prior to use. Extemporaneous injection solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules, and tablets.
It should be understood that in addition to ingredients particularly mentioned above, the formulations may include other agents conventional in the art having regard to the type of formulation in question, for example those suitable for oral administration may include flavoring agents.
USE OF THE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
Provided herein is use of the compound or the pharmaceutical composition in the manufacture of a medicament for inhibiting HCV replication process and/or a function of an HCV viral protein, and wherein the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress； and wherein the HCV viral proteins comprise metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) and inosine-5’-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication. The pharmaceutical composition can be used for treating HCV infection or a HCV disorder, especially which has a good inhibitory effect on HCV NS3/4A protein.
The present invention also disclosed a therapeutic method comprising administering the compound or pharmaceutical composition disclosed herein, further comprising administering an other than anti-HCV agent, therefore, the method can comprise administering both the compound and the other than anti-HCV agent in a combination, wherein the anti-HCV agent is interferon, ribavirin, IL-2, IL-6, IL-12, a compound that enhances the development of a type 1 helper T cell response, interfering RNA, anti-sense RNA, imiquimod, an inosine 5’-monophosphate  dehydrogenase inhibitor, amantadine, rimantadine, bavituximab, CIVACIRTM, boceprevir, telaprevir, erlotinib, daclatasvir, simeprevir, asunaprevir, vaniprevir, faldaprevir, paritaprevir, danoprevir, sovaprevir, grazoprevir, vedroprevir, BZF-961, GS-9256, narlaprevir, ANA975, ombitasvir, EDP239, PPI-668, velpatasvir, samatasvir, elbasvir, MK-8325, GSK-2336805, PPI-461, BI-2013335, ciluprevir, ACH-1095, VX-985, IDX-375, VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX-2054, IDX-136, IDX-316, modithromycin, VBY-376, TMC-649128, mericitabine, sofosbuvir, INX-189, IDX-184, IDX102, R-1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938, PSI-879, nesbuvir, HCV-371, VCH-916, lomibuvir, MK-3281, dasabuvir, ABT-072, filibuvir, deleobuvir, tegobuvir, A-837093, JKT-109, Gl-59728, GL-60667, AZD-2795, TMC647055, MK-3682, GS-9669, odalasvir, furaprevir, setrobuvir, alisporivir, BIT-225, AV-4025, ACH-3422, MK-2748, MK-8325, JNJ-47910382, ABP-560, TD-6450, TVB-2640, ID-12, PPI-383, A-848837, RG-7795, BC-2125 or a combination thereof. The interferon is interferon α-2b, pegylated interferon α, interferon α-2a, pegylated interferon α-2a, consensus interferon-α, interferon γ or a combination thereof.
The treatment method that includes administering a compound or composition disclosed herein can further include administering to the patient an additional anti-HCV agent, wherein the additional anti-HCV drug is administered together with a compound or composition disclosed herein as a single dosage form or separately from the compound or composition as part of a multiple dosage form. The additional anti-HCV agent may be administered at the same time as a compound disclosed herein or at a different time. In the latter case, administration may be staggered by, for example, 6 hours, 12 hours, 1 day, 2 days, 3 days, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 1 month, or 2 months.
An “effective amount” or “effective dose” of the compound or pharmaceutically acceptable composition is an amount that is effective in treating or lessening the severity of one or more of the aforementioned disorders. The compounds and compositions, according to the method disclosed herein, may be administered using any amount and any route of administration which is effective for treating or lessening the severity of the disorder or disease. The exact amount required will vary from subject to subject, depending on the species, age, and general condition of the subject, the severity of the infection, the particular agent, its mode of administration, and the like. A compound or composition can also be administered with one or more other therapeutic agents as discussed above.
GENERAL SYNTHETIC PROCEDURES
Generally, the compounds disclosed herein may be prepared by methods described herein, wherein the substituents are as defined for Formula (I) above, except where further noted. The following non-limiting schemes and examples are presented to further exemplify the invention.
Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds disclosed herein, and alternative methods for preparing the compounds disclosed herein are deemed to be within the scope disclosed herein. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the invention may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents known in the art other than those described, and/or by making routine modifications of reaction conditions. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds disclosed herein.
In the examples described below, unless otherwise indicated all temperatures are set forth in degrees Celsius. Reagents were purchased from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company, and were used without further purification unless otherwise indicated. Common solvents were purchased from commercial suppliers such as Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., and Qingdao Ocean Chemical Factory.
Anhydrous THF, dioxane, toluene, and ether were obtained by refluxing the solvent with sodium. Anhydrous CH2Cl2 and CHCl3 were obtained by refluxing the solvent with CaH2. EtOAc, PE, hexane, DMAC and DMF were treated with anhydrous Na2SO4 prior to use.
The reactions set forth below were done generally under a positive pressure of nitrogen or argon or with a drying tube (unless otherwise stated) in anhydrous solvents, and the reaction flasks were typically fitted with rubber septa for the introduction of substrates and reagents via syringe. Glassware was oven dried and/or heat dried.
Column chromatography was conducted using a silica gel column. Silica gel (300-400 mesh) was purchased from Qingdao Ocean Chemical Factory. 1H NMR spectra were obtained by  using CDCl3, DMSO-d6, CD3OD or acetone-d6 solutions (reported in ppm) , with TMS (0 ppm) or chloroform (7.25 ppm) as the reference standard. When peak multiplicities are reported, the following abbreviations are used: s (singlet) , d (doublet) , t (triplet) , q (quartet) , m (multiplet) , br (broadened) , dd (doublet of doublets) , dt (doublet of triplets) , . Coupling constants, when given, were reported in Hertz (Hz) .
Low-resolution mass spectral (MS) data were determined by an Agilent 6320 Series LC-MS spectrometer equipped with a G1312A binary pump and a G1316A TCC (column was operated at 30 ℃) . G1329A autosampler and G1315B DAD detector were applied in the analysis, and an ESI source was used in the LC-MS spectrometer.
Low-resolution mass spectral (MS) data were determined by an Agilent 6120 Series LC-MS spectrometer equipped with a G1311A quaternary pump and a G1316A TCC (column was operated at 30 ℃) . G1329A autosampler and G1315D DAD detector were applied in the analysis, and an ESI source was used on the LC-MS spectrometer.
Both LC-MS spectrometers were equipped with an Agilent Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 5 μm column. Injection volume was decided by the sample concentration. The flow rate was 0.6 mL/min. The HPLC peaks were recorded by UV-Vis wavelength at 210 nm and 254 nm. The mobile phase was 0.1％formic acid in acetonitrile (phase A) and 0.1％formic acid in ultrapure water (phase B) . The gradient elution conditions were showed in Table 1:
Table 1
Time (min) A (CH3CN, 0.1％HCOOH) B (H2O, 0.1％HCOOH)
0-3 5-100 95-0
3-6 100 0
6-6.1 100-5 0-95
6.1-8 5 95
Purities of compounds were assessed by Agilent 1100 Series high performance liquid chromatography (HPLC) with UV detection at 210 nm and 254 nm (Zorbax SB-C18, 2.1 × 30 mm, 4 micorn, 10 min, 0.6 mL/min flow rate, 5 to 95 ％ (0.1％formic acid in CH3CN) in (0.1％formic acid in H2O) . Column was operated at 40 ℃.
The following abbreviations are used throughout the specification:
Ac                acetyl
Ac2O              acetic anhydride
AcOH              acetic acid
AcONa             sodium acetate
Boc               tert-butoxycarbonyl
Boc2O             di-tert-butyl dicarbonate
Bn                benzyl
t-BuOLi           tert-butyllithium
Cbz               benzyloxy carbonyl
CH3CN, MeCN, ACN  acetonitrile
CDI               1, 1'-carbonyldiimidazole
CDCl3             chloroform-d
Cs2CO3            cesium carbonate
CoCl2·6H2O       cobalt chloride hexahydrate
CuSO4·5H2O       copper sulfate pentahydrate
CO2               carbon dioxide
DBU               1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
DBAD              di-tert-butyl azodicarboxylate
DCM               dichloromethane
DMSO              dimethylsulfoxide
DIPEA             N, N-diisopropylethylamine
DIAD              diisopropyl azodicarboxylate
DMF               N, N-dimethylformamide
D2O               water-d2
DTT               DL-dithiothreitol
DPPPy             diphenyl-2-pyridylphosphine
EDCI              1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
EtOH              ethyl alcohol
EtOAc, EA         ethyl acetate
Et                ethyl
Et3N              triethylamine
EP                eppendorf
Fmoc              fluorenylmethoxy carbonyl
HCl               hydrogen chloride
H2O               water
HOAT              N-hydroxy-7-azabenzotriazole
HATU              2- (7-aza-1H-benzotriazole-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium        hexafluorophosphate
HCl/EA, HCl·EA   a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate
HPLC              high performance liquid chromatography
IPA, i-PrOH       isopropanol
K2CO3             potassium carbonate
KOH               potassium hydroxide
PMB               p-methoxybenzyl
LiOH              lithium hydroxide
Me                methyl
MeOH              methanol
MTBE              tert-butyl methyl ether
Na2SO4            sodium sulfate
NaOH              sodium hydroxide
NaHCO3            sodium bicarbonate
NaHSO4            sodium bisulfate
NaCl              sodium chloride
NaN3              sodium azide
NADPH             nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
N2                nitrogen
NH4Cl             ammonia chloride
PE                petroleum ether (60 -90 ℃) 
Py                pyridine
rt                room temperature
p-TSA             p-toluenesulfonic acid
THF               tetrahydrofuran
TLC               thin-layer chromatography
TsCl              paratoluensulfonyl chloride
Scheme
Scheme 1
Figure PCTCN2016073156-appb-000010
Figure PCTCN2016073156-appb-000011
Compound 8 can be prepared by the process illustrated in Scheme 1, wherein R2 and R3 are as defined herein. Cyclization of compound 1 and compound 2 can afford compound 3； compound 3 can be hydrolyzed under a base (such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and the like) , the hydrolysis product can react with acyl chloride (such as oxalyl chloride, thionyl chloride, and the like) to afford compound 5. Compound 5 can react with compound 6 to afford compound 7； compound 7 can be cyclized under a base (such as potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, and the like) to afford compound 8.
Scheme 2
Figure PCTCN2016073156-appb-000012
Compound 13 can be prepared by the process illustrated in Scheme 2, wherein R4 is as defined herein； the condensation agent used herein is CDI, EDCI, HATU and so on, the acid used herein is hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid and so on. Compound 10 can be condensed with compound 11 in the present of a condensating agent to afford compound 12； and then a protecting group of compound 12 can be removed under an acid condition to afford compound 13.
Scheme 3
Figure PCTCN2016073156-appb-000013
Compound 20 disclosed herein can be prepared by the process illustrated in scheme 3, Compound 14 can react with compound 15 under a base (such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, and so on) to afford  compound 16； compound 16 can be hydrolyzed under a base (such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like) , the hydrolysis product can be decarboxylated in the present of an acid (such as citric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and the like) to afford compound 18. An acetyl group of compound 18 can be removed selectively in the present of an enzyme (such as deacetylase and so on) to afford compound 19； compound 19 can be protected by an protecting group (such as Boc, Fmoc, and so on) to afford compound 20.
Scheme 4
Figure PCTCN2016073156-appb-000014
Figure PCTCN2016073156-appb-000015
Compound 28 can be prepared by the process illustrated in Scheme 4, wherein R1, R2, R3 and R4 are as defined herein. The protecting group PG is Boc, Fmoc, Cbz, Bn, PMB, and so on； the base used herein is sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and so on； X is halogen or hydroxy； the condensation agent used herein is CDI, EDCI, HATU and so on； the catalyst used for cyclization is Grubb's Catalyst 2nd generation, ZHAN Catalyst-1B, ZHAN Catalyst-1C and so on. Compund 8 can react with compound 21 by Mitsunobu reaction to afford compound 22； compound 22 can be hydrolyzed under a base, the hydrolysis product can be condensed with compound 13 in the present of a condensation agent to afford compound 23. The protecting group of compound 23 can be removed to afford compound 24； compound 24 can react with compound 20 in the present of a condensation agent to afford compound 25. Compound 25 can convert to compound 26 catalyzed by a catalyst used for cyclization； the protecting group of compound 26 can be removed to afford compound 27； compound 27 can react with compound 38 in the present of a condensation agent to afford compound 28.
Scheme 5
Figure PCTCN2016073156-appb-000016
Figure PCTCN2016073156-appb-000017
Compound 28 can be prepared by the process illustrated in Scheme 5, wherein R1, R2, R3 and R4 are as defined herein. The protecting group PG is Boc, Fmoc, Cbz, Bn, PMB, and so on； the base used herein is sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and so on； X is halogen or hydroxy； the catalyst used for cyclization is Grubb's Catalyst 2nd generation, ZHAN Catalyst-1B, ZHAN Catalyst-1C and so on. Compound 29 can react with compound 30 in the present of a condensation agent to afford compound 31； the amino protecting group of compound 31 can be removed to afford compound 32； compound 32 can react with compound 20 in the present of a condensation agent to afford compound 33. Compound 33 can react with compound 8 by Mitsunobu reaction to afford compound 34； compound 34 can convert to compound 35 catalyzed by a catalyst used for cyclization； compound 35 can be hydrolysed under a base to afford compound 36. Compound 36 can react with compound 11 in the present of a condensation agent to afford compound 26. The amino protecting group of compound 26 can be removed to afford compound 27. Compound 27 can react with compound 38 in the present of a condensation agent to afford compound 28.
Scheme 6
Figure PCTCN2016073156-appb-000018
Figure PCTCN2016073156-appb-000019
Compound 28 can be prepared by the process illustrated in Scheme 6, wherein R1, R2, R3 and R4 are as defined herein. The protecting group PG is Boc, Fmoc, Bn, Cbz, and so on. Compound 39 can be protected with an amino protecting group to afford compound 40. Mitsunobu reaction of compound 40 can afford lactonic compound 41； the protecting group of compound 41 can be removed to afford compound 42. Condensation reaction of compound 42 with compound 20 can afford compound 43, the condendation agent used herein is CDI, EDCI, HATU, and so on. Compound 43 can react with compound 30 under a base (such as sodium  iso-octoate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and so on) to afford compound 44. Compound 44 can reacted with sulfonyl chloride (such as methylsufonyl chloride, p-toluensulfonyl chloride, p-bromobenzenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride, and so on) to afford an intermediate having a better leaving group. The intermediate can react with compound 8 under a base (such as cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate and so on) to afford compound 45； the amide group of compound 45 can be protected to afford compound 46. Olefin metathesis of compound 46 in the present of a catalyst (such as ZHAN Catalyst-1B, ZHAN Catalyst-1C, Grubb's Catalyst 2nd generation, and so on) can afford compound 47. Deprotection reaction of compound 47 can afford compound 48. Condendation reaction of compound 48 with compound 38 can afford compound 49； compound 49 can be hydrolyzed under a base (such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like) to afford compound 50. Compound 50 can react with compound 11 to afford compound 28.
Example
Example 1
Figure PCTCN2016073156-appb-000020
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000021
Step 1) preparation of compound 1-3
A mixture of compound 1-2 (20 g, 150 mmol) and compound 1-1 (30 g, 170 mmol) in  ethanol (100 mL) was stirred at 75 ℃ for 2 hours. After the reaction was complete, the mixture was cooled to rt and concentrated in vacuo. The residue was diluted with water (100 mL) , and the mixture was adjusted with ammonium hydroxide to pH between 6 and 8. The resulting mixture was extracted with MTBE (100 mL × 2) . The combined organic layers were washed with water (50 mL × 2) and concentrated in vavuo to afford a brownish red crude product 1-3, which was used in next step without further purification.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 200.3 [M+1] +.
Step 2) preparation of compound 1-4
A solution of compound 1-3 (28 g, 140 mmol) in methanol (140 mL) was cooled to 0 ℃, and then LiOH·H2O (7 g, 168 mmol) was added. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min and warmed up to rt, and further stirred for 3 hours. After the reaction was complete, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was diluted with MTBE (140 mL) . The mixture was stirred at 55 ℃ for 3 hours and coolled to rt, then further stirred for 2 hours. The mixture was filtered. The filter cake was washed with MTBE (50 mL) twice. The obtained solid was dried at 50 ℃ in vacuo to afford compound 1-4 (21.2 g, total yield of the two steps: 80％) as a pale yellow solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 172.2 [M+1] +.
Step 3) preparation of compound 1-5
A solution of compound 1-4 (20 g, 113 mmol) in DCM (100 mL) was cooled to 0 ℃, and then oxalyl chloride (30 g, 226 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ℃for 30 min and warmed up to rt, and further stirred for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to afford a crude product 1-5, which was used in next step without further purification.
Step 4) preparation of compound 1-7
A solution of compound 1-5 (16 g, 84 mmol) in acetone (50 mL) was cooled to 0 ℃, and then compound 1-6 (10 g, 55.8 mmol) was added. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min and warmed up to rt, and further stirred for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was droped in water (500 mL) , there was a large amount of solid precipitated out after stirring. The mixture was filtered. The filter cake was washed with water (200 mL) twice. The obtained solid was dried at 55 ℃ in vacuo to afford compound 1-7 (14.8 g, 80％) as a pale yellow solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 333.2 [M+1] +.
Step 5) preparation of compound 1-8
A mixture of compound 1-7 (5 g, 15 mmol) and potassium tert-butoxide (3.36 g, 30 mmol) in tert-butanol (50 mL) was stirred at 100 ℃ for 8 hours. After the reaction was complete, the mixture was cooled to rt and concentrated to remove tert-butanol (20 mL) . The resulting mixture was poured into hydrochloric acid (0.5 M, 200 mL) at 0 ℃. There was a large amount of yellow solid precipitated out after stirring. The mixture was filtered. The filter cake was washed with water (20 mL) and dried at 50 ℃ in vacuo to afford a pale yellow solid. The pale yellow solid was added into isopropyl ether (25 mL) . The mixture was warmed to 60 ℃ and stirred for 2 hours. The mixture was cooled to rt and filtered. The filter cake was washed with isopropyl ether (5 mL × 2) to afford compound 1-8 (4.24g, 90％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 315.2 [M+1] +.
Example 2
Figure PCTCN2016073156-appb-000022
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000023
Step 1) preparation of compound 2-3
A mixture of benzaldehyde 2-1 (95.6 mL, 943 mmol) , glycine ethyl ester hydrochloride 2-2 (131 g, 943 mmol) and Na2SO4 (80 g, 565 mmol) in MTBE (900 mL) was cooled to 0 ℃,  and then triethylamine (197 mL, 1414 mmol) was added slowly. After the addition, the mixture was warmed to 25 ℃ and stirred for 24 hours. The mixture was filtered by a diatomite filter. The filtrate was concentrated in vacuo to afford a crude product 2-3, which was used in next step without further purification.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 8.28 (s, 1H) , 7.86–7.71 (m, 2H) , 7.50–7.32 (m, 3H) , 4.47–4.32 (m, 2H) , 4.29–4.18 (m, 2H) , 1.32–1.22 (m, 3H) ppm.
Step 2) preparation of compound 2-4
 To a mixture of lithium tert-butoxide (17.60 g, 220 mmol) in toluene (250 mL) were added a solution of compound 2-3 (22.00 g, 117 mmol) in toluene (50 mL) and a solution of (E) -1, 4-dibromobut-2-ene (20.00 g, 94 mmol) in toluene (50 mL) at 0 ℃ at the same time, the two solution was added at the same speed over 1 hour. The mixture was warmed to 30 ℃ and stirred for 2 hours, and then quenched with water (200 mL) . The resulting mixture was extracted with MTBE (200 mL) . To the combined organic layers were added hydrochloric acid (1 M, 200 mL) , the mixture was stirred for 2 hours. The seperated organic layer was extracted with water (150 mL) . To the water layer was added sodium chloride (131.00 g, 2241 mmol) and MTBE (200 mL) . The mixture was adjusted with aqueous NaOH solution (10 M) to pH between 12 and 13. The organic layer was separated； the water layer was extracted with MTBE (100 mL) . To the combined organic layers was added Boc2O (21 mL, 98 mmol) . The mixture was stirred at rt overnight and then warmed to 60 ℃, further stirred for 2 hours. The mixture was cooled to rt and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vavuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V : V) ＝ 5 : 1 to afford compound 2-4 (12 g, 50％) as yellow oil.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.17–5.80 (m, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 5.06–5.09 (m, 1H) , 4.12–4.19 (m, 2H) , 2.17–2.14 (m, 1H) , 1.77 (s, 1H) , 1.43 (s, 1H) , 1.41 (s, 9H) , 1.24 (t, J ＝ 7.2 Hz, 3H) ppm.
Step 3) preparation of compound 2-5
Alcalase 2.4 L (52 mL) proteolytic enzyme was added into sodium phosphate buffer (0.1 M, 550 mL, pH ＝ 8) . The mixture was warmed to 39 ℃, and 50％aqueous sodium hydroxide solution was added to adjusted pH 8.0. At this temperature, a solution of compound 2-4 (10.58 g, 42.5 mmol) in DMSO (100 mL) was added over 20 min. And then, the mixture was warmed to 40 ℃ and stirred for 24 hours. Aqueous sodium hydroxide solution (50％) was added  frequently to keep pH about 8.0 during the reaction process. The mixture was cooled to 30 ℃and further stirred for 48 hours. The mixture was adjusted with aqueous sodium hydroxide solution (50％) to pH 8.5. The resulting mixture was extracted with MTBE (150 mL) twice. The combined organic layers were washed with aqueous NaHCO3 solution (5％, 50 mL) thrice and with water (50 mL) thrice, and dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to give compound 2-5 (5.01 g, 47％) as a yellow solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 256.1 [M+1] +.
Step 4) preparation of compound 2-6
 A solution of compound 2-5 (14.57 g, 57 mmol) in THF (100 mL) and methanol (50 mL) was cooled to 0 ℃, and then a solution of lithium hydroxide (4.79 g, 114 mmol) in water (25 mL) was added dropwise. After the addition, the mixture was warmed to 30 ℃ and stirred overnight. The mixture was concentrated to afford solid； the solid was participated between ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL) . The water phase was adjusted with hydrochloric acid (1 M) to pH 4. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL) thrice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl and dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo to afford a crude product 2-6 (12 g) , which was used in next step without further purification.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 228.1 [M+1] +.
Step 5) preparation of compound 2-8
 To a solution of compound 2-6 (1.00 g, 4.4 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL) was added CDI (0.93 g, 5.7 mmol) . The mixture was heated to reflux for 2 hours and then cooled to rt, compound 2-7 (0.80 g, 6.6 mmol) and DBU (1 mL, 6.6 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at rt for 16 hours. After the reaction was complete, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with ethyl acetate, the mixture was washed with hydrochloric acid (1 M) and saturated aqueous NaCl, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to afford a crude product 2-8 (0.94 g, 65％) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 331.1 [M+1] +.
Step 6) preparation of compound 2-9
To a solution of compound 2-8 (2.10 g, 6.3 mmol) in isopropanol (40 mL) was added p-toluenesulfonic acid (1.8 g, 9.4 mmol) . The mixture was stirred at 65 ℃ for 4 hours and cooled to rt, and concentrated in vacuo to afford white solid. The solid was washed with ethyl acetate to  give compound 2-9 (1.49 g, 80％) .
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7.73 (d, J ＝ 8.0 Hz, 2H) , 7.26 (d, J ＝ 7.9 Hz, 2H) , 5.81–5.65 (m, 1H) , 5.44 (d, J ＝ 17.0 Hz, 1H) , 5.36 (d, J ＝ 10.3 Hz, 1H) , 3.13–2.96 (m, 1H) , 2.47–2.32 (m, 4H) , 2.20 (t, J ＝ 7.9 Hz, 1H) , 1.72 (t, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 1.39–1.20 (m, 2H) , 1.20–1.02 (m, 2H) ppm.
Example 3
Figure PCTCN2016073156-appb-000024
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000025
Step 1) preparation of compound 3-3
To a solution of compound 3-1 (100 g, 460.36 mmol) and compound 3-2 (100 g, 564.72 mmol) in acetonitrile (1 L) were added cesium carbonate (90 g, 276.219 mmol) and potassium carbonate (40 g, 289.427 mmol) . The mixture was refluxed for 24 hours. The mixture was cooled to rt and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to afford a crude product 3-3, which was used in next step without further purification.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 314.4 [M+1] +.
Step 2) preparation of compound 3-5
To a solution of compound 3-3 (150 g, 478.6 mmol) in ethanol (750 mL) was added aqueous KOH (81 g, 1443.72 mmol, 75 mL) solution dropwise. After the addition, the mixture was refluxed for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with water (500 mL) . The resulting mixture was adjusted with citric acid (103 g, 536.118 mmol) to pH 4-5, and then refluxed overnight. After the reaction was complete,  the mixture was cooled to 0 ℃ and adjusted with hydrochloric acid (1 M) to pH 2-3, there was solid precipitated out. The mixture was filtered. The filter cake was washed with a little of water and dried to give a yellow solid 3-5 (70 g, 68.58％) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 214.3 [M+1] +.
Step 3) preparation of compound 3-6
To a solution of compound 3-5 (70 g, 328.22 mmol) in H2O (500 mL) was added sodium hydroxide (13.2 g, 330 mmol) and CoCl2·6H2O (0.05 g, 0.3 mmol) at rt. The mixture was stirred until dissolved completely. The mixture was adjusted with aqueous NaOH solution (0.1 M) to pH 7.8 and warmed to 38.5 ℃, and then Acylase I deacetylase (350 mg, 0.5 U/mg) was added. The mixture was stirred at this temperature overnight. After the reaction was complete, the mixture was adjusted with hydrochloric acid (1 M) to pH 7.6 and cooled to rt and filtered. The filter cake was washed with water (1 L) and a mixed solvent of water and methanol (0.75 L, V : V ＝ 10 : 1) in turn, and then dried at 55 ℃ in vacuo to give compound 3-6 (26 g, 46.2％) as a white solid.
Step 4) preparation of compound 3-7
To a solution of compound 3-6 (250 g, 1.46 mol) in a mixed solvent of THF (1500 mL) and H2O (1500 mL) was added NaOH (76 g, 1.9 mol) in an ice bath, and then Boc2O (440 mL, 1900 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at rt overnight. After the reaction was complete, the mixture was concentrated in vacuo to remove THF. The residue was adjusted with saturated aqueous NaHSO4 solution to pH 2-3. The resulting mixture was extracted with EtOAc (1000 mL × 3) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl solution, and dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to give red oil. The red oil was diluted with MeCN (2500 mL) , and dicyclohexylamine (340 mL, 1710 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at 50 ℃ for 30 min and cooled to rt, and then further stirred for 4 hours. The mixture was concentrated in vacuo to remove acetonitrile to give a white solid. The solid was triturated with PE (1 L) and filtered. The filter cake was dried at 50 ℃ in vacuo to give compound 3-7 (500 g, 96.70％) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 172.3 [M+1-100] +.
Example 4
Figure PCTCN2016073156-appb-000026
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000027
Step 1) preparation of compound 4-2
A mixture of compound 1-8 (0.30 g, 1 mmol) , compound 4-1 (0.23 g, 0.94 mmol) , diphenyl-2-pyridylphosphine (DPPPy, 0.4 g, 2 mmol) and di-tert-butyl azodicarboxylate (DBAD,  0.3 g, 2 mmol) in THF (15 mL) was stirred at rt under N2 for 24 hours. After the reaction was complete, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with EtOAc (30 mL) . The mixture was washed with hydrochloric acid (1 M, 20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V : V) ＝ 5 : 1 to afford a yellow product 4-2 (0.4 g, 80％) as oil.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 541.8 [M+1] +.
Step 2) preparation of compound 4-3
To a solution of compound 4-2 (0.7 g, 1 mmol) in methanol (10 mL) was added a solution of LiOH (0.06 g, 3 mmol) in water (5 mL) . The mixture was stirred at rt for 3 hours. After the reaction was complete, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was adjusted with hydrochloric acid (1 M) to pH ＝ 3. The resulting mixture was extracted with EtOAc (20 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo to give compound 4-3 (0.7 g, 100％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 528.3 [M+1] +.
Step 3) preparation of compound 4-4
A round-bottom flask was charged with compound 4-3 (0.7 g, 1 mmol) , compound 2-9 (0.6 g, 1 mmol) , EDCI (0.3 g, 2 mmol) and HOAT (0.2 g, 1 mmol) , and then DCM (30 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.7 mL, 3 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (20 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 4-4 (0.54 g, 60％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 739 [M+1] +.
Step 4) preparation of compound 4-5
A solution of compound 4-4 (0.54 g, 0.73 mmol) in EtOAc (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in EtOAc (30％, 20 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (20 mL) . A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 3-7 (0.32 g,  0.71 mmol) , EDCI (0.15 g, 0.78 mmol) and HOAT (0.1 g, 0.7 mmol) , and then DCM (20 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.3 mL, 2 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 4-5 (0.32 g, 61％) as a white solid.
Step 5) preparation of compound 4-6
To a solution of compound 4-5 (0.32 g, 0.35 mmol) in 1, 2-dichloroethane (300 mL) was added Zhan catalyst-1B (0.05 g) . The mixture was stirred at 65 ℃ for 48 hour. The mixture was cooled to rt and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V : V) ＝ 2 : 1 to afford a white solid 4-6 (0.18 g, 58％) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 865 [M+1] +.
Step 6) preparation of compound 4-9
A solution of compound 4-6 (0.18 g, 0.2 mmol) in EtOAc (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in EtOAc (30％, 20 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford compound 4-7 as a white solid； the solidwas washed with EtOAc (20 mL) . A round-bottom flask was charged with compound 4-7, compound 4-8 (0.02 g, 0.16 mmol) , EDCI (0.04 g, 0.21 mmol) and HOAT (0.03 g, 0.22 mmol) , and then DCM (20 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) was added slowly. After the addition, the resulting mixture was stirred at 30 ℃for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 4-9 (0.03 g, 23％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 874 [M+1] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10.22 (s, 1H) , 7.88 (d, J ＝ 9.2 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.71 (d, J ＝ 7.2 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.10–6.95 (m, 3H) , 5.74 (d, J ＝ 9.2 Hz, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 5.04–4.97 (m, 1H) , 4.72–4.66 (m, 2H) , 4.63–4.55 (m, 1H) , 4.11–4.06 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.79  (s, 3H) , 3.26–3.15 (m, 1H) , 2.96–2.89 (m, 1H) , 2.67 (s, 3H) , 2.37–2.18 (m, 2H) , 1.98–1.87 (m, 3H) , 1.53–1.39 (m, 16H) , 0.93–0.87 (m, 4H) ppm.
Example 5
Figure PCTCN2016073156-appb-000028
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000029
Synthesis steps:
A solution of compound 4-6 (0.26 g, 0.30 mmol) in EtOAc (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in EtOAc (30％, 2 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford compound 4-7 as a white solid； the solid was washed with EtOAc (20 mL) . A round-bottom flask was charged with compound 4-7, 5-methylpyrazole-3-carboxylic acid (0.05 g, 0.4 mmol) , EDCI (0.13 g, 2.8 mmol) and HOAT (0.1 g, 3.0 mmol) , and then DCM (20 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.5 mL, 10 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. The mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (20 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 5-2 (0.135 g, 51.9％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 873.3 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.99 (s, 1H) , 7.89 (t, J ＝ 7.3 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.35 (dd, J ＝ 10.7, 4.3 Hz, 2H) , 7.04 (d, J ＝ 4.4 Hz, 1H) , 7.00 (d, J ＝ 9.2 Hz, 1H) , 6.65 (d, J ＝ 2.2 Hz, 1H) , 5.69 (dd, J ＝ 18.2, 8.5 Hz, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 4.98–4.94 (m, 1H) , 4.64 (t, J ＝ 7.4 Hz, 2H) , 4.48 (d, J ＝ 11.4 Hz, 1H) , 4.16 (dd, J ＝ 11.3, 4.4 Hz, 1H) , 3.90 (d, J ＝ 6.8 Hz, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.23 (dt, J ＝ 13.6, 6.8 Hz, 1H) , 2.87 (dq, J ＝ 8.1, 4.9 Hz, 1H) , 2.69 (dd, J ＝ 13.7, 7.8 Hz, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 2.58–2.52 (m, 2H) , 2.25 (dd, J ＝ 17.4, 8.7 Hz, 1H) , 2.04 (s, 1H) , 1.93–1.87 (m, 1H) , 1.82 (dd, J ＝ 8.0, 5.9 Hz, 1H) , 1.74–1.69 (m, 1H) , 1.65 (dd, J ＝ 9.3, 5.8 Hz, 1H) , 1.52–1.44 (m, 5H) , 1.35–1.25 (m, 6H) , 1.10 (dddd, J ＝ 24.1, 15.7, 7.6, 5.3 Hz, 3H) , 0.93–0.84 (m, 2H) ppm.
Example 6
Figure PCTCN2016073156-appb-000030
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000031
Synthesis steps:
A solution of compound 4-6 (0.21 g, 0.24 mmol) in EtOAc (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in EtOAc (30％, 2 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford compound 4-7 as a white solid； the solid was washed with EtOAc (20 mL) . A round-bottom flask was charged with compound 4-7, 5-methylisoxazole-3-carboxylic acid (0.05 g, 0.4 mmol) , EDCI (0.13 g, 2.8 mmol) and HOAT (0.1 g, 3.0 mmol) , and then DCM (20 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.5 mL, 10 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours.  After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (20 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 6-1 (0.203 g, 88.6％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 874.3 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.44 (s, 1H) , 8.09 (d, J ＝ 7.8 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.84 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.03 (d, J ＝ 9.1 Hz, 2H) , 6.13 (d, J ＝ 16.7 Hz, 1H) , 5.64 (dd, J ＝17.9, 8.8 Hz, 1H) , 5.54 (s, 1H) , 4.95–4.87 (m, 1H) , 4.74 (ddd, J ＝ 23.5, 13.1, 5.3 Hz, 2H) , 4.63 (d, J ＝ 11.5 Hz, 1H) , 4.12 (dd, J ＝ 11.5, 3.7 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.21 (dq, J ＝ 13.6, 6.8 Hz, 1H) , 2.90–2.85 (m, 1H) , 2.75 (dd, J ＝ 13.8, 7.7 Hz, 1H) , 2.66 (s, 3H) , 2.61–2.54 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.24 (q, J ＝ 8.5 Hz, 1H) , 2.09 (dd, J ＝ 23.2, 11.2 Hz, 1H) , 1.85–1.80 (m, 1H) , 1.77 (dd, J ＝ 7.6, 6.2 Hz, 1H) , 1.65–1.58 (m, 1H) , 1.48–1.38 (m, 12H) , 1.28–1.22 (m, 3H) , 1.14–1.09 (m, 1H) , 1.08–1.03 (m, 1H) , 0.89 (dd, J ＝ 10.5, 5.5 Hz, 1H) ppm.
Example 7
Figure PCTCN2016073156-appb-000032
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000033
Synthesis steps:
A solution of compound 4-6 (0.21 g, 0.24 mmol) in EtOAc (2 mL) was cooled to 0 ℃,  and a solution of HCl in EtOAc (30％, 6 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford compound 4-7 as a white solid； the solid was washed with EtOAc (20 mL) and dried in vacuo. A round-bottom flask was charged with compound 4-7, compound 7-1 (0.05 g, 0.4 mmol) , EDCI (0.13 g, 2.8 mmol) and HOAT (0.1 g, 3.0 mmol) , and then DCM (20 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.5 mL, 10 mmol) was added slowly. After the addition, the resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (20 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 7-2 (0.203 g, 88.6％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 902.3 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.44 (s, 1H) , 8.08 (d, J ＝ 7.4 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.86–7.82 (m, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.06–7.03 (m, 2H) , 5.69 (dd, J ＝ 17.9, 8.8 Hz, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 5.06 (dt, J ＝ 13.1, 6.5 Hz, 1H) , 4.98–4.94 (m, 1H) , 4.74 (t, J ＝ 8.3 Hz, 2H) , 4.67–4.63 (m, 1H) , 4.13 (dd, J ＝ 11.7, 2.7 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.22 (dd, J ＝ 13.4, 6.3 Hz, 1H) , 2.89 (td, J ＝ 8.0, 4.1 Hz, 1H) , 2.73 (dd, J ＝ 13.8, 7.4 Hz, 1H) , 2.67 (s, 3H) , 2.31 (q, J ＝ 8.5 Hz, 1H) , 2.07 (d, J ＝5.9 Hz, 1H) , 1.85 (ddd, J ＝ 13.9, 8.8, 5.3 Hz, 2H) , 1.66 (dd, J ＝ 16.5, 7.2 Hz, 1H) , 1.55–1.40 (m, 10H) , 1.29 (dd, J ＝ 18.7, 15.0 Hz, 9H) , 1.15–1.04 (m, 4H) , 0.92 –0.87 (m, 2H) ppm.
Example 8
Figure PCTCN2016073156-appb-000034
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000035
Figure PCTCN2016073156-appb-000036
Step 1) preparation of compound 8-2
A mixture of EtOAc (10 g, 113.5 mmol) and hydrazine hydrate (10 mL, 257.3 mmol, 25.73 mol/L) in ethanol (15 mL) was refluxed for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was cooled to rt and concentrated in vacuo to afford a white product 8-2 (8.2 g, 98％) as a solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 75 [M+1] +.
Step 2) preparation of compound 8-4
To a solution of compound 8-2 (1.0 g, 13 mmol) in DCM (20 mL) was added triethylamine (2 mL, 14.3 mmol) in an ice bath, and then compound 8-3 (1.8 g, 13 mmol) was added dropwise slowly. After the addition, the mixture was stirred at rt overnight. After the reaction was complete, the mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and filtered to remove salt. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V : V) ＝ 5 : 1 to afford a white solid 8-4 (2.2 g, 13 mmol, 94％) .
MS (ESI, neg. ion ) m/z: 173 [M-1] -.
Step 3) preparation of compound 8-5
To a solution of compound 8-4 (2.2 g, 13 mmol) in DCM (45 mL) were added triethylamine (2.5 mL, 18 mmol) and paratoluensulfonyl chloride (3.0 g, 16 mmol) in an ice bath. The mixture was stirred at rt for 8 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (50 mL) and filtered. The filtrate was dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 8-5 (1.1 g, 56％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 157 [M+1] +.
Step 4) preparation of compound 8-6
To a solution of compound 8-5 (1.1 g, 7.0 mmol) in ether (25 mL) was added potassium trimethylsilanolate (0.9 g, 7 mmol) with stirring. The mixture was stirred at rt overnight, there was white solid precipitated out during the reaction process. After the reaction was complete, the mixture was filtered. The filter cake was washed with a little ethanol and dried in vacuo to afford a white solid 8-6 (0.85 g, 73％) .
Step 5) preparation of compound 8-7
A round-bottom flask was charged with compound 4-7 (0.15 g, 0.19 mmol) , compound 8-6 (0.04 g, 0.23 mmol) , EDCI (0.04 g, 0.21 mmol) and HOAT (0.03 g, 0.22 mmol) , and then DCM (20 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) was added slowly. The resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 8-7 (0.05 g, 30％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 874 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.37 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 7.98–7.85 (m, 2H) , 7.62–7.54 (m, 1H) , 7.15–7.03 (m, 2H) , 5.76 (dd, J ＝ 17.6, 9.0 Hz, 1H) , 5.59 (s, 1H) , 5.07–4.98 (m, 1H) , 4.84 (t, J ＝ 8.0 Hz, 1H) , 4.71 (t, J ＝ 7.6 Hz, 1H) , 4.64 (d, J ＝ 11.5 Hz, 1H) , 4.20 (d, J ＝ 8.8 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.30–3.18 (m, 1H) , 2.99–2.88 (m, 1H) , 2.79 (s, 2H) , 2.70 (s, 4H) , 2.53 (s, 3H) , 2.33–2.28 (m, 1H) , 2.24–2.17 (m, 1H) , 1.79–1.68 (m, 3H) , 1.42 (d, J ＝ 6.9 Hz, 6H) , 1.33–1.27 (m, 7H) , 0.98–0.85 (m, 4H) ppm.
Example 9
Figure PCTCN2016073156-appb-000037
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000038
Synthesis steps:
A solution of compound 4-6 (0.2 g, 0.3 mmol) in EtOAc (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in EtOAc (30％, 2 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford compound 4-7 as a white solid； the solid was washed with EtOAc (20 mL) . A round-bottom flask was charged with compound 4-7, compound 9-1 (0.06 g, 0.4 mmol) , EDCI (0.13 g, 0.66 mmol) and HOAT (0.1 g, 0.7 mmol) , and then DCM (10 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.2 mL, 1 mmol) was added slowly. After the addition, the resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 9-2 (0.180 g, 80％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 885.3 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.38 (s, 1H) , 9.07 (d, J ＝ 0.8 Hz, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.15 (d, J ＝ 6.7 Hz, 1H) , 7.85 (d, J ＝ 9.1 Hz, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.95 (d, J ＝ 9.2 Hz, 1H) , 5.73 (dd, J ＝ 18.2, 8.7 Hz, 1H) , 5.50 (s, 1H) , 5.02–4.97 (m, 1H) , 4.69–4.64 (m, 2H) , 4.49 (d, J ＝ 11.5 Hz, 1H) , 4.10 (dd, J ＝ 11.6, 3.9 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.22 (dt, J ＝ 13.7, 6.8 Hz, 1H) , 2.92–2.86 (m, 1H) , 2.71 (dd, J ＝ 13.8, 7.7 Hz, 1H) , 2.65 (s, 3H) , 2.60 (s, 4H) , 2.29–2.25 (m, 1H) , 2.04–2.00 (m, 1H) , 1.91 (dd, J ＝ 7.8, 6.1 Hz, 2H) , 1.78–1.71 (m, 1H) , 1.66 (dd, J ＝ 9.4, 5.9 Hz, 1H) , 1.53–1.45 (m, 5H) , 1.39 (t, J ＝ 13.5 Hz, 7H) , 1.16–1.07 (m, 3H) , 0.94–0.86 (m, 2H) ppm.
Example 10
Figure PCTCN2016073156-appb-000039
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000040
Synthesis steps:
A solution of compound 4-6 (0.2 g, 0.3 mmol) in EtOAc (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in EtOAc (30％, 2 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford compound 4-7 as a white solid； the solid was washed with EtOAc (20 mL) . A round-bottom flask was charged with compound 4-7, compound 10-1 (0.1 g, 0.6 mmol) , EDCI (0.13 g, 0.66 mmol) and HOAT (0.1 g, 0.7 mmol) , and then DCM (10 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.2 mL, 1 mmol) was added slowly. After the addition, the resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 10-2 (0.166 g, 70％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 901.3 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.37 (s, 1H) , 7.98 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.41 (d, J ＝ 2.3 Hz, 1H) , 7.37 (d, J ＝ 7.3 Hz, 1H) , 7.10 (t, J ＝ 6.8 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.68 (d, J ＝ 2.3 Hz, 1H) , 5.71 (dd, J ＝ 18.3, 8.5 Hz, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 4.98–4.94 (m, 1H) , 4.75 (ddd, J ＝ 10.5, 7.4, 3.1 Hz, 1H) , 4.65 (d, J ＝ 11.4 Hz, 1H) , 4.60 (t, J ＝ 7.8 Hz, 1H) , 4.49 (dd, J ＝ 13.4, 6.7 Hz, 1H) , 4.19–4.11 (m, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.23 (dt, J ＝ 13.8, 6.8 Hz, 1H) , 2.92–2.87 (m, 1H) , 2.66 (d, J ＝ 10.1 Hz, 4H) , 2.61–2.55 (m, 2H) , 2.33 (q, J ＝ 8.7 Hz, 1H) , 2.06 (s, 3H) , 2.04–1.90 (m, 4H) , 1.86 (dd, J ＝ 8.0, 6.0 Hz, 1H) , 1.75–1.69 (m, 1H) , 1.50 (dt, J ＝ 10.2, 5.1 Hz, 9H) , 1.41 (s, 3H) , 1.19–1.05 (m, 3H) , 0.95–0.86 (m, 2H) ppm.
Example 11
Figure PCTCN2016073156-appb-000041
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000042
Synthesis steps:
A solution of compound 4-6 (0.16 g, 0.2 mmol) in EtOAc (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in EtOAc (30％, 2 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford compound 4-7 as a white solid； the solid was washed with EtOAc (20 mL) . A round-bottom flask was charged with compound 4-7, compound 11-1 (0.1 g, 0.6 mmol) , EDCI (0.2 g, 1.5 mmol) and HOAT (0.15 g, 1.1 mmol) , and then DCM (10 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.5 mL, 3 mmol) was added slowly. After the addition, the resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 6  hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 11-2 (0.09 g, 50％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 902.3 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.39 (s, 1H) , 8.05 (d, J ＝ 7.4 Hz, 1H) , 7.89 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.09–7.04 (m, 2H) , 6.16 (s, 1H) , 5.71 (dd, J ＝ 17.7, 9.0 Hz, 1H) , 5.57 (s, 1H) , 4.99–4.94 (m, 1H) , 4.81 (dd, J ＝ 13.3, 5.3 Hz, 1H) , 4.72–4.67 (m, 2H) , 4.18–4.14 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.27–3.20 (m, 1H) , 3.02 (dt, J ＝ 13.8, 6.9 Hz, 1H) , 2.91 (ddd, J ＝ 12.9, 8.2, 4.9 Hz, 1H) , 2.79–2.73 (m, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 2.65 (d, J ＝ 4.8 Hz, 1H) , 2.29 (dd, J ＝ 17.0, 8.4 Hz, 1H) , 2.14 (dd, J ＝ 22.8, 10.8 Hz, 1H) , 2.04 (d, J ＝ 23.2 Hz, 1H) , 1.85 (dd, J ＝ 14.1, 7.9 Hz, 2H) , 1.71–1.65 (m, 1H) , 1.49 (ddd, J ＝ 17.2, 9.9, 5.8 Hz, 5H) , 1.42 (t, J ＝ 7.0 Hz, 8H) , 1.30 (s, 2H) , 1.13 (ddt, J ＝ 21.0, 15.4, 6.6 Hz, 3H) , 0.92 (dt, J ＝ 13.9, 7.6 Hz, 2H) ppm.
Example 12
Figure PCTCN2016073156-appb-000043
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000044
Synthesis steps:
A solution of compound 4-6 (0.3 g, 0.4 mmol) in EtOAc (2 mL) was cooled to 0 ℃, and  a solution of HCl in EtOAc (30％, 2 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford compound 4-7 as a white solid； the solid was washed with EtOAc (20 mL) . A round-bottom flask was charged with compound 4-7, compound 12-1 (0.06 g, 0.4 mmol) , EDCI (0.2 g, 1.5 mmol) and HOAT (0.15 g, 1.1 mmol) , and then DCM (20 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.5 mL, 3 mmol) was added slowly. After the addition, the resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 12-2 (0.2 g, 60％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 889.3 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.49 (s, 1H) , 9.09 (s, 3H) , 8.37 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.26 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 5.67–5.53 (m, 2H) , 4.94–4.69 (m, 3H) , 4.45 (s, 1H) , 4.04 (d, J ＝ 6.8 Hz, 1H) , 3.92 (d, J ＝ 38.0 Hz, 3H) , 3.31 (dt, J ＝ 13.6, 6.8 Hz, 1H) , 2.81 (d, J ＝ 29.5 Hz, 2H) , 2.57 (s, 2H) , 2.45 (d, J ＝ 10.5 Hz, 6H) , 2.18 (s, 1H) , 1.91 (s, 1H) , 1.76 (s, 1H) , 1.64 (d, J ＝ 39.2 Hz, 3H) , 1.44 (dd, J ＝ 6.7, 2.4 Hz, 7H) , 1.29–1.21 (m, 3H) , 1.14 (s, 1H) , 1.04–0.85 (m, 3H) ppm.
Example 13
Figure PCTCN2016073156-appb-000045
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000046
Step 1) preparation of compound 13-1
A solution of compound 4-6 (0.3 g, 0.4 mmol) in EtOAc (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in EtOAc (30％, 2 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford compound 4-7 as a white solid； the solid was washed with EtOAc (20 mL) . To a mixture of compound 4-7, compound 1-4 (0.05 g, 0.3 mmol) , EDCI (0.05 g, 0.3 mmol) and HOAT (0.040 g, 0.29 mmol) in DMF (20 mL) was added DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) dropwise in an ice bath. The mixture was stirred at this temperature for 0.5 hour and further stirred at rt overnight. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 13-1 (164 mg, 60％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 918.4 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.32 (s, 1H) , 8.16 (d, J ＝ 6Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.25 (d, J ＝ 12Hz, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 5.75 (dd, J1 ＝ 18Hz, J2 ＝ 12Hz, 1H) , 5.68 (s, 1H) , 5.32 (s, 1H) , 5.05 (t, J1 ＝ 12Hz, J2 ＝ 6Hz, 1H) , 4.73 (d, J ＝ 6Hz, 1H) , 4.69 (d, J ＝ 6Hz, 2H) , 4.33 (t, J1 ＝ 6Hz, J2 ＝6Hz, 1H) , 4.16–4.15 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.35–3.31 (m, 1H) , 3.14–3.08 (m, 1H) , 2.94–2.86 (m, 1H) , 2.80-2.73 (m, 2H) , 2.65 (s, 2H) , 2.37–2.33 (m, 1H) , 2.10–2.04 (m, 1H) , 1.94–1.93 (m, 2H) , 1.79–1.72 (m, 2H) , 1.57–1.47 (m, 3H) , 1.44 (d, J ＝ 6Hz, 6H) , 1.33 (d, J ＝ 6Hz, 6H) , 1.20–1.13 (m, 1H) , 1.08–1.06 (m, 1H) , 1.00–0.86 (m, 6H) ppm.
Example 14
Figure PCTCN2016073156-appb-000047
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000048
Step 1) preparation of compound 14-3
Na (2.63 g, 0.11 mmol) was added to EtOH (65 mL) . The mixture was refluxed under N2 until the reaction was complete. The mixture was cooled to 0 ℃, and then compound 14-1 (10 g, 116.1 mmol) and compound 14-2 (16.98 g, 116.2 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at rt for 1 hour and further stirred at 80 ℃ for 0.75 hour. After the reaction was complete, the mixture was cooled to rt. The mixture was adjusted with hydrochloric acid to pH 2 and diluted with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with ether (30 mL ×3) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl solution, and dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to give product 14-3 as oil (19.4 g, 89.7％) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 187.1 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 6.31–6.30 (m, 1H) , 4.26–4.23 (m, 2H) , 2.58–2.55 (m, 2H) , 1.28–1.26 (m, 3H) , 1.09–1.08 (m, 6H) ppm.
Step 2) preparation of compound 14-4
A mixture of compound 14-3 (1 g, 5.37 mmol) and hydrazine hydrate (10.7 mmol, 9.64 mol/L) in ethanol (20 mL) was stirred at 75 ℃ under N2 for 1 hour. After the reaction was complete, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column  chromatography eluted with PE : EtOAc (V : V) ＝ 2 : 1 to afford a pale yellow solid 14-4 (0.55 g, 56％) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 183.1 [M+1] +； and
1HNMR (600 MHz, CDCl3) : δ 11.37 (b, 1H) , 6.63 (s, 1H ) , 4.40–4.37 (m, 2H) , 3.07–3.05 (m, 1H) , 1.43–1.40 (m, 3H) , 1.39–1.30 (m, 6H) ppm.
Step 3) preparation of compound 14-5
To a mixture of compound 14-4 (2.2 g, 12 mmol) in a mixed solvent of ethanol (10 mL) and water (5 mL) was added NaOH (1.9 g, 48 mmol) . The mixture was stirred at rt for 3 hours. After the reaction was complete, the mixture was adjusted with hydrochloric acid (1 M) to pH 2 and concentrated in vacuo to remove ethanol. The mixture was diluted with water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl solution, and dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to give product 14-5 as a white solid (1.64 g, 88％) .
Step 4) preparation of compound 14-6
A solution of compound 4-6 (0.3 g, 0.4 mmol) in EtOAc (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in EtOAc (30％, 2 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford compound 4-7 as a white solid； the solid was washed with EtOAc (20 mL) . To a mixture of compound 4-7, compound 14-5 (0.04 g, 0.3 mmol) , EDCI (0.05 g, 0.3 mmol) and HOAT (0.040 g, 0.29 mmol) in DMF (5 mL) was added DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) dropwise at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hour and further stirred at rt overnight. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 14-6 (150 mg, 0.17 mmol) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 901.4 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.73 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 6.95 (d, J ＝ 6Hz, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 5.81 (d, J ＝ 6Hz, 1H) , 5.60 (s, 1H) , 5.12-5.09 (m, 1H) , 4.69–4.65 (m, 2H) , 4.52 (s, 1H) , 4.20–4.12 (m, 1H) , 4.04 (d, J ＝ 12Hz, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.38–3.32 (m, 1H) , 3.04–3.03 (m, 1H) , 2.68–2.63 (m, 1H) , 2.52 (s, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 2.25–2.21  (m, 1H) , 2.07 (s, 1H) , 2.00 (s, 1H) , 1.91 (s, 1H) , 1.74–1.71 (m, 1H) , 1.59–1.56 (m, 1H) , 1.47–1.43 (m, 11H) , 1.30–1.26 (m, 7H) , 1.22–1.08 (m, 4H) , 1.02–0.97 (m, 1H) , 0.93–0.87 (m, 1H) ppm.
Example 15
Figure PCTCN2016073156-appb-000049
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000050
Step 1) preparation of compound 15-3
A mixture of compound 15-1 (1.5 g, 11 mmol) , compound 15-2 (1.91 mL) and K2CO3 (2.46 g, 17.8 mmol) in acetonitrile (15 mL) was stirred at rt under N2 for 4 days. After the reaction was complete, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V : V) ＝ 2 : 1 to afford compound 15-3 (70 mg, 3.6％) as colorless oil.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 184.3 [M+1] +.
Step 2) preparation of compound 15-4
To a mixture of compound 15-3 (0.2 g, 1 mmol) in a mixed solvent of ethanol (4 mL) and water (2 mL) was added LiOH·H2O (84 mg, 2 mmol) . The mixture was stirred at rt for 12 hours. After the reaction was complete, the mixture was concentrated in vacuo to remove ethanol. The mixture was diluted with water (10 mL) . The resulting mixture was adjusted with hydrochloric acid (2 M) to pH 5 and extracted with DCM (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to give compound 15-4 as a white solid (0.1 g, 60％) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 156.2 [M+1] +.
Step 3) preparation of compound 15-5
To a mixture of compound 4-7 (0.2 g, 0.25 mmol) , compound 15-4 (0.05 g, 0.3 mmol) , EDCI (0.05 g, 0.3 mmol) and HOAT (0.040 g, 0.29 mmol) in DMF (5 mL) was added DIPEA (0.1 mL, 0.75 mmol) dropwise at 0 ℃. After the addition, the mixture was warmed to rt and further stirred overnight. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 15-5 as a white solid (112 mg, 50％) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 901.6 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.30 (s, 1H) , 7.98–7.97 (m, 1H) , 7.87 (d, J ＝ 12Hz, 1H) , 7.07–7.05 (m, 2H) , 6.85–6.76 (m, 1H) , 5.77–5.70 (m, 1H) , 5.59–5.52 (m, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 5.13–5.06 (m, 1H) , 5.02–4.98 (m, 1H) , 4.79–4.63 (m, 4H) , 3.93 (s, 3H) , 3.27–3.20 (m, 1H) , 2.96–2.90 (m, 1H) , 2.78–2.73 (m, 1H) , 2.70 (s, 3H) , 1.94–1.89 (m, 2H) , 1.70 (d, J ＝ 6Hz, 6H) , 1.33–1.24 (m, 9H) , 1.19–1.09 (m, 3H) , 0.90–0.84 (m, 6H) ppm.
Example 16
Figure PCTCN2016073156-appb-000051
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000052
Step 1) preparation of compound 16-2
To a mixture of compound 16-1 (1 g, 7.09 mmol) and 2-iodopropane (2.4 g, 14.2 mmol) in acetonitrile (15 mL) was added K2CO3 (1.955 g, 14.17 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ under N2 overnight. After the reaction was complete, the mixture was cooled to rt and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V : V) ＝ 5 : 1 to afford compound 16-2 (0.4 g, 30％) as colorless oil.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 184.1 [M+1] +.
Step 2) preparation of compound 16-3
To a mixture of compound 16-2 (0.4 g, 2 mmol) in a mixed solvent of ethanol (4 mL) and water (2 mL) was added LiOH·H2O (168 mg, 4 mmol) . The mixture was stirred at rt for 12 hours. After the reaction was complete, the mixture was concentrated in vacuo to remove ethanol. The mixture was diluted with water (10 mL) . The resulting mixture was adjusted with hydrochloric acid (2 M) to pH 5 and extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl solution, and dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to give compound 16-3 as a white solid (0.29 g, 90％) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 156.2 [M+1] +.
Step 4) preparation of compound 16-4
A solution of compound 4-6 (0.3 g, 0.4 mmol) in EtOAc (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in EtOAc (30％, 4 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (20 mL) . To a mixture of compound 4-7, compound 16-3 (0.05 g, 0.3 mmol) , EDCI (0.05 g, 0.3  mmol) and HOAT (0.040 g, 0.29 mmol) in DMF (5 mL) was added DIPEA (97 mg, 0.75 mmol) dropwise at 0 ℃. After the addition, the mixture was stirred at rt overnight. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2 : 1 to give compound 16-4 (162 mg, 60％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 901.6 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.33 (s, 1H) , 7.96 (d, J ＝ 6Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.24 (d, J ＝ 12Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.09 (d, J ＝ 12Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 5.72–5.68 (m, 1H) , 5.52 (m, 1H) , 4.97 (t, J ＝ 6Hz, J ＝ 12Hz, 1H) , 4.86–4.81 (m, 1H) , 4.80–4.76 (m, 1H) , 4.60 (t, J ＝ 6Hz, J ＝12Hz, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.24–3.18 (m, 1H) , 2.92–2.84 (m, 1H) , 2.73–2.69 (m, 1H) , 2.67 (s, 3H) , 2.63–2.56 (m, 2H) , 2.37–2.33 (m, 1H) , 2.07–2.01 (m, 2H) , 1.74–1.68 (m, 5H) , 1.58 (d, J ＝ 6Hz, 6H) , 1.50–1.48 (m, 2H) , 1.47-1.42 (m, 4H) , 1.40–1.39 (m, 6H) , 0.96 (m, 4H) ppm.
Example 17
Figure PCTCN2016073156-appb-000053
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000054
Step 1) preparation of compound 17-1
 A mixture of 2-iodopropane (3 g, 17.648 mmol) and sodium azide (4.589 g, 70.59 mmol) in DMF (20 mL) was stirred at rt for 48 hours. After the reaction was complete, the mixture was filtered. To the filtrate were added compound 17-2 (0.2 g, 2 mmol) and CH3CN (20 mL) , followed by the addition of CuSO4·5H2O (0.05 g, 0.2 mmol) and Cu (0.03 g, 0.5 mmol) at rt. The mixture was stirred at rt under N2 for 72 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was diluted with EtOAc (30 mL) . The mixture was washed with saturated aqueous NH4Cl (30 mL) , the water phased was extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 6: 1 to give compound 17-3 (2 g, 85.63％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 184.3 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 8.08 (s, 1H) , 4.87–4.80 (m, 1H) , 4.39–4.31 (m, 2H) , 1.57–1.53 (m, 6H) , 1.35–1.30 (m, 3H) ppm.
Step 3) preparation of compound 17-4
To a mixture of compound 17-3 (1.4 g, 7.6 mmol) in a mixed solvent of ethanol (10 mL) and water (2 mL) was added NaOH (1.2 g, 31 mmol) . The mixture was stirred at rt overnight. After the reaction was complete, the mixture was concentrated in vacuo to remove ethanol. The mixture was adjusted with hydrochloric acid (2 M) to pH 5 and extracted with DCM (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl solution, and dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to give a product as a white solid 17-4 (0.7 g, 80％) .
MS (ESI, neg. ion) m/z: 154.1 [M-1] -； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 8.47 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 4.83–4.75 (m, 1H) , 1.47 (d, J ＝ 12Hz, 6H) ppm.
Step 4) preparation of compound 17-5
A solution of compound 4-6 (0.3 g, 0.4 mmol) in EtOAc (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in EtOAc (30％, 4 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (20 mL) . To a mixture of compound 4-7, compound 17-4 (0.04 g, 0.3 mmol) , EDCI (0.05 g, 0.3  mmol) and HOAT (0.040 g, 0.29 mmol) in DMF (20 mL) was added DIPEA (97 mg, 0.75 mmol) dropwise at 0 ℃. After the addition, the mixture was stirred at rt overnight. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 17-5 (135 mg, 50％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 901.6 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.41 (s, 1H) , 8.04 (d, J ＝ 12Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.25 (d, J ＝ 12Hz, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 5.76–5.69 (m, 1H) , 5.05 (t, J1 ＝ 6Hz, J2 ＝ 12Hz, 1H) , 4.83–4.76 (m, 1H) , 4.69 (d, J ＝ 12Hz, 1H) , 4.22 (d, J ＝ 6Hz, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.38–3.31 (m, 1H) , 2.96–2.90 (m, 1H) , 2.81–2.74 (m, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.62–2.54 (m, 1H) , 2.37–2.32 (m, 1H) , 2.14–2.09 (m, 1H) , 1.96–1.88 (m, 2H) , 1.76–1.73 (m, 1H) , 1.56–1.54 (m, 6H) , 1.43 (d, 6H) , 1.39–1.33 (m, 2H) , 1.32–1.28 (m, 1H) , 1.26–1.17 (m, 2H) , 1.16–1.07 (m, 1H) , 0.91–0.84 (m, 6H) ppm.
Example 18
Figure PCTCN2016073156-appb-000055
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000056
Figure PCTCN2016073156-appb-000057
Step 1) preparation of compound 18-2
To a mixture of compound 18-1 (0.7 mL, 8 mmol) in EtOH (40 mL) were added Na2CO3 (1 g, 9.434 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (0.65 g, 9.4 mmol) . The mixture was refluxed for 7 hours. The mixture was cooled to rt, and additional Na2CO3 (1 g, 9.434 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (0.65 g, 9.4 mmol) were added. The mixture was refluxed overnight. After the reaction was complete, the mixture was cooled to rt and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to remove ethanol. The residue was dissolved in ether (20 mL) . The resulting mixture was washed with hydrochloric acid (1 M, 10 mL) and adjusted with ammonium hydroxide to neutral. The water phase was extracted with ether (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo to afford compound 18-2 (0.6 g, 70％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 103.3 [M+1] +.
Step 2) preparation of compound 18-4
A mixture of compound 18-2 (4 g, 39.2 mmol) in pyridine (20 mL, 247 mmol) was stirred at 0 ℃ for 10 min, and then compound 18-3 (5.3 mL, 47 mmol) was added dropwise. After the addition, the mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water (100 mL) . The mixture was extracted with DCM (30 mL) . The organic layer was washed with hydrochloric acid (1 M, 10 mL) and saturated aqueous NaCl (20 ml) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to afford compound 18-4 (6.1 g, 85％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 185.1 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 4.49–4.41 (m, 2H) , 3.18–3.05 (m, 1H) , 1.41–1.35 (m, 3H) , 1.32–1.27 (m, 6H) ppm.
Step 3) preparation of compound 18-5
To a mixture of compound 18-4 (5.6 g, 30 mmol) in ethanol (10 mL) was added a  solution of NaOH (1.3 g, 33 mmol) in water (5 mL) in an ice bath. The mixture was stirred at 60 ℃ for 1.5 hours. After the reaction was complete, the mixture was concentrated in vacuo to afford compound 18-5 (5.0 g, 92％) as a white solid.
Step 4) preparation of compound 18-6
A solution of compound 4-6 (0.3 g, 0.4 mmol) in EtOAc (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in EtOAc (30％, 4 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (20 mL) . To a mixture of compound 4-7, compound 18-5 (0.05 g, 0.3 mmol) , EDCI (0.05 g, 0.3 mmol) and HOAT (0.040 g, 0.29 mmol) in DMF (5 mL) was added DIPEA (97 mg, 0.75 mmol) dropwise at 0 ℃. After the addition, the mixture was stirred at rt overnight. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 18-6 as a white solid (135 mg, 50％) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 902.6 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.15 (s, 1H) , 8.03 (d, J ＝ 12Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 5.80–5.76 (m, 1H) , 5.60 (s, 1H) , 5.40–5.33 (m, 1H) , 5.06–5.03 (m, 1H) , 4.82–4.80 (m, 1H) , 4.65–4.63 (m, 1H) , 4.56 (d, J ＝ 12Hz, 1H) , 4.18 (d, J ＝ 12Hz, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.31–3.26 (m, 1H) , 3.21–3.15 (m, 1H) , 2.97–2.92 (m, 1H) , 2.79 (s, 3H) , 2.61–2.53 (m, 1H) , 2.37–2.31 (m, 1H) , 2.28–2.26 (m, 1H) , 2.07–2.04 (m, 2H) , 2.02–1.99 (m, 2H) , 1.86–1.81 (m, 1H) , 1.73–1.63 (m, 1H) , 1.43-1.41 (d, 6H) , 1.41-1.35 (d, 5H) , 1.20-1.15 (m, 2H) , 1.15-1.05 (m, 2H) , 1.21–1.18 (m, 2H) , 1.15–1.10 (m, 2H) , 1.02–0.95 (m, 2H) , 0.91–0.86 (m, 2H) ppm.
Example 19
Figure PCTCN2016073156-appb-000058
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000059
Step 1) preparation of compound 19-6
To an AcOH (25 mL) solution in flask were added hydroxylamine hydrochloride (4.6 g, 66 mmol) and compound 19-3 (5.0 g, 50 mmol) in turn, and then AcONa (5.4 g, 66 mmol) was added in portions. The mixture was stirred at rt for 2 hours. The reaction was monitored by TLC until compound 19-3 was consumed, then the product was intermediate 19-4. To the reaction mixture was added Ac2O (7.2 mL, 76 mmol) slowly. The resulting mixture was stirred for 30 min. The reaction was monitored by TLC until compound 19-4 was consumed； the product was intermediate 19-5. The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours. The reaction was monitored by TLC until compound 19-5 was consumed. The mixture was concentrated in vacuo to remove acetic acid. The residue was dissloved in EtOAc (150 mL) . The solution was washed with water (30 mL) and saturated aqueous NaCl (30 mL) in turn, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to afford compound 19-6 (3.1 g) as a white solid, which was used in next step without further purification.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 157 [M+1] +.
Step 2) preparation of compound 19-1
To a solution of compound 19-6 (3.1 g, 20 mmol) in EtOH (40 mL) was added an aqueous potassium hydroxide solution (11.68 mol/L, 2 mL, 23.36 mmol) ； there was solid precipitated out immediately, the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was filtered. The filter cake was washed with a little of EtOH and dried in vacuo to give compound  19-1 (2.4 g, 14 mmol, 73％) as a white solid.
Step 3) preparation of compound 19-2
A round-bottom flask was charged with compound 4-7 (0.15 g, 0.19 mmol) , compound 19-1 (0.04 g, 0.23 mmol) , EDCI (0.04 g, 0.21 mmol) and HOAT (0.03 g, 0.22 mmol) , and then DCM (20 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) was added slowly. After the addition, the resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 19-2 (0.07 g, 42％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 875 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H) , 7.93 (d, J ＝ 8.9 Hz, 1H) , 7.71 (d, J ＝ 6.7 Hz, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.13 (d, J ＝ 9.2 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 5.69 (dd, J ＝ 18.0, 8.7 Hz, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 4.94 (t, J ＝ 9.4 Hz, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.69 (t, J ＝ 7.7 Hz, 1H) , 4.42 (d, J ＝ 11.3 Hz, 1H) , 4.13 (d, J ＝ 8.2 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.27 –3.17 (m, 1H) , 2.90 –2.77 (m, 2H) , 2.64 (d, J ＝ 11.7 Hz, 6H) , 2.56 –2.47 (m, 1H) , 2.28 –2.19 (m, 1H) , 2.06 –1.93 (m, 2H) , 1.87 –1.81 (m, 1H) , 1.73 (s, 1H) , 1.58 –1.52 (m, 1H) , 1.46 –1.44 (m, 2H) , 1.41 (d, J ＝ 6.9 Hz, 6H) , 1.33 –1.25 (m, 4H) , 1.14 –1.04 (m, 2H) , 0.92 –0.85 (m, 3H) ppm.
Example 20
Figure PCTCN2016073156-appb-000060
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000061
Figure PCTCN2016073156-appb-000062
Step 1) preparation of compound 20-2
A mixture of compound 20-1 (50 g, 216 mmol) , triphenylphosphine (68 g, 259 mmol) and DCM (375 mL) in a flask was cooled to -10 ℃ under N2, and then DIAD (52.5 g, 260 mmol) was added dropwsie. After the addition, the mixture was stirred at -10 ℃ for 3 hours. After the reaction was complete, methanesulfonic acid (62.5 g, 650 mmol) was added, and the mixture was stirred at 40 ℃ for 2 hours. After the reaction was complete, the mixture was cooled to rt  and filtered. The filter cake was washed with a little of DCM and dried at 40 ℃ in vacuo for 4 hours to give compound 20-2 (40 g, 88.4％) as a white solid.
Step 2) preparation of compound 20-3
To a mixture of compound 20-2 (10 g, 47.8 mmol) , compound 3-7 (10 g, 36.8 mmol) , ethyl cyanoglyoxylate-2-oxime (1.3 g, 9.1 mmol) , DIPEA (9.0 mL, 54 mmol) and DCM (250 mL) in a flask was added EDCI (0.85 g, 4.4 mmol) under N2. The mixture was stirred at rt for 3 hours. After the reaction was complete, to the mixture was added water (250 mL) . The organic layer was washed with aqueous citric acid solution (10％, 250 mL) , saturated aqueous sodium bicarbonate solution (250 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (250 mL) in turn, and dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to give compound 20-3 (12.7 g, 94.1％) as brownish red oil.
Step 3) preparation of compound 20-5
A 250 mL of flask was charged with compound 20-3 (13.37 g, 36.49 mmol) , toluene (13 mL) and water (130 mL) , and then followed by the addition of compound 20-4 (11.66 g, 37.20 mmol) and sodium 2-ethylhexanoate (10.00 g, 54.85 mmol) . The mixture was stirred at rt overnight. After the reaction was complete, the mixture was extracted with EtOAc (150 mL × 2) . The organic layers were combined. The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (150 mL) , hydrochloric acid (1 mol/L, 150 mL) and saturated aqueous sodium chloride, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to give compound 20-5 (18.52 g, 100％) as brownish red oil.
Step 4) preparation of compound 20-7
A 250 mL of flask were charged with compound 20-5 (18.5 g, 36.4 mmol) , compound 20-6 (10.48 g, 47.3 mmol) and toluene (100 mL) . The mixture was cooled to -10 ℃, and a solution of potassium tert-butoxide (6.12 g, 54.6 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL) was added slowly, the reaction temperature was maintained not higher than -5 ℃. After the addition, the mixture was further stirred at -5 ℃ for 3 hours. After the reaction was complete, to the mixture was added hydrochloric acid (1 mol/L, 100 mL) . The resulting mixture was stirred at rt for 30 min. The aqueous phase was extracted with toluene (100 mL) . The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL) , hydrochloric acid (1 mol/L, 150 mL) and saturated aqueous sodium chloride, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to give compound 20-7 (24.0 g, 97.6％) as brownish red oil.
Step 5) preparation of compound 20-8
A 250 mL of flask were charged with compound 20-7 (24 g, 35.4 mmol) , compound 1-8 (10 g, 31.8 mmol) , cesium carbonate (15 g, 46 mmol) and 1-methyl-2-pyrrolidinone (70 mL) . The mixture was stirred at 50 ℃ overnight. After the reaction was complete, the mixture was participated between water (100 mL) and tert-butyl methyl ether (70 mL) . The aqueous phase was extracted with tert-butyl methyl ether (70 mL) . The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (70 mL) and saturated aqueous sodium chloride, and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo to give brownish red oil. The oil was suspended in isopropanol (210 mL) and the mixture was warmed and stirred until dissloved completely. The mixture was cooled to rt and then compound 20-8 (20.0 g, 80％) precipitated out as a white solid.
Step 6) preparation of compound 20-9
A mixture of compound 20-8 (20 g, 24.8 mmol) and toluene (1400 mL) was refluxed at 110 ℃ for 1 hour. To the mixture was added a solution of Zhan catalyst-1B (0.08 g, 0.1 mmol) in toluene (200 mL) under N2 over 3 hours. After the addition, the mixture was refluxed for 2 hours. After the reaction was complete, the mixture was concentrated in vacuo to give brownish grey oil, the oil was suspended in methyl tert-butyl ether (80 mL) and the mixture was refluxed and stirred until dissloved completely. And then the mixture was cooled to rt and compound 20-9 (15.0 g, 80％) precipitated out as a white solid.
Step 7) preparation of compound 20-10
A mixture of compound 20-9 (10 g, 12.89 mmol) , monohydrate lithium hydroxide (1.1 g, 26 mmol) , methanol (40 mL) , tetrahydrofuran (40 mL) and water (20 mL) in a 250 mL of one neck flask was stirred at rt overnight. After the reaction was complete, the mixture was comcentrated in vacuo. The residue was participated between hydrochloric acid (1mol/L, 50 mL) and EtOAc (50 mL) . The water phase was extracted with EtOAc (50 mL) . The organic phases were combined. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo to give compound 20-10 (9.15 g, 93.2％) as a white solid.
Step 8) preparation of compound 20-12
A mixture of compound 20-10 (2 g, 2.625 mmol) , CDI (0.87 g, 5.3 mmol) and DCM (20 mL) was stirred at rt for 3 hours, and DBU (0.82 g, 5.3 mmol) and compound 20-11 (0.72 g, 5.3  mmol) were added. The resulting mixture was stirred at rt overnight. After the reaction was complete, to the mixture was added hydrochloric acid (1 mol/mL, 40 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (10 mL) . The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo to give compound 20-12 (2.2 g, 94.42％) as a yellow solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 880.8 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.31 (s, 1H) , 8.03 (d, J ＝ 7.5 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.84 –7.79 (m, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 7.06 –7.01 (m, 2H) , 5.70 (dd, J ＝ 17.9, 8.7 Hz, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 5.03 –4.98 (m, 1H) , 4.76 –4.69 (m, 2H) , 4.65 –4.60 (m, 1H) , 4.13 –4.09 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 3.26 –3.19 (m, 2H) , 2.75 (dd, J ＝ 13.8, 7.4 Hz, 1H) , 2.65 (s, 3H) , 2.31 (d, J ＝ 8.6 Hz, 1H) , 2.07 –2.04 (m, 1H) , 1.85 (dd, J ＝ 15.5, 9.2 Hz, 2H) , 1.78 (dd, J ＝ 10.5, 5.1 Hz, 1H) , 1.66 –1.62 (m, 1H) , 1.50 (d, J ＝ 7.3 Hz, 4H) , 1.40 (d, J ＝ 6.9 Hz, 7H) , 1.26 (d, J ＝ 4.2 Hz, 3H) , 1.20 (s, 3H) , 0.86 –0.77 (m, 3H) ppm.
Step 9) preparation of compound 20-15
A solution of compound 20-12 (0.2 g, 0.2 mmol) in isopropanol (2 mL) was cooled to 0℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 5 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered； the filter cake was washed with EtOAc (5 mL) and dried in vacuo to give a white solid. A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 20-14 (0.1 g, 0.6 mmol) , EDCI (0.2 g, 1.5 mmol) and HOAT (0.15 g, 1.1 mmol) , and then DCM (10 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.5 mL, 3 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 20-15 as a white solid (0.140 g, 60％) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 890.8 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.31 (s, 1H) , 8.03 (d, J ＝ 7.5 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.84 –7.79 (m, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 7.06 –7.01 (m, 2H) , 5.70 (dd, J ＝ 17.9, 8.7 Hz, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 5.03 –4.98 (m, 1H) , 4.76 –4.69 (m, 2H) , 4.65 –4.60 (m, 1H) , 4.13 –4.09 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 3.26 –3.19 (m, 2H) , 2.75 (dd, J ＝ 13.8, 7.4 Hz, 1H) , 2.65 (s, 3H) , 2.31 (d, J ＝ 8.6  Hz, 1H) , 2.07 –2.04 (m, 1H) , 1.85 (dd, J ＝ 15.5, 9.2 Hz, 2H) , 1.78 (dd, J ＝ 10.5, 5.1 Hz, 1H) , 1.66 –1.62 (m, 1H) , 1.50 (d, J ＝ 7.3 Hz, 4H) , 1.40 (d, J ＝ 6.9 Hz, 7H) , 1.26 (d, J ＝ 4.2 Hz, 3H) , 1.20 (s, 3H) , 0.86 –0.77 (m, 3H) .
Example 21
Figure PCTCN2016073156-appb-000063
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000064
Synthesis steps:
A solution of compound 20-12 (0.2 g, 0.2 mmol) in isopropanol (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 5 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (5 mL) and dried at rt in vacuo. A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 21-1 (0.1 g, 0.6 mmol) and DCM (10 mL) . The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.5 mL, 3 mmol) was added slowly under N2. The mixture was stirred at 30 ℃ for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 21-2 (0.130 g, 60 ％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 889.4 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.31 (s, 1H) , 8.03 (d, J ＝ 7.5 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.84 –7.79 (m, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 7.06 –7.01 (m, 2H) , 5.70 (dd, J ＝ 17.9, 8.7 Hz, 1H) , 5.52 (s, 1H) ,  5.03 –4.98 (m, 1H) , 4.76 –4.69 (m, 2H) , 4.65 –4.60 (m, 1H) , 4.13 –4.09 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 3.26 –3.19 (m, 2H) , 2.75 (dd, J ＝ 13.8, 7.4 Hz, 1H) , 2.65 (s, 3H) , 2.31 (d, J ＝ 8.6 Hz, 1H) , 2.07 –2.04 (m, 1H) , 1.85 (dd, J ＝ 15.5, 9.2 Hz, 2H) , 1.78 (dd, J ＝ 10.5, 5.1 Hz, 1H) , 1.66 –1.62 (m, 1H) , 1.50 (d, J ＝ 7.3 Hz, 4H) , 1.40 (d, J ＝ 6.9 Hz, 7H) , 1.26 (d, J ＝ 4.2 Hz, 3H) , 1.20 (s, 3H) , 0.86 –0.77 (m, 3H) ppm.
Example 22
Figure PCTCN2016073156-appb-000065
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000066
Synthesis steps:
A solution of compound 20-12 (0.2 g, 0.2 mmol) in isopropanol (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 5 mL) was added. The mixture was stirred until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (5 mL) . A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 22-1 (0.1 g, 0.7 mmol) , EDCI (0.2 g, 1.5 mmol) and HOAT (0.15 g, 1.1 mmol) , and then DCM (10 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.5 mL, 3 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 20-2 (0.163  g, 70％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 900.4 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.25 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.17 (d, J ＝ 6.8 Hz, 1H) , 7.86 –7.78 (m, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.95 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 5.74 (dd, J ＝ 18.0, 8.6 Hz, 1H) , 5.51 (s, 1H) , 5.02 (t, J ＝ 9.5 Hz, 1H) , 4.72 –4.65 (m, 2H) , 4.51 (d, J ＝ 11.4 Hz, 1H) , 4.14 –4.11 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.26 –3.19 (m, 2H) , 2.74 –2.69 (m, 1H) , 2.67 –2.55 (m, 9H) , 2.29 (dd, J ＝ 17.3, 8.6 Hz, 1H) , 2.07 –2.00 (m, 2H) , 1.95 –1.89 (m, 2H) , 1.78 (t, J ＝ 10.0 Hz, 1H) , 1.64 (dd, J ＝ 9.2, 5.9 Hz, 1H) , 1.50 (s, 3H) , 1.41 (d, J ＝ 6.9 Hz, 7H) , 1.27 (d, J ＝ 3.5 Hz, 2H) , 1.20 (s, 3H) , 0.92 –0.75 (m, 3H) ppm.
Example 23
Figure PCTCN2016073156-appb-000067
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000068
Synthesis steps:
A solution of compound 20-12 (1.5 g, 1.7 mmol) in isopropanol (20 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 20 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (5 mL) . A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 23-1 (0.6 g, 3 mmol) , EDCI (0.4 g, 3 mmol) and HOAT (0.3 g, 2.2 mmol) , and then DCM (30 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (2 mL, 12.1 mmol) was  added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (20 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 23-2 (0.75g, 45％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 917.4 [M+1] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10.27 (s, 1H) , 8.04 (dd, J ＝ 29.9, 23.6 Hz, 2H) , 7.84 (d, J ＝11.6 Hz, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.05 (d, J ＝ 12.8 Hz, 2H) , 5.70 (d, J ＝ 7.9 Hz, 1H) , 5.51 (s, 1H) , 5.01 (dd, J ＝ 22.2, 12.9 Hz, 2H) , 4.78 –4.61 (m, 3H) , 4.14 (d, J ＝ 9.9 Hz, 1H) , 3.97 (d, J ＝ 17.5 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.22 (s, 1H) , 2.69 (d, J ＝ 18.9 Hz, 6H) , 2.32 (d, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 2.10 –2.02 (m, 1H) , 1.84 (s, 2H) , 1.77 (d, J ＝ 9.6 Hz, 1H) , 1.69 (s, 1H) , 1.53 (d, J ＝ 6.1 Hz, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 1.32 –1.19 (m, 10H) , 0.90 –0.68 (m, 3H) ppm.
Example 24
Figure PCTCN2016073156-appb-000069
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000070
Figure PCTCN2016073156-appb-000071
Step 1) preparation of compound 24-4
A mixture of compound 24-3 (20 g, 172.18 mmol) and hydrazine hydrate (20 mL, 514.5 mmol, 25.73 mol/L) in ethanol (30 mL) was refluxed for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was cooled to rt and concentrated in vacuo to afford a white solid 24-4 (10.7 g, 61％) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 103 [M+1] +.
Step 2) preparation of compound 24-6
To a solution of compound 24-4 (3.0 g, 29 mmol) in DCM (40 mL) was added triethylamine (4 mL, 29 mmol) in an ice bath, and then compound 24-5 (4.0 g, 29 mmol) was added dropwise slowly. After the addition, the mixture was stirred at rt overnight. After the reaction was complete, the mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and filtered to remove salt. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V : V) ＝ 5 : 1 to afford compound 24-6 as a white solid (5.8 g, 99％) .
MS (ESI, pos. ion) m/z: 203 [M+1] +.
Step 3) preparation of compound 24-7
To a solution of compound 24-6 (2.0 g, 9.9 mmol) in DCM (40 mL) were added triethylamine (1.8 mL, 13 mmol) and paratoluensulfonyl chloride (2.3 g, 12 mmol) in an ice bath. The mixture was stirred at rt for 8 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (50 mL) and filtered. The filtrate was dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 5: 1 to give compound 24-7 (1.1 g, 60％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z : 185 [M+1] +.
Step 4) preparation of compound 24-2
To a solution of compound 24-7 (1.1 g, 6 mmol) in ethanol (25 mL) was added  potassium trimethylsilanolate (0.9 g, 7 mmol) with stirring. The mixture was sitrred at rt overnight, there was white solid precipitated out during the reaction process. After the reaction was complete, the mixture was filtered. The filter cake was washed with a little ethanol and dried in vacuo to afford compound 24-2 (0.81 g, 70％) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.26 –3.12 (m, 1H) , 1.31 (d, J ＝ 7.0 Hz, 6H) ppm.
Step 5) preparation of compound 24-1
A round-bottom flask was charged with compound 1-7 (0.5 g, 0.6 mmol) , compound 24-2 (0.14 g, 0.7 mmol) , EDCI (0.12 g, 0.63 mmol) and HOAT (0.1 g, 0.67 mmol) , and then DCM (20 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.3 mL, 1.8 mmol) was added slowly. The resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 24-1 (0.14 g, 20％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 903 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.90 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.11 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 5.80 –5.67 (m, 1H) , 5.57 (s, 1H) , 5.05 –4.96 (m, 1H) , 4.86 –4.78 (m, 1H) , 4.71 –4.57 (m, 2H) , 4.22 (d, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 3.27 –3.18 (m, 1H) , 3.16 –3.05 (m, 1H) , 2.94 –2.87 (m, 1H) , 2.82 –2.74 (m, 2H) , 2.68 (s, 4H) , 2.31 –2.25 (m, 1H) , 2.22 –2.15 (m, 1H) , 1.87 –1.83 (m, 2H) , 1.40 (d, J ＝ 6.9 Hz, 7H) , 1.31 (dd, J ＝ 18.4, 6.9 Hz, 11H) , 1.21 –1.03 (m, 3H) , 0.97 –0.82 (m, 3H) ppm.
Example 25
Figure PCTCN2016073156-appb-000072
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000073
Step 1) preparation of compound 25-4
To an EtOH (50 mL) solution in flask were added hydroxylamine hydrochloride (5.3 g, 76 mmol) and compound 25-3 (5.0 g, 50 mmol) in turn, and then K2CO3 (8.4 g, 61 mmol) was added in portions, and then water (25 mL) was added with stirring. After the addition, the mixture was stirred at rt for 2 hours. The reaction was monitored by TLC until the raw materials were consumed completely. The mixture was concentrated to remove EtOH. The residue was diluted with water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (30 mL × 5) , the orgainc layers were dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated to give compound 25-4 (2.3 g, 35％) as a white solid.
Step 2) preparation of compound 25-5
To a solution of compound 25-4 (1.0 g, 7.6 mmol) in DCM (20 mL) was added isobutyryl chloride (1.2 g, 11 mmol) in an ice bath. The mixture was stirred at rt for 4 hours. After the reaction was complete, the reaction was quenched with water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (30 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to give compound 25-5 (1.5 g, 98％) as colorless oil, which was used in next step without further purification.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 (q, J ＝ 7.1 Hz, 2H) , 2.74 (m, 1H) , 1.40 (t, J ＝ 7.1 Hz, 3H) , 1.27 (d, J ＝ 7.0 Hz, 6H) ppm.
Step 3) preparation of compound 25-6
A solution of compound 25-5 (1.5 g, 7.4 mmol) in AcOH was stirred at 100 ℃overnight. After the reaction was complete, the mixture was concentrated to remove AcOH. The residue was dissloved in EtOAc (50 mL) . The resulting mixture was washed with water (30 mL) and saturated aqueous sodium chloride (30 mL) in turn, and concentrated to give compound 25-6 as pale yellow oil, which was used in next step without further purification.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 185 [M+1] +.
Step 4) preparation of compound 25-2
To a solution of compound 25-6 (1.5 g, 20 mmol) in EtOH (40 mL) was added an aqueous potassium hydroxide solution (11.68 mol/L, 2 mL) ； there was solid precipitated out immediately, then the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was filtered. The filter cake was washed with a little of EtOH and dried to give compound 25-2 (2.4 g, 62％) as a white solid.
13C NMR (150 MHz, D2O) δ 178.82, 165.05, 163.27, 11.60 ppm.
Step 5) preparation of compound 25-1
A round-bottom flask was charged with compound 4-7 (0.5 g, 0.6 mmol) , compound 25-2 (0.1 g, 0.7 mmol) , EDCI (0.12 g, 0.6 mmol) and HOAT (0.1 g, 0.7 mmol) , and then DCM (20 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.3 mL, 1.8 mmol) was added slowly. The resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (20 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 25-1 (0.29 g, 50％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 903 [M+1] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.25 (s, 1H) , 7.98 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 7.69 (d, J ＝ 7.4 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.20 (d, J ＝ 9.6 Hz, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 5.77 –5.63 (m, 1H) , 5.55 (s, 1H) , 4.97 (t, J ＝ 9.4 Hz, 1H) , 4.86 (t, J ＝ 6.9 Hz, 1H) , 4.64 (t, J ＝ 7.7 Hz, 1H) , 4.51 (d, J ＝ 11.3 Hz, 1H) , 4.17 (dd, J ＝ 11.1, 3.6 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.77 –3.71 (m, 1H) , 3.61 –3.41 (m, 3H) , 3.31 –3.16 (m, 2H) , 2.93 –2.83 (m, 1H) , 2.70 (s, 4H) , 2.34 –2.24 (m, 1H) , 1.91 –1.84 (m, 2H) , 1.62 –1.54 (m, 2H) , 1.44 –1.38 (m, 14H) , 1.19 –1.04 (m, 3H) , 0.97 –0.87 (m, 4H) ppm.
Example 26
Figure PCTCN2016073156-appb-000074
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000075
Synthesis steps:
A solution of compound 20-12 (0.2 g, 0.25 mmol) in isopropanol (5 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 5 mL) was added. The mixture was stirred at rt until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (5 mL) . A round-bottom flask was charged with the solid, compound 26-1 (0.067 g, 0.367 mmol) , EDCI (0.07 g, 0.367 mmol) and HOAT (0.05 g, 0.367 mmol) , and then DCM (10 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.4 mL, 2 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. The mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 2 to give compound 26-2 (0.160 g, 70％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 938.4 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H) , 7.96 (d, J ＝ 8.6 Hz, 1H) , 7.55 (d, J ＝ 37.1 Hz, 2H) , 7.41 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 5.73 (dd, J ＝ 17.9, 8.6 Hz, 1H) , 5.60 (s,  1H) , 5.09 –5.00 (m, 1H) , 4.68 (dd, J ＝ 32.0, 27.1 Hz, 4H) , 4.20 –4.13 (m, 1H) , 3.94 (s, 2H) , 3.67 –3.35 (m, 5H) , 3.31 (dd, J ＝ 13.6, 6.8 Hz, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 2.78 (s, 2H) , 2.64 (s, 2H) , 2.57 (s, 1H) , 2.35 –2.26 (m, 1H) , 1.95 (dd, J ＝ 33.2, 15.1 Hz, 2H) , 1.81 –1.65 (m, 2H) , 1.43 (d, J ＝6.9 Hz, 4H) , 1.38 –1.31 (m, 2H) , 1.31 –1.25 (m, 2H) , 1.22 (s, 7H) , 0.88 –0.75 (m, 2H) ppm.
Example 27
Figure PCTCN2016073156-appb-000076
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000077
Synthesis steps:
 A solution of compound 20-12 (0.2 g, 0.2 mmol) in isopropanol (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 5 mL) was added. The mixture was stirred until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (5 mL) . A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 27-1 (0.1 g, 0.7 mmol) , EDCI (0.2 g, 1.5 mmol) and HOAT (0.15 g, 1.1 mmol) , and then DCM (10 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.5 mL, 3 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. The mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 27-2 (0.120 g, 60％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 900.4 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.22 (s, 1H) , 7.92 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 7.81 –7.74 (m, 2H) , 7.51 (s, 1H) , 7.12 (t, J ＝ 8.8 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 5.67 (dd, J ＝ 18.1, 8.6 Hz, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 4.96 (t, J ＝ 9.6 Hz, 1H) , 4.83 –4.78 (m, 1H) , 4.70 (t, J ＝ 7.8 Hz, 1H) , 4.43 (d, J ＝ 11.4 Hz, 1H) , 4.17 –4.12 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.24 –3.19 (m, 1H) , 2.80 (dd, J ＝ 13.9, 7.7 Hz, 1H) , 2.65 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 2.53 –2.45 (m, 1H) , 2.26 –2.23 (m, 1H) , 2.21 –2.11 (m, 2H) , 2.01 (d, J ＝12.1 Hz, 1H) , 1.95 –1.90 (m, 1H) , 1.83 (dd, J ＝ 7.7, 6.2 Hz, 1H) , 1.52 (t, J ＝ 4.6 Hz, 1H) , 1.48 (s, 4H) , 1.45 (d, J ＝ 8.7 Hz, 3H) , 1.40 (d, J ＝ 6.9 Hz, 6H) , 1.28 –1.25 (m, 3H) , 0.87 –0.77 (m, 3H) ppm.
Example 28
Figure PCTCN2016073156-appb-000078
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000079
Synthesis steps:
A solution of compound 20-12 (0.2 g, 0.2 mmol) in isopropanol (2 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 5 mL) was added. The mixture was stirred until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (5 mL) . A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 28-1 (0.1 g, 0.7 mmol) , EDCI (0.2 g, 1.5 mmol) and HOAT (0.15 g, 1.1 mmol) , and then DCM (10 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.5 mL, 3 mmol) was added  slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 28-2 (0.165 g, 80％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 889.3 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.30 (s, 1H) , 8.09 (d, J ＝ 7.4 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.82 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.02 (d, J ＝ 12.2 Hz, 2H) , 6.13 (s, 1H) , 5.67 (dd, J ＝ 17.6, 8.7 Hz, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 4.95 (t, J ＝ 9.4 Hz, 1H) , 4.78 (t, J ＝ 7.8 Hz, 1H) , 4.71 (t, J ＝ 7.8 Hz, 1H) , 4.65 (d, J ＝ 11.4 Hz, 1H) , 4.13 (dt, J ＝ 22.7, 11.4 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.24 –3.18 (m, 2H) , 2.79 –2.62 (m, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 2.27 (dd, J ＝ 16.9, 8.3 Hz, 2H) , 2.11 (dd, J ＝ 22.4, 10.5 Hz, 1H) , 1.81 –1.78 (m, 1H) , 1.63 (s, 1H) , 1.39 (d, J ＝ 6.8 Hz, 7H) , 1.30 –1.21 (m, 6H) , 1.19 (s, 3H) , 0.86 –0.73 (m, 3H) ppm.
Example 29
Figure PCTCN2016073156-appb-000080
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000081
Synthesis steps:
A solution of compound 20-12 (0.2 g, 0.2 mmol) in isopropanol (2 mL) was cooled to  0 ℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 5 mL) was added. The mixture was stirred until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (5 mL) . A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 29-1 (0.1 g, 0.7 mmol) , EDCI (0.2 g, 1.5 mmol) and HOAT (0.15 g, 1.1 mmol) , and then DCM (10 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (0.5 mL, 3 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 29-2 (0.150 g, 70％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 874.3 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.30 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.95 (d, J ＝ 7.4 Hz, 1H) , 7.87 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.04 (d, J ＝ 9.2 Hz, 2H) , 6.57 (s, 1H) , 5.63 (dd, J ＝17.8, 8.6 Hz, 1H) , 5.51 (d, J ＝ 27.3 Hz, 1H) , 4.92 (t, J ＝ 9.4 Hz, 1H) , 4.76 (t, J ＝ 7.3 Hz, 1H) , 4.70 (t, J ＝ 7.8 Hz, 1H) , 4.58 (d, J ＝ 11.4 Hz, 1H) , 4.16 –4.10 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.26 –3.20 (m, 2H) , 2.75 (dd, J ＝ 13.6, 7.7 Hz, 1H) , 2.65 (d, J ＝ 18.3 Hz, 4H) , 2.54 –2.48 (m, 1H) , 2.38 (s, 1H) , 2.26 (dd, J ＝ 17.2, 8.5 Hz, 1H) , 2.05 (dd, J ＝ 21.8, 10.4 Hz, 1H) , 1.89 –1.83 (m, 1H) , 1.79 –1.69 (m, 2H) , 1.43 (d, J ＝ 5.5 Hz, 2H) , 1.39 (d, J ＝ 6.9 Hz, 7H) , 1.28 –1.23 (m, 3H) , 1.19 (s, 3H) , 0.96 –0.66 (m, 3H) ppm.
Example 30
Figure PCTCN2016073156-appb-000082
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000083
Synthesis steps:
A solution of compound 20-12 (1.5 g, 1.7 mmol) in isopropanol (20 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 20 mL) was added. The mixture was stirred until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (5 mL) . A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 30-1 (0.6 g, 3 mmol) , EDCI (0.4 g, 3 mmol) and HOAT (0.3 g, 2.2 mmol) , and then DCM (30 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (2 mL, 12.1 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 4 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (20 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 30-2 (0.75g, 45％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 917.4 [M+1] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10.27 (s, 1H) , 8.04 (dd, J ＝ 29.9, 23.6 Hz, 2H) , 7.84 (d, J ＝11.6 Hz, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.05 (d, J ＝ 12.8 Hz, 2H) , 5.70 (d, J ＝ 7.9 Hz, 1H) , 5.51 (s, 1H) , 5.01 (dd, J ＝ 22.2, 12.9 Hz, 2H) , 4.78 –4.61 (m, 3H) , 4.14 (d, J ＝ 9.9 Hz, 1H) , 3.97 (d, J ＝ 17.5 Hz, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 3.22 (s, 1H) , 2.69 (d, J ＝ 18.9 Hz, 6H) , 2.32 (d, J ＝ 7.6 Hz, 2H) , 2.10 –2.02 (m, 1H) , 1.84 (s, 2H) , 1.77 (d, J ＝ 9.6 Hz, 1H) , 1.69 (s, 1H) , 1.53 (d, J ＝ 6.1 Hz, 3H) , 1.49 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 1.32 –1.19 (m, 10H) , 0.90 –0.68 (m, 3H) ppm.
Example 31
Figure PCTCN2016073156-appb-000084
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000085
Synthesis steps:
A solution of compound 20-12 (3 g, 3.7 mmol) in isopropanol (20 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 20 mL) was added. The mixture was stirred until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (5 mL) . A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 31-1 (1.3 g, 7.8 mmol) , EDCI (1.5 g, 7.8 mmol) and HOAT (0.9 g, 6 mmol) , and then DCM (30 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (3 mL, 17.1 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (30 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (30 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 31-2 (1.3 g, 39％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 917.3 [M+1] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10.32 (s, 1H) , 8.21 (d, J ＝ 8.0 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.86 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.05 (d, J ＝ 9.4 Hz, 2H) , 6.14 (s, 1H) , 5.68 (dd, J ＝ 17.6, 8.7 Hz, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 5.02 –4.93 (m, 1H) , 4.81 (t, J ＝ 8.1 Hz, 1H) , 4.71 (t, J ＝ 8.1 Hz, 2H) , 4.17 (dd,  J ＝ 11.2, 3.3 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.23 (dt, J ＝ 13.6, 6.8 Hz, 1H) , 2.99 (dq, J ＝ 13.7, 6.9 Hz, 1H) , 2.76 (d, J ＝ 7.1 Hz, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.29 (d, J ＝ 9.5 Hz, 2H) , 2.15 (dd, J ＝ 22.6, 11.1 Hz, 1H) , 1.79 (dd, J ＝ 17.2, 9.8 Hz, 3H) , 1.66 (s, 1H) , 1.48 (d, J ＝ 10.1 Hz, 7H) , 1.40 (d, J ＝ 6.9 Hz, 7H) , 1.23 (dd, J ＝ 11.9, 7.0 Hz, 9H) , 0.86 –0.76 (m, 2H) ppm.
Example 32
Figure PCTCN2016073156-appb-000086
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000087
Synthesis steps:
 A solution of compound 20-12 (1.35 g, 1.66 mmol) in isopropanol (15 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 15 mL) was added. The mixture was stirred until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (5 mL) . A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 32-1 (0.3 g, 2 mmol) , EDCI (0.5 g, 4 mmol) and HOAT (0.5 g, 4 mmol) , and then DCM (30 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (2.5 mL, 14 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (30 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (30 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 32-2 (0.72 g, 49％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 888.4 [M+1] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10.35 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.89 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.34 (d, J ＝ 2.2 Hz, 2H) , 7.03 (s, 1H) , 6.98 (d, J ＝ 9.3 Hz, 1H) , 6.63 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 5.65 (dd, J ＝ 18.1, 8.5 Hz, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 4.94 (t, J ＝ 9.5 Hz, 1H) , 4.62 (t, J ＝ 7.5 Hz, 2H) , 4.46 (d, J ＝ 11.2 Hz, 1H) , 4.13 (dd, J ＝ 11.4, 4.2 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.20 (dd, J ＝13.0, 5.9 Hz, 1H) , 2.67 (t, J ＝ 10.7 Hz, 1H) , 2.61 (s, 3H) , 2.53 –2.45 (m, 2H) , 2.26 –2.20 (m, 1H) , 1.91 (dd, J ＝ 24.3, 12.3 Hz, 2H) , 1.81 –1.72 (m, 2H) , 1.68 –1.59 (m, 2H) , 1.46 (s, 3H) , 1.39 (d, J ＝ 6.9 Hz, 7H) , 1.25 (d, J ＝ 9.0 Hz, 5H) , 0.94 –0.81 (m, 1H) , 0.76 (s, 2H) ppm.
Example 33
Figure PCTCN2016073156-appb-000088
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000089
Synthesis steps:
 A solution of compound 20-12 (1.5 g, 1.8 mmol) in isopropanol (15 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 15 mL) was added. The mixture was stirred until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (5 mL) . A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 33-1 (0.3 g, 2 mmol) , EDCI (0.5 g, 4 mmol) and HOAT (0.5 g, 4 mmol) , and then DCM (30 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (2.5 mL, 14 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (30 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (30  mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (30 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 33-2 (0.8 g, 50％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 916.4 [M+1] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.20 (s, 1H) , 7.99 (d, J ＝ 9.0 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.41 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 7.28 (s, 2H) , 7.11 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.69 (d, J ＝ 2.1 Hz, 1H) , 5.73 (dd, J ＝ 18.0, 8.7 Hz, 1H) , 5.56 (s, 1H) , 5.05 –4.99 (m, 1H) , 4.79 (t, J ＝ 7.5 Hz, 1H) , 4.66 (dd, J ＝ 16.6, 9.3 Hz, 2H) , 4.49 (dd, J ＝ 13.4, 6.7 Hz, 1H) , 4.14 (ddd, J ＝ 18.9, 13.2, 7.2 Hz, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.23 (d, J ＝ 5.0 Hz, 1H) , 2.69 (s, 6H) , 2.58 (s, 1H) , 2.34 (dd, J ＝ 16.2, 7.5 Hz, 2H) , 2.07 –2.03 (m, 2H) , 1.94 –1.84 (m, 2H) , 1.76 (t, J ＝ 11.3 Hz, 2H) , 1.54 (d, J ＝ 6.7 Hz, 4H) , 1.41 (d, J ＝ 6.5 Hz, 4H) , 1.27 (s, 6H) , 1.21 (s, 1H) , 0.94 –0.76 (m, 6H) ppm.
Example 34
Figure PCTCN2016073156-appb-000090
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000091
Synthesis steps:
A solution of compound 20-12 (1.5 g, 1.8 mmol) in isopropanol (20 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 20 mL) was added. The mixture was stirred until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was  washed with EtOAc (5 mL) . A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 34-1 (0.4 g, 3 mmol) , EDCI (0.8 g, 4 mmol) and HOAT (0.5 g, 4 mmol) , and then DCM (30 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (2.5 mL, 14 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 34-2 (0.34 g, 21％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 890.3 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.36 (s, 1H) , 8.29 –8.09 (m, 2H) , 7.74 (d, J ＝ 5.3 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.37 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.67 (dd, J ＝ 18.0, 8.5 Hz, 1H) , 5.00 (t, J ＝ 9.4 Hz, 1H) , 4.83 (s, 1H) , 4.73 –4.58 (m, 2H) , 4.17 (d, J ＝ 10.6 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.31 (dq, J ＝ 13.3, 6.6 Hz, 1H) , 2.86 (dd, J ＝ 12.9, 6.0 Hz, 1H) , 2.71 (dd, J ＝ 20.4, 11.6 Hz, 1H) , 2.58 (d, J ＝ 30.1 Hz, 3H) , 2.52 (d, J ＝ 9.7 Hz, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.33 (dd, J ＝ 16.5, 8.1 Hz, 1H) , 2.11 –2.00 (m, 1H) , 1.95 –1.85 (m, 1H) , 1.79 –1.69 (m, 2H) , 1.66 (t, J ＝ 11.9 Hz, 1H) , 1.58 (s, 1H) , 1.50 (s, 1H) , 1.48 (s, 3H) , 1.41 (t, J ＝ 22.4 Hz, 8H) , 1.36 –1.26 (m, 4H) , 0.83 –0.72 (m, 2H) ppm.
Example 35
Figure PCTCN2016073156-appb-000092
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000093
Synthesis steps:
A solution of compound 20-12 (1.5 g, 1.8 mmol) in isopropanol (20 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 20 mL) was added. The mixture was stirred until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (5 mL) . A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 35-1 (0.5 g, 4 mmol) , EDCI (0.8 g, 4 mmol) and HOAT (0.5 g, 4 mmol) , and then DCM (30 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (2.5 mL, 14 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 35-2 (0.640 g, 40％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 888.3 [M+1] +； and
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 10.30 (s, 1H) , 8.05 (d, J ＝ 9.1 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.18 (d, J ＝ 9.3 Hz, 1H) , 6.91 (d, J ＝ 6.9 Hz, 1H) , 6.80 (d, J ＝ 2.9 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.05 (d, J ＝ 2.6 Hz, 1H) , 5.72 –5.62 (m, 2H) , 5.02 (t, J ＝ 9.5 Hz, 1H) , 4.77 –4.60 (m, 3H) , 4.13 (t, J ＝ 10.4 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.30 (dt, J ＝ 13.0, 6.5 Hz, 1H) , 2.82 –2.73 (m, 1H) , 2.70 –2.63 (m, 1H) , 2.60 –2.52 (m, 4H) , 2.33 (d, J ＝ 8.3 Hz, 4H) , 1.97 (dd, J ＝ 32.5, 10.3 Hz, 2H) , 1.85 –1.80 (m, 1H) , 1.70 (t, J ＝ 10.9 Hz, 2H) , 1.60 (d, J ＝ 5.7 Hz, 1H) , 1.49 (s, 5H) , 1.43 (s, 4H) , 1.29 (dd, J ＝ 12.9, 5.3 Hz, 4H) , 1.25 –1.18 (m, 2H) , 0.79 (s, 2H) ppm.
Example 36
Figure PCTCN2016073156-appb-000094
Synthesis route:
Figure PCTCN2016073156-appb-000095
Synthesis steps:
A solution of compound 20-12 (1.5 g, 1.8 mmol) in isopropanol (20 mL) was cooled to 0 ℃, and a solution of HCl in isopropanol (40％, 20 mL) was added. The mixture was stirred until no more gas evolution. The mixture was filtered to afford a white solid； the solid was washed with EtOAc (5 mL) . A round-bottom flask was charged with the white solid, compound 36-1 (0.4 g, 3 mmol) , EDCI (0.8 g, 4 mmol) and HOAT (0.5 g, 4 mmol) , and then DCM (30 mL) was added under N2. The mixture was cooled to 0 ℃, and DIPEA (2.5 mL, 14 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at 30 ℃ for 6 hours. After the reaction was complete, the mixture was quenched with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (10 mL) twice. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (10 mL) and dried over anhydrous Na2SO4, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE : EtOAc (V: V) ＝ 2: 1 to give compound 36-2 (0.60 g, 40％) as a white solid.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 889.4 [M+1] +； and
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 10.21 (s, 1H) , 7.98 –7.84 (m, 2H) , 7.56 (d, J ＝ 19.3 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.26 (d, J ＝ 7.2 Hz, 1H) , 7.08 (d, J ＝ 9.5 Hz, 2H) , 5.72 (dd, J ＝ 17.7, 8.6 Hz, 1H) , 5.55 (s, 1H) , 5.02 (t, J ＝ 9.4 Hz, 1H) , 4.76 (d, J ＝ 6.8 Hz, 1H) , 4.67 (t, J ＝ 7.7 Hz, 1H) , 4.55 (d, J  ＝ 11.1 Hz, 1H) , 4.20 (s, 3H) , 4.17 –4.12 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.60 (d, J ＝ 40.8 Hz, 2H) , 3.27 –3.23 (m, 1H) , 2.74 (dd, J ＝ 13.2, 7.4 Hz, 1H) , 2.64 (s, 3H) , 2.58 –2.52 (m, 1H) , 2.32 (dd, J ＝17.2, 8.6 Hz, 1H) , 2.08 –1.99 (m, 1H) , 1.97 –1.92 (m, 1H) , 1.91 –1.87 (m, 1H) , 1.79 –1.71 (m, 2H) , 1.55 (dd, J ＝ 9.1, 6.3 Hz, 1H) , 1.49 (s, 4H) , 1.41 (d, J ＝ 6.8 Hz, 4H) , 1.36 –1.26 (m, 4H) , 1.21 (s, 1H) , 0.96 –0.74 (m, 3H) ppm.
Biological activities
1) Inhibition analysis of HCV NS3/4A protease
High throughput screening of HCV NS3/4A protease inhibitors was performed by using 
Figure PCTCN2016073156-appb-000096
520 HCV protease detection kit (Anaspec) based on Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) technology. The fluorescence of 5-FAM was quenched with QXLTM520 in 5-FAM/QXLTM520 FRET substrate peptide. 5-FAM/QXLTM520 FRET substrate peptide contains HCV NS3/4A protease cleavage site, which can be cleaved by HCV NS3/4A protease to two indenpent fragments, and then the fluorescence of 5-FAM was recoverd and can be detected at Ex/Em ＝ 490/510 nm.
The inhibitory effect of compound on HCV NS3/4A protease was evaluated by detecting the fluorescence signal intensity of 5-FAM. The processes were summarized as follows: the compound was dissloved in DMSO, the solution was mixed thoroughly to prepare 10 mM mother solution, which was diluted with Assay buffer containing DTT. The initial concentration tested of the compound was 1 μM, the compound was diluted by 3-fold serially for a total of 10 concentrations, 3 μL of the gradient diluted compound was added into a 384 well plate, the final concentration of DMSO in each well was 1％. And then 3 μL of HCV NS3/4A recombination protease genotypes 1a (Anaspec) or HCV NS3/4Ab recombination protease genotypes1b (Anaspec) was added into the 384 well plate, the final concentration of protease in each well was 0.25 ng/μL. Positive compound control group, negative control group and substrate control group were set up. The 384 well plate was placed in an incubator at 25 ℃ for 15 min, and the substrate solution was incubated at same temperature. After 15 min of incubation, 50-fold diluted FRET peptide substrate was added to each well, and the plate was shocked mildly for 1 min to mix well. The plate was placed in PHERAstar FS microplate reader (BMG Labtech) immediately, the fluorescence intensity of which was detected under Ex/Em ＝ 490/520 nm by using a dynamics method, the data were reacorded once per 1 min over 30 min. The results were processed by using GraphPad Prism software, IC50 of the compound against HCV NS3/4A  protease was calculated. The compounds have a good inhibitory effect on NS3/4A protease genotypes 1a and 1b.
2) Analysis of HCV subgenomic replicon
Detection of activity of GT1a, GT1b and GT2a replicons: HCV GT 1a H77 replicon, GT1b Con1b replicon and GT2a JFH1 replicon containing G418 resistance gene NEO and luciferase reporter gene were transfected respectively and immediately to Huh-7 cell by using an electric shock method. After the addition of G418, the cells were screened for 3 to 4 weeks, stable and transfected cell line was established. Cell line Huh7-H77 and Huh7-JFH1 was diluted to 5 × 104/mL, 200 μL of which was seeded to a 96 well plate. Cell line Huh7-Con1b was diluted to 1 × 105/mL, 50 μL of which was seeded to a 384 well plate. 16-24 h later, the compound was diluted by 3-fold serially for a total of 11 concentrations to a suitable concentration, the diluted compound was added into the 96 well plate with PODTM 810 plate assembler, the final concentration of DMSO in each well was 0.5％. The plate was incubated in a constant temperature incubator at 37 ℃ under 5％CO2 for 72 h, and then to each well was added 40 μL of luciferase assay reagent (Promega Bright-Glo) , 5 min later, the plate was detected by chemiluminescence detection system (Envision) . The results were processed by using GraphPad Prism software, EC50 of the compound against HCV relipcon was calculated.
Detection of activity of GT3a, GT4a and GT5a chimeric replicon: HCVGT1b/GT3a-NS3, HCVGT1b/GT4a-NS3 and HCVGT1b/GT5a-NS3 chimeric replicon RNA were transfected to Huh7 cell by using an electric shock method, and then the cells were seeded to a 96 well plate containing the compound with a corresponding concentration at a density of 10000 cells per well. The compound in DMSO mother solution was diluted, and the diluted solution was added to the 96 well plate； the final concentration of DMSO was 0.5％. The cells were incubated under 5％CO2 at 37 ℃ for 72 hours. Luciferase luminescence substrate Bright-Glo was added to each well, 5 min later, the signal value of luminescence was detected by chemiluminescence detection system (Envision) , original data (RLU) were used for calculating inhibitory activity of the compound. The corresponding curve of the compound and the value of the inhibitory activity thereof (EC50) against HCV relipcon were calculated by importing percent inhibition to GraphPad Prism software and nonlinear fitting.
The EC50 values of the compound against HCV genotype 1a, 1b, 2a, 3a, 4a and 5a replicons were listed in table 2.
Table 2
Example No. 1a (nM) 1b (nM) 2a (nM) 3a (nM) 4a (nM) 5a (nM)
Example 4 0.58 1.74 - - - -
Example 7 3.33 0.33 1.33 - 0.18 0.35
Example 8 1.35 0.37 2.37 - - -
Example 9 2.61 0.95 - - - -
Example 10 8.43 4.04 - - - -
Example 11 4.50 2.74 - - - -
Example 13 27.2 13.8 - - - -
Example 14 6.75 2.17 - - - -
Example 15 5.24 1.15 - - - -
Example 16 15.24 4.59 - - - -
Example 17 2.37 0.78 - - - -
Example 18 13.9 10.3 - - - -
Example 20 - 0.51 4.57 - 0.08 0.53
Example 21 - 0.17 1.62 25.39 - -
Example 22 - 0.35 3.80 - - -
Example 27 - 0.32 3.14 55.02 - -
Example 28 - 0.29 1.36 - - -
Example 29 - 0.41 1.51 19.87 - -
Example 30 - 1.19 6.51 - - -
Example 31 - 2.37 10.26 - - -
Example 32 - - - 18.86 - -
The results of IC50 of the compound against HCV NS3/4A protease and EC50 of the compound against HCV relipcon indicates that the compounds of the invention have a better inhibitory effect on GT1a, GT1b, GT2a, GT3a, GT4a and GT5a especially on GT2a, therefore, the compounds of the invention can inhibit HCV NS3/4A protease specifically, and have a good antiviral effect.
3) Assay of liver microsomal stability
A drug solution (1.5 μM, 30 μL) was added into an EP tube (1.5 mL) , and 150 mL of ACN with internal standard was added immediately, and then 15 μL of NADPH solution (6 mM) was added. After mixing well, the resulting solution was placed in refrigerator at 4℃ as a 0 point  sample； each drug was prepared in duplicate. 30 μL of 1.5 μM drug solution was added into a 96 well plate, the different time points were marked on the wells, each drug was prepared in duplicate, the plate was preheated at 37 ℃ for 10 min. An NADPH solution (6 mM, 15 μL) was added into the 60 min point well, the reaction was started and the timer was started. After the incubation, 150 mL of ACN with internal standard was added into the wells with time marker. 15 μL of NADPH solution (6 mM) was added into the 0 min point well. The samples were centrifuged at 4000 rpm for 10 min. The supernatant was analyzed. The ratio of sample peak area to internal standard peak area was obtained by analyzing through LC/MS/MS, the drug content in the 0 min point well was as 100％, the drug relative content of each time point was calculated. The rate constant was obtained by plotting based on “Log [drug concentration] ” to “incubating time” , and then the half-life and intrinsic clearance of the drug were calculated. The results were shown as table 3:
Table 3 Stability data of the compounds in liver microsome of human, rats and dogs
Figure PCTCN2016073156-appb-000097
∞: infinite time
Conclusion: The compounds of the invention in liver microsome of human, rats and dogs have a good stability.
4) PK assay of rats
250-300 g male SD rats were grouped to two groups, each group had 3 rats. The two groups were administered with test compound by intravenous injection and gavage respectively. Blood samples were collected at 8 to 9 time points within 24 hours, and the standard curve was established based on the concentrations of the samples in a suitable range； the concentration of test compound in plasma samples was detected by using AB SCIEX API4000 or Agilent 6430 LC-MS/MS in a MRM mode, and performing quantitative analysis. Pharmacokinetic parameters were calculated according to drug concentration -time curve using a noncompartmental method by WinNonLin 6.3 software.
Conclusion: The compounds disclosed herein have obvious advantages in exposure and half-life compared with the compound reported already.
It will be evident to one skilled in the art that the present disclosure is not limited to the foregoing illustrative examples, and that it can be embodied in other specific forms without departing from the essential attributes thereof. It is therefore desired that the examples be considered in all respects as illustrative and not restrictive, reference being made to the appended claims, rather than to the foregoing examples, and all changes which come within the meaning and range of equivalency of the claims are therefore intended to be embraced therein.
Reference throughout this specification to “an embodiment, ” “some embodiments, ” “one embodiment” , “another example, ” “an example, ” “a specific examples, ” or “some examples, ” means that a particular feature, structure, material, or characteristic described in connection with the embodiment or example is included in at least one embodiment or example of the present disclosure. Thus, the appearances of the phrases such as “in some embodiments, ” “in one embodiment” , “in an embodiment” , “in another example, “in an example, ” “in a specific examples, ” or “in some examples, ” in various places throughout this specification are not necessarily referring to the same embodiment or example of the present disclosure. Furthermore, the particular features, structures, materials or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments or examples.
Although explanatory embodiments have been shown and described, it would be appreciated by those skilled in the art that the above embodiments cannot be construed to limit the present disclosure, and changes, alternatives, and modifications can be made in the embodiments without departing from spirit, principles and scope of the present disclosure. The  scope of the invention is limited by the claims and equivalent thereof.

Claims (18)

  1. A compound having Formula (I) or a stereoisomer, a tautomer, an enantiomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof,
    Figure PCTCN2016073156-appb-100001
    wherein R1 is C6-10 aryl or C1-9 heteroaryl；
    each of R2 and R3 is independently H, F, Cl, Br, I, amino, hydroxy, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C2-10 heterocyclyl, C6-10 aryl or C1-9 heteroaryl； and
    R4 is H, deuterium or C1-6 alkyl, and
    wherein each the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C2-10 heterocyclyl, C6-10 aryl, C1-9 heteroaryl and amino is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 alkylamino, C3-10 cycloalkyl, C2-10 heterocyclyl, C6-10 aryl and C1-9 heteroaryl.
  2.  The compound of claim 1 having Formula (II) , or a stereoisomer, a tautomer, an enantiomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof
    Figure PCTCN2016073156-appb-100002
  3. The compound of claim 1 or 2, wherein R1 is phenyl or 5-6 membered heteroaryl； and wherein each of the phenyl and 5-6 membered heteroaryl is independently and optionally  substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 alkylamino, C3-10 cycloalkyl, C2-10 heterocyclyl and C6-10 aryl.
  4. The compound of claim 1 or 2, wherein R1 is phenyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyridyl, quinolyl, indolyl or acridinyl； and wherein each R1 is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethoxy, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, vinyl, ethynyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and phenyl.
  5. The compound of claim 1 or 2, wherein each of R2 and R3 is independently H, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, t-butyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propinyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, phenyl, methylamino or ethylamino.
  6. The compound of claim 1 or 2, wherein R4 is H, deuterium, methyl, deuterated methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl or t-butyl.
  7. The compound of claim 1 or 2, wherein R1 is 5-6 membered heteroaryl； and wherein the 5-6 membered heteroaryl is independently and optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from deuterium, hydroxy, amino, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C1-3 haloalkyl, C2-3 alkenyl, C2-3 alkynyl, C1-3 alkoxy, C1-3 haloalkoxy and C1-3 alkylamino；
    R2 is C1-6 alkyl；
    R3 is C1-3 alkyl； and
    R4 is H or C1-3 alkyl.
  8. The compound of claim 1 or 2 having one of the following structures or a stereoisomer, a tautomer, an enantiomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof:
    Figure PCTCN2016073156-appb-100003
    Figure PCTCN2016073156-appb-100004
    Figure PCTCN2016073156-appb-100005
  9. A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1 to 8 and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, adjuvant, vehicle or a combination thereof.
  10. The pharmaceutical composition of claim 9 further comprising an anti-HCV agent, wherein the anti-HCV agent is interferon, ribavirin, IL-2, IL-6, IL-12, a compound that enhances the development of a type 1 helper T cell response, interfering RNA, anti-sense RNA,  imiquimod, an inosine 5’ -monophosphate dehydrogenase inhibitor, amantadine, rimantadine, bavituximab, CIVACIRTM, boceprevir, telaprevir, erlotinib, daclatasvir, simeprevir, asunaprevir, vaniprevir, faldaprevir, paritaprevir, danoprevir, sovaprevir, grazoprevir, vedroprevir, BZF-961, GS-9256, narlaprevir, ANA975, ombitasvir, EDP239, PPI-668, velpatasvir, samatasvir, elbasvir, MK-8325, GSK-2336805, PPI-461, BI-2013335, ciluprevir, ACH-1095, VX-985, IDX-375, VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX-2054, IDX-136, IDX-316, modithromycin, VBY-376, TMC-649128, mericitabine, sofosbuvir, INX-189, IDX-184, IDX102, R-1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938, PSI-879, nesbuvir, HCV-371, VCH-916, lomibuvir, MK-3281, dasabuvir, ABT-072, filibuvir, deleobuvir, tegobuvir, A-837093, JKT-109, Gl-59728, GL-60667, AZD-2795, TMC647055, MK-3682, GS-9669, odalasvir, furaprevir, setrobuvir, alisporivir, BIT-225, AV-4025, ACH-3422, MK-2748, MK-8325, JNJ-47910382, ABP-560, TD-6450, TVB-2640, ID-12, PPI-383, A-848837, RG-7795, BC-2125 or a combination thereof； wherein the interferon is interferon α-2b, pegylated interferon α, interferon α-2a, pegylated interferon α-2a, consensus interferon-α, interferon γ or a combination thereof.
  11. The pharmaceutical composition of any one of claims 9 to 10 further comprising at least one HCV inhibitor.
  12. The pharmaceutical composition of claim 11, wherein the HCV inhibitor inhibits HCV replication process and/or a function of an HCV viral protein, and wherein the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress； and wherein the HCV viral protein comprises a metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) , or inosine-5’ -monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication.
  13. Use of the compound of any one of claims 1 to 8 or the pharmaceutical composition of any one of claims 9 to 12 in the manufacture of a medicament for inhibiting HCV replication process and/or a function of an HCV viral protein, wherein the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress； and wherein the HCV viral protein comprises a metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) and inosine-5’ -monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication.
  14. Use of the compound of any one of claims 1 to 8 or the pharmaceutical composition of any one of claims 9 to 12 in the manufacture of a medicament for preventing, managing, treating or lessening the severity of HCV infection or a HCV disorder.
  15. The compound of any one of claims 1 to 8 or the pharmaceutical composition of any one of claims 9 to 12 for use in inhibiting HCV replication process and/or a function of an HCV viral protein, wherein the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress； and wherein the HCV viral protein comprises a metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) and inosine-5’ -monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication.
  16. The compound of any one of claims 1 to 8 or the pharmaceutical composition of any one of claims 9 to 12 for use in preventing, managing, treating or lessening the severity of HCV infection or a HCV disorder.
  17. A method of inhibiting HCV replication process and/or a function of a HCV viral protein in a subject comprising administering to the subject the compound of any one of claims 1 to 8 or the pharmaceutical composition of any one of claims 9 to 12, wherein the HCV replication process is a whole viral cycle consisting of HCV entry, uncoating, translation, replication, assembly and egress； and wherein the HCV viral protein comprises a metalloproteinase, non-structural protein NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A or NS5B, an internal ribosome entry site (IRES) and inosine-5’ -monophosphate dehydrogenase (IMPDH) required in HCV viral replication.
  18. A method of preventing, managing, treating or lessening the severity of HCV infection or a HCV disorder in a patient comprising administering the patient a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1 to 8 or the pharmaceutical composition of any one of claims 9 to 12.
PCT/CN2016/073156 2015-02-13 2016-02-02 Compounds as hepatitis c inhibitors and uses thereof in medicine Ceased WO2016127859A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510080564 2015-02-13
CN201510080564.5 2015-02-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016127859A1 true WO2016127859A1 (en) 2016-08-18

Family

ID=56614996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2016/073156 Ceased WO2016127859A1 (en) 2015-02-13 2016-02-02 Compounds as hepatitis c inhibitors and uses thereof in medicine

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN105884779B (en)
WO (1) WO2016127859A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018222172A1 (en) * 2017-05-30 2018-12-06 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Solid dispersion formulation
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201805289A (en) * 2016-08-11 2018-02-16 廣東東陽光藥業有限公司 Salts as HCV inhibitors
CN108689909A (en) * 2017-04-12 2018-10-23 浙江九洲药物科技有限公司 A kind of synthetic method of optical activity N- tertbutyloxycarbonyls -2- amino -8- nonenoic acid dicyclohexyl amine salt
CN110123810A (en) * 2018-02-02 2019-08-16 歌礼生物科技（杭州）有限公司 For treating the pharmaceutical composition of viral hepatitis type C
CN110117287B (en) * 2018-02-07 2020-09-11 广东东阳光药业有限公司 Salts as hepatitis c virus inhibitors
CN112843013A (en) * 2019-11-28 2021-05-28 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 Composition for treating hepatitis C and preparation method thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010088394A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Glaxosmithkline Llc Compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
KR20110005869A (en) * 2008-04-15 2011-01-19 인터뮨, 인크. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
CN101580535B (en) * 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 Hepatitis C virus protease inhibitors
CA2775697A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
US20120095211A1 (en) * 2010-09-22 2012-04-19 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010088394A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-05 Glaxosmithkline Llc Compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAZMIERSKI, W. M. ET AL.: "Discovery of Novel Urea-Based Hepatitis C Protease Inhibitors with High Potency against Protease-Inhibitor-Resistant Mutants", J. MED. CHEM., vol. 55, no. 7, 3 April 2012 (2012-04-03) *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018222172A1 (en) * 2017-05-30 2018-12-06 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Solid dispersion formulation
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
US12453717B1 (en) 2020-10-28 2025-10-28 Accencio LC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN105884779A (en) 2016-08-24
CN105884779B (en) 2018-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9738629B2 (en) Bridged ring compounds as Hepatitis C virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN108299532B (en) A kind of antiviral nucleoside analog prodrug and its composition and use
US9309231B2 (en) Bridged ring compounds as hepatitis C virus (HCV) inhibitors and pharmaceutical applications thereof
US9303061B2 (en) Spiro compounds as Hepatitis C virus inhibitors
WO2015197028A1 (en) Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine
WO2016127859A1 (en) Compounds as hepatitis c inhibitors and uses thereof in medicine
US9416139B2 (en) Spiro ring compound as hepatitis C virus (HCV) inhibitor and uses thereof
WO2019076310A1 (en) Dihydropyrimidine compounds and uses thereof in medicine
WO2016141890A1 (en) Compounds as hepatitis c virus inhibitors and pharmaceutical uses thereof
MX2013001088A (en) Hetero-bicyclic derivatives as hcv inhibitors.
CN103880823B (en) Application as the spiro-compound of hepatitis c inhibitor and its in medicine
US20150232509A1 (en) Spiro ring compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors
WO2014082381A1 (en) Spiro ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2014131315A1 (en) Bridged ring compounds as hepatitis c virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN103848820A (en) Spiro compound serving as hepatitis C inhibitor and applications thereof in drugs
CN105384792B (en) Compounds as Hepatitis C Inhibitors and Their Use in Medicines
US9802949B2 (en) Fused ring compounds as hepatitis C virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2012360910A1 (en) Quinazolinone derivatives as HCV inhibitors
WO2018028634A1 (en) Salts as hcv inhibitors
CN105085493A (en) Spiro compounds as hepatitis C inhibitors and their use in medicine
HK1228391A1 (en) A compound as hepatitis c inhibitor and its use in medicament
HK1228391B (en) A compound as hepatitis c inhibitor and its use in medicament
HK1191935B (en) Spiro compounds as hepatitis c virus inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16748660

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16748660

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1