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WO2016127661A1 - 手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法 - Google Patents

手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法 Download PDF

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WO2016127661A1
WO2016127661A1 PCT/CN2015/092754 CN2015092754W WO2016127661A1 WO 2016127661 A1 WO2016127661 A1 WO 2016127661A1 CN 2015092754 W CN2015092754 W CN 2015092754W WO 2016127661 A1 WO2016127661 A1 WO 2016127661A1
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WO
WIPO (PCT)
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chloro
chiral
aminotrifluorobenzophenone
mol
reagent
Prior art date
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Application number
PCT/CN2015/092754
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English (en)
French (fr)
Inventor
赵楠
姜飞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Puxin Pharmaceutical Co Ltd
Yancheng Desano Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Desano Chemical Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Puxin Pharmaceutical Co Ltd
Yancheng Desano Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Desano Chemical Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Jiangsu Puxin Pharmaceutical Co Ltd, Yancheng Desano Pharmaceutical Co Ltd, Shanghai Desano Chemical Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Puxin Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US15/551,142 priority Critical patent/US10214480B2/en
Priority to EP15881811.2A priority patent/EP3257841B1/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
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    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to the field of organic synthetic chemistry, and in particular to a process for the synthesis of (S)-2-amino-5-chloro- ⁇ -cyclopropylacetylene- ⁇ -trifluoromethylbenzyl alcohol.
  • Efavirenz is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor developed by Merck and chemically named (S)-6-chloro-4-(cyclopropylethynyl)-1,4-dihydrogen -4-(Trifluoromethyl)-2H-3,1-oxazepine-2-one, the structural formula is as follows:
  • Efavirenz was approved by the US FDA for anti-human immunodeficiency virus (HIV) infection in 1998 to inhibit HIV-1 reverse transcriptase.
  • HIV immunodeficiency virus
  • NRTIs non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
  • Method 1 is the synthetic route reported by WO9845278:
  • the first method uses butyl lithium
  • the second method uses diethyl zinc.
  • the two reagents are not only expensive but also high risk. Chemicals, storage conditions are very demanding, industrial use is inconvenient, and production accidents are prone to occur.
  • the third method replaces the diethyl zinc in the second method with zinc triflate. Although the production risk is avoided, the zinc triflate is not easy to obtain and the price is expensive, and is also unsuitable for industrial production.
  • the alkaline reagent used in the fourth method is sodium hydride and zinc halide, and instead of diethylzinc, a zinc complex can also be formed to participate in the subsequent addition reaction, but this method still requires the use of the Grignard reagent cyclopropylmagnesium chloride. It is well known that Grignard reagents are very sensitive to water. If the materials and equipment are not dry enough during the reaction process, it is easy to cause reaction failure and affect product yield; and the Grignard reaction is a violent reaction, and has strict requirements on temperature and feeding speed. Improperly, it is easy to cause the reaction to go out of control, and even cause the consequences of fire and explosion.
  • a first aspect of the invention provides a method for synthesizing a chiral cyclopropylethynyl tertiary alcohol compound, the method comprising the steps of:
  • the salt is a sulfonate, a sulfinate, or a combination thereof.
  • the salt is a sulfonate.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, toluene, methyl tert-butyl ether, N-methylpyrrolidone, dioxane, diethyl ether, substituted or unsubstituted alkylbenzene, benzene , dichloromethane, cyclohexane, n-hexane, or a combination thereof.
  • the alkaline agent is selected from the group consisting of an alkali metal hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, or a combination thereof; preferably NaH.
  • the sulfonate is selected from the group consisting of: an alkyl sulfonate, a substituted or unsubstituted aryl sulfonate, or a combination thereof; and/or
  • the sulfinate is selected from the group consisting of alkyl sulfinates, substituted or unsubstituted aryl sulfinates, or combinations thereof.
  • the alkyl sulfinate is selected from the group consisting of sodium methylsulfinate, magnesium methylsulfinate, zinc methylsulfinate, ammonium methylsulfinate, or a combination thereof; Preferred is sodium methylsulfinate.
  • the substituted aryl sulfinate is selected from the group consisting of sodium p-toluenesulfinate, magnesium p-toluenesulfinate, zinc p-toluenesulfinate, ammonium p-toluenesulfinate, or Combination; preferably sodium p-toluenesulfinate.
  • the salt is a mixture of sodium methanesulfonate and sodium methanesulfonate.
  • the chiral inducing agent is selected from the group consisting of: a chiral amino alcohol or (S)-2-amino-5- Chloro- ⁇ -cyclopropylacetylene- ⁇ -trifluoromethylbenzyl alcohol.
  • the chiral amino alcohol is selected from the group consisting of (1R, 2S)-N-pyrrolidinylnorphedrine, (+)-N,N-dimethyl- ⁇ -(hydroxymethyl) )- ⁇ -hydroxy-p-nitrophenylethylamine, N-methylephedrine, ephedrine, N,N-dibenzylnorphedrine, norephedrine, pseudoephedrine or (1S, 2S)- N-methylnorphedrine, or a combination thereof.
  • the chiral auxiliary agent is selected from the group consisting of alcohol compounds; preferably: trifluoroethanol, trichloroethanol, tert-butanol, neopentyl alcohol, triphenylmethanol, isopropanol, ethanol , methanol, or a combination thereof.
  • reaction temperature in the step (2) is 0-20 ° C, preferably 5-15 ° C; and / or
  • the reaction time is 2 to 6 hours, preferably 3-4 hours.
  • the method further has one or more of the following features:
  • the molar ratio of the alkaline agent to 5-chloro-2-aminotrifluorobenzophenone is 5-10: 0.8-1.2;
  • the molar ratio of the sulfonate to 5-chloro-2-aminotrifluorobenzophenone is from 0.5 to 1.5: 0.8 to 1.2;
  • the molar ratio of the sulfinate to 5-chloro-2-aminotrifluorobenzophenone is from 0.5 to 1.5: 0.8 to 1.2.
  • the molar ratio of the zinc halide to 5-chloro-2-aminotrifluorobenzophenone is 1.2-2.5: 0.8-1.2;
  • the molar ratio of cyclopropylacetylene to 5-chloro-2-aminotrifluorobenzophenone is from 1.1 to 2.0: 0.8 to 1.2;
  • the molar ratio of the chiral inducing agent to 5-chloro-2-aminotrifluorobenzophenone is from 1.2 to 1.5: 0.8 to 1.2;
  • the molar ratio of the chiral auxiliary reagent to 5-chloro-2-aminotrifluorobenzophenone is from 0.9 to 1.0: 0.8 to 1.2;
  • the molar ratio is 5-10:0.5-1.5:1.2-2.5:1.1-2.0:1.2-1.5:0.9-1.0:0.8-1.2, preferably 6-9:0.8-1.3:1.5-2.5:1.2-1.7 : 1.4-1.5: 0.93-0.97: 0.9-1.1.
  • the method further comprises, after step (2), the step of isolating and/or purifying the compound of formula I from the reaction mixture formed in step (2).
  • the method does not use a Grignard reagent.
  • organic zinc complex and “organic zinc complex” are used interchangeably and refer to zinc halide, chiral induction reagent, chiral auxiliary reagent, in the presence of an alkaline reagent and a sulfonate.
  • the alkaline agent of the present invention is selected from the group consisting of an alkali metal hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, or a combination thereof;
  • a preferred alkaline reagent is NaH.
  • the chiral inducing agent of the present invention is selected from the group consisting of a chiral amino alcohol or (S)-2-amino-5-chloro- ⁇ -cyclopropylacetylene- ⁇ -trifluoromethylbenzyl alcohol having an ee value of 99% or more.
  • the chiral amino alcohol is preferably: (1R, 2S)-N-pyrrolidinylnorphedrine, (+)-N,N-dimethyl- ⁇ -(hydroxymethyl)- ⁇ -hydroxy-pair Nitrophenylethylamine, N-methylephedrine, ephedrine, N,N-dibenzylnorphedrine, norephedrine, pseudoephedrine or (1S,2S)-N-methylnorphedrone A base, or a combination thereof.
  • the chiral auxiliary agent of the present invention is selected from the group consisting of alcohol compounds;
  • the invention provides a method for synthesizing a chiral cyclopropylethynyl tertiary alcohol compound, the method comprising the following steps:
  • the salt is a sulfonate, a sulfinate, or a combination thereof.
  • the salt is a sulfonate.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of tetrahydrofuran, toluene, methyl tert-butyl ether, N-methylpyrrolidone, dioxane, diethyl ether, substituted or unsubstituted alkylbenzene, benzene , dichloromethane, cyclohexane, n-hexane, or a combination thereof.
  • the alkaline agent is selected from the group consisting of an alkali metal hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, or a combination thereof; preferably NaH.
  • the sulfonate is selected from the group consisting of: an alkyl sulfonate, a substituted or unsubstituted aryl sulfonate, or a combination thereof; and/or
  • the sulfinate is selected from the group consisting of alkyl sulfinates, substituted or unsubstituted aryl sulfinates, or combinations thereof.
  • the alkyl sulfinate is selected from the group consisting of sodium methylsulfinate, magnesium methylsulfinate, zinc methylsulfinate, ammonium methylsulfinate, or a combination thereof; Preferred is sodium methylsulfinate.
  • the substituted aryl sulfinate is selected from the group consisting of sodium p-toluenesulfinate, magnesium p-toluenesulfinate, zinc p-toluenesulfinate, ammonium p-toluenesulfinate, or Combination; preferably sodium p-toluenesulfinate.
  • the salt is a mixture of sodium methanesulfonate and sodium methanesulfonate.
  • the chiral inducing agent is selected from the group consisting of: a chiral amino alcohol or (S)-2-amino-5- Chloro- ⁇ -cyclopropylacetylene- ⁇ -trifluoromethylbenzyl alcohol.
  • the chiral amino alcohol is selected from the group consisting of (1R, 2S)-N-pyrrolidinylnorphedrine, (+)-N,N-dimethyl- ⁇ -(hydroxymethyl) )- ⁇ -hydroxy-p-nitrophenylethylamine, N-methylephedrine, ephedrine, N,N-dibenzylnorphedrine, norephedrine, pseudoephedrine or (1S, 2S)- N-methylnorphedrine, or a combination thereof.
  • the chiral auxiliary agent is selected from the group consisting of alcohol compounds; preferably: trifluoroethanol, trichloroethanol, tert-butanol, neopentyl alcohol, triphenylmethanol, isopropanol, ethanol , methanol, or a combination thereof.
  • reaction temperature in the step (2) is 0-20 ° C, preferably 5-15 ° C; and / or
  • the reaction time is 2 to 6 hours, preferably 3-4 hours.
  • the method further has one or more of the following features:
  • the molar ratio of the alkaline agent to 5-chloro-2-aminotrifluorobenzophenone is 5-10: 0.8-1.2;
  • the molar ratio of the sulfonate to 5-chloro-2-aminotrifluorobenzophenone is from 0.5 to 1.5: 0.8 to 1.2;
  • the molar ratio of the sulfinate to 5-chloro-2-aminotrifluorobenzophenone is from 0.5 to 1.5: 0.8 to 1.2.
  • the molar ratio of the zinc halide to 5-chloro-2-aminotrifluorobenzophenone is 1.2-2.5: 0.8-1.2;
  • the molar ratio of cyclopropylacetylene to 5-chloro-2-aminotrifluorobenzophenone is from 1.1 to 2.0: 0.8 to 1.2;
  • the molar ratio of the chiral inducing agent to 5-chloro-2-aminotrifluorobenzophenone is from 1.2 to 1.5: 0.8 to 1.2;
  • the molar ratio of the chiral auxiliary reagent to 5-chloro-2-aminotrifluorobenzophenone is from 0.9 to 1.0: 0.8 to 1.2;
  • the molar ratio is 5-10:0.5-1.5:1.2-2.5:1.1-2.0:1.2-1.5:0.9-1.0:0.8-1.2, preferably 6-9:0.8-1.3:1.5-2.5:1.2-1.7 : 1.4-1.5: 0.93-0.97: 0.9-1.1.
  • the method further comprises, after step (2), the step of isolating and/or purifying the compound of formula I from the reaction mixture formed in step (2).
  • the method does not use a Grignard reagent.
  • the synthetic method adopted by the present invention avoids the organozinc reagent and the Grignard reagent.
  • the preparation and use have the advantages of safe production, environmentally friendly route, less production equipment and low production cost, and the obtained product has an ee value of >99%, which is very suitable for industrial production.
  • the obtained product was formed into the hydrochloride salt, and then the product was separated with a 5-30% aqueous sodium hydroxide solution to obtain a product of high optical purity with an ee value of >99.0%.
  • Example 11 The hydrochloride salt obtained in Example 11 was separated from the product without aqueous sodium hydroxide, and the next cyclization reaction was directly carried out to obtain the final product efavirenz.
  • the reaction equation is as follows:
  • Efavirenm NMR data 1 H NMR ((CD 3 ) 2 SO): ⁇ 11.09 (s, 1H, NH), 7.55 (m, 1H, CH), 7.46 (d, 1H, CH), 7.01 (d, 1H, CH), 1.58 (m, 1H, CH), 0.93 (m, 2H, CH 2 ), 0.82 (m, 2H, CH 2 ).
  • Example 7 was substantially repeated except that no sulfonate was added.
  • the yield of (S)-2-amino-5-chloro- ⁇ -cyclopropylacetylene- ⁇ -trifluoromethylbenzyl alcohol is less than 50%
  • the product HPLC purity is less than 85%
  • the ee value is less than 70%. %.
  • This comparative example shows (S)-2-amino-5-chloro- ⁇ -cyclopropylacetylene- ⁇ -trifluoromethylbenzyl alcohol as a product obtained without the addition of a sulfonate or a sulfinate. Not only does the yield decrease, but the ee value also drops significantly.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract

本发明提供了手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法。本发明的方法以手性胺醇或手性氨基二醇为配体，在碱性试剂和盐的存在下反应，得到光学活性丙炔醇类化合物。具体地，本发明方法包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，在碱性试剂及磺酸盐或亚磺酸盐存在下，将环丙基乙炔与手性诱导试剂、手性辅助试剂和卤化锌反应，得到第一反应混合物；(2)将得到的第一反应混合物与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮反应，形成(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇。本发明的方法避免了有机锌试剂及格氏试剂的使用，具有生产安全，路线环保，生产成本低，所得产品收率及手性ee值高等优点，适合工业化生产。

Description

手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法 技术领域
本发明涉及有机合成化学领域，具体地，涉及一种合成(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇的方法。
背景技术
依非韦伦是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，由默克公司研制开发，化学名为(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮杂萘-2-酮，其结构式如下：
Figure PCTCN2015092754-appb-000001
依非韦伦1998年获美国FDA批准用于抗人免疫缺陷病毒(HIV)感染，可抑制HIV-1反转录酶。为现行国际艾滋病治疗指导方针推荐的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)类首选药物。
(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇是合成依非韦伦的一个关键中间体，目前关于该化合物的合成报道的方法主要有以下四种。
方法一为WO9845278报道的合成路线：
Figure PCTCN2015092754-appb-000002
方法二为WO9851676报道的合成方法：
Figure PCTCN2015092754-appb-000003
而在以上两种方法的不对称合成步骤中用到的碱性试剂，方法一用的是丁基锂，方法二用的是二乙基锌，两种试剂不仅价格昂贵，而且均属于高危险化学品，储存条件非常苛刻，工业上使用不方便，容易发生生产事故。
方法三为CN1449865A报道的合成方法：
Figure PCTCN2015092754-appb-000004
方法三用三氟甲磺酸锌取代了方法二中的二乙基锌，虽然避免了生产上的危险，但三氟甲磺酸锌不易得，价格也昂贵，同样不适合工业化生产。
方法四为WO2009095931报道的合成方法：
Figure PCTCN2015092754-appb-000005
方法四使用的碱性试剂为氢化钠与卤化锌，取代二乙基锌，同样可以形成锌的复合物参加后续的加成反应，但是此方法还是需要使用格氏试剂环丙基氯化镁。众所周知，格氏试剂对水十分敏感，反应过程中如果物料和设备干燥性不够，很容易造成反应失败，影响产品产量；且格氏反应属于剧烈反应，对温度、加料速度有严格的要求，操作不当容易引起反应失控，甚至造成火灾、爆炸的后果。
为此，本领域亟需改进合成及生成方法，保证反应路线安全可控，原料便宜易得，且产率高，适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的合成(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇的方法。
本发明的第一方面提供了一种手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中，在碱性试剂及盐存在下，将环丙基乙炔与手性诱导试剂、手性辅助试剂和卤化锌反应，得到第一反应混合物；
(2)将步骤(1)得到的第一反应混合物与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮反应，形成式I化合物：
Figure PCTCN2015092754-appb-000006
即：(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇；
其中，所述盐为磺酸盐、亚磺酸盐，或其组合。
在另一优选例中，所述的盐为磺酸盐。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、乙醚、取代或未取代的烷基苯、苯、二氯甲烷、环己烷、正己烷、或其组合。
在另一优选例中，所述碱性试剂选自：碱金属氢化物、醇钠、醇钾，或其组合；较佳地为NaH。
在另一优选例中，所述磺酸盐选自：烷基磺酸盐、取代或未取代的芳基磺酸盐，或其组合；和/或
所述亚磺酸盐选自：烷基亚磺酸盐、取代或未取代的芳基亚磺酸盐，或其组合。
在另一优选例中，所述烷基亚磺酸盐选自：甲基亚磺酸钠、甲基亚磺酸镁、甲基亚磺酸锌、甲基亚磺酸铵，或其组合；较佳地为甲基亚磺酸钠。
在另一优选例中，所述取代的芳基亚磺酸盐选自：对甲苯亚磺酸钠、对甲苯亚磺酸镁、对甲苯亚磺酸锌、对甲苯亚磺酸铵，或其组合；较佳地为对甲苯亚磺酸钠。
在另一优选例中，所述的盐为甲烷磺酸钠与甲磺酸钠混合物。
在另一优选例中，所述手性诱导试剂选自：手性氨基醇或(S)-2-氨基-5- 氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇。
在另一优选例中，手性氨基醇选自下组：(1R,2S)-N-吡咯烷基去甲麻黄碱、(+)-N,N-二甲基-α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙胺、N-甲基麻黄碱、麻黄碱、N,N-二苄基去甲麻黄碱、去甲麻黄碱、假麻黄碱或(1S,2S)-N-甲基去甲麻黄碱，或其组合。
在另一优选例中，所述手性辅助试剂选自醇类化合物；较佳地为：三氟乙醇、三氯乙醇、叔丁醇、新戊醇、三苯基甲醇、异丙醇、乙醇、甲醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(2)中反应温度为0-20℃，较佳地为5-15℃；和/或
反应时间为2-6小时，较佳地为3-4小时。
在另一优选例中，所述方法还具有以下一个或多个特征：
所述碱性试剂与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为5-10:0.8-1.2；
所述磺酸盐与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为0.5-1.5:0.8-1.2；
所述亚磺酸盐与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为0.5-1.5:0.8-1.2。
所述卤化锌与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为1.2-2.5:0.8-1.2；
所述环丙基乙炔与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为1.1-2.0:0.8-1.2；
所述手性诱导试剂与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为1.2-1.5:0.8-1.2；
所述手性辅助试剂与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为0.9-1.0:0.8-1.2；
所述碱性试剂、磺酸盐或亚磺酸盐、卤化锌、环丙基乙炔、手性诱导试剂、手性辅助试剂与底物5-氯-2-氨基三氟苯甲酮之间的摩尔比为5-10:0.5-1.5:1.2-2.5:1.1-2.0:1.2-1.5:0.9-1.0:0.8-1.2，较佳地为6-9:0.8-1.3:1.5-2.5:1.2-1.7:1.4-1.5:0.93-0.97:0.9-1.1。
在另一优选例中，所述方法在步骤(2)之后还包括以下步骤：从步骤(2)形成的反应混合物中，对式I化合物进行分离和/或纯化。
在另一优选例中，所述方法不使用格氏试剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技 术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，首次发现了一种新的合成(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇的方法。该方法避免了有机锌试剂及格氏试剂的制备和使用，具有生产安全，路线环保，生产设备少，生产成本低的优点，且所得产品ee值>99％，非常适合工业化生产。在此基础上完成了本发明。
有机锌复合物
如本文所用，术语“有机锌复合物”和“有机锌络合物”可互换使用，指在碱性试剂及磺酸盐存在下，由卤化锌、手性诱导试剂、手性辅助试剂、和环丙基乙炔进行反应所形成的、存在于第一反应混合物中的反应产物。
碱性试剂
本发明所述的碱性试剂选自：碱金属氢化物、醇钠、醇钾、或其组合；
较佳的碱性试剂为NaH。
手性诱导试剂
本发明所述的手性诱导试剂选自手性氨基醇或ee值99％以上的(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇。
手性氨基醇较佳地为：(1R,2S)-N-吡咯烷基去甲麻黄碱、(+)-N,N-二甲基-α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙胺、N-甲基麻黄碱、麻黄碱、N,N-二苄基去甲麻黄碱、去甲麻黄碱、假麻黄碱或(1S,2S)-N-甲基去甲麻黄碱、或其组合。
手性辅助试剂
本发明所述的手性辅助试剂选自醇类化合物；
较佳地为：三氟乙醇、三氯乙醇、叔丁醇、新戊醇、三苯基甲醇、异丙醇、乙醇、甲醇、或其组合。
合成方法
本发明提供了一种手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中，在碱性试剂及盐存在下，将环丙基乙炔与手性诱导试剂、手性辅助试剂和卤化锌反应，得到第一反应混合物；
(2)将步骤(1)得到的第一反应混合物与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮反应，形成式I化合物：
Figure PCTCN2015092754-appb-000007
即：(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇；
其中，所述盐为磺酸盐、亚磺酸盐，或其组合。
在另一优选例中，所述的盐为磺酸盐。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、乙醚、取代或未取代的烷基苯、苯、二氯甲烷、环己烷、正己烷、或其组合。
在另一优选例中，所述碱性试剂选自：碱金属氢化物、醇钠、醇钾，或其组合；较佳地为NaH。
在另一优选例中，所述磺酸盐选自：烷基磺酸盐、取代或未取代的芳基磺酸盐，或其组合；和/或
所述亚磺酸盐选自：烷基亚磺酸盐、取代或未取代的芳基亚磺酸盐，或其组合。
在另一优选例中，所述烷基亚磺酸盐选自：甲基亚磺酸钠、甲基亚磺酸镁、甲基亚磺酸锌、甲基亚磺酸铵，或其组合；较佳地为甲基亚磺酸钠。
在另一优选例中，所述取代的芳基亚磺酸盐选自：对甲苯亚磺酸钠、对甲苯亚磺酸镁、对甲苯亚磺酸锌、对甲苯亚磺酸铵，或其组合；较佳地为对甲苯亚磺酸钠。
在另一优选例中，所述的盐为甲烷磺酸钠与甲磺酸钠混合物。
在另一优选例中，所述手性诱导试剂选自：手性氨基醇或(S)-2-氨基-5- 氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇。
在另一优选例中，手性氨基醇选自下组：(1R,2S)-N-吡咯烷基去甲麻黄碱、(+)-N,N-二甲基-α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙胺、N-甲基麻黄碱、麻黄碱、N,N-二苄基去甲麻黄碱、去甲麻黄碱、假麻黄碱或(1S,2S)-N-甲基去甲麻黄碱，或其组合。
在另一优选例中，所述手性辅助试剂选自醇类化合物；较佳地为：三氟乙醇、三氯乙醇、叔丁醇、新戊醇、三苯基甲醇、异丙醇、乙醇、甲醇，或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(2)中反应温度为0-20℃，较佳地为5-15℃；和/或
反应时间为2-6小时，较佳地为3-4小时。
在另一优选例中，所述方法还具有以下一个或多个特征：
所述碱性试剂与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为5-10:0.8-1.2；
所述磺酸盐与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为0.5-1.5:0.8-1.2；
所述亚磺酸盐与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为0.5-1.5:0.8-1.2。
所述卤化锌与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为1.2-2.5:0.8-1.2；
所述环丙基乙炔与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为1.1-2.0:0.8-1.2；
所述手性诱导试剂与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为1.2-1.5:0.8-1.2；
所述手性辅助试剂与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为0.9-1.0:0.8-1.2；
所述碱性试剂、磺酸盐或亚磺酸盐、卤化锌、环丙基乙炔、手性诱导试剂、手性辅助试剂与底物5-氯-2-氨基三氟苯甲酮之间的摩尔比为5-10:0.5-1.5:1.2-2.5:1.1-2.0:1.2-1.5:0.9-1.0:0.8-1.2，较佳地为6-9:0.8-1.3:1.5-2.5:1.2-1.7:1.4-1.5:0.93-0.97:0.9-1.1。
在另一优选例中，所述方法在步骤(2)之后还包括以下步骤：从步骤(2)形成的反应混合物中，对式I化合物进行分离和/或纯化。
在另一优选例中，所述方法不使用格氏试剂。
本发明的主要优点包括：
与现有技术相比，本发明采用的合成方法避免了有机锌试剂及格氏试剂的 制备和使用，具有生产安全，路线环保，生产设备少，生产成本低的优点，且所得产品ee值>99％，非常适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
反应瓶中加入800ml的四氢呋喃，加入NaH(40.0g，1.67mol)、甲烷磺酸钠(50.0g，0.42mol)。冰浴冷却温度至-5-0℃，加入氯化锌(90.0g，0.66mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(42.0ml，0.54mol)。滴加毕，保温搅拌4小时。加入NaH(30.0g，1.25mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(133.0g，0.65mol)和三氟乙醇(31.0ml，0.43mol)的预混合物。自然升温至室温，保温反应1-2小时。降温至10℃左右，加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮(100.0g，0.45mol)，保温反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取，分出有机层，用5％的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇123g，收率95％，HPLC纯度99.8％，ee值99.5％。
实施例2
反应瓶中加入400ml的四氢呋喃，加入NaH(19.9g，0.83mol)、甲磺酸钠(20.4g，0.2mol)。冰浴冷却温度至-5-0℃，加入氯化锌(45.0g，0.33mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(20.0ml，0.27mol)。滴加毕，保温搅拌4小时。加入NaH(15.0g，0.62mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(65.5g，0.32mol)和三氟乙醇(15.9ml，0.22mol)的预混合物。自然升温至室温，保温反应1-2小时。降温至10℃左右，加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮(50.0g，0.22mol)，保温反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取，分出有机层，用5％的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇61.2g，收率94.5％，HPLC纯度99.4％，ee值99.6％。
实施例3
反应瓶中加入800ml的四氢呋喃，加入NaH(40.0g，1.67mol)、甲烷磺酸钠(23.8g，0.2mol)、甲磺酸钠(19.4,0.22mol)。冰浴冷却温度至-5-0℃，加入氯化锌(90.0g，0.66mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(42.0ml，0.54mol)。滴加毕，保温搅拌4小时。加入NaH(30.0g，1.25mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(133.0g，0.65mol)和三氟乙醇(31.0ml，0.43mol)的预混合物。自然升温至室温，保温反应1-2小时。降温至10℃左右，加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮(100.0g，0.45mol)，保温反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取，分出有机层，用5％的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇120.4g，收率93.5％，HPLC纯度99.7％，ee值99.5％。
实施例4
反应瓶中加入110ml的甲苯，加入甲醇钠(9.2g，0.17mol)、甲烷磺酸镁(7.0g，0.06mol)。冰浴冷却温度至-5-0℃，加入氯化锌(9.0g，0.07mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(5.7ml，0.074mol)。滴加毕，保温搅拌5小时。加入甲醇钠(6.7g，0.13mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(13.3g，0.065mol)和三氟乙醇(3.2ml，0.044mol)的预混合物。自然升温至室温，保温反应2-3小时。降温至15℃左右，加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮(10.0g，0.045mol)，保温反应3-4小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取，分出有机层，用5％的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇10.0g，收率77％，HPLC纯度99.6％，ee值99.3％。
实施例5
反应瓶中加入800ml的四氢呋喃，加入NaH(40.0g，1.67mol)、甲磺酸镁(37.4g，0.42mol)。冰浴冷却温度至-5-0℃，加入氯化锌(90.0g，0.66mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(42.0ml，0.54mol)。滴加毕，保温搅拌4小时。加入NaH(30.0g，1.25mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(133.0g，0.65mol) 和三氟乙醇(31.0ml，0.43mol)的预混合物。自然升温至室温，保温反应1-2小时。降温至10℃左右，加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮(100.0g，0.45mol)，保温反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取，分出有机层，用5％的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇89.3g，收率69.5％，HPLC纯度99.6％，ee值99.3％。
实施例6
反应瓶中加入120ml的四氢呋喃，加入NaH(4.0g，0.17mol)、甲烷磺酸镁(7.0g，0.06mol)。冰浴冷却温度至-5℃，加入溴化锌(15.7g，0.07mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(5.7ml，0.074mol)。滴加毕，保温搅拌3-4小时。加入NaH(3.0g，0.13mol)、(+)-N,N-二甲基-α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙胺(13.7g，0.065mol)和三氟乙醇(3.1ml，0.043mol)的预混合物。自然升温至室温，保温反应1-2小时。降温至5℃左右，加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮(10.0g，0.045mol)，保温反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取，分出有机层，用5％的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇11.0g，收率85％，HPLC纯度97.3％，ee值99.1％。
实施例7
反应瓶中加入100ml的甲苯，加入NaH(6.0g，0.25mol)、甲磺酸钠(6.1g，0.06mol)。冰浴冷却温度至-5℃，加入溴化锌(15.7g，0.07mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(4.2ml，0.054mol)。滴加毕，保温搅拌3-4小时。加入NaH(4.0g，0.17mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(13.3g，0.065mol)和三氟乙醇(3.1ml，0.043mol)的预混合物。自然升温至室温，保温反应1-2小时。降温至5℃左右，加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮(10.0g，0.045mol)，保温反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取，分出有机层，用5％的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇10.2g，收率79％，HPLC纯度97.6％，ee值99.3％。
实施例8
反应瓶中加入100ml的四氢呋喃，加入NaH(6.0g，0.25mol)、甲烷磺酸锌(15.3g，0.04mol)。冰浴冷却温度至0℃，加入氯化锌(15.0g，0.11mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(4.2ml，0.054mol)。滴加毕，保温搅拌4小时。加入NaH(3.0g，0.13mol)、N,N-二苄基去甲麻黄碱(9.8g，0.065mol)和三氯乙醇(4.1ml，0.043mol)的预混合物。自然升温至室温，保温反应2-3小时。降温至10℃左右，加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮(10.0g，0.045mol)，保温反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取，分出有机层，用5％的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇9.7g，收率75％，HPLC纯度96.2％，ee值99.2％。
实施例9
反应瓶中加入100ml的四氢呋喃，加入乙醇钠(11.6g，0.17mol)、甲烷磺酸镁(5.0g，0.04mol)。冰浴冷却温度至0℃，加入氯化锌(9.0g，0.07mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(4.2ml，0.054mol)。滴加毕，保温搅拌4小时。加入乙醇钠(8.5g，0.13mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(13.3g，0.065mol)和三氯乙醇(4.1ml，0.043mol)的预混合物。自然升温至室温，保温反应3-4小时。降温至10℃左右，加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮(10.0g，0.045mol)，保温反应3-4小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取，分出有机层，用5％的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇10.0g，收率77％，HPLC纯度97.8％，ee值99.3％。
实施例10
反应瓶中加入150ml的甲苯，加入NaH(4.0g，0.17mol)、甲磺酸钠(4.1g，0.04mol)。冰浴冷却温度至0℃，加入氯化锌(9.0g，0.07mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(5.7ml，0.074mol)。滴加毕，保温搅拌4小时。加入NaH(3.0g，0.13mol)、(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(13.3g，0.065mol)和三氟乙醇(3.1ml，0.043mol)的预混合物。自然升温至室温，保温反应1-2小时。降温至10℃左右，加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮(10.0g，0.045mol)，保温反应3-4小时。反 应结束后，加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取，分出有机层，用5％的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇11.9g，收率92％，HPLC纯度99.6％，ee值99.5％。
实施例11
反应瓶中加入100ml的甲苯，加入NaH(6.0g，0.25mol)、甲磺酸钠(6.1g，0.06mol)。冰浴冷却温度至-5℃，加入溴化锌(15.7g，0.07mol)。保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(4.2ml，0.054mol)。滴加毕，保温搅拌3-4小时。加入NaH(4.0g，0.17mol)、(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇(13.0g，0.045mol)和三氟乙醇(3.1ml，0.043mol)的预混合物。自然升温至室温，保温反应1-2小时。降温至5℃左右，加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮(10.0g，0.045mol)，保温反应3小时。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液终止反应。用甲基叔丁基醚萃取，分出有机层，用5％的柠檬酸水洗有机层。水层用甲基叔丁基醚萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得产品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇8.0g，收率62％，HPLC纯度97.6％，ee值96.0％。
将所得到的产品形成盐酸盐，然后再用5-30％的氢氧化钠水溶液分离产品，获得ee值>99.0％的高光学纯度的产品。
实施例12
反应瓶中加入800ml的四氢呋喃，加入NaH(30.0g，1.25mol)、甲烷磺酸钠(48.0g，0.4mol)，加入氯化锌(70.0g，0.5mol)，加入(1R,2S)-N-吡咯去甲麻黄碱(133.0g，0.65mol)，室温搅拌1小时，稍冷却至20℃左右滴加入三氟乙醇(18.6ml，0.267mol)，室温搅拌1小时；加入NaH(8.6g，0.215mol)，搅拌20分钟，冰盐浴冷却温度至-5-0℃，保温下慢慢滴加入环丙基乙炔(42.0ml，0.54mol)，滴加毕，保温搅拌1～2小时后自然升温至10～15℃，加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮(100.0g，0.45mol)，保温反应3小时。反应结束后，用5％的柠檬酸水洗有机层，合并有机层并浓缩。浓缩后体系加入500ml乙酸异丙酯溶解，并缓慢通入50g HCl气体，搅拌1小时成盐，过滤，滤饼用50ml乙酸异丙酯充分淋洗，滤饼烘干，得纯品(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟 甲基苯甲醇122g，收率94.3％，HPLC纯度99.8％，ee值99.7％
实施例13
将实施例11得到的盐酸盐，不用氢氧化钠水溶液分离产品，直接进行下一步的环合反应得到最终产品依非韦伦。反应方程式如下：
Figure PCTCN2015092754-appb-000008
室温下，在反应瓶中加入(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇盐酸盐6.0g、20ml甲苯、35ml水、10.0g碳酸氢钾，搅拌使固体溶解。滴加三光气2.5g的甲苯(10ml)溶液。滴加毕，室温继续搅拌2小时。反应结束后，除去水相，有机相减压浓缩至有白色固体出现，加入正庚烷50ml析晶，得到依非韦伦9.0g，ee值99.5％。
依非韦伦核磁共振数据：1H NMR((CD3)2SO):δ11.09(s,1H,N-H),7.55(m,1H,C-H),7.46(d,1H,C-H),7.01(d,1H,C-H),1.58(m,1H,C-H),0.93(m,2H,C-H2),0.82(m,2H,C-H2)。
对比例
在本实施例中，基本重复实施例7，不同点在于：不添加磺酸盐。
结果，(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇的收率低于50％，产品HPLC纯度低于85％，ee值低于70％。
该对比例表明，在不添加磺酸盐或亚磺酸盐的情况下，所得产物的(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇不仅收率下降，而且ee值也显著下降。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

  1. 一种手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
    (1)在有机溶剂中，在碱性试剂及盐存在下，将环丙基乙炔与手性诱导试剂、手性辅助试剂和卤化锌反应，得到第一反应混合物；
    (2)将步骤(1)得到的第一反应混合物与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮反应，形成式I化合物：
    Figure PCTCN2015092754-appb-100001
    即：(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇；
    其中，所述盐为磺酸盐、亚磺酸盐，或其组合。
  2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的盐为磺酸盐。
  3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、乙醚、取代或未取代的烷基苯、苯、二氯甲烷、环己烷、正己烷，或其组合。
  4. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述碱性试剂选自：碱金属氢化物、醇钠、醇钾，或其组合；较佳地为NaH。
  5. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述磺酸盐选自：烷基磺酸盐、取代或未取代的芳基磺酸盐，或其组合；和/或
    所述亚磺酸盐选自：烷基亚磺酸盐、取代或未取代的芳基亚磺酸盐，或其组合。
  6. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述手性诱导试剂选自：手性氨基醇或(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇。
  7. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述手性辅助试剂选自醇类化合物；较佳地为：三氟乙醇、三氯乙醇、叔丁醇、新戊醇、三苯基甲醇、异丙醇、乙醇、甲醇，或其组合。
  8. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应温 度为0-20℃，较佳地为5-15℃；和/或
    反应时间为2-6小时，较佳地为3-4小时。
  9. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法还具有以下一个或多个特征：
    所述碱性试剂与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为5-10:0.8-1.2；
    所述磺酸盐与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为0.5-1.5:0.8-1.2；
    所述亚磺酸盐与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为0.5-1.5:0.8-1.2。
    所述卤化锌与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为1.2-2.5:0.8-1.2；
    所述环丙基乙炔与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为1.1-2.0:0.8-1.2；
    所述手性诱导试剂与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为1.2-1.5:0.8-1.2；
    所述手性辅助试剂与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的摩尔比为0.9-1.0:0.8-1.2；
    所述碱性试剂、磺酸盐或亚磺酸盐、卤化锌、环丙基乙炔、手性诱导试剂、手性辅助试剂与底物5-氯-2-氨基三氟苯甲酮之间的摩尔比为5-10:0.5-1.5:1.2-2.5:1.1-2.0:1.2-1.5:0.9-1.0:0.8-1.2，较佳地为6-9:0.8-1.3:1.5-2.5:1.2-1.7:1.4-1.5:0.93-0.97:0.9-1.1。
  10. 如权利要求1或2所述方法，其特征在于，所述方法在步骤(2)之后还包括以下步骤：从步骤(2)形成的反应混合物中，对式I化合物进行分离和/或纯化。
  11. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法不使用格氏试剂。
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