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WO2016114386A1 - Therapeutic agent for progressive demyelinating immune disease - Google Patents

Therapeutic agent for progressive demyelinating immune disease Download PDF

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WO2016114386A1
WO2016114386A1 PCT/JP2016/051124 JP2016051124W WO2016114386A1 WO 2016114386 A1 WO2016114386 A1 WO 2016114386A1 JP 2016051124 W JP2016051124 W JP 2016051124W WO 2016114386 A1 WO2016114386 A1 WO 2016114386A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl
cyclic
alkoxy
cycloalkyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2016/051124
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
山村　隆
伸司 大木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
National Center of Neurology and Psychiatry
Original Assignee
National Center of Neurology and Psychiatry
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Publication date
Application filed by National Center of Neurology and Psychiatry filed Critical National Center of Neurology and Psychiatry
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease.
  • MS Multiple sclerosis
  • RR-MS relapsing-remitting MS
  • SP-MS secondary progressive MS
  • PR-MS progressive recurrent MS
  • DMT disease-modifying therapy
  • Non-Patent Document 4 states that in the central nervous system (CNS) of SP-MS patients, a plurality of cells or tissues are damaged, and the damage extends not only to white matter but also to gray matter. Has been reported.
  • Non-Patent Document 4 shows that the expression level of the PAR2 receptor belonging to the PAR (Protease-activated receptor) receptor family is changed in the brain of a patient with multiple sclerosis, and the PAR2 receptor becomes a neuroinflammatory condition. It reports that it is involved.
  • the present invention has been made in view of these circumstances, and its main object is to provide a therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease. Another object of the present invention is to provide a method for treating advanced immune demyelinating disease.
  • EAE pathology In the NR4A2-deficient mice in which monophasic experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) was induced, the EAE pathology with normal limb paralysis was not observed in the early stage of induction, whereas the late stage (induction) It was found that EAE pathology (hereinafter also referred to as “late EAE pathology”) was observed about 28 days later) and that late EAE pathology became a model for progressive MS pathology. The present inventors further found that the late EAE pathology of NR4A2-deficient mice is improved by inhibiting the PAR1 receptor using a PAR1 receptor antagonist or the like. The present invention is based on these new findings.
  • the present invention provides the following (1) to (16).
  • a therapeutic agent for advanced immune demyelinating disease containing as an active ingredient a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor.
  • the therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to (1) wherein the substance comprises a PAR1 receptor antagonist.
  • the therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to (1), wherein the substance contains an inhibitor of an enzyme that activates the PAR1 receptor.
  • a method for treating advanced immune demyelinating disease comprising administering to a patient with advanced immune demyelinating disease a pharmaceutical composition containing as an active ingredient a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor.
  • Method of treatment (6)
  • the present invention it is possible to provide a therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease and a therapeutic method for progressive immune demyelinating disease.
  • FIG. 3 is a cytogram showing CD107a, IFN- ⁇ , granzyme B and perforin 1 expression of CD3 + CD4 + PBMC derived from an SP-MS patient. It is a graph which shows the change of EAE disease state by administration of granzyme B specific siRNA. It is a graph which shows the change of EAE disease state by administration of a PAR1 receptor antagonist. It is a graph which shows the change of EAE disease state by administration of a PAR1 receptor antagonist. It is a graph which shows the change of EAE disease state by administration of a PAR1 receptor activation peptide.
  • progressive immune demyelinating disease refers to a disease caused by damage of the myelin sheath caused by an immune reaction and progressing continuously without remission.
  • the progressive immune demyelinating disease is preferably a progressive immune demyelinating disease of the central nervous system.
  • progressive immune demyelinating diseases include progressive multiple sclerosis such as PP-MS, SP-MS, and PR-MS.
  • NR4A2 gene is also called Nurr1 gene, NOT gene, or RNR1 gene, and is a kind of orphan nuclear receptor.
  • the main expression site of the NR4A2 gene is the central nervous system, and is particularly strongly expressed in the ventral midbrain, brainstem, and spinal cord.
  • NR4A2 is induced in response to prostaglandins, growth factors, inflammatory cytokines, and T cell receptor cross-linking, and directly binds to DNA in a ligand-dependent or ligand-independent manner to control transcription.
  • the accession number of NCBI Reference Sequence of the transcription product of human NR4A2 gene is NM_006186.3.
  • the Eomes gene also called Eomesodermin or Tbr2
  • Tbr2 is a member of the T-box transcription factor family and is a protein involved in vertebrate development and differentiation.
  • the Eomes gene is known to be expressed in CD8 + T cells (cytotoxic T cells, CTL) and NK cells.
  • the Eomes gene is known to directly induce the expression of perforin and granzyme B.
  • NCBI Reference Sequence accession numbers for the transcripts of the human Eomes gene are NM_001278182.1 (variant 1), NM_005442.3 (variant 2), and NM_001278183.1 (variant 3).
  • the PAR1 receptor is a seven-transmembrane G protein-coupled receptor and is known as one of the PAR receptor families.
  • the PAR1 receptor is activated by cleaving a specific peptide bond existing in the extracellular region of the amino acid sequence constituting the receptor with an enzyme. More specifically, a specific peptide bond is cleaved, and the peptide from the cleaved position to the N-terminus is removed, thereby generating a new N-terminus in the amino acid sequence.
  • the new amino acid sequence around the N-terminus acts as a activating ligand for the PAR1 receptor and causes receptor self-activation.
  • Examples of the enzyme that cleaves the peptide bond of the PAR1 receptor include thrombin, granzyme, factor X, trypsin, plasmin, and the like.
  • an activating peptide that mimics the amino acid sequence of the activating ligand is known.
  • Examples of the activating peptide include peptides having an amino acid sequence such as SFLLRN and TFLLRN.
  • the description of an amino acid means S: serine, T: threonine, F: phenylalanine, L: leucine, R: arginine, N: asparagine.
  • the therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease contains a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor as an active ingredient.
  • the therapeutic agent can also be used as a progression inhibitor of the pathological condition of progressive immune demyelinating disease.
  • a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor is a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor by suppressing or inhibiting any of the activation mechanisms of the PAR1 receptor described above. .
  • it may be a substance that inhibits an enzyme that cleaves a specific peptide of the PAR1 receptor (an inhibitor of an enzyme that activates the PAR1 receptor), and binds to a site where an activation ligand of the PAR1 receptor acts. It may be a substance (PAR1 receptor antagonist) or a substance that inhibits a protein involved in signal transduction in the intracellular region of the PAR1 receptor (signal transduction inhibitor). Moreover, the substance (inhibitor of PAR1 gene expression) which inhibits the expression of the PAR1 receptor at the mRNA level or protein level may be used.
  • the inhibitor of the enzyme that activates the PAR1 receptor may be an antibody, a nucleic acid, a peptide, a sugar, or a glycoprotein as long as it can inhibit the enzyme that activates the PAR1 receptor. It may be a compound.
  • the antibody may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody.
  • Examples of the enzyme that activates the PAR1 receptor include thrombin, granzyme A, granzyme B, activated coagulation factor X (Factor Xa), trypsin, and plasmin.
  • Inhibitors of enzymes that activate the PAR1 receptor may be used singly or in combination of two or more.
  • thrombin inhibitor examples include antithrombin antibodies (for example, ATAP2, SF-14), thrombin specific siRNA, thrombin specific shRNA, and thrombin specific shRNA plasmid.
  • granzyme A inhibitors examples include 3,4-dichloroisocoumarin, nafamostat mesylate, anti-granzyme A antibody or antigen-binding fragment thereof, granzyme A specific siRNA, granzyme A specific shRNA, granzyme A specific.
  • a shRNA plasmid is mentioned.
  • Examples of the granzyme B inhibitor include benzyloxycarbonyl-isoleucine-glutamic acid-threonine-aspartic acid fluoromethyl ketone (Z-IETDFMK), acetyl-isoleucine-glutamic acid-threonine-aspartic acid-aldehyde (Ac-IETD-CHO), 3,4-dichloroisocoumarin, Ecotin, E .; E.
  • coli acetyl-isoleucine-glutamic acid-proline-aspartic acid-aldehyde (Ac-IEPD-CHO), benzyloxycarbonyl-alanine-alanine-aspartic acid, chloromethyl ketone (Z-AAD-CMK), protease inhibitor 9 (J. Immunol 2001; 166: 3218-3225), WO2012 / 076985, anti-granzyme B antibody (eg MAB3070) or antigen-binding fragment thereof, granzyme B-specific siRNA, granzyme B-specific shRNA, granzyme B-specific A shRNA plasmid is mentioned.
  • Ac-IEPD-CHO acetyl-isoleucine-glutamic acid-proline-aspartic acid-aldehyde
  • Z-AAD-CMK chloromethyl ketone
  • protease inhibitor 9 J. Immunol 2001; 166: 3218-3225
  • PAR1 receptor antagonists include compounds described in DRUG DEVELOPMENT RESEARCH 59: 355-366 (2003) (for example, RWJ-53052, RWJ-56110, RWJ-58259, SCH-79797, BMS-200201, FR-171113, SCH).
  • PAR1 receptor antagonist More specific examples of the PAR1 receptor antagonist include, for example, the compounds described in [1] to [13] below.
  • each ring B may further have a substituent (1) an aromatic hydrocarbon ring or (2) an aromatic heterocyclic ring which may contain 1 or 2 N;
  • R 101 R 102 and R 103 are the same or different and are (1) a hydrogen atom or (2) any one group selected from the following substituent group c;
  • R 5 is (1) a hydrogen atom, (2) a cyano group , (3) a halogen atom or (4) any one group selected from the following substituent group a;
  • R 6 is (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) an acyl group, (4) Carbamoyl group, (5) Hydroxyl group, (6) C 1-6 alkoxy group, (7) C 1-6 alkyloxycarbonyloxy group, (8) C 3-8 cyclic alkyl group, (9) Acyloxy group in optionally substituted C 1-6 alkyl-oxycarbonyl group also (10)
  • Ar represents (i) a hydrogen atom
  • a 5- to 8-membered heterocyclic ring which may contain an atom and may be substituted with at least one group selected from the following substituent group f may be formed.
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with at least one group selected from the following substituent group g. ⁇ Substituent group a> C 1-6 alkyl group, alkylidene group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl each optionally substituted with at least one group selected from the following substituent group a ′ Group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, sulfonylamino group, sulfonyl group, sulfamoyl group, C 3-8 cyclic alkyl group, 5- to 14-membered non-aromatic hetero
  • the aromatic heterocyclic group includes a C 1-6 alkyl group, a cyano group, an acyl group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a C 1-6 alkylaminocarbonyl group, a hydroxyl group, and a C 1- 6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, nitro group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido group, urelenylene group, sulfonylamino group, sulfonyl Optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of a group, a sulfamoyl group, a halogen atom and a C 3-8 cyclic alkyl group; ⁇ Substituent group b> C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group
  • each of the B rings is a benzene ring or a pyridine ring which may further have a substituent;
  • R 101 , R 102 and R 103 are the same or Differently, a group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylaminocarbonyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkylamino group and a C 3-8 cyclic alkyl group
  • R 5 is any one group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group;
  • R 6 is hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group and any one of the groups optionally substituted with acyloxy group selected from the group consisting of a C 1-6 alkyloxycarbonyl group;
  • Y 1 is a single bond
  • Any one group selected from the group consisting of a C 3-8 cyclic alkylamino group, an acylamino group, a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, and a C 1-6 alkyloxycarbonyloxy group, R 11 and R 12 , or R 12 and R 13 may combine to contain (i) 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O, and (ii) a cyano group ,
  • a 5- to 8-membered heterocyclic ring may be formed. Or a salt thereof.
  • the compound according to [1] is more preferably a formula (3): [Wherein, R 104 and R 105 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkyl group or a halogen atom, R 101 , R 102 , R 5 , R 6 , Y 1 , Y 2 and Ar have the same meanings as defined above (provided that R 101 , R 102 , R 104 and R 105 do not all represent a hydrogen atom at the same time). Or a salt thereof.
  • the compound according to [1] is preferably a compound of the formula (4): [In the formula, U represents N or CH, V represents N or CR 101 , W represents N or CR 102 , Z represents N or CR 105 , and one of U, V, W and Z Or two are N; R 101 , R 102 , R 105 , R 5 , R 6 , Y 1 , Y 2 and Ar each have the same meaning as defined above (provided that R 101 , R 102 and R 105). Are not all hydrogen atoms at the same time). Or a salt thereof.
  • the compound described in [1] is particularly preferably the following compound.
  • a compound described in US7304078 that is, the formula (5): [Wherein the single dotted line represents any single bond; Represents any double bond; n is 0-2; Q is Is R 1 is H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl-, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 alkyl-, C 3-6 cycloalkyl, C 2- Independently selected from the group consisting of 6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, and amino-C 1-6 alkyl; R 2 represents H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 -alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, C 2- Independently selected from the group consisting of 6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl-, and amino-C 1-6 alkyl-; R 3 is H,
  • W represents H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 alkyl-, C 3-6 cycloalkylhydroxy-C 1-6 Alkyl-, dihydroxy-C 1-6 alkyl, NR 25 R 26 -C 1-6 alkyl, thioC 1-6 alkyl-, —OH, C 1-6 alkoxy, halogen.
  • R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl and C 1-6 cycloalkyl, or R 4 and R 5 taken together— (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 — or — (CH 2 ) 2 —NR 7 — (CH 2 ) 2 —, forming a ring with the nitrogen to which R 4 and R 5 are bonded;
  • R 6 is H, C 1-6 alkyl or phenyl;
  • R 7 is H, C 1-6 alkyl-, —
  • n3 is 0-5, n4 and n5 are independently 0-2, and R 12 and R 12a are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl and halogen;
  • X is —O— or —NR 6 — when the dotted line represents a single bond, or X is —OH or —NHR 20 when no bond is present;
  • Each R 13 is C 1-6 alkyl-, C 3-8 cycloalkyl, — (CH 2 ) n6 NHC (O) OR 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) R 16b , — (CH 2 ) n6
  • the compound according to [2] is preferably represented by the formula (5): [Wherein the single dotted line represents any single bond; Represents any double bond; n is 0-2; Q is R is —NHC (O) OR 16b , R 16b is C 1-6 alkyl; R 1 is H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl-, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 alkyl-, C 3-6 cycloalkyl, C 2- Independently selected from the group consisting of 6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, and amino-C 1-6 alkyl; R 2 is H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl Independently selected from the group consisting of
  • R 1 and R 2 are each independently the same or different and each represents a hydrogen atom, a methoxy group or an ethoxy group;
  • X 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom;
  • Ar 2 represents a methyl group or an ethyl group] , A methoxy group, an ethoxy group, a t-butyl group, a morpholinyl group, or a phenyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent represented by the formula (7),
  • W is —CH— or a nitrogen atom;
  • a ′ is —CH 2 — or a single bond;
  • R 3 is a hydrogen atom or —OR 5a ;
  • X 2 is —CH 2 —, an oxygen atom, Y represents a single bond or a C 1-4 alkylene group;
  • R 4 represents a hydrogen atom or —OR 5a ;
  • cycloalkyl Mono-, di- or tri-substituted by cycloalkyl, wherein some or all of the hydrogen atoms of alkyl or cycloalkyl may be substituted by fluorine;
  • Q 2 and Q 3 are the same or different and are each independently a hydrogen atom, —C 1-6 alkyl or —C 3-6 cycloalkyl, where some or all of the alkyl or cycloalkyl hydrogen atoms May be substituted by fluorine,
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are each independently a hydrogen atom, —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —O—C 1-8 alkyl, —O—C 3-6 cycloalkyl, —C 0-4 alkylene-C (O) —NR 11 R 12 , —C 0-4 alkylene-C (O) —OR 11 , —C 0-4 alkylene-
  • R 1 and R 2 or R 2 and R 3 is that they combine with each other to form a that is in 5- to 8-membered ring together with the ring atoms, wherein the ring carbons Composed of only atoms, or 1, 2 or 3 of these atoms are replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms, wherein the ring is unsubstituted or independently —C 1-4 5- to 8-membered rings formed here, mono- or disubstituted by alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl, and Where some or all of the alkyl or
  • the compound according to [4] is preferably represented by the formula (8): Wherein Q 1 , Q 2 and Q 3 are hydrogen atoms, —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, wherein some or all of the alkyl or cycloalkyl hydrogen atoms are fluorine May be replaced, R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are each independently a hydrogen atom, —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —O—C 1-8 alkyl, —O—C 3-6 cycloalkyl, —C 0-4 alkylene-C (O) —N (R 11 ) R 12 , —C 0-4 alkylene-C (O) —OR 11 , —C 0-4 alkylene-C ( O) —R 11 , —C 0-4 alkylene-N (R 11 ) R 12 , —C 0-4 alkylene-N (R 11
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are each independently a hydrogen atom, —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —OH, —CN, —NO 2 , —O—C 1-8 alkyl, —O—C 3-6 cycloalkyl, —C 0-4 alkylene-C (O) —N (R 21 ) —R 22 , —SO 2 CH 3 , —SO 2 CF 3 , —C 0-4 alkylene-C (O) —OR 21 , halogen, —SF 5 , —C 0-4 alkylene-C (O) —R 21 , C 0-4 alkyl
  • R 1 and R 2 together form a ⁇ O group
  • R 3 is H, hydroxy, C 1-6 alkoxy, —NR 18 R 19 , —SOR 16 , —SO 2 R 17 , —C (O) OR 17 , —C (O) NR 18 R 19 , —C 1-6 alkyl, halogen, fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl, trifluoro-C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, aryl-C 1- 6 alkyl, aryl-C 2-6 alkenyl, heteroaryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl-C 2-6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, amino-C 1-6 alkyl, aryl, thio-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl or C 1-6 alkylamino-C 1-6 alkyl;
  • a monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aromatic group selected from the group consisting of: a ring nitrogen, together with a C 1-4 alkyl group, an N-oxide or a quaternary group Where Het is bonded to B by a carbon atom ring member, wherein the Het group is substituted with 1 to 4 substituents W, wherein the substituents are separated And selected from the group consisting of: H; C 1-6 alkyl; fluoro-C 1-6 alkyl; difluoro-C 1-6 alkyl; trifluoro-C 1-6 alkyl; C 3-7 cycloalkyl Heterocycloalkyl; substituted heterocycloalkyl, which , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, hydroxy -C 1-6 alkyl or O; is substituted with C 2-6 alkenyl; R 21 - aryl -C 1-6 alkyl; R 21 - aryl -C 2-6 alkeny
  • R 22 and R 23 are independently hydrogen, R 24 -C 1-10 alkyl, R 24 -C 2-10 alkenyl, R 24 -C 2-10 alkynyl, R 27 -hetero-cycloalkyl, R 25- Aryl, R 25 -aryl-C 1-6 alkyl, R 29 -C 3-7 cycloalkylamino, R 29 -C 3-7 cycloalkenyl, —OH, —OC (O)
  • R 42 -substituted carbocycles, or R 42 -substituted heterocycles having 4 to 10 atoms, are formed, wherein 1 to 3 ring members are independently -O-, -NH- And —SO 0-2 — , except that when R 22 and R 10 form a ring, there is no optional double bond;
  • R 24 is one, two or three substituents which are independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkoxy, R 35 -aryl, C 1-10 alkyl-C (O )-, C 2-10 alkenyl-C (O)-, C 2-10 alkynyl-C (O)-, heterocycloalkyl, R 26 -C 3-7 cycloalkyl, R 26 -C 3-7 cycloalkenyl , —OC (O) R 30 , —C (O) OR 30 , —C (O) R 30 , —C (O) NR 30 R 31 , —NR 30 R 31
  • R 30 , R 31 and R 32 are independently hydrogen, C 1-10 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-10 alkyl, R 25 -aryl-C 1-6 alkyl, R 33 -C 3- 7 cycloalkyl, R 34 -C 3-7 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, R 25 -aryl, heterocycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl-C 1-6 alkyl and heteroaryl-C 1-6 Selected from the group consisting of alkyl;
  • R 33 is hydrogen, C 1-6 alkyl, OH—C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 35 is 1 to 4 substituents, which are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, —OH, halogen, —CN, C 1-6 alkoxy, trihalo-C 1- 6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, di (C 1-6 alkyl) amino, OCF 3 , OH—C 1-6 alkyl
  • a cyclic heteroaromatic group provided that there are no oxygen or sulfur atoms adjacent to the heteroaromatic group, wherein the ring nitrogen forms a quaternary group with the N-oxide or alkyl group.
  • Het is attached to B by a Het carbon atom ring thickness member, and the Het group is substituted by 1 to 4 moieties W, each W being hydrogen; alkyl; fluoroalkyl; difluoroalkyl; trifluoroalkyl; cycloalkyl; heterocycloalkyl; alkyl or heterocycloalkyl optionally substituted alkenyl; alkenyl; R 21 - aryl; R 21 - heteroaryl; R 21 Arylalkyl; R 21 - aryl - alkenyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylalkenyl: hydroxyalkyl; dihydroxyalkyl; aminoalkyl; alkylaminoalkyl, di - (alkyl)
  • R 28 and R 29 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkoxy, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl and haloalkyl, or R 28 and R 29 together form a spiro or hetero spiro ring having 3 to 6 ring atoms;
  • R 32 and R 33 are hydrogen, R 34 -alkyl, R 34 -alkenyl, R 34 -alkynyl, R 40 -heterocycloalkyl, R 38 -aryl, R 38 -aralkyl, R 42 -cycloalkyl, R 42-.
  • a ring provided that S and O cannot be adjacent to each other, or Q is And R 10 and R 11 are independently selected from the group consisting of R 1 and —OR 1 , provided that ring Q is aromatic and R 10 and R 11 having a carbon atom are bonded by a double bond.
  • R 10 and R 11 are not present, R is 1 to 5 moieties, and each R is hydrogen, alkyl, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, —COR 16 , —C (O) OR 17 , —C (O) NR 4 R 5 , —SOR 16 , —SO 2 R 16 , —NR 16 COR 16 a , —NR 16 C (O) OR 16 a , —NR 16 CONR 4 R 5 , —NR 16 SO 2 NR 4 R 5 , fluoro Independently selected from the group consisting of alkyl, difluoroalkyl, trifluoroalkyl, cycloalkyl, alkenyl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, aryl and thioalkyl; R 34 is 1 to 3 moieties, and
  • R 48 is hydrogen, alkyl, haloalkyl, dihaloalkyl or trifluoroalkyl;
  • R 49 and R 50 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, aralkyl, phenyl and cycloalkyl, or R 49 and R 50 taken together are — (CH 2 ) 4 —, — ( CH 2 ) 5 — or — (CH 2 ) 2 —NR 39 — (CH 2 ) 2 —, forming a ring with the nitrogen to which they are attached
  • R 51 and R 52 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, aralkyl, phenyl and cycloalkyl, or R 51 and R 52 in the —NR 39 C (O) R 40 group are Together with the nitrogen atom, forms a cyclic lactam having 5 to 8 ring members
  • R 53 is hydrogen, alkoxy, —SOR 16 , —SO 2 R 17 , —C (O
  • ring nitrogen may form a quaternary group or N- oxide having a C 1-6 alkyl group, wherein Het is in B by a carbon atom ring members
  • the Het group is substituted with 1 to 4 substituents, W, independently selected from the group consisting of: H; C 1-6 alkyl; fluoro-C 1 -6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl; trifluoro-C 1-6 alkyl; C 3-6 cycloalkyl; heterocycloalkyl; heterocycloalkyl substituted with C 1-6 alkyl or C 2-6 alkenyl C 2-6 alkenyl; R 21 -aryl-C 1-6 alkyl; R 21 -aryl-C 2-6 alkenyl; heteroaryl-C 1-6 alkyl; heteroaryl-C 2-6 a; Hydroxy-C 1-6 alkyl; Dihydroxy-C 1-6 alkyl; Amino-C 1-6 alkyl;
  • the compound according to [8] is preferably represented by the formula (11): [Where: Join Represents a single bond or a double bond, Join Represents a single bond or the absence of a bond, n is 0; Q is Where n1 and n2 are independently 0-2, provided that the sum of n1 and n2 is 2; or the bond When is a single bond, Q is also a fused R-substituted phenyl or furyl; R is independently H, C 1-6 alkyl, halogen, hydroxy, amino, C 1-6 alkylamino, C 1-6 dialkylamino, C 1-6 alkoxy, —COR 16 , —COOR 17 , —SOR 16 , —SO 2 R 16 , —NR 16 COR 16 , —NR 16 COOR 16 , —NR 16 CONR 4 R 5 , fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl, tri
  • R 15 is the bond Is a single bond, and is absent, and if the bond is not present, is H, C 1-6 alkyl, —NR 18 R 19 or —OR 17 ; or Y is And R 15 is H or C 1-6 alkyl; R 16 and R 16a are independently selected from the group consisting of C 1-6 lower alkyl, phenyl or benzyl; R 17 , R 18 and R 19 are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl; R 20 is H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl, —C (O) R 6 or —SO 2 R 6 ; R 21 represents —CF 3 , —OCF 3 , halogen, —NO 2 , C
  • R 1 is a group consisting of halogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, aryl, heteroaryl, amino, amide, amidino, guanidino, hydroxy, nitro and cyano.
  • R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl and aryl-C 1-8 alkyl Or, independently selected from the group consisting of C 1-8 alkyl and C 2-8 alkenyl, R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached are saturated or partially May form a saturated 4- to 6-membered heterocyclyl ring; n is an integer selected from 0, 1, 2 or 3; X is selected from the group consisting of hydrogen, —OR 4 , —NH 2 , —NHR 4 and —NR 4 R 5 ; R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and aryl-C 1-8 alkyl;
  • R 11 And R 12 (Q 1 Should also be applied to each independently hydrogen atom, -C 1-6 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, -C 0-4 Alkylene-C 6-14 Aryl, -C 0-4 Alkylene-C 4-15 Het, -SO 2 CH 3 Or -SO 2 CF 3 Where some or all of the hydrogen atoms in the alkyl, alkylene or cycloalkyl may be replaced by fluorine atoms, or “N (R 11 -R 12 "And” N (R 11 ) -C (O) -R 12 "R in the fragment 11 And R 12 Together with the nitrogen atom “N” or “NC (O)” group to form a cyclic amine, imide or lactam that may contain up to two additional heteroatoms from the group of N, O and S Represents a 5- to 8-membered ring formed, wherein the ring is unsubstituted or —C 1-4 Alkyl, -C
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 And R 9 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom, -C 1-6 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —OH, —CN, —NO 2 , -OC 1-8 Alkyl, —O—C 3-6 Cycloalkyl, -C 0-4 Alkylene-C (O) -N (R 21 -R 22 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 CF 3 , -C 0-4 Alkylene-C (O) —O—R 21 , Halogen, -SF 5 , -C 0-4 Alkylene-C (O) -R 21 , -C 0-4 Alkylene-N (R 21 -R 22 , -C 0-4 Alkylene-N (R 21 ) -C (O) -R 22 , -C 1-6 Alkylene-OC 1-6 Alkyl, -C 0-6 Al
  • Uru salt The compound according to [10] is preferably 1- ⁇ 2- [3-acetylamino-5- (pentafluorosulfanyl) phenyl] -2-oxoethyl ⁇ -3-amino-6-ethoxy [1,2, 4] Triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium trifluoroacetate, 3-amino-1- [2- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) -2-oxoethyl ] -6-trifluoromethyl- [1,2,4] -triazolo [4,3-a] -pyridine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3,5-di-tert-butyl) -4-hydroxyphenyl) -2-oxoethyl]-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3,5-di-tert
  • a compound described in US Pat. No. 7,183,252 that is, the formula (14): [Where: A 1 And A 2 Are each independently alanine, ⁇ -alanine, arginine, homoarginine, cyclohexylalanine, citrulline, cysteine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), 2,4-diaminobutyric acid (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl, amidino or MeC (NH)-), 2,3-diaminopropionic acid (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl, amidino or MeC (NH)-), glutamine, glycine, indanylglycine, lysine (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl or MeC (NH)-), valine, methi
  • the compound according to [11] is preferably a compound of the formula (14): [Where: A 1 And A 2 Are each independently alanine, ⁇ -alanine, arginine, homoarginine, cyclohexylalanine, citrulline, cysteine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), 2,4-diaminobutanoic acid (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl, amidino or MeC (NH)-), 2,3-diaminopropionic acid (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl, amidino or MeC (NH)-), glutamine, glycine, indanylglycine, lysine (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl or MeC (NH)-), valine, methionine, pro
  • the compound according to [11] is more preferably a formula (15): That is, ( ⁇ S) -N-[(1S) -3-amino-1-[[(phenylmethyl) -amino] carbonyl] propyl] - ⁇ -[[[[[[1- (2 , 6-Dichlorophenyl) methyl] -3- (1-pyrrolidinylmethyl) -1H-indazol-6-yl] amino] carbonyl] amino] -3,4-difluorobenzenepropanamide (also called RWJ-58259) It is.
  • a compound described in US7049297 for example, the formula (16): [Where: A 1 And A 2 Are each independently alanine, ⁇ -alanine, arginine, homoarginine, cyclohexylalanine, citrulline, cysteine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), 2,4-diaminobutyric acid (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl, amidino or MeC (NH)-), 2,3-diaminopropionic acid (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl, amidino or MeC (NH)-), glutamine, glycine, indanylglycine, lysine (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl or MeC (NH)-), valine, methionine, pro
  • the compound according to [12] is preferably represented by the formula (16): [Where: A 1 Is selected from the group consisting of alanine, arginine, cyclohexylalanine, glycine, proline, tetrahydroisoquinoline-3-COOH, L-amino acid, and phenylalanine, naphthylalanine, homophenylalanine, O-methyltyrosine An unsubstituted or optionally substituted aromatic amino acid (wherein the substituent of the aromatic amino acid is independently halogen, C 1-4 Alkyl, C 1-4 Alkoxy, hydroxy, C 1-4 Alkoxycarbonyl, amino, amidino, guanidino, fluorinated C 1-4 Alkyl, fluorinated C 1-4 Alkoxy, C 1-4 Alkylsulfonyl, C 1-4 Alkylcarbonyl, cyano, aryl, heteroaryl, aryl-C 1-4 Alkyl, C 2-4 1
  • the compound according to [12] is more preferably a formula (17): That is, ( ⁇ S) -N-[(1S) -3-amino-1-[[(phenylmethyl) amino] carbonyl] propyl] - ⁇ -[[[[[1-[(2, 6-dichlorophenyl) methyl] -3- (1-pyrrolidinylmethyl) -1H-indol-6-yl] amino] carbonyl] amino] -3,4-difluoro-benzenepropanamide (also called RWJ-56110) It is. [13] Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, Vol 8, 1649-1654, ie, the formula (18): A compound represented by
  • PAR1 receptor antagonists may be used singly or in combination of two or more.
  • a PAR1 receptor antagonist may be one substituted with an isotope element.
  • the signal transduction inhibitor may be an antibody, a nucleic acid, a peptide, a sugar, or a glycoprotein as long as it can inhibit a protein involved in signal transduction in the intracellular region of the PAR1 receptor, and is a low molecular weight compound having a molecular weight of 2000 or less. Also good.
  • the antibody may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody.
  • PAR1 The protein involved in the signal transduction in the intracellular region of the receptor, for example, a G i protein, G protein, such as G 12/13. Signal transmission inhibitors may be used alone or in combination of two or more.
  • Pepducin generally has a chemical structure in which a peptide capable of binding to a site where G protein interacts with the intracellular region of PAR1 receptor and a fat-soluble group are bound. The peptide interacts with the G protein, and the fat-soluble group interacts with the phospholipid constituting the cell membrane, thereby inhibiting signal transmission from the PAR1 receptor to the G protein.
  • Pepducins effective against the PAR1 receptor include the compounds described in WO2013 / 173676, preferably the formula (19): (Also referred to as palmitate-KKSRALF-NH 2 or PZ-128).
  • the inhibitor of PAR1 gene expression may be an antibody, a nucleic acid, a peptide, a sugar or a glycoprotein as long as it can inhibit the expression of PAR1 receptor at the mRNA level or protein level, and is a low molecular weight compound having a molecular weight of 2000 or less. Also good.
  • the antibody may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody.
  • PAR1 gene expression inhibitors may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the active ingredient (a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor) in the therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to the present embodiment is not particularly limited.
  • the amount may be 0.001 to 100% by mass based on the total amount of the therapeutic agent for immune demyelinating disease.
  • the therapeutic agent for advanced immune demyelinating disease may be composed of only the above-mentioned active ingredient, and in addition to the above-mentioned active ingredient, it is commonly used in the field of other drugs and pharmaceutical technology that can be used in the treatment of multiple sclerosis. It may contain additives such as excipients, buffers, stabilizers, antioxidants, binders, disintegrants, fillers, emulsifiers and flow control agents. Moreover, it is preferable that said other chemical
  • Other drugs include voltage-gated sodium channel inhibitors (e.g., lamotrigine), potassium channel blockers (e.g., fampridine), voltage-gated calcium channel inhibitors (e.g., gabapentin), BAF312 (Siponimod), HMG-CoA inhibitors (eg, statins such as Simvastatin), S1P receptor antagonists (eg, fingolimod (Fingolimod, FTY720)), c-kit receptor inhibitors (eg, masitinib) ), MIS416, Toeluna, potassium-sparing diuretics (eg, Amiloride), riluzole Rilazole), phosphodiesterase inhibitors (eg, Ibudilast, MN-166), cyclophosphoamides, steroids (eg, methylprednisolone, prednisone), topoisomerase II inhibitors (eg, Mitoxantrone), ELND002 , MD1003, Ritalin,
  • the dosage form of the therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease is, for example, any dosage form such as powder, pill, granule, tablet, syrup, troche, capsule, injection and the like. May be.
  • the dosage form is an injection, it may be, for example, intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, or intraperitoneal injection.
  • the therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease may be administered orally or parenterally.
  • a specific dose for example, when administered to a human adult male (body weight 60 kg), the daily dose of the therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease is usually 0. 0001 ⁇ g to 10,000 mg / day / person.
  • the present embodiment includes a method for treating a progressive immune demyelinating disease or a method for inhibiting the progression of a disease state, comprising the step of administering a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from a PAR1 receptor to a human subject in need thereof It can also be said.
  • NR4A2cKO mice were established using a targeting vector with the NR4A2 gene sandwiched between loxp sequences. That is, the NR4A2 transgene sandwiched between loxp sequences was introduced into C57BL / 6 embryonic stem cells by microinjection. The established strain was crossed with C57BL / 6 FLPe mice (RIKEN BioResource Center) and the strains from which the neomycin cassette was removed were crossed to produce homozygous NR4A2 fl / fl C57BL / 6 mice.
  • mice were crossed with C57BL / 6 CD4-Cre mice (Taconic) to establish CD4-specific NR4A2cKO C57BL / 6 mice (C57BL / 6 Cre-CD4 / NR4A2 fl ⁇ fl mice).
  • C57BL / 6 CD4-Cre mice Teconic mice
  • CD4-specific NR4A2cKO C57BL / 6 mice C57BL / 6 Cre-CD4 / NR4A2 fl ⁇ fl mice.
  • SJL / J mice female, Charles River Japan Co., Ltd.
  • NR4A2 fl / fl SJL mice and CD4-specific NR4A2cKO SJL mice SJL / J Cre-CD4 / NR4A2 fl ⁇ fl mouse
  • Eomes fl / fl mice purchased from Jackson Laboratories were crossed with C57BL / 6 CD4-Cre mice to obtain Cre-CD4 Eomes fl / fl C57BL / 6 mice. Further, by mating Eomes fl / fl mice and Cre-CD4 / NR4A2 fl / fl C57BL / 6 mice to obtain Cre-CD4 / NR4A2 fl / fl Eomes fl / fl C57BL / 6 mice.
  • EAE induction single phase EAE 100 ⁇ g of peptide corresponding to MOG35-55 residue (synthesized at Toray Research Center, Tokyo, Japan, hereinafter also referred to as “MOG peptide”) and 1 mg of Mycobacterium tuberculosis H37Ra (Difco, Kansas, USA) Emulsified with complete Freund's adjuvant was mixed in an equal amount and emulsified with a homogenizer to prepare a MOG emulsion.
  • the resulting MOG emulsion was applied subcutaneously to the back of CD4-specific NR4A2cKO C57BL / 6 mice (Cre-CD4 / NR4A2 fl / fl C57BL / 6 mice, NR4A2cKO) and NR4A2 fl / fl C57BL / 6 mice (Control) as controls.
  • 200 ⁇ L of a 200 ng pertussis toxin (List Biological Laboratories, USA) PBS solution was injected into the abdominal cavity of mice on the 0th and 2nd days after immunization. After injection, the EAE pathology of the mice was evaluated daily according to the EAE evaluation criteria shown below.
  • the obtained tissue homogenate was passed through a 70 ⁇ m cell strainer (manufactured by GE Healthcare Science), and white blood cells were concentrated using a discontinuous Percoll density gradient centrifugation method (37% / 80%). The number of T cells infiltrating into the CNS was measured by FACS ARIA II (manufactured by BD Cytometry Systems). At that time, an anti-CD3 antibody (manufactured by Biolegend) was used for detection of T cells.
  • the obtained T cells were stimulated with the MOG peptide, and the IL-17 content in the culture supernatant was measured using a Flow Cytomix cytometric bead array (manufactured by eBioscience) and a Bio-Plex suspension array system (BioRad). It was measured. The amount of IL-17 obtained was divided by the number of CNS infiltrating T cells, and the amount of IL-17 production per CNS infiltrating T cell was calculated.
  • the Th17 cell response is suppressed in NR4A2-deficient mice, and the single-phase EAE of NR4A2-deficient mice has a new pathological condition (late EAE pathological condition) at a later stage while its initial pathological condition is suppressed.
  • late EAE pathological condition early EAE pathological condition
  • monophasic EAE pathology has two pathological conditions that differ in NR4A2 dependence (early pathological condition and late pathological condition).
  • the Light Cycler apparatus was used with the Light Cycler-FastStart DNA Master SYBR Green I kit (Roche Diagnostics) or the ABI 7300 real-time PCR instrument with the Power SYBR Green Master Mix (Applied Bios). Quantitative real-time PCR was performed using commercially available primers (QuantiTect Primer Assay, QT01074332, manufactured by Qiagen). The Eomes gene expression level was corrected based on the expression level of the GAPDH housekeeping gene.
  • Eomes fl / fl mice Control eomes fl / fl
  • Cre-CD4 Eomes fl / fl C57BL / 6 mice Cre-CD4 eomes fl / fl
  • NR4A2 fl / fl Eomes fl / fl Monophasic EAE was induced in C57BL / 6 mice (Control), CD4-specific NR4A2cKO mice (NR4A2cKO) and Cre-CD4 / NR4A2 fl / fl Eomes fl / fl C57BL / 6 mice (Eomes / NR4A2cKO). Thereafter, the EAE pathology of the mice was evaluated daily according to the EAE evaluation criteria.
  • FIGS. As shown in FIG. 5, Eome-deficient mice in which the cre gene was introduced under the promoter of the CD4 gene and the eomes gene was sandwiched between the loxP genes (Cre-CD4 eomes fl / fl ) were sandwiched between the eomes gene with the loxP gene. Compared to control mice (Control eomes fl / fl ), the EAE score was slightly improved.
  • NR4A2-deficient mice NR4A2cKO
  • EAE score increased in late EAE pathology
  • NR4A2 / Eomes-deficient mice Eomes / NR4A2 cKO
  • late EAE score did not increase and late EAE pathology did not develop. It was.
  • the antibodies used for the separation were an anti-CD3 antibody (manufactured by Biolegend), an anti-CD4 antibody (manufactured by Biolegend), and an anti-CD27 antibody (manufactured by eBioscience).
  • RNA was extracted from the obtained cells, and the expression levels of perforin 1 and granzyme B were measured with the LightCycler device using the Light Cycler-FastStart DNA Master SYBR Green I kit (Roche Diagnostics) or ABI 7300 real-time PCR.
  • CD4 + CD27 + T cells derived from NR4A2-deficient mice showed no significant difference in the expression level of perforin 1 compared to CD4 + CD27 ⁇ T cells, but granzyme The expression level of B was increased.
  • the expression level of CD107a was increased by stimulating Eomes + CD4 + T cells with anti-CD3 antibody. That is, Eome + CD4 + T cells are considered to degranulate upon stimulation with anti-CD3 antibody.
  • Peripheral blood was collected using, and the obtained peripheral blood was precipitated on a Ficoll gradient (GE Healthcare), and PBMCs were separated by centrifugation at about 900 g for 30 minutes.
  • the resulting PBMC were surface stained and fixed / intracellular stained using the eBioscience Foxp3 staining kit according to the manufacturer's instructions.
  • the expression levels of Eomes, CD11a, and CD27 in CD3 + CD4 + PBMC were analyzed using a flow cytometer.
  • the antibodies used in the analysis were anti-CD3 antibody (manufactured by Biolegend), anti-CD4 antibody (manufactured by Biolegend), anti-CD11a antibody (manufactured by Biolegend), anti-CD27 antibody (manufactured by eBioscience), and anti-Eomes antibody ( eBioscience).
  • FIGS. Figure 10 is a cytogram showing the CD4 and Eomes expression in CD3 + PBMC, a cytogram showing the CD27 and Eomes expression in the cytogram, and CD3 + CD4 + PBMC showing the CD11a and Eomes expression in CD3 + CD4 + PBMC.
  • FIG. 11 is a plot of the proportion of Eomes + cells in CD3 + CD4 + PBMC for healthy adult volunteers, RR-MS patients and SP-MS patients. As shown in FIGS. 10 and 11, Eome + CD4 + T cells were selectively enhanced in SP-MS patients.
  • CD3 + CD4 + PBMC derived from SP-MS patients highly express cytotoxic factors (IFN- ⁇ , perforin 1, granzyme B), and when stimulated with anti-CD3 antibody, The expression level of CD107a increased. Therefore, Eome + CD4 + T cells were thought to degranulate upon stimulation.
  • NR4A2 / Eome-deficient mice that induced single-phase EAE were induced 18 days after induction (at the time indicated by the dotted line in FIG. 16): 1) PAR1 receptor activation peptide ( SEQ ID NO: 2: SFLLRN) (60 nmol in 200 ⁇ L PBS / mouse (about 3 ⁇ mol / kg body weight)) or 2) PBS alone (200 ⁇ L / mouse) was administered once intravenously. After administration, the EAE pathology of the mice was evaluated daily according to the above EAE evaluation criteria.
  • Results are shown in FIG. As shown in FIG. 16, it was confirmed that administration of the PAR1 receptor activating peptide induces a pathological condition similar to late EAE.

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Abstract

A therapeutic agent for progressive demyelinating immune disease containing, as an active ingredient thereof, a substance for suppressing or inhibiting signal transduction initiated by the PAR1 receptor.

Description

進行型免疫性脱髄疾患治療剤Treatment for advanced immune demyelinating disease

　本発明は、進行型免疫性脱髄疾患治療剤に関する。 The present invention relates to a therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease.

　多発性硬化症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＭＳ）とは、自己免疫疾患のひとつで、髄鞘及び神経軸索を標的とする多発性炎症が惹起され、広汎な脱髄に起因する神経伝導障害を引き起こす疾患である。多発性硬化症の病態が進行すると、運動障害や視覚障害などの重篤な神経症状が現れる。 Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease that causes multiple inflammation targeting the myelin sheath and nerve axon, causing nerve conduction disturbances caused by extensive demyelination. It is. As the pathology of multiple sclerosis progresses, severe neurological symptoms such as movement disorders and visual impairment appear.

　多発性硬化症は、急性増悪と寛解を繰り返す再発寛解型ＭＳ（ＲＲ－ＭＳ）と、進行型ＭＳがある。進行型ＭＳには、一次進行型ＭＳ（ＰＰ－ＭＳ）と、ＲＲ－ＭＳ病態が一定期間続いた後に進行性の病態へと移行する二次進行型ＭＳ（ＳＰ－ＭＳ）、及び再発を繰り返しながら進行する進行再発型ＭＳ（ＰＲ－ＭＳ）が知られている（非特許文献１～３）。 There are two types of multiple sclerosis: relapsing-remitting MS (RR-MS) that repeats acute exacerbations and remissions, and progressive MS. Progressive MS includes primary progressive MS (PP-MS), secondary progressive MS (SP-MS) in which RR-MS pathology continues for a certain period and then transitions to progressive pathology, and repeated recurrence However, progressive recurrent MS (PR-MS) is known (Non-Patent Documents 1 to 3).

Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　２０１２，８，６４７－６５６．Nature Reviews Neurology 2012, 8, 647-656. Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　２０１３，９，４９６－５０３．Nature Reviews Neurology 2013, 9, 496-503. Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　Ｊｏｕｒｎａｌ　２０１３，１９：　１４２８－１４３６．Multiple Sclerosis Journal 2013, 19: 1428-1436. Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ　１８０２（２０１０），６６－７９．Biochimica et Biophysica Acta 1802 (2010), 66-79.

　ＲＲ－ＭＳの疾患修飾性治療薬（ｄｉｓｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ　ｔｈｅｒａｐｙ：ＤＭＴ）として、１型インターフェロン、抗炎症剤、免疫抑制剤等が知られている。一方、進行型ＭＳに対してＲＲ－ＭＳのＤＭＴを適用しても効果がなく、現在のところ進行型ＭＳに対するＤＭＴは知られていない。 As a disease-modifying therapy (DMT) of RR-MS, type 1 interferon, anti-inflammatory agent, immunosuppressive agent and the like are known. On the other hand, even if RR-MS DMT is applied to progressive MS, there is no effect, and DMT for progressive MS is not known at present.

　これまでのところ、進行型ＭＳ病態の形成機序は、ＲＲ－ＭＳ病態の形成機序との異同を含めて明らかではない。一方、非特許文献４には、ＳＰ－ＭＳ患者の中枢神経系（ＣＮＳ）では、複数の細胞又は組織において障害が生じており、またその障害が白質だけでなく灰白質にもおよんでいることが報告されている。また非特許文献４は、多発性硬化症患者の脳内において、ＰＡＲ（Ｐｒｏｔｅａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）受容体ファミリーに属するＰＡＲ２受容体の発現量が変化しており、ＰＡＲ２受容体が神経の炎症症状に関与していることを報告している。 So far, the formation mechanism of progressive MS pathology is not clear, including the difference with the formation mechanism of RR-MS pathology. On the other hand, Non-Patent Document 4 states that in the central nervous system (CNS) of SP-MS patients, a plurality of cells or tissues are damaged, and the damage extends not only to white matter but also to gray matter. Has been reported. Non-Patent Document 4 shows that the expression level of the PAR2 receptor belonging to the PAR (Protease-activated receptor) receptor family is changed in the brain of a patient with multiple sclerosis, and the PAR2 receptor becomes a neuroinflammatory condition. It reports that it is involved.

　本発明は、これらの事情に鑑みてなされたものであり、進行型免疫性脱髄疾患治療剤の提供を主な目的とする。本発明はまた、進行型免疫性脱髄疾患の治療方法の提供も目的とする。 The present invention has been made in view of these circumstances, and its main object is to provide a therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease. Another object of the present invention is to provide a method for treating advanced immune demyelinating disease.

　本発明者らは、単相型の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウスでは、誘導初期に通常の四肢麻痺を伴うＥＡＥ病態が観察されない一方で、誘導後期（誘導後約２８日以降）にＥＡＥ病態（以下、「後期ＥＡＥ病態」ともいう。）が観察されること、及び後期ＥＡＥ病態が進行型ＭＳ病態のモデルになることを見出した。本発明者らは更に、ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト等を用いてＰＡＲ１受容体を阻害することにより、ＮＲ４Ａ２欠損マウスの後期ＥＡＥ病態が改善することを見出した。本発明はこれらの新規知見に基づくものである。 In the NR4A2-deficient mice in which monophasic experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) was induced, the EAE pathology with normal limb paralysis was not observed in the early stage of induction, whereas the late stage (induction) It was found that EAE pathology (hereinafter also referred to as “late EAE pathology”) was observed about 28 days later) and that late EAE pathology became a model for progressive MS pathology. The present inventors further found that the late EAE pathology of NR4A2-deficient mice is improved by inhibiting the PAR1 receptor using a PAR1 receptor antagonist or the like. The present invention is based on these new findings.

　すなわち、本発明は、以下の（１）～（１６）を提供する。
（１）ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を有効成分として含有する、進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
（２）上記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、（１）に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
（３）上記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、（１）に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
（４）上記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、（１）～（３）のいずれかに記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。
（５）ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を有効成分として含有する医薬組成物を、進行型免疫性脱髄疾患患者に投与することを含む、進行型免疫性脱髄疾患の治療方法。
（６）上記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、（５）に記載の進行型免疫性脱髄疾患の治療方法。
（７）上記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、（５）に記載の進行型免疫性脱髄疾患の治療方法。
（８）上記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、（５）～（７）のいずれかに記載の方法。
（９）進行型免疫性脱髄疾患治療剤を製造するための、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質の使用。
（１０）上記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、（９）に記載の使用。
（１１）上記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、（９）に記載の使用。
（１２）上記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、（９）～（１１）のいずれかに記載の使用。
（１３）進行型免疫性脱髄疾患を治療するための、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質の使用。
（１４）上記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、（１３）に記載の使用。
（１５）上記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、（１３）に記載の使用。
（１６）上記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、（１３）～（１５）のいずれかに記載の使用。 That is, the present invention provides the following (1) to (16).
(1) A therapeutic agent for advanced immune demyelinating disease, containing as an active ingredient a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor.
(2) The therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to (1), wherein the substance comprises a PAR1 receptor antagonist.
(3) The therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to (1), wherein the substance contains an inhibitor of an enzyme that activates the PAR1 receptor.
(4) The therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to any one of (1) to (3), wherein the progressive immune demyelinating disease is secondary progressive multiple sclerosis.
(5) A method for treating advanced immune demyelinating disease, comprising administering to a patient with advanced immune demyelinating disease a pharmaceutical composition containing as an active ingredient a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor. Method of treatment.
(6) The method for treating progressive immune demyelinating disease according to (5), wherein the substance comprises a PAR1 receptor antagonist.
(7) The method for treating progressive immune demyelinating disease according to (5), wherein the substance contains an inhibitor of an enzyme that activates a PAR1 receptor.
(8) The method according to any one of (5) to (7), wherein the progressive immune demyelinating disease is secondary progressive multiple sclerosis.
(9) Use of a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor for producing a therapeutic agent for advanced immune demyelinating disease.
(10) The use according to (9), wherein the substance comprises a PAR1 receptor antagonist.
(11) The use according to (9), wherein the substance comprises an inhibitor of an enzyme that activates the PAR1 receptor.
(12) The use according to any one of (9) to (11), wherein the progressive immune demyelinating disease is secondary progressive multiple sclerosis.
(13) Use of a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor for treating advanced immune demyelinating disease.
(14) The use according to (13), wherein the substance comprises a PAR1 receptor antagonist.
(15) The use according to (13), wherein the substance comprises an inhibitor of an enzyme that activates the PAR1 receptor.
(16) The use according to any one of (13) to (15), wherein the progressive immune demyelinating disease is secondary progressive multiple sclerosis.

　本発明によれば、進行型免疫性脱髄疾患治療剤の提供、および進行型免疫性脱髄疾患の治療方法の提供が可能となる。 According to the present invention, it is possible to provide a therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease and a therapeutic method for progressive immune demyelinating disease.

単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスのＥＡＥスコアを示すグラフである。It is a graph which shows the EAE score of the NR4A2-deficient mouse | mouth which induced | guided | derived single phase type EAE, and a control mouse | mouth. 単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスにおけるＣＮＳへ浸潤したＴ細胞数を示すグラフである。It is a graph which shows the number of T cells which infiltrated CNS in the NR4A2-deficient mouse | mouth which induced | guided | derived single phase type EAE, and a control mouse | mouth. 単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスにおけるＣＮＳへ浸潤したＴ細胞によるＩＬ－１７産生量を示すグラフである。It is a graph which shows the IL-17 production amount by the T cell which infiltrated CNS in the NR4A2-deficient mouse | mouth which induced | guided | derived single phase type EAE, and a control mouse | mouth. 単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスにおけるＣＮＳへ浸潤したＣＤ４＋Ｔ細胞のＥｏｍｅｓ発現量を示すグラフである。It is a graph which shows the Eome expression level of the CD4 <+> T cell which infiltrated CNS in the NR4A2-deficient mouse | mouth which induced | guided | derived single phase type EAE, and a control mouse | mouth. 単相型ＥＡＥを誘導したＥｏｍｅｓ欠損マウス及び対照マウスのＥＡＥスコアを示すグラフである。It is a graph which shows the EAE score of the Eome deficient mouse | mouth which induced | guided | derived single phase type EAE, and a control mouse. 単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス、ＮＲ４Ａ２／Ｅｏｍｅｓ欠損マウス及び対照マウスのＥＡＥスコアを示すグラフである。It is a graph which shows the EAE score of the NR4A2-deficient mouse | mouth which induced | guided | derived single phase type EAE, the NR4A2 / Eomes deficient mouse, and a control mouse. ＣＮＳへ浸潤したリンパ球のパーフォリン１の発現量を示すグラフである。It is a graph which shows the expression level of the perforin 1 of the lymphocyte which infiltrated CNS. ＣＮＳへ浸潤したリンパ球のグランザイムＢの発現量を示すグラフである。It is a graph which shows the expression level of the granzyme B of the lymphocyte which infiltrated CNS. ＣＮＳへ浸潤したリンパ球のＣＤ１０７ａの発現量を示すグラフである。It is a graph which shows the expression level of CD107a of the lymphocyte which infiltrated CNS. 健康成人、ＲＲ－ＭＳ患者及びＳＰ－ＭＳ患者由来のＣＤ３＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ４及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラム、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ１１ａ及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラム、並びにＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ２７及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラムである。Healthy adults, RR-MS cytogram showing the CD4 and Eomes expression in CD3 + PBMC of patients and SP-MS patients from, CD3 + CD4 + cytogram showing the CD11a and Eomes expression in PBMC, and CD27 and Eomes in CD3 + CD4 + PBMC It is a cytogram showing expression. 健康成人、ＲＲ－ＭＳ患者及びＳＰ－ＭＳ患者由来のＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣに占めるＥｏｍｅｓ＋細胞の割合を示すプロットである。It is a plot which shows the ratio of Eome <+> cell which occupies for CD3 < + > CD4 < + > PBMC derived from a healthy adult, a RR-MS patient, and a SP-MS patient. ＳＰ－ＭＳ患者由来のＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣのＣＤ１０７ａ、ＩＦＮ－γ、グランザイムＢ及びパーフォリン１発現を示すサイトグラムである。FIG. 3 is a cytogram showing CD107a, IFN-γ, granzyme B and perforin 1 expression of CD3 + CD4 + PBMC derived from an SP-MS patient. グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡの投与によるＥＡＥ病態の変化を示すグラフである。It is a graph which shows the change of EAE disease state by administration of granzyme B specific siRNA. ＰＡＲ１受容体アンタゴニストの投与によるＥＡＥ病態の変化を示すグラフである。It is a graph which shows the change of EAE disease state by administration of a PAR1 receptor antagonist. ＰＡＲ１受容体アンタゴニストの投与によるＥＡＥ病態の変化を示すグラフである。It is a graph which shows the change of EAE disease state by administration of a PAR1 receptor antagonist. ＰＡＲ１受容体活性化ペプチドの投与によるＥＡＥ病態の変化を示すグラフである。It is a graph which shows the change of EAE disease state by administration of a PAR1 receptor activation peptide.

〔定義〕
　本明細書において、「進行型免疫性脱髄疾患」とは、免疫反応に起因する髄鞘の障害により生じる疾患であって、寛解することなく持続的に進行する疾患を意味する。進行型免疫性脱髄疾患は、好ましくは中枢神経系の進行型免疫性脱髄疾患である。進行型免疫性脱髄疾患としては、例えば、ＰＰ－ＭＳ、ＳＰ－ＭＳ及びＰＲ－ＭＳ等の進行型多発性硬化症が挙げられる。 [Definition]
As used herein, “progressive immune demyelinating disease” refers to a disease caused by damage of the myelin sheath caused by an immune reaction and progressing continuously without remission. The progressive immune demyelinating disease is preferably a progressive immune demyelinating disease of the central nervous system. Examples of progressive immune demyelinating diseases include progressive multiple sclerosis such as PP-MS, SP-MS, and PR-MS.

　ＮＲ４Ａ２遺伝子は、Ｎｕｒｒ１遺伝子、ＮＯＴ遺伝子、又はＲＮＲ１遺伝子とも呼ばれ、オーファン核内受容体の１種である。ＮＲ４Ａ２遺伝子の主な発現部位は、中枢神経系であり、特に中脳腹側、脳幹、脊髄に強く発現している。また、ＮＲ４Ａ２は，プロスタグランジン、増殖因子、炎症性サイトカイン、Ｔ細胞受容体架橋に応答して発現が誘導され、リガンド依存性又はリガンド非依存性にＤＮＡと直接結合して転写を制御する。ヒトＮＲ４Ａ２遺伝子の転写産物のＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅのアクセッション番号は、ＮＭ＿００６１８６．３である。 NR4A2 gene is also called Nurr1 gene, NOT gene, or RNR1 gene, and is a kind of orphan nuclear receptor. The main expression site of the NR4A2 gene is the central nervous system, and is particularly strongly expressed in the ventral midbrain, brainstem, and spinal cord. NR4A2 is induced in response to prostaglandins, growth factors, inflammatory cytokines, and T cell receptor cross-linking, and directly binds to DNA in a ligand-dependent or ligand-independent manner to control transcription. The accession number of NCBI Reference Sequence of the transcription product of human NR4A2 gene is NM_006186.3.

　Ｅｏｍｅｓ遺伝子は、Ｅｏｍｅｓｏｄｅｒｍｉｎ又はＴｂｒ２とも呼ばれ、Ｔ－ｂｏｘ転写因子族の一種であり、脊椎動物の発生や分化に係るタンパク質である。Ｅｏｍｅｓ遺伝子は、ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞障害性Ｔ細胞，ＣＴＬ）及びＮＫ細胞で発現していることが知られている。また、Ｅｏｍｅｓ遺伝子は、パーフォリン及びグランザイムＢの発現を直接誘導することが知られている。ヒトＥｏｍｅｓ遺伝子の転写産物のＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅのアクセッション番号は、ＮＭ＿００１２７８１８２．１（バリアント１）、ＮＭ＿００５４４２．３（バリアント２）、及びＮＭ＿００１２７８１８３．１（バリアント３）である。 The Eomes gene, also called Eomesodermin or Tbr2, is a member of the T-box transcription factor family and is a protein involved in vertebrate development and differentiation. The Eomes gene is known to be expressed in CD8 + T cells (cytotoxic T cells, CTL) and NK cells. The Eomes gene is known to directly induce the expression of perforin and granzyme B. The NCBI Reference Sequence accession numbers for the transcripts of the human Eomes gene are NM_001278182.1 (variant 1), NM_005442.3 (variant 2), and NM_001278183.1 (variant 3).

　ＰＡＲ１受容体は、７回膜貫通型のＧタンパク共役型受容体であり、ＰＡＲ受容体ファミリーの１つとして知られている。ＰＡＲ１受容体は、当該受容体を構成するアミノ酸配列のうち、細胞外領域に存在する特定のペプチド結合が酵素により切断されることで、活性化する。より具体的には、特定のペプチド結合が切断されて、切断された箇所からＮ末端までのペプチドが除去されることにより、当該アミノ酸配列に新たなＮ末端が生じる。新たなＮ末端周辺のアミノ酸配列は、ＰＡＲ１受容体の活性化リガンド（ｔｅｔｈｅｒｅｄ　ｌｉｇａｎｄ）として作用し、受容体の自己活性化を引き起こす。ＰＡＲ１受容体のペプチド結合を切断する酵素としては、例えば、トロンビン、グランザイム、第Ｘ因子、トリプシン、プラスミン等が挙げられる。また、ＰＡＲ１受容体を活性化する因子として、上記活性化リガンドのアミノ酸配列を模倣した活性化ペプチド（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｐｅｐｔｉｄｅ）が知られている。活性化ペプチドとしては、例えば、ＳＦＬＬＲＮ、ＴＦＬＬＲＮ等のアミノ酸配列を有するペプチドが挙げられる。なお、アミノ酸の表記は、Ｓ：セリン、Ｔ：スレオニン、Ｆ：フェニルアラニン、Ｌ：ロイシン、Ｒ：アルギニン、Ｎ：アスパラギンを意味する。 The PAR1 receptor is a seven-transmembrane G protein-coupled receptor and is known as one of the PAR receptor families. The PAR1 receptor is activated by cleaving a specific peptide bond existing in the extracellular region of the amino acid sequence constituting the receptor with an enzyme. More specifically, a specific peptide bond is cleaved, and the peptide from the cleaved position to the N-terminus is removed, thereby generating a new N-terminus in the amino acid sequence. The new amino acid sequence around the N-terminus acts as a activating ligand for the PAR1 receptor and causes receptor self-activation. Examples of the enzyme that cleaves the peptide bond of the PAR1 receptor include thrombin, granzyme, factor X, trypsin, plasmin, and the like. As a factor that activates the PAR1 receptor, an activating peptide that mimics the amino acid sequence of the activating ligand is known. Examples of the activating peptide include peptides having an amino acid sequence such as SFLLRN and TFLLRN. In addition, the description of an amino acid means S: serine, T: threonine, F: phenylalanine, L: leucine, R: arginine, N: asparagine.

〔進行型免疫性脱髄疾患治療剤〕
　本実施形態に係る進行型免疫性脱髄疾患治療剤は、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を有効成分として含有する。当該治療剤は、進行型免疫性脱髄疾患の病態の進行抑制剤としても使用することができる。ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質は、上述のＰＡＲ１受容体の活性化メカニズムのいずれかを抑制又は阻害することにより、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質である。すなわち、ＰＡＲ１受容体の特定のペプチドを切断する酵素を阻害する物質（ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤）であってもよく、ＰＡＲ１受容体の活性化リガンドが作用するサイトに結合する物質（ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト）であってもよく、ＰＡＲ１受容体の細胞内領域でシグナル伝達に関わるタンパクを阻害する物質（シグナル伝達の阻害剤）であってもよい。また、ＰＡＲ１受容体のｍＲＮＡレベル又はタンパク質レベルでの発現を阻害する物質（ＰＡＲ１遺伝子発現の阻害剤）であってもよい。 [Progressive immune demyelinating disease treatment agent]
The therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to the present embodiment contains a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor as an active ingredient. The therapeutic agent can also be used as a progression inhibitor of the pathological condition of progressive immune demyelinating disease. A substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor is a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor by suppressing or inhibiting any of the activation mechanisms of the PAR1 receptor described above. . That is, it may be a substance that inhibits an enzyme that cleaves a specific peptide of the PAR1 receptor (an inhibitor of an enzyme that activates the PAR1 receptor), and binds to a site where an activation ligand of the PAR1 receptor acts. It may be a substance (PAR1 receptor antagonist) or a substance that inhibits a protein involved in signal transduction in the intracellular region of the PAR1 receptor (signal transduction inhibitor). Moreover, the substance (inhibitor of PAR1 gene expression) which inhibits the expression of the PAR1 receptor at the mRNA level or protein level may be used.

　ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤は、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素を阻害することができれば、抗体、核酸、ペプチド、糖又は糖タンパクであってもよく、分子量２０００以下の低分子化合物であってもよい。抗体は、モノクローナル抗体であってもよく、ポリクローナル抗体であってもよい。ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素としては、例えば、トロンビン、グランザイムＡ、グランザイムＢ、活性化凝固第Ｘ因子（Ｆａｃｔｏｒ　Ｘａ）、トリプシン、プラスミンが挙げられる。ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 The inhibitor of the enzyme that activates the PAR1 receptor may be an antibody, a nucleic acid, a peptide, a sugar, or a glycoprotein as long as it can inhibit the enzyme that activates the PAR1 receptor. It may be a compound. The antibody may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody. Examples of the enzyme that activates the PAR1 receptor include thrombin, granzyme A, granzyme B, activated coagulation factor X (Factor Xa), trypsin, and plasmin. Inhibitors of enzymes that activate the PAR1 receptor may be used singly or in combination of two or more.

　トロンビン阻害剤としては、例えば、抗トロンビン抗体（例えば、ＡＴＡＰ２、ＳＦ－１４）、トロンビン特異的ｓｉＲＮＡ、トロンビン特異的ｓｈＲＮＡ、トロンビン特異的ｓｈＲＮＡプラスミドが挙げられる。 Examples of the thrombin inhibitor include antithrombin antibodies (for example, ATAP2, SF-14), thrombin specific siRNA, thrombin specific shRNA, and thrombin specific shRNA plasmid.

　グランザイムＡ阻害剤としては、例えば、３，４－ジクロロイソクマリン、ナファモスタット　メシル酸塩、抗グランザイムＡ抗体又はその抗原結合性断片、グランザイムＡ特異的ｓｉＲＮＡ、グランザイムＡ特異的ｓｈＲＮＡ、グランザイムＡ特異的ｓｈＲＮＡプラスミドが挙げられる。 Examples of granzyme A inhibitors include 3,4-dichloroisocoumarin, nafamostat mesylate, anti-granzyme A antibody or antigen-binding fragment thereof, granzyme A specific siRNA, granzyme A specific shRNA, granzyme A specific. A shRNA plasmid is mentioned.

　グランザイムＢ阻害剤としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル－イソロイシン－グルタミン酸－スレオニン－アスパラギン酸　フルオロメチル　ケトン（Ｚ－ＩＥＴＤＦＭＫ）、アセチル－イソロイシン－グルタミン酸－スレオニン－アスパラギン酸－アルデヒド（Ａｃ－ＩＥＴＤ－ＣＨＯ）、３，４－ジクロロイソクマリン、Ｅｃｏｔｉｎ，Ｅ．ｃｏｌｉ、アセチル－イソロイシン－グルタミン酸－プロリン－アスパラギン酸－アルデヒド（Ａｃ－ＩＥＰＤ－ＣＨＯ）、ベンジルオキシカルボニル－アラニン－アラニン－アスパラギン酸　クロロメチル　ケトン（Ｚ－ＡＡＤ－ＣＭＫ）、プロテアーゼインヒビター９（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１；１６６：３２１８－３２２５）、ＷＯ２０１２／０７６９８５に記載の化合物、抗グランザイムＢ抗体（例えば、ＭＡＢ３０７０）又はその抗原結合性断片、グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡ、グランザイムＢ特異的ｓｈＲＮＡ、グランザイムＢ特異的ｓｈＲＮＡプラスミドが挙げられる。 Examples of the granzyme B inhibitor include benzyloxycarbonyl-isoleucine-glutamic acid-threonine-aspartic acid fluoromethyl ketone (Z-IETDFMK), acetyl-isoleucine-glutamic acid-threonine-aspartic acid-aldehyde (Ac-IETD-CHO), 3,4-dichloroisocoumarin, Ecotin, E .; E. coli, acetyl-isoleucine-glutamic acid-proline-aspartic acid-aldehyde (Ac-IEPD-CHO), benzyloxycarbonyl-alanine-alanine-aspartic acid, chloromethyl ketone (Z-AAD-CMK), protease inhibitor 9 (J. Immunol 2001; 166: 3218-3225), WO2012 / 076985, anti-granzyme B antibody (eg MAB3070) or antigen-binding fragment thereof, granzyme B-specific siRNA, granzyme B-specific shRNA, granzyme B-specific A shRNA plasmid is mentioned.

　ＰＡＲ１受容体アンタゴニストとしては、ＤＲＵＧ　ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ　ＲＥＳＥＡＲＣＨ　５９：３５５－３６６　（２００３）に記載の化合物（例えば、ＲＷＪ－５３０５２、ＲＷＪ－５６１１０、ＲＷＪ－５８２５９、ＳＣＨ－７９７９７、ＢＭＳ－２００２６１、ＦＲ－１７１１１３、ＳＣＨ－７３７５４、ＲＷＪ－５４３９９）、ＵＳ７３０４０７８に記載の化合物（例えば、ＳＣＨ－５３０３４８（Ｖｏｒａｐａｘａｒ））、ＷＯ２００２／０８５８５５に記載の化合物（例えば、Ｅ５５５５（Ａｔｏｐａｘａｒ））、ＵＳ６０６３８４７に記載の化合物、ＵＳ６６４５９８７に記載の化合物、ＵＳ７０３７９２０に記載の化合物、ＵＳ７３０４０７８に記載の化合物、ＵＳ７４８８７４２に記載の化合物、ＵＳ８１９８２７２に記載の化合物、ＵＳ８４６６１６９に記載の化合物、ＵＳ８７９１１３３に記載の化合物、ＵＳ８８７１７９８に記載の化合物、ＵＳ２００７２０２１４０に記載の化合物、ＵＳ２０１１０３４４５１に記載の化合物、ＷＯ０２０６８４２５に記載の化合物、ＷＯ９９／２６９４３に記載の化合物、ＷＯ２００８／０４２４２２に記載の化合物、ＷＯ２００８／０６０３７２に記載の化合物、ＷＯ２０１４／０４６１２５に記載の化合物、ＵＳ７１８３２５２に記載の化合物、ＵＳ７０４９２９７に記載の化合物、ＵＳ８７９１１３３に記載の化合物、ＵＳ８８７１７９８に記載の化合物、ＵＳ８４６６１６９に記載の化合物、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｈｅｍａｔｏｌ　Ａｇｅｎｔｓ．　２００３　Ｍａｒ；１（１）：１３－３６に記載の化合物、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，Ｖｏｌ８，１６４９－１６５４に記載の化合物、抗ＰＡＲ１受容体抗体、ＰＡＲ１受容体特異的ｓｉＲＮＡ、ＰＡＲ１受容体特異的ｓｈＲＮＡ、ＰＡＲ１受容体特異的ｓｈＲＮＡプラスミド等が挙げられる。 PAR1 receptor antagonists include compounds described in DRUG DEVELOPMENT RESEARCH 59: 355-366 (2003) (for example, RWJ-53052, RWJ-56110, RWJ-58259, SCH-79797, BMS-200201, FR-171113, SCH). -73754, RWJ-54399), compounds described in US7304078 (for example, SCH-530348 (Vorapaxar)), compounds described in WO2002 / 085855 (for example, compounds described in E55555 (Atopaxar)), compounds described in US60663847, and US6645987 Compound, compound described in US7037920, compound described in US7304078, compound described in US7488742, US819 272, a compound described in US8466169, a compound described in US8791133, a compound described in US8871798, a compound described in US2007202140, a compound described in US201104451, a compound described in WO02068425, a compound described in WO99 / 26943, The compound described in WO2008 / 042422, the compound described in WO2008 / 060372, the compound described in WO2014 / 046125, the compound described in US71832252, the compound described in US7049297, the compound described in US8871133, the compound described in US8871798, the compound described in US8466169 The described compounds, Curr. Med. Chem. Cardiovasc Hemato Agents. 2003 Mar; 1 (1): 13-36, the compound described in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, Vol8, 1649-1654, anti-PAR1 receptor antibody, PAR1 receptor-specific siRNA, PAR1 receptor-specific shRNA, PAR1 receptor-specific shRNA plasmid, and the like.

　ＰＡＲ１受容体アンタゴニストのより具体的な例として、例えば、下記［１］～［１３］に記載の化合物が挙げられる。 More specific examples of the PAR1 receptor antagonist include, for example, the compounds described in [1] to [13] below.

［１］特開２００６－２０６５９５号公報に記載の化合物、すなわち、式（１）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006

［式中、Ｂ環はそれぞれさらに置換基を有していてもよい（１）芳香族炭化水素環または（２）１あるいは２個のＮを含有しても良い芳香族複素環を；Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３は同一または相異なって（１）水素原子または（２）下記置換基群ｃから選ばれるいずれか１の基を；Ｒ５は（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子または（４）下記置換基群ａから選ばれるいずれか１の基を；Ｒ６は（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）アシル基、（４）カルバモイル基、（５）水酸基、（６）Ｃ１－６アルコキシ基、（７）Ｃ１－６アルキルオキシカルボニルオキシ基、（８）Ｃ３－８環状アルキル基、（９）アシルオキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシカルボニル基または（１０）それぞれ下記置換基群ｅから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環式基もしくは５乃至１４員芳香族複素環式基を；Ｙ１は単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－ＣＲ８－、－ＣＲ８Ｒ９－、－ＣＨ２ＣＯ－、－ＮＲ８－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲ８－または－ＳＯ２ＮＲ８－〔式中、ｍは１乃至３の整数を、Ｒ８およびＲ９は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、カルボキシル基またはＣ１－６アルコキシカルボニル基を示す〕を；Ｙ２は単結合、Ｏ、Ｎ、－（ＣＨ２）ｍ－、－ＣＲ８－、ＣＲ８Ｒ９－、－ＣＯ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ８）－〔式中、ｍ、Ｒ８およびＲ９は前記定義と同意義を示す〕を；Ａｒは（ｉ）水素原子、（ｉｉ）式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
〔式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一または相異なって（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、（４）ニトロ基または（５）下記置換基群ｂから選ばれるいずれか１の基を示し、さらに、Ｒ１１とＲ１２、または、Ｒ１２とＲ１３は結合してＮ、ＳおよびＯから選ばれる１乃至４個の複素原子を含有していてもよく、かつ下記置換基群ｆから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい５乃至８員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基または（３）下記置換基群ｇから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す。
＜前記置換基群ａ＞下記置換基群ａ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、アルキリデン基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３－８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ａ’＞Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子、Ｃ３－８環状アルキル基、含ヘテロ環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群を示し、更に、前記Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基は、それぞれＣ１－６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびＣ３－８環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい；
＜前記置換基群ｂ＞下記置換基群ｂ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アミノアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３－８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｂ’＞Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、オキソ基、シアノ基、Ｃ１－６シアノアシル基、Ｃ２－７アシル基、Ｃ１－６アルカノイル基、ベンゾイル基、アラルカノイル基、Ｃ１－６アルコキシアルキルカルボニル基、Ｃ１－６ヒドロキシアルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１－６カルボキシルアルキル基、Ｃ１－６カルボキシルアルキルオキシ基、カルバモイル基、カルバモイルアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－１０アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシカルボニルＣ１－６アルキルオキシ基、Ｃ１－６モノアルキルアミノカルボニル基、Ｃ２－６ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－１０アルコキシアルキル基、Ｃ１－１０アラルキルオキシアルキル基、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ１－６モノアルキルアミノスルホニル基、Ｃ２－６ジアルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ３－８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員芳香族複素環式基、含ヘテロ環状アミノカルボニル基、含ヘテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、Ｃ１－６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－６アミノアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６ジアルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびＣ３－８環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい；
＜前記置換基群ｃ＞（１）シアノ基、（２）ハロゲン原子ならびに（３）下記置換基群ｃ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３－８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｃ’＞Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ３－８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｅ＞Ｃ１－６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびＣ３－８環状アルキル基からなる群；
＜前記置換基群ｆ＞（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、（４）オキソ基ならびに（５）それぞれ下記置換基群ｆ’から選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、Ｃ１－６アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、イミノ基、Ｃ１－６アミノアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３－８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｆ’＞Ｃ１－６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ３－８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｇ＞Ｃ１－６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびＣ３－８環状アルキル基からなる群。］で表わされる化合物またはその塩。
　［１］に記載の化合物は、好ましくは、式（１）において、Ｂ環はそれぞれさらに置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環を；Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基およびＣ３－８環状アルキル基からなる群から選ばれるいずれか１の基を；Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基からなる群から選ばれるいずれか１の基を；Ｒ６は水素原子、Ｃ１－６アルキル基およびアシルオキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシカルボニル基からなる群から選ばれるいずれか１の基を；Ｙ１は単結合または－（ＣＨ２）ｍ－〔式中、ｍは１乃至３の整数を示す〕を；Ｙ２は単結合または－ＣＯ－を；Ａｒは水素原子または式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一または相異なって水素原子、Ｃ１－６アルキル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、５乃至１４員非芳香族複素環式基およびＣ１－６アルキルオキシカルボニルオキシ基からなる群から選ばれるいずれか１の基を示し、さらに、Ｒ１１とＲ１２、または、Ｒ１２とＲ１３は結合して、（ｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１乃至４個の複素原子を含有していてもよく、かつ（ｉｉ）シアノ基、オキソ基ならびにそれぞれ下記置換基群ｆ’’：
＜前記置換基群ｆ’’＞Ｃ１－６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群；から選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、スルホニル基および５乃至１４員非芳香族複素環式基からなる群から選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい、５乃至８員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基を示す、化合物またはその塩である。
　［１］に記載の化合物は、より好ましくは、式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、Ｒ１０４およびＲ１０５は同一または相異なって水素原子、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基またはハロゲン原子を、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２およびＡｒはそれぞれ前記定義と同意義を示す（ただし、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０４およびＲ１０５がすべて同時に水素原子を示すことはない）。］で表される化合物またはその塩である。
　［１］に記載の化合物は、好ましくは、式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
〔式中、ＵはＮまたはＣＨを示し、ＶはＮまたはＣＲ１０１を示し、ＷはＮまたはＣＲ１０２を示し、ＺはＮまたはＣＲ１０５を示し、Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｚの内１個あるいは２個がＮであり；Ｒ１０１、Ｒ１０２，Ｒ１０５，Ｒ５，Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２およびＡｒはそれぞれ前記定義と同意義を示す（ただし、Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０５がすべて同時に水素原子を示すことはない）。〕で表される化合物またはその塩である。
　［１］に記載の化合物は、特に好ましくは、以下の化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 [1] Compounds described in JP-A-2006-206595, that is, the formula (1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
[In the formula, each ring B may further have a substituent (1) an aromatic hydrocarbon ring or (2) an aromatic heterocyclic ring which may contain 1 or 2 N; R 101 R 102 and R 103 are the same or different and are (1) a hydrogen atom or (2) any one group selected from the following substituent group c; R 5 is (1) a hydrogen atom, (2) a cyano group , (3) a halogen atom or (4) any one group selected from the following substituent group a; R 6 is (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) an acyl group, (4) Carbamoyl group, (5) Hydroxyl group, (6) C 1-6 alkoxy group, (7) C 1-6 alkyloxycarbonyloxy group, (8) C 3-8 cyclic alkyl group, (9) Acyloxy group in optionally substituted C 1-6 alkyl-oxycarbonyl group also (10) respectively at least one good C 6-14 aromatic optionally substituted with a group hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group selected from the following substituent group e; Y 1 is Single bond, — (CH 2 ) m —, —CR 8 —, —CR 8 R 9 —, —CH 2 CO—, —NR 8 —, —SO—, —SO 2 —, —CO—, —CONR 8 - or -SO 2 NR 8 - wherein the integer m is 1 to 3, R 8 and R 9 are the same or different and a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl group, a carboxyl group or a C 1 the] This shows the -6 alkoxycarbonyl group; Y 2 is a single bond, O, N, - (CH 2) m -, - CR 8 -, CR 8 R 9 -, - CO -, - SO -, - SO 2 -Or -C (= N-OR 8 )-[wherein m, R 8 and R 9 are the same as defined above. Ar represents (i) a hydrogen atom, (ii) Formula (2):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
[Wherein R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are the same or different and are different from each other in (1) hydrogen atom, (2) cyano group, (3) halogen atom, (4) nitro group or (5 ) Represents any one group selected from the following substituent group b, and R 11 and R 12 , or R 12 and R 13 are combined to form 1 to 4 complex selected from N, S and O A 5- to 8-membered heterocyclic ring which may contain an atom and may be substituted with at least one group selected from the following substituent group f may be formed. Or (3) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with at least one group selected from the following substituent group g.
<Substituent group a> C 1-6 alkyl group, alkylidene group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl each optionally substituted with at least one group selected from the following substituent group a ′ Group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, sulfonylamino group, sulfonyl group, sulfamoyl group, C 3-8 cyclic alkyl group, 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C The group consisting of 6-14 aromatic hydrocarbon cyclic groups and 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups;
<Substituent group a ′> C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, cyano group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido Group, urelenylene group, sulfonylamino group, sulfonyl group, sulfamoyl group, halogen atom, C 3-8 cyclic alkyl group, heterocyclic alkyl group, 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6-14 aromatic A group consisting of a hydrocarbon cyclic group and a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group; and the C 6-14 aromatic hydrocarbon cyclic group and a 5- to 14-membered aromatic group. The aromatic heterocyclic group includes a C 1-6 alkyl group, a cyano group, an acyl group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a C 1-6 alkylaminocarbonyl group, a hydroxyl group, and a C 1- 6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, nitro group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido group, urelenylene group, sulfonylamino group, sulfonyl Optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of a group, a sulfamoyl group, a halogen atom and a C 3-8 cyclic alkyl group;
<Substituent group b> C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, acyl each optionally substituted with at least one group selected from the following substituent group b ′ Group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 Aminoalkyl group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido group, sulfonylamino group, sulfonyl group, sulfamoyl group, C 3-8 cyclic alkyl group, 5-14 member non A group consisting of an aromatic heterocyclic group, a C 6-14 aromatic hydrocarbon cyclic group and a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group;
<Substituent group b ′> C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, oxo group, cyano group, C 1-6 cyanoacyl group, C 2-7 acyl group, C 1-6 alkanoyl group, benzoyl group, aralkanoyl group, C 1-6 alkoxyalkylcarbonyl group, C 1-6 hydroxyalkylcarbonyl group, carboxyl group, C 1-6 carboxylalkyl group, C 1-6 carboxylalkyloxy group, Carbamoyl group, carbamoylalkyloxy group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-10 alkoxycarbonyl C 1-6 alkyl group, C 1-10 alkoxycarbonyl C 1-6 alkyloxy group, C 1-6 monoalkylamino Carbonyl group, C 2-6 dialkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy Group, C 1-10 alkoxyalkyl group, C 1-10 aralkyloxyalkyl group, C 1-6 hydroxyalkyl group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3- 8 cyclic alkyl amino group, an acylamino group, a ureido group, ureylene group, C 1-6 alkylsulfonylamino group, phenylsulfonylamino group, C 1-6 alkylsulfonyl group, phenylsulfonyl group, C 1-6 monoalkylamino sulfonyl group C 2-6 dialkylaminosulfonyl group, sulfamoyl group, halogeno group, C 3-8 cyclic alkyl group, 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6-14 aromatic hydrocarbon cyclic group, 5 to 14-membered aromatic heterocyclic group, heterocyclic aminocarbonyl group, heterocyclic aminosulfonyl group and Represents the group consisting Zoriniru group, further, the 5 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6-14 aromatic hydrocarbon cyclic group, 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group and isoxazolinyl group, Independently, C 1-6 alkyl group, oxo group, cyano group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group C 3-8 cyclic alkyloxy group, nitro group, amino group, C 1-6 aminoalkyl group, C 1-6 alkylamino group, C 1-6 dialkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino Group, ureido group, ureylene group, alkylsulfonylamino group, alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, halogeno group and C 3-8 cyclic alkyl group Optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
<Substituent group c> (1) a cyano group, (2) a halogen atom, and (3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with at least one group selected from the following substituent group c ′, C 2-8 alkenyl group, C 2-8 alkynyl group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido group, sulfonylamino group, sulfonyl group, sulfamoyl group, C 3-8 cyclic alkyl A group consisting of a group, a 5-14 membered non-aromatic heterocyclic group, a C 6-14 aromatic hydrocarbon cyclic group, and a 5-14 membered aromatic heterocyclic group;
<Substituent group c ′> C 1-6 alkyl group, C 2-8 alkenyl group, C 2-8 alkynyl group, cyano group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido Group, urelenylene group, sulfonylamino group, sulfonyl group, sulfamoyl group, halogeno group, C 3-8 cyclic alkyl group, 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6-14 aromatic hydrocarbon cyclic group and A group consisting of 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups;
<Substituent group e> C 1-6 alkyl group, cyano group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy Group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido group, urelenylene group, sulfonylamino group, sulfonyl group, sulfamoyl group, A group consisting of a halogen atom and a C 3-8 cyclic alkyl group;
<Substituent group f> (1) hydrogen atom, (2) cyano group, (3) halogen atom, (4) oxo group and (5) each substituted with at least one group selected from the following substituent group f ′ C 1-6 alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, acyl group, C 1-6 alkanoyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group Hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, imino group, C 1-6 aminoalkyl group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, a ureido group, a sulfonylamino group, a sulfonyl group, a sulfamoyl group, C 3-8 cyclic alkyl group, 5 to 14 membered non-aromatic heterocyclic group, C 6-1 The group consisting of an aromatic hydrocarbon cyclic group and 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group;
<Substituent group f ′> C 1-6 alkyl group, oxo group, cyano group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl Group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido group, urelenylene group, C 1-6 alkylsulfonylamino group, C 1-6 alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, halogeno group, C 3-8 cyclic alkyl group, 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6-14 aromatic hydrocarbon A group consisting of a cyclic group and a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group;
<Substituent group g> C 1-6 alkyl group, cyano group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, sulfonyl group, sulfamoyl group, halogeno And the group consisting of C 3-8 cyclic alkyl groups. Or a salt thereof.
In the compound according to [1], preferably, in Formula (1), each of the B rings is a benzene ring or a pyridine ring which may further have a substituent; R 101 , R 102 and R 103 are the same or Differently, a group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylaminocarbonyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkylamino group and a C 3-8 cyclic alkyl group R 5 is any one group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group; R 6 is hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group and any one of the groups optionally substituted with acyloxy group selected from the group consisting of a C 1-6 alkyloxycarbonyl group; Y 1 is a single bond Other - (CH 2) m - [wherein, m is 1 to 3 an integer] a; Y 2 is a single bond or -CO- a; Ar is a hydrogen atom or the formula (2):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
[Wherein R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, or a C 1-6 alkylamino group. Any one group selected from the group consisting of a C 3-8 cyclic alkylamino group, an acylamino group, a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, and a C 1-6 alkyloxycarbonyloxy group, R 11 and R 12 , or R 12 and R 13 may combine to contain (i) 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O, and (ii) a cyano group , An oxo group and the following substituent group f ″:
<Substituent group f ″> substituted with at least one group selected from the group consisting of a C 1-6 alkyl group, an oxo group, a cyano group, an acyl group, a carboxyl group and a C 1-6 alkoxy group C 1-6 alkyl group, acyl group, C 1-6 alkanoyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group Substituted with at least one group selected from the group consisting of a C3-8 cyclic alkyloxy group, an amino group, a C 1-6 alkylamino group, a sulfonyl group and a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group. A 5- to 8-membered heterocyclic ring may be formed. Or a salt thereof.
The compound according to [1] is more preferably a formula (3):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
[Wherein, R 104 and R 105 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkyl group or a halogen atom, R 101 , R 102 , R 5 , R 6 , Y 1 , Y 2 and Ar have the same meanings as defined above (provided that R 101 , R 102 , R 104 and R 105 do not all represent a hydrogen atom at the same time). Or a salt thereof.
The compound according to [1] is preferably a compound of the formula (4):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
[In the formula, U represents N or CH, V represents N or CR 101 , W represents N or CR 102 , Z represents N or CR 105 , and one of U, V, W and Z Or two are N; R 101 , R 102 , R 105 , R 5 , R 6 , Y 1 , Y 2 and Ar each have the same meaning as defined above (provided that R 101 , R 102 and R 105). Are not all hydrogen atoms at the same time). Or a salt thereof.
The compound described in [1] is particularly preferably the following compound.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011

［２］ＵＳ７３０４０７８に記載の化合物、すなわち、式（５）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012

［式中、単一の点線は任意の単結合を表し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
は、任意の二重結合を示し;
　ｎは、０～２であり；
　Ｑは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
である；
　Ｒ１は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フルオロ－Ｃ１－６アルキル－，ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，Ｃ３－６シクロアルキル，Ｃ２－６アルケニル，ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル，およびアミノ－Ｃ１－６アルキルから成る群から独立して選択される；
　Ｒ２は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フルオロ－Ｃ１－６アルキル，ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，トリフルオロ－Ｃ１－６－アルキル，－Ｃ３－６シクロアルキル，Ｃ２－６アルケニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル－，およびアミノ－Ｃ１－６アルキル－から成る群から独立して選択される；
　Ｒ３は、Ｈ，ヒドロキシ，Ｃ１－６アルコキシ、－ＳＯＲ１６，－ＳＯ２Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－Ｃ１－６アルキル，ハロゲン，フルオロ－Ｃ１－６アルキル－，ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，Ｃ３－６シクロアルキル，Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、アリール－Ｃ１－６アルキル，アリール－Ｃ２－６アルケニル－，ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル，ヘテロアリール－Ｃ２－６アルケニル－，ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル－，－ＮＲ２２Ｒ２３，ＮＲ２２Ｒ２３－Ｃ１－６アルキル，アリール，チオ－Ｃ１－６アルキル－，Ｃ１－６アルキルチオ－Ｃ１－６アルキル－，－Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル，ＮＲ１８Ｒ１９－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－またはＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－である，
　Ｈｅｔは、１～９個の炭素原子およびＮ，ＯおよびＳから成る群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０原子の一環または二環のヘテロアリール基であり、ここで環窒素はＮ－オキシドまたはＣ１－４アルキル基を有する四級基を形成し得る。ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合され、Ｈｅｔ基はＷで置換される；
　Ｗは、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フルオロ－Ｃ１－６アルキル、ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，Ｃ３－６シクロアルキルヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル－，ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル，ＮＲ２５Ｒ２６－Ｃ１－６アルキル，チオＣ１－６アルキル－，－ＯＨ，Ｃ１－６アルコキシ，ハロゲン．－ＮＲ４Ｒ５，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６－Ｃ１－６アルキルチオ，Ｒ２１－アリール，Ｒ２１－アリール－Ｃ１－６アルキル，アリールおよびＲ２１－ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個～４個の置換基であり、ここで隣接ずる炭素はメチレンジオキシ基を含む環を形成する；
　Ｒ４およびＲ５は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フェニル，ベンジルおよびＣ１－６シクロアルキルから成る群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－または－（ＣＨ２）２－ＮＲ７－（ＣＨ２）２－であり、Ｒ４およびＲ５が結合する窒素と環を形成する；
　Ｒ６は、Ｈ，Ｃ１－６アルキルまたはフェニルである；
　Ｒ７は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル－，－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７またはＳＯ２Ｒ１７、
　Ｒ８，Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および－ＯＲ１からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は存在しない；
　Ｒ７は、Ｈ，ＯＨまたはＣ１－６アルコキシである；
　Ｂは、－（ＣＨ２）ｎ３－、シスもしくはトランス－（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５または（ＣＨ２）ｎ４Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）５－である。ここで、ｎ３は０～５であり、ｎ４およびｎ５は独立して０～２であり、Ｒ１２およびＲ１２ａはＨ，Ｃ１－６アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される；
　Ｘは、点線が単結合を表すとき、－Ｏ－または－ＮＲ６－であり、または結合が存在しないとき、Ｘは－ＯＨまたは－ＮＨＲ２０である；
　Ｙは、点線が単結合のとき、＝Ｏ，＝Ｓ，（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１－６アルコキシ）であり、または結合が存在しないとき、Ｙは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，Ｃ１－６アルコキシ）である；
　各Ｒ１３は、Ｃ１－６アルキル－，Ｃ３－８シクロアルキル，－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および－（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９，ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択され、ここでｎ６は０～４である；
　各Ｒ１４は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，－ＯＨ，Ｃ１－６アルコキシ，Ｒ２７－アリール－Ｃ１－６アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ，－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６，－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，－（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９，ハロゲン，およびハロアルキルから独立して選択され、ここでｎ６は０～４である；
　または、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって、３～６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する；
　ここで、Ｒ１３またはＲ１４の少なくとも１つは、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および－（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から成る群から選択され、ここでｎ６は０～４である；
　点線が単結合を表すとき、Ｒ１５は存在せず、点線に結合が存在しないとき、Ｒ１５はＨ、Ｃ１－６アルキル、フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
　Ｒ１６ｂは、Ｈ，アルコキシ，Ｃ１－６アルキル，Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－，Ｒ２２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル，－Ｃ３－６シクロアルキル，Ｒ２１－アリール，Ｒ２１－アリール－Ｃ１－６アルキル，ハロアルキル，アルケニル，ハロゲン置換されたアルケニル，アルキニル，ハロゲン置換されたアルキニル，Ｒ２１－ヘテロアリール，Ｒ２１－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール，Ｒ２１－Ｃ１－６アルキルヘテロシクロアルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２９）－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２９）－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）－Ｃ１－６アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル，ＨＯＳＯ２－Ｃ１－６アルキル，（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８Ｓ－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルである；
　Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
　Ｒ２０は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フェニル，ベンジル，－Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＳＯ２Ｒ６である；
　Ｒ２１は、Ｈ，－ＣＮ，－ＣＦ３，－ＯＣＦ３、ハロゲン、－ＮＯ２，－Ｃ１－６アルキル，－ＯＨ，－Ｃ１－６アルコキシ，－Ｃ１－６アルキルアミノ，ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ，ＮＲ２５Ｒ２６－Ｃ１－６アルキル，ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７，－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ＮＨＳＯ２Ｒ１６ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６，ＮＲ２５－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６，－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－ＳＯ２Ｒ１３およびＳＲ１３から成る群から独立して選択される１～３個の置換基である；
　Ｒ２２は、ＨまたはＣ１－６アルキルである；
　Ｒ２３は，Ｃ１－６アルキル，－Ｃ（Ｏ）Ｒ２４，－ＳＯ２Ｒ２４，－ＣＯＮＨＲ２４または－ＳＯ２ＮＨＲ２４である；
　Ｒ２４は、Ｃ１－６アルキル，ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルまたはＮＲ２５Ｒ２６－（Ｃ１－６アルキル）－である；
　Ｒ２５およびＲ２６は、ＨおよびＣ１－６アルキルから成る群から独立して選択される；
　Ｒ２７は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，Ｃ３－６シクロアルキル，Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲンおよびＯＨから成る群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基である；
　Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，Ｃ１－６アルコキシ，Ｒ２７－アリール－Ｃ１－６アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル，Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、ヘテロシクリル，ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される；または
　Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３～６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する。］で表される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
　［２］に記載の化合物は、好ましくは、式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、単一の点線は任意の単結合を表し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
は、任意の二重結合を示し;
　ｎは、０～２であり；
　Ｑは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
であり、Ｒが－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂであり、Ｒ１６ｂがＣ１－６アルキルであり；
　Ｒ１は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フルオロ－Ｃ１－６アルキル－，ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，Ｃ３－６シクロアルキル，Ｃ２－６アルケニル，ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル，およびアミノ－Ｃ１－６アルキルから成る群から独立して選択され；
　Ｒ２は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フルオロ－Ｃ１－６アルキル，ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル，Ｃ３－６シクロアルキル，Ｃ２－６アルケニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル－，およびアミノ－Ｃ１－６アルキル－から成る基から独立して選択され；
　Ｒ３は、Ｈ，ヒドロキシ，Ｃ１－６アルコキシ，－ＳＯＲ１６，－ＳＯ２Ｒ１７，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９，－Ｃ１－６アルキル，ハロゲン，フルオロ－Ｃ１－６アルキル－，ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，Ｃ３－６シクロアルキル，Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル，Ｃ２－６アルケニル，アリール－Ｃ１－６アルキル－，アリール－Ｃ２－６アルケニル－，ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル－，ヘテロアリール－Ｃ２－６アルケニル－，ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル－，－ＮＲ２２Ｒ２３，ＮＲ２２Ｒ２３－Ｃ１－６アルキル，アリール，チオＣ１－６アルキル－，Ｃ１－６アルキルチオ－Ｃ１－６アルキル，Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－，ＮＲ１８Ｒ１９－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－である，
　Ｈｅｔは、Ｗ－ピリジルであり、ＷがＲ２１ｂ－フェニルまたはＲ２１ｂ－ピリジルであり、Ｒ２１ｂが－ＣＮ、－ＣＦ３またはＦであり；
　Ｒ８，Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および－ＯＲ１からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は存在しない；
　Ｒ９は、Ｈ，ＯＨまたはＣ１－６アルコキシであり；
　Ｂは、－ＣＨ＝ＣＨ－であり；
　Ｘは、－Ｏ－であり；
　Ｙは、＝Ｏであり；
　Ｒ１５は存在せず；
　Ｒ１６は、Ｃ１－６アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択され；
　Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択され；
　Ｒ２２は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
　Ｒ２３は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，－Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、－ＳＯ２Ｒ２４，－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４または－ＳＯ２ＮＨＲ２４であり；
　Ｒ２４は、Ｃ１－６アルキル，ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルまたはＮＲ２５Ｒ２６－（Ｃ１－６アルキル）－であり；
　Ｒ２５およびＲ２６は、ＨおよびＣ１－６アルキルから成る群から独立して選択される］で表される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
　［２］に記載の化合物は、より好ましくは、下記式： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で表される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。 [2] A compound described in US7304078, that is, the formula (5):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
[Wherein the single dotted line represents any single bond;
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Represents any double bond;
n is 0-2;
Q is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Is
R 1 is H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl-, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 alkyl-, C 3-6 cycloalkyl, C 2- Independently selected from the group consisting of 6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, and amino-C 1-6 alkyl;
R 2 represents H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 -alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, C 2- Independently selected from the group consisting of 6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl-, and amino-C 1-6 alkyl-;
R 3 is H, hydroxy, C 1-6 alkoxy, —SOR 16 , —SO 2 R 17 , —C (O) OR 17 , —C (O) NR 18 R 19 , —C 1-6 alkyl-C (O) NR 18 R 19 , —C 1-6 alkyl, halogen, fluoro-C 1-6 alkyl-, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 alkyl-, C 3-6 cyclo Alkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, aryl-C 1-6 alkyl, aryl-C 2-6 alkenyl-, heteroaryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl- C 2-6 alkenyl-, hydroxy-C 1-6 alkyl-, —NR 22 R 23 , NR 22 R 23 —C 1-6 alkyl, aryl, thio-C 1-6 alkyl-, C 1-6 a Rualkylthio-C 1-6 alkyl-, —C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, NR 18 R 19 —C (O) —C 1-6 alkyl- or C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkyl -
Het is a monocyclic or bicyclic heteroaryl group of 5 to 10 atoms containing 1 to 9 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S Yes, where the ring nitrogen can form a quaternary group with an N-oxide or C 1-4 alkyl group. Where Het is bonded to B by a carbon atom ring member and the Het group is substituted with W;
W represents H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 alkyl-, C 3-6 cycloalkylhydroxy-C 1-6 Alkyl-, dihydroxy-C 1-6 alkyl, NR 25 R 26 -C 1-6 alkyl, thioC 1-6 alkyl-, —OH, C 1-6 alkoxy, halogen. —NR 4 R 5 , —C (O) OR 17 , —C (O) R 16 —C 1-6 alkylthio, R 21 -aryl, R 21 -aryl-C 1-6 alkyl, aryl and R 21 -hetero 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of aryl, wherein adjacent carbons form a ring containing a methylenedioxy group;
R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl and C 1-6 cycloalkyl, or R 4 and R 5 taken together— (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 — or — (CH 2 ) 2 —NR 7 — (CH 2 ) 2 —, forming a ring with the nitrogen to which R 4 and R 5 are bonded;
R 6 is H, C 1-6 alkyl or phenyl;
R 7 is H, C 1-6 alkyl-, —C (O) —R 16 —C (O) OR 17 or SO 2 R 17 ,
R 8 , R 10 and R 11 are independently selected from the group consisting of R 1 and —OR 1 except that when any double bond is present, R 10 is not present;
R 7 is H, OH or C 1-6 alkoxy;
B is — (CH 2 ) n3 —, cis or trans— (CH 2 ) n4 CR 12 ═CR 12a (CH 2 ) n5 or (CH 2 ) n4 C═C (CH 2 ) 5 —. Where n3 is 0-5, n4 and n5 are independently 0-2, and R 12 and R 12a are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl and halogen;
X is —O— or —NR 6 — when the dotted line represents a single bond, or X is —OH or —NHR 20 when no bond is present;
Y is ═O, ═S, (H, H), (H, OH) or (H, C 1-6 alkoxy) when the dotted line is a single bond, or when no bond is present, Y is = O, (H, H), (H, OH), (H, SH) or (H, C 1-6 alkoxy);
Each R 13 is C 1-6 alkyl-, C 3-8 cycloalkyl, — (CH 2 ) n6 NHC (O) OR 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) R 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) NR 4 R 5 , — (CH 2 ) n6 NHSO 2 R 16 , — (CH 2 ) n6 NHSO 2 NR 4 R 5 and — (CH 2 ) n6 C (O) NR 28 R 29 , haloalkyl And independently selected from halogen, where n6 is 0-4;
Each R 14 is H, C 1-6 alkyl, —OH, C 1-6 alkoxy, R 27 -aryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, — (CH 2 ) n6 NHC (O) OR 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) R 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) NR 4 R 5 , — (CH 2 ) n6 NHSO 2 R 16 , — (CH 2) n6 NHSO 2 NR 4 R 5, - (CH 2) n6 C (O) NR 28 R 29, are independently selected halogen, and haloalkyl, wherein n6 is 0-4;
Or R 13 and R 14 together form a 3-6 atom spirocycle or heterospirocycle ring;
Here, at least one of R 13 or R 14 is — (CH 2 ) n6 NHC (O) OR 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) R 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) NR 4 R 5 , — (CH 2 ) n6 NHSO 2 R 16 , — (CH 2 ) n6 NHSO 2 NR 4 R 5 and — (CH 2 ) n6 C (O) NR 28 R 29 , Where n6 is 0-4;
When the dotted line represents a single bond, R 15 is not present, and when there is no bond at the dotted line, R 15 is independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl and benzyl;
R 16b is H, alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl-, R 22 —O—C (O) —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl , R 21 -aryl, R 21 -aryl-C 1-6 alkyl, haloalkyl, alkenyl, halogen-substituted alkenyl, alkynyl, halogen-substituted alkynyl, R 21 -heteroaryl, R 21 -C 1-6 alkylhetero Aryl, R 21 —C 1-6 alkylheterocycloalkyl, R 28 R 29 N—C 1-6 alkyl, R 28 R 29 N—C (O) —C 1-6 alkyl, R 28 R 29 N—C (O) O-C 1-6 alkyl, R 28 -O-C (O ) -N (R 29) -C 1-6 alkyl, R 28 -SO 2 N (R 29) -C 1-6 alkyl , R 28 R 29 N-C (O) -N (R 29) -C 1-6 alkyl, R 28 R 29 N-SO 2 N (R 29) -C 1-6 alkyl, R 28 -C (O ) N (R 29 ) —C 1-6 alkyl, R 28 R 29 N—SO 2 —C 1-6 alkyl, HOSO 2 —C 1-6 alkyl, (HO) 2 P (O) 2 —C 1 — 6 alkyl, R 28 S—C 1-6 alkyl, R 28 SO 2 —C 1-6 alkyl or hydroxy-C 1-6 alkyl;
R 17 , R 18 and R 19 are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl and benzyl;
R 20 is H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl, —C (O) R 6 or SO 2 R 6 ;
R 21 represents H, —CN, —CF 3 , —OCF 3 , halogen, —NO 2 , —C 1-6 alkyl, —OH, —C 1-6 alkoxy, —C 1-6 alkylamino, di ( C 1-6 alkyl) amino, NR 25 R 26 —C 1-6 alkyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, —C (O) OR 17 , —C (O) R 17 , —NHC (O) R 16 From NHSO 2 R 16 NHSO 2 CH 2 CF 3 , —C (O) NR 25 R 26 , NR 25 —C (O) NR 25 R 26 , —S (O) R 13 , —SO 2 R 13 and SR 13 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of:
R 22 is H or C 1-6 alkyl;
R 23 is C 1-6 alkyl, —C (O) R 24 , —SO 2 R 24 , —CONHR 24 or —SO 2 NHR 24 ;
R 24 is, C 1-6 alkyl, hydroxy -C 1-6 alkyl, or NR 25 R 26 - (C 1-6 alkyl) -;
R 25 and R 26 are independently selected from the group consisting of H and C 1-6 alkyl;
R 27 is one, two or three substituents selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogen and OH;
R 28 and R 29 are H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, R 27 -aryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, C 1- Independently selected from the group consisting of 6 alkoxy-C 1-6 alkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl and haloalkyl; or R 28 and R 29 taken together are a 3-6 atom spirocycle ring or heterospiro A cycle ring is formed. Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
The compound according to [2] is preferably represented by the formula (5):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
[Wherein the single dotted line represents any single bond;
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Represents any double bond;
n is 0-2;
Q is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
R is —NHC (O) OR 16b , R 16b is C 1-6 alkyl;
R 1 is H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl-, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 alkyl-, C 3-6 cycloalkyl, C 2- Independently selected from the group consisting of 6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, and amino-C 1-6 alkyl;
R 2 is H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl Independently selected from the group consisting of: hydroxy-C 1-6 alkyl-, and amino-C 1-6 alkyl-;
R 3 is H, hydroxy, C 1-6 alkoxy, —SOR 16 , —SO 2 R 17 , —C (O) OR 17 , —C (O) NR 18 R 19 , —C 1-6 alkyl-C (O) NR 18 R 19 , —C 1-6 alkyl, halogen, fluoro-C 1-6 alkyl-, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 alkyl-, C 3-6 cyclo Alkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, aryl-C 1-6 alkyl-, aryl-C 2-6 alkenyl-, heteroaryl-C 1-6 alkyl-, hetero Aryl-C 2-6 alkenyl-, hydroxy-C 1-6 alkyl-, —NR 22 R 23 , NR 22 R 23 —C 1-6 alkyl, aryl, thioC 1-6 alkyl-, C 1-6 Alkylthio- C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl-, NR 18 R 19 —C (O) —C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkyl- Is,
Het is W-pyridyl, W is R 21b -phenyl or R 21b -pyridyl, R 21b is —CN, —CF 3 or F;
R 8 , R 10 and R 11 are independently selected from the group consisting of R 1 and —OR 1 except that when any double bond is present, R 10 is not present;
R 9 is H, OH or C 1-6 alkoxy;
B is —CH═CH—;
X is —O—;
Y is = O;
R 15 is not present;
R 16 is independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, phenyl and benzyl;
R 17 , R 18 and R 19 are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl and benzyl;
R 22 is H or C 1-6 alkyl;
R 23 is H, C 1-6 alkyl, —C (O) R 24 , —SO 2 R 24 , —C (O) NHR 24 or —SO 2 NHR 24 ;
R 24 is, C 1-6 alkyl, hydroxy -C 1-6 alkyl, or NR 25 R 26 - (C 1-6 alkyl) -; and
R 25 and R 26 are independently selected from the group consisting of H and C 1-6 alkyl] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
The compound according to [2] is more preferably the following formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

［３］ＷＯ２０１４／０４６１２５に記載の化合物、すなわち、式（６）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019

［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立し、同一又は相異なって、水素原子、メトキシ基又はエトキシ基を；Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を；Ａｒ２は、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｔ－ブチル基、モルホリニル基、又は式（７）で表される置換基から選ばれる１又は２以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　式（７）中、Ｗは－ＣＨ－又は窒素原子を；Ａ’は－ＣＨ２－又は単結合を；Ｒ３は水素原子又は－ＯＲ５ａを；Ｘ２は－ＣＨ２－、酸素原子、単結合又はカルボニル基を；Ｙは単結合又はＣ１－４アルキレン基を；Ｒ４は水素原子、－ＯＲ６ａ、シアノ基又は－ＣＯＯＲ７を；Ｒ５ａ、Ｒ６ａ及びＲ７は、それぞれ独立し、同一又は相異なって、水素原子又はＣ１－４アルキル基を示す。］で表される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
　［３］に記載の化合物は、好ましくは、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。 [3] The compound described in WO2014 / 046125, that is, the formula (6):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
[Wherein, R 1 and R 2 are each independently the same or different and each represents a hydrogen atom, a methoxy group or an ethoxy group; X 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom; Ar 2 represents a methyl group or an ethyl group] , A methoxy group, an ethoxy group, a t-butyl group, a morpholinyl group, or a phenyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent represented by the formula (7),
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
In formula (7), W is —CH— or a nitrogen atom; A ′ is —CH 2 — or a single bond; R 3 is a hydrogen atom or —OR 5a ; X 2 is —CH 2 —, an oxygen atom, Y represents a single bond or a C 1-4 alkylene group; R 4 represents a hydrogen atom, —OR 6a , a cyano group or —COOR 7 ; and R 5a , R 6a and R 7 are each independently And they are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
The compound according to [3] is preferably represented by the following formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

［４］ＵＳ２０１１／００３４４５１に記載の化合物、すなわち、式（８）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022

［式中、Ｑ１は水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルであり、ここでアルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
　Ｑ２およびＱ３は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｃ３－６シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１１、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｃ０－４アルキレン－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキレン－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＦ３、－ＳＦ５、－Ｓｉ［－Ｃ１－４アルキル］３、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－４アルキル、ＯＨ、－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ４－１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立して－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ６－１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、－Ｃ４－１５Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、または－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換され、またはここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
　Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって５－～８－員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち１、２または３個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した５－～８－員環、およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
　Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ４－Ｃ１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＨ，－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、－ＳＯ２ＣＨ３または－ＳＯ２ＣＦ３であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
　“Ｎ（Ｒ１１）－Ｒ１２”および“Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２”フラグメントのＲ１１およびＲ１２は、Ｎ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子をさらに最大２個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“Ｎ”または“Ｎ－Ｃ（Ｏ）”基と一緒になって形成される５－～８－員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一または二置換され、形成した５－～８－員環およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２１）－Ｒ２２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＦ３、－Ｃ０－４－アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２１、ハロゲン、－ＳＦ５、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２１、Ｃ０－４アルキレン－Ｎ（Ｒ２１）－Ｒ２２、－Ｃ０－４アルキレン－Ｎ（Ｒ２１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２２、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓｉ［－Ｃ１－４アルキル］３、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、または－Ｃ４－１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立して－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換される）であり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ６－１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、－Ｃ４－１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、または－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
　Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって５－～８－員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうちし２または３個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立してＣ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した５－～８－員環、およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
　Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ４－１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、－ＳＯ２ＣＨ３または－ＳＯ２ＣＦ３であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
　“Ｎ（Ｒ２１）－Ｒ２２”および“Ｎ（Ｒ２１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２２”フラグメントのＲ２１およびＲ２２は、Ｎ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子をさらに最大２個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成するための窒素原子“Ｎ”または“Ｎ－Ｃ（Ｏ）”基と一緒になって形成される５－～８－員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによりーまたは二置換され、ここで形成した５－～８－員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい］の化合物、および／または式（８）の化合物の任意の立体異性体または互変異性体、および／または任意の比率のこれらの異性体の混合物、および／または式（８）の化合物の生理学的に適合する塩。
　［４］に記載の化合物は、好ましくは、式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキルであり、ここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１１、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｃ０－４アルキレン－Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキレン－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＦ３、－ＳＦ５、－Ｓｉ［－Ｃ１－４アルキル］３、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－４アルキル、ＯＨ、－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、－Ｏ－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ４－１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立して－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ６－１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、－Ｃ４－１５Ｈｅｔ（ここで、Ｈｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、または－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよいが、但しＲ１、Ｒ２またはＲ３のうち少なくとも１個は水素原子ではなく、または
　Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって５－～８－員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち１、２または３個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立して－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した５－～８－員環、およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
　Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ４－１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＨ，－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、－ＳＯ２ＣＨ３または－ＳＯ２ＣＦ３であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
　“Ｎ（Ｒ１１）－Ｒ１２”および“Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２”フラグメントのＲ１１およびＲ１２は、Ｎ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子をさらに最大２個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成する窒素原子“Ｎ”または“Ｎ－Ｃ（Ｏ）”基と一緒になって形成される５－～８－員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一または二置換され、形成した５－～８－員環およびここでアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一でまたは異なってそれぞれ独立して水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２１）－Ｒ２２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＦ３、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ２１、ハロゲン、－ＳＦ５、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２１、Ｃ０－４アルキレン－Ｎ（Ｒ２１）－Ｒ２２、－Ｃ０－４アルキレン－Ｎ（Ｒ２１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２２、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓｉ［－Ｃ１－４アルキル］３、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、または－Ｃ４－１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立して－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換される）であり、ここでアルキル、アルキレンおよびシクロアルキルはそれぞれ未置換であるか、または独立して－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ６－１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立してハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、－Ｃ４－１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、または－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換され、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
　Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８は、それらがそれぞれ結合している環原子と一緒になって５－～８－員環を形成し、ここで環は炭素原子だけで構成されるか、またはこれらの原子のうち１、２または３個は窒素、酸素または硫黄原子により置き換えられ、ここで環は未置換であるか、または独立してＣ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一または二置換され、ここで形成した５－～８－員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、
　Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１４アリール（ここでアリールは未置換であるか、または独立して－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二または三置換される）、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ４－１５Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは未置換であるか、または独立してハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルにより一、二、三、四または五置換される）、－ＳＯ２ＣＨ３または－ＳＯ２ＣＦ３であり、ここでアルキル、アルキレンまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよく、または
　“Ｎ（Ｒ２１）－Ｒ２２”および“Ｎ（Ｒ２１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２２”フラグメントのＲ２１およびＲ２２は、Ｎ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子をさらに最大２個含有する環状のアミン、イミドまたはラクタムを形成する窒素原子“Ｎ”または“Ｎ－Ｃ（Ｏ）”基と一緒になって形成される５－～８－員環を表わし、ここで環は未置換であるか、または独立して－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキルまたは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによりーまたは二置換され、ここで形成した５－～８－員環、およびアルキルまたはシクロアルキルの幾つかまたは全ての水素原子はフッ素により置換されてもよい］の化合物、および／または式（８）の化合物の任意の立体異性体または互変異性体、および／または任意の比率のこれらの異性体の混合物、および／または式（８）の化合物の生理学的に適合する塩である。 [4] Compound described in US2011 / 0034451, that is, the formula (8):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
[Wherein Q 1 is a hydrogen atom, —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl, And alkyl and cycloalkyl are each unsubstituted or independently represented by —C 1-4 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6. Mono-, di- or tri-substituted by cycloalkyl, wherein some or all of the hydrogen atoms of alkyl or cycloalkyl may be substituted by fluorine;
Q 2 and Q 3 are the same or different and are each independently a hydrogen atom, —C 1-6 alkyl or —C 3-6 cycloalkyl, where some or all of the alkyl or cycloalkyl hydrogen atoms May be substituted by fluorine,
R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are each independently a hydrogen atom, —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —O—C 1-8 alkyl, —O—C 3-6 cycloalkyl, —C 0-4 alkylene-C (O) —NR 11 R 12 , —C 0-4 alkylene-C (O) —OR 11 , —C 0-4 alkylene-C (O) — R 11 , —C 0-4 alkylene-NR 11 R 12 , —C 0-4 alkylene-N (R 11 ) —C (O) —R 12 , halogen, —OH, —CN, —NO 2 , —SO 2 CH 3 , —SO 2 CF 3 , —SF 5 , —Si [—C 1-4 alkyl] 3 , —C 1-6 alkylene-O—C 1-6 alkyl, —O—C 1-6 alkylene- O-C 1-6 alkyl, -O-C 0-4 alkylene -C 6-14 A Lumpur (wherein the aryl is unsubstituted, or independently -O-C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl, OH, -C 3-6 cycloalkyl or -O-C 3-6 Mono-, di- or tri-substituted by cycloalkyl), —O—C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, —C 4-15 Het, where Het is unsubstituted or independently —C 1-4 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl, mono-, di- or tri-substituted), or —O— C 1-6 alkylene-O—C 1-6 alkylene-O—C 1-6 alkyl, wherein alkyl, alkylene and cycloalkyl are each unsubstituted or independently —C 1-4 alkyl , -C 3-6 Sik Alkyl, OH, -O-C 1-6 alkyl, -C 6-14 aryl (halide wherein the aryl is unsubstituted, or independently, -C 1-4 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl , OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl, mono-, di-, tri-, tetra- or pentasubstituted), —C 4-15 Het, where Het is unsubstituted Or independently by halogen, -C 1-4 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, OH, -O-C 1-6 alkyl or -O-C 3-6 cycloalkyl. three, four or being pentasubstituted), or -O-C 3-6 one by cycloalkyl, di- or tri-substituted or wherein the alkyl, several or all of the hydrogen atoms of the alkylene or cycloalkyl substituted by fluorine Well be, or R 1 and R 2 or R 2 and R 3, is that they combine with each other to form a that is in 5- to 8-membered ring together with the ring atoms, wherein the ring carbons Composed of only atoms, or 1, 2 or 3 of these atoms are replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms, wherein the ring is unsubstituted or independently —C 1-4 5- to 8-membered rings formed here, mono- or disubstituted by alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl, and Where some or all of the alkyl or cycloalkyl hydrogen atoms may be replaced by fluorine,
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —C 0-4 alkylene-C 6-14 aryl (wherein aryl is unsubstituted) Or independently mono-, di- or tri-substituted by -O-C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl, -OH, -C 3-6 cycloalkyl or -O-C 3-6 cycloalkyl -C 0-4 alkylene-C 4 -C 15 Het (where Het is unsubstituted or independently halogen, C 1-4 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, OH,- O-C 1-6 alkyl, or -O-C 3-6 one by cycloalkyl, two, three, four or five substituted), - a SO 2 CH 3 or -SO 2 CF 3, wherein the alkyl, Alkylene or cyclo Some or all of the hydrogen atoms of the alkyl may be substituted by fluorine, or "N (R 11) -R 12 " and "N (R 11) -C ( O) -R 12" R 11 fragments and R 12 is a nitrogen atom “N” or “N—C (O)” group to form a cyclic amine, imide or lactam further containing up to two heteroatoms from the group N, O and S; Represents a 5- to 8-membered ring formed together, where the ring is unsubstituted or independently —C 1-4 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —OH, — 5- to 8-membered rings formed and mono- or di-substituted by O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl and where some or all of the hydrogen atoms of the alkyl or cycloalkyl are fluorine Replaced by It may be,
R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are each independently a hydrogen atom, —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —OH, —CN, —NO 2 , —O—C 1-8 alkyl, —O—C 3-6 cycloalkyl, —C 0-4 alkylene-C (O) —N (R 21 ) —R 22 , —SO 2 CH 3 , —SO 2 CF 3 , —C 0-4 -alkylene-C (O) —OR 21 , halogen, —SF 5 , —C 0-4 alkylene-C (O) —R 21 , C 0-4 alkylene-N (R 21 ) —R 22 , —C 0-4 alkylene-N (R 21 ) —C (O) —R 22 , —C 1-6 alkylene-O—C 1-6 alkyl, —C 0-6 alkylene-O —C 1-6 alkylene-O—C 1-6 alkyl, —Si [—C 1-4 alkyl] 3 , —C 0-6 alkylene-O—C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, —C 0-6 alkylene-O—C 0-6 alkylene-C 6-14 aryl (where aryl is not Substituted, or independently, one, two, or —O—C 1-6 alkyl, —C 1-4 alkyl, —OH, —C 3-6 cycloalkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl Trisubstituted ), or —C 4-15 Het, where Het is unsubstituted or independently —O—C 1-6 alkyl, —C 1-4 alkyl, —OH, —C 3 -6 cycloalkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl, mono-, di- or tri-substituted), wherein alkyl, alkylene and cycloalkyl are each unsubstituted or independently —C 1 -4 alkyl , —C 3-6 cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 alkyl, —C 6-14 aryl (where aryl is unsubstituted or independently halogen, —C 1-4 alkyl , —C 3-6 cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl, mono-, di-, tri-, tetra- or penta-substituted), —C 4-15 Het (where Het is unsubstituted or independently halogen, —C 1-4 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3 Mono- , di-, tri-, tetra- or penta-substituted by -6 cycloalkyl), or mono-, di- or tri-substituted by -O-C 3-6 cycloalkyl, where some of the alkyl, alkylene or cycloalkyl or All hydrogen atoms are Tsu may be substituted by hydrogen, or R 4 and R 5, R 5 and R 6, R 6 and R 7 or R 7 and R 8, together with the ring atoms to which they are attached, respectively Forms a 5- to 8-membered ring, where the ring is composed solely of carbon atoms, or two or three of these atoms are replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms, where the ring is Unsubstituted or independently mono or disubstituted by C 1-4 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl The 5- to 8-membered ring formed here, and where some or all of the hydrogen atoms of the alkyl or cycloalkyl may be replaced by fluorine,
R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom, —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —C 0-4 alkylene-C 6-14 aryl (wherein aryl is unsubstituted) Or independently mono-, di- or tri-substituted by -O-C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl, -OH, -C 3-6 cycloalkyl or -O-C 3-6 cycloalkyl -C 0-4 alkylene-C 4-15 Het (where Het is unsubstituted or independently halogen, -C 1-4 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, -OH, -O-C 1-6 alkyl, or -O-C 3-6 one by cycloalkyl, two, three, four or five substituted), - a SO 2 CH 3 or -SO 2 CF 3, alkyl wherein , Alkylene or chic Some or all of the hydrogen atoms of the alkyl may be substituted by fluorine, or "N (R 21) -R 22 " and "N (R 21) -C ( O) -R 22" R 21 fragments and R 22 is a nitrogen atom “N” or “NC (O)” group to form a cyclic amine, imide or lactam further containing up to two heteroatoms from the group of N, O and S; Represents a 5- to 8-membered ring formed together, where the ring is unsubstituted or independently —C 1-4 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —OH, — 5- to 8-membered rings formed here, or some or all of the hydrogen atoms of alkyl or cycloalkyl, and substituted or substituted by O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl Is replaced by fluorine And / or any stereoisomer or tautomer of the compound of formula (8), and / or a mixture of these isomers in any ratio, and / or formula (8) Physiologically compatible salts of the compounds.
The compound according to [4] is preferably represented by the formula (8):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Wherein Q 1 , Q 2 and Q 3 are hydrogen atoms, —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, wherein some or all of the alkyl or cycloalkyl hydrogen atoms are fluorine May be replaced,
R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are each independently a hydrogen atom, —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —O—C 1-8 alkyl, —O—C 3-6 cycloalkyl, —C 0-4 alkylene-C (O) —N (R 11 ) R 12 , —C 0-4 alkylene-C (O) —OR 11 , —C 0-4 alkylene-C ( O) —R 11 , —C 0-4 alkylene-N (R 11 ) R 12 , —C 0-4 alkylene-N (R 11 ) —C (O) —R 12 , halogen, —OH, —CN, —NO 2 , —SO 2 CH 3 , —SO 2 CF 3 , —SF 5 , —Si [—C 1-4 alkyl] 3 , —C 1-6 alkylene-O—C 1-6 alkyl, —O— C 1-6 alkylene -O-C 1-6 alkyl, -O-C 0-4 alkylene -C 6 14 aryl (wherein the aryl is unsubstituted, or independently -O-C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl, OH, -C 3-6 cycloalkyl or -O-C 3-6 Mono-, di- or tri-substituted by cycloalkyl), —O—C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, —C 4-15 Het, where Het is unsubstituted or independently —C 1-4 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl, mono-, di- or tri-substituted), or —O— C 1-6 alkylene-O—C 1-6 alkylene-O—C 1-6 alkyl, wherein alkyl, alkylene and cycloalkyl are each unsubstituted or independently —C 1-4 alkyl , -C 3 6 cycloalkyl, OH, -O-C 1-6 alkyl, -C 6-14 aryl (halide wherein the aryl is unsubstituted, or independently, -C 1-4 alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl, which is mono-, di-, tri-, tetra- or penta-substituted), —C 4-15 Het (where Het is Unsubstituted or independently monovalent by halogen, —C 1-4 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl, Di-, tri-, tetra- or penta-substituted), or mono-, di-, or tri-substituted by -O-C 3-6 cycloalkyl, where some or all of the hydrogen atoms of the alkyl, alkylene, or cycloalkyl are replaced by fluorine Place May be, provided R 1, at least one of R 2 or R 3 is not a hydrogen atom, or R 1 and R 2 or R 2 and R 3, the ring atom to which they are attached, respectively Together to form a 5- to 8-membered ring, where the ring is composed solely of carbon atoms, or 1, 2 or 3 of these atoms are replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms Wherein the ring is unsubstituted or independently —C 1-4 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cyclo 5- to 8-membered rings formed here or mono- or di-substituted by alkyl, and where some or all of the hydrogen atoms of alkyl or cycloalkyl may be substituted by fluorine,
R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —C 0-4 alkylene-C 6-14 aryl (wherein aryl is unsubstituted) Or independently mono-, di- or tri-substituted by -O-C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl, -OH, -C 3-6 cycloalkyl or -O-C 3-6 cycloalkyl -C 0-4 alkylene-C 4-15 Het, where Het is unsubstituted or independently halogen, C 1-4 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, OH, -O -C 1-6 alkyl, or -O-C 3-6 one by cycloalkyl, two, three, four or five substituted), - a SO 2 CH 3 or -SO 2 CF 3, wherein the alkyl, alkylene Or cycloa Some or all of the hydrogen atoms of kill may be substituted by fluorine, or "N (R 11) -R 12 " and "N (R 11) -C ( O) -R 12" R 11 fragments and R 12 together with a nitrogen atom “N” or “NC (O)” group forming a cyclic amine, imide or lactam containing up to two further heteroatoms from the group N, O and S Represents a 5- to 8-membered ring formed by which the ring is unsubstituted or independently —C 1-4 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —OH, —O—. 5- to 8-membered ring formed by C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl, and where some or all hydrogen atoms of the alkyl or cycloalkyl are replaced by fluorine May be,
R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are each independently a hydrogen atom, —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —OH, —CN, —NO 2 , —O—C 1-8 alkyl, —O—C 3-6 cycloalkyl, —C 0-4 alkylene-C (O) —N (R 21 ) —R 22 , —SO 2 CH 3 , —SO 2 CF 3 , —C 0-4 alkylene-C (O) —OR 21 , halogen, —SF 5 , —C 0-4 alkylene-C (O) —R 21 , C 0-4 alkylene-N (R 21 ) —R 22 , —C 0-4 alkylene-N (R 21 ) —C (O) —R 22 , —C 1-6 alkylene-O—C 1-6 alkyl, —C 0-6 alkylene-O— C 1-6 alkylene-O—C 1-6 alkyl, —Si [—C 1-4 alkyl] 3 , —C 0-6 alkylene-O—C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl, C 0-6 alkylene-O—C 0-6 alkylene-C 6-14 aryl (where aryl is unsubstituted) Is or is mono-, di- or tri-substituted by —O—C 1-6 alkyl, —C 1-4 alkyl, —OH, —C 3-6 cycloalkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl Or —C 4-15 Het, where Het is unsubstituted or independently —O—C 1-6 alkyl, —C 1-4 alkyl, —OH, —C 3-6 Cycloalkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl), wherein alkyl, alkylene and cycloalkyl are each unsubstituted or independently —C 1-4 Alkyl,- 3-6 cycloalkyl, -OH, -O-C 1-6 alkyl, -C 6-14 aryl (halide wherein the aryl is unsubstituted, or independently, -C 1-4 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl, mono-, di-, tri-, tetra- or penta-substituted), —C 4-15 Het (here And Het is unsubstituted or independently halogen, —C 1-4 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cyclo Mono-, di-, tri-, tetra- or penta-substituted by alkyl), or mono-, di-, or tri-substituted by -O-C 3-6 cycloalkyl, where some or all of the alkyl, alkylene, or cycloalkyl hydrogens Atom is fluorine Or R 4 and R 5 , R 5 and R 6 , R 6 and R 7 , or R 7 and R 8 together with the ring atom to which they are attached, respectively, Form an 8-membered ring, where the ring is composed solely of carbon atoms, or 1, 2 or 3 of these atoms are replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms, where the ring is not Substituted or independently mono- or di-substituted by C 1-4 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl The 5- to 8-membered ring formed here, and some or all of the alkyl or cycloalkyl hydrogen atoms may be replaced by fluorine,
R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom, —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —C 0-4 alkylene-C 6-14 aryl (wherein aryl is unsubstituted) Or independently mono-, di- or tri-substituted by -O-C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl, -OH, -C 3-6 cycloalkyl or -O-C 3-6 cycloalkyl -C 0-4 alkylene-C 4-15 Het (where Het is unsubstituted or independently halogen, -C 1-4 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, -OH, -O-C 1-6 alkyl, or -O-C 3-6 one by cycloalkyl, two, three, four or five substituted), - a SO 2 CH 3 or -SO 2 CF 3, alkyl wherein , Alkylene or chic Some or all of the hydrogen atoms of the alkyl may be substituted by fluorine, or "N (R 21) -R 22 " and "N (R 21) -C ( O) -R 22" R 21 fragments and R 22 together with a nitrogen atom “N” or “NC (O)” group forming a cyclic amine, imide or lactam containing up to two further heteroatoms from the group N, O and S Represents a 5- to 8-membered ring formed by which the ring is unsubstituted or independently —C 1-4 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, —OH, —O—. 5- or 8-membered ring formed here or by C 1-6 alkyl or —O—C 3-6 cycloalkyl, and some or all of the hydrogen atoms of alkyl or cycloalkyl are fluorine Is replaced by And / or any stereoisomer or tautomer of the compound of formula (8) and / or a mixture of these isomers in any ratio and / or of the compound of formula (8) Physiologically compatible salt.

［５］ＵＳ７４８８７４２に記載の化合物、すなわち、式（９）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024

［式中、Ｚは、Ｒ１０が存在しないとき、－（ＣＨ２）ｎ－；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
である；またはＲ３が存在しないとき、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　単一点線は、任意の二重結合を表わす；
　二重点線は、任意の単給合を表わす；
　ｎは、０～２である；
　Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フルオロ－Ｃ１－６アルキル、ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、アリール－Ｃ１－６アルキル、アリ－ル－Ｃ２－６アルケニル、ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル、へテロアリール－Ｃ２－６アルケニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アリールおよびチオ－Ｃ１－６アルキルからなる鮮から選択される。またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏ基を形成する；
　Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１８Ｒ１９、－ＳＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、フルオロ－Ｃ１－６アルキル、ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、アリール－Ｃ１－６アルキル、アリール－Ｃ２－６アルケニル、ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール－Ｃ２－６アルケニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アリール、チオ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキルである；
　Ｒ３４は、該任意の二重結合が存在しないとき、（Ｈ、Ｒ３）、（Ｈ、Ｒ４３）、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１７である；Ｒ３４は、該任意の二重結合が存在するとき、Ｒ４４である；
　Ｈｅｔは、５個～１４個の原子（これは、１個～１３個の炭素原子と１個～４個のヘテロ原子とから構成され、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される）の一環式、二環式または三環式の複素環式芳香族基であり、ここで、環窒素は、Ｃ１－４アルキル基と共に、Ｎ－オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員により、Ｂに結合され、ここで、このＨｅｔ基は、１個～４個の置換基Ｗで置換されており、この置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ；Ｃ１－６アルキル；フルオロ－Ｃ１－６アルキル；ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル；トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル；Ｃ３－７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキルであって、これは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルまたは＝Ｏ；Ｃ２－６アルケニルで置換されている；Ｒ２１－アリール－Ｃ１－６アルキル；Ｒ２１－アリール－Ｃ２－６アルケニル；Ｒ２１－アリールオキシ；Ｒ２１－アリール－ＮＨ－；ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル；ヘテロアリール－Ｃ２－６アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール－ＮＨ－；ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル，ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル；アミノ－Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル，チオ－Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ２－６アルケニルオキシ；ハロゲン；ＮＲ４Ｒ５；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＣＯＯＲ１７；－ＣＯＲ１６；－ＯＳＯ２ＣＦ３；－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；Ｃ１－６アルキルチオ；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；－ＯＣＨＲ６－フェニル；フェノキシ－Ｃ１－６アルキル；－ＮＨＣＯＲ１６；－ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；－ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；－Ｃ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ１－６アルコキシ；－Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８；置換Ｃ１－６アルコキシであって、これは、Ｃ１－６アルキル、アミノ、－ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、－ＮＨＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、置換アリール（これは、１個～３個の置換基で置換されており、この置換基は、別個に、ハロゲン、－ＣＦ３、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシおよび－ＣＯＯＲ１７からなる群から選択される）、隣接炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはヘテロアリールで置換されている；Ｒ２１－アリール；および隣接炭素がメチレンジオキシ基と環を形成するアリール；Ｒ４１－ヘテロアリール；および隣接炭素がＣ３－５アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成するヘテロアリール；
　Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３－７シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－または－（ＣＨ２）２ＮＲ７－（ＣＨ２）２－であり、また、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
　Ｒ６は、別個に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルおよびアミノ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される：
　Ｒ７は、ＨまたはＣ１－６アルキルである；
　Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１および－ＯＲ１からなる群から選択されるが、但し、前記任意の二重結合が存在するなら、Ｒ１０は、存在しない；
　Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ－Ｃ１－６アルキルである；
　Ｂは、－（ＣＨ２）ｎ３－、－ＣＨ２－Ｏ－，－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２－ＮＲ６－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
シスまたはトランス－（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５または－（ＣＨ２）ｎ４Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）ｎ５であり、ここで、ｎ３は、０～５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０～２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、別個に、Ｈ，Ｃ１－６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
　Ｘは、二重点線が単結合を表わすとき、－Ｏ－または－ＮＲ６－であり、またはＸは、この結合が存在しないとき、Ｈ、－ＯＨまたは－ＮＨＲ２０である；
　Ｙは、二重点線が単結合を表わすとき、＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１－６アルコキシ）であり、またはＹは、この結合が存在しないとき、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１７、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）、（Ｈ，Ｃ１－６アルコキシ）または（Ｈ，－ＮＨＲ４５）である；
　Ｒ１５は、二重点線が単結合を表わすとき、存在しない；Ｒ１５は、この結合が存在しないとき、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ１８Ｒ１９または－ＯＲ１７である；または
　Ｙは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
であり、そしてＲ１５は、ＨまたはＣ１－６アルキルである；
　Ｒ１６は、Ｃ１－６低級アルキル、フェニルまたはベンジルである；
　Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択される；
　Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、ベンジル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６または－ＳＯ２Ｒ６である，
　Ｒ２１は、１個～３個の置換基であり、これは、別個に、水素、ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、ハロゲン、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、アミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、ＣＯＯＲ１７、－ＣＯＲ１７、－ＮＨＣＯＲ１６、－ＮＨＳＯ２Ｒ１６、－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリールまたはＣ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８からなる群から選択される：
　Ｒ２２およびＲ２３は、別個に、水素、Ｒ２４－Ｃ１－１０アルキル、Ｒ２４－Ｃ２－１０アルケニル、Ｒ２４－Ｃ２－１０アルキニル、Ｒ２７－ヘテロ－シクロアルキル、Ｒ２５－アリール、Ｒ２５－アリール－Ｃ１－６アルキル、Ｒ２９－Ｃ３－７シクロアルキルアミノ、Ｒ２９－Ｃ３－７シクロアルケニル、－ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、－ＮＲ３０Ｒ３１、ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２ＮＨＳＯ２Ｒ３０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４－Ｃ１－１０アルコキシ、Ｒ２４－Ｃ２－１０アルケニルオキシ、Ｒ２４－Ｃ２－１０アルキニルオキシ、Ｒ２７－ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９－Ｃ３－７シクロアルキルオキシ、Ｒ２９－Ｃ３－７シクロアルケニルオキシ、Ｒ２９－Ｃ３－７シクロアルキル－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および－ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
　またはＲ２２およびＲ１０は、それらが結合する炭素と一緒になって、またはＲ２３およびＲ１１は、それらが結合する炭素と一緒になって、別個に、３個～１０個の原子を有するＲ４２－置換炭素環、または４個～１０個の原子を有するＲ４２－置換複素環を形成し、ここで、１個～３個の環員は、別個に、－Ｏ－、－ＮＨ－および－ＳＯ０～２－からなる群から選択されるが、但し、Ｒ２２およびＲ１０が環を形成するとき、任意の二重結合は、存在しない；
　Ｒ２４は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｒ３５－アリール、Ｃ１－１０アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ２－１０アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ２－１０アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６－Ｃ３－７シクロアルキル、Ｒ２６－Ｃ３－７シクロアルケニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、－ＮＲ３０Ｒ３１、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－ＮＲ３－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、－ＮＨＳＯ２Ｒ３０、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４－Ｃ２－１０アルケニルオキシ、Ｒ２４－Ｃ２－１０アルキニルオキシ、Ｒ２７－ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９－Ｃ３－７シクロアルキルオキシ、Ｒ２９－Ｃ３－７シクロアルケニルオキシ、Ｒ２９－Ｃ３－７シクロアルキル－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および－ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
　Ｒ２５は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、－ＣＯＯＲ３６、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ、－ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ－ＯＲ３６、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキル、ハロ－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルおよびＲ４１－ヘテロアリールからなる群から選択される；または隣接環上の２個のＲ２５基は、縮合メチレンジオキシ基を形成する；
　Ｒ２６は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、ハロゲンおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される；
　Ｒ２７は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、Ｒ２８－Ｃ１－１０アルキル、Ｒ２８－Ｃ２－１０アルケニル、Ｒ２８－Ｃ２－１０アルキニルからなる群から選択される；
　Ｒ２８は、水素、－ＯＨまたはＣ１－６アルコキシである；
　Ｒ２９は、１個、２個または３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
　Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、別個に、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－１０アルキル、Ｒ２５－アリール－Ｃ１－６アルキル、Ｒ３３－Ｃ３－７シクロアルキル、Ｒ３４－Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｒ２５－アリール、へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキルおよびヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される；
　Ｒ３３は、水素、Ｃ１－６アルキル、ＯＨ－Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシである；
　Ｒ３５は、１個～４個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルコキシ、トリハロ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＯＣＦ３、ＯＨ－Ｃ１－６アルキル、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（Ｏ）ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルおよびＮ（Ｃ１－６アルキル）－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される；
　Ｒ３６は、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ－Ｃ１－６アルキル、ジハロ－Ｃ１－６アルキルまたはトリフルオロ－Ｃ１－６アルキルである；
　Ｒ３７およびＲ３８は、別個に、水素、Ｃ１－６アルキル、アリール－Ｃ１－６アルキル、フェニルおよびＣ３－１６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－または－（ＣＨ２）２－ＮＲ３９－（ＣＨ２）２－であり、それらが結合する窒素と共に、環を形成する；
　Ｒ３９およびＲ４０は、別個に、水素、Ｃ１－６アルキル、アリール－Ｃ１－６アルキル、フェニルおよびＣ３－１５シクロアルキルからなる群から選択されるか、または－ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基内のＲ３９およびＲ４０は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、５個～８個の環員を有する環状ラクタムを形成する；
　Ｒ４１は、１個～４個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、－ＯＣＦ３、ＯＨ－Ｃ１－６アルキル、－ＣＨＯおよびフェニルからなる群から選択される；
　Ｒ４２は、１個～３個の置換基であり、この置換基は、別個に、水素、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される；
　Ｒ４３は、－ＮＲ３０Ｒ３１、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、－ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、－ＮＨＳＯ２Ｒ３０または－ＮＨＣＯＯＲ１７である；
　Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１－６アルコキシ、－ＳＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、フルオロ－Ｃ１－６アルキル、ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、アリール－Ｃ１－６アルキル、アリール－Ｃ２－６アルケニル、ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール－Ｃ２－６アルケニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アリール、チオ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキルである；そして
　Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＯＲ１６または－ＳＯ２である。］により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または多形。
　［５］に記載の化合物は、好ましくは、下記に示す化合物群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能なジアステレオマーもしくは回転異性体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 [5] The compound described in US Pat. No. 7,488,742, ie, the formula (9):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
[Wherein Z is — (CH 2 ) n — when R 10 is not present;
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Or when R 3 is not present,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
A single dotted line represents any double bond;
A double dotted line represents any single pay;
n is 0-2;
R 1 and R 2 are independently H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl, trifluoro-C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, aryl -C 1-6 alkyl, - Le -C 2-6 alkenyl, heteroaryl -C 1-6 heteroaryl -C 2-6 alkenyl alkyl, to, hydroxy -C 1-6 alkyl, Selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl, amino-C 1-6 alkyl, aryl and thio-C 1-6 alkyl. Or R 1 and R 2 together form a ═O group;
R 3 is H, hydroxy, C 1-6 alkoxy, —NR 18 R 19 , —SOR 16 , —SO 2 R 17 , —C (O) OR 17 , —C (O) NR 18 R 19 , —C 1-6 alkyl, halogen, fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl, trifluoro-C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, aryl-C 1- 6 alkyl, aryl-C 2-6 alkenyl, heteroaryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl-C 2-6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, amino-C 1-6 alkyl, aryl, thio-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl or C 1-6 alkylamino-C 1-6 alkyl;
R 34 is (H, R 3 ), (H, R 43 ), ═O or ═NOR 17 when the optional double bond is not present; R 34 is the optional double bond is present Is R 44 ;
Het is composed of 5 to 14 atoms (which consist of 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms, which are separated from N, O and S separately. A monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic aromatic group selected from the group consisting of: a ring nitrogen, together with a C 1-4 alkyl group, an N-oxide or a quaternary group Where Het is bonded to B by a carbon atom ring member, wherein the Het group is substituted with 1 to 4 substituents W, wherein the substituents are separated And selected from the group consisting of: H; C 1-6 alkyl; fluoro-C 1-6 alkyl; difluoro-C 1-6 alkyl; trifluoro-C 1-6 alkyl; C 3-7 cycloalkyl Heterocycloalkyl; substituted heterocycloalkyl, which , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, hydroxy -C 1-6 alkyl or = O; is substituted with C 2-6 alkenyl; R 21 - aryl -C 1-6 alkyl; R 21 - aryl -C 2-6 alkenyl; R 21 -aryloxy; R 21 -aryl-NH-; heteroaryl-C 1-6 alkyl; heteroaryl-C 2-6 alkenyl; heteroaryloxy; heteroaryl-NH-; -C 1-6 alkyl, dihydroxy-C 1-6 alkyl; amino-C 1-6 alkyl; C 1-6 alkylamino-C 1-6 alkyl; di- (C 1-6 alkyl) amino-C 1- 6 alkyl, thio -C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 2-6 alkenyloxy; halogen; NR 4 R 5; -CN; -OH; COOR 17; -COR 16; -OSO 2 CF 3; -CH 2 OCH 2 CF 3; C 1-6 alkylthio; -C (O) NR 4 R 5; -OCHR 6 - phenyl; phenoxy -C 1-6 alkyl —NHCOR 16 ; —NHSO 2 R 16 ; biphenyl; —OC (R 6 ) 2 COOR 7 ; —C (R 6 ) 2 C (O) NR 4 R 5 ; C 1-6 alkoxy; —C (= NOR 17 ) R 18 ; substituted C 1-6 alkoxy, which is C 1-6 alkyl, amino, —OH, COOR 17 , —NHCOOR 17 , CONR 4 R 5 , aryl, substituted aryl number ~ is substituted with three substituents, the substituents are independently, halogen, -CF 3, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 or alkoxy and -COOR 17 Made is selected from the group), aryl adjacent carbon to form a methylenedioxy group and ring, C (O) substituted with NR 4 R 5 or heteroaryl; R 21 - aryl; and the adjacent carbon methylenedi Aryl forming a ring with an oxy group; R 41 -heteroaryl; and heteroaryl with adjacent carbon forming a ring with a C 3-5 alkylene group or a methylenedioxy group;
R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl and C 3-7 cycloalkyl, or R 4 and R 5 taken together — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 — or — (CH 2 ) 2 NR 7 — (CH 2 ) 2 — and together with the nitrogen to which they are attached form a ring;
R 6 is independently H, C 1-6 alkyl, phenyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl, hydroxy Selected from the group consisting of —C 1-6 alkyl and amino-C 1-6 alkyl:
R 7 is H or C 1-6 alkyl;
R 8 , R 10 and R 11 are independently selected from the group consisting of R 1 and —OR 1 , provided that R 10 is absent if the optional double bond is present;
R 9 is H, OH, C 1-6 alkoxy, halogen or halo-C 1-6 alkyl;
B represents — (CH 2 ) n3 —, —CH 2 —O—, —CH 2 S—, —CH 2 —NR 6 —, —C (O) NR 6 —, —NR 6 C (O) —,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Cis or trans - (CH 2) n4 CR 12 = CR 12a (CH 2) n5 or - (CH 2) n4 C = C (CH 2) a n5, where, n3 is 0 ~ 5, n4 And n5 are independently 0-2, and R 12 and R 12a are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl and halogen;
X is —O— or —NR 6 — when the double dotted line represents a single bond, or X is H, —OH or —NHR 20 when this bond is not present;
Y is ═O, ═S, (H, H), (H, OH) or (H, C 1-6 alkoxy) when the double dotted line represents a single bond, or Y is When not present, = O, = NOR 17 , (H, H), (H, OH), (H, SH), (H, C 1-6 alkoxy) or (H, -NHR 45 );
R 15 is absent when the double dotted line represents a single bond; R 15 is H, C 1-6 alkyl, —NR 18 R 19 or —OR 17 when this bond is not present; or Y Is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Or
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
And R 15 is H or C 1-6 alkyl;
R 16 is C 1-6 lower alkyl, phenyl or benzyl;
R 17 , R 18 and R 19 are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl;
R 20 is H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl, —C (O) R 6 or —SO 2 R 6 ,
R 21 is 1 to 3 substituents, which are separately hydrogen, CN, —CF 3 , —OCF 3 , halogen, —NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy. , C 1-6 alkylamino, di (C 1-6 alkyl) amino, amino-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino-C 1-6 alkyl, di (C 1-6 alkyl) amino-C From 1-6 alkyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, COOR 17 , —COR 17 , —NHCOR 16 , —NHSO 2 R 16 , —NHSO 2 CH 2 CF 3 , heteroaryl or C (═NOR 17 ) R 18 Selected from the group:
R 22 and R 23 are independently hydrogen, R 24 -C 1-10 alkyl, R 24 -C 2-10 alkenyl, R 24 -C 2-10 alkynyl, R 27 -hetero-cycloalkyl, R 25- Aryl, R 25 -aryl-C 1-6 alkyl, R 29 -C 3-7 cycloalkylamino, R 29 -C 3-7 cycloalkenyl, —OH, —OC (O) R 30 , —C (O) OR 30 , —C (O) R 30 , —C (O) NR 30 R 31 , —NR 30 R 31 , NR 30 C (O) R 31 , NR 30 C (O) NR 31 R 32 NHSO 2 R 30 OC (O) NR 30 R 31 , R 24 -C 1-10 alkoxy, R 24 -C 2-10 alkenyloxy, R 24 -C 2-10 alkynyloxy, R 27 -heterocycloalkyl Xi, R 29 -C 3-7 cycloalkyloxy, R 29 -C 3-7 cycloalkenyloxy, R 29 -C 3-7 cycloalkyl-NH—, —NHSO 2 NHR 16 and —CH (═NOR 17 ) Selected from the group consisting of:
Or R 22 and R 10 together with the carbon to which they are attached, or R 23 and R 11 together with the carbon to which they are attached, separately have 3 to 10 atoms. R 42 -substituted carbocycles, or R 42 -substituted heterocycles having 4 to 10 atoms, are formed, wherein 1 to 3 ring members are independently -O-, -NH- And —SO 0-2 — , except that when R 22 and R 10 form a ring, there is no optional double bond;
R 24 is one, two or three substituents which are independently hydrogen, halogen, C 1-6 alkoxy, R 35 -aryl, C 1-10 alkyl-C (O )-, C 2-10 alkenyl-C (O)-, C 2-10 alkynyl-C (O)-, heterocycloalkyl, R 26 -C 3-7 cycloalkyl, R 26 -C 3-7 cycloalkenyl , —OC (O) R 30 , —C (O) OR 30 , —C (O) R 30 , —C (O) NR 30 R 31 , —NR 30 R 31 , —NR 30 C (O) R 31 , —NR 3 —C (O) NR 31 R 32 , —NHSO 2 R 30 , —OC (O) NR 30 R 31 , R 24 —C 2-10 alkenyloxy, R 24 —C 2-10 alkynyloxy, R 27 - heterocycloalkyloxy, R 9 -C 3-7 cycloalkyloxy, R 29 -C 3-7 cycloalkenyloxy, R 29 -C 3-7 cycloalkyl -NH -, - NHSO 2 NHR 16 and the group consisting of -CH (= NOR 17) Selected from;
R 25 is one, two or three substituents, which are separately hydrogen, heterocycloalkyl, halogen, —COOR 36 , —CN, —C (O) NR 37 R, —NR 39 C (O) R—OR 36 , C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkyl Halo-C 1-6 alkyl-C 3-7 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl and R 41 -heteroaryl Or two R 25 groups on adjacent rings form a fused methylenedioxy group;
R 26 is one, two or three substituents, which substituents are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and C 1-6 alkoxy;
R 27 is one, two or three substituents which are independently hydrogen, R 28 -C 1-10 alkyl, R 28 -C 2-10 alkenyl, R 28 -C Selected from the group consisting of 2-10 alkynyl;
R 28 is hydrogen, —OH or C 1-6 alkoxy;
R 29 is one, two or three substituents, which are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, —OH, C 1-6 alkoxy and halogen. ;
R 30 , R 31 and R 32 are independently hydrogen, C 1-10 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-10 alkyl, R 25 -aryl-C 1-6 alkyl, R 33 -C 3- 7 cycloalkyl, R 34 -C 3-7 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, R 25 -aryl, heterocycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl-C 1-6 alkyl and heteroaryl-C 1-6 Selected from the group consisting of alkyl;
R 33 is hydrogen, C 1-6 alkyl, OH—C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
R 35 is 1 to 4 substituents, which are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, —OH, halogen, —CN, C 1-6 alkoxy, trihalo-C 1- 6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, di (C 1-6 alkyl) amino, OCF 3 , OH—C 1-6 alkyl, CHO, C (O) —C 1-6 alkylamino, —C (O) Selected from the group consisting of di (C 1-6 alkyl) amino, —NH 2 , —NHC (O) —C 1-6 alkyl and N (C 1-6 alkyl) —C (O) —C 1-6 alkyl Done;
R 36 is hydrogen, C 1-6 alkyl, halo-C 1-6 alkyl, dihalo-C 1-6 alkyl or trifluoro-C 1-6 alkyl;
R 37 and R 38 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, aryl-C 1-6 alkyl, phenyl and C 3-16 cycloalkyl, or R 37 and R 38 are Together, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 — or — (CH 2 ) 2 —NR 39 — (CH 2 ) 2 —, together with the nitrogen to which they are attached, Form;
R 39 and R 40 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, aryl-C 1-6 alkyl, phenyl and C 3-15 cycloalkyl, or —NR 39 C (O ) R 39 and R 40 in the R 40 group together with the carbon and nitrogen atoms to which they are attached form a cyclic lactam having 5 to 8 ring members;
R 41 is 1 to 4 substituents, which are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, di (C 1-6 Alkyl) amino, —OCF 3 , OH—C 1-6 alkyl, —CHO and phenyl;
R 42 is from 1 to 3 substituents, which substituents are independently selected from the group consisting of hydrogen, —OH, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy;
R 43 is —NR 30 R 31 , —NR 30 C (O) R 31 , —NR 30 C (O) NR 31 R 32 , —NHSO 2 R 30 or —NHCOOR 17 ;
R 44 is H, C 1-6 alkoxy, —SOR 16 , —SO 2 R 17 , —C (O) OR 17 , —C (O) NR 18 R 19 , C 1-6 alkyl, halogen, fluoro- C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl, trifluoro-C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, aryl-C 1-6 alkyl, aryl-C 2-6 Alkenyl, heteroaryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl-C 2-6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, amino-C 1-6 alkyl, aryl, thio-C 1-6 alkyl, C 1-6 is alkoxy -C 1-6 alkyl or C 1-6 alkylamino -C 1-6 alkyl; and R 45 is, H, C 1-6 alkyl, -COOR 16 or -S 2. Or a pharmaceutically acceptable isomer, salt, solvate or polymorph thereof.
The compound described in [5] is preferably a compound selected from the group of compounds shown below, or a pharmaceutically acceptable diastereomer or rotamer thereof.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030

［６］ＷＯ２０１０／１４１５２５に記載の化合物、すなわち、下記式：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031

で表される化合物。 [6] The compound described in WO2010 / 141525, that is, the following formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
A compound represented by

［７］ＷＯ２００８／０４２４２２に記載の化合物、すなわち、式（１０）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032

［式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
は、原子価要件により許容されるとき、二重結合又は単結合を表すが、但し、Ｒ３が結合する炭素が二重結合の一部である場合には、Ｒ３は存在せず、
　Ｂは、－（ＣＨ２）ｎ３－、－（ＣＨ２）－Ｏ－、－（ＣＨ２）Ｓ－、－（ＣＨ２）－ＮＲ６－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６－、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）－
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
－（ＣＨ２）ｎ４－ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ－（ＣＨ２）ｎ５－又は－（ＣＨ２）ｎ４－Ｃ≡Ｃ－（ＣＨ２）ｎ５－であり、ここで、ｎ３は０～５であり、ｎ４及びｎ５は、独立に０～２であり、Ｒ１２及びＲ１２ａは、水素、アルキル及びハロゲンからなる群から独立に選択され、
　Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｍ及びＪは、－Ｎ（Ｒ５４）－、－（ＣＲ１Ｒ２）－、－Ｏ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
からなる群から独立に選択され、
　Ｘは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
－ＣＨ－又は－Ｎ－であるが、但し、Ａ、Ｇ、Ｍ及びＸの選択は、酸素又は硫黄原子の隣接した状態をもたらさず、
　各ｎは、０、１又は２であり、但し、すべてのｎ変数は０であり得ず、
　Ｈｅｔは、１～１３個の炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１４個の原子の単環式、二環式又は三環式複素芳香族基であるが、但し、複素芳香族基に隣接した酸素又は硫黄原子は存在せず、ここで、環窒素は、Ｎ－オキシド、又はアルキル基と共に第四級基を形成することができ、Ｈｅｔは、Ｈｅｔの炭素原子環厚生員によってＢに結合しており、またＨｅｔ基は、１～４つの部分Ｗにより置換されており、各Ｗが、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキル又はアルケニルにより置換されたヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１－アリール；Ｒ２１－ヘテロアリール；Ｒ２１－アリールアルキル；Ｒ２１－アリール－アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル：ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル，ジ－（アルキル）－アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；－ＮＲ４Ｒ５；－ＣＮ；－ＯＨ；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；－ＣＯＲ１６；－ＯＳＯ２ＣＦ３；－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；－ＯＣＨＲ６－フェニル；フェノキシアルキル；－ＮＨＣＯＲ１６；－ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；－ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；－ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノ又は－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７により置換されたアルコキシ；アリール：或いは－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１ＣＯＲ２、－ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、－ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、－ＣＯＮＲ１Ｒ２、ヒドロキシアルキル、アルキル又は－ＳＯ２－アルキルにより場合によって置換されたアルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Ｈｅｔ環上の隣接した炭素は、メチレンジオキシ基を有する環を場合によって形成することができ、
　Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いは
　Ｒ１及びＲ２は、窒素に結合しているときに、－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
から選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～１０個の原子の単環式又は二環式複素環を一緒になって形成しており、但し、Ｓ及びＯ原子は、互いに隣接しておらず、前期複素環は、非置換であるか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びアリールアルコキシから選択される１つ若しくは複数の基で置換されており、
　Ｒ３は、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、Ｎ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２、－Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ１）ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、－ＮＲ１８ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、－ＮＨＮＲ１８Ｒ１９、－ＮＲ１８ＮＲ１８Ｒ１９又は－アルキル－ＮＲ１８Ｒ１９であり、
　Ｒ６は、水素、アルキル又はフェニルであり、
　Ｒ７は、水素又はアルキルであり、
　各Ｒ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５及び－（ＣＨ２）Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から独立に選択され、
　ｎ６は、０～４であり、
　各Ｒ１４は、水素、アルキル、－ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５及び－（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から独立に選択され、ここで、ｎ６は０～４であり、Ｒ４及びＲ５は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって環を形成することができ、Ｒ４及びＲ５により形成された前記環は、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１若しくは－Ｃ（Ｏ）ＯＨにより場合によって置換されており、或いは
　Ｒ１３及びＲ１４は、一緒になって３～６個の環原子のスピロ環又は複素スピロ環を形成しており、前記複素スピロ環、２～５個の炭素環原子並びにＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ環原子を含み、
　Ｒ１６は、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
　Ｒ１６ａは、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
　Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ２２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル－、シクロアルキル、Ｒ２１－アリール、Ｒ２１－アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１－ヘテロアリール、（Ｒ２１－ヘテロアリール）－アルキル－、（Ｒ２１－へテロシクロアルキル）－アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－アルキル－、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－Ｃ（Ｏ）－アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル－、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）アルキル、Ｒ２８ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）－アルキル、Ｒ２８－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－ＳＯ２－アルキル、ＨＯＳＯ２－アルキル、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２－アルキル－、Ｒ２８－Ｓ－アルキル、Ｒ２８－ＳＯ２－アルキル－又はヒドロキシアルキルであり、
　Ｒ１７は、水素、アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立に選択され、
　Ｒ１８及びＲ１９は、アルキル、アリール、Ｒ２１－アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、－ＳＯ２－アルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２又はシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ１Ｒ２ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される１つ又は２つの部分で置換されたアルキルであるか、或いは
　Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
から選択される１～３個のヘテロ環原子を有する４～１０個の原子の単環式又は二環式複素環を形成しており、但し、Ｓ及びＯ原子は、互いに隣接しておらず、環は、非置換であるか、又はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１ＣＯＲ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、－ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２及び－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、－ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１又は－ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されたアルキルから選択される１つ又は複数の基で置換されており、
　Ｒ２１は、１～３つの部分であり、各Ｒ２１は、水素、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、ハロゲン、－ＮＯ２、アルキル、－ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ－、ジ－（アルキル）アミノ、ＮＲ２５Ｒ２６アルキル－、ヒドロキシアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、－ＣＯＲ１７、－ＮＨＣＯＲ１６、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、－Ｃ（ＮＨ）－ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、－ＮＲ２５－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ２５Ｒ２６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－ＳＯ２Ｒ１３、－ＳＲ１３、－ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５及び－ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択されるか、又は２つの隣接したＲ２１部分は、メチレンジオキシ基を形成することができ、
　Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、－ＣＯＲ１６、－ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、－ＣＯＲ２３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、－ＳＯ２Ｒ３１、－ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７であり、
　Ｒ２３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
であり、ここで、Ｒ３５及びＲ３６は、水素、アルキル及びＲ３７置換アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ３７は、ＨＯ－、ＨＳ－、ＣＨ２Ｓ－、－ＮＨ２、フェニル、ｐ－ヒドロキシフェニル及びインドリルからなる群から選択され、或いはＲ２３は、アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル，アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ－ルオキシ、アリールアルコキシ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、－ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１及び－ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１～３つの置換基により置換されたシクロアルキル；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１ＣＯＲ２、－ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、－ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、－ＣＯＮＲ１Ｒ２及び－ＳＯ３Ｈで置換されたアルキルであり、
　Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から独立に選択され、
　Ｒ２７は、１～３つの部分であり、各Ｒ２７は、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２７は、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン及びアルコキシで場合によって置換されており、
　Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びハロアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いは
　Ｒ２８及びＲ２９は、一緒になって３～６個の環原子を有するスピロ環又は複素スピロ環を形成しており、
　Ｒ３２及びＲ３３は、水素、Ｒ３４－アルキル、Ｒ３４－アルケニル、Ｒ３４－アルキニル、Ｒ４０－ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８－アリール、Ｒ３８－アラルキル、Ｒ４２－シクロアルキル、Ｒ４２－シクロアルケニル、－ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、－ＮＲ４３Ｒ４４、－ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、－ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、－ＮＨＳＯ２Ｒ４３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７－アルコキシ、Ｒ３７－アルケニルオキシ、Ｒ３７－アルキニルオキシ、Ｒ４０－ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２－シクロアルキルオキシ、Ｒ４２－シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２－シクロアルキル－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６及び－ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立に選択されるか、或いは
　Ｒ３２及びＲ３３は、結合して下の環構造Ｑ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
を形成することができ、
　ここで、Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲン又はハロアルキルであり、
　Ｑは、縮合Ｒ置換アリール、Ｒ置換ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２及びＮＲ２２から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～８個の原子のＲ置換複素環であり、但し、ＳとＯは互いに隣接することができず、或いは
　Ｑは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
であり、
　Ｒ１０及びＲ１１は、Ｒ１及び－ＯＲ１からなる群から独立に選択され、但し、環Ｑが芳香族であり、炭素原子を有するＲ１０及びＲ１１が二重結合により結合されているとすれば、Ｒ１０及びＲ１１は存在せず、
　Ｒは、１～５つの部分であり、各Ｒは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、－ＣＯＲ１６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＳＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１６、－ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、－ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、－ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ１６ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール及びチオアルキルからなる群から独立に選択され、
　Ｒ３４は、１～３つの部分であり、各Ｒ３４は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７－アリール、アルキルＣ（Ｏ）－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９－シクロアルキル、Ｒ３９－シクロアルケニル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、－ＮＲ４３Ｒ４４、－ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、－ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、－ＮＨＳＯ２Ｒ４３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３４－アルケニルオキシ、Ｒ３４－アルキニルオキシ、Ｒ４０－ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２－シクロアルキルオキシ、Ｒ４２－シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２－シクロアルキル－ＮＨ－、－ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６及び－ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から独立に選択され、
　Ｒ３８は、１～３つの部分であり、各Ｒ３８は、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、－ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、－ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びＲ５２－ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、或いは隣接した環炭素上の３つのＲ３８基は縮合メチレンジオキシ基を形成しており、
　Ｒ３９は、１～３つの部分であり、各Ｒ３９は、水素、ハロゲン及びアルコキシからなる群から独立に選択され、
　Ｒ４０は、１～３つの部分であり、各Ｒ４０は、水素、Ｒ４１－アルキル、Ｒ４１－アルケニル及びＲ４１－アルキニルからなる群から独立に選択され、
　Ｒ４１は、水素、－ＯＨ又はアルコキシであり、
　Ｒ４２は、１～３つの部分であり、各Ｒ４２は、水素、アルキル、－ＯＨ、アルコキシ及びハロゲンからなる群から独立に選択され、
　Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８－アリールアルキル、Ｒ４６－シクロアルキル、Ｒ５３－シクロアルキルアルキル、Ｒ３８－アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
　Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシであり、
　Ｒ４７は、１～３つの部分であり、各Ｒ４７は、水素、アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、－ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、－ＣＨＯ、－Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、－Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）アルキル及び－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から独立に選択され、
　Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル又はトリフルオロアルキルであり、
　Ｒ４９及びＲ５０は、水素、アルキル、アラルキル、フェニル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択されるか、或いはＲ４９及びＲ５０は、一緒になって－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－又は－（ＣＨ２）２－ＮＲ３９－（ＣＨ２）２－であり、それらが結合している窒素と共に環を形成しており、
　Ｒ５１及びＲ５２は、水素、アルキル、アラルキル、フェニル及びシクロアルキルからなる群から独立に選択され、或いは－ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基におけるＲ５１及びＲ５２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５～８個の環構成員を有する環状ラクタムを形成しており、
　Ｒ５３は、水素、アルコキシ、－ＳＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルキニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキル又はアルキルアミノアルキルであり、
　Ｒ５４は、水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、－ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、－ＮＲ１ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１及び－ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される１～３つの置換基により置換されたシクロアルキル；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル，アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；チオアルキル、並びに尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステル及びスルホニル尿素からなる群から選択される１～３つの置換基により置換されたアルキルからなる群から選択される］によって示される化合物又は前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。 [7] The compound described in WO2008 / 042422, that is, the formula (10):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
[Where:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Represents a double bond or a single bond, as permitted by the valence requirement, provided that if the carbon to which R 3 is attached is part of a double bond, then R 3 is not present,
B represents — (CH 2 ) n3 —, — (CH 2 ) —O—, — (CH 2 ) S—, — (CH 2 ) —NR 6 —, —C (O) —NR 6 —, —NR 6 C (O)-
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
— (CH 2 ) n4 —CR 12 ═CR 12a — (CH 2 ) n5 — or — (CH 2 ) n4 —C≡C— (CH 2 ) n5 —, where n3 is 0-5 , N4 and n5 are independently 0-2, R 12 and R 12a are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and halogen;
A, E, G, M and J are —N (R 54 ) —, — (CR 1 R 2 ) —, —O—,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
-S-, -S (O)-, -SO 2 -and
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Independently selected from the group consisting of
X is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
—CH— or —N— provided that the selection of A, G, M and X does not result in an adjacent state of oxygen or sulfur atoms;
Each n is 0, 1 or 2, provided that all n variables cannot be 0;
Het is a monocyclic, bicyclic or tricyclic of from 5 to 14 atoms including 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S. A cyclic heteroaromatic group, provided that there are no oxygen or sulfur atoms adjacent to the heteroaromatic group, wherein the ring nitrogen forms a quaternary group with the N-oxide or alkyl group. Het is attached to B by a Het carbon atom ring thickness member, and the Het group is substituted by 1 to 4 moieties W, each W being hydrogen; alkyl; fluoroalkyl; difluoroalkyl; trifluoroalkyl; cycloalkyl; heterocycloalkyl; alkyl or heterocycloalkyl optionally substituted alkenyl; alkenyl; R 21 - aryl; R 21 - heteroaryl; R 21 Arylalkyl; R 21 - aryl - alkenyl; heteroaryl; heteroarylalkyl; heteroarylalkenyl: hydroxyalkyl; dihydroxyalkyl; aminoalkyl; alkylaminoalkyl, di - (alkyl) - aminoalkyl; thioalkyl; alkoxy; alkenyloxy; -NR 4 R 5 ; -CN; -OH; -C (O) OR 17 ; -COR 16 ; -OSO 2 CF 3 ; -CH 2 OCH 2 CF 3 ; alkylthio; -C (O) NR 4 R 5; -OCHR 6 - phenyl; phenoxyalkyl; -NHCOR 16; -NHSO 2 R 16 ; biphenyl; -OC (R 6) 2 COOR 7; -OC (R 6) 2 C (O) NR 4 R 5; alkyl , Amino or -NHC (O) OR 17 Substituted alkoxy; aryl: or —NR 1 R 2 , —NR 1 COR 2 , —NR 1 CONR 1 R 2 , —NR 1 C (O) OR 2 , —NR 1 SO 2 R 2 , —NR 1 SO 2 NR 1 R 2 , —C (O) OH, —C (O) OR 1 , —CONR 1 R 2 , hydroxyalkyl, alkyl, or alkyl C (O) NR 4 optionally substituted with —SO 2 -alkyl Independently selected from the group consisting of R 5 and heteroaryl, adjacent carbons on the Het ring can optionally form a ring with a methylenedioxy group;
R 1 and R 2 are hydrogen, alkyl, fluoroalkyl, difluoroalkyl, trifluoroalkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkoxy, arylalkyl, arylalkenyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, Independently selected from the group consisting of aminoalkyl, aryl and thioalkyl, or when R 1 and R 2 are attached to nitrogen, —O—, —N—, —S—, —S (O )-, -SO 2 -and
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Together forming a monocyclic or bicyclic heterocycle of 4 to 10 atoms having 1 to 3 heteroatoms selected from: provided that the S and O atoms are adjacent to each other. The heterocycle is unsubstituted or substituted with one or more groups selected from alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy and arylalkoxy,
R 3 is aralkoxy, aryloxy, heteroaryl, heteroaralkoxy, —CN, —NO 2 , —O-aryl, —O-heteroaryl, N 3 , —C (O) NR 18 R 19 , —C (= NR 1 ) NR 1 R 2 , -N (R 1 ) C (= NR 1 ) NR 1 R 2 , -N = C (R 1 ) NR 1 R 2 , -NR 18 C (O) R 19 , -NR 18 C (O) NR 18 R 19 , -NR 18 C (O) OR 19 , -NR 18 SO 2 R 19 , -NR 18 SO 2 NR 18 R 19 , -NHNR 18 R 19 , -NR 18 NR 18 R 19 or -alkyl-NR 18 R 19 ,
R 6 is hydrogen, alkyl or phenyl;
R 7 is hydrogen or alkyl;
Each R 13 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, halogen, — (CH 2 ) n6 NHC (O) OR 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) R 16b , — (CH 2 ) n6 NHC ( O) NR 4 R 5 , — (CH 2 ) n6 NHSO 2 R 16 , — (CH 2 ) n6 NHSO 2 NR 4 R 5 and — (CH 2 ) R 6 C (O) NR 28 R 29 And
n6 is 0 to 4,
Each R 14 is hydrogen, alkyl, —OH, alkoxy, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, halogen, haloalkyl, — (CH 2 ) n6 NHC (O) OR 16b , — (CH 2 ) N6 NHC (O) R 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) NR 4 R 5 , — (CH 2 ) n6 NHSO 2 R 16 , — (CH 2 ) n6 NHSO 2 NR 4 R 5 and — ( CH 2) n6 C (O) is selected from the group consisting of NR 28 R 29 independently where, n6 is 0 ~ 4, R 4 and R 5 is hydrogen, alkyl, phenyl, benzyl and cycloalkyl Independently selected from the group consisting of or R 4 and R 5 together with the nitrogen to which they are attached form a ring The ring formed by R 4 and R 5 is optionally substituted by ═O, OH, OR 1 or —C (O) OH, or R 13 and R 14 together Forming a spiro ring or a hetero spiro ring of 3 to 6 ring atoms, wherein the hetero spiro ring, 2 to 5 carbon ring atoms and one or two selected from the group consisting of O, S and N Containing heterocyclic atoms
R 16 is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, phenyl and benzyl;
R 16a is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, phenyl and benzyl;
R 16b is hydrogen, alkoxy, alkyl, alkoxyalkyl, R 22 —O—C (O) -alkyl-, cycloalkyl, R 21 -aryl, R 21 -arylalkyl, haloalkyl, alkenyl, halo-substituted alkenyl, alkynyl, halo substituted alkynyl, R 21 - heteroaryl, (R 21 - heteroaryl) - alkyl -, (R 21 - heterocycloalkyl) - alkyl, R 28 R 29 N- alkyl -, R 28 R 29 N- C ( O) -alkyl, R 28 R 29 N—C (O) —O-alkyl-, R 28 OC (O) N (R 29 ) alkyl, R 28 SO 2 N (R 29 ) alkyl, R 28 R 29 N —C (O) N (R 29 ) alkyl, R 28 R 29 N—SO 2 N (R 29 ) -alkyl, R 28 —C (O) N (R 29 ) alkyl, R 28 R 29 N—SO 2 -alkyl, HOSO 2 -alkyl, (OH) 2 P (O) 2 -alkyl-, R 28 -S-alkyl, R 28 —SO 2 -alkyl- or hydroxy Alkyl,
R 17 is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, phenyl and benzyl;
R 18 and R 19 are alkyl, aryl, R 21 -aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, aryloxyalkyl, arylalkoxyalkyl, heteroaryloxyalkyl, heteroarylalkoxyalkyl, cyclo Alkyloxyalkyl, (heterocyclyl) alkyloxyalkyl, alkoxyalkyloxyalkyl, —SO 2 -alkyl, —C (NH) NR 1 R 2 or cycloalkyl, halogen, hydroxy, NR 1 R 2 NR 1 C (O) R 2 , -NR 1 C (O) NR 1 R 2 , -NR 1 C (O) OR 2 , -NR 1 SO 2 R 2 , NR 1 SO 2 NR 1 R 2 , -C (O) OH, -C (O) oR 1 and -C (O) NR 1 R Or alkyl substituted with one or two moieties selected, or R 18 and R 19, together with the nitrogen atom to which they are attached from, -O -, - N -, - S-, -S (O)-, -SO 2 -and
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Forms a monocyclic or bicyclic heterocycle of 4 to 10 atoms having 1 to 3 heterocycle atoms selected from: provided that the S and O atoms are not adjacent to each other The ring is unsubstituted or alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, —NR 1 R 2 , —NR 1 COR 2 , —NR 1 C (O) NR 1 R 2 , — NR 1 C (O) OR 2 , —NR 1 SO 2 R 2 , —NR 1 SO 2 NR 1 R 2 , —C (O) OR 1 , —C (O) NR 1 R 2 and —NR 1 R 2 , —NR 1 C (O) R 2 , —NR 1 S (O) NR 1 R 2 , —NR 1 C (O) OR 2 , —NR 1 SO 2 R 2 , —NR 1 SO 2 NR 1 R 2 , -C (O) OR 1 or -CONR 1 R 2 substituted alkyl Substituted with one or more selected groups,
R 21 is 1 to 3 moieties, and each R 21 is hydrogen, —CN, —CF 3 , —OCF 3 , halogen, —NO 2 , alkyl, —OH, alkoxy, alkylamino-, di- ( alkyl) amino, NR 25 R 26 alkyl -, hydroxyalkyl, -C (O) OR 17, -COR 17, -NHCOR 16, -NHS (O) 2 R 16, -C (NH) -NH 2, -NHSO 2 CH 2 CF 3 , —C (O) NR 25 R 26 , —NR 25 —C (O) —NR 25 R 26 , —S (O) R 13 , —SO 2 R 13 , —SR 13 , —SO Independently selected from the group consisting of 2 NR 4 R 5 and —CONR 4 R 5 , or two adjacent R 21 moieties can form a methylenedioxy group;
R 22 is hydrogen, alkyl, phenyl, benzyl, —COR 16 , —CONR 18 R 19 , —COR 23 , —S (O) R 31 , —SO 2 R 31 , —SO 2 NR 24 R 25 or —C (O) OR 27 ,
R 23 is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Wherein R 35 and R 36 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and R 37 substituted alkyl, and R 37 is HO—, HS—, CH 2 S—, —NH 2 , phenyl, Or R 23 is selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl; alkenyl; haloalkenyl; alkynyl; cycloalkyl; cycloalkylalkyl, alkoxyalkyl, alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, ali- Ruoxy, arylalkoxy, —NR 1 R 2 , —NR 1 C (O) R 2 , —NR 1 C (O) NR 1 R 2 , —NR 1 C (O) OR 2 , —NR 1 SO 2 R 2 , -NR 1 SO 2 NR 1 R 2, -C (O) OH, -C (O) group consisting of oR 1 and -CONR 1 R 2 Et selected by one to three cycloalkyl substituted with a substituent; aryl; aralkyl; heteroaryl; heterocycloalkyl; -NR 1 R 2, -NR 1 COR 2, -NR 1 CONR 1 R 2, -NR 1 C (O) OR 2 , —NR 1 SO 2 R 2 , —NR 1 SO 2 NR 1 R 2 , —C (O) OH, —C (O) OR 1 , —CONR 1 R 2 and —SO 3 An alkyl substituted with H;
R 24 , R 25 and R 26 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxyalkyl, hydroxy and alkoxy;
R 27 is 1-3 moieties, each R 27 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and cycloalkyl, and R 27 is optionally —OH, —C (O) OH, halogen and alkoxy. Has been replaced,
R 28 and R 29 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkoxy, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl and haloalkyl, or R 28 and R 29 together form a spiro or hetero spiro ring having 3 to 6 ring atoms;
R 32 and R 33 are hydrogen, R 34 -alkyl, R 34 -alkenyl, R 34 -alkynyl, R 40 -heterocycloalkyl, R 38 -aryl, R 38 -aralkyl, R 42 -cycloalkyl, R 42-. Cycloalkenyl, —OH, —OC (O) R 43 , —C (O) OR 43 , —C (O) R 43 , —C (O) NR 43 R 44 , —NR 43 R 44 , —NR 43 C (O) R 44 , —NR 43 C (O) NR 44 R 45 , —NHSO 2 R 43 , —OC (O) NR 43 R 44 , R 37 -alkoxy, R 37 -alkenyloxy, R 37 -alkynyloxy , R 40 -heterocycloalkyloxy, R 42 -cycloalkyloxy, R 42 -cycloalkenyloxy, R 42 -cycloalkyl-NH—, — Independently selected from the group consisting of NHSO 2 NHR 16 and —CH (═NOR 17 ), or R 32 and R 33 are bonded together to form a ring structure Q
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Can form
Where R 9 is hydrogen, OH, alkoxy, halogen or haloalkyl;
Q is a 4-8 atom R-substituted heterocycle containing 1-3 heteroatoms selected from fused R-substituted aryl, R-substituted heteroaryl, O, S, S (O), SO 2 and NR 22. A ring, provided that S and O cannot be adjacent to each other, or Q is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
And
R 10 and R 11 are independently selected from the group consisting of R 1 and —OR 1 , provided that ring Q is aromatic and R 10 and R 11 having a carbon atom are bonded by a double bond. R 10 and R 11 are not present,
R is 1 to 5 moieties, and each R is hydrogen, alkyl, halogen, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, —COR 16 , —C (O) OR 17 , —C (O) NR 4 R 5 , —SOR 16 , —SO 2 R 16 , —NR 16 COR 16 a , —NR 16 C (O) OR 16 a , —NR 16 CONR 4 R 5 , —NR 16 SO 2 NR 4 R 5 , fluoro Independently selected from the group consisting of alkyl, difluoroalkyl, trifluoroalkyl, cycloalkyl, alkenyl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, aryl and thioalkyl;
R 34 is 1 to 3 moieties, and each R 34 is hydrogen, halogen, —OH, alkoxy, R 47 -aryl, alkyl C (O) —, alkenyl-C (O) —, alkynyl-C ( O)-, heterocycloalkyl, R 39 -cycloalkyl, R 39 -cycloalkenyl, -OC (O) R 43 , -C (O) OR 43 , -C (O) R 43 , -C (O) NR 43 R 44 , —NR 43 R 44 , —NR 43 C (O) R 44 , —NR 43 C (O) NR 44 R 45 , —NHSO 2 R 43 , —OC (O) NR 43 R 44 , R 34 -Alkenyloxy, R 34 -alkynyloxy, R 40 -heterocycloalkyloxy, R 42 -cycloalkyloxy, R 42 -cycloalkenyloxy, R 42 -cycloalkyl-NH-,- Independently selected from the group consisting of NHSO 2 NHR 16 and —CH (═NOR 17 );
R 38 is 1 to 3 moieties, and each R 38 is hydrogen, heterocycloalkyl, halogen, —C (O) OR 48 , —CN, —C (O) NR 49 R 50 , —NR 51 C (O) independently selected from the group consisting of R 52 , —OR 48 , cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkylalkyl, haloalkylcycloalkylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl and R 52 -heteroaryl, or adjacent The three R 38 groups on the ring carbon form a fused methylenedioxy group;
R 39 is 1-3 moieties, each R 39 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and alkoxy;
R 40 is 1-3 moieties, each R 40 is independently selected from the group consisting of hydrogen, R 41 -alkyl, R 41 -alkenyl and R 41 -alkynyl;
R 41 is hydrogen, —OH or alkoxy;
R 42 is 1 to 3 moieties, each R 42 is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, —OH, alkoxy and halogen;
R 43 , R 44 and R 45 are hydrogen, alkyl, alkoxyalkyl, R 38 -arylalkyl, R 46 -cycloalkyl, R 53 -cycloalkylalkyl, R 38 -aryl, heterocycloalkyl, heteroaryl, heterocyclo Independently selected from the group consisting of alkylalkyl and heteroarylalkyl;
R 46 is hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl or alkoxy;
R 47 is 1-3 moieties, each R 47 is hydrogen, alkyl, —OH, halogen, —CN, alkoxy, trihaloalkoxy, alkylamino, di (alkyl) amino, —OCF 3 , hydroxyalkyl, Independently selected from the group consisting of —CHO, —C (O) alkylamino, —C (O) di (alkyl) amino, —NH 2 , —NHC (O) alkyl and —N (alkyl) C (O) alkyl. And
R 48 is hydrogen, alkyl, haloalkyl, dihaloalkyl or trifluoroalkyl;
R 49 and R 50 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, aralkyl, phenyl and cycloalkyl, or R 49 and R 50 taken together are — (CH 2 ) 4 —, — ( CH 2 ) 5 — or — (CH 2 ) 2 —NR 39 — (CH 2 ) 2 —, forming a ring with the nitrogen to which they are attached,
R 51 and R 52 are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, aralkyl, phenyl and cycloalkyl, or R 51 and R 52 in the —NR 39 C (O) R 40 group are Together with the nitrogen atom, forms a cyclic lactam having 5 to 8 ring members,
R 53 is hydrogen, alkoxy, —SOR 16 , —SO 2 R 17 , —C (O) OR 17 , —C (O) NR 18 R 19 , alkyl, halogen, fluoroalkyl, difluoroalkyl, trifluoroalkyl, Cycloalkyl, alkynyl, aralkyl, arylalkenyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, aryl, thioalkyl, alkoxyalkyl or alkylaminoalkyl,
R 54 is hydrogen; alkyl; fluoroalkyl; difluoroalkyl; trifluoroalkyl; cycloalkyl; alkoxyalkyl, alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, —NR 1 R 2 , —NR 1 C (O ) R 2 , —NR 1 C (O) NR 1 R 2 , —NR 1 C (O) OR 2 , —NR 1 SO 2 R 2 , —NR 1 SO 2 NR 1 R 2 , —C (O) OH , Substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of: —C (O) OR 1 and —CONR 1 R 2 ; alkenyl; alkoxy; arylalkyl; arylalkenyl; heteroarylalkyl; heteroaryl Alkenyl; hydroxy; alkoxy; hydroxyalkyl; alkoxyalkyl, amino Selected from the group consisting of alkyl; aryl; heteroaryl; thioalkyl, and alkyl substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of urea, sulfonamide, carboxamide, carboxylic acid, carboxylic acid ester and sulfonylurea Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester or prodrug of said compound.

［８］ＷＯ９９／２６９４３に記載の化合物、すなわち、式（１１）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043

［式中、
　一重点線は、必要に応じた二重結合を表す、二重点線は、必要に応じた単結合を表し、
　ｎは、０～２であり、
　Ｑは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
であり、ここで、ｎ１およびｎ２は独立して、０～２であり；または一重結合が存在しない場合、Ｑはまた、融合Ｒ置換アリールまたはＲ－置換ヘテロアリールであり；Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ジアルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＯＲ１６、－ＣＯＯＲ１７、－ＳＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１６、－ＮＲ１６ＣＯＲ１６、－ＮＲ１６ＣＯＯＲ１６、－ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、フルオロ－Ｃ１－６アルキル、ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、アリール－Ｃ１－６アルキル、アリール－Ｃ２－６アルケニル、ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール－Ｃ２－６アルケニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アリールおよびチオ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１～３個の置換基であり；
　Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フルオロ－Ｃ１－６アルキル、ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、アリール－Ｃ１－６アルキル、アリール－Ｃ２－６アルケニル、アリール－Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール－Ｃ２－６アルケニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アリールおよびチオ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか，またはＲ１およびＲ２は共に、＝Ｏ基を形成し；
　Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、－ＳＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、フルオロ－Ｃ１－６アルキル、ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、アリール－Ｃ１－６アルキル、アリール－Ｃ２－６アルケニル、ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール－Ｃ２－６アルケニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アリールまたはチオ－Ｃ１－６アルキルであり；Ｈｅｔは、１～１３個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子からなる５～１４個の原子の単環、二環または三環式の複素芳香族基であり、ここで環の窒素はＣ１－６アルキル基を有する４級の基またはＮ－オキシドを形成し得、ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合しており、そしてここでこのＨｅｔ基は、以下からなる群から独立して選択される１～４個の置換基、Ｗで置換される：Ｈ；Ｃ１－６アルキル；フルオロ－Ｃ１－６アルキル，ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル；トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル；Ｃ３－６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ１－６アルキルまたはＣ２－６アルケニルで置換されたヘテロシクロアルキル；Ｃ２－６アルケニル；Ｒ２１－アリール－Ｃ１－６アルキル；Ｒ２１－アリール－Ｃ２－６アルケニル；ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル；ヘテロアリール－Ｃ２－６アルケニル；ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル；ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル；アミノ－Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル；チオ－Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ２－６アルケニルオキシ；ハロゲン；－ＮＲ４Ｒ５；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＣＯＯＲ１７；－ＣＯＲ１６；－ＯＳＯ２ＣＦ３；－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；Ｃ１－６アルキルチオ；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６；－ＯＣＨＲ６－フェニル，フェニキシ－Ｃ１－６アルキル；－ＮＨＣＯＲ１６；－ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；－ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；－ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ１－６アルコキシ；以下で置換されるＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキル、アミノ、－ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、－ＮＨＣＯＯＲ１７、－ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、１～３個の置換基で置換されるアリール（該置換基は以下からなる群から独立して選択される：ハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよび－ＯＲ１７）、隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成するアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５ならびにヘテロアリール；Ｒ２１－アリール；隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成するアリール；ヘテロアリール１～４個の置換基で置換されるヘテロアリール（該置換基は以下からなる群から選択される：ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、－ＣＨＯおよびフェニル）；ならびに隣接する炭素原子がＣ３－５アルキレン基またはメチレンジオキシ基を有する環を形成するヘテロアリール；
　Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は共に、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－または－（ＣＨ２）２ＮＲ７－（ＣＨ２）２－でありそしてそれらが結合する窒素と共に環を形成し；
　Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキルまたはフェニルからなる群から選択され；
　Ｒ７は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
　Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｒ１および－ＯＲ１からなる群から選択され（但し、必要に応じた二重結合が存在する場合、Ｒ１０は存在せず、そして環Ｑが芳香族である場合、Ｒ１０およびＲ１１は存在しない）；
　Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ－Ｃ１－６アルキルであり；
　Ｂは、－（ＣＨ２）ｎ３－、－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２－ＮＲ６－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲ６ＣＯ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
シスまたはトランス－（ＣＨ２）ｎ４－ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ－（ＣＨ２）ｎ５あるいは－（ＣＨ２）ｎ４－Ｃ≡Ｃ－（ＣＨ２）ｎ５－であり、ここでｎ３は０～５であり、ｎ４およびｎ５は独立して、０～２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；二重点線が単結合を表す場合、Ｘは－Ｏ－または－ＮＲ６－であり、あるいはこの結合が存在しない場合、Ｘは－ＯＨまたは－ＮＨＲ２０であり；二重点線が単結合を表す場合、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１－６アルコキシ）であり、あるいはこの結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，Ｃ１－６アルコキシ）であり；
　Ｒ１５は、二重点線が単結合を表す場合、存在せず、そしてこの結合が存在しない場合、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ１８Ｒ１９または－ＯＲ１７であり；またはＹは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
であり、そしてＲ１５はＨまたはＣ１－６アルキルであり；
　Ｒ１６およびＲ１６ａは独立して、Ｃ１－６低級アルキル、フェニルまたはベンジルからなる群から選択され；
　Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択され；
　Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、ベンジル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６または－ＳＯ２Ｒ６であり；
　Ｒ２１は、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、ハロゲン、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、アミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＯＲ１７、－ＣＯＲ１７、－ＮＨＣＯＲ１６、－ＮＨＳＯ２Ｒ１６および－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択される１～３個の置換基であり；
　Ｚは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－ＮＲ２２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＯＲ１７）－または－Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）－であり、ここでＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素と共に、３～６個の炭素のスピロシクロアルキル基、または２～５個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む３～６員のスピロヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
　Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、ベンジル、－ＣＯＲ１６または－ＣＯＮＲ１８Ｒ１９である。］で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
　［８］に記載の化合物は、好ましくは、式（１１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［式中、
　結合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
は、単結合または二重結合を表し、
結合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
は、単結合を表すか、または結合が存在しないことを表し、
　ｎは、０であり、
　Ｑは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
であり、ここで、ｎ１およびｎ２は独立して、０～２であり、但し、ｎ１及びｎ２の合計は２であり；または該結合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
が単結合である場合、Ｑはまた、融合Ｒ－置換フェニルもしくはフリルであり；
　Ｒは独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ジアルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、－ＣＯＲ１６、－ＣＯＯＲ１７、－ＳＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１６、－ＮＲ１６ＣＯＲ１６、－ＮＲ１６ＣＯＯＲ１６、－ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、フルオロ－Ｃ１－６アルキル、ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、アリール－Ｃ１－６アルキル、アリール－Ｃ２－６アルケニル、ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール－Ｃ２－６アルケニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アリールおよびチオ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択される１～３個の置換基であり；
　Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フルオロ－Ｃ１－６アルキル、ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、アリール－Ｃ１－６アルキル、アリール－Ｃ２－６アルケニル、アリール－Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール－Ｃ２－６アルケニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アリールおよびチオ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されるか，またはＲ１およびＲ２は一緒になって、＝Ｏ基を形成し；
　Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、－ＳＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、フルオロ－Ｃ１－６アルキル、ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル、トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、アリール－Ｃ１－６アルキル、アリール－Ｃ２－６アルケニル、ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール－Ｃ２－６アルケニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、アリールまたはチオ－Ｃ１－６アルキルであり；
　Ｈｅｔは、ピリジル、キノリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、インドリル、キノキサニリル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、フェナントロリニル、ベンゾキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンズイソキノリニルであり、ここで環の窒素はＣ１－６アルキル基を有する４級の基またはＮ－オキシドを形成し得、ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合しており、そしてここで該Ｈｅｔ基は、以下からなる群から独立して選択される１～４個の置換基、Ｗで置換される：Ｈ；Ｃ１－６アルキル；フルオロ－Ｃ１－６アルキル，ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル；トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル；Ｃ３－６シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；Ｃ１－６アルキルまたはＣ２－６アルケニルで置換されたヘテロシクロアルキル；Ｃ２－６アルケニル；Ｒ２１－アリール－Ｃ１－６アルキル；Ｒ２１－アリール－Ｃ２－６アルケニル；ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル；ヘテロアリール－Ｃ２－６アルケニル；ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル；ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル；アミノ－Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル；ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル；チオ－Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；Ｃ２－６アルケニルオキシ；ハロゲン；－ＮＲ４Ｒ５；－ＣＮ；－ＯＨ；－ＣＯＯＲ１７；－ＣＯＲ１６；－ＯＳＯ２ＣＦ３；－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；Ｃ１－６アルキルチオ；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６；－ＯＣＨＲ６－フェニル，フェニキシ－Ｃ１－６アルキル；－ＮＨＣＯＲ１６；－ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；－ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；－ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；Ｃ１－６アルコキシ；以下で置換されるＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキル、アミノ、－ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、－ＮＨＣＯＯＲ１７、－ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、１～３個の置換基で置換されるアリール（該置換基は以下からなる群から独立して選択される：ハロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよび－ＯＲ１７）、隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成するアリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５ならびにヘテロアリール；Ｒ２１－アリール；隣接する炭素がメチレンジオキシ基を有する環を形成するアリール；ヘテロアリール；１～４個の置換基で置換されるヘテロアリール（該置換基は以下からなる群から選択される：ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、－ＣＦ３、－ＮＯ２、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、－ＣＨＯおよびフェニル）；ならびに隣接する炭素原子がＣ３－５アルキレン基またはメチレンジオキシ基を有する環を形成するヘテロアリール；
　Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３－６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は共に、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－または－（ＣＨ２）２ＮＲ７－（ＣＨ２）２－であり、そしてそれらが結合する窒素と共に環を形成し；
　Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－６アルキルまたはフェニルからなる群から選択され；
　Ｒ７は、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
　Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、Ｒ１および－ＯＲ１からなる群から選択され（但し、該結合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
が二重結合である場合、Ｒ１０は存在せず、そして環Ｑが芳香族である場合、Ｒ１０およびＲ１１は存在しない）；
　Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ－Ｃ１－６アルキルであり；
　Ｂは、－（ＣＨ２）ｎ３－、－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－ＮＲ６－、－ＮＲ６ＣＯ－、シスまたはトランス－（ＣＨ２）ｎ４－ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ－（ＣＨ２）ｎ５－あるいは－（ＣＨ２）ｎ４－Ｃ≡Ｃ－（ＣＨ２）ｎ５－であり、ここでｎ３は０～５であり、ｎ４およびｎ５は独立して、０～２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
該結合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
が単結合を表す場合、Ｘは－Ｏ－または－ＮＲ６－であり、あるいは該結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１－６アルコキシ）であり、あるいはこの結合が存在しない場合、Ｙは＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，Ｃ１－６アルコキシ）であり；
　Ｒ１５は、該結合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
が単結合を表す場合、存在せず、そして該結合が存在しない場合、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ１８Ｒ１９または－ＯＲ１７であり；あるいは、Ｙは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
であり、そしてＲ１５はＨまたはＣ１－６アルキルであり；
　Ｒ１６およびＲ１６ａは独立して、Ｃ１－６低級アルキル、フェニルまたはベンジルからなる群から選択され；
　Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択され；
　Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、フェニル、ベンジル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６または－ＳＯ２Ｒ６であり；
　Ｒ２１は、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、ハロゲン、－ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、アミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、ジ－（Ｃ１－６アルキル）－アミノ－（Ｃ１－６アルキルヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル、－ＣＯＯＲ１７、－ＣＯＲ１７、－ＮＨＣＯＲ１６、－ＮＨＳＯ２Ｒ１６および－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択される１～３個の置換基であり；
　Ｚは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＯＲ１７）－または－Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）－であり、ここでＲ１３およびＲ１４は、それらが結合する炭素と共に、３～６個の炭素のスピロシクロアルキル基、または２～５個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む３～６員のスピロヘテロシクロアルキル基を形成する。］で表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。 [8] The compound described in WO99 / 26943, that is, the formula (11):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
[Where:
A single point represents a double bond as required, a double dotted line represents a single bond as required,
n is 0-2,
Q is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Where n1 and n2 are independently 0-2; or when no single bond is present, Q is also a fused R-substituted aryl or R-substituted heteroaryl; R is independently , H, C 1-6 alkyl, halogen, hydroxy, amino, C 1-6 alkylamino, C 1-6 dialkylamino, C 1-6 alkoxy, —COR 16 , —COOR 17 , —SOR 16 , —SO 2 R 16 , —NR 16 COR 16 , —NR 16 COOR 16 , —NR 16 CONR 4 R 5 , fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl, trifluoro-C 1-6 alkyl, C 3 -6 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, aryl -C 1-6 alkyl, aryl -C 2-6 alkenyl, heteroaryl -C 1-6 alkyl , Heteroaryl -C 2-6 alkenyl, hydroxy -C 1-6 alkyl, amino -C 1-6 alkyl, with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of aryl and thio -C 1-6 alkyl Yes;
R 1 and R 2 are independently H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl, trifluoro-C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl , C 2-6 alkenyl, aryl-C 1-6 alkyl, aryl-C 2-6 alkenyl, aryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl-C 2-6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, amino- Selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, aryl and thio-C 1-6 alkyl, or R 1 and R 2 together form a ═O group;
R 3 is H, hydroxy, C 1-6 alkoxy, —SOR 16 , —SO 2 R 17 , —C (O) OR 11 , —C (O) NR 18 R 19 , C 1-6 alkyl, halogen, Fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl, trifluoro-C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, aryl-C 1-6 alkyl, aryl-C 2 -6 alkenyl, heteroaryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl-C 2-6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, amino-C 1-6 alkyl, aryl or thio-C 1-6 alkyl; Het is a monocyclic ring of 5 to 14 atoms consisting of 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S. Or tricyclic heteroaromatic group, wherein the ring nitrogen may form a quaternary group or N- oxide having a C 1-6 alkyl group, wherein Het is in B by a carbon atom ring members Wherein the Het group is substituted with 1 to 4 substituents, W, independently selected from the group consisting of: H; C 1-6 alkyl; fluoro-C 1 -6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl; trifluoro-C 1-6 alkyl; C 3-6 cycloalkyl; heterocycloalkyl; heterocycloalkyl substituted with C 1-6 alkyl or C 2-6 alkenyl C 2-6 alkenyl; R 21 -aryl-C 1-6 alkyl; R 21 -aryl-C 2-6 alkenyl; heteroaryl-C 1-6 alkyl; heteroaryl-C 2-6 a; Hydroxy-C 1-6 alkyl; Dihydroxy-C 1-6 alkyl; Amino-C 1-6 alkyl; C 1-6 alkylamino-C 1-6 alkyl; Di (C 1-6 alkyl) amino-C 1-6 alkyl; thio-C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 2-6 alkenyloxy; halogen; -NR 4 R 5 ; -CN; -OH; -COOR 17 ; -COR 16 ; -OSO 2 CF 3; -CH 2 OCH 2 CF 3; C 1-6 alkylthio; -C (O) NR 4 R 6; -OCHR 6 - phenyl, Fenikishi -C 1-6 alkyl; -NHCOR 16; -NHSO 2 R 16 ; biphenyl; —OC (R 6 ) 2 COOR 7 ; —OC (R 6 ) 2 C (O) NR 4 R 5 ; C 1-6 alkoxy; C 1-6 a Lucoxy; C 1-6 alkyl, amino, —OH, COOR 17 , —NHCOOR 17 , —CONR 4 R 5 , aryl, aryl substituted with 1 to 3 substituents (the substituents are selected from the group consisting of Independently selected: halogen, —CF 3 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and —OR 17 ), aryl where the adjacent carbon forms a ring having a methylenedioxy group, —C (O ) NR 4 R 5 as well as heteroaryl; R 21 -aryl; aryl in which the adjacent carbon forms a ring having a methylenedioxy group; heteroaryl substituted with 1 to 4 substituents (the substituents are It is selected from the group consisting of: halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino, di - (C 1-6 alkyl) a Heteroaryl is well adjacent carbon atoms form a ring with a C 3-5 alkylene group or a methylenedioxy group; Bruno, -CF 3, -NO 2, hydroxy -C 1-6 alkyl, -CHO and phenyl);
R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl and C 3-6 cycloalkyl, or R 4 and R 5 are both — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 — or — (CH 2 ) 2 NR 7 — (CH 2 ) 2 — and forms a ring with the nitrogen to which they are attached;
R 6 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl or phenyl;
R 7 is H or C 1-6 alkyl;
R 8 , R 10 and R 11 are independently selected from the group consisting of R 1 and —OR 1 (provided that R 10 is absent and ring Q When R is aromatic, R 10 and R 11 are not present);
R 9 is H, OH, C 1-6 alkoxy, halogen or halo-C 1-6 alkyl;
B represents — (CH 2 ) n3 —, —CH 2 —O—, —CH 2 S—, —CH 2 —NR 6 —, —C (O) NR—, —NR 6 CO—,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Cis or trans- (CH 2 ) n4 —CR 12 ═CR 12a — (CH 2 ) n5 or — (CH 2 ) n4 —C≡C— (CH 2 ) n5 —, where n3 is 0-5 N4 and n5 are independently 0-2, and R 12 and R 12a are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl and halogen; the double dotted line represents a single bond When X is —O— or —NR 6 —, or when this bond is not present, X is —OH or —NHR 20 ; when the double dotted line represents a single bond, Y is ═O, = S, (H, H), (H, OH) or (H, C 1-6 alkoxy), or when this bond is not present, Y is = O, (H, H), (H, OH ), with (H, SH) or (H, C 1-6 alkoxy) Ri;
R 15 is absent when the double dotted line represents a single bond, and is H, C 1-6 alkyl, —NR 18 R 19 or —OR 17 when this bond is not present; or Y is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
And R 15 is H or C 1-6 alkyl;
R 16 and R 16a are independently selected from the group consisting of C 1-6 lower alkyl, phenyl or benzyl;
R 17 , R 18 and R 19 are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl;
R 20 is H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl, —C (O) R 6 or —SO 2 R 6 ;
R 21 represents —CF 3 , —OCF 3 , halogen, —NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, di- (C 1-6 alkyl) amino, amino- C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino-C 1-6 alkyl, di- (C 1-6 alkyl) amino-C 1-6 alkyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, —COOR 17 , —COR 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of 17 , —NHCOR 16 , —NHSO 2 R 16 and —NHSO 2 CH 2 CF 3 ;
Z is —CH 2 —, —O—, —S (O) 0-2 —, —NR 22 —, —C (O) —, —C (═NOR 17 ) — or —C (R 13 R 14 )-, Wherein R 13 and R 14 together with the carbon to which they are attached, a 3-6 carbon spirocycloalkyl group, or a group consisting of 2-5 carbon atoms and O, S and N A 3-6 membered spiroheterocycloalkyl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from: and R 22 is H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl, —COR 16 or —CONR 18 R 19 . Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The compound according to [8] is preferably represented by the formula (11):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
[Where:
Join
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Represents a single bond or a double bond,
Join
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Represents a single bond or the absence of a bond,
n is 0;
Q is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Where n1 and n2 are independently 0-2, provided that the sum of n1 and n2 is 2; or the bond
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
When is a single bond, Q is also a fused R-substituted phenyl or furyl;
R is independently H, C 1-6 alkyl, halogen, hydroxy, amino, C 1-6 alkylamino, C 1-6 dialkylamino, C 1-6 alkoxy, —COR 16 , —COOR 17 , —SOR 16 , —SO 2 R 16 , —NR 16 COR 16 , —NR 16 COOR 16 , —NR 16 CONR 4 R 5 , fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl, trifluoro-C 1- 6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, aryl-C 1-6 alkyl, aryl-C 2-6 alkenyl, heteroaryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl-C 2-6 alkenyl, Selected from the group consisting of hydroxy-C 1-6 alkyl, amino-C 1-6 alkyl, aryl and thio-C 1-6 alkyl 1 to 3 substituents selected from;
R 1 and R 2 are independently H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl, trifluoro-C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl , C 2-6 alkenyl, aryl-C 1-6 alkyl, aryl-C 2-6 alkenyl, aryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl-C 2-6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, amino- Selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, aryl and thio-C 1-6 alkyl, or R 1 and R 2 taken together form a ═O group;
R 3 is H, hydroxy, C 1-6 alkoxy, —SOR 16 , —SO 2 R 17 , —C (O) OR 11 , —C (O) NR 18 R 19 , C 1-6 alkyl, halogen, Fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl, trifluoro-C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, aryl-C 1-6 alkyl, aryl-C 2 -6 alkenyl, heteroaryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl-C 2-6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, amino-C 1-6 alkyl, aryl or thio-C 1-6 alkyl;
Het is pyridyl, quinolyl, pyrimidyl, thiazolyl, pyrazinyl, indolyl, quinoxanilyl, pyridazinyl, benzoxazolyl, phenanthrolinyl, benzoquinolinyl, benzimidazolyl or benzisoquinolinyl, wherein the ring nitrogen is C 1 Can form a quaternary group or N-oxide with a -6 alkyl group, wherein Het is attached to B by a carbon atom ring member, and wherein the Het group is independent of the group consisting of Selected from 1 to 4 substituents, substituted with W: H; C 1-6 alkyl; fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl; trifluoro-C 1-6 alkyl ; C 3-6 cycloalkyl; substituted with C 1-6 alkyl or C 2-6 alkenyl; heterocycloalkyl Heterocycloalkyl; C 2-6 alkenyl; R 21 - aryl -C 1-6 alkyl; R 21 - aryl -C 2-6 alkenyl; heteroaryl -C 1-6 alkyl; heteroaryl -C 2-6 alkenyl; Hydroxy-C 1-6 alkyl; Dihydroxy-C 1-6 alkyl; Amino-C 1-6 alkyl; C 1-6 alkylamino-C 1-6 alkyl; Di- (C 1-6 alkyl) amino-C 1 -6 alkyl; thio-C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 2-6 alkenyloxy; halogen; -NR 4 R 5 ; -CN; -OH; -COOR 17 ; -COR 16 ; -OSO 2 CF 3 ; —CH 2 OCH 2 CF 3 ; C 1-6 alkylthio; —C (O) NR 4 R 6 ; —OCHR 6 -phenyl, phenoxy-C 1-6 a —NHCOR 16 ; —NHSO 2 R 16 ; biphenyl; —OC (R 6 ) 2 COOR 7 ; —OC (R 6 ) 2 C (O) NR 4 R 5 ; C 1-6 alkoxy; substituted with C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkyl, amino, —OH, COOR 17 , —NHCOOR 17 , —CONR 4 R 5 , aryl, aryl substituted with 1 to 3 substituents (the substituent is Independently selected from the group consisting of: halogen, —CF 3 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and —OR 17 ), aryl where the adjacent carbon forms a ring having a methylenedioxy group , -C (O) NR 4 R 5 and heteroaryl; R 21 - aryl; adjacent carbons form a ring with a methylenedioxy group aryl; heteroaryl; Heteroaryl (said substituent is substituted with 1-4 substituents are selected from the group consisting of: halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino, di - ( C 1-6 alkyl) amino, —CF 3 , —NO 2 , hydroxy-C 1-6 alkyl, —CHO and phenyl); and a ring in which adjacent carbon atoms have a C 3-5 alkylene group or a methylenedioxy group Forming a heteroaryl;
R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl and C 3-6 cycloalkyl, or R 4 and R 5 are both — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 — or — (CH 2 ) 2 NR 7 — (CH 2 ) 2 —, and forms a ring with the nitrogen to which they are attached;
R 6 is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl or phenyl;
R 7 is H or C 1-6 alkyl;
R 8 , R 10 and R 11 are independently selected from the group consisting of R 1 and —OR 1 (provided that the bond
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
When R is a double bond, R 10 is not present, and when ring Q is aromatic, R 10 and R 11 are absent);
R 9 is H, OH, C 1-6 alkoxy, halogen or halo-C 1-6 alkyl;
B represents — (CH 2 ) n3 —, —CH 2 —O—, —CH 2 —NR 6 —, —NR 6 CO—, cis or trans— (CH 2 ) n4 —CR 12 ═CR 12a — (CH 2 ) n5 — or — (CH 2 ) n4 —C≡C— (CH 2 ) n5 —, where n3 is 0-5, n4 and n5 are independently 0-2, and R 12 and R 12a are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl and halogen;
The bond
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Is a single bond, X is —O— or —NR 6 —, or Y is ═O, ═S, (H, H), (H, OH) or (H when no such bond is present. , C 1-6 alkoxy), or when this bond is not present, Y is ═O, (H, H), (H, OH), (H, SH) or (H, C 1-6 alkoxy). Is;
R 15 is the bond
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Is a single bond, and is absent, and if the bond is not present, is H, C 1-6 alkyl, —NR 18 R 19 or —OR 17 ; or Y is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
And R 15 is H or C 1-6 alkyl;
R 16 and R 16a are independently selected from the group consisting of C 1-6 lower alkyl, phenyl or benzyl;
R 17 , R 18 and R 19 are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl;
R 20 is H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl, —C (O) R 6 or —SO 2 R 6 ;
R 21 represents —CF 3 , —OCF 3 , halogen, —NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, di- (C 1-6 alkyl) amino, amino- C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino-C 1-6 alkyl, di- (C 1-6 alkyl) -amino- (C 1-6 alkylhydroxy-C 1-6 alkyl, —COOR 17 , — 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of COR 17 , —NHCOR 16 , —NHSO 2 R 16 and —NHSO 2 CH 2 CF 3 ;
Z is —CH 2 —, —O—, —C (O) —, —C (═NOR 17 ) — or —C (R 13 R 14 ) —, wherein R 13 and R 14 are 3 to 6 containing a spirocycloalkyl group of 3 to 6 carbons, or 2 to 5 carbon atoms and 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of O, S and N together with the carbon to which Forms a 6-membered spiroheterocycloalkyl group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［９］ＷＯ０２／０６８４２５に記載の化合物、すなわち、式（１２）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056

［式中、
　Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、アリール、ヘテルアリール、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし５個の置換基で場合によっては置換されるアリール、ヘテロアリールおよびＣ３－８シクロアルキルよりなる群から選択され；
　Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキルおよびアリール－Ｃ１－８アルキルよりなる群から独立に選択されるか、あるいは、Ｃ１－８アルキルおよびＣ２－８アルケニルより成る群から独立に選択される場合は、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される窒素と一緒になって、飽和もしくは部分的に飽和の４ないし６員ヘテロシクリル環を形成してもよく；
　ｎは、０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
　Ｘは水素、－ＯＲ４、－ＮＨ２、－ＮＨＲ４および－ＮＲ４Ｒ５よりなる群から選択され；
　Ｒ４およびＲ５はＣ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルおよびアリール－Ｃ１－８アルキルより成る群から独立に選択され；
　Ｙは、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＮＨＲ６、－ＮＲ６Ｒ７、－Ａ１－ＮＨ２、－Ａ１－ＮＨＲ６、－Ａ１－ＮＲ６Ｒ７、－Ａ１－Ａ２－ＮＨ２、－Ａ１－Ａ２－ＮＨＲ６および－Ａ１－Ａ２－ＮＲ６Ｒ７よりなる群から選択され；
　Ｒ６およびＲ７はＣ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルおよびアリール－Ｃ１－８アルキルよりなる群から独立に選択され；ならびに
　Ａ１およびＡ２は、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－４アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミド、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノよりなる群から独立に選択される１ないし３個の置換基場合によっては置換される、アルギニン、ホモアルギニン、２，４－ジアミノ酪酸、リシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、トリプトファンおよびチロシンよりなるＬ－アミノ酸残基群から独立に選択される］で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。 [9] The compound described in WO02 / 068425, ie, the formula (12):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
[Where:
R 1 is a group consisting of halogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, aryl, heteroaryl, amino, amide, amidino, guanidino, hydroxy, nitro and cyano. Selected from the group consisting of aryl, heteroaryl and C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from:
R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl and aryl-C 1-8 alkyl Or, independently selected from the group consisting of C 1-8 alkyl and C 2-8 alkenyl, R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached are saturated or partially May form a saturated 4- to 6-membered heterocyclyl ring;
n is an integer selected from 0, 1, 2 or 3;
X is selected from the group consisting of hydrogen, —OR 4 , —NH 2 , —NHR 4 and —NR 4 R 5 ;
R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and aryl-C 1-8 alkyl;
Y represents halogen, —NH 2 , —NHR 6 , —NR 6 R 7 , —A 1 —NH 2 , —A 1 —NHR 6 , —A 1 —NR 6 R 7 , —A 1 —A 2 —NH 2 , selected from the group consisting of -A 1 -A 2 -NHR 6 and -A 1 -A 2 -NR 6 R 7 ;
R 6 and R 7 are independently selected from the group consisting of C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and aryl-C 1-8 alkyl; and A 1 and A 2 are halogen, C 1-4 alkyl 1 to 3 independently selected from the group consisting of C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, aryl, heterocyclyl, amino, amide, amidino, guanidino, hydroxy, nitro and cyano Substituent optionally substituted from the L-amino acid residue group consisting of arginine, homoarginine, 2,4-diaminobutyric acid, lysine, ornithine, histidine, phenylalanine, homophenylalanine, naphthylalanine, cyclohexylalanine, tryptophan and tyrosine Independently selected] Other Salts acceptable pharmaceutically.

［１０］ＵＳ８１９８２７２に記載の化合物、すなわち、式（１３）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057

［式中、
　ＸはＣ－Ｒ１又はＮであり、
　Ａは有機又は無機酸のアニオンであり、
　Ｑ１は水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１１）－Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル又は－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルであり、ここでアルキル及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
　Ｑ２及びＱ３は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ３－６シクロアルキルであり、ここでアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置き換えられていてもよく、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１１）－Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１１、－Ｃ０－４アルキレン－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１１、－Ｃ０－４アルキレン－Ｎ（Ｒ１１）－Ｒ１２、－Ｃ０－４アルキレン－Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＦ３、－ＳＦ５、－Ｓｉ［－Ｃ１－４アルキル］３、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１４アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－４アルキル、－ＯＨ、－Ｃ３－６シクロアルキル若しくは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、－Ｏ－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ４－１５Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくは－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、又は－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ６－１４アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、－Ｃ４－１５Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによって独立して、二若しくは三置換されており、ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
　Ｒ１及びＲ２、Ｒ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に５～８員環を形成し、ここで環は炭素原子のみからなるか又はそれらの原子の１、２若しくは３個は窒素、酸素若しくは硫黄原子によって置き換えられており、ここで環は非置換であるか又は－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここで形成された５～８員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
　Ｒ１１及びＲ１２（Ｑ１にも適用すべき）はそれぞれ独立して水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ４－１５Ｈｅｔ、－ＳＯ２ＣＨ３又は－ＳＯ２ＣＦ３であり、ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
　“Ｎ（Ｒ１１）－Ｒ１２”及び“Ｎ（Ｒ１１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１２”断片中のＲ１１及びＲ１２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ－Ｃ（Ｏ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５～８員環を表しており、ここで環は非置換であるか又は－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによって独立して一若しくは二置換されており、ここで形成された５～８員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なり、そしてそれぞれ独立して水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｏ－Ｃ１－８アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２１）－Ｒ２２、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＣＦ３、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ２１、ハロゲン、－ＳＦ５、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２１、－Ｃ０－４アルキレン－Ｎ（Ｒ２１）－Ｒ２２、－Ｃ０－４アルキレン－Ｎ（Ｒ２１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２２、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓｉ［－Ｃ１－４アルキル］３、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－４アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－６アルキレン－Ｏ－Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１４アリール又は－Ｃ４－１５Ｈｅｔであり、ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか又は－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ６－１４アリール、ここでアリールは非置換であるか若しくはハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、－Ｃ４－１５Ｈｅｔ、ここでＨｅｔは非置換であるか若しくはハロゲン、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによって独立して一、二、三、四若しくは五置換されており、若しくは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによって独立して一、二若しくは三置換されており、ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は
　Ｒ５及びＲ６、Ｒ６及びＲ７、Ｒ７及びＲ８、又はＲ８及びＲ９は、それらがそれぞれ結合している環原子と共に５～８員環を形成し、ここで環は炭素原子のみからなるか又はそれらの原子の１、２若しくは３個は窒素、酸素若しくは硫黄原子によって置き換えられており、ここで環は非置換であるか又は－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによって独立して、若しくは三置換されており、ここで形成された５～８員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、
　Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素原子、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ６－１４アリール、－Ｃ０－４アルキレン－Ｃ４－１５Ｈｅｔ、－ＳＯ２ＣＨ３又は－ＳＯ２ＣＦ３であり、ここでアルキル、アルキレン又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素原子によって置き換えられていてもよく、又は“Ｎ（Ｒ２１）－Ｒ２２”及び“Ｎ（Ｒ２１）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２２”断片中のＲ２１及びＲ２２は、窒素原子“Ｎ”又は“Ｎ－Ｃ（Ｏ）”基と共に、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの最大で２個のさらなるヘテロ原子を含み得る環式アミン、イミド又はラクタムを形成するよう形成される５～８員環を表しており、ここで環は非置換であるか又は－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル若しくは－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキルによって独立してー若しくは二置換されており、ここで形成された５～８員環中、及びアルキル又はシクロアルキル中の水素原子のいくつか又は全てはフッ素によって置換されていてもよい］の化合物及び／又は式（１３）の化合物の任意の立体異性形態又は互変異性形態及び／又はそれらの形態の任意の比率の混合物、及び／又は式（１３）の化合物の生理学的に適合しうる塩。
　［１０］に記載の化合物は、好ましくは、１－｛２－［３－アセチルアミノ－５－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］－２－オキソエチル｝－３－アミノ－６－エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩、３－アミノ－１－［２－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル］－６－トリフルオロメチル－［１，２，４］－トリアゾロ［４，３－ａ］－ピリジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－５－メチル－７－トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－１－イウム、３－アミノ－５－クロロ］－｛２－［３－メチルアミノ－５－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］－２－オキソエチル｝－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－１－イウム、３－アミノ－７－エトキシ－６－エトキシカルボニル）－｛２－［３－メチルアミノ－５－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］－２－オキソエチル｝－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－７－エトキシ－６－エトキシカルボニル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－７－エトキシ－６－メチルカルバモイル［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン］－１－イウム、３－アミノ－６－クロロ－１－［２－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－イソプロポキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－６－エトキシ－１－［２－（４－メトキシ－３－モルホリン－４－イル－５－トリフルオロメチルフェニル）－２－オキソエチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、１－｛２－［３－アセチルアミノ－５－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］－２－オキソエチル｝－３－アミノ－６－エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－シクロペンチルオキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－シクロブチルオキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－フェノキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－６－ベンジルオキシ）－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ）－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－シクロヘキシルオキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イル－フェニル）－２－オキソエチル］－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－シクロプロピルメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－６－（１－エチルプロポキシ）－１－｛２－［３－メチルアミノ－５－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］－２－オキソエチル｝－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－６－（１－エチルプロポキシ）－１－｛２－［３－メトキシ－５－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］－２－オキソエチル｝－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－エトキシメチルフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－シクロプロピルメトキシメチルフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４，５－ジエトキシフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４，５－ビスシクロプロピルメトキシフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－プロポキシメチルフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－エトキシフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－６－（１－エチルプロポキシ）－１－［２－（３－メトキシ－５－トリフルオロメチルフェニル）－２－オキソエチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－メトキシフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－シクロプロピルメトキシフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－シクロブチルメトキシフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ベンジルオキシメチル－５－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－シクロヘキシルメトキシ－４，５－ジメトキシフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－６－ブトキシ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－メトキシメチルフェニル）－２－オキソエチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－クロロ－５－メトキシフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジン－６－イル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－ジエチルアミノ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－ピペリジン－１－イル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－エトキシ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－シクロヘキシルメトキシ－５－エトキシフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ブロモ－５－メトキシフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－６－（１－エチルプロポキシ）－１－［２－（３－イソプロピル－５－メトキシフェニル）－２－オキソエチル］－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－シクロヘキシルメトキシ－５－メトキシフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１．２．４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－｛２－［３－（３．３－ジメチルブトキシ）－５－エトキシフェニル］－２－オキソエチル｝－６－（１－エチルプロポキシ）－［１．２．４］トリアゾロ［４．３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（８－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１．４］オキサジン－６－イル）－２－オキソエチル］－６－エトキシ［１．２．４］トリアゾロ［４．３－ａ］ピリジン－１－イウム、３－アミノ－６－ジエチルアミノ－１－｛２－［３－メトキシ－５－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］－２－オキソエチル）－［１．２．４］トリアゾロ［４．３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－モルホリン－４－イル－［１．２．４］トリアゾロ［４．３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（５－ブロモ－２，３－ジメトキシフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－
［１．２．４］トリアゾロ［４．３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－クロロ－４，５ジメトキシフェニル）－２－オキソエチル］－６－（１－エチルプロポキシ）－［１．２．４］トリアゾロ［４．３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－｛２－［３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－オキソエチル）－－６－（１－エチルプロポキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［４．３－ｂ］ピリダジン１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－メトキシフェニル）－２オキソエチル］－６－（２－メトキシエトキシ）－［１．２．４］トリアゾロ［４．３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－５－メトキシメチルフェニル）－２－オキソエチル］－６－（２－メトキシエトキシ）－［１．２．４］トリアゾロ［４．３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イル－フェニル）－２－オキソエチル］－６－クロロ－［１．２．４］トリアゾロ［４．３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－６－（１－エチルプロポキシ）－１－｛２－［３－モルホリン－４－イル－５－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］－２－オキソエチル）－［１．２．４］トリアゾロ［４．３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－６－エチル－１－｛２－［３－メトキシ－５－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］－２－オキソエチル）－［１．２．４］トリアゾロ［４．３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－エチル［１．２．４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－１－イウム、３－アミノ－６－クロロ－７－ジエチルカルバモイル－１－｛２－［３－メトキシ－５－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル］－２－オキソエチル｝－［１，２．４］トリアゾロ［４．３－ｂ］ピリダジン－１－イウム又は３－アミノ－１－［２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシ－５－モルホリン－４－イルフェニル）－２－オキソエチル］－６－クロロ－７－ジエチルカルバモイル－［１，２，４］トリアゾロ［４．３－ｂ］ピリダジン－１－イウムの群から選ばれる化合物である。
［１１］ＵＳ７１８３２５２に記載の化合物、すなわち、式（１４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
［式中、
　Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立に、アラニン、β－アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、２，４－ジアミノ酪酸（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）、２，３－ジアミノプロピオン酸（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン－３－ＣＯＯＨ、スレオニン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）からなる群から選択されるＤ－又はＬ－アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール－β－アラニン及びヘテロアリール－β－アラニンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ１－４アルキル、フッ素化されたＣ１－４アルコキシ，Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、アルキニル又はニトロである）；
　Ｒ１は、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ１－８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキル－Ｃ１－８アルキルアミノ、ヘテロアルキル－Ｃ１－８アルキル－Ｎ－メチルアミノ、Ｃ１－８ジアルキルアミノ－Ｃ１－８アルキルアミノ、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）－Ｃ１－８アルキル－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルケニル）、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）（Ｃ３－８シクロアルキル）、ヘテロアルキル又は置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルキルアミノもしくはＣ１－８ジアルキルアミノから選択される）からなる群から選択され；
　Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルケニル、Ｃ１－８アルキニル、アリール－Ｃ１－８アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され；
　Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－８アルキル、アリール、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、Ｃ１－８アルコキシカルボニル、Ｃ１－８アルキルもしくはＣ１－４アルキルカルボニルから選択される、１もしくは２以上の置換基である）、ヘテロアルキル－Ｃ１－８アルキル、インダニル、アセトアミジノ－Ｃ１－８アルキル、アミノ－Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルキルミノ－Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ジアルキルアミノ－Ｃ１－８アルキル、無置換もしくは置換されたヘテロアリール－Ｃ１－８アルキル（ここで、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－８アルコキシカルボニル、ヒドロキシ－Ｃ１－８アルキル又はアミノスルホニルから選択される１又は２以上の置換基である）からなる群から選択され、
　Ｒ３及びＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びピロリジニルから選択される、無置換又は置換されたヘテロアルキル（ここで、置換基は、独立に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシカルボニル又はＣ１－８アルコキシカルボニルから選択される、１又は２以上の置換基である）を形成してもよく；
　Ｒ５は、無置換又は置換されたアリール、無置換又は置換されたアリール－Ｃ１－８アルキル、無置換又は置換されたＣ３－８シクロアルキル又は無置換又は置換されたヘテロアリール（ここで、アリール、アリール－Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又はヘテロアリール上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－８アルコキシカルボニル、フッ素化されたＣ１－４アルキル、フッ素化されたＣ１－４アルコキシ又はＣ１－４アルキルスルホニルから選択される１又は２以上の置換基である）から選択され；
　Ｒ６は、水素又はＣ１－８アルキルから選択され；
　ｎは、１又は２から選択される整数であり；
　ｐは、０又は１から選択される整数であり；
　Ｘは、酸素又は硫黄であり；
　ｍは、０、１、２又は３から選択される整数である］で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
　［１１］に記載の化合物は、好ましくは、式（１４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
［式中、
　Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立に、アラニン、β－アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、２，４－ジアミノブタン酸（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）、２，３－ジアミノプロピオン酸（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン－３－ＣＯＯＨ、スレオニン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）からなる群から選択されるＬ－アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール－β－アラニン及びヘテロアリール－β－アラニンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ１－４アルキル、フッ素化されたＣ１－４アルコキシ，Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、アルキニル又はニトロである）；
　Ｒ１は、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール－Ｃ１－６アルキルアミノ、ヘテロアルキル－Ｃ１－６アルキルアミノ、ヘテロアルキル－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－メチルアミノ、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ヘテロアルキル又は置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノもしくはＣ１－６ジアルキルアミノから選択される）からなる群から選択され；
　Ｒ２は、水素、ハロゲン及びフェニルから選択され；
　Ｒ３は、水素又はＣ１－６アルキルから選択され；
　Ｒ４は、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－８アルキル、アリール、ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル、置換されたヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル（ここで、置換基は、Ｃ１－４アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル－Ｃ１－６アルキル、インダニル、アセトアミジノ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ジアルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、アリール－Ｃ１－８アルキル、置換されたアリール－Ｃ１－８アルキル（ここで、アリールアルキル上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル及びアミノスルホニルから選択される１～５個の置換基である）；
　Ｒ３及びＲ４は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される、無置換又は置換されたヘテロアルキル（ここで、置換基は、独立に、Ｃ１－８アルキルから選択される、１又は２の置換基である）を形成してもよく；
　Ｒ５は、無置換又は置換されたアリール、無置換又は置換されたアリール－Ｃ１－６アルキル、無置換又は置換されたＣ３－６シクロアルキル又は無置換又は置換されたヘテロアリール（ここで、アリール、アリール－Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又はヘテロアリール上の置換基は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、フッ素化されたＣ１－４アルキル、フッ素化されたＣ１－４アルコキシ又はＣ１－４アルキルスルホニルから選択される１～３の置換基から選択される）から選択され；
　Ｒ６は、水素であり；
　ｎは、１又は２から選択される整数であり；
　ｐは、１であり；
　Ｘは、酸素であり；
　ｍは、０、１、２又は３から選択される整数である］で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
　［１１］に記載の化合物は、より好ましくは、式（１５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
で表される化合物、すなわち、（αＳ）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－アミノ－１－［［（フェニルメチル）－アミノ］カルボニル］プロピル］－α－［［［［［１－（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－３－（１－ピロリジニルメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アミノ］カルボニル］アミノ］－３，４－ジフルオロベンゼンプロパンアミド（ＲＷＪ－５８２５９とも呼ばれる。）である。
［１２］ＵＳ７０４９２９７に記載の化合物、例えば、式（１６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
［式中、
　Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立に、アラニン、β－アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、２，４－ジアミノ酪酸（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）、２，３－ジアミノプロピオン酸（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン－３－ＣＯＯＨ、スレオニン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）からなる群から選択されるＤ－又はＬ－アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール－β－アラニン及びヘテロアリール－β－アラニンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、１又は２以上の、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ１－４アルキル、フッ素化されたＣ１－４アルコキシ，Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、アルキニル又はニトロから選択される）；
　Ｒ１は、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ１－８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキル－Ｃ１－８アルキルアミノ、ヘテロアルキル－Ｃ１－８アルキル－Ｎ－メチルアミノ、Ｃ１－８ジアルキルアミノ－Ｃ１－８アルキルアミノ、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）－Ｃ１－８アルキル－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）（Ｃ１－８アルケニル）、－Ｎ（Ｃ１－８アルキル）（Ｃ３－８シクロアルキル）、ヘテロアルキル又は置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１－８アルコキシ－Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルキルアミノもしくはＣ１－８ジアルキルアミノから選択される）からなる群から選択され；
　Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－８アルキル、アリール、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、Ｃ１－８アルコキシカルボニル、Ｃ１－８アルキルもしくはＣ１－４アルキルカルボニルから選択される、１もしくは２以上の置換基である）、ヘテロアルキル－Ｃ１－８アルキル、インダニル、アセトアミジノ－Ｃ１－８アルキル、アミノ－Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルキルミノ－Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ジアルキルアミノ－Ｃ１－８アルキル、無置換もしくは置換されたヘテロアリール－Ｃ１－８アルキル（ここで、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－８アルコキシカルボニル、ヒドロキシ－Ｃ１－８アルキル又はアミノスルホニルから選択される１又は２以上の置換基である）からなる群から選択され、
　Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びピロリジニルから選択される、無置換又は置換されたヘテロアルキル（ここで、置換基は、独立に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシカルボニル又はＣ１－８アルコキシカルボニルから選択される、１又は２以上の置換基である）を形成してもよく；
　Ｒ４は、無置換又は置換されたアリール、無置換又は置換されたアリール－Ｃ１－６アルキル、無置換又は置換されたＣ３－８シクロアルキル又は無置換又は置換されたヘテロアリール（ここで、アリール、アリール－Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又はヘテロアリール上の置換基は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－８アルコキシカルボニル、フッ素化されたＣ１－４アルキル、フッ素化されたＣ１－４アルコキシ又はＣ１－４アルキルスルホニルから選択される１又は２以上の置換基から選択される）から選択され；
　Ｒ５は、水素又はＣ１－８アルキルから選択され（好ましくは、水素であり）；
　Ｘは、酸素又は硫黄であり（好ましくは、酸素であり）；
　ｎは、１又は２から選択される整数であり；
　ｐは、０又は１から選択される整数であり；
　ｍは、０、１、２又は３から選択される整数である］で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
　［１２］に記載の化合物は、好ましくは、式（１６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
［式中、
　Ａ１は、アラニン、アルギニン、シクロヘキシルアラニン、グリシン、プロリン、テトラヒドロイソキノリン－３－ＣＯＯＨからなる群から選択されるＬ－アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｏ－メチルチロシンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ１－４アルキル、フッ素化されたＣ１－４アルコキシ，Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、アルキニル及びニトロからなる群から選択される１～５の置換基（好ましくは、１～３の置換基）である）；
　Ａ２は、それぞれ独立に、アラニン、β－アラニン、アルギニン、シトルリン、システイン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、２，４－ジアミノブタン酸（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）、２，３－ジアミノプロピオン酸（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、リシン（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、スレオニン（任意で、Ｃ１－４アルキル、アリールもしくはアリール－Ｃ１－４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（任意で、アシル、Ｃ１－４アルキル、アロイルもしくはＭｅＣ（ＮＨ）－で置換されていてもよい）からなる群から選択されるＬ－アミノ酸、ならびに、フェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン及びヒスチジンからなる群から選択される無置換又は置換されていてもよい芳香族アミノ酸（ここで、芳香族アミノ酸の置換基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化されたＣ１－４アルキル、フッ素化されたＣ１－４アルコキシ，Ｃ１－４アルキルスルホニル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール－Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニル、アルキニル又はニトロからなる群から選択される１～５の置換基（好ましくは、１～３の置換基）である）；
　Ｒ１は、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール－Ｃ１－６アルキルアミノ、ヘテロアルキル－Ｃ１－６アルキルアミノ、ヘテロアルキル－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－メチルアミノ、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ヘテロアルキル又は置換されたヘテロアルキル（ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノもしくはＣ１－６ジアルキルアミノから選択される）からなる群から選択され；
　Ｒ２は、水素又はＣ１－６アルキルから選択され；
　Ｒ３は、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－８アルキル、アリール、ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル、置換されたヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル（ここで、置換基は、Ｃ１－４アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル－Ｃ１－６アルキル、インダニル、アセトアミジノ－Ｃ１－６アルキル、アミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ジアルキルアミノ－Ｃ１－６アルキル、アリール－Ｃ１－８アルキル及び置換されたアリール－Ｃ１－８アルキル（ここで、アリールアルキル上の置換基は、独立に、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル及びアミノスルホニルから選択される１～５個の置換基である）からなる群から選択され；
　Ｒ２及びＲ３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される、無置換又は置換されたヘテロアルキル（ここで、置換基は、独立に、Ｃ１－６アルキルから選択される、１又は２の置換基である）を形成してもよく；
　Ｒ４は、無置換又は置換されたアリール、無置換又は置換されたアリール－Ｃ１－６アルキル、無置換又は置換されたＣ３－６シクロアルキル又は無置換又は置換されたヘテロアリール（ここで、アリール、アリール－Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル又はヘテロアリール上の置換基は、独立に、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－４アルキルカルボニル、Ｃ１－８アルコキシカルボニル、フッ素化されたＣ１－４アルキル、フッ素化されたＣ１－４アルコキシ又はＣ１－４アルキルスルホニルから選択される１又は２以上の置換基から選択される）から選択され；
　Ｒ５は、水素又はＣ１－８アルキル（好ましくは、水素）であり、
　Ｘは、酸素又は硫黄（好ましくは、酸素）であり；
　ｍは、０、１、２又は３から選択される整数であり（好ましくは、１であり）；
　ｎは、１又は２の整数であり（好ましくは、１であり）；
　ｐは、０又は１の整数である（好ましくは、１である）］で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
　［１２］に記載の化合物は、より好ましくは、式（１７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
で表される化合物、すなわち、（αＳ）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－アミノ－１－［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］プロピル］－α－［［［［１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－３－（１－ピロリジニルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イル］アミノ］カルボニル］アミノ］－３，４－ジフルオロ－ベンゼンプロパンアミド（ＲＷＪ－５６１１０とも呼ばれる。）である。
［１３］Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，Ｖｏｌ８，１６４９－１６５４に記載の化合物、すなわち、式（１８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
で表される化合物。 [10] The compound described in US8198272, ie, the formula (13):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
[Where:
X is CR 1 Or N,
A is an anion of an organic or inorganic acid,
Q 1 Is a hydrogen atom, -C 1-6 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, -C 0-4 Alkylene-C (O) -R 11 , -C 0-4 Alkylene-C (O) -N (R 11 -R 12 , -C 0-4 Alkylene-C (O) -R 11 , -OH, -O-C 1-6 Alkyl or —O—C 3-6 Cycloalkyl, where alkyl and cycloalkyl are each unsubstituted or —C 1-4 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 Alkyl or —O—C 3-6 Is independently mono-, di- or tri-substituted by cycloalkyl, wherein some or all of the hydrogen atoms in alkyl or cycloalkyl may be replaced by fluorine,
Q 2 And Q 3 Are the same or different and each independently represents a hydrogen atom, -C 1-6 Alkyl or -C 3-6 Cycloalkyl, wherein some or all of the hydrogen atoms in the alkyl or cycloalkyl may be replaced by fluorine,
R 1 , R 2 , R 3 And R 4 Are the same or different and each independently represents a hydrogen atom, -C 1-6 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —O—C 1-8 Alkyl, —O—C 3-6 Cycloalkyl, -C 0-4 Alkylene-C (O) -N (R 11 -R 12 , -C 0-4 Alkylene-C (O) —O—R 11 , -C 0-4 Alkylene-N (R 11 ) -C (O) -O-R 12 , -C 0-4 Alkylene-C (O) -R 11 , -C 0-4 Alkylene-N (R 11 -R 12 , -C 0-4 Alkylene-N (R 11 ) -C (O) -R 12 , Halogen, -OH, -CN, -NO 2 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 CF 3 , -SF 5 , -Si [-C 1-4 Alkyl] 3 , -C 1-6 Alkylene-OC 1-6 Alkyl, —O—C 1-6 Alkylene-OC 1-6 Alkyl, —O—C 0-4 Alkylene-C 6-14 Aryl, where aryl is unsubstituted or —O—C 1-6 Alkyl, -C 1-4 Alkyl, —OH, —C 3-6 Cycloalkyl or —O—C 3-6 Independently mono-, di- or tri-substituted by cycloalkyl, -O-C 1-4 Alkylene-C 3-6 Cycloalkyl, -C 4-15 Het, where Het is unsubstituted or —C 1-4 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 Alkyl or —O—C 3-6 Independently, mono-, di- or trisubstituted by cycloalkyl, or -O-C 1-6 Alkylene-OC 1-6 Alkylene-OC 1-6 Alkyl, where alkyl, alkylene and cycloalkyl are each unsubstituted or —C 1-4 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 Alkyl, -C 6-14 Aryl, where aryl is unsubstituted or halogen, —C 1-4 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 Alkyl or —O—C 3-6 Independently substituted by cycloalkyl, 1, 2, 3, 4 or 5; 4-15 Het, where Het is unsubstituted or halogen, —C 1-4 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 Alkyl or —O—C 3-6 Independently substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 cycloalkyl, and —O—C 3-6 Independently di- or tri-substituted by cycloalkyl, wherein some or all of the hydrogen atoms in the alkyl, alkylene or cycloalkyl may be replaced by fluorine atoms, or
R 1 And R 2 , R 2 And R 3 Or R 3 And R 4 Form a 5- to 8-membered ring with the ring atom to which they are respectively attached, where the ring consists solely of carbon atoms or 1, 2 or 3 of those atoms are represented by nitrogen, oxygen or sulfur atoms Substituted, wherein the ring is unsubstituted or —C 1-4 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 Alkyl or —O—C 3-6 Is independently mono- or disubstituted by cycloalkyl, and some or all of the hydrogen atoms in the 5- to 8-membered ring formed here and in alkyl or cycloalkyl may be replaced by fluorine atoms. ,
R 11 And R 12 (Q 1 Should also be applied to each independently hydrogen atom, -C 1-6 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, -C 0-4 Alkylene-C 6-14 Aryl, -C 0-4 Alkylene-C 4-15 Het, -SO 2 CH 3 Or -SO 2 CF 3 Where some or all of the hydrogen atoms in the alkyl, alkylene or cycloalkyl may be replaced by fluorine atoms, or
“N (R 11 -R 12 "And" N (R 11 ) -C (O) -R 12 "R in the fragment 11 And R 12 Together with the nitrogen atom “N” or “NC (O)” group to form a cyclic amine, imide or lactam that may contain up to two additional heteroatoms from the group of N, O and S Represents a 5- to 8-membered ring formed, wherein the ring is unsubstituted or —C 1-4 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 Alkyl or —O—C 3-6 Is independently mono- or di-substituted by cycloalkyl, and some or all of the hydrogen atoms in the 5- to 8-membered ring formed here and in alkyl or cycloalkyl may be replaced by fluorine atoms. ,
R 5 , R 6 , R 7 , R 8 And R 9 Are the same or different and each independently represents a hydrogen atom, -C 1-6 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —OH, —CN, —NO 2 , -OC 1-8 Alkyl, —O—C 3-6 Cycloalkyl, -C 0-4 Alkylene-C (O) -N (R 21 -R 22 , -SO 2 CH 3 , -SO 2 CF 3 , -C 0-4 Alkylene-C (O) —O—R 21 , Halogen, -SF 5 , -C 0-4 Alkylene-C (O) -R 21 , -C 0-4 Alkylene-N (R 21 -R 22 , -C 0-4 Alkylene-N (R 21 ) -C (O) -R 22 , -C 1-6 Alkylene-OC 1-6 Alkyl, -C 0-6 Alkylene-OC 1-6 Alkylene-OC 1-6 Alkyl, —Si [—C 1-4 Alkyl] 3 , -C 0-6 Alkylene-OC 1-4 Alkylene-C 3-6 Cycloalkyl, -C 0-6 Alkylene-OC 0-6 Alkylene-C 6-14 Aryl or -C 4-15 Het, wherein alkyl, alkylene and cycloalkyl are each unsubstituted or —C 1-4 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 Alkyl, -C 6-14 Aryl, where aryl is unsubstituted or halogen, —C 1-4 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 Alkyl or —O—C 3-6 Independently substituted by cycloalkyl, 1, 2, 3, 4 or 5; 4-15 Het, where Het is unsubstituted or halogen, —C 1-4 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 Alkyl or —O—C 3-6 Independently substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 by cycloalkyl, or -O-C 3-6 Is independently mono-, di- or tri-substituted by cycloalkyl, wherein some or all of the hydrogen atoms in alkyl, alkylene or cycloalkyl may be replaced by fluorine atoms, or
R 5 And R 6 , R 6 And R 7 , R 7 And R 8 Or R 8 And R 9 Form a 5- to 8-membered ring with the ring atom to which they are respectively attached, where the ring consists solely of carbon atoms or 1, 2 or 3 of those atoms are represented by nitrogen, oxygen or sulfur atoms Substituted, wherein the ring is unsubstituted or —C 1-4 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 Alkyl or —O—C 3-6 Independently or trisubstituted by cycloalkyl, in the 5- to 8-membered ring formed here, and some or all of the hydrogen atoms in alkyl or cycloalkyl may be replaced by fluorine atoms ,
R 21 And R 22 Each independently represents a hydrogen atom, -C 1-6 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, -C 0-4 Alkylene-C 6-14 Aryl, -C 0-4 Alkylene-C 4-15 Het, -SO 2 CH 3 Or -SO 2 CF 3 Where some or all of the hydrogen atoms in the alkyl, alkylene or cycloalkyl may be replaced by fluorine atoms, or “N (R 21 -R 22 "And" N (R 21 ) -C (O) -R 22 "R in the fragment 21 And R 22 Together with the nitrogen atom “N” or “NC (O)” group to form a cyclic amine, imide or lactam that may contain up to two additional heteroatoms from the group of N, O and S Represents a 5- to 8-membered ring formed, wherein the ring is unsubstituted or —C 1-4 Alkyl, -C 3-6 Cycloalkyl, —OH, —O—C 1-6 Alkyl or —O—C 3-6 Independently or disubstituted by cycloalkyl, wherein some or all of the hydrogen atoms in the 5- to 8-membered ring formed here and in alkyl or cycloalkyl may be substituted by fluorine] And / or any stereoisomeric or tautomeric form of the compound of formula (13) and / or mixtures of these forms in any ratio, and / or physiologically compatible compounds of formula (13). Uru salt.
The compound according to [10] is preferably 1- {2- [3-acetylamino-5- (pentafluorosulfanyl) phenyl] -2-oxoethyl} -3-amino-6-ethoxy [1,2, 4] Triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium trifluoroacetate, 3-amino-1- [2- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) -2-oxoethyl ] -6-trifluoromethyl- [1,2,4] -triazolo [4,3-a] -pyridine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3,5-di-tert-butyl) -4-hydroxyphenyl) -2-oxoethyl]-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-4) -Methoxy-5-morpholine-4 Ylphenyl) -2-oxoethyl] -6-trifluoromethyl [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl) -4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -5-methyl-7-trifluoromethyl [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridin-1-ium, 3-Amino-5-chloro]-{2- [3-methylamino-5- (pentafluorosulfanyl) phenyl] -2-oxoethyl}-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridine- 1-ium, 3-amino-7-ethoxy-6-ethoxycarbonyl)-{2- [3-methylamino-5- (pentafluorosulfanyl) phenyl] -2-oxoethyl}-[1,2,4] Riazolo [4,3-a] pyridin-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -7 -Ethoxy-6-ethoxycarbonyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-4-methoxy-5) -Morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -7-ethoxy-6-methylcarbamoyl [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridine] -1-ium, 3-amino-6- Chloro-1- [2- (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) -2-oxoethyl]-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-Amino-1- [2 -(3-tert-butyl 4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -6-ethoxy [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium; 3-Amino-1- [2- (3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -6-isopropoxy [1,2,4] triazolo [4 3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -6-methoxy [1 , 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-6-ethoxy-1- [2- (4-methoxy-3-morpholin-4-yl-5-trifluoromethyl) Phenyl)- -Oxoethyl]-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 1- {2- [3-acetylamino-5- (pentafluorosulfanyl) phenyl] -2-oxoethyl} -3-amino-6-ethoxy [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-4-methoxy-5) -Morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -6-cyclopentyloxy [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino 1- [2- (3- tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -6-cyclobutyloxy [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, Amino-1- [2- (3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -6-phenoxy [1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazine-1-ium, 3-amino-6-benzyloxy)-[2- (3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl]-[1, 2,4] Triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino)-[2- (3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl ] -6- (1-ethylpropoxy)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-4-) Methoxy-5-morpholine -4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -6-cyclohexyloxy [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert -Butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl) -2-oxoethyl] -6- (2,2,2-trifluoroethoxy)-[1,2,4] triazolo [4,3- b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2 (3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -6-cyclopropylmethoxy [1, 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2- Oxoethyl] 6-ethoxy [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-6- (1-ethylpropoxy) -1- {2- [3-methylamino-5- (Pentafluorosulfanyl) phenyl] -2-oxoethyl}-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-6- (1-ethylpropoxy) -1- { 2- [3-methoxy-5- (pentafluorosulfanyl) phenyl] -2-oxoethyl}-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [ 2- (3-tert-butyl-5-ethoxymethylphenyl) -2-oxoethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium , 3-A NO-1- [2- (3-tert-butyl-5-cyclopropylmethoxymethylphenyl) -2-oxoethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-[1,2,4] triazolo [4,3- b] Pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-4,5-diethoxyphenyl) -2-oxoethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-[1, 2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-4,5-biscyclopropylmethoxyphenyl) -2-oxoethyl]- 6- (1-Ethylpropoxy)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-5-propoxymethyl) Phenyl) -2 -Oxoethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl- 5-Ethoxyphenyl) -2-oxoethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-6- (1- Ethylpropoxy) -1- [2- (3-methoxy-5-trifluoromethylphenyl) -2-oxoethyl]-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3- Amino-1- [2- (3-tert-butyl-5-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine -1-ium, 3-ami -1- [2- (3-tert-butyl-5-cyclopropylmethoxyphenyl) -2-oxoethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] Pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-5-cyclobutylmethoxyphenyl) -2-oxoethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-[1,2,4 ] Triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-benzyloxymethyl-5-tert-butylphenyl) -2-oxoethyl] -6- (1-ethyl Propoxy)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-cyclohexylmethoxy-4,5-dimethoxyphenyl) -2-oxy Ethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-6-butoxy-1- [2- (3-tert -Butyl-5-methoxymethylphenyl) -2-oxoethyl]-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-chloro- 5-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (8-tert-butyl-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) -2-oxoethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-[1,2 , 4] triazolo [4,3-b] pyridazine -1-ium, 3-amino 1- [2- (3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -6-diethylamino [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -6- Piperidin-1-yl- [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholine) -4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -6-ethoxy [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridin-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-cyclohexylmethoxy) -5-Ethoxyph Nyl) -2-oxoethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3- Bromo-5-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-6- ( 1-ethylpropoxy) -1- [2- (3-isopropyl-5-methoxyphenyl) -2-oxoethyl]-[1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3- Amino-1- [2- (3-cyclohexylmethoxy-5-methoxyphenyl) -2-oxoethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-[1.2.4] triazolo [4,3-b] pyridazine- 1-ium, 3-a 1- {2- [3- (3.3-dimethylbutoxy) -5-ethoxyphenyl] -2-oxoethyl} -6- (1-ethylpropoxy)-[1.2.4] triazolo [4. 3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (8-tert-butyl-4-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo [1.4] oxazin-6-yl) -2-Oxoethyl] -6-ethoxy [1.2.4] triazolo [4.3-a] pyridine-1-ium, 3-amino-6-diethylamino-1- {2- [3-methoxy-5- (Pentafluorosulfanyl) phenyl] -2-oxoethyl)-[1.2.4] triazolo [4.3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl- 4-methoxy-5-morpholine-4- Ylphenyl) -2-oxoethyl] -6-morpholin-4-yl- [1.2.4] triazolo [4.3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (5- Bromo-2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxoethyl] -6- (1-ethylpropoxy)-
[1.2.4] Triazolo [4.3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-chloro-4,5dimethoxyphenyl) -2-oxoethyl] -6- ( 1-ethylpropoxy)-[1.2.4] triazolo [4.3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- {2- [3-tert-butyl-5- (2-methoxyethoxy) ) Phenyl] -2-oxoethyl) -6- (1-ethylpropoxy)-[1,2,4] triazolo [4.3-b] pyridazine 1-ium, 3-amino-1- [2- (3 -Tert-butyl-5-methoxyphenyl) -2oxoethyl] -6- (2-methoxyethoxy)-[1.2.4] triazolo [4.3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1 -[2- (3-tert-butyl-5- Toximethylphenyl) -2-oxoethyl] -6- (2-methoxyethoxy)-[1.2.4] triazolo [4.3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- ( 3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl) -2-oxoethyl] -6-chloro- [1.2.4] triazolo [4.3-b] pyridazine-1-ium , 3-amino-6- (1-ethylpropoxy) -1- {2- [3-morpholin-4-yl-5- (pentafluorosulfanyl) phenyl] -2-oxoethyl)-[1.2.4] Triazolo [4.3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-6-ethyl-1- {2- [3-methoxy-5- (pentafluorosulfanyl) phenyl] -2-oxoethyl)-[1. 2.4 Triazolo [4.3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -6 -Ethyl [1.2.4] triazolo [4,3-b] pyridazine-1-ium, 3-amino-6-chloro-7-diethylcarbamoyl-1- {2- [3-methoxy-5- (penta Fluorosulfanyl) phenyl] -2-oxoethyl}-[1,2.4] triazolo [4.3-b] pyridazine-1-ium or 3-amino-1- [2- (3-tert-butyl-4- Methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl) -2-oxoethyl] -6-chloro-7-diethylcarbamoyl- [1,2,4] triazolo [4.3-b] pyridazine-1-ium It is a compound.
[11] A compound described in US Pat. No. 7,183,252, that is, the formula (14):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
[Where:
A 1 And A 2 Are each independently alanine, β-alanine, arginine, homoarginine, cyclohexylalanine, citrulline, cysteine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), 2,4-diaminobutyric acid (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl, amidino or MeC (NH)-), 2,3-diaminopropionic acid (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl, amidino or MeC (NH)-), glutamine, glycine, indanylglycine, lysine (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl or MeC (NH)-), valine, methionine, proline, serine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), homoserine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), tetrahydroisoquinoline-3-COOH, threonine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), ornithine (optionally acyl, C 1-4 D- or L-amino acids selected from the group consisting of alkyl, aroyl or MeC (NH)-), and phenylalanine, heteroarylalanine, naphthylalanine, homophenylalanine, histidine, tryptophan, tyrosine , Arylglycine, heteroarylglycine, aryl-β-alanine and heteroaryl-β-alanine, an unsubstituted or optionally substituted aromatic amino acid (wherein the substituent of the aromatic amino acid is , Independently, halogen, C 1-4 Alkyl, C 1-4 Alkoxy, hydroxy, C 1-4 Alkoxycarbonyl, amino, amidino, guanidino, fluorinated C 1-4 Alkyl, fluorinated C 1-4 Alkoxy, C 1-4 Alkylsulfonyl, C 1-4 Alkylcarbonyl, cyano, aryl, heteroaryl, aryl-C 1-4 Alkyl, C 2-4 Alkenyl, alkynyl or nitro);
R 1 Is amino, C 1-8 Alkylamino, C 1-8 Dialkylamino, arylamino, aryl-C 1-8 Alkylamino, C 3-8 Cycloalkylamino, heteroalkyl-C 1-8 Alkylamino, heteroalkyl-C 1-8 Alkyl-N-methylamino, C 1-8 Dialkylamino-C 1-8 Alkylamino, -N (C 1-8 Alkyl) -C 1-8 Alkyl-N (C 1-8 Alkyl) 2 , -N (C 1-8 Alkyl) (C 1-8 Alkenyl), —N (C 1-8 Alkyl) (C 3-8 Cycloalkyl), heteroalkyl or substituted heteroalkyl (wherein the substituents on heteroalkyl are oxo, amino, C 1-8 Alkoxy-C 1-8 Alkyl, C 1-8 Alkylamino or C 1-8 Selected from the group consisting of dialkylamino);
R 2 Is hydrogen, halogen, C 1-8 Alkyl, C 3-8 Cycloalkyl, C 1-8 Alkenyl, C 1-8 Alkynyl, aryl-C 1-8 Selected from alkyl, aryl and heteroaryl;
R 3 And R 4 Each independently represents hydrogen, C 1-8 Alkyl, C 3-8 Cycloalkyl, C 3-8 Cycloalkyl-C 1-8 Alkyl, aryl, heteroalkyl, substituted heteroalkyl (wherein the substituent on the heteroalkyl is C 1-8 Alkoxycarbonyl, C 1-8 Alkyl or C 1-4 One or more substituents selected from alkylcarbonyl), heteroalkyl-C 1-8 Alkyl, indanyl, acetamidino-C 1-8 Alkyl, amino-C 1-8 Alkyl, C 1-8 Alkylmino-C 1-8 Alkyl, C 1-8 Dialkylamino-C 1-8 Alkyl, unsubstituted or substituted heteroaryl-C 1-8 Alkyl (wherein the substituents on arylalkyl or heteroarylalkyl are independently halogen, nitro, amino, C 1-8 Alkyl, C 1-8 Alkoxy, hydroxy, cyano, C 1-4 Alkylcarbonyl, C 1-8 Alkoxycarbonyl, hydroxy-C 1-8 Selected from the group consisting of one or more substituents selected from alkyl or aminosulfonyl,
R 3 And R 4 Together with the nitrogen atom to which they are attached, unsubstituted or substituted heteroalkyl selected from piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and pyrrolidinyl, wherein the substituent is independently C 1-8 Alkyl, C 1-8 Alkoxycarbonyl or C 1-8 Which may be one or more substituents selected from alkoxycarbonyl);
R 5 Is unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted aryl-C 1-8 Alkyl, unsubstituted or substituted C 3-8 Cycloalkyl or unsubstituted or substituted heteroaryl (where aryl, aryl-C 1-8 Alkyl, C 3-8 Substituents on cycloalkyl or heteroaryl are independently halogen, nitro, amino, cyano, hydroxyalkyl, C 1-8 Alkyl, C 1-8 Alkoxy, hydroxy, C 1-4 Alkylcarbonyl, C 1-8 Alkoxycarbonyl, fluorinated C 1-4 Alkyl, fluorinated C 1-4 Alkoxy or C 1-4 Is one or more substituents selected from alkylsulfonyl);
R 6 Is hydrogen or C 1-8 Selected from alkyl;
n is an integer selected from 1 or 2;
p is an integer selected from 0 or 1;
X is oxygen or sulfur;
m is an integer selected from 0, 1, 2, or 3], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The compound according to [11] is preferably a compound of the formula (14):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
[Where:
A 1 And A 2 Are each independently alanine, β-alanine, arginine, homoarginine, cyclohexylalanine, citrulline, cysteine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), 2,4-diaminobutanoic acid (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl, amidino or MeC (NH)-), 2,3-diaminopropionic acid (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl, amidino or MeC (NH)-), glutamine, glycine, indanylglycine, lysine (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl or MeC (NH)-), valine, methionine, proline, serine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), homoserine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), tetrahydroisoquinoline-3-COOH, threonine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), ornithine (optionally acyl, C 1-4 An L-amino acid selected from the group consisting of alkyl, aroyl or MeC (NH)-, and phenylalanine, heteroarylalanine, naphthylalanine, homophenylalanine, histidine, tryptophan, tyrosine, arylglycine An unsubstituted or optionally substituted aromatic amino acid selected from the group consisting of heteroarylglycine, aryl-β-alanine and heteroaryl-β-alanine (wherein the substituent of the aromatic amino acid is independently , Halogen, C 1-4 Alkyl, C 1-4 Alkoxy, hydroxy, C 1-4 Alkoxycarbonyl, amino, amidino, guanidino, fluorinated C 1-4 Alkyl, fluorinated C 1-4 Alkoxy, C 1-4 Alkylsulfonyl, C 1-4 Alkylcarbonyl, cyano, aryl, heteroaryl, aryl-C 1-4 Alkyl, C 2-4 Alkenyl, alkynyl or nitro);
R 1 Is amino, C 1-6 Alkylamino, C 1-6 Dialkylamino, arylamino, aryl-C 1-6 Alkylamino, heteroalkyl-C 1-6 Alkylamino, heteroalkyl-C 1-6 Alkyl-N-methylamino, -N (C 1-6 Alkyl) -C 1-6 Alkyl-N (C 1-6 Alkyl) 2 , Heteroalkyl or substituted heteroalkyl (wherein the substituents on heteroalkyl are oxo, amino, C 1-6 Alkoxy-C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkylamino or C 1-6 Selected from the group consisting of dialkylamino);
R 2 Is selected from hydrogen, halogen and phenyl;
R 3 Is hydrogen or C 1-6 Selected from alkyl;
R 4 Is C 1-8 Alkyl, C 3-6 Cycloalkyl, C 3-6 Cycloalkyl-C 1-8 Alkyl, aryl, heteroaryl-C 1-6 Alkyl, substituted heteroaryl-C 1-6 Alkyl (wherein the substituent is C 1-4 Alkyl, heteroalkyl, heteroalkyl-C 1-6 Alkyl, indanyl, acetamidino-C 1-6 Alkyl, amino-C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkylamino-C 1-6 Alkyl, C 1-6 Dialkylamino-C 1-6 Alkyl, aryl-C 1-8 Alkyl, substituted aryl-C 1-8 Alkyl (wherein the substituents on arylalkyl are independently halogen, nitro, amino, C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 1 to 5 substituents selected from alkoxycarbonyl, hydroxyalkyl and aminosulfonyl);
R 3 And R 4 Are taken together with the nitrogen atom to which they are attached an unsubstituted or substituted heteroalkyl selected from piperidinyl, piperazinyl and pyrrolidinyl, wherein the substituent is independently C 1-8 1 or 2 substituents selected from alkyl) may be formed;
R 5 Is unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted aryl-C 1-6 Alkyl, unsubstituted or substituted C 3-6 Cycloalkyl or unsubstituted or substituted heteroaryl (where aryl, aryl-C 1-8 Alkyl, C 3-8 Substituents on cycloalkyl or heteroaryl are independently halogen, cyano, C 1-4 Alkyl, C 1-4 Alkoxy, C 1-4 Alkoxycarbonyl, fluorinated C 1-4 Alkyl, fluorinated C 1-4 Alkoxy or C 1-4 Selected from 1 to 3 substituents selected from alkylsulfonyl);
R 6 Is hydrogen;
n is an integer selected from 1 or 2;
p is 1;
X is oxygen;
m is an integer selected from 0, 1, 2 or 3], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The compound according to [11] is more preferably a formula (15):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
That is, (αS) -N-[(1S) -3-amino-1-[[(phenylmethyl) -amino] carbonyl] propyl] -α-[[[[[[1- (2 , 6-Dichlorophenyl) methyl] -3- (1-pyrrolidinylmethyl) -1H-indazol-6-yl] amino] carbonyl] amino] -3,4-difluorobenzenepropanamide (also called RWJ-58259) It is.
[12] A compound described in US7049297, for example, the formula (16):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
[Where:
A 1 And A 2 Are each independently alanine, β-alanine, arginine, homoarginine, cyclohexylalanine, citrulline, cysteine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), 2,4-diaminobutyric acid (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl, amidino or MeC (NH)-), 2,3-diaminopropionic acid (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl, amidino or MeC (NH)-), glutamine, glycine, indanylglycine, lysine (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl or MeC (NH)-), valine, methionine, proline, serine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), homoserine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), tetrahydroisoquinoline-3-COOH, threonine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), ornithine (optionally acyl, C 1-4 D- or L-amino acids selected from the group consisting of alkyl, aroyl or MeC (NH)-), and phenylalanine, heteroarylalanine, naphthylalanine, homophenylalanine, histidine, tryptophan, tyrosine , Arylglycine, heteroarylglycine, aryl-β-alanine and heteroaryl-β-alanine, an unsubstituted or optionally substituted aromatic amino acid (wherein the substituent of the aromatic amino acid is , Independently, one or more of halogen, C 1-4 Alkyl, C 1-4 Alkoxy, hydroxy, C 1-4 Alkoxycarbonyl, amino, amidino, guanidino, fluorinated C 1-4 Alkyl, fluorinated C 1-4 Alkoxy, C 1-4 Alkylsulfonyl, C 1-4 Alkylcarbonyl, cyano, aryl, heteroaryl, aryl-C 1-4 Alkyl, C 2-4 Selected from alkenyl, alkynyl or nitro);
R 1 Is amino, C 1-8 Alkylamino, C 1-8 Dialkylamino, arylamino, aryl-C 1-8 Alkylamino, C 3-8 Cycloalkylamino, heteroalkyl-C 1-8 Alkylamino, heteroalkyl-C 1-8 Alkyl-N-methylamino, C 1-8 Dialkylamino-C 1-8 Alkylamino, -N (C 1-8 Alkyl) -C 1-8 Alkyl-N (C 1-8 Alkyl) 2 , -N (C 1-8 Alkyl) (C 1-8 Alkenyl), —N (C 1-8 Alkyl) (C 3-8 Cycloalkyl), heteroalkyl or substituted heteroalkyl (wherein the substituents on heteroalkyl are oxo, amino, C 1-8 Alkoxy-C 1-8 Alkyl, C 1-8 Alkylamino or C 1-8 Selected from the group consisting of dialkylamino);
R 2 And R 3 Each independently represents hydrogen, C 1-8 Alkyl, C 3-8 Cycloalkyl, C 3-8 Cycloalkyl-C 1-8 Alkyl, aryl, heteroalkyl, substituted heteroalkyl (wherein the substituent on the heteroalkyl is C 1-8 Alkoxycarbonyl, C 1-8 Alkyl or C 1-4 One or more substituents selected from alkylcarbonyl), heteroalkyl-C 1-8 Alkyl, indanyl, acetamidino-C 1-8 Alkyl, amino-C 1-8 Alkyl, C 1-8 Alkylmino-C 1-8 Alkyl, C 1-8 Dialkylamino-C 1-8 Alkyl, unsubstituted or substituted heteroaryl-C 1-8 Alkyl (wherein the substituents on arylalkyl or heteroarylalkyl are independently halogen, nitro, amino, C 1-8 Alkyl, C 1-8 Alkoxy, hydroxy, cyano, C 1-4 Alkylcarbonyl, C 1-8 Alkoxycarbonyl, hydroxy-C 1-8 Selected from the group consisting of one or more substituents selected from alkyl or aminosulfonyl,
R 2 And R 3 Together with the nitrogen atom to which they are attached, unsubstituted or substituted heteroalkyl selected from piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and pyrrolidinyl, wherein the substituent is independently C 1-8 Alkyl, C 1-8 Alkoxycarbonyl or C 1-8 Which may be one or more substituents selected from alkoxycarbonyl);
R 4 Is unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted aryl-C 1-6 Alkyl, unsubstituted or substituted C 3-8 Cycloalkyl or unsubstituted or substituted heteroaryl (where aryl, aryl-C 1-8 Alkyl, C 3-8 Substituents on cycloalkyl or heteroaryl are independently halogen, cyano, C 1-8 Alkyl, C 1-8 Alkoxy, C 1-4 Alkylcarbonyl, C 1-8 Alkoxycarbonyl, fluorinated C 1-4 Alkyl, fluorinated C 1-4 Alkoxy or C 1-4 Selected from one or more substituents selected from alkylsulfonyl);
R 5 Is hydrogen or C 1-8 Selected from alkyl (preferably hydrogen);
X is oxygen or sulfur (preferably oxygen);
n is an integer selected from 1 or 2;
p is an integer selected from 0 or 1;
m is an integer selected from 0, 1, 2, or 3], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The compound according to [12] is preferably represented by the formula (16):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
[Where:
A 1 Is selected from the group consisting of alanine, arginine, cyclohexylalanine, glycine, proline, tetrahydroisoquinoline-3-COOH, L-amino acid, and phenylalanine, naphthylalanine, homophenylalanine, O-methyltyrosine An unsubstituted or optionally substituted aromatic amino acid (wherein the substituent of the aromatic amino acid is independently halogen, C 1-4 Alkyl, C 1-4 Alkoxy, hydroxy, C 1-4 Alkoxycarbonyl, amino, amidino, guanidino, fluorinated C 1-4 Alkyl, fluorinated C 1-4 Alkoxy, C 1-4 Alkylsulfonyl, C 1-4 Alkylcarbonyl, cyano, aryl, heteroaryl, aryl-C 1-4 Alkyl, C 2-4 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkenyl, alkynyl and nitro (preferably 1 to 3 substituents);
A 2 Are each independently alanine, β-alanine, arginine, citrulline, cysteine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), 2,4-diaminobutanoic acid (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl, amidino or MeC (NH)-), 2,3-diaminopropionic acid (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl, amidino or MeC (NH)-), glutamine, glycine, lysine (optionally acyl, C 1-4 Optionally substituted with alkyl, aroyl or MeC (NH)-), valine, methionine, proline, serine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), homoserine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), threonine (optionally C 1-4 Alkyl, aryl or aryl-C 1-4 Optionally substituted with alkyl), ornithine (optionally acyl, C 1-4 L-amino acids selected from the group consisting of alkyl, aroyl or MeC (NH)-), and unsubstituted or substituted selected from the group consisting of phenylalanine, heteroarylalanine and histidine An aromatic amino acid (wherein the substituent of the aromatic amino acid is independently halogen, C 1-4 Alkyl, C 1-4 Alkoxy, hydroxy, C 1-4 Alkoxycarbonyl, amino, amidino, guanidino, fluorinated C 1-4 Alkyl, fluorinated C 1-4 Alkoxy, C 1-4 Alkylsulfonyl, C 1-4 Alkylcarbonyl, cyano, aryl, heteroaryl, aryl-C 1-4 Alkyl, C 2-4 1 to 5 substituents (preferably 1 to 3 substituents) selected from the group consisting of alkenyl, alkynyl or nitro);
R 1 Is amino, C 1-6 Alkylamino, C 1-6 Dialkylamino, arylamino, aryl-C 1-6 Alkylamino, heteroalkyl-C 1-6 Alkylamino, heteroalkyl-C 1-6 Alkyl-N-methylamino, -N (C 1-6 Alkyl) -C 1-6 Alkyl-N (C 1-6 Alkyl) 2 , Heteroalkyl or substituted heteroalkyl (wherein the substituents on heteroalkyl are oxo, amino, C 1-6 Alkoxy-C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkylamino or C 1-6 Selected from the group consisting of dialkylamino);
R 2 Is hydrogen or C 1-6 Selected from alkyl;
R 3 Is C 1-8 Alkyl, C 3-6 Cycloalkyl, C 3-6 Cycloalkyl-C 1-8 Alkyl, aryl, heteroaryl-C 1-6 Alkyl, substituted heteroaryl-C 1-6 Alkyl (wherein the substituent is C 1-4 Alkyl, heteroalkyl, heteroalkyl-C 1-6 Alkyl, indanyl, acetamidino-C 1-6 Alkyl, amino-C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkylamino-C 1-6 Alkyl, C 1-6 Dialkylamino-C 1-6 Alkyl, aryl-C 1-8 Alkyl and substituted aryl-C 1-8 Alkyl (wherein the substituents on arylalkyl are independently halogen, nitro, amino, C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkoxy, C 1-6 Selected from the group consisting of 1 to 5 substituents selected from alkoxycarbonyl, hydroxyalkyl and aminosulfonyl;
R 2 And R 3 Are taken together with the nitrogen atom to which they are attached an unsubstituted or substituted heteroalkyl selected from piperidinyl, piperazinyl and pyrrolidinyl, wherein the substituent is independently C 1-6 1 or 2 substituents selected from alkyl) may be formed;
R 4 Is unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted aryl-C 1-6 Alkyl, unsubstituted or substituted C 3-6 Cycloalkyl or unsubstituted or substituted heteroaryl (where aryl, aryl-C 1-8 Alkyl, C 3-8 Substituents on cycloalkyl or heteroaryl are independently halogen, cyano, C 1-8 Alkyl, C 1-8 Alkoxy, C 1-4 Alkylcarbonyl, C 1-8 Alkoxycarbonyl, fluorinated C 1-4 Alkyl, fluorinated C 1-4 Alkoxy or C 1-4 Selected from one or more substituents selected from alkylsulfonyl);
R 5 Is hydrogen or C 1-8 Alkyl (preferably hydrogen);
X is oxygen or sulfur (preferably oxygen);
m is an integer selected from 0, 1, 2 or 3 (preferably 1);
n is an integer of 1 or 2 (preferably 1);
p is an integer of 0 or 1 (preferably 1)], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The compound according to [12] is more preferably a formula (17):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
That is, (αS) -N-[(1S) -3-amino-1-[[(phenylmethyl) amino] carbonyl] propyl] -α-[[[[[1-[(2, 6-dichlorophenyl) methyl] -3- (1-pyrrolidinylmethyl) -1H-indol-6-yl] amino] carbonyl] amino] -3,4-difluoro-benzenepropanamide (also called RWJ-56110) It is.
[13] Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, Vol 8, 1649-1654, ie, the formula (18):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
A compound represented by

　ＰＡＲ１受容体アンタゴニストは、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。ＰＡＲ１受容体アンタゴニストは、同位体元素で置換されたものであってもよい。 PAR1 receptor antagonists may be used singly or in combination of two or more. A PAR1 receptor antagonist may be one substituted with an isotope element.

　シグナル伝達の阻害剤は、ＰＡＲ１受容体の細胞内領域でシグナル伝達に関わるタンパクを阻害できれば、抗体、核酸、ペプチド、糖又は糖タンパクであってもよく、分子量２０００以下の低分子化合物であってもよい。抗体は、モノクローナル抗体であってもよく、ポリクローナル抗体であってもよい。ＰＡＲ１受容体の細胞内領域でシグナル伝達に関わるタンパクとしては、例えば、Ｇｉタンパク、Ｇ１２／１３等のＧタンパクを挙げることができる。シグナル伝達の阻害剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 The signal transduction inhibitor may be an antibody, a nucleic acid, a peptide, a sugar, or a glycoprotein as long as it can inhibit a protein involved in signal transduction in the intracellular region of the PAR1 receptor, and is a low molecular weight compound having a molecular weight of 2000 or less. Also good. The antibody may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody. PAR1 The protein involved in the signal transduction in the intracellular region of the receptor, for example, a G i protein, G protein, such as G 12/13. Signal transmission inhibitors may be used alone or in combination of two or more.

　シグナル伝達の阻害剤としては、例えば、ペプデューシン（ｐｅｐｄｕｃｉｎ）が挙げられる。ペプデューシンは、一般的に、ＧタンパクがＰＡＲ１受容体の細胞内領域と相互作用する部位に結合しうるペプチドと脂溶性基とが結合した化学構造を有する。当該ペプチドがＧタンパクと相互作用し、当該脂溶性基は細胞膜を構成するリン脂質と相互作用することによって、ＰＡＲ１受容体からＧタンパクへのシグナル伝達を阻害しうる。ＰＡＲ１受容体に対して有効なペプデューシンとしては、ＷＯ２０１３／１７３６７６に記載の化合物が挙げられ、好ましくは、式（１９）：

Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065

で表される化合物（パルミテート－ＫＫＳＲＡＬＦ－ＮＨ２又はＰＺ－１２８とも呼ばれる）である。 An example of an inhibitor of signal transduction is pepducin. Pepducin generally has a chemical structure in which a peptide capable of binding to a site where G protein interacts with the intracellular region of PAR1 receptor and a fat-soluble group are bound. The peptide interacts with the G protein, and the fat-soluble group interacts with the phospholipid constituting the cell membrane, thereby inhibiting signal transmission from the PAR1 receptor to the G protein. Pepducins effective against the PAR1 receptor include the compounds described in WO2013 / 173676, preferably the formula (19):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
(Also referred to as palmitate-KKSRALF-NH 2 or PZ-128).

　ＰＡＲ１遺伝子発現の阻害剤は、ＰＡＲ１受容体のｍＲＮＡレベル又はタンパク質レベルでの発現を阻害できれば、抗体、核酸、ペプチド、糖又は糖タンパクであってもよく、分子量２０００以下の低分子化合物であってもよい。抗体は、モノクローナル抗体であってもよく、ポリクローナル抗体であってもよい。 The inhibitor of PAR1 gene expression may be an antibody, a nucleic acid, a peptide, a sugar or a glycoprotein as long as it can inhibit the expression of PAR1 receptor at the mRNA level or protein level, and is a low molecular weight compound having a molecular weight of 2000 or less. Also good. The antibody may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody.

　ＰＡＲ１遺伝子発現の阻害剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 PAR1 gene expression inhibitors may be used alone or in combination of two or more.

　本実施形態に係る進行型免疫性脱髄疾患治療剤における上記有効成分（ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質）の含有量は、特に制限されるものではなく、例えば、進行型免疫性脱髄疾患治療剤全量を基準として、０．００１～１００質量％であってよい。 The content of the active ingredient (a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor) in the therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to the present embodiment is not particularly limited. The amount may be 0.001 to 100% by mass based on the total amount of the therapeutic agent for immune demyelinating disease.

　進行型免疫性脱髄疾患治療剤は、上記有効成分のみで構成されていてもよく、また上記有効成分以外に、多発性硬化症治療において使用されうる他の薬剤、製剤技術分野において常用される賦形剤、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、乳化剤及び流動添加調節剤等の添加剤を含有していてもよい。また、上記他の薬剤は、ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達の抑制又は阻害とは、異なるメカニズムで治療効果を発揮するものであることが好ましい。 The therapeutic agent for advanced immune demyelinating disease may be composed of only the above-mentioned active ingredient, and in addition to the above-mentioned active ingredient, it is commonly used in the field of other drugs and pharmaceutical technology that can be used in the treatment of multiple sclerosis. It may contain additives such as excipients, buffers, stabilizers, antioxidants, binders, disintegrants, fillers, emulsifiers and flow control agents. Moreover, it is preferable that said other chemical | medical agent exhibits a therapeutic effect by a mechanism different from suppression or inhibition of the signal transduction started from a PAR1 receptor.

　他の薬剤としては、電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤（例えば、ラモトリジン（Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ））、カリウムチャネルブロッカー（例えば、ファムプリジン（Ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ））、電位依存性カルシウムチャネル抑制剤（例えば、ガバペンチン（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ））、ＢＡＦ３１２（Ｓｉｐｏｎｉｍｏｄ）、ＨＭＧ－ＣｏＡ阻害剤（例えば、シンバスタチン（Ｓｉｍｂａｓｔａｔｉｎ）等のスタチン）、Ｓ１Ｐ受容体アンタゴニスト（例えば、フィンゴリモド（Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ、ＦＴＹ７２０）、ｃ－ｋｉｔ受容体阻害剤（例えば、マシチニブ（Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ））、ＭＩＳ４１６、トエルナ（Ｔｏｅｌｕｎａ）、カリウム保持性利尿薬（例えば、アミロリド（Ａｍｉｌｏｒｉｄｅ））、リルゾール（Ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、イブジラスト（Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ、ＭＮ－１６６））、シクロフォスフォアミド、ステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ））、ＥＬＮＤ００２、ＭＤ１００３、リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ）、フマル酸クエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ　ｆｕｍａｒａｔｅ）、ＮＭＤＡ受容体阻害剤（例えば、メマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ））、タクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ、ＨＭＲ１７２６）、ＢＨＴ－３００９－０１、サンフェノンＥＧＣＧ（サンフェノンエピガロカテキンガレート）、ＣＳ－０７７７、グラチラマー酢酸塩（Ｃｏｐｏｘｏｎｅ（登録商標））、ＯＮＯ－４６４１、プリン代謝拮抗剤（例えば、クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ））、リポ酸、イノシン、カンナビス、ナビキシモルス（Ｎａｂｉｘｉｍｏｌｓ、Ｓａｔｉｖｅｘ（登録商標））、エリスロポイエチン、インターフェロンβ－１ｂ、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、エストリオール、合成ミエリン塩基性タンパク部分ペプチド（例えば、ジルコチド（Ｄｉｒｕｃｏｔｉｄｅ、ＭＢＰ８２９８））、モノクローナル抗ヒトＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ））、ヒト化モノクローナル抗α４インテグリン抗体（例えば、ナタリツマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ、ＢＧ００００２））、モノクロ－ナル抗ＣＤ２５抗体（例えば、ダクリツマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））、ヒト化モノクローナル抗ＩＬ－１２抗体、モノクローナル抗ＩＬ－１２／２３抗体（例えば、ＡＢＴ－８７４（Ｂｒｉａｋｉｎｕｍａｂ））、ヒト化モノクローナルＮｏｇｏ－Ａ抗体（例えば、Ｏｚａｎｅｚｕｍａｂ、ＧＳＫ１２２３２４９）等が挙げられる。 Other drugs include voltage-gated sodium channel inhibitors (e.g., lamotrigine), potassium channel blockers (e.g., fampridine), voltage-gated calcium channel inhibitors (e.g., gabapentin), BAF312 (Siponimod), HMG-CoA inhibitors (eg, statins such as Simvastatin), S1P receptor antagonists (eg, fingolimod (Fingolimod, FTY720)), c-kit receptor inhibitors (eg, masitinib) ), MIS416, Toeluna, potassium-sparing diuretics (eg, Amiloride), riluzole Rilazole), phosphodiesterase inhibitors (eg, Ibudilast, MN-166), cyclophosphoamides, steroids (eg, methylprednisolone, prednisone), topoisomerase II inhibitors (eg, Mitoxantrone), ELND002 , MD1003, Ritalin, quetiapine fumarate (Quetiapine fumarate), NMDA receptor inhibitors (eg, Memantine), tacrolimus, Teriflunomide (Teflunomide, HMR1726G, HMR1726G, HMR1726G) (Sanphenone epigallocatechin gallate), CS-0777, Latiramer acetate (Coxoxone®), ONO-4641, purine antimetabolite (eg, Cladribine), lipoic acid, inosine, cannabis, naviximols (Sativex®), erythropoietin, Interferon β-1b, adrenocorticotropic hormone (ACTH), estriol, synthetic myelin basic protein partial peptide (eg, Zircotide (MBP8298)), monoclonal anti-human CD20 antibody (eg, Rituximab), humanized Monoclonal anti-α4 integrin antibodies (eg, Natalizumab, BG00002), monoclonal anti-CD25 antibodies (eg, Daclitus (Daclizumab)), humanized monoclonal anti-IL-12 antibody, monoclonal anti-IL-12 / 23 antibody (eg, ABT-874 (Briakinumab)), humanized monoclonal Nogo-A antibody (eg, Ozanezumab, GSK1223249) and the like. Can be mentioned.

　本実施形態に係る進行型免疫性脱髄疾患治療剤の剤形は、例えば、散剤、丸剤、顆粒剤、錠剤、シロップ剤、トローチ剤、カプセル剤、注射剤等のいずれの剤形であってもよい。剤形が注射剤である場合には、例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射のいずれであってもよい。 The dosage form of the therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to this embodiment is, for example, any dosage form such as powder, pill, granule, tablet, syrup, troche, capsule, injection and the like. May be. When the dosage form is an injection, it may be, for example, intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, or intraperitoneal injection.

　本実施形態に係る進行型免疫性脱髄疾患治療剤は、経口投与されてもよく、非経口投与されてもよい。具体的な投与量の一例として、例えば、ヒト成人男子（体重６０ｋｇ）に投与する場合、一日当たりの進行型免疫性脱髄疾患治療剤の投与量は、通常、有効成分量換算で、０．０００１μｇ～１００００ｍｇ／日／人である。 The therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to this embodiment may be administered orally or parenterally. As an example of a specific dose, for example, when administered to a human adult male (body weight 60 kg), the daily dose of the therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease is usually 0. 0001 μg to 10,000 mg / day / person.

　本実施形態は、それを必要とするヒト対象にＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を投与するステップを含む、進行型免疫性脱髄疾患の治療方法、又は病態の進行抑制方法ということもできる。 The present embodiment includes a method for treating a progressive immune demyelinating disease or a method for inhibiting the progression of a disease state, comprising the step of administering a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from a PAR1 receptor to a human subject in need thereof It can also be said.

　以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on examples. However, the present invention is not limited to the following examples.

１．ＮＲ４Ａ２ｃＫＯマウスの後期ＥＡＥ病態
（１）動物
　使用したマウスはすべて６～８週齢で、特定病原体不在条件下で飼育した。ｌｏｘｐ配列でＮＲ４Ａ２遺伝子を挟んだターゲッティングベクターを用いて、ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌマウスを樹立した。すなわち、ｌｏｘｐ配列に挟まれたＮＲ４Ａ２導入遺伝子をＣ５７ＢＬ／６胚性幹細胞にマイクロインジェクションにより導入した。樹立系統をＣ５７ＢＬ／６　ＦＬＰｅマウス（理研バイオリソースセンター）と交雑させてネオマイシンカセットを除去した系統同士を交配して、ホモ接合ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌ　Ｃ５７ＢＬ／６マウスを作製した。得られたマウスをＣ５７ＢＬ／６　ＣＤ４－Ｃｒｅマウス（タコニック社）と交配させることにより、ＣＤ４特異的ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃ５７ＢＬ／６　Ｃｒｅ－ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２ｆｌ＼ｆｌマウス）を樹立した。また、得られたマウスをＳＪＬ／Ｊマウス（雌、日本チャールズ・リバー株式会社）と１０代に渡って交配させる（戻し交配）ことにより、ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌ　ＳＪＬマウス、及びＣＤ４特異的ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ　ＳＪＬマウス（ＳＪＬ／Ｊ　Ｃｒｅ－ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２ｆｌ＼ｆｌマウス）を樹立した。 1. Late EAE Pathology of NR4A2cKO Mice (1) Animals All mice used were 6-8 weeks of age and were bred under specific pathogen-free conditions. NR4A2 fl / fl mice were established using a targeting vector with the NR4A2 gene sandwiched between loxp sequences. That is, the NR4A2 transgene sandwiched between loxp sequences was introduced into C57BL / 6 embryonic stem cells by microinjection. The established strain was crossed with C57BL / 6 FLPe mice (RIKEN BioResource Center) and the strains from which the neomycin cassette was removed were crossed to produce homozygous NR4A2 fl / fl C57BL / 6 mice. The obtained mice were crossed with C57BL / 6 CD4-Cre mice (Taconic) to establish CD4-specific NR4A2cKO C57BL / 6 mice (C57BL / 6 Cre-CD4 / NR4A2 fl \ fl mice). In addition, by mating the obtained mice with SJL / J mice (female, Charles River Japan Co., Ltd.) over 10 generations (backcrossing), NR4A2 fl / fl SJL mice and CD4-specific NR4A2cKO SJL mice (SJL / J Cre-CD4 / NR4A2 fl \ fl mouse) was established.

　ジャクソン研究所から購入したＥｏｍｅｓｆｌ／ｆｌマウスをＣ５７ＢＬ／６　ＣＤ４－Ｃｒｅマウスと交配させて、Ｃｒｅ－ＣＤ４　Ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ　Ｃ５７ＢＬ／６マウスを得た。さらに、Ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌマウスをＣｒｅ－ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌ　Ｃ５７ＢＬ／６マウスと交配させて、Ｃｒｅ－ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌＥｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ　Ｃ５７ＢＬ／６マウスを得た。 Eomes fl / fl mice purchased from Jackson Laboratories were crossed with C57BL / 6 CD4-Cre mice to obtain Cre-CD4 Eomes fl / fl C57BL / 6 mice. Further, by mating Eomes fl / fl mice and Cre-CD4 / NR4A2 fl / fl C57BL / 6 mice to obtain Cre-CD4 / NR4A2 fl / fl Eomes fl / fl C57BL / 6 mice.

（２）ＥＡＥ誘導（単相型ＥＡＥ）
　１００μｇのＭＯＧ３５－５５残基に相当するペプチド（東レリサーチセンター，日本，東京にて合成、以下、「ＭＯＧペプチド」ともいう。）と１ｍｇの結核菌Ｈ３７Ｒａ死菌（Ｄｉｆｃｏ，米国，カンザス州）を完全フロイントアジュバントで乳化したものを等量混和し、ホモジナイザーを用いて乳化させ、ＭＯＧエマルジョンを調製した。得られたＭＯＧエマルジョンを、ＣＤ４特異的ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｒｅ－ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌ　Ｃ５７ＢＬ／６マウス、ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照としてＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌ　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の背部皮下に１～２か所注射し、免疫を付与した。さらに、免疫付与後０日目と２日目に、１匹あたり、２００ｎｇの百日咳毒素（Ｌｉｓｔ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，米国）のＰＢＳ溶液２００μＬを、マウスの腹腔内に注射した。注射した後、以下に示すＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。
＜ＥＡＥ評価基準＞
０：臨床徴候なし
１：尾の部分的麻痺
２：弛緩した尾
３：後肢の部分的麻痺
４：全後肢の麻痺
５：後肢及び前肢の麻痺 (2) EAE induction (single phase EAE)
100 μg of peptide corresponding to MOG35-55 residue (synthesized at Toray Research Center, Tokyo, Japan, hereinafter also referred to as “MOG peptide”) and 1 mg of Mycobacterium tuberculosis H37Ra (Difco, Kansas, USA) Emulsified with complete Freund's adjuvant was mixed in an equal amount and emulsified with a homogenizer to prepare a MOG emulsion. The resulting MOG emulsion was applied subcutaneously to the back of CD4-specific NR4A2cKO C57BL / 6 mice (Cre-CD4 / NR4A2 fl / fl C57BL / 6 mice, NR4A2cKO) and NR4A2 fl / fl C57BL / 6 mice (Control) as controls. Immunized with ~ 2 injections. Furthermore, 200 μL of a 200 ng pertussis toxin (List Biological Laboratories, USA) PBS solution was injected into the abdominal cavity of mice on the 0th and 2nd days after immunization. After injection, the EAE pathology of the mice was evaluated daily according to the EAE evaluation criteria shown below.
<EAE evaluation criteria>
0: No clinical signs 1: Partial paralysis of the tail 2: Relaxed tail 3: Partial paralysis of the hind limbs 4: Paralysis of all hind limbs 5: Paralysis of the hind limbs and forelimbs

　結果を図１に示す。図１に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）では、対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）で観察されたＥＡＥ発症期、ピーク期及び慢性期（ＥＡＥ誘導後約９～２８日後）におけるＥＡＥ病態が抑制されていた。一方、ＮＲ４Ａ２欠損マウスでは、ＥＡＥ誘導後２８日以降に新たな病態（後期ＥＡＥ病態）が出現した。 The results are shown in FIG. As shown in FIG. 1, in NR4A2-deficient mice (NR4A2cKO), EAE pathology observed in control mice (Control) in the EAE onset phase, peak phase and chronic phase (about 9 to 28 days after EAE induction) was suppressed. It was. On the other hand, in NR4A2-deficient mice, a new pathological condition (late EAE pathological condition) appeared after 28 days after EAE induction.

（３）中枢神経系へのＴ細胞の浸潤
　上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の脳及び脊髄を採取し、ＣＮＳへ浸潤したＴ細胞の数をフローサイトメーターを用いて測定した。具体的には、組織を小さい破片に切断した後、３７℃で４０分間、１．４ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼＨ及び１００μｇ／ｍＬのＤＮａｓｅＩ（Ｒｏｃｈｅ社製）を含有したＲＰＭＩ　１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）において更に分解した。得られた組織のホモジネートを７０μｍ細胞濾過器（ＧＥヘルスケアサイエンス社製）に通し、不連続パーコール密度勾配遠心分離法（３７％／８０％）を用いて、白血球細胞を濃縮した。ＣＮＳへ浸潤したＴ細胞の数をＦＡＣＳ　ＡＲＩＡ　ＩＩ（ＢＤ　Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）で測定した。その際、Ｔ細胞の検出には抗ＣＤ３抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）を用いた。 (3) Infiltration of T cells into the central nervous system Similarly to (2), brains and spinal cords of NR4A2-deficient mice (NR4A2cKO) and control mice (Control) in which single-phase EAE was induced were collected, and the number of T cells infiltrated into the CNS was measured using a flow cytometer. . Specifically, after cutting the tissue into small pieces, RPMI 1640 medium (Invitrogen) containing 1.4 mg / mL collagenase H and 100 μg / mL DNaseI (Roche) for 40 minutes at 37 ° C. Further decomposed. The obtained tissue homogenate was passed through a 70 μm cell strainer (manufactured by GE Healthcare Science), and white blood cells were concentrated using a discontinuous Percoll density gradient centrifugation method (37% / 80%). The number of T cells infiltrating into the CNS was measured by FACS ARIA II (manufactured by BD Cytometry Systems). At that time, an anti-CD3 antibody (manufactured by Biolegend) was used for detection of T cells.

　結果を図２に示す。健常状態のＣＮＳにはＴ細胞は検出されないが、図２に示すように、後期ＥＡＥ病態時では、ＣＮＳへのＴ細胞の浸潤が認められた。 The results are shown in FIG. Although no T cells were detected in the healthy CNS, as shown in FIG. 2, infiltration of T cells into the CNS was observed during the late EAE pathology.

（４）後期ＥＡＥ病態とＩＬ－１７産生
　上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）から脳及び脊髄を採取し、フローサイトメーターを用いてＣＤ４＋Ｔ細胞を分離した。具体的には、上記１．（３）と同様に組織から白血球細胞を濃縮した。次いで、ＣＮＳへ浸潤したＣＤ４＋Ｔ細胞をＦＡＣＳ　ＡＲＩＡ　ＩＩ（ＢＤ　Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いたＦＡＣＳソートで分離した。分離の際に使用した抗体は、抗ＣＤ３抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、及び抗ＣＤ４抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）である。得られたＴ細胞を、ＭＯＧペプチドで刺激し、培養上清中におけるＩＬ－１７含有量を、ＦｌｏｗＣｙｔｏｍｉｘサイトメトリックビーズアレイ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）及びＢｉｏ－Ｐｌｅｘサスペンジョンアレイシステム（バイオラッド社）を用いて測定した。得られたＩＬ－１７量をＣＮＳ浸潤Ｔ細胞の数で除し、ＣＮＳ浸潤Ｔ細胞あたりのＩＬ－１７産生量を算出した。 (4) Late EAE pathology and IL-17 production In the same manner as in (2), brain and spinal cord were collected from NR4A2-deficient mice (NR4A2cKO) and control mice (Control) in which single phase EAE was induced, and CD4 + T cells were separated using a flow cytometer. Specifically, the above 1. As in (3), white blood cells were concentrated from the tissue. Next, CD4 + T cells infiltrated into the CNS were separated by FACS sorting using FACS ARIA II (manufactured by BD Cytometry Systems). The antibodies used for the separation were an anti-CD3 antibody (manufactured by Biolegend) and an anti-CD4 antibody (manufactured by Biolegend). The obtained T cells were stimulated with the MOG peptide, and the IL-17 content in the culture supernatant was measured using a Flow Cytomix cytometric bead array (manufactured by eBioscience) and a Bio-Plex suspension array system (BioRad). It was measured. The amount of IL-17 obtained was divided by the number of CNS infiltrating T cells, and the amount of IL-17 production per CNS infiltrating T cell was calculated.

　結果を図３に示す。ＮＲ４Ａ２が関わるＥＡＥ病態にＩＬ－１７を産生するＴｈ１７細胞の関与が示唆されている。対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）のＤａｙ１８における高いＩＬ－１７産生量はこれを反映していると考えられる。一方、後期ＥＡＥ病態（Ｄａｙ２８）では、ＥＡＥ病態を説明し得るＩＬ－１７産生量は観察されなかった。 The results are shown in FIG. It has been suggested that Th17 cells producing IL-17 are involved in EAE pathologies involving NR4A2. The high IL-17 production in Day 18 of control mice (Control) is considered to reflect this. On the other hand, in the late EAE disease state (Day 28), no IL-17 production amount that could explain the EAE disease state was observed.

　以上の結果から、ＮＲ４Ａ２欠損マウスではＴｈ１７細胞応答が抑制されていること、ＮＲ４Ａ２欠損マウスの単相型ＥＡＥは、初期病態が抑制される一方で後期に新たな病態（後期ＥＡＥ病態）が出現すること、後期ＥＡＥ病態でも中枢神経系へのＴ細胞の浸潤が認められるが、Ｔｈ１７細胞応答は生じていないこと、単相型ＥＡＥ病態は、ＮＲ４Ａ２依存性が異なる二つの病態（初期病態と後期病態）からなることが明らかとなった。 From the above results, the Th17 cell response is suppressed in NR4A2-deficient mice, and the single-phase EAE of NR4A2-deficient mice has a new pathological condition (late EAE pathological condition) at a later stage while its initial pathological condition is suppressed. In addition, although T cell infiltration into the central nervous system is observed even in late EAE pathology, there is no Th17 cell response, and monophasic EAE pathology has two pathological conditions that differ in NR4A2 dependence (early pathological condition and late pathological condition). ).

（５）ＣＮＳ浸潤ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＥｏｍｅｓ遺伝子の発現
　上記１．（２）と同様にして単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）から、誘導１５日後（対照のみ）及び誘導２８日後（後期ＥＡＥ病態に相当）に脳及び脊髄を採取し、上記１．（４）と同様にＣＮＳへ浸潤したＣＤ４＋Ｔ細胞を分離した。ＲＮｅａｓｙミニキット又はＦａｓｔＬａｎｅキット（Ｑｉａｇｅｎ社製）を使用して、得られたＣＤ４＋Ｔ細胞から総ＲＮＡを抽出した。得られた総ＲＮＡから、ファーストストランドｃＤＮＡ合成キット（タカラ社製）を用いて、ｃＤＮＡを合成した。ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ装置で、Ｌｉｇｈｔ　Ｃｙｃｌｅｒ－ＦａｓｔＳｔａｒｔ　ＤＮＡマスターＳＹＢＲグリーンＩキット（Ｒｏｃｈｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いた条件で、又はＡＢＩ　７３００リアルタイムＰＣＲ装置で、Ｐｏｗｅｒ　ＳＹＢＲグリーンマスターミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いた条件で、市販のプライマー（ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ　Ｐｒｉｍｅｒ　Ａｓｓａｙ，ＱＴ０１０７４３３２，Ｑｉａｇｅｎ社製）を使用して定量リアルタイムＰＣＲを行った。Ｅｏｍｅｓ遺伝子発現量は、ＧＡＰＤＨハウスキーピング遺伝子の発現量に基づいて補正した。 (5) Expression of Eomes gene in CNS infiltrating CD4 + T cells From the NR4A2-deficient mouse (NR4A2cKO) and control mouse (Control) in which monophasic EAE was induced in the same manner as in (2), the brain and spinal cord 15 days after induction (control only) and 28 days after induction (corresponding to the late EAE pathology) And the above 1. Similar to (4), CD4 + T cells infiltrated into the CNS were isolated. Total RNA was extracted from the resulting CD4 + T cells using RNeasy mini kit or Fastlane kit (Qiagen). From the obtained total RNA, cDNA was synthesized using a first strand cDNA synthesis kit (manufactured by Takara). The Light Cycler apparatus was used with the Light Cycler-FastStart DNA Master SYBR Green I kit (Roche Diagnostics) or the ABI 7300 real-time PCR instrument with the Power SYBR Green Master Mix (Applied Bios). Quantitative real-time PCR was performed using commercially available primers (QuantiTect Primer Assay, QT01074332, manufactured by Qiagen). The Eomes gene expression level was corrected based on the expression level of the GAPDH housekeeping gene.

　結果を図４に示す。図４に示すように、後期ＥＡＥ病態（Ｄａｙ２８）では、対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）及びＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）ともに、対照マウスのＤａｙ１５と比較して、ＣＮＳへ浸潤したＣＤ４＋Ｔ細胞のＥｏｍｅｓ遺伝子（ｍＲＮＡ）の発現が亢進していた。なお、Ｅｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞ではＩＬ－１７発現は観察されなかった（データ示さず）。したがって、Ｅｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞とＴｈ１７細胞は、異なるサブセットであると考えられる。 The results are shown in FIG. As shown in FIG. 4, in the late EAE pathology (Day 28), both control mice (Control) and NR4A2-deficient mice (NR4A2cKO) compared to Day 15 of control mice, the Eomes gene of CD4 + T cells infiltrated into CNS ( mRNA) expression was increased. In addition, IL-17 expression was not observed in Eomes + CD4 + T cells (data not shown). Therefore, Eome + CD4 + T cells and Th17 cells are considered to be different subsets.

（６）ＮＲ４Ａ２／Ｅｏｍｅｓ欠損マウスのＥＡＥ病態
　上記１．（２）と同様にして、Ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌマウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ）、Ｃｒｅ－ＣＤ４　Ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｒｅ－ＣＤ４　ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ）、ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌＥｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＣＤ４特異的ＮＲ４Ａ２ｃＫＯマウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及びＣｒｅ－ＣＤ４／ＮＲ４Ａ２ｆｌ／ｆｌＥｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｅｏｍｅｓ／ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）に単相型ＥＡＥを誘導した。その後、上記ＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。 (6) EAE pathology of NR4A2 / Eomes deficient mice (2) and in the same manner, Eomes fl / fl mice (Control eomes fl / fl), Cre-CD4 Eomes fl / fl C57BL / 6 mice (Cre-CD4 eomes fl / fl ), NR4A2 fl / fl Eomes fl / fl Monophasic EAE was induced in C57BL / 6 mice (Control), CD4-specific NR4A2cKO mice (NR4A2cKO) and Cre-CD4 / NR4A2 fl / fl Eomes fl / fl C57BL / 6 mice (Eomes / NR4A2cKO). Thereafter, the EAE pathology of the mice was evaluated daily according to the EAE evaluation criteria.

　結果を図５及び６に示す。図５に示すように、ＣＤ４遺伝子のプロモーター下にｃｒｅ遺伝子を導入し、かつｅｏｍｅｓ遺伝子をｌｏｘＰ遺伝子で挟んだＥｏｍｅｓ欠損マウス（Ｃｒｅ－ＣＤ４　ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ）は、ｅｏｍｅｓ遺伝子をｌｏｘＰ遺伝子で挟んだ対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｅｏｍｅｓｆｌ／ｆｌ）に比べて、ＥＡＥスコアが若干改善した。また、ＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）では、後期ＥＡＥ病態においてＥＡＥスコアが上昇したのに対し、ＮＲ４Ａ２／Ｅｏｍｅｓ欠損マウス（Ｅｏｍｅｓ／ＮＲ４Ａ２　ｃＫＯ）では後期ＥＡＥスコアが上昇せず、後期ＥＡＥ病態を発症しなかった。 The results are shown in FIGS. As shown in FIG. 5, Eome-deficient mice in which the cre gene was introduced under the promoter of the CD4 gene and the eomes gene was sandwiched between the loxP genes (Cre-CD4 eomes fl / fl ) were sandwiched between the eomes gene with the loxP gene. Compared to control mice (Control eomes fl / fl ), the EAE score was slightly improved. In NR4A2-deficient mice (NR4A2cKO), EAE score increased in late EAE pathology, whereas in NR4A2 / Eomes-deficient mice (Eomes / NR4A2 cKO), late EAE score did not increase and late EAE pathology did not develop. It was.

（７）Ｅｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞における細胞障害因子の発現
　上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導し、後期ＥＡＥ病態を発症した対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）及びＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）の中枢神経系から分離した単核球を、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ４抗体、及び抗ＣＤ２７抗体で染色し、ＣＤ４＋ＣＤ２７＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋ＣＤ２７－Ｔ細胞とＣＤ４－Ｔ細胞をＦＡＣＳ　ＡＲＩＡ　ＩＩ（ＢＤ　Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いたＦＡＣＳソートで分離した。分離の際に使用した抗体は、抗ＣＤ３抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＣＤ４抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、および抗ＣＤ２７抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）である。得られた細胞からＲＮＡを抽出し、パーフォリン１とグランザイムＢの発現量をＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ装置で、Ｌｉｇｈｔ　Ｃｙｃｌｅｒ－ＦａｓｔＳｔａｒｔ　ＤＮＡマスターＳＹＢＲグリーンＩキット（Ｒｏｃｈｅ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を用いた条件で、又はＡＢＩ　７３００リアルタイムＰＣＲ装置で、Ｐｏｗｅｒ　ＳＹＢＲグリーンマスターミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いた条件で、市販のプライマー（ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ　Ｐｒｉｍｅｒ　Ａｓｓａｙ，ＱＴ００２８２００２（パーフォリン），ＱＴ００１１４５９０（グランザイムＢ），いずれもＱｉａｇｅｎ社製）を使用して定量リアルタイムＰＣＲを行った。また、Ｅｏｍｅｓ発現ＣＤ４＋Ｔ細胞に抗ＣＤ３抗体で刺激した場合と刺激しなかった場合において、Ｅｏｍｅｓ遺伝子及びＣＤ１０７ａの細胞表面発現をフローサイトメーターを用いて解析した。解析の際に使用した抗体は、抗Ｅｏｍｅｓ抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）、抗ＣＤ１０７ａ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）である。 (7) Expression of cytotoxic factor in Eome + CD4 + T cells Mononuclear cells isolated from the central nervous system of control mice (Control) and NR4A2-deficient mice (NR4A2cKO) that induced single-phase EAE in the same manner as (2) and developed late EAE pathology were treated with anti-CD3 antibody, anti-CD4 After staining with an antibody and an anti-CD27 antibody, CD4 + CD27 + T cells, CD4 + CD27 − T cells and CD4 − T cells were separated by FACS sort using FACS ARIA II (manufactured by BD Cytometry Systems). The antibodies used for the separation were an anti-CD3 antibody (manufactured by Biolegend), an anti-CD4 antibody (manufactured by Biolegend), and an anti-CD27 antibody (manufactured by eBioscience). RNA was extracted from the obtained cells, and the expression levels of perforin 1 and granzyme B were measured with the LightCycler device using the Light Cycler-FastStart DNA Master SYBR Green I kit (Roche Diagnostics) or ABI 7300 real-time PCR. Quantification using commercially available primers (QuantTect Primer Assay, QT00282002 (Perforin), QT00114590 (Granzyme B), all manufactured by Qiagen) under the conditions using Power SYBR Green Master Mix (Applied Biosystems) in the apparatus. Real-time PCR was performed. In addition, the cell surface expression of the Eomes gene and CD107a was analyzed using a flow cytometer when Eomes-expressing CD4 + T cells were stimulated with anti-CD3 antibody and when they were not stimulated. The antibodies used in the analysis are anti-Eomes antibody (manufactured by eBioscience) and anti-CD107a antibody (manufactured by Biolegend).

　結果を図７～図９に示す。図７及び図８に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス由来のＣＤ４＋ＣＤ２７＋Ｔ細胞では、ＣＤ４＋ＣＤ２７－Ｔ細胞と比較して、パーフォリン１の発現量には大きな差を認めなかったが、グランザイムＢの発現量が増加していた。また、図９に示すように、Ｅｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞を抗ＣＤ３抗体で刺激することにより、ＣＤ１０７ａの発現量が上昇した。すなわち、Ｅｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞は、抗ＣＤ３抗体による刺激を受けると脱顆粒するものと考えられる。 The results are shown in FIGS. As shown in FIGS. 7 and 8, CD4 + CD27 + T cells derived from NR4A2-deficient mice showed no significant difference in the expression level of perforin 1 compared to CD4 + CD27 − T cells, but granzyme The expression level of B was increased. Moreover, as shown in FIG. 9, the expression level of CD107a was increased by stimulating Eomes + CD4 + T cells with anti-CD3 antibody. That is, Eome + CD4 + T cells are considered to degranulate upon stimulation with anti-CD3 antibody.

（８）ヒト末梢血中のＥｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞頻度
　健康成人のボランティア（ｎ＝１４）、ＲＲ－ＭＳ患者（ｎ＝１５）及びＳＰ－ＭＳ患者（ｎ＝１２）から、ヘパリン処理済チューブを用いて末梢血を採取し、得られた末梢血をフィコール勾配（ＧＥヘルスケア）に沈殿させ、約９００ｇで３０分間、遠心分離することによってＰＢＭＣを分離した。得られたＰＢＭＣを、製造者の取扱説明にしたがって、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｆｏｘｐ３染色キットを用いて表面染色及び固定／細胞内染色した。ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣにおけるＥｏｍｅｓ、ＣＤ１１ａ及びＣＤ２７の発現量を、フローサイトメーターを用いて解析した。解析の際に使用した抗体は、抗ＣＤ３抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＣＤ４抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＣＤ１１ａ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＣＤ２７抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）、及び抗Ｅｏｍｅｓ抗体（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）である。 (8) Eome + CD4 + T cell frequency in human peripheral blood Heparinized tubes from healthy adult volunteers (n = 14), RR-MS patients (n = 15) and SP-MS patients (n = 12) Peripheral blood was collected using, and the obtained peripheral blood was precipitated on a Ficoll gradient (GE Healthcare), and PBMCs were separated by centrifugation at about 900 g for 30 minutes. The resulting PBMC were surface stained and fixed / intracellular stained using the eBioscience Foxp3 staining kit according to the manufacturer's instructions. The expression levels of Eomes, CD11a, and CD27 in CD3 + CD4 + PBMC were analyzed using a flow cytometer. The antibodies used in the analysis were anti-CD3 antibody (manufactured by Biolegend), anti-CD4 antibody (manufactured by Biolegend), anti-CD11a antibody (manufactured by Biolegend), anti-CD27 antibody (manufactured by eBioscience), and anti-Eomes antibody ( eBioscience).

　結果を図１０及び図１１に示す。図１０は、ＣＤ３＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ４及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラム、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ１１ａ及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラム、並びにＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣにおけるＣＤ２７及びＥｏｍｅｓ発現を示すサイトグラムである。図１１は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣに占めるＥｏｍｅｓ＋細胞の割合を健康成人ボランティア、ＲＲ－ＭＳ患者及びＳＰ－ＭＳ患者についてプロットしたものである。図１０及び図１１に示すように、ＳＰ－ＭＳ患者において、Ｅｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞が選択的に亢進していた。 The results are shown in FIGS. Figure 10 is a cytogram showing the CD4 and Eomes expression in CD3 + PBMC, a cytogram showing the CD27 and Eomes expression in the cytogram, and CD3 + CD4 + PBMC showing the CD11a and Eomes expression in CD3 + CD4 + PBMC. FIG. 11 is a plot of the proportion of Eomes + cells in CD3 + CD4 + PBMC for healthy adult volunteers, RR-MS patients and SP-MS patients. As shown in FIGS. 10 and 11, Eome + CD4 + T cells were selectively enhanced in SP-MS patients.

（９）ＳＰ－ＭＳ患者由来のＥｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の細胞傷害性
　上記１．（８）と同様にして得られたＳＰ－ＭＳ患者由来のＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣに、抗ＣＤ３抗体で刺激を与えた後、ＣＤ１０７ａ、ＩＦＮ－γ、グランザイムＢ及びパーフォリン１の発現量を、フローサイトメーターを用いて解析した。解析の際に使用した抗体は、抗ＣＤ１０７ａ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗ＩＦＮ－γ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗グランザイムＢ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）、抗パーフォリン１抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ社製）である。なお、ＣＤ１０７ａについては、抗１０７ａ抗体蛍光色素標識抗体の存在下で抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８抗体（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ又はｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから入手した）で刺激して行った。 (9) Cytotoxicity of Eome + CD4 + T cells derived from SP-MS patients After CD3 + CD4 + PBMC derived from SP-MS patients obtained in the same manner as in (8) were stimulated with anti-CD3 antibody, the expression levels of CD107a, IFN-γ, granzyme B and perforin 1 were Analysis was performed using a cytometer. The antibodies used in the analysis are anti-CD107a antibody (manufactured by Biolegend), anti-IFN-γ antibody (manufactured by Biolegend), anti-granzyme B antibody (manufactured by Biolegend), and anti-perforin 1 antibody (manufactured by Biolegend). . CD107a was stimulated with an anti-CD3 / anti-CD28 antibody (obtained from BD Biosciences, BioLegend or eBioscience) in the presence of an anti-107a antibody fluorescent dye-labeled antibody.

　結果を図１２に示す。図１２に示すように、ＳＰ－ＭＳ患者由来のＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣは、細胞傷害因子（ＩＦＮ－γ、パーフォリン１、グランザイムＢ）を高発現しており、抗ＣＤ３抗体で刺激されると、ＣＤ１０７ａの発現量が増加した。したがって、Ｅｏｍｅｓ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞は刺激を受けることにより、脱顆粒すると考えられた。 The results are shown in FIG. As shown in FIG. 12, CD3 + CD4 + PBMC derived from SP-MS patients highly express cytotoxic factors (IFN-γ, perforin 1, granzyme B), and when stimulated with anti-CD3 antibody, The expression level of CD107a increased. Therefore, Eome + CD4 + T cells were thought to degranulate upon stimulation.

　以上の結果から、ＮＲ４Ａ２欠損マウスの後期ＥＡＥ病態は、Ｅｏｍｅｓ依存性の病態であること、進行型ＭＳ（特に、ＳＰ－ＭＳ）病態のモデルになることが明らかとなった。 From the above results, it was revealed that the late EAE pathology of NR4A2-deficient mice is an Eomes-dependent pathology and a model of progressive MS (particularly SP-MS) pathology.

２．ＰＡＲ１受容体の阻害による後期ＥＡＥ病態の抑制
（１）グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡによる後期ＥＡＥ病態の抑制
　上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に、誘導１６日後に、コラーゲンマトリックスに封入したコントロールｓｉＲＮＡ（Ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ、高研社製）、又はグランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡ－１（配列番号１：ＣＵＣＵＡＧＡＡＵＡＧＡＧＣＡＡＧＡＡＡＵＵ）を静脈内注射した。注射した後、上述のＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。 2. Suppression of late EAE pathology by inhibition of PAR1 receptor (1) Suppression of late EAE pathology by granzyme B-specific siRNA Control siRNA (Negative control, manufactured by Koken Co., Ltd.) encapsulated in a collagen matrix 16 days after induction in NR4A2-deficient mice (NR4A2cKO) and control mice (Control) that induced single-phase EAE as in (2), or Granzyme B specific siRNA-1 (SEQ ID NO: 1 CUCUAGAAAUAGAGCAAGAAAUU) was injected intravenously. After injection, the mice were evaluated daily for EAE pathology according to the EAE criteria described above.

　結果を図１３に示す。図１３に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスのいずれにおいても、グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡの投与により、後期ＥＡＥ病態が有意に改善した。 The results are shown in FIG. As shown in FIG. 13, in both NR4A2-deficient mice and control mice, the late EAE pathology was significantly improved by administration of granzyme B-specific siRNA.

（２）ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト（ＦＲ１７１１１３）による後期ＥＡＥ病態の抑制
　上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に、誘導１６日後から２４日後までの間、ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト（ＦＲ１７１１１３）を５ｍｇ／ｋｇ体重、１日１回腹腔内投与した。投与後、上述のＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。 (2) Suppression of late EAE pathology by PAR1 receptor antagonist (FR171113) In the same manner as in (2), NR4A2-deficient mice (NR4A2cKO) and control mice (Control) that induced single-phase EAE were treated with PAR1 receptor antagonist (FR171113) at 5 mg / kg body weight from 16 to 24 days after induction. It was administered intraperitoneally once a day. After administration, the EAE pathology of the mice was evaluated daily according to the above EAE evaluation criteria.

　結果を図１４に示す。図１４に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスのいずれにおいても、ＦＲ１７１１１３の投与により、後期ＥＡＥ病態が有意に改善した。 The results are shown in FIG. As shown in FIG. 14, in both NR4A2-deficient mice and control mice, administration of FR171113 significantly improved the late EAE pathology.

（３）ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト（ＳＣＨ７９７９７）による後期ＥＡＥ病態の抑制
　上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２欠損マウス（ＮＲ４Ａ２ｃＫＯ）及び対照マウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に、誘導１６日後から２４日後までの間、ＰＡＲ１受容体アンタゴニスト（ＳＣＨ７９７９７）を５ｍｇ／ｋｇ体重、２日１回腹腔内投与した。投与後、上述のＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。 (3) Suppression of late EAE pathology by PAR1 receptor antagonist (SCH799797) In the same manner as in (2), NR4A2-deficient mice (NR4A2cKO) and control mice (Control) that induced single-phase EAE were treated with PAR1 receptor antagonist (SCH799797) at a dose of 5 mg / kg body weight from 16 to 24 days after induction. It was administered intraperitoneally once every two days. After administration, the EAE pathology of the mice was evaluated daily according to the above EAE evaluation criteria.

　結果を図１５に示す。図１５に示すように、ＮＲ４Ａ２欠損マウス及び対照マウスのいずれにおいても、ＳＣＨ７９７９７の投与により、後期ＥＡＥ病態が有意に改善した。 The results are shown in FIG. As shown in FIG. 15, in both NR4A2-deficient mice and control mice, administration of SCH79797 significantly improved the late EAE pathology.

３．ＰＡＲ１受容体の活性化による後期ＥＡＥ病態の誘導
　上記１．（２）と同様に単相型ＥＡＥを誘導したＮＲ４Ａ２／Ｅｏｍｅｓ欠損マウス（Ｅｏｍｅｓ／ＮＲ４Ａ２　ｃＫＯ）に、誘導１８日後（図１６において、点線で示す時点）において、１）ＰＡＲ１受容体活性化ペプチド（配列番号２：ＳＦＬＬＲＮ）（６０ｎｍｏｌ　ｉｎ　２００μＬ　ＰＢＳ／マウス（約３μｍｏｌ／ｋｇ体重））、又は２）ＰＢＳのみ（２００μＬ／マウス）を単回静脈内投与した。投与後、上述のＥＡＥ評価基準にしたがい、マウスのＥＡＥ病態を毎日、評価した。 3. Induction of late EAE pathology by activation of PAR1 receptor Similarly to (2), NR4A2 / Eome-deficient mice (Eomes / NR4A2 cKO) that induced single-phase EAE were induced 18 days after induction (at the time indicated by the dotted line in FIG. 16): 1) PAR1 receptor activation peptide ( SEQ ID NO: 2: SFLLRN) (60 nmol in 200 μL PBS / mouse (about 3 μmol / kg body weight)) or 2) PBS alone (200 μL / mouse) was administered once intravenously. After administration, the EAE pathology of the mice was evaluated daily according to the above EAE evaluation criteria.

　結果を図１６に示す。図１６に示すように、ＰＡＲ１受容体活性化ペプチドの投与により、後期ＥＡＥに類似する病態が誘導されることが確認された。 Results are shown in FIG. As shown in FIG. 16, it was confirmed that administration of the PAR1 receptor activating peptide induces a pathological condition similar to late EAE.

Claims (7)

　ＰＡＲ１受容体から始まるシグナル伝達を抑制又は阻害する物質を有効成分として含有する、進行型免疫性脱髄疾患治療剤。 A therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease containing a substance that suppresses or inhibits signal transduction starting from the PAR1 receptor as an active ingredient. 　前記物質が、ＰＡＲ１受容体アンタゴニストを含む、請求項１に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。 The therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to claim 1, wherein the substance comprises a PAR1 receptor antagonist. 　前記ＰＡＲ１受容体アンタゴニストが、式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
［式中、Ｂ環はそれぞれさらに置換基を有していてもよい（１）芳香族炭化水素環または（２）１あるいは２個のＮを含有しても良い芳香族複素環を；Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３は同一または相異なって（１）水素原子または（２）下記置換基群ｃから選ばれるいずれか１の基を；Ｒ５は（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子または（４）下記置換基群ａから選ばれるいずれか１の基を；Ｒ６は（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）アシル基、（４）カルバモイル基、（５）水酸基、（６）Ｃ１－６アルコキシ基、（７）Ｃ１－６アルキルオキシカルボニルオキシ基、（８）Ｃ３－８環状アルキル基、（９）アシルオキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシカルボニル基または（１０）それぞれ下記置換基群ｅから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素環式基もしくは５乃至１４員芳香族複素環式基を；Ｙ１は単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－ＣＲ８－、－ＣＲ８Ｒ９－、－ＣＨ２ＣＯ－、－ＮＲ８－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＣＯ－、－ＣＯＮＲ８－または－ＳＯ２ＮＲ８－〔式中、ｍは１乃至３の整数を、Ｒ８およびＲ９は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、カルボキシル基またはＣ１－６アルコキシカルボニル基を示す〕を；Ｙ２は単結合、Ｏ、Ｎ、－（ＣＨ２）ｍ－、－ＣＲ８－、ＣＲ８Ｒ９－、－ＣＯ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－または－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ８）－〔式中、ｍ、Ｒ８およびＲ９は前記定義と同意義を示す〕を示し；Ａｒは（ｉ）水素原子、（ｉｉ）式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
〔式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同一または相異なって（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、（４）ニトロ基または（５）下記置換基群ｂから選ばれるいずれか１の基を示し、さらに、Ｒ１１とＲ１２、または、Ｒ１２とＲ１３は結合してＮ、ＳおよびＯから選ばれる１乃至４個の複素原子を含有していてもよく、かつ下記置換基群ｆから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい５乃至８員複素環を形成していてもよい。〕で表わされる基または（３）下記置換基群ｇから選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す；
＜前記置換基群ａ＞下記置換基群ａ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、アルキリデン基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３－８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ａ’＞Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子、Ｃ３－８環状アルキル基、含ヘテロ環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群を示し、更に、前記Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基は、それぞれＣ１－６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびＣ３－８環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい；
＜前記置換基群ｂ＞下記置換基群ｂ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アミノアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３－８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｂ’＞Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、オキソ基、シアノ基、Ｃ１－６シアノアシル基、Ｃ２－７アシル基、Ｃ１－６アルカノイル基、ベンゾイル基、アラルカノイル基、Ｃ１－６アルコキシアルキルカルボニル基、Ｃ１－６ヒドロキシアルキルカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１－６カルボキシルアルキル基、Ｃ１－６カルボキシルアルキルオキシ基、カルバモイル基、カルバモイルアルキルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－１０アルコキシカルボニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシカルボニルＣ１－６アルキルオキシ基、Ｃ１－６モノアルキルアミノカルボニル基、Ｃ２－６ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－１０アルコキシアルキル基、Ｃ１－１０アラルキルオキシアルキル基、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ１－６モノアルキルアミノスルホニル基、Ｃ２－６ジアルキルアミノスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ３－８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員芳香族複素環式基、含ヘテロ環状アミノカルボニル基、含ヘテロ環状アミノスルホニル基およびイソキサゾリニル基からなる群を示し、更に、前記５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員芳香族複素環式基およびイソキサゾリニル基は、独立に、Ｃ１－６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１－６アミノアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６ジアルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレイレン基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびＣ３－８環状アルキル基からなる群より選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよい；
＜前記置換基群ｃ＞（１）シアノ基、（２）ハロゲン原子ならびに（３）下記置換基群ｃ’から選ばれる少なくとも１の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３－８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｃ’＞Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ２－８アルキニル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ３－８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｅ＞Ｃ１－６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲン原子およびＣ３－８環状アルキル基からなる群；
＜前記置換基群ｆ＞（１）水素原子、（２）シアノ基、（３）ハロゲン原子、（４）オキソ基ならびに（５）それぞれ下記置換基群ｆ’から選ばれる少なくとも１の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、Ｃ１－６アルカノイル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、イミノ基、Ｃ１－６アミノアルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルホニル基、スルファモイル基、Ｃ３－８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｆ’＞Ｃ１－６アルキル基、オキソ基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ３－８環状アルキルオキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－８環状アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ウレイド基、ウレニレン基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基、Ｃ３－８環状アルキル基、５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環式基および５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群；
＜前記置換基群ｇ＞Ｃ１－６アルキル基、シアノ基、アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、スルファモイル基、ハロゲノ基およびＣ３－８環状アルキル基からなる群］で表される化合物またはその塩である、請求項２に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。 Said PAR1 receptor antagonist has the formula (1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
[In the formula, each ring B may further have a substituent (1) an aromatic hydrocarbon ring or (2) an aromatic heterocyclic ring which may contain 1 or 2 N; R 101 R 102 and R 103 are the same or different and are (1) a hydrogen atom or (2) any one group selected from the following substituent group c; R 5 is (1) a hydrogen atom, (2) a cyano group , (3) a halogen atom or (4) any one group selected from the following substituent group a; R 6 is (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group, (3) an acyl group, (4) Carbamoyl group, (5) Hydroxyl group, (6) C 1-6 alkoxy group, (7) C 1-6 alkyloxycarbonyloxy group, (8) C 3-8 cyclic alkyl group, (9) Acyloxy group in optionally substituted C 1-6 alkyl-oxycarbonyl group also (10) respectively at least one good C 6-14 aromatic optionally substituted with a group hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group selected from the following substituent group e; Y 1 is Single bond, — (CH 2 ) m —, —CR 8 —, —CR 8 R 9 —, —CH 2 CO—, —NR 8 —, —SO—, —SO 2 —, —CO—, —CONR 8 - or -SO 2 NR 8 - wherein the integer m is 1 to 3, R 8 and R 9 are the same or different and a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl group, a carboxyl group or a C 1 the] This shows the -6 alkoxycarbonyl group; Y 2 is a single bond, O, N, - (CH 2) m -, - CR 8 -, CR 8 R 9 -, - CO -, - SO -, - SO 2 -Or -C (= N-OR 8 )-[wherein m, R 8 and R 9 are the same as defined above. Ar represents (i) a hydrogen atom, (ii) Formula (2):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
[Wherein R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are the same or different and are different from each other in (1) hydrogen atom, (2) cyano group, (3) halogen atom, (4) nitro group or (5 ) Represents any one group selected from the following substituent group b, and R 11 and R 12 , or R 12 and R 13 are combined to form 1 to 4 complex selected from N, S and O A 5- to 8-membered heterocyclic ring which may contain an atom and may be substituted with at least one group selected from the following substituent group f may be formed. Or (3) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with at least one group selected from the following substituent group g;
<Substituent group a> C 1-6 alkyl group, alkylidene group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl each optionally substituted with at least one group selected from the following substituent group a ′ Group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, sulfonylamino group, sulfonyl group, sulfamoyl group, C 3-8 cyclic alkyl group, 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C The group consisting of 6-14 aromatic hydrocarbon cyclic groups and 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups;
<Substituent group a ′> C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, cyano group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido Group, urelenylene group, sulfonylamino group, sulfonyl group, sulfamoyl group, halogen atom, C 3-8 cyclic alkyl group, heterocyclic alkyl group, 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6-14 aromatic A group consisting of a hydrocarbon cyclic group and a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group; and the C 6-14 aromatic hydrocarbon cyclic group and a 5- to 14-membered aromatic group. The aromatic heterocyclic group includes a C 1-6 alkyl group, a cyano group, an acyl group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a C 1-6 alkylaminocarbonyl group, a hydroxyl group, and a C 1- 6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, nitro group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido group, urelenylene group, sulfonylamino group, sulfonyl Optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of a group, a sulfamoyl group, a halogen atom and a C 3-8 cyclic alkyl group;
<Substituent group b> C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, acyl each optionally substituted with at least one group selected from the following substituent group b ′ Group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 Aminoalkyl group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido group, sulfonylamino group, sulfonyl group, sulfamoyl group, C 3-8 cyclic alkyl group, 5-14 member non A group consisting of an aromatic heterocyclic group, a C 6-14 aromatic hydrocarbon cyclic group and a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group;
<Substituent group b ′> C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, oxo group, cyano group, C 1-6 cyanoacyl group, C 2-7 acyl group, C 1-6 alkanoyl group, benzoyl group, aralkanoyl group, C 1-6 alkoxyalkylcarbonyl group, C 1-6 hydroxyalkylcarbonyl group, carboxyl group, C 1-6 carboxylalkyl group, C 1-6 carboxylalkyloxy group, Carbamoyl group, carbamoylalkyloxy group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-10 alkoxycarbonyl C 1-6 alkyl group, C 1-10 alkoxycarbonyl C 1-6 alkyloxy group, C 1-6 monoalkylamino Carbonyl group, C 2-6 dialkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy Group, C 1-10 alkoxyalkyl group, C 1-10 aralkyloxyalkyl group, C 1-6 hydroxyalkyl group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3- 8 cyclic alkyl amino group, an acylamino group, a ureido group, ureylene group, C 1-6 alkylsulfonylamino group, phenylsulfonylamino group, C 1-6 alkylsulfonyl group, phenylsulfonyl group, C 1-6 monoalkylamino sulfonyl group C 2-6 dialkylaminosulfonyl group, sulfamoyl group, halogeno group, C 3-8 cyclic alkyl group, 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6-14 aromatic hydrocarbon cyclic group, 5 to 14-membered aromatic heterocyclic group, heterocyclic aminocarbonyl group, heterocyclic aminosulfonyl group and Represents the group consisting Zoriniru group, further, the 5 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6-14 aromatic hydrocarbon cyclic group, 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group and isoxazolinyl group, Independently, C 1-6 alkyl group, oxo group, cyano group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group C 3-8 cyclic alkyloxy group, nitro group, amino group, C 1-6 aminoalkyl group, C 1-6 alkylamino group, C 1-6 dialkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino Group, ureido group, ureylene group, alkylsulfonylamino group, alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, halogeno group and C 3-8 cyclic alkyl group Optionally substituted with at least one group selected from the group consisting of:
<Substituent group c> (1) a cyano group, (2) a halogen atom, and (3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with at least one group selected from the following substituent group c ′, C 2-8 alkenyl group, C 2-8 alkynyl group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido group, sulfonylamino group, sulfonyl group, sulfamoyl group, C 3-8 cyclic alkyl A group consisting of a group, a 5-14 membered non-aromatic heterocyclic group, a C 6-14 aromatic hydrocarbon cyclic group, and a 5-14 membered aromatic heterocyclic group;
<Substituent group c ′> C 1-6 alkyl group, C 2-8 alkenyl group, C 2-8 alkynyl group, cyano group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido Group, urelenylene group, sulfonylamino group, sulfonyl group, sulfamoyl group, halogeno group, C 3-8 cyclic alkyl group, 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6-14 aromatic hydrocarbon cyclic group and A group consisting of 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups;
<Substituent group e> C 1-6 alkyl group, cyano group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy Group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido group, urelenylene group, sulfonylamino group, sulfonyl group, sulfamoyl group, A group consisting of a halogen atom and a C 3-8 cyclic alkyl group;
<Substituent group f> (1) hydrogen atom, (2) cyano group, (3) halogen atom, (4) oxo group and (5) each substituted with at least one group selected from the following substituent group f ′ C 1-6 alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, acyl group, C 1-6 alkanoyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group Hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, imino group, C 1-6 aminoalkyl group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, a ureido group, a sulfonylamino group, a sulfonyl group, a sulfamoyl group, C 3-8 cyclic alkyl group, 5 to 14 membered non-aromatic heterocyclic group, C 6-1 The group consisting of an aromatic hydrocarbon cyclic group and 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group;
<Substituent group f ′> C 1-6 alkyl group, oxo group, cyano group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl Group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 3-8 cyclic alkyloxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 3-8 cyclic alkylamino group, acylamino group, ureido group, urelenylene group, C 1-6 alkylsulfonylamino group, C 1-6 alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, halogeno group, C 3-8 cyclic alkyl group, 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, C 6-14 aromatic hydrocarbon A group consisting of a cyclic group and a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group;
<Substituent group g> C 1-6 alkyl group, cyano group, acyl group, carboxyl group, carbamoyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, sulfonyl group, sulfamoyl group, halogeno The therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to claim 2, which is a compound represented by the group consisting of a group and a C 3-8 cyclic alkyl group] or a salt thereof. 　前記ＰＡＲ１受容体アンタゴニストが、式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、単一の点線は任意の単結合を表し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
は、任意の二重結合を示し;
　ｎは、０～２であり；
　Ｑは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
である；
　Ｒ１は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フルオロ－Ｃ１－６アルキル－，ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，Ｃ３－６シクロアルキル，Ｃ２－６アルケニル，ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル，およびアミノ－Ｃ１－６アルキルから成る群から独立して選択される；
　Ｒ２は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フルオロ－Ｃ１－６アルキル，ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，トリフルオロ－Ｃ１－６－アルキル，－Ｃ３－６シクロアルキル，Ｃ２－６アルケニル、ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル－，およびアミノ－Ｃ１－６アルキル－から成る群から独立して選択される；
　Ｒ３は、Ｈ，ヒドロキシ，Ｃ１－６アルコキシ、－ＳＯＲ１６，－ＳＯ２Ｒ１７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、－Ｃ１－６アルキル，ハロゲン，フルオロ－Ｃ１－６アルキル－，ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，Ｃ３－６シクロアルキル，Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、アリール－Ｃ１－６アルキル，アリール－Ｃ２－６アルケニル－，ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル，ヘテロアリール－Ｃ２－６アルケニル－，ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル－，－ＮＲ２２Ｒ２３，ＮＲ２２Ｒ２３－Ｃ１－６アルキル，アリール，チオ－Ｃ１－６アルキル－，Ｃ１－６アルキルチオ－Ｃ１－６アルキル－，－Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル，ＮＲ１８Ｒ１９－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル－またはＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－である，
　Ｈｅｔは、１～９個の炭素原子およびＮ，ＯおよびＳから成る群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含有する５～１０原子の一環または二環のヘテロアリール基であり、ここで環窒素はＮ－オキシドまたはＣ１－４アルキル基を有する四級基を形成し得る。ここでＨｅｔは炭素原子環メンバーによりＢに結合され、Ｈｅｔ基はＷで置換される；
　Ｗは、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フルオロ－Ｃ１－６アルキル、ジフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，トリフルオロ－Ｃ１－６アルキル－，Ｃ３－６シクロアルキルヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル－，ジヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル，ＮＲ２５Ｒ２６－Ｃ１－６アルキル，チオＣ１－６アルキル－，－ＯＨ，Ｃ１－６アルコキシ，ハロゲン．－ＮＲ４Ｒ５，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１６－Ｃ１－６アルキルチオ，Ｒ２１－アリール，Ｒ２１－アリール－Ｃ１－６アルキル，アリールおよびＲ２１－ヘテロアリールから成る群から独立して選択される１個～４個の置換基であり、ここで隣接ずる炭素はメチレンジオキシ基を含む環を形成する；
　Ｒ４およびＲ５は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フェニル，ベンジルおよびＣ１－６シクロアルキルから成る群から独立して選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－または－（ＣＨ２）２－ＮＲ７－（ＣＨ２）２－であり、Ｒ４およびＲ５が結合する窒素と環を形成する；
　Ｒ６は、Ｈ，Ｃ１－６アルキルまたはフェニルである；
　Ｒ７は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル－，－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１６－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７またはＳＯ２Ｒ１７、
　Ｒ８，Ｒ１０およびＲ１１は、Ｒ１および－ＯＲ１からなる群から独立して選択され、但し、任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は存在しない；
　Ｒ７は、Ｈ，ＯＨまたはＣ１－６アルコキシである；
　Ｂは、－（ＣＨ２）ｎ３－、シスもしくはトランス－（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５または（ＣＨ２）ｎ４Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）５－である。ここで、ｎ３は０～５であり、ｎ４およびｎ５は独立して０～２であり、Ｒ１２およびＲ１２ａはＨ，（Ｃ１－６）アルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される；
　Ｘは、点線が単結合を表すとき、－Ｏ－または－ＮＲ６－であり、または結合が存在しないとき、Ｘは－ＯＨまたは－ＮＨＲ２０である；
　Ｙは、点線が単結合のとき、＝Ｏ，＝Ｓ，（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１－６アルコキシ）であり、または結合が存在しないとき、Ｙは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ），（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，Ｃ１－６アルコキシ）である；
　各Ｒ１３は、Ｃ１－６アルキル－，Ｃ３－８シクロアルキル，－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および－（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９，ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択され、ここでｎ６は０～４である；
　各Ｒ１４は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，－ＯＨ，Ｃ１－６アルコキシ，Ｒ２７－アリール－Ｃ１－６アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ，－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６，－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５，－（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９，ハロゲン，およびハロアルキルから独立して選択され、ここでｎ６は０～４である；
　または、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって、３～６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する；
　ここで、Ｒ１３またはＲ１４の少なくとも１つは、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５，－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、－（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および－（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から成る群から選択され、ここでｎ６は０～４である；
　点線が単結合を表すとき、Ｒ１５は存在せず、点線に結合が存在しないとき、Ｒ１５はＨ、Ｃ１－６アルキル、フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
　Ｒ１６ｂは、Ｈ，アルコキシ，Ｃ１－６アルキル，Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル－，Ｒ２２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル，－Ｃ３－６シクロアルキル，Ｒ２１－アリール，Ｒ２１－アリール－Ｃ１－６アルキル，ハロアルキル，アルケニル，ハロゲン置換されたアルケニル，アルキニル，ハロゲン置換されたアルキニル，Ｒ２１－ヘテロアリール，Ｒ２１－Ｃ１－６アルキルヘテロアリール，Ｒ２１－Ｃ１－６アルキルヘテロシクロアルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２９）－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２９）－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）－Ｃ１－６アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル。ＨＯＳＯ２－Ｃ１－６アルキル，（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８Ｓ－Ｃ１－６アルキル，Ｒ２８ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルである；
　Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フェニルおよびベンジルから成る群から独立して選択される；
　Ｒ２０は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，フェニル，ベンジル，－Ｃ（Ｏ）Ｒ６またはＳＯ２Ｒ６である；
　Ｒ２１は、Ｈ，－ＣＮ，－ＣＦ３，－ＯＣＦ３，ハロゲン，－ＮＯ２，－Ｃ１－６アルキル，－ＯＨ，－Ｃ１－６アルコキシ，－Ｃ１－６アルキルアミノ，ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ，ＮＲ２５Ｒ２６－Ｃ１－６アルキル，ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７，－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７，－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ＮＨＳＯ２Ｒ１６ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６，ＮＲ２５－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６，－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－ＳＯ２Ｒ１３およびＳＲ１３から成る群から独立して選択される１～３個の置換基である；
　Ｒ２２は、ＨまたはＣ１－６アルキルである；
　Ｒ２３は，Ｃ１－６アルキル，－Ｃ（Ｏ）Ｒ２４，－ＳＯ２Ｒ２４，－ＣＯＮＨＲ２４または－ＳＯ２ＮＨＲ２４である；
　Ｒ２４は、Ｃ１－６アルキル，ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキルまたはＮＲ２５Ｒ２６－（Ｃ１－６アルキル）－である；
　Ｒ２５およびＲ２６は、ＨおよびＣ１－６アルキルから成る群から独立して選択される；
　Ｒ２７は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，Ｃ３－６シクロアルキル，Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲンおよびＯＨから成る群から選択される１つ、２つまたは３つの置換基である；
　Ｒ２８およびＲ２９は、Ｈ，Ｃ１－６アルキル，Ｃ１－６アルコキシ，Ｒ２７－アリール－Ｃ１－６アルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル，ヒドロキシ－Ｃ１－６アルキル，Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、ヘテロシクリル，ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルから成る群から独立して選択される；または
　Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３～６原子のスピロサイクル環またはヘテロスピロサイクル環を形成する。］で表される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項２に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。 Said PAR1 receptor antagonist is of formula (5):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
[Wherein the single dotted line represents any single bond;
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Represents any double bond;
n is 0-2;
Q is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Is
R 1 is H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl-, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 alkyl-, C 3-6 cycloalkyl, C 2- Independently selected from the group consisting of 6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, and amino-C 1-6 alkyl;
R 2 represents H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 -alkyl, —C 3-6 cycloalkyl, C 2- Independently selected from the group consisting of 6 alkenyl, hydroxy-C 1-6 alkyl-, and amino-C 1-6 alkyl-;
R 3 is H, hydroxy, C 1-6 alkoxy, —SOR 16 , —SO 2 R 17 , —C (O) OR 17 , —C (O) NR 18 R 19 , —C 1-6 alkyl-C (O) NR 18 R 19 , —C 1-6 alkyl, halogen, fluoro-C 1-6 alkyl-, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 alkyl-, C 3-6 cyclo Alkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, aryl-C 1-6 alkyl, aryl-C 2-6 alkenyl-, heteroaryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl- C 2-6 alkenyl-, hydroxy-C 1-6 alkyl-, —NR 22 R 23 , NR 22 R 23 —C 1-6 alkyl, aryl, thio-C 1-6 alkyl-, C 1-6 a Rualkylthio-C 1-6 alkyl-, —C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, NR 18 R 19 —C (O) —C 1-6 alkyl- or C 3-6 cycloalkyl-C 1-6 alkyl -
Het is a monocyclic or bicyclic heteroaryl group of 5 to 10 atoms containing 1 to 9 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S Yes, where the ring nitrogen can form a quaternary group with an N-oxide or C 1-4 alkyl group. Where Het is bonded to B by a carbon atom ring member and the Het group is substituted with W;
W represents H, C 1-6 alkyl, fluoro-C 1-6 alkyl, difluoro-C 1-6 alkyl-, trifluoro-C 1-6 alkyl-, C 3-6 cycloalkylhydroxy-C 1-6 Alkyl-, dihydroxy-C 1-6 alkyl, NR 25 R 26 -C 1-6 alkyl, thioC 1-6 alkyl-, —OH, C 1-6 alkoxy, halogen. —NR 4 R 5 , —C (O) OR 17 , —C (O) R 16 —C 1-6 alkylthio, R 21 -aryl, R 21 -aryl-C 1-6 alkyl, aryl and R 21 -hetero 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of aryl, wherein adjacent carbons form a ring containing a methylenedioxy group;
R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl and C 1-6 cycloalkyl, or R 4 and R 5 taken together— (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 — or — (CH 2 ) 2 —NR 7 — (CH 2 ) 2 —, forming a ring with the nitrogen to which R 4 and R 5 are bonded;
R 6 is H, C 1-6 alkyl or phenyl;
R 7 is H, C 1-6 alkyl-, —C (O) —R 16 —C (O) OR 17 or SO 2 R 17 ,
R 8 , R 10 and R 11 are independently selected from the group consisting of R 1 and —OR 1 except that when any double bond is present, R 10 is not present;
R 7 is H, OH or C 1-6 alkoxy;
B is — (CH 2 ) n3 —, cis or trans— (CH 2 ) n4 CR 12 ═CR 12a (CH 2 ) n5 or (CH 2 ) n4 C═C (CH 2 ) 5 —. Wherein n3 is 0-5, n4 and n5 are independently 0-2, and R 12 and R 12a are independently selected from the group consisting of H, (C 1-6 ) alkyl and halogen. ;
X is —O— or —NR 6 — when the dotted line represents a single bond, or X is —OH or —NHR 20 when no bond is present;
Y is ═O, ═S, (H, H), (H, OH) or (H, C 1-6 alkoxy) when the dotted line is a single bond, or when no bond is present, Y is = O, (H, H), (H, OH), (H, SH) or (H, C 1-6 alkoxy);
Each R 13 is C 1-6 alkyl-, C 3-8 cycloalkyl, — (CH 2 ) n6 NHC (O) OR 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) R 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) NR 4 R 5 , — (CH 2 ) n6 NHSO 2 R 16 , — (CH 2 ) n6 NHSO 2 NR 4 R 5 and — (CH 2 ) n6 C (O) NR 28 R 29 , haloalkyl And independently selected from halogen, where n6 is 0-4;
Each R 14 is H, C 1-6 alkyl, —OH, C 1-6 alkoxy, R 27 -aryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, — (CH 2 ) n6 NHC (O) OR 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) R 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) NR 4 R 5 , — (CH 2 ) n6 NHSO 2 R 16 , — (CH 2) n6 NHSO 2 NR 4 R 5, - (CH 2) n6 C (O) NR 28 R 29, are independently selected halogen, and haloalkyl, wherein n6 is 0-4;
Or R 13 and R 14 together form a 3-6 atom spirocycle or heterospirocycle ring;
Here, at least one of R 13 or R 14 is — (CH 2 ) n6 NHC (O) OR 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) R 16b , — (CH 2 ) n6 NHC (O) NR 4 R 5 , — (CH 2 ) n6 NHSO 2 R 16 , — (CH 2 ) n6 NHSO 2 NR 4 R 5 and — (CH 2 ) n6 C (O) NR 28 R 29 , Where n6 is 0-4;
When the dotted line represents a single bond, R 15 is not present, and when there is no bond at the dotted line, R 15 is independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl and benzyl;
R 16b is H, alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl-, R 22 —O—C (O) —C 1-6 alkyl, —C 3-6 cycloalkyl , R 21 -aryl, R 21 -aryl-C 1-6 alkyl, haloalkyl, alkenyl, halogen-substituted alkenyl, alkynyl, halogen-substituted alkynyl, R 21 -heteroaryl, R 21 -C 1-6 alkylhetero Aryl, R 21 —C 1-6 alkylheterocycloalkyl, R 28 R 29 N—C 1-6 alkyl, R 28 R 29 N—C (O) —C 1-6 alkyl, R 28 R 29 N—C (O) O-C 1-6 alkyl, R 28 -O-C (O ) -N (R 29) -C 1-6 alkyl, R 28 -SO 2 N (R 29) -C 1-6 alkyl , R 28 R 29 N-C (O) -N (R 29) -C 1-6 alkyl, R 28 R 29 N-SO 2 N (R 29) -C 1-6 alkyl, R 28 -C (O ) N (R 29 ) —C 1-6 alkyl, R 28 R 29 N—SO 2 —C 1-6 alkyl. HOSO 2 -C 1-6 alkyl, (HO) 2 P (O ) 2 -C 1-6 alkyl, R 28 S-C 1-6 alkyl, R 28 SO 2 -C 1-6 alkyl or hydroxy -C 1 -6 alkyl;
R 17 , R 18 and R 19 are independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, phenyl and benzyl;
R 20 is H, C 1-6 alkyl, phenyl, benzyl, —C (O) R 6 or SO 2 R 6 ;
R 21 represents H, —CN, —CF 3 , —OCF 3 , halogen, —NO 2 , —C 1-6 alkyl, —OH, —C 1-6 alkoxy, —C 1-6 alkylamino, di ( C 1-6 alkyl) amino, NR 25 R 26 —C 1-6 alkyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, —C (O) OR 17 , —C (O) R 17 , —NHC (O) R 16 From NHSO 2 R 16 NHSO 2 CH 2 CF 3 , —C (O) NR 25 R 26 , NR 25 —C (O) NR 25 R 26 , —S (O) R 13 , —SO 2 R 13 and SR 13 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of:
R 22 is H or C 1-6 alkyl;
R 23 is C 1-6 alkyl, —C (O) R 24 , —SO 2 R 24 , —CONHR 24 or —SO 2 NHR 24 ;
R 24 is, C 1-6 alkyl, hydroxy -C 1-6 alkyl, or NR 25 R 26 - (C 1-6 alkyl) -;
R 25 and R 26 are independently selected from the group consisting of H and C 1-6 alkyl;
R 27 is one, two or three substituents selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, halogen and OH;
R 28 and R 29 are H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, R 27 -aryl-C 1-6 alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, C 1- Independently selected from the group consisting of 6 alkoxy-C 1-6 alkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl and haloalkyl; or R 28 and R 29 taken together are a 3-6 atom spirocycle ring or heterospiro A cycle ring is formed. Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, The therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to claim 2. 　前記物質が、ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤を含む、請求項１に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。 The therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to claim 1, wherein the substance comprises an inhibitor of an enzyme that activates a PAR1 receptor. 　前記ＰＡＲ１受容体を活性化する酵素の阻害剤が、グランザイムＢ特異的ｓｉＲＮＡである、請求項５に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。 The therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to claim 5, wherein the inhibitor of the enzyme that activates the PAR1 receptor is granzyme B-specific siRNA. 　前記進行型免疫性脱髄疾患が二次進行型多発性硬化症である、請求項１～６のいずれか一項に記載の進行型免疫性脱髄疾患治療剤。 The therapeutic agent for progressive immune demyelinating disease according to any one of claims 1 to 6, wherein the progressive immune demyelinating disease is secondary progressive multiple sclerosis.
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