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WO2016175546A2 - 리바스티그민 함유 서방출 의약조성물 - Google Patents

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WO2016175546A2
WO2016175546A2 PCT/KR2016/004380 KR2016004380W WO2016175546A2 WO 2016175546 A2 WO2016175546 A2 WO 2016175546A2 KR 2016004380 W KR2016004380 W KR 2016004380W WO 2016175546 A2 WO2016175546 A2 WO 2016175546A2
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WO
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rivastigmine
pharmaceutical composition
sustained
weight
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신혜경
배정우
최현주
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Navipharm Co Ltd
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Navipharm Co Ltd
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a rivastigmine-containing sustained release pharmaceutical composition, and more particularly, the present invention relates to a sustained release formulation comprising a pH-dependent delayed-release phase, which continues the administration of the main component while passing through the gastrointestinal tract after administration.
  • the present invention relates to a rivastigmine-containing sustained-release drug composition that maintains an effective blood concentration through release and thus exhibits the same effect as a conventional twice-daily regimen.
  • rivastigmine is a mild to moderate Alzheimer's and Parkinson's dementia treatment drug, which has been administered twice daily at a dose of 1.5 mg to 6 mg. It is known that it is metabolized primarily through esterases (such as acetyl and butyryl cholinesterase) and has a half-life of blood for one hour. Due to this short half-life of blood, one-day sustained release There was difficulty in development. In addition, the drug is currently on the market due to the initial high peak blood concentration (C max ) due to the rapid release has been a problem that exhibits a high frequency of gastrointestinal side effects.
  • C max initial high peak blood concentration
  • Korean Patent No. 603900 or Korean Patent No. 664441 propose a time-controlled sustained release form containing rivastigmine
  • the time-controlled sustained release using a semi-permeable membrane is used after a certain amount of time. Due to the release at a time, side effects at that time are still a concern. Therefore, until now, once-a-day rivastigmine formulation has not been developed, and there is an urgent need for further development.
  • the problem to be solved by the present invention relates to the sustained release of a hydrophilic drug having a high water solubility, such as rivastigmine, and to prepare a pH-dependent delayed-release phase, and then together with or separated from the sustained-release phase It is included in the formulation of the drug to minimize the release of the drug in the initial gastrointestinal tract after taking the drug, and to keep the release and absorption of the active ingredient constant for a long time through the small and large intestine. This minimizes drug side effects by lowering the highest blood concentration (C max ) through controlled release in the initial gastrointestinal tract, and then maintaining effective blood concentrations through sustained release, thereby releasing the rivastigmine sustained-release drug once daily.
  • the purpose is to provide a composition.
  • the present invention relates to a rivastigmine-containing sustained-release pharmaceutical composition in a daily regimen comprising a pH-dependent delayed-release phase.
  • the pH-dependent delayed-release phase contains a polymer having a property of dissolving at pH 5.0 or higher, and may be prepared in the form of granules, pellets, or core tablets.
  • the polymer having a property of dissolving only at pH 5.0 or more may be at least one selected from the group consisting of an acrylic acid copolymer, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, and mixtures thereof.
  • the pH-dependent delayed-release phase may comprise rivastigmine in the range of 25 to 90% by weight of the total rivastigmine content.
  • the pharmaceutical composition may further comprise a pH-independent sustained release mechanism in addition to the pH-dependent delayed release phase.
  • the pharmaceutical composition may comprise a pH-independent sustained release phase together or in separate form with a pH-dependent delayed release phase.
  • the pH-independent sustained release phase may be in the form of a matrix, granules, pellets.
  • the pH-independent sustained release phase may comprise rivastigmine in the range of 10 to 75% by weight of the total rivastigmine content.
  • the pharmaceutical composition may be eluted with at least 10% by weight of less than 40% by weight, less than 40% by weight in less than 70% by weight in 6 hours, and more than 70% by weight in 12 hours in the initial 120 minutes.
  • the present invention relates to a rivastigmine sustained-release pharmaceutical composition
  • a pH-dependent delayed-release phase comprising granules or pellets coated with a pH-dependent polymer, specifically a polymer having a characteristic of dissolving at pH 5.0 or higher.
  • the delayed-release phase may be prepared, and the prepared delayed-release phase may be included in the sustained-release phase matrix, or prepared in one tablet or hard capsule formulation together with sustained-release granules or pellets.
  • the initial drug expression allows the rivastigmine contained in the sustained release to be slowly released to reach the minimum effective blood concentration, and then in the small intestine and the large intestine exhibiting a pH of 5.0 or above, Together with stigmine, rivastigmine on a pH-dependent delayed release is further slowly released to maintain constant release throughout the gastrointestinal tract.
  • the pH-dependent delayed-release phase according to the present invention can be prepared into coated granules or pellets using a pH-dependent polymer, specifically a polymer having a characteristic of dissolving at pH 5.0 or higher.
  • a pH-dependent polymer specifically a polymer having a characteristic of dissolving at pH 5.0 or higher.
  • the rivastigmine coating solution may be sprayed onto the inert core to form a main component coating layer, and then the coating solution containing the pH-dependent polymer may be sprayed to form a delayed release coating layer to delay the release of the drug.
  • the inert core is preferably a spherical particle having a homogeneous size of 100 to 300 ⁇ m in diameter composed of microcrystalline cellulose, lactose, white sugar, dextrin and mixtures thereof. It may be included in a 10 to 60% weight ratio relative to the total granule or pellet weight.
  • the main ingredient coating layer can be prepared by dissolving rivastigmine together with a binder in a suitable solvent and then spraying it onto an inert core.
  • Suitable binders may be used in the form of hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, eudragit, and mixtures thereof, 0.1 to 0.1 compared to rivastigmine used in the coating layer. It can be used with a weight ratio of 20.0%.
  • a suitable solvent water, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, methylene chloride and a mixed solvent thereof can be used.
  • Appropriate plasticizers and glidants may be additionally used for the smoothness of the process.
  • Suitable plasticizers may include polyethylene glycol, triethyl citrate, triacetin, dialkyl sebacate, diethyl phthalate, and the like.
  • Talc, glycerol monostearate, colloidal silicon oxide, etc. may be used, but is not limited thereto.
  • a binder is added to a mixture containing the main component and an appropriate pharmaceutical excipient to prepare a coalesced mixture, which is then passed through a sieve of an extruder to produce a cylindrical granule.
  • the spheronizer can then be used to finally produce spherical granules.
  • the pH-dependent delayed-release phase of the present invention can be completed by adding a pH-dependent delayed coating layer to spherical main component granules prepared by spraying or extrusion, wherein the pH-dependent delayed coating layer is dissolved only at pH 5.0 or higher.
  • It can be used as a coating material with, for example, acrylic acid copolymer, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate and mixtures thereof, especially as the acrylic acid copolymer Eudragit L100-55, Eudragit L100.
  • Eudragit S100 and mixtures or aqueous acid solutions thereof may be used, but are not limited thereto.
  • the pH-dependent delayed coating layer may be used in a weight ratio of 10 to 100% based on the weight of the main component or the granules containing the main component coating layer, and preferably used in a weight ratio of 30 to 60%. If it is used less than 10% can not control the initial release of the main component, if used more than 100% may take a long time to dissolve the pH-dependent coating layer may cause a problem of excessive delay effect.
  • the pH-dependent delayed-release phase can be added with sustained release properties to control the release of the drug from the granules.
  • a high viscosity polymer it can be controlled by coating the prepared spherical granules with a pH-independent sustained-release base.
  • Ethyl cellulose, methyl cellulose, acrylic acid copolymer, hydroxypropyl methyl cellulose, etc. may be used.
  • a water-insoluble polymer such as ethyl cellulose is appropriate, and an aqueous cellulose dispersion (Surelease) sold as a product is used. Can also be used.
  • Sustained release bases can be used in a 3 to 60% weight ratio relative to the main component granules. This has the effect of shortening the process time by reducing the amount of the pH-dependent delayed release phase, and helps to keep the drug released by controlling the release of the drug at once after the pH-dependent coating layer is dissolved. can do.
  • This pH-dependent delayed-release phase inhibits gastrointestinal release, minimizing the side effects caused by the release of high levels of early rivastigmine, and then slowly released during long residence times in alkaline environments such as the small intestine and large intestine. In doing so, it functions to extend the release time of the drug.
  • the present invention includes an additional independent sustained release phase, which is pH-independent and may be included in the form of a matrix or separate granules, pellets and the like.
  • a method for implementing both a pH-dependent delayed-release phase and a sustained-release phase at the same time is carried out by mixing granules or pellets prepared in a pH-dependent delayed-release phase by mixing a sustained release matrix containing a certain amount of rivastigmine. It may be prepared in the form of (tablet), the sustained release phase in the form of separate granules or pellets may be compressed together to prepare a tablet (tablet), or may be prepared in a capsule formulation in a hard capsule (capsule).
  • Sustained release matrices can be prepared by uniformly containing a certain amount of rivastigmine and pH-dependent delayed-release phases in a network using hydrophilic and water-insoluble sustained-release mechanisms, which include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, It is used as hydroxyethyl cellulose, carbomer, polyvinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, and mixtures thereof, and it is possible to add a conventional pharmaceutical excipient to process mixtures for direct firing, wet granules or dry granules. The granules through can be prepared and then compressed into tablets.
  • hydrophilic and water-insoluble sustained-release mechanisms which include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, It is used as hydroxyethyl cellulose, carbomer, polyvinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, and mixtures thereof, and it is possible to add a conventional pharmaceutical excipient to process mixtures for direct
  • Sustained release phases through these sustained release mechanisms are made to be constant without difference in the amount of drug release according to the pH of the gastrointestinal tract, and only the release rate of the drug can be controlled according to the amount used so that drug release can be started even at low pH of the stomach. Can be.
  • the sustained-release phase can also be prepared in granules and pellets independent of the pH-dependent delayed-release phase, and prepared by wet granules, dry granules, fluidized bed granules, and fluidized bed coating methods using conventional sustained-release agents and pharmaceutical excipients.
  • Independent forms of sustained-release phases are prepared in capsule form with a pH-dependent delayed-release phase, or in addition to conventional tablets, multilayered tablets, and mixtures of conventional additives such as excipients, diluents, lubricants, stabilizers or binders. It may be prepared in the form of a nucleated tablet.
  • the rivastigmine content in the sustained release phase preferably comprises a main component in the range of 10 to 75% by weight of the total main component content, more specifically 10 to 50% by weight, more preferably 15 to 35% by weight. Most preferred. Since these main components are slowly released from the sustained release rather than immediate release, the initial release amount is controlled to a certain amount, and compared to conventional tablets, the maximum blood concentration (C max ) can be reduced, thereby reducing gastrointestinal side effects.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention has the main component eluting at least 10% by weight of less than 40% by weight of the total content within 120 minutes of dissolution, at least 40% by weight in less than 70% by weight in 6 hours, and at least 70% by weight in 12 hours. It includes being. This is because, if the main component is released above 40% by weight of the total content within 120 minutes during the initial dissolution, the possibility of gastrointestinal side effects may still occur due to the excessive release of the main component, which is a conventional problem. It is difficult to reach the blood concentration has a problem that appears late drug expression. Thereafter, a constant amount of rivastigmine is released continuously to maintain the effective blood concentration, at 12 hours should be released more than 70% of the total content. Otherwise, this baseline setting is necessary because the bioavailability of the administered drug may be lowered.
  • the present invention relates to a rivastigmine-containing sustained-release pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition according to the present invention minimizes drug release from the pH-dependent delayed-release phase in the gastrointestinal tract of initial low pH, and only slowly releases the drug in the sustained-release phase.
  • a hydrophilic drug such as rivastigmine that exhibits high water solubility
  • the amount of rivastigmine released from the sustained release continues to decrease, but in addition, rivastigmine is released continuously for more than 12 hours from the pH-dependent delayed release phase, thereby maintaining the effective blood concentration of the main component.
  • rivastigmine is released continuously for more than 12 hours from the pH-dependent delayed release phase, thereby maintaining the effective blood concentration of the main component.
  • a coating solution prepared by dispersing 560 g of Acryl-Eze composed of Eudragit L100-55, which is a pH-dependent polymer, in purified water was sprayed in a bottom portion method to add a pH-dependent coating layer.
  • the granules prepared as described above contain 9.6 mg of rivastigmine stannate in a standard weight of 84 mg.
  • Tablets were prepared by compression to 350 mg weight. 19.2 mg of total rivastigmine per tablet is contained, of which 14.4 mg of the pH-dependent delayed release and 4.8 mg of rivastigmine stannic release are included.
  • Example 2 and Example 3 was prepared in the same amount as the manufacturing method of Example 1 according to the raw material drug amount of Table 1 to 3,000 tablets. Both Example 2 and Example 3 contain 19.2 mg of total rivastigmine per tablet, of which Example 2 contains 9.6 mg of rivastigmine stanta on pH-dependent delayed-release, Example 3 was made to contain 4.8 mg of rivastigmine stannate on the pH-dependent delayed release and 14.4 mg on the sustained release.
  • Example 1 Drug substance amount of Example 1 to Example 3 (3,000 tablets, g) Ingredients Example 1 Example 2 Example 3 PH-Dependent Delayed-Release Granules of Example 1 378.0 252.0 126.0 Rivastigmine tartarate 14.4 28.8 43.2 Vivapur 12 484.2 595.8 707.4 Methocel K100M 157.5 157.5 157.5 Cab-o-sil 5.4 5.4 5.4 Magnesium stearate 10.5 10.5 10.5 Sum 1,050.0 1,050.0 1,050.0
  • Eze 780 g of the coating liquid prepared by dispersing in purified water was sprayed in a bottom injection method to add a pH-dependent coating layer.
  • the granules prepared as above contain 9.6 mg of rivastigmine stannate in a reference weight of 77 mg.
  • a mixture was prepared by mixing 192 g of rivastigmine tartaric acid, 300 g of microcrystalline cellulose (Heweten 101), and 268 g of lactose hydrate (Pharmatose 200), and then adding a binder solution of 40 g of polyvinylpyrrolidone (PVP K-30) in purified water. .
  • the coalescence was passed through an extruder to prepare cylindrical granules, and then spheronizers were used to prepare spherical main component granules.
  • a sustained layer coating was added by spraying the coating solution, which was dispersed in purified water with 80 g of Surelease (Ethyl cellulose aqueous dispersion) in 80 g of talc.
  • Surelease Ethyl cellulose aqueous dispersion
  • PH-dependent coating of a spherical sustained-release granule formed by dispersing 500 g of Acryl-Eze composed of Eudragit L100-55, a pH-dependent polymer, in purified water was sprayed in a bottom injection method in a fluidized bed coater. A coating layer was added.
  • the granules prepared as above contain 9.6 mg of rivastigmine stannate in 85 mg by weight.
  • Tablets were prepared by compression to 350 mg weight. 19.2 mg of total rivastigmine per tablet is contained, of which 14.4 mg of the pH-dependent delayed release and 4.8 mg of rivastigmine stannic release are included.
  • the sustained-release pellets prepared as described above contain 9.6 mg of rivastigmine stannate in a standard weight of 102 mg.
  • a coating liquid prepared by dispersing 400 g of acryl-Eze composed of Eudragit L100-55, a pH-dependent polymer, in purified water was sprayed in a bottom portion method using a fluidized bed coater to produce a pH-dependent coating layer.
  • the pH-dependent delayed-release pellet prepared as described above contains 9.6 mg of rivastigmine stannate in a reference weight of 142 mg.
  • sustained-release pellets 153 g of sustained-release pellets and 639 g of pH-dependent delayed-release pellets were mixed and placed in a hard capsule to contain 264 mg per capsule. 19.2 mg of total rivastigmine per capsule was contained, including 14.4 mg of pH-dependent delayed release and 4.8 mg of rivastigmine on sustained release.
  • a tablet was prepared by mixing 19.2 g of rivastigmine and 271.3 g of microcrystalline cellulose (Vivapur 12), 56.0 g of hydroxypropylmethylcellulose 2208 (Methocel K100M), and 3.5 g of magnesium stearate, and compressing it to a weight of 350 mg per tablet. .
  • the total amount of rivastigmine per tablet contains 19.2 mg.
  • Each tablet of the above Examples and Comparative Examples was subjected to an elution test at 37 ° C., 0.1 N HCl 750 mL eluate at 50 rpm rotation conditions by paddle method. Two hours after the start of the dissolution test, the pH was changed by adding 250 mL of 0.25M tribasic phosphate buffer. 5 mL of each sample was collected, filtered through a membrane filter, and analyzed by liquid chromatography.
  • Example 1, Example 3, and Comparative Example 1 were administered and exelon capsules, which are commercial drugs, were administered to beagle dogs to carry out blood concentration analysis experiments.
  • the beagle dog used for the test was fasted from the day before dosing, and then fed 1/3 of the usual diet in the morning, and then the tablets of Example 1, Example 3, and Comparative Example 1 1/2 (9.6 mg as rivastigmine tin stannate).
  • exelon capsules 4.8 mg as rivastigmine
  • Blood was collected from the brachial vein of the beagle dog, and the plasma was separated by centrifugation (3000 rpm, 10 minutes) in a heparinized culture tube, and blood rivastigmine concentration was analyzed using LC / MS / MS.
  • Example 1 and Example 3 which took 9.6 mg as total rivastigmine, the AUC was about 2.5 times and 2.3 times as compared to execlone capsules (4.8 mg of rivastigmine stannate), respectively, thereby securing sufficient bioavailability.
  • the peak blood concentration (C max ) was equal or lower than that of execlone capsules.
  • Comparative Example 1 which did not contain pH-dependent granules, AUC was twice as high as that of execlone capsules, but the maximum blood concentration (C max ) was about 1.9 times, indicating that initial release was not controlled.

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Abstract

본 발명은 리바스티그민 함유 서방출 의약조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 설명하면, 본 발명은 pH-의존성 지연방출상을 포함하는 서방출성 제제에 관한 것으로써, 복용 후 초기 위장에서의 방출을 최소화하도록 제어함으로써 유효혈중농도에 도달하면서도 최고혈중농도(Cmax)는 기존 제품에 비해 낮출 수 있어 부작용을 줄이며, 이후 주성분의 지속적인 방출을 통하여 유효혈중농도를 유지할 수 있도록 한 리바스티그민 서방출 의약조성물에 관한 것이다. 그 결과, 본 발명에 따른 의약조성물은 1일 1회 복용만으로도 기존의 1일 2회 용법과 동일한 효과를 나타내도록 하였으며, 환자의 복용편리성 개선을 통해 환자의 치료 효율도 높일 수 있는 효과가 있다.

Description

리바스티그민 함유 서방출 의약조성물
본 발명은 리바스티그민 함유 서방출 의약조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 설명하면, 본 발명은 pH-의존성 지연방출상을 포함하는 서방출성 제제에 관한 것으로써, 복용 후 위장관을 통과하면서 주성분의 지속적인 방출을 통하여 유효혈중농도를 유지함으로써 1일 1회 복용만으로도 기존의 1일 2회 용법과 동일한 효과를 나타내도록 한 리바스티그민 함유 서방출 의약조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 리바스티그민(Rivastigmine)은 경증 내지 중등도의 알츠하이머형 및 파킨슨형 치매치료제로서, 1.5mg 내지 6mg의 용량으로 1일 2회 투여되어 온 약물이다. 이 약물은 주로 에스테라제(예: 아세틸 및 부티릴 콜린에스테라제)를 통해 대사되고, 1 시간의 혈중 반감기를 갖는다는 것이 알려져 있는데, 이러한 짧은 혈중 반감기로 인해 1일 1회 용법의 서방제 개발에 어려움이 있었다. 또한, 현재 시판중인 이 약물의 경우 속방출에 따른 초기 높은 최고혈중농도(Cmax)로 인해 높은 빈도로 위장관 부작용을 나타내는 문제점도 함께 있어 왔다.
그래서, 종래에는 약물의 이러한 문제점을 개선하기 위해 고분자 매트릭스 시스템을 이용한 서방화 연구가 일반적이었다. 하지만 고분자 매트릭스 시스템은 리바스티그민과 같이 높은 수용해도를 갖는 약물의 초기 방출 양을 제어하기에 어려움이 있으며, 또한 상대적으로 후반부에서 약물 방출량이 낮게 나타나는 현상으로 인해 지속적으로 일정한 양을 방출시키기에는 적절하지 않다. 또한 대한민국 특허출원 제2012-7003314호에서와 같이 속효성과 지속성을 동시에 갖는 형태의 서방제를 개시하고 있으나, 초기 높은 혈중농도로 인한 부작용은 여전히 우려되며, 1일 1회 용법을 위한 장시간의 지속방출은 불가능한 실정이었다.
대한민국 특허 제603900호나 대한민국 특허 제661441호에서는 리바스티그민을 함유한 시간-제어 방식의 서방제 형태를 제시하고 있으나, 반투과성 막을 이용한 시간-제어 방식의 서방제는 시간으로 제어된 약물이 일정 시간 후에 일시에 방출됨으로써 해당 시점에서의 부작용이 여전히 우려되고 있다. 따라서 현재까지 1일 1회 용법의 리바스티그민 제제는 개발되지 못하고 있으며, 이에 대한 추가 개발의 필요성이 절실한 실정이었다.
이에, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 리바스티그민과 같은 높은 수용해도를 갖는 친수성약물의 서방화에 관한 것으로써 pH-의존성 지연방출상을 제조한 후 이를 서방출상과 함께 또는 분리된 형태로 하나의 제제에 포함시켜 약물 복용후 초기 위장에서의 약물 방출을 최소화하고, 소장 및 대장을 통과하며 장시간동안 유효성분의 방출과 흡수가 일정하게 유지되도록 하는 것이다. 이로써 초기 위장에서 제어된 방출을 통해 최고혈중농도(Cmax)를 낮춤으로써 약물 부작용을 최소화하며, 이후 지속적인 방출을 통해 유효 혈중농도를 유지하게 함으로써, 1일 1회 용법의 리바스티그민 서방출 의약조성물을 제공하는 데에 그 목적이 있다.
본 발명은 pH-의존성 지연방출상을 포함하는 1일 1회 용법의 리바스티그민 함유 서방출성 의약조성물에 관한 것이다.
상기 pH-의존성 지연방출상은 pH5.0 이상에서 용해되는 성질을 갖는 고분자를 함유하며, 과립, 펠렛, 핵정 형태로 제조될 수 있다.
상기 pH5.0 이상에서만 용해되는 성질을 갖는 고분자는 아크릴산계 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 pH-의존성 지연방출상은 전체 리바스티그민 함량 중 25 내지 90 중량% 범위의 리바스티그민을 포함할 수 있다.
상기 의약조성물은 pH-의존성 지연방출상에 추가로 pH-비의존성 서방화기제를 포함할 수 있다.
상기 의약조성물은 pH-의존성 지연방출상과 함께 또는 분리된 형태의 pH-비의존성 서방출상을 포함할 수 있다.
상기 pH-비의존성 서방출상은 매트릭스, 과립, 펠렛의 형태일 수 있다.
상기 pH-비의존성 서방출상은 전체 리바스티그민 함량 중 10 내지 75 중량% 범위의 리바스티그민을 포함할 수 있다.
상기 의약조성물은 리바스티그민이 용출 초기 120분내 전체 함량의 10중량% 이상 40 중량% 미만, 6시간 내 40중량% 이상 70 중량% 미만, 그리고 12시간 내 70중량% 이상으로 용출될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 pH-의존성 지연방출상을 포함하는 리바스티그민 서방출 의약조성물에 관한 것으로서, pH-의존성 폴리머, 구체적으로 pH5.0 이상에서 용해되는 특징을 갖는 고분자를 사용하여 코팅된 과립 또는 펠렛으로 구성된 지연방출상을 제조하고, 제조된 지연방출상을 서방출상 매트릭스 내부에 포함하거나, 또는 서방출상 과립 또는 펠렛과 함께 하나의 정제 또는 경질캡슐 제형으로 제조함으로써 구현 할 수 있다.
본 발명에 따른 의약조성물은 초기 약효발현은 서방출상에 함유된 리바스티그민이 서서히 방출되어 최소한의 유효혈중농도에 도달할 수 있도록 하며, 이후 pH5.0 이상을 나타내는 소장 및 대장에서 서방출상의 리바스티그민과 함께 pH-의존성 지연방출상의 리바스티그민이 추가로 서서히 방출됨으로써 위장관 전체를 통한 일정한 방출이 유지될 수 있도록 하는 것이다.
여기서, 본 발명에 따른 pH-의존성 지연방출상은 pH-의존성 폴리머, 구체적으로 pH5.0 이상에서 용해되는 특징을 갖는 고분자를 사용하여 코팅된 과립 또는 펠렛으로 제조될 수 있다. 구체적으로는 불활성코어에 리바스티그민 코팅액을 분무하여 주성분 코팅층을 형성한 후 pH-의존성 폴리머를 함유한 코팅액을 분무하여 지연방출 코팅층을 형성하여 약물의 방출을 지연시킬 수 있다.
불활성코어는 미결정셀룰로오스, 유당, 백당, 덱스트린 및 이들의 혼합물로 이루어진 직경 100~300㎛의 균질한 크기를 갖는 구형의 입자가 바람직하다. 이는 전체 과립 또는 펠렛 중량 대비 10~60% 중량비로 포함될 수 있다. 주성분 코팅층은 리바스티그민을 결합제와 함께 적절한 용매에 녹인 후 불활성코어에 분무함으로써 제조될 수 있다. 적절한 결합제로써는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 유드라짓 및 이들의 혼합물 형태로 사용될 수 있으며, 코팅층에 사용된 리바스티그민 대비 0.1~20.0% 의 중량비로써 사용될 수 있다. 적절한 용매로써는 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 아세톤, 메칠렌클로라이드 및 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 공정의 원할함을 위하여 적절한 가소제와 활택제를 추가로 사용할 수 있으며, 적절한 가소제로써는 폴리에칠렌글리콜, 트리에칠시트레이트, 트리아세틴, 디알킬세바케이트, 디에칠프탈레이트 등을 사용할 수 있으며, 활택제로써는 탈크, 글리세롤모노스테아레이트, 콜로이드성이산화규소 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
주성분을 함유한 과립을 형성하기 위한 또 다른 방법으로써는 주성분 및 적절한 약제학적 부형제를 포함한 혼합물에 결합액을 가하여 연합물을 제조하고, 이를 압출기(extruder)의 체를 통과시켜 원통형의 과립물을 제조한 후 구형화기(spheronizer)를 사용하여 최종적으로 구형의 과립을 제조할 수 있다.
분무 또는 압출 방식을 통해 제조된 구형의 주성분 과립에 pH-의존성 지연코팅층을 추가하여 본 발명의 pH-의존성 지연방출상을 완성할 수 있는데, pH-의존성 지연 코팅층은 pH5.0이상에서만 용해되는 특성을 갖는 코팅 물질, 즉 아크릴산계 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 혼합물로써 사용될 수 있으며, 특히 아크릴산계 공중합체로써는 유드라짓 L100-55, 유드라짓 L100. 유드라짓 S100 및 이들의 혼합물 또는 수성분산액을 사용할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 이들 고분자는 적절한 가소제 및 활택제와 함께 용매에 녹이거나 또는 분산된 형태로써 사용될 수 있으며, 아크릴이즈(Acryl-Eze)와 같이 가소제 및 활택제가 함께 포함되어 제품으로 출시된 것을 사용할 수도 있다. pH-의존성 지연 코팅층은 주성분 또는 주성분 코팅층이 함유된 과립물 중량 대비하여 10~100%의 중량비로써 사용 될 수 있으며, 바람직하게는 30~60%의 중량비로써 사용되는 것이 바람직하다. 10% 미만으로 사용할 경우 주성분의 초기 방출을 제어할 수 없으며, 100% 이상으로 사용할 경우 pH-의존성 코팅층의 용해에 소요되는 시간이 길어 과도한 지연효과가 나타나는 문제가 발생할 수 있다.
pH-의존성 지연방출상은 과립물로부터 약물의 방출을 조절하기 위해 서방출성의 특성이 추가될 수 있다. 주성분 코팅층 및 압출 방식의 주성분 과립물을 제조할 경우에 높은 점성의 고분자를 포함하여 제조함으로써 조절할 수도 있으며, 제조된 구형의 과립물에 pH-비의존성 서방성 기제를 사용하여 코팅함으로써 조절할 수 있다. 에칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 아크릴산계공중합체, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에칠셀룰로오스와 같은 수불용성 고분자를 사용함이 적절하며, 제품으로 판매되는 에칠셀룰로오스 수분산액(Surelease)을 사용할 수도 있다. 서방성 기제는 주성분 과립물 대비 3~60% 중량비로 사용될 수 있다. 이는 pH-의존성 지연방출상의 사용량을 줄여줌으로써 공정 소요시간을 단축하는 효과도 있으며, pH-의존성 코팅층이 용해된 후 약물이 일시에 방출되는 것을 제어해 줌으로써 약물 방출이 일정할 수 있도록 보조하는 역할을 할 수 있다.
이러한 pH-의존성 지연방출상은 위장에서의 방출을 억제하여 초기 리바스티그민의 높은 양이 방출되어 발생하는 부작용을 최소화할 수 있도록 하며, 이후 소장 및 대장과 같은 알칼리 환경의 긴 체류시간 동안 서서히 방출되도록 한 것으로써, 약물의 방출시간을 보다 연장시킬 수 있는 기능을 한다. 다만 위장에서의 약물방출양이 과도하게 조절된 경우 유효혈중농도에 도달하는 시간이 느리게 될 수 있는 문제가 있으며, 특히 위장 체류시간이 상대적으로 긴 환자의 경우에서는 적절하지 않는 한계를 갖고 있다. 이를 보완하기 위한 방편으로 본 발명은 추가의 독립된 서방출상을 포함하는데 서방출상은 pH-비의존성이며 매트릭스 또는 별도의 과립, 펠렛 등의 형태로써 포함될 수 있다.
본 발명에서 pH-의존성 지연방출상과 서방출상을 동시에 포함하도록 구현하는 방법은 pH-의존성 지연방출상으로 제조된 과립 또는 펠렛을 일정량의 리바스티그민이 함유된 서방출성 매트릭스에 혼합하여 함유함으로써 정제(tablet)의 형태로 제조하거나, 별도의 과립 또는 펠렛 형태의 서방출상을 제조하여 함께 압축하여 정제(tablet)로써 제조하거나, 경질캡슐(capsule)에 넣어 캡슐 제형으로 제조할 수도 있다.
서방출성 매트릭스는 친수성 및 수불용성 서방화기제를 이용한 네트워크에 일정량의 리바스티그민 및 pH-의존성 지연방출상을 고르게 함유하도록 함으로써 제조할 수 있는데, 서방화기제로써는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 카보머, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 이들의 혼합물로써 사용되며, 통상의 약제학적 부형제를 추가하여 직타를 위한 혼합물이나, 습식과립 또는 건식과립 등의 공정을 통한 과립물을 제조한 후 압축하여 정제로써 제조 될 수 있다. 이들 서방화 기제를 통한 서방출상은 위장관의 pH에 따른 약물방출양의 차이 없이 일정하도록 제조되며, 사용하는 양에 따라서 약물의 방출 속도만을 조절할 수 있기 때문에 낮은 pH의 위장에서도 약물 방출이 시작될 수 있도록 할 수 있다.
또한 서방출상은 pH-의존성 지연방출상과 독립된 형태의 과립 및 펠렛으로 제조될 수 있으며, 통상의 서방화기제 및 약제학적 부형제를 이용하여 습식과립, 건식과립, 유동층과립 및 유동층 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 독립된 형태의 서방출상은 pH-의존성 지연방출상과 함께 경질캡슐에 넣어 캡슐제형으로 제조하거나, 추가적으로 부형제, 희석제, 활택제, 안정화제 또는 결합제 등의 통상의 첨가제를 혼합하여 일반 정제, 다층정 및 유핵정의 형태로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 서방출상의 리바스티그민 함량은 전체 주성분 함량 중 10 내지 75 중량% 범위의 주성분을 포함하는 것이 바람직하며, 보다 구체적으로는 10 내지 50 중량%가 더욱 바람직하고, 15 내지 35 중량%가 가장 바람직하다. 이들 주성분은 즉시방출이 아닌 서방출상에서 서서히 방출되기 때문에 초기 방출량이 일정량으로 제어되며, 종래 일반정제와 비교해 볼 때 최고혈중농도(Cmax)를 줄일 수 있어 위장관 부작용을 감소시킬 수 있다.
마지막으로, 본 발명에 따른 의약조성물은 주성분이 용출 초기 120분내 전체 함량의 10 중량% 이상 40 중량% 미만, 6시간 내 40 중량% 이상 70 중량% 미만, 그리고 12 시간 내 70 중량% 이상으로 용출되는 것을 포함한다. 왜냐하면, 용출 초기 120 분내 전체 함량의 40 중량%를 초과하여 위에서 주성분 방출이 이루어지면 종래 문제점이었던 주성분의 과다방출에 따른 위장관 부작용 발생 가능성이 여전히 나타날 수 있으며, 10 중량% 미만으로 방출될 경우 초기 유효혈중농도 도달이 어려워 약효발현이 늦게 나타나는 문제가 있다. 이후 일정한 양의 리바스티그민이 지속적으로 방출되어 유효혈중농도를 계속 유지할 수 있도록 하는데, 12시간에서는 전체 함량의 70% 이상이 방출되도록 하여야 한다. 그렇지 않을 경우 투여된 약물의 생체내 이용률이 낮아질 수 있기에 이러한 기준 설정은 반드시 필요한 것이다.
본 발명은 리바스티그민 함유 서방출성 의약조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 의약조성물은 초기 낮은 pH의 위장에서 pH-의존성 지연방출상으로부터의 약물방출을 최소화하고, 서방출상의 약물방출만이 서서히 이루어지게 함으로써 높은 수용해성을 나타내는 리바스티그민 같은 친수성 약물의 초기 방출을 제어할 수 있어, 종래 일반 제제의 높은 최고혈중농도(Cmax)에 따른 위장관 부작용을 줄일 수 있으면서도 유효혈중농도에 도달하는 것을 가능하게 한다. 이후 소장 및 대장에서는 서방출상에서 방출되는 리바스티그민의 양은 계속 감소하지만 여기에 추가하여 pH-의존성 지연방출상으로부터 12시간 이상 지속적으로 리바스티그민이 방출되어서 주성분의 유효혈중농도가 지속적으로 유지될 수 있도록 한다. 본 발명을 통해 높은 수용해도를 가지며 혈중 반감기가 매우 짧은 약물의 1일 1회 용법이 가능하도록 할 수 있으며, 환자의 복용편리성은 물론 복약순응도 개선을 통해 치료효과도 동시에 개선할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이들 실시예 및 실험예에 의해 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
셀렛100(180~250um) 400g을 유동층코팅기에서 유동화시킨 후 주석산리바스티그민 192g과 히드록시프로필메칠셀룰로오스(Methocel E5) 20g 및 탈크 138g을 에탄올과 정제수의 혼합용매에 넣어 제조한 코팅액을 하부분사방식으로 분사하여 약물층을 코팅하였다. 여기에 Surelease(에칠셀룰로오스 수분산액) 1,080g을 탈크 100g과 함께 정제수에 분산시킨 코팅액을 분사하여 서방층을 추가하였다. 형성된 구형의 과립물에 pH-의존성 폴리머인 유드라짓 L100-55으로 구성된 아크릴이지(Acryl-Eze) 560g를 정제수에 분산시켜 제조한 코팅액을 하부분사방식으로 분사하여 pH-의존성 코팅층을 추가하였다. 상기와 같이 제조된 과립물은 기준 중량 84mg에 주석산리바스티그민이 9.6mg 함유된다.
이와 별도로 주석산리바스티그민 14.4g, 미결정셀룰로오스(Vivapur 12) 484.2g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208(Methocel K100M) 157.5g, 알루미늄마그네슘실리케이트(Cab-O-Sil) 5.4g 및 스테아르산마그네슘 10.5g을 혼합한 후 롤러컴팩터에서 압축하고 정립하여 서방출상의 건식과립물을 제조하였다.
제조된 pH-의존성 지연방출상 과립물 중 378.0g(주석산리바스티그민으로써 43.2g 함유)과 서방출상의 건식과립물 672.0g(주석산리바스티그민으로써 14.4g 함유)을 혼합한 후 로터리타정기에서 1정당 350mg 중량이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 1정당 총 주석산리바스티그민으로써 19.2mg이 함유되며, 이 중 pH-의존성 지연방출상에 14.4mg, 서방출상에 4.8mg의 주석산리바스티그민이 함유되도록 하였다.
실시예 2~3
실시예2와 실시예3은 하기 표1의 원료약품분량에 따라 실시예1의 제조방법과 동일하게 3,000정 분량으로 제조하였다. 실시예2와 실시예3은 모두 1정당 총 주석산리바스티그민으로써 19.2mg이 함유되며, 이 중 실시예2는 pH-의존성 지연방출상에 9.6mg, 서방출상에 9.6mg의 주석산리바스티그민이 함유되며, 실시예3은 pH-의존성 지연방출상에 4.8mg, 서방출상에 14.4mg의 주석산리바스티그민이 함유되도록 하였다.
실시예1~실시예3의 원료약품 분량 (3,000정 해당량, g)
원료약품 실시예1 실시예2 실시예3
실시예1의 pH-의존성 지연방출상 과립물 378.0 252.0 126.0
Rivastigmine tartarate 14.4 28.8 43.2
Vivapur 12 484.2 595.8 707.4
Methocel K100M 157.5 157.5 157.5
Cab-o-sil 5.4 5.4 5.4
Magnesium stearate 10.5 10.5 10.5
합 계 1,050.0 1,050.0 1,050.0
실시예 4
셀렛100(180~250um) 400g을 유동층코팅기에서 유동화시킨 후 주석산리바스티그민 192g과 히드록시프로필메칠셀룰로오스(Methocel E5) 20g 및 탈크 108g을 에탄올과 정제수의 혼합용매에 넣어 제조한 코팅액을 하부분사방식으로 분사하여 약물층을 코팅하였다. 형성된 구형의 과립물을 유동화시킨 후 Opadry 03K19229 40g을 에탄올과 정제수의 혼합용매에 녹인 코팅액을 분사하여 서브코팅층을 추가한 후, pH-의존성 폴리머인 유드라짓 L100-55으로 구성된 아크릴이지(Acryl-Eze) 780g를 정제수에 분산시켜 제조한 코팅액을 하부분사방식으로 분사하여 pH-의존성 코팅층을 추가하였다. 상기와 같이 제조된 과립물은 기준 중량 77mg에 주석산리바스티그민이 9.6mg 함유된다.
이와 별도로 주석산리바스티그민 5.76g, 미결정셀룰로오스(Vivapur 12) 402.54g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208(Methocel K100M) 210.0g, 알루미늄마그네슘실리케이트(Cab-O-Sil) 5.4g 및 스테아르산마그네슘 10.5g을 혼합한 후 롤러컴팩터에서 압축하고 정립하여 서방출상의 건식과립물을 제조하였다.
제조된 pH-의존성 지연방출상 과립물 중 415.8g(주석산리바스티그민으로써 51.84g 함유)과 서방출상의 건식과립물 634.2g(주석산리바스티그민으로써 5.76g 함유)을 혼합한 후 로터리타정기에서 1정당 350mg 중량이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 1정당 총 주석산리바스티그민으로써 19.2mg이 함유되며, 이 중 pH-의존성 지연방출상에 17.28mg, 서방출상에 1.92mg의 주석산리바스티그민이 함유되도록 하였다.
실시예 5
주석산리바스티그민 192g과 미결정셀룰로오스(Heweten 101) 300g, 유당수화물(Pharmatose 200) 268g을 혼합한 후 폴리비닐피롤리돈(PVP K-30) 40g을 정제수에 녹인 결합액을 가하여 연합물을 제조하였다. 연합물은 압출기(extruder)를 통과시켜 원통형의 과립을 제조한 후 구형화기(spheronizer)를 이용하여 구형의 주성분 과립물을 제조하였다. 주성분 과립물을 유동층 코팅기에서 유동화한 후 Surelease(에칠셀룰로오스 수분산액) 1,280g을 탈크 80g과 함께 정제수에 분산시킨 코팅액을 하부분사방식으로 분무하여 서방층코팅을 추가하였다. 형성된 구형의 서방출성 과립물에 pH-의존성 폴리머인 유드라짓 L100-55으로 구성된 아크릴이지(Acryl-Eze) 500g를 정제수에 분산시켜 제조한 코팅액을 유동층코팅기에서 하부분사방식으로 분사하여 pH-의존성 코팅층을 추가하였다. 상기와 같이 제조된 과립물은 기준 중량 85mg에 주석산리바스티그민이 9.6mg을 함유한다.
이와 별도로 주석산리바스티그민 14.4g, 미결정셀룰로오스(Vivapur 12) 479.7g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208(Methocel K100M) 157.5g, 알루미늄마그네슘실리케이트(Cab-O-Sil) 5.4g 및 스테아르산마그네슘 10.5g을 혼합한 후 롤러컴팩터에서 압축하고 정립하여 서방출상의 건식과립물을 제조하였다.
제조된 pH-의존성 지연방출상 과립물 중 382.5g(주석산리바스티그민으로써 43.2g 함유)과 서방출상의 건식과립물 667.5g(주석산리바스티그민으로써 14.4g 함유)을 혼합한 후 로터리타정기에서 1정당 350mg 중량이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 1정당 총 주석산리바스티그민으로써 19.2mg이 함유되며, 이 중 pH-의존성 지연방출상에 14.4mg, 서방출상에 4.8mg의 주석산리바스티그민이 함유되도록 하였다.
실시예 6
논파레일(Non-Pareil (300~425um)) 500g을 유동층코팅기에서 유동화시킨 후 주석산리바스티그민 96g과 히드록시프로필메칠셀룰로오스(Methocel E5) 10g 및 탈크 34g을 에탄올과 정제수의 혼합용매에 넣어 제조한 코팅액을 하부분사방식으로 분사하여 약물층을 코팅하였다. 형성된 구형의 펠렛을 유동화 한 후 Opadry 03K19229 20g을 에탄올과 정제수의 혼합용매에 녹인 코팅액을 분사하여 서브코팅층을 추가한 후, Surelease(에칠셀룰로오스 수분산액) 800g을 정제수에 분산시킨 코팅액을 분사하여 서방층을 추가하여 서방출상 펠렛을 제조하였다. 상기와 같이 제조된 서방출상 펠렛은 기준 중량 102mg에 주석산리바스티그민이 9.6mg 함유된다. 상기 서방출상 펠렛에 추가하여 pH-의존성 폴리머인 유드라짓 L100-55으로 구성된 아크릴이지(Acryl-Eze) 400g를 정제수에 분산시켜 제조한 코팅액을 유동층코팅기에서 하부분사방식으로 분사하여 pH-의존성 코팅층을 추가하였다. 상기와 같이 제조된 pH-의존성 지연방출상 펠렛은 기준 중량 142mg에 주석산리바스티그민이 9.6mg 함유된다.
서방출상 펠렛 153g과 pH-의존성 지연방출상 펠렛 639g을 혼합한 후 경질캡슐에 넣어 1캡슐당 264mg이 포함되도록 하였다. 1캡슐당 총 주석산리바스티그민으로써 19.2mg이 함유되며, 이 중 pH-의존성 지연방출상에 14.4mg, 서방출상에 4.8mg의 주석산리바스티그민이 함유되도록 하였다.
비교예 1
주석산리바스티그민 19.2g과 미결정셀룰로오스(Vivapur 12) 271.3g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208(Methocel K100M) 56.0g, 스테아르산마그네슘 3.5g을 혼합한 후 1정당 350mg 중량이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 1정당 총 주석산리바스티그민으로써 19.2mg이 함유된다.
비교예 2
셀렛100(180~250um) 400g을 유동층코팅기에서 유동화시킨 후 주석산리바스티그민 192g과 히드록시프로필메칠셀룰로오스(Methocel E5) 20g 및 탈크 148g을 에탄올과 정제수의 혼합용매에 넣어 제조한 코팅액을 하부분사방식으로 분사하여 약물층을 코팅하였다. 형성된 구형의 과립물을 유동화시킨 후 Opadry 03K19229 40g을 에탄올과 정제수의 혼합용매에 녹인 코팅액을 분사하여 서브코팅층을 추가한 후, 여기에 Surelease(에칠셀룰로오스 수분산액) 1,600g을 탈크 200g과 함께 정제수에 분산시킨 코팅액을 분사하여 pH-의존성 고분자가 포함되지 않은 서방출상을 제조하였다. 상기와 같이 제조된 과립물은 기준 중량 70mg에 주석산리바스티그민이 9.6mg 함유된다.
이와 별도로 주석산리바스티그민 4.8g, 미결정셀룰로오스(Vivapur 12) 182.4g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208(Methocel K100M) 52.5g, 알루미늄마그네슘실리케이트(Cab-O-Sil) 1.8g 및 스테아르산마그네슘 3.5g을 혼합한 후 롤러컴팩터에서 압축하고 정립하여 서방출상의 건식과립물을 제조하였다.
제조된 서방출상 유동층 과립물 중 105.0g(주석산리바스티그민으로써 14.4g 함유)과 서방출상의 건식과립물 245.0g(주석산리바스티그민으로써 4.8g 함유)을 혼합한 후 로터리타정기에서 1정당 350mg 중량이 되도록 압축하여 정제를 제조하였다. 1정당 총 주석산리바스티그민으로써 19.2mg이 함유된다.
실험예 1
상기 실시예 및 비교예의 정제 각 1정을 37℃, 0.1N HCl 750mL 용출액에서 패들법으로 50rpm의 회전 조건으로 용출시험을 진행하였다. 용출시험 시작 후 2시간 후 0.25M 삼염기인산염 완충액 250mL를 추가하여 pH를 변경하였다. 각 채취시점에서 5mL를 취하여 멤브레인필터로 여과한 후 액체크로마토그래프법으로 분석하였다.
각 시간별 리바스티그민의 누적 용출율 (%)
시간(분) 0 15 30 60 120 240 360 480 600 720 840
실시예 1 0 4.9 8.3 13.6 23.6 37.9 47.3 56.4 64.9 74.0 82.6
실시예 2 0 5.2 9.6 16.0 28.9 42.5 54.0 63.1 73.0 81.5 92.3
실시예 3 0 9.0 14.0 22.6 35.7 50.7 62.9 71.6 81.6 91.8 99.8
비교예 1 0 14.0 23.8 39.1 56.8 72.3 81.8 89.0 94.9 99.7 99.9
비교예 2 0 13.9 21.0 31.0 44.9 61.2 72.8 82.2 90.2 96.2 99.8
실험예 2
상기 실시예 1, 실시예3, 비교예1의 정제 및 시판의약품인 엑셀론캡슐을 비글견에 투약하여 혈중 농도 분석 실험을 진행하였다. 시험에 사용한 비글견은 투약 전일부터 절식하여 공복한 후 아침에 평소 식이의 1/3을 급여한 후 실시예1과 실시예3 및 비교예1의 정제 1/2 (주석산리바스티그민으로써 9.6mg)과 엑셀론캡슐 (주석산리바스티그민으로써 4.8mg)을 각 6마리의 비글견에게 30ml의 물과 같이 경구 투여하였다. 비글견의 상완정맥에서 혈액을 채취하였고, heparinized culture tube에 넣은 후 원심분리(3000rpm, 10분)하여 혈장을 분리하여 LC/MS/MS를 이용하여 혈중 리바스티그민 농도를 분석하였다.
비글견 PK parameter
구분 실시예1 실시예3 비교예1 엑셀론캡슐
AUC 20423.7 18566.4 16712.8 8137.1
Cmax 3254.8 4566.5 8850.6 4552.1
Tmax 1.4 1.5 1.4 2.1
t1/2 2.7 1.6 1.2 0.8
실험결과 총 주석산리바스티그민으로써 9.6mg을 복용한 실시예1과 실시예3의 경우 엑셀론캡슐(주석산리바스티그민 4.8mg)과 비교하여 AUC는 각각 약 2.5배, 2.3배로써 충분한 생체이용률을 확보하였음에도 불구하고, 최고혈중농도(Cmax)는 엑셀론캡슐에 비해 동등 또는 더 낮은 값을 나타내었다. 이에 반해 pH-의존성 과립을 함유하지 않은 비교예1의 경우 AUC는 엑셀론캡슐의 두배 가량 나타났으나, 최고혈중농도(Cmax)가 1.9배 정도로 나타나 초기 방출량을 제어하지 못하였음을 확인할 수 있었다.

Claims (9)

  1. pH-의존성 지연방출상을 포함하는 1일 1회 용법의 리바스티그민 함유 서방출성 의약조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 pH-의존성 지연방출상은 pH5.0 이상에서 용해되는 성질을 갖는 고분자를 함유하며, 과립, 펠렛, 핵정 형태로 제조된 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 pH5.0 이상에서만 용해되는 성질을 갖는 고분자는 아크릴산계 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 pH-의존성 지연방출상은 전체 리바스티그민 함량 중 25 내지 90 중량% 범위의 리바스티그민을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 pH-의존성 지연방출상에 추가로 pH-비의존성 서방화기제를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  6. 제1항에 있어서, pH-의존성 지연방출상과 함께 또는 분리된 형태의 pH-비의존성 서방출상이 포함된 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  7. 제6항에 있어서, pH-비의존성 서방출상은 매트릭스, 과립, 펠렛의 형태로 포함된 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  8. 제6항에 있어서, pH-비의존성 서방출상은 전체 리바스티그민 함량 중 10 내지 75 중량% 범위의 리바스티그민을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 의약조성물은 리바스티그민이 용출 초기 120분내 전체 함량의 10중량% 이상 40 중량% 미만, 6시간 내 40중량% 이상 70 중량% 미만, 그리고 12시간 내 70중량% 이상으로 용출되는 것을 특징으로 하는 의약조성물.
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