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WO2016163844A1 - 세포 분리칩 및 이를 이용한 세포 분리 방법 - Google Patents

세포 분리칩 및 이를 이용한 세포 분리 방법 Download PDF

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WO2016163844A1
WO2016163844A1 PCT/KR2016/003781 KR2016003781W WO2016163844A1 WO 2016163844 A1 WO2016163844 A1 WO 2016163844A1 KR 2016003781 W KR2016003781 W KR 2016003781W WO 2016163844 A1 WO2016163844 A1 WO 2016163844A1
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WO
WIPO (PCT)
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cells
cell separation
membrane
solution containing
separation chip
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/KR2016/003781
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English (en)
French (fr)
Inventor
김세일
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferramed Inc
Original Assignee
Ferramed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferramed Inc filed Critical Ferramed Inc
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Priority to US15/564,008 priority patent/US10590378B2/en
Publication of WO2016163844A1 publication Critical patent/WO2016163844A1/ko
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M47/00—Means for after-treatment of the produced biomass or of the fermentation or metabolic products, e.g. storage of biomass
    • C12M47/02—Separating microorganisms from the culture medium; Concentration of biomass
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M47/00—Means for after-treatment of the produced biomass or of the fermentation or metabolic products, e.g. storage of biomass
    • C12M47/04—Cell isolation or sorting
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
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    • C12M1/12—Apparatus for enzymology or microbiology with sterilisation, filtration or dialysis means
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C12Q1/24—Methods of sampling, or inoculating or spreading a sample; Methods of physically isolating an intact microorganisms
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/40—Concentrating samples
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28—Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/40—Concentrating samples
    • G01N1/4005—Concentrating samples by transferring a selected component through a membrane
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/1031—Investigating individual particles by measuring electrical or magnetic effects

Definitions

  • the present invention relates to a cell separation chip and a cell separation method using the same. More specifically, the present invention relates to a cell separation chip capable of efficiently collecting / separating only cells in a solution by absorbing a solution containing cells without applying and maintaining a separate external voltage and a cell separation method using the same.
  • the cell separation chip and the cell separation method using the same according to the present invention can be applied to a diagnostic lab-on-a-chip integrated with cell separation and analysis functions.
  • biochemical samples contain a mixture of heterogeneous materials and thus, separation techniques for analyzing only a desired component or purifying only a specific component from a mixture are very important in the pretreatment of the sample.
  • a sample preparation such as purification and separation is performed.
  • the process is a key skill that must be preceded by the sub-analysis process.
  • cell-based diagnostics which are important for biological or medical analysis, consist of blood analysis, cell research, microbial analysis, and tissue transplantation. Recently, researches for unifying and integrating such clinical diagnostic procedures in the form of micro fluidic devices have been preceded by cell research, cell analysis, and development of protein and DNA analysis technology.
  • the microfluidic device for clinical diagnosis refers to a single device integrating a series of procedures for analyzing proteins and DNA extracted through the separation, observation, and lysis of the cells to be analyzed. Separation of cells to be analyzed in a sample containing heterogeneous cells is essential to obtain accurate clinical information. To this end, a method of cell separation based on microfluidics using differences in intrinsic physical and chemical properties has been proposed.
  • Dielectroectoresis separation method takes advantage of the difference in the dielectrophoretic forces due to the electrical properties by exposing the cells to a non-uniform electric field.
  • US Pat. In addition, a method for isolating the cells and a method for efficiently separating rare cells by specifically conjugating marker particles capable of amplifying genetic efficacies to cells (PNAS 102; 15757, 2005) have been published. have.
  • electrophoresis can separate nonpolar molecules and cells without pretreatment, they can cause electrolysis in an electrolyte solution such as cell medium, so cell-friendly solutions cannot be used as separation solutions.
  • electrolyte solution such as cell medium
  • cell-friendly solutions cannot be used as separation solutions.
  • the separated harvest cannot be used for the purpose of cell therapy because the activity of the cell depends on the applied voltage.
  • the passive separation method separates the cells by the flow energy for sample supply by using the difference in density and size of the cells, unlike the electrophoresis using an external electric field.
  • the structure of the cell separation chip is not complicated and should be easy to manufacture, but should be able to efficiently separate the cells.
  • An object of the present invention is to solve the above problems, it is possible to provide a cell separation chip that can be separated and diagnosed in a short time using a solution containing the cells.
  • an object of the present invention the cell separation chip according to the present invention and the cell separation method using the same, it is possible to apply to the diagnostic Lap-on-a-chip integrated diagnostic and cell separation functions It is.
  • Cell separation chip in the cell separation chip for separating the cells in the solution containing the cells, the upper plate, the membrane located in a predetermined region of the upper plate and the cell is located at the bottom of the upper plate And absorbing means for absorbing the solution passed through the membrane in the prepared solution. According to the present invention, by absorbing the solution containing the cells without the need to apply and maintain a separate external voltage, there is an effect that can efficiently collect / separate only the cells in the solution.
  • the present invention has the following effects.
  • the cell separation chip and the cell separation method using the same according to the present invention has an effect that can be applied to the diagnostic Lap-on-a-chip integrated cell separation and analysis functions have.
  • FIG. 1 is a view for explaining the configuration of a cell separation chip according to the present invention.
  • FIG. 2 is a view for explaining the effect of the cell separation chip and cell separation method according to the present invention.
  • FIG. 3 is a flowchart of a cell separation method according to the present invention.
  • Cell separation chip for achieving the above object, in the cell separation chip for separating the cells in the solution containing the cells, the top plate, a membrane located in a predetermined region of the top plate and the bottom of the top plate It is located in the solution containing the cells characterized in that it comprises an absorption means for absorbing the solution passed through the membrane.
  • it may be characterized in that it further comprises a lower plate connected to the absorbing means, located on the lower end of the upper plate.
  • the membrane is a region in which the solution containing the cell is the first contact the upper region constituting the upper end of the membrane and the lower region constituting the lower end of the membrane as the region in which the solution is in contact with the absorbing means. It may be characterized by including.
  • the upper region may be characterized by including a hole having a diameter of 2 micrometers or less.
  • the lower end region may be characterized by including a hole having a diameter of 10 micrometers or more.
  • the top plate may be characterized in that consisting of a film (film) or plastic (plastic).
  • the lower plate may be formed of a film or plastic.
  • the absorbing means may be characterized in that the filter paper (filter paper) or glass fiber (glass fiber).
  • the predetermined region is in the form of a circle, and thus the membrane may be characterized in that it is configured in the form of a circle.
  • the membrane may be characterized in that the Plasma Separation Membrane.
  • the cell separation method according to the present invention for achieving the above object, in the cell separation method for separating the cells from the solution containing the cells using the cell separation chip according to the invention, the solution containing the cells Injecting the pipette, characterized in that it comprises the step of discharging the solution containing the cells injected into the pipette, the upper plate and leaving the cells on the upper surface of the membrane in the solution containing the cells .
  • the step of leaving the cells on the upper surface of the membrane in the solution containing the cells it may be characterized in that it further comprises the step of moving the remaining cells to a new cell culture solution.
  • FIG. 1 is a view for explaining the configuration of a cell separation chip according to the present invention.
  • 2 is a view for explaining the effect of the cell separation chip and cell separation method according to the present invention.
  • 3 is a flowchart of a cell separation method according to the present invention.
  • the cell separation chip 100 performs a function of efficiently separating cells from a solution containing cells, and includes a top plate 10, a membrane 20, and an absorption means. It is composed of 30, the lower plate 40 may be added according to the embodiment.
  • the upper plate is formed to include a predetermined region 11, the predetermined region 11 is a region for the membrane 20 is seated, may be configured in various forms, but preferably circular It is good to be configured in the form of.
  • the membrane 20 seated in the predetermined region 11 may also be formed in a circular shape. That is, the membrane 20 having a shape corresponding to the shape of the predetermined region 11 may be located on the upper plate.
  • top plate 10 may be formed of a film or plastic.
  • the lower plate 40 may also be formed of a film or plastic, similarly to the upper plate 10.
  • the upper plate 10 and the lower plate 40 may be formed of different materials, but preferably formed of the same material.
  • the upper plate 10 and the lower plate 40 are polyvinylidene fluoride (PVdF), nylon (nylon), nitrocellulose (nitrocellulose), PU (polyurethane), PC (polycarbonate), PS (polystyrene), PLA (polylatic) acid, polyacrylonitrile (PAN), polylactic-co-glycolic acid (PLGA), polyethyleneimine (PEI), polypropyleneimine (PPI), polymethyl methacrylate (PMMA), polyvinylcholride (PVC), polyvinylacetate (PVAc), and polystyrene divinylbenzene It may be formed of one or a combination of two or more selected from the group consisting of polystylene divinylbenzene copolymer.
  • PVdF polyvinylidene fluoride
  • nylon nylon
  • nitrocellulose nitrocellulose
  • PU polyurethane
  • PC polycarbonate
  • PS polystyrene
  • PLA polylatic) acid
  • the present invention is not necessarily limited to a film or plastic material, and may be changed to various materials within a range apparent to those skilled in the art.
  • the membrane 20 may be defined by separating the upper region and the lower region.
  • the upper region is a region where the solution containing the cells first contacts, and constitutes an upper portion of the membrane 20.
  • the bottom region refers to a region where the solution is in contact with the absorbing means and constitutes a bottom of the membrane 20. That is, when the solution containing the cells is discharged to one side of the top plate 10, the solution containing the cells is in contact with the upper region so that the cells in the solution containing the cells is the top surface of the membrane 20 And remainders are brought into contact with the bottom region of the membrane 20 to the absorbing means 30.
  • the upper region of the membrane 20 may comprise a hole having a diameter of 2 micrometers or less according to an embodiment, and the lower region of the membrane 20 may have a hole having a diameter of 10 micrometers or more according to an embodiment. It may include.
  • the diameter of the hole included in the upper region and the lower region is not necessarily limited thereto, and it should be understood that a certain change is possible within a range easily understood by those skilled in the art.
  • the membrane is Vivid TM Plasma Separation Membrane.
  • the absorbing means 30 is located at the bottom of the upper plate to perform the function of absorbing the solution passing through the membrane 20 of the solution containing the cells.
  • the absorbing means 30 may take a configuration that is seated on the lower plate 40, and in some embodiments, the lower plate 40 may not exist, so that the lower plate 40 does not exist. When taking, it can take the configuration coupled to the lower end of the top plate (10).
  • the absorbing means 30 may be composed of filter paper or glass fiber.
  • the present invention is not limited thereto, and may be formed of another material according to the embodiment. Therefore, the absorbing means 30 may be formed of a material of polyvinyl alcohol (PVA), polyethylene oxide (PEO), poly acrylamide or sand.
  • Figure 2 shows the number of living cells among the cells moved to a new medium, and separated cells using a cell separation chip according to the present invention.
  • the conventional technique corresponds to a technique for separating cells using centrifugation. That is, in the separation of cells through the cell separation chip according to the present invention and the cell separation method using the same, it was confirmed that the above effect compared to the conventional technology, the cell separation chip according to the present invention and the cell using the same Separation method has the advantage that the mechanical damage can be minimized in comparison with the prior art, and the cost of consumables can be reduced by half, and the time required for separating the cells can be shortened.
  • the cell separation method according to the invention in the cell separation method for separating the cells from the solution containing the cells using the cell separation chip according to the present invention, the solution containing the cells Injecting the pipette (S100) is performed first. It is not always limited to injecting the solution containing the cells into the pipette, it is possible to inject a small amount of the solution containing the cells through other instruments / devices.
  • the step S100 the step of discharging the solution containing the cells injected into the pipette to the top plate (S110). Thereafter, in step S120, the cells are left on the upper surface of the membrane in the solution containing the cells.
  • the step of moving the cells left on the top of the membrane to a new cell culture solution may be further included (S130).
  • S130 by inhaling the culture solution with a pipette by spraying the aspirated culture solution to the cells remaining on the upper surface of the membrane to wash away the remaining cells remaining on the upper surface of the membrane; Can be.

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Abstract

세포 분리칩 및 이를 이용한 세포 분리 방법이 개시된다. 본 발명에 따른 세포 분리칩은, 세포가 포함된 용액에서 세포를 분리하기 위한 세포 분리칩에 있어서, 상판, 상기 상판의 소정의 영역에 위치하는 멤브레인 및 상기 상판의 하단에 위치하여 상기 세포가 포함된 용액 중 상기 멤브레인을 통과한 용액을 흡수하는 흡수 수단을 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 별도의 외부 전압을 인가 및 유지할 필요 없이 세포가 포함된 용액을 흡수함으로써 용액 중 세포만을 효율적으로 수집/분리할 수 있는 효과가 있다.

Description

세포 분리칩 및 이를 이용한 세포 분리 방법
본 발명은 세포 분리칩 및 이를 이용한 세포 분리 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 별도의 외부 전압을 인가 및 유지할 필요 없이 세포가 포함된 용액을 흡수함으로써 용액 중 세포만을 효율적으로 수집/분리할 수 있는 세포 분리칩 및 이를 이용한 세포 분리 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 세포 분리칩 및 이를 이용한 세포 분리 방법은 세포의 분리 및 분석 기능이 집적화된 진단용 랩온어칩(Lap-on-a-chip)에 응용할 수 있다.
일반적으로, 생화학 시료는 이종 이상의 물질이 혼재되어 존재하기 때문에 원하는 성분만을 분석하거나, 혼합물에서 특정 성분만을 정제하기 위한 분리 기술은 시료의 전처리 과정에서 매우 중요하다.
특히, 미세 유로, 혼합기, 펌프, 벨브 등을 단일 칩에 집적화하여 소량의 시료를 고속, 고효율로 처리하고자 하는 개념인 랩온어칩(Lab-on-a-chip)에서도 정제 및 분리와 같은 시료 준비 과정은 하위 분석 과정에 앞서 선행되어야 할 핵심 기술이다.
또한, 생물학 또는 의학적 분석에 있어 중요한 세포에 기반한 임상 진단(Cell-based diagnostics)은 혈액 분석, 세포 연구, 미생물 분석, 그리고 조직 이식으로 이루어진다. 최근 세포 연구 및 세포 분석, 그리고 단백질과 DNA 분석 기술 발전에 의하여 이러한 임상 진단 절차를 미세유체소자(Micro fluidic Device)의 형태로 단일화, 집적화하려는 연구가 선행되고 있다.
여기서, 임상 진단을 위한 미세유체소자는 분석의 대상인 세포의 분리, 관찰, 그리고 분리된 세포의 용해 과정을 거쳐 추출한 단백질 및 DNA를 분석하는 일련의 절차가 통합된 단일 소자를 의미한다. 이종 이상의 세포가 혼재된 시료에서 분석하고자 하는 세포의 분리 과정은 정확한 임상정보를 얻기 위하여 필수적이다. 이를 위해 세포 고유의 물리적 특성과 화학적 특성의 차이를 이용하는 미세유체역학(Micro fluidics)에 기반한 세포 분리 방법이 제시되었다.
이를 위한 유전 영동(Dielectorophoresis) 분리법은 불균일한 전기장에 세포를 노출시켜 전기적 특성에 따라 나타나는 유전 영동력의 차이를 이용하는데, 미국 특허 제6,641,708호에서 속도 프로파일을 형성하는 박막형 챔버(Chamber)로 백혈구를 분리하는 방법을 제시하고 있으며, 또한 유전 영동력을 증폭시킬 수 있는 마커 입자를 세포에 특이적으로 접합시킴으로써 희귀 세포를 고효율적으로 분리할 수 있는 방법(PNAS 102; 15757, 2005)이 발표된 바 있다.
그러나, 유전 영동은 비극성 분자 및 세포를 전처리 과정없이 분리할 수 있지만, 세포 배지와 같은 전해질 용액 내에서 전기 분해를 일으킬 수 있기 때문에 세포 친화적인 용액을 분리 용액으로 사용할 수 없고, 세포가 함유된 생물학 시료의 경우에는 인가된 전압에 의하여 세포의 활성도가 좌우되기 때문에 분리 수확물을 세포 치료용의 목적으로 사용할 수 없는 문제점이 있었다.
한편, 수동적 분리 방법은 외부 전기장을 이용하는 유전 영동과 다르게 세포의 밀도 및 크기의 차이를 이용하여 시료 공급을 위한 유동 에너지로 세포를 분리한다. 이와 같은 수동적 분리 방법에서의 세포 분리칩의 구조는 복잡하지 않아 제조가 용이하면서도, 세포를 효율적으로 분리할 수 있어야 한다.
따라서, 별도의 외부 전압을 인가 및 유지할 필요 없이 세포가 포함된 용액을 흡수함으로써 용액 중 세포만을 효율적으로 수집/분리할 수 있는 세포 분리칩 및 이를 이용한 세포 분리 방법이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은, 상기한 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 세포가 포함된 용액을 이용하여 단시간 내에 분리 진단이 가능한 세포 분리칩을 제공하는 것을 가능케 하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 세포 연구에 편의성과 연구 대상의 기계적인 손실을 억제하고 다양한 질병 진단을 위한 바이오 컨텐츠 개발에서의 시료 전처리 부분을 보완하는 것을 가능케 하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 본 발명에 따른 세포 분리칩 및 이를 이용한 세포분리 방법을 통하여 세포의 분리 및 분석 기능이 집적화된 진단용 랩온어칩(Lap-on-a-chip)에 응용하는 것을 가능케 하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제(목적)들은 이상에서 언급한 기술적 과제(목적)들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제(목적)들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
세포 분리칩 및 이를 이용한 세포 분리 방법이 개시된다. 본 발명에 따른 세포 분리칩은, 세포가 포함된 용액에서 세포를 분리하기 위한 세포 분리칩에 있어서, 상판, 상기 상판의 소정의 영역에 위치하는 멤브레인 및 상기 상판의 하단에 위치하여 상기 세포가 포함된 용액 중 상기 멤브레인을 통과한 용액을 흡수하는 흡수 수단을 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 별도의 외부 전압을 인가 및 유지할 필요 없이 세포가 포함된 용액을 흡수함으로써 용액 중 세포만을 효율적으로 수집/분리할 수 있는 효과가 있다.
본 발명은 이하와 같은 효과가 있다.
본 발명에 의하면, 세포가 포함된 용액을 이용하여 단시간 내에 분리 진단이 가능한 효과가 있다.
또한, 본 발명에 의하면, 세포 연구에 편의성과 연구 대상의 기계적인 손실을 억제하고 다양한 질병 진단을 위한 바이오 컨텐츠 개발에서의 시료 전처리 부분을 보완할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명에 의하면, 본 발명에 따른 세포 분리칩 및 이를 이용한 세포분리 방법을 통하여 세포의 분리 및 분석 기능이 집적화된 진단용 랩온어칩(Lap-on-a-chip)에 응용할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 세포 분리칩의 구성을 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 세포 분리칩 및 세포 분리 방법의 효과를 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 세포 분리 방법의 흐름도이다.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 세포 분리칩은, 세포가 포함된 용액에서 세포를 분리하기 위한 세포 분리칩에 있어서, 상판, 상기 상판의 소정의 영역에 위치하는 멤브레인 및 상기 상판의 하단에 위치하여 상기 세포가 포함된 용액 중 상기 멤브레인을 통과한 용액을 흡수하는 흡수 수단을 포함하는 것을 특징으로 한다.
이 때, 상기 흡수 수단과 연결되어, 상기 상판의 하단에 위치하는 하판을 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
이 때, 상기 멤브레인은, 상기 세포가 포함된 용액이 최초로 접촉하는 영역으로서 상기 멤브레인의 상단을 구성하는 상단 영역 및 상기 용액이 상기 흡수 수단과 접촉하는 영역으로서 상기 멤브레인의 하단을 구성하는 하단 영역을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
이 때, 상기 상단 영역은, 2 마이크로 미터 이하의 직경을 갖는 구멍을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
이 때, 상기 하단 영역은, 10 마이크로 미터 이상의 직경을 갖는 구멍을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
이 때, 상기 상판은 필름(film) 또는 플라스틱(plastic)으로 구성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
이 때, 상기 하판은 필름(film) 또는 플라스틱(plastic)으로 구성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
이 때, 상기 흡수 수단은, 필터 페이퍼(filter paper) 또는 유리 섬유(glass fiber)로 구성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
이 때, 상기 소정의 영역은, 원형의 형태이며, 이에 따라 상기 멤브레인도 원형의 형태로 구성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
이 때, 상기 멤브레인은, Plasma Separation Membrane인 것을 특징으로 할 수 있다.
또한, 상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 세포 분리 방법은, 본 발명에 따른 세포 분리칩을 이용하여 세포가 포함된 용액에서 세포를 분리하기 위한 세포 분리 방법에 있어서, 세포가 포함된 용액을 피펫에 주입하는 단계, 상기 피펫에 주입된 세포가 포함된 용액을, 상기 상판에 배출시키는 단계 및 상기 세포가 포함된 용액 중 상기 멤브레인의 상면에 세포가 남겨지는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
이 때, 상기 세포가 포함된 용액 중 상기 멤브레인의 상면에 세포가 남겨지는 단계 이후에, 남겨진 세포를 새로운 세포 배양 용액으로 이동시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시 예들을 도면에 예시하고 상세하게 설명하고자 한다.
그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다.
어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다거나 "접속되어"있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어"있다거나 "직접 접속되어"있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
이하, 첨부한 도면들을 참조하여, 본 발명의 바람직한 실시예를 보다 상세하게 설명하고자 한다. 이하, 도면상의 동일한 구성요소에 대해서는 동일한 참조부호를 사용하고 동일한 구성요소에 대해서 중복된 설명은 생략한다.
도 1은 본 발명에 따른 세포 분리칩의 구성을 설명하기 위한 도면이다. 도 2는 본 발명에 따른 세포 분리칩 및 세포 분리 방법의 효과를 설명하기 위한 도면이다. 도 3은 본 발명에 따른 세포 분리 방법의 흐름도이다.
도 1을 참조하여 설명하면, 본 발명에 따른 세포 분리칩(100)은, 세포가 포함된 용액에서 세포를 효율적으로 분리하는 기능을 수행하며, 크게 상판(10), 멤브레인(20) 및 흡수 수단(30)으로 구성되며, 실시예에 따라서는 하판(40)이 추가될 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 상판은 소정의 영역(11)을 포함하여 형성되며, 상기 소정의 영역(11)은 상기 멤브레인(20)이 안착되기 위한 영역으로서, 다양한 형태로 구성될 수 있으나 바람직하게는 원형의 형태로 구성되는 것이 좋다.
이와 같이, 상기 소정의 영역(11)이 원형으로 형성됨에 따라 상기 소정의 영역(11)에 안착되는 멤브레인(20) 역시 원형으로 형성될 수 있다. 즉, 상기 소정의 영역(11)의 형태에 대응하는 형태의 멤브레인(20)이 상기 상판에 위치할 수 있는 것이다.
또한, 상기 상판(10)은 필름(film) 또는 플라스틱(plastic)으로 구성될 수 있다. 상기 하판(40) 역시 상기 상판(10)과 동일하게 필름(film) 또는 플라스틱(plastic)으로 구성될 수 있다. 상기 상판(10)과 상기 하판(40)은 서로 다른 재질로 형성될 수 있으나 같은 재질로 형성하는 것이 바람직하다.
보다 구체적으로 상기 상판(10)과 상기 하판(40)은 PVdF(polyvinylidene fluoride), 나일론(nylon), 니트로셀룰로오스(nitrocellulose), PU(polyurethane), PC(polycarbonate), PS(polystyrene), PLA(polylatic acid), PAN(polyacrylonitrile), PLGA,(polylactic-co-glycolic acid), PEI(polyethyleneimine), PPI(polypropyleneimine), PMMA (Polymethyl methacrylate), PVC (polyvinylcholride), PVAc(polyvinylacetate), 및 폴리스티렌 디비닐벤젠 공중합체(Polystylene divinylbenzene copolymer)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 조합으로 형성될 수 있다.
또한, 반드시 필름(film) 또는 플라스틱(plastic)의 재질로 한정하는 것은 아니며, 당업자가 자명하게 도출할 수 있는 범위 내에서 다양한 재질로의 변경이 가능하다.
상기 멤브레인(20)에 대하여 보다 구체적으로 설명하면, 상기 멤브레인(20)은 상단 영역과 하단 영역으로 분리하여 정의할 수 있다. 여기서 상기 상단 영역이라 함은 상기 세포가 포함된 용액이 최초로 접촉하는 영역으로서 상기 멤브레인(20)의 상단을 구성한다. 또한, 상기 하단 영역이라 함은 상기 용액이 상기 흡수 수단과 접촉하는 영역으로서 상기 멤브레인(20)의 하단을 구성한다. 즉, 상기 세포가 포함된 용액이 상기 상판(10)의 일측에 배출되면, 상기 세포가 포함된 용액은 상기 상단 영역과 접촉하게 되어 상기 세포가 포함된 용액 중 세포는 상기 멤브레인(20)의 상면에 남게 되고, 나머지들은 상기 멤브레인(20)의 하단 영역과 접촉하여 상기 흡수 수단(30)으로 이동하게 되는 것이다.
상기 멤브레인(20)의 상단 영역은 실시예에 따라 2 마이크로 미터 이하의 직경을 갖는 구멍을 포함할 수 있으며, 상기 멤브레인(20)의 하단 영역은 실시예에 따라 10 마이크로 미터 이상의 직경을 갖는 구멍을 포함할 수 있다. 다만, 상기 상단 영역과 상기 하단 영역이 포함하는 구멍의 직경은 반드시 이에 한정되는 것은 아니며, 당업자가 용이하게 도출할 수 있는 범위 내에서 어느 정도의 변경은 가능한 것으로 이해되어야 할 것이다.
또한, 실시예에 따라 상기 멤브레인은 VividTM Plasma Separation Membrane일 수 있다.
상기 흡수 수단(30)은 상기 상판의 하단에 위치하여 상기 세포가 포함된 용액 중 상기 멤브레인(20)을 통과한 용액을 흡수하는 기능을 수행한다. 이러한 상기 흡수 수단(30)은 상기 하판(40)에 안착되는 구성을 취할 수 있으며, 실시예에 따라서는 상기 하판(40)이 존재하지 않을 수 있기 때문에, 상기 하판(40)이 존재하지 않는 구성을 취할 때에는, 상기 상판(10)의 하단에 결합되는 구성을 취할 수 있다.
또한, 상기 흡수 수단(30)은, 필터 페이퍼(filter paper) 또는 유리 섬유(glass fiber)로 구성될 수 있다. 다만, 반드시 이에 한정하는 것은 아니며, 실시예에 따라서는 다른 재질로 형성될 수 있다. 따라서 상기 흡수 수단(30)은 실시예에 따라 poly vinyl alcohol(PVA), poly ethylene oxide(PEO), poly acrylamide의 화학 물질이나 모래의 재질로 형성될 수 있다.
이하, 도 2를 참조하여 본 발명에 따른 세포 분리칩 및 이를 이용하나 세포 분리 방법의 효과에 대하여 설명하도록 한다.
도 2는 본 발명에 따른 세포 분리칩을 이용하여 분리된 세포를 새로운 배지에 이동시키고, 새로운 배지에 이동된 세포들 중 살아있는 세포의 개수를 나타낸 것이다.
도 2에 도시된 바와 같이, 100*104개의 세포를 종래의 기술(Control)에서는 92.4*104개의 세포가 생존하고 있었으나, 본 발명에 따른 세포 분리칩 및 이를 이용한 세포 분리 방법에 따를 때에는, 아래와 같은 결과를 확인할 수 있었다.
1차 시도: 98*104,
2차 시도: 97.4*104,
3차 시도: 98.4*104,
4차 시도: 99*104,
5차 시도: 98.8*104,
상기 종래의 기술(Control)이라 함은, 원심분리를 이용하여 세포를 분리하는 기술에 해당된다. 즉, 본 발명에 따른 세포 분리칩 및 이를 이용한 세포 분리 방법을 통하여 세포를 분리함에 있어서, 종래의 기술과 대비할 때 그 이상의 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었으며, 본 발명에 따른 세포 분리칩 및 이를 이용한 세포 분리 방법은 종래의 기술과 대비할 때 기계적 손상을 최소화할 수 있으며, 소모품의 비용을 1/2로 절감할 수 있을 뿐만 아니라 세포를 분리함에 소요되는 시간을 단축시킬 수 있다는 장점이 있다.
이하, 도 3을 참조하여 본 발명에 따른 세포 분리 방법에 대하여 설명하도록 한다. 상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 세포 분리칩과 중복되는 기술 내용에 대한 설명은 생략하도록 한다.
도 3을 참조하여 설명하면, 본 발명에 따른 세포 분리 방법은, 본 발명에 따른 세포 분리칩을 이용하여 세포가 포함된 용액에서 세포를 분리하기 위한 세포 분리 방법에 있어서, 세포가 포함된 용액을 피펫에 주입하는 단계(S100)가 우선 진행된다. 여기서 반드시 세포가 포함된 용액을 피펫에 주입하는 것에 한정하는 것은 아니며, 다른 기구/장치를 통하여서도 세포가 포함된 소량의 용액을 주입하는 것이 가능하다. 상기 S100 단계 이후에는 상기 피펫에 주입된 세포가 포함된 용액을 상기 상판에 배출시키는 단계(S110)가 진행된다. 이 후, 상기 세포가 포함된 용액 중 상기 멤브레인의 상면에 세포가 남겨지는 단계(S120)가 진행된다. 즉, 세포가 포함된 용액 중 세포는 멤브레인의 상면에 남겨지고, 나머지는 상기 멤브레인을 통과하여 상기 멤브레인의 하단에 위치하는 흡수지에 흡수되는 것이다. 실시예에 따라서는 상기 S120 단계 이후에, 상기 멤브레인의 상단에 남겨진 세포를 새로운 세포 배양 용액으로 이동시키는 단계(S130)가 더 포함될 수 있다. 또한, 상기 S130 단계 이후에는 피펫으로 배양 용액을 흡입하여 상기 멤브레인의 상면에 남아있는 세포에 상기 흡입된 배양용액을 뿌림으로써 상기 멤브레인의 상면에 남아있는 잔존 세포를 씻겨 내려가게 하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이와 같이, 본 발명에 따른 세포 분리 방법에 의할 경우, 종래의 기술인 원심분리 방법보다 기계적 손상이 최소화 될 수 있으며, 소모품의 비용이 1/2로 절감되며, 시간이 단축되는 장점과 동시에 종래의 기술과 효과의 측면에서도 우수함을 전술한 바 있다.
이상에서와 같은 본 발명은 상기한 바와 같이 설명된 실시예들의 구성과 방법이 한정되게 적용될 수 있는 것이 아니라, 상기 실시예들은 다양한 변형이 이루어질 수 있도록 각 실시예들의 전부 또는 일부가 대여적으로 조합되어 구성될 수도 있다. 따라서 상술한 예를 참조하여 본 발명을 상세하게 설명하였지만, 당업자라면 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서도 본 예들에 대한 개조, 변경 및 변형을 가할 수 있다.
요컨대 본 발명이 의도하는 효과를 달성하기 위해 도면에 도시된 모든 기능 블록을 별도로 포함하거나 따라야 하는 것은 아니며, 그렇지 않더라도 얼마든지 청구항에 기재된 본 발명의 기술적 범위에 속할 수 있음에 주의한다.

Claims (12)

  1. 세포가 포함된 용액에서 세포를 분리하기 위한 세포 분리칩에 있어서,
    상판;
    상기 상판의 소정의 영역에 위치하는 멤브레인; 및
    상기 상판의 하단에 위치하여 상기 세포가 포함된 용액 중 상기 멤브레인을 통과한 용액을 흡수하는 흡수 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 분리칩.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 흡수 수단과 연결되어, 상기 상판의 하단에 위치하는 하판을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 분리칩.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 멤브레인은,
    상기 세포가 포함된 용액이 최초로 접촉하는 영역으로서 상기 멤브레인의 상단을 구성하는 상단 영역; 및
    상기 용액이 상기 흡수 수단과 접촉하는 영역으로서 상기 멤브레인의 하단을 구성하는 하단 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 분리칩.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 상단 영역은,
    2 마이크로 미터 이하의 직경을 갖는 구멍을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 분리칩.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 하단 영역은,
    10 마이크로 미터 이상의 직경을 갖는 구멍을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 분리칩.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 상판은 필름(film) 또는 플라스틱(plastic)으로 구성되는 것을 특징으로 하는 세포 분리칩.
  7. 청구항 2에 있어서,
    상기 하판은 필름(film) 또는 플라스틱(plastic)으로 구성되는 것을 특징으로 하는 세포 분리칩.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 흡수 수단은,
    필터 페이퍼(filter paper) 또는 유리 섬유(glass fiber)로 구성되는 것을 특징으로 하는 세포 분리칩.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 소정의 영역은,
    원형의 형태이며, 이에 따라 상기 멤브레인도 원형의 형태로 구성되는 것을 특징으로 하는 세포 분리칩.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 멤브레인은,
    Plasma Separation Membrane인 것을 특징으로 하는 세포 분리칩.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 따른 세포 분리칩을 이용하여 세포가 포함된 용액에서 세포를 분리하기 위한 세포 분리 방법에 있어서,
    세포가 포함된 용액을 피펫에 주입하는 단계;
    상기 피펫에 주입된 세포가 포함된 용액을, 상기 상판에 배출시키는 단계; 및
    상기 세포가 포함된 용액 중 상기 멤브레인의 상면에 세포가 남겨지는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 분리 방법.
  12. 청구항 11에 있어서,
    상기 세포가 포함된 용액 중 상기 멤브레인의 상면에 세포가 남겨지는 단계 이후에,
    남겨진 세포를 새로운 세포 배양 용액으로 이동시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 분리 방법.
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