[go: up one dir, main page]

WO2016039660A1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 7-ФТОРО-8-ХЛОРО-5Н-ДИБЕНЗО [b, e] [1, 4] ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 7-ФТОРО-8-ХЛОРО-5Н-ДИБЕНЗО [b, e] [1, 4] ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Download PDF

Info

Publication number
WO2016039660A1
WO2016039660A1 PCT/RU2014/000939 RU2014000939W WO2016039660A1 WO 2016039660 A1 WO2016039660 A1 WO 2016039660A1 RU 2014000939 W RU2014000939 W RU 2014000939W WO 2016039660 A1 WO2016039660 A1 WO 2016039660A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
schizophrenia
fluoro
clozapine
dibenzo
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2014/000939
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Максим Эдуардович ЗАПОЛЬСКИЙ
Маргарита Алексеевна МОРОЗОВА
Аллан Герович БЕНИАШВИЛИ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
"valentek" LLC
Original Assignee
"valentek" LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by "valentek" LLC filed Critical "valentek" LLC
Priority to CN201480083302.8A priority Critical patent/CN107073013A/zh
Priority to EP14901710.5A priority patent/EP3192513A4/en
Publication of WO2016039660A1 publication Critical patent/WO2016039660A1/ru
Priority to US15/455,880 priority patent/US10391101B2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the invention relates to medicine, namely to pharmacology and psychiatry, and can be used for the manufacture of medicines for the treatment of therapeutically resistant forms of schizophrenia.
  • the first drugs used for the pharmacotherapy of schizophrenia - typical antipsychotics haloperidol, chlorpromazine, etc. are characterized by a high frequency of side effects from the central nervous system (convulsions, tardive dyskinesia, akathisia), as well as from the cardiovascular (arrhythmia, orthostatic hypotension) and endocrine system (weight gain).
  • Motor and motor disorders due to the use of classical antipsychotics are often irreversible, therefore their use for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder is limited, and the need to reduce the number of side effects has served as the main motivation for the development of new generation antipsychotics.
  • Therapeutically resistant forms of schizophrenia include cases of a slight decrease in the severity of productive disorders or the complete absence of positive dynamics in the patient’s condition after sequential treatment with two antipsychotics of various pharmacological groups for 6-8 weeks at moderate therapeutic or maximum permissible doses (Lehman, AF et. Al., Am J Psychiatry, 2004, 161, 1-56)
  • the pathophysiological mechanisms of resistance to antipsychotic therapy have not yet been determined. This is explained not only by the scarcity, inconsistency and fragmentation of the data obtained, but also by the lack of a clear idea of the complex pathogenesis of schizophrenia.
  • the role of disturbance features in different parts of the neurotransmitter systems in various parts of the brain (pharmacodynamic factor), immunological and endocrine factors is discussed.
  • a huge role in the formation of resistance is played by the genetic factors that underlie the pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics of resistant patients. For example, the importance of genes responsible for the formation and functioning of dopamine, serotonin and other types of receptors is discussed; genes of enzymes that destroy neurotransmitters; cytochrome P450 enzyme genes; drug carrier protein genes.
  • Clozapine therapy is believed to weaken productive symptoms in 30-60% of patients resistant to typical antipsychotics. Clozapine is recognized as the only antipsychotic drug, the effectiveness of which in resistant cases of the disease is proven. There is some disagreement in the rate of onset of the therapeutic effect when using clozapine in resistant cases of schizophrenia. According to some estimates, the condition of patients improves after a few months (Rosenheck, R. et. Al., Schizophr Bull, 1999, 25, 709-19). The results of other studies indicate a greater delay in the onset of the therapeutic effect (Spina, E. et. Al., Psyche-pharmacology (Berl), 2000, 148, 83-9).
  • clozapine is the only antipsychotic officially recommended for use with resistance to other antipsychotic drugs. At the same time, it is noteworthy that clozapine is recommended for both primary and secondary forms of resistance.
  • Clozapine can improve the status of 60% of patients with therapeutically resistant forms of schizophrenia. Clozapine eliminates both positive symptoms of schizophrenia (delirium, auditory hallucinations, thinking disorders), and negative symptoms (flattened affect, poor speech) and cognitive impairment.
  • clozapine due to which the drug was withdrawn from the markets of some countries in 1975, is the risk of agranulocytosis, a life-threatening condition characterized by a decrease in the number of leukocytes and neutrophils in the blood.
  • the likelihood of agranulocytosis in patients taking clozapine reaches 0.8% (Alvir, J. M. et. Al., N Engl J Med, 1993, 329, 162-7), with 3-4% of them fatal.
  • the use of clozapine for the treatment of certain forms of schizophrenia was again permitted, provided that the number of leukocytes and neutrophils in the blood was monitored weekly.
  • clozapine Due to the risk of agranulocytosis, clozapine is used only in cases where the use of other drugs does not bring results. In addition, clozapine is difficult to manage due to frequent cases of autonomic dysfunction (tachycardia, orthostatism, sialorrhea, constipation), as well as significant sedation. Despite many years of attempts to develop a more effective and safe treatment for schizophrenia, it was not possible to surpass the first in the class atypical antipsychotic clozapine. At the same time, the risk of tachycardia, orthostatism, sedation and agranulocytosis imposes significant restrictions on the possibility of using clozapine in the clinic.
  • the present invention is the creation of a new drug for the treatment of therapeutically resistant forms of schizophrenia, not inferior in effectiveness to clozapine, but without serious side effects.
  • the technical result achieved by the present invention is the creation of an effective drug, the use of which in the treatment of therapeutically resistant forms of schizophrenia can eliminate both positive symptoms of schizophrenia (including delirium, auditory hallucinations, thinking disorders), as well as its negative symptoms (including flattened affect, poverty of speech), as well as cognitive impairment, and the use of which does not cause serious side effects in patients restricting its use, including such as sedation, tachycardia, orthostatism, agranulocytosis and sialorrhea.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition for treating therapeutically resistant forms of schizophrenia, containing 11 - (piperazin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] as an active component [1, 4] diazepine or 11- (4-methylpiperazin-1-yl) -7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepine or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate of one of these compounds in a therapeutically effective amount.
  • the pharmaceutical composition comprises from 50 to 600 mg of active ingredient.
  • the pharmaceutical composition comprises one or more of the following components:
  • the pharmaceutical composition comprises from 0.5 to 99.9% of the active ingredient.
  • Some embodiments of the invention also relate to pharmaceutical compositions in the form of a tablet, capsule, injection, spray, transdermal therapeutic system or in the form of suppositories.
  • Fig. 2 Curves of the functional response (relative level of secondary messengers in the cell) versus the concentration of test compounds (dFCIo - desmethylfluoroclozapine, FCIo - fluoroclozapine) in an in vitro test system for the M1 receptor;
  • Fig. 4 Effect of clozapine (Fig. 4A) and fluoroclozapine (Fig. 4B) on inhibition of pre-stimulus inhibition caused by ketamine intake.
  • Fig. 5 The total number of animals with shaking under the influence of 5-hydroxytryptophan in experiments on anti-hallucinatory activity for different doses of clozapine (C1o) and fluoroclozapine (FCIo).
  • therapeutically resistant forms of schizophrenia are understood to mean cases of a slight decrease in the severity of productive disorders or the complete absence of positive dynamics in the patient’s condition after sequential treatment with two antipsychotics (antipsychotics) of various pharmacological groups for 6-8 weeks in medium therapeutic or maximum doses.
  • antipsychotics are meant, in particular, treatment with olanzapine, quetiapine, haloperidol, risperidone, zuclopentixol, perphenazine.
  • Non-limiting examples of the types and subtypes of schizophrenia for the treatment of resistant forms of which the invention is intended are paranoid, disorganized, catatonic, undifferentiated and residual types of schizophrenia, schizophreniform disorder, schizoaffective or schizotypic disorder.
  • Examples of resistance limiting the use of existing antipsychotic drugs are resistance associated with the inability to form a remission, or the inability to obtain the expected therapeutic response, or the inability to achieve a therapeutic response due to significant side effects, in particular when the use of antipsychotic drugs is limited due to the occurrence or exacerbation of side effects associated with the taking drug.
  • Antipsychotic drugs include agranulocytosis, sedation, cognitive impairment, such as impaired attention, various aspects of memory, manifestations of autonomic dysfunction, such as tachysystole, orthostatism, disturbance of accommodation, impaired gastrointestinal function, urination, weight gain, behavioral toxicity , such as a lack of coordination of movements, distraction, episodes of drowsiness, salivation.
  • salts include salts of the active compounds that are prepared with relatively non-toxic acids or bases.
  • Pharmaceutical Examples Acceptable non-toxic salts may be salts formed with inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or organic acids, such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic, citric or malonic acids, or obtained by other methods, used in this field, for example, by ion exchange.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, heptofluorosulfonate, glucose gluconate, formate glucose phosphate heptane, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate (mesylate), 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, pammit, palmit tension, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate,
  • solvate is meant an association or complex of one or more solvent molecules and a compound of the invention.
  • solvate forming solvents include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
  • hydrate refers to a complex wherein the solvent molecule is water.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions that contain at least one of the compounds described herein (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or other pharmaceutically acceptable derivative) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, solvents and / or excipients. These compositions may also contain one or more additional therapeutic agents. In addition, a compound of the invention may be administered to a patient in need of appropriate therapy in combination with one or more other therapeutic agents.
  • compositions of this invention comprise the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc., suitable for a particular dosage form.
  • pharmaceutically acceptable carriers may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc.
  • Materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, as well as their derivatives; malt, gelatin; talcum powder; excipients such as: cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers.
  • excipients such as: cocoa butter and suppository wax
  • oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil
  • glycols such as propylene glycol
  • esters such as ethyl oleate and
  • composition of the composition may be other non-toxic compatible lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as dyes, release fluids, film-forming agents, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants.
  • non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • dyes such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • release fluids such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • film-forming agents such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • flavors and fragrances such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • preservatives and antioxidants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • the subject of this invention is also dosage forms — a class of pharmaceutical compositions whose composition is optimized for a particular route of administration into the body at a therapeutically effective dose.
  • the medicinal compositions of this invention can be administered orally, topically, rectally, intraocularly, pulmonally, for example, as an inhalation spray, or intravascularly, intranasally, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intrasternally, transdermally, and also in an infusion manner, in recommended dosages.
  • the dosage form of the present invention may contain a compound of the formula described herein or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and any pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or solvent.
  • pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant means a carrier or adjuvant that can be introduced into the patient’s body together with the compound that is the essence of this invention, and which does not destroy the pharmacological activity of this compound, and is non-toxic when administered in doses sufficient to deliver therapeutic the amount of compound.
  • Dosage forms of the present invention may contain formulations prepared using liposome or microencapsulation methods, methods for preparing nanoforms of the preparation, and other examples known in the pharmaceutical art.
  • agranulocytosis the main cause of agranulocytosis is the formation of toxic metabolites of compounds under the action of myeloperoxidase, an enzyme produced by activated neutrophils during the inflammatory reaction and responsible for the formation of hypochlorous acid (Guest, I. et. Al., Med Hypotheses, 1999, 53, 145 -51).
  • myeloperoxidase an enzyme produced by activated neutrophils during the inflammatory reaction and responsible for the formation of hypochlorous acid.
  • clozapine (I) nor its main stable metabolites, ⁇ -clozapine oxide (VIII) and ⁇ -desmethylclozapine (VII) are in themselves non-toxic (Williams, DP et. Al., J Pharmacol Exp Ther, 1997, 283, 1375- 82).
  • atypical antipsychotic drugs such as clozapine, quetiapine, risperidone, olanzapine, etc. is associated with the risk of undesirable side effects due to the ability of the active components to bind to signaling receptors that are not the main targets.
  • GPCR G-protein coupled receptors
  • Sedation is a common side effect of antihistamines - histamine H1 receptor antagonists that cross the blood-brain barrier. Sedation is the reason for the use of antihistamines diphenhydramine (diphenhydramine) and doxylamine as a remedy for insomnia. Sedation due to the action on histamine receptors is a side effect of most antipsychotic drugs. So, taking clozapine increases the risk of sedation by 8.8 times, taking olanzapine - by 3.3 times, quetiapine - by 3.7 times (Leucht, S. et. Al., Lancet, 2013, 382, 951-62). The decrease in binding to H1 receptors was the motivation for the development of new antipsychotic drugs (application PCT / IB2003 / 003583, Eli Lilly And Company, publ. 19.02.2004).
  • a ligand by binding to a receptor, a ligand under certain conditions can cause activation of a signaling pathway, either not activate a receptor and therefore block the action of an endogenous activator, or activate a signaling path different from that activated by an endogenous ligand.
  • FCIo fluoroclozapine
  • dFCIo desmethylfluoroclozapine
  • Clo clozapine
  • dClo desmethylclozapine
  • antagonism In the formulation of antagonism, the ability of the studied substances to block the action of agonists was evaluated. For this, the cells were incubated with the tested substances, after that reference agonists were added to the system, and the functional response was determined. A measure of the activity of antagonists was the concentration at which the response to the agonist was blocked by 50% (1C 5 schreib).
  • Fluoroclozapine, desmethylfluoroclozapine, clozapine and desmethylclozapine were orally administered to CF-1 mice orally at doses of 1, 5 and 10 mg / kg (8 animals in each group).
  • the total distance traveled by the animals decreased significantly with the introduction of clozapine (Fig. 1), which indicates a sedative effect of the drug. Sedation with the introduction of fluoroclozapine was significantly less.
  • Desmethylfluoroclozapine at a dose of 10 mg / kg caused an insignificant decrease in motor activity.
  • fluoroclozapine and desmethylfluoroclozapine have a significantly lower sedative effect compared to clozapine and desmethylclozapine.
  • Sialorrhea A side effect of M4 muscarinic receptor agonists is intense salivation (sialorrhea). Sialorrhea occurs in 30% of patients taking clozapine (Ben-Aryeh, H. et. Al., Biol Psychiatry, 1996, 39, 946-9) and is one of the main reasons for refusing to take the drug.
  • FCIo desmethylfluoroclozapine
  • dFCIo desmethylfluoroclozapine
  • C1o clozapine
  • dClo desmethylclozapine
  • fluorinated clozapine and desmethylclozapine unexpectedly weakly bind to M4 receptors.
  • the activating concentration of fluoroclozapine (16 ⁇ M) went beyond the therapeutically achievable concentrations, the activating concentration of desmethyl fluoroclozapine (3.2 ⁇ M) was 30 times higher than the activating concentration of norklosapine.
  • EPR extrapyramidal disorders
  • U.S. Pat. No. 5,538,965 discloses dopamine receptor ligands in which selectivity to the D4 receptor is enhanced by introducing a bulky substituent into the piperazine ring.
  • the dimensions of the therapeutic window for clozapine and its fluorine derivatives were estimated by the ratio of the binding constants (Kb) with the dopamine receptors D2 and D4, which were determined by the IC50 values for the corresponding receptors in the antagonism formulation.
  • the response on cells expressing D2 receptors was determined by the change in cell conductivity caused by the redistribution of intracellular calcium.
  • the response criterion was the level of the secondary messenger - cAMP.
  • the binding constants of quetiapine, olanzapine, risperidone and haloperidol with receptors D2 and D4 were taken from the ChemBL database (https://www.ebi.ac. Uk / chembl /, access 15.01 .2014 g), geometric means of the corresponding values were used.
  • fluoroclozapine and desmethylfluoroclozapine have high 04-blocking activity with low P2-blocking activity.
  • a comparison of our data with similar data for antipsychotic drugs used in the clinic shows that the fluorine derivatives of clozapine unexpectedly significantly exceed other antipsychotic drugs in the width of the therapeutic window.
  • muscarinic receptor 1 The activation of muscarinic receptor 1 is known to have a prognostic effect.
  • agonists of the M1 muscarinic receptor are investigated in clinical trials to eliminate cognitive impairment and modify the course of diseases in Alzheimer's disease (Fisher, A., Neurotherapeutics, 2008, 5, 433-42) and schizophrenia (Shekhar, A. et. Al., Am J Psychiatry, 2008, 165, 1033-9).
  • M1 show that desmethylfluoroclozapine is an agonist and causes a significant response in the therapeutic concentration range (Fig. 2).
  • fluorclozapine has virtually no effect on M1 receptors.
  • the metabolism and distribution of fluoroclozapine in the tissues was studied.
  • Metabolic studies have shown that in rats, fluoroclozapine is metabolized to desmethylfluoroclozapine, and the concentrations of fluorclozapine and its metabolite desmethylfluoroclozapine in the brain are comparable.
  • Pre-stimulus inhibition a decrease in the motor reaction of the body to a strong sharp stimulus, usually sound, in the presence of a weak preliminary stimulus.
  • Pre-stimulus inhibition is an indicator of sensorimotor filtration, reflecting the ability of the central nervous system to filter sensory information.
  • a decrease in pre-stimulus inhibition is observed in schizophrenia, and can be modeled by the administration of dopamine receptor agonists (apomorphine) or the administration of NDMA antagonists (ketamine).
  • the study of pre-stimulus inhibition of an acoustic start-up reaction is a generally accepted test for establishing antipsychotic activity.
  • mice were randomly subjected to one of three effects:
  • mice were each exposed 10 times. In the final test block, the animals were exposed to a block of six 40-ms 120 dB sound pulses. The difference between the response to a series of 6 first and last sound impulses shows getting used to the effect. Such adaptation is a form of non-associative learning, in which, after prolonged exposure, a decrease in response is observed.
  • the intensity of prepulse inhibition is calculated by the formula:
  • ACPa is the total amplitude of the acoustic start-reflex (ACP) after exposure a. (preliminary impulse and main noise impulse),
  • ACPB is the amplitude of the acoustic start-reflex after exposure to b. (noise pulse without a preliminary pulse)
  • clozapine and fluoroclozapine demonstrated a statistically significant dose-dependent recovery of ketamine-induced PPI disturbance.
  • Clozapine at a dose of 10 mg / kg completely restored PPI.
  • FCIo activity at a dose of 10 mg / kg was comparable to clozapine activity at a dose of 5 mg / kg.
  • the obtained data indicate the presence of a central serotonin-blocking effect in the studied compounds, which confirms their anti-hallucinatory effect.
  • reaction mixture is poured into water and extracted with 150 ml portions of ethyl acetate three times.
  • the combined organic layer was washed with three 150 ml portions of water. It is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off on EPI.
  • 500 ml of methanol are added to the still residue, and stirred on MPU for 10 minutes.
  • the precipitated crystals are filtered off, squeezed on the filter and washed with 100 ml of methanol on the filter.
  • Product 3 is purified by recrystallization from methanol with activated carbon, calculating the volume of solvent per 1 g of product — 15 ml of methanol and 10% by weight of compound 3 of activated carbon. Yield 3 59 g 61%.
  • the organic phase is filtered through a 10 mm silica gel layer and washed on the filter with 2 liters of ethyl acetate.
  • the mother liquor is extracted with 4 M hydrochloric acid in water.
  • the aqueous phase is washed with three 150 ml portions of ethyl acetate.
  • the aqueous phase is made alkaline with a pre-cooled 4 M NaOH solution to pH 10.
  • the precipitated crystals are filtered off, squeezed and washed on the filter with three portions of 150 ml of water.
  • the resulting product 4 is recrystallized from toluene (ethanol, methyl ethyl ketone), calculating the volume of solvent per 1 g of product Zml solvent. Yield 4 45 g, 50% of theoretical.
  • the compounds fluoroclozapine and desmethylfluoroclozapine can be used as a substance or as a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition an effective amount of a particular compound in the form of a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate, or as free compounds, is thoroughly mixed with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable, non-toxic salts include amino salts formed by inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or organic acids, such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or obtained other methods used in this field, for example, using ion exchange.
  • inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids
  • organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or obtained other methods used in this field, for example, using ion exchange.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, heptofluorosulfonate, glucose gluconate, formate glucose phosphate heptanate, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, perspec ulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be in a variety of forms, depending on the type of administration.
  • the pharmaceutical compositions are desirably formulated in a unit dosage form, preferably suitable for oral or parenteral administration.
  • a unit dosage form preferably suitable for oral or parenteral administration.
  • the carriers known in the pharmaceutical industry, such as water, glycols, oils, alcohols and the like, starches, sugars, kaolin, povidone, silicon dioxide, magnesium stearate, talc, lubricants, binders, substances that contribute to the breakdown of the dosage form, can be used , and similar substances.
  • the carrier usually includes sterile water, at least for the most part, although other ingredients may be included, for example, in order to achieve solubility.
  • injection solutions may be prepared in which the carrier comprises saline, glucose solution or neutral oils.
  • the compound is administered to a patient in need of treatment in a daily dosage of from about 25 mg to 7000 mg per patient, preferably from 100 to 300 mg per patient.
  • a daily dosage of from about 25 mg to 7000 mg per patient, preferably from 100 to 300 mg per patient.
  • the amount of compound that will be effective in treating or preventing a particular disorder or condition depends, in particular, on well-known factors that influence the effective dosage of drugs. Dose selection can be carried out individually, starting with the appointment of small doses (25 mg) and gradually increasing them to obtain a therapeutic effect.
  • compositions developed in this invention can be administered once or many times at time intervals, for example, from 1 to 4 times a day. It should be understood that the exact dosage, regimen, and duration of treatment may vary with the age, weight, and condition of the patient being treated, and can be determined empirically using known test protocols or by extrapolating in vivo or in vitro test data or diagnostic data. Additionally, it should be understood that for any particular individual, certain dosage regimens should be adjusted over time in accordance with the need of the individual and the professional judgment of the specialist who administers or monitors the administration of drugs.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, психиатрии, и может быть использовано для изготовления лекарственных средств для лечения терапевтически резистентных форм шизофрении. Для этого предложено использовать соединения 11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]-диазепин, 11-(пиперазин-1-ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[b,е][1,4]-диазепин, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты. Изобретение позволяет создать эффективное лекарственное средство, применение которого при лечении терапевтически резистентных форм шизофрении позволяет устранить как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении, а также когнитивные нарушения, и применение которого не вызывает серьезных побочных эффектов у пациентов, ограничивающих его применение, в том числе, таких как седация, тахикардия, ортостатизм, агранулоцитоз и сиалорея.

Description

ПРОИЗВОДНЫЕ 7-ФТОРО-8-ХЛОРО-5Н-ДИБЕНЗО[Ь,е][1 ,4]ДИАЗЕПИНА
И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии и психиатрии, и может быть использовано для изготовления лекарственных средств для лечения терапевтически резистентных форм шизофрении.
Предшествующий уровень техники
В настоящее время психическое здоровье принадлежит к числу наиболее серьёзных проблем, стоящих перед всеми странами, поскольку в тот или иной период жизни такие проблемы возникают, по крайней мере, у каждого четвёртого человека. Показатели распространённости нарушений психического здоровья в Европейском регионе очень высоки. По данным ВОЗ (2006), из 870 млн. человек, проживающих в Европейском регионе около 4 млн. страдают шизофренией; 4 млн - биполярными аффективными расстройствами и 4 млн. - паническими расстройствами.
Психические расстройства - вторая (после сердечно-сосудистых заболеваний) по значимости причина бремени болезней. На их долю выпадает 19,5% всех лет жизни, утраченных в результате инвалидности (DALYs - годы жизни, утраченные в связи с болезнью и преждевременной смертью). Психическим расстройствам принадлежит также более 40% всех хронических заболеваний.
Первые препараты, применявшиеся для фармакотерапии шизофрении - типичные антипсихотики галоперидол, хлорпромазин и др., - характеризуются высокой частотой побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (конвульсии, поздняя дискинезия, акатизия), а также со стороны сердечнососудистой (аритмия, ортостатическая гипотензия) и эндокринной системы (набор веса). Моторно- двигательные расстройства вследствие приема классических антипсихотиков зачастую несут необратимый характер, поэтому их применение для лечения шизофрении и биполярного расстройства ограничено, и необходимость уменьшения количества побочных эффектов послужила основной мотиваций для разработки антипсихотиков нового поколения. Первым из таких препаратов стал клозапин (I), разработанный в 1960-х годах, после чего в клинических исследованиях и на рынке появились другие атипичные антипсихотики: аналоги дибензодиазепина оланзапин (II) и кветиапин (III), а также соединения из других структурных классов: рисперидон (IV), зипрасидон (V), арипипразол (VI).
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0003
Однако, по данным различных авторов, от 5 до 30% больных шизофренией оказываются резистентными к применению стандартных нейролептиков, терапевтические возможности которых ограничены. Проблема терапевтической резистентности при шизофрении является одной из наиболее актуальных задач современной мировой психиатрии.
К терапевтически резистентным формам шизофрении относят случаи незначительного снижения тяжести продуктивных расстройств или полного отсутствия положительной динамики в состоянии больного после последовательного лечения двумя нейролептиками различных фармакологических групп в течение 6-8 недель в среднетерапевтических или максимально допустимых дозах (Lehman, A. F. et. al., Am J Psychiatry, 2004, 161, 1-56)
На основании анализа данных о клинических предикторах лекарственной резистентности ряду авторов принадлежит чрезвычайно важное с практической точки зрения описание ее различных видов. Предлагается различать: резистентность к антипсихотической терапии, которая наблюдается уже с самого начала ее проведения (прогнозируемая плохая курабельность, первичная резистентность), и резистентность, формирующуюся в процессе лечения (прогнозируемая недостаточная курабельность, адаптация к психотропным эффектам нейролептиков, вторичная резистентность). Современное переосмысление этого разделения позволяет считать, что первичная резистентность наблюдается при изначальной «злокачественности» течения эндогенного процесса (юношеские формы, непрерывное прогредиентное течение). Вторичная резистентность в большей степени имеет синдромологическую основу. В этом случае «устойчивость» к терапии связана не с особенностями протекания шизофрении, а с формированием хронических симптомокомплексов (хронический бред, различные продуктивные расстройства в структуре дефекта, дефицитарные симптомы).
Патофизиологические механизмы резистентности к антипсихотической терапии пока не определены. Это объясняется не только немногочисленностью, противоречивостью и разобщенностью полученных данных, но и отсутствием четкого представления о сложном патогенезе шизофрении. Обсуждается роль особенностей нарушений в разных звеньях нейромедиаторных систем в различных отделах головного мозга (фармакодинамический фактор), иммунологических и эндокринных факторов. Нельзя недооценивать значение особенностей индивидуальной фармакокинетики, например, снижения биодоступности, а значит и антипсихотической активности, нейролептика из-за индивидуальных особенностей процессов всасывания, метаболизма и выделения. Огромную роль в формировании резистентности играют генетические факторы, лежащие в основе фармакодинамических и фармакокинетических особенностей у резистентных больных. Например, обсуждается значение генов, ответственных за формирование и функционирование дофаминовых, серотониновых и других видов рецепторов; генов ферментов, разрушающих нейромедиаторы; генов ферментов цитохрома Р450; генов белков-переносчиков лекарств.
Выбор терапевтической тактики при резистентности к антипсихотической терапии чрезвычайно сложен. Предложены различные лекарственные и нелекарственные методы лечения терапевтически резистентных форм шизофрении. Это терапия клозапином, электросудорожная терапия, переход к терапии типичным нейролептиком, переход к терапии атипичным нейролептиком, использование высоких и сверхвысоких доз нейролептиков, временная отмена («обрыв») антипсихотической терапии, комбинация нескольких нейролептиков, сочетание антипсихотической и форсированной инсулинокоматозной терапии и другие методы.
Отдельного внимания заслуживают данные о высокой эффективности при лечении больных шизофренией, резистентных к антипсихотической терапии, атипичного нейролептика клозапина. Его эффективность было доказана уже в первых масштабных исследованиях ( ane, J. et. al., Arch Gen Psychiatry, 1988, 45, 789-96) и затем неоднократно подтверждалась. Она была доказана в строго спланированных исследованиях, методика проведения которых полностью соответствовала принципам доказательной медицины (Wahlbeck, К. et. al., Cochrane Database Syst Rev, 2000, CD000059). Число больных со значительным улучшением состояния при приеме клозапина примерно вдвое превышает их количество при лечении традиционными нейролептиками. Считается, что терапия клозапином приводит к ослаблению продуктивной симптоматики у 30-60% пациентов, резистентных к типичным нейролептикам. Клозапин признан единственным антипсихотическим средством, эффективность которого в резистентных случаях болезни доказана. Существуют определенные разногласия в скорости наступления терапевтического эффекта при использовании клозапина в резистентных случаях шизофрении. По некоторым оценкам, состояние больных улучшается уже через несколько месяцев (Rosenheck, R. et. al., Schizophr Bull, 1999, 25, 709-19). Результаты других исследований свидетельствуют о большей отсроченности наступления терапевтического эффекта (Spina, Е. et. al., Psyche-pharmacology (Berl), 2000, 148, 83-9). Так или иначе, клозапин является единственным нейролептиком, официально рекомендованным к применению при резистентности к другим антипсихотическим средствам. При этом обращает на себя внимание то, что клозапин рекомендован как при первичной, так и при вторичной формах резистентности.
При долговременном применении клозапин позволяет добиться улучшения состояния 60% пациентов с терапевтически резистентными формами шизофрении. Клозапин устраняет как позитивные симптомы шизофрении (бред, слуховые галлюцинации, расстройства мышления), так и негативные симптомы (уплощенный аффект, бедность речи) и когнитивные нарушения.
Основной недостаток клозапина, из-за которого препарат был отозван с рынков некоторых странах в 1975 г. - риск возникновения агранулоцитоза, опасного для жизни состояния, характеризующегося уменьшением количества лейкоцитов и нейтрофилов в крови. Вероятность возникновения агранулоцитоза у пациентов, принимающих клозапин, достигает 0.8% (Alvir, J. М. et. al. , N Engl J Med, 1993, 329, 162-7), у 3-4% из них наступает смертельный исход. Применение клозапина для лечения некоторых форм шизофрении было вновь разрешено при условии еженедельного мониторинга количества лейкоцитов и нейтрофилов в крови. Из-за риска агранулоцитоза клозапин применяется только в тех случаях, когда использование других препаратов не приносит результатов. Кроме того, клозапин сложен в управлении вследствие частых случаев вегетативной дисфункции (тахикардия, ортостатизм, сиалорея, запоры), а также значительной седации. Несмотря на многолетние попытки разработать более эффективное и безопасное средство для лечения шизофрении, превзойти первый в классе атипичный антипсихотик клозапин по эффективности не удалось. В то же время, риск возникновения тахикардии, ортостатизма, седации и агранулоцитоза накладывает существенные ограничения на возможность применения клозапина в клинике.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание нового лекарственного средства для лечения терапевтически резистентных форм шизофрении, не уступающего по эффективности клозапину, но при этом не обладающего серьезными побочными эффектами.
Техническим результатом, достигаемым предлагаемым изобретением, является создание эффективного лекарственного средства, применение которого при лечении терапевтически резистентных форм шизофрении позволяет устранить как позитивные симптомы шизофрении (в том числе бред, слуховые галлюцинации, расстройства мышления), так ее и негативные симптомы (включая уплощенный аффект, бедность речи), а также когнитивные нарушения, и применение которого не вызывает серьезных побочных эффектов у пациентов, ограничивающих его применение, в том числе, таких как седация, тахикардия, ортостатизм, агранулоцитоз и сиалорея.
Указанный технический результат достигается путем применения для лечения терапевтически резистентных форм шизофрении 11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фторо- 8-хлоро-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]-диазепина (далее - фторклозапина, FCIo, FC) или 11- (пиперазин-1-ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]-диазепина (далее - дезметилфторклозапина, dFCIo, DMFC) или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата одного из этих соединений.
Таким образом, согласно настоящему изобретению предлагается применение
11 -(пиперазин-1 -ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина,
11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата одного из этих соединений для изготовления лекарственного средства для лечения терапевтически резистентных форм шизофрении.
Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция для лечения терапевтически резистентных форм шизофрении, содержащая в качестве активного компонента 11 -(пиперазин-1 -ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н- дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепин или 11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н- дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепин или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат одного из указанных соединений в терапевтически эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит от 50 до 600 мг активного компонента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит в своём составе один или несколько компонентов из следующего списка:
- лактоза (молочный сахар);
- крахмал;
- поливинилпирролидон (повидон);
- кремния диоксид коллоидный (аэросил);
- магния стеарат;
- тальк;
- лауриновая кислота;
- гидроксианизол;
- масло растительное;
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит от 0,5 до 99,9% активного компонента.
Некоторые варианты осуществления изобретения относятся также к фармацевтическим композициям в форме таблетки, капсулы, раствора для инъекций, спрея, трансдермальной терапевтической системы или в виде свечей.
Краткое описание рисунков:
Рис. 1. - Кривые зависимости расстояния, пройденного мышами (п=8) после приема различных доз клозапина (Clo), дезметилклозапина (dClo), фторклозапина (FCIo) и дезметилфторклозапина (dFCIo).
Рис. 2 - Кривые зависимости функционального отклика (относительного уровня вторичных мессенджеров в клетке) от концентрации испытуемых соединений (dFCIo - дезметилфторклозапин, FCIo - фторклозапин) в тестовой системе in vitro для рецептора М1 ;
Рис. 3 - Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» фторклозапина (FCIo) и дезметилфторклозапина (dFCIo) в тканях и органах (плазма, мозг, сердце, мышцы, печень, почки, кожа) крыс Sprague Dawley (п=6) после перорального однократного приема фторклозапина в дозе 10 мг/кг.
Рис. 4 - Действие клозапина (рис. 4А) и фторклозапина (рис. 4В) на вызванное приемом кетамина ингибирование предстимульного торможения. Зависимость процента ингибирования от интенсивности предстимула (в децибелах) для различных б доз исследуемых препаратов, положительного контроля (Контроль) и отрицательного контроля (Кетамин).
Рис. 5 - Общее количество животных со встряхиванием под воздействием 5- окситриптофана в экспериментах по антигаллюцинаторной активности для разных доз клозапина (С1о) и фторклозапина (FCIo).
Термины и определения
Согласно изобретению, под терапевтически резистентными формами шизофрении (шизофренией, резистентной к антипсихотической терапии) понимаются случаи незначительного снижения тяжести продуктивных расстройств или полного отсутствия положительной динамики в состоянии больного после последовательного лечения двумя нейролептиками (антипсихотиками) различных фармакологических групп в течение 6-8 недель в среднетерапевтических или максимально допустимых дозах. При этом под такими нейролептиками (антипсихотиками), подразумеваются, в частности, лечение оланзапином, кветиапином, галоперидолом, рисперидоном, зуклопентиксолом, перфеназином.
Неограничивающими примерами типов и подтипов шизофрении, для лечения резистентных форм которых предназначено изобретение, являются параноидный, дезорганизованный, кататонический, недифференцированный и резидуальный типы шизофрении, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное или шизотипическое расстройство.
Примерами резистентности, ограничивающей применение существующих антипсихотических препаратов, является резистентность, связанная с невозможностью сформировать ремиссию, или невозможностью получить ожидаемый терапевтический ответ, или с невозможностью достижения терапевтического ответа из-за наличия значимых побочных эффектов, в частности, когда применение антипсихотических препаратов ограничено из-за возникновения или обострения побочных эффектов, связанных с принимающимся лекарственным средством.
К побочным эффектам, ограничивающим применение антипсихотических препаратов, относятся агранулоцитоз, седация, когнитивные нарушения, такие как нарушение внимания, разных аспектов памяти, проявления вегетативной дисфункции, такие как тахисистолия, ортостатизм, нарушение аккомодации, нарушение функции ЖКТ, мочеиспускания, набор веса, поведенческая токсичность, такая как нарушение координации движений, рассеянность, эпизоды сонливости, слюнотечение.
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот или оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.
Под «сольватом» понимается ассоциация или комплекс одного или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.
Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат, по меньшей мере, одно из описанных здесь соединений (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, растворителей и/или наполнителей. Данные композиции также могут содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов. Кроме того, соединение данного изобретения может быть введено пациенту, нуждающемуся в соответствующей терапии, в комбинации с одним или более других терапевтических средств.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. За исключением таких случаев, когда среда обычных носителей несовместима с соединением изобретения, например, при появлении любых нежелательных биологических эффектов и иных нежелательных взаимодействий с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтической композиции, использование таких композиций находится в рамках данного изобретения. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахаридами, а также их производными; солодом, желатином; тальком; эксципиентами, такими как: какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определённого пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе. Лекарственные композиции данного изобретения могут быть введены в организм орально, местно, ректально, внутриглазным способом, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, интраперитонально, подкожно, внутримышечно, интрастернально, трансдермально, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.
Лекарственная форма данного изобретения может содержать соединение описанной здесь формулы или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат и любой фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или растворитель. Термин «фармацевтически приемлемый носитель или адъювант» означает носитель или адъювант, который может быть введен в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и который не разрушает фармакологической активности этого соединения, и является нетоксичным при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом или микрокапсуляционные методы, методами приготовления наноформ препарата, и прочие примеры, известные в фармацевтике. Подробное описание изобретения
По современным представлениям, основной причиной агранулоцитоза является образование токсичных метаболитов соединений под действием миелопероксидазы - фермента, продуцируемого активированными нейтрофилами во время воспалительной реакции, и отвечающего за образование хлорноватистой кислоты (Guest, I. et. al., Med Hypotheses, 1999, 53, 145-51). Ни клозапин (I), ни его основные стабильные метаболиты Ν-оксид клозапина (VIII) и Ν-дезметилклозапин (VII) сами по себе не токсичны (Williams, D. P. et. al., J Pharmacol Exp Ther, 1997, 283, 1375-82). Однако окисление клозапина под действием миелопероксидазы и перекиси водорода приводит к образованию нитрения клозапина (IX) - крайне реакционноспособного соединения, токсичность которого обусловлена способностью необратимо связываться с макромолекулами клетки (Liu, Z. С. et. al., J Pharmacol Exp Ther, 1995, 275, 1476-83).
Figure imgf000011_0001
Точный механизм окисления клозапина не установлен: в присутствии насыщающих концентраций глутатиона наиболее реакционноспособными являются положения 6 и 9 бензольного цикла (Williams, D. P. et. al., J Pharmacol Exp Ther, 1997, 283, 1375-82). С другой стороны, исследования метаболитов клозапина, образующихся в организме человека, показали, что наиболее распространенные метаболические пути включают гидроксилирование по позиции 7 и образование соединений (X) (Dain, J. ю G. et. al., Drug Metab Dispos, 1997, 25, 603-9; Schaber, G. et. al., Drug Metab Dispos, 2001 , 29, 923-31 ).
В соединениях фторклозапин (XI) и дезметилфторклозапин (XII), раскрытых в настоящем изобретении, водород при атоме С в положении 7 замещен на фтор.
Figure imgf000012_0001
В результате проведенных нами исследований неожиданно было обнаружено, что введение фтора в позицию 7 в молекулах клозапина и Ν-дезметилклозапина предотвращает образование их токсичных метаболитов в организме человека. Вероятнее всего, существенное снижение токсичности связано с тем, что введение фтора в позицию 7 предотвращает наиболее вероятный путь окисления бензодиазепинового ядра в организме человека. Кроме того, акцепторные свойства введенного заместителя уменьшают реакционную способность иона нитрения, и следовательно, приводят к уменьшению токсичности продуктов окисления соединений и их метаболитов по сравнению с клозапином и Ν-дезметилклозапином.
Применение эффективных атипичных антипсихотических препаратов, таких как клозапин, кветиапин, рисперидон, оланзапин и др. связано с риском возникновения нежелательных побочных эффектов, обусловленных способностью активных компонентов связываться с сигнальными рецепторами, не являющимися основными мишенями.
К побочным эффектам, вызванным связыванием с сигнальными рецепторами, относятся седация, когнитивные нарушения (нарушение внимания и разных аспектов памяти), проявления вегетативной дисфункции (тахисистолия, ортостатизм, нарушение аккомодации, нарушение функции ЖКТ, мочеиспускания), набор веса, поведенческая токсичность (нарушение координации движений, рассеянность, эпизоды сонливости).
Доклинические и клинические исследования селективных лигандов рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), позволяют связать побочные эффекты с действием на отдельные рецепторы. В результате функциональных исследований, проведенных на рецепторной панели in vitro, нами было обнаружено, что введение атома фтора существенным образом изменяет взаимодействие с гистаминовыми, мускариновыми и допаминовыми рецепторами, что существенно снижает риск ряда прямых побочных эффектов, ограничивающих применение клозапина.
В то же время, проведенные исследования неожиданно показали, что введение атома фтора в положении 7 молекулы клозапина, а также его активного метаболита - дезметилклозапина - не оказывает отрицательного влияния на уникальную клиническую эффективность, присущую только клозапину, позволяющую использовать его при лечении терапевтически резистентных форм шизофрении, чего не удавалось достичь исследовательским группам, которые пытались модифицировать клозапин в других, зачастую сразу в нескольких, направлениях.
Возможность объективного проявления технического результата при использовании изобретения подтверждена достоверными данными, приведенными в примерах, содержащих сведения экспериментального характера, полученные в процессе проведения исследований по методикам, принятым в данной области. Сущность изобретения также поясняется рисунками.
Пример 1
Снижение риска агранулоцитоза
Положительный эффект от введения фтора наблюдался в доклинических исследованиях субхронической токсичности. В настоящее время не существует достоверных методов предсказать риск агранулоцитоза по гематологической токсичности in vitro; животной модели индуцированного клозапином агранулоцитоза также не существует. Известно, что введение клозапина кроликам приводит к увеличению выхода нейтрофилов из костного мозга и уменьшением времени их циркуляции в крови (Iverson, S. et. al., Chem Res Toxicol, 2010, 23, 1 184-91 ). Этот эффект сходен с нейтропенией, проявляющейся в начале терапии у многих пациентов, принимающих клозапин, и в большинстве случаев не развивающейся до своей тяжелой формы - агранулоцитоза. Увеличение количества нейтрофилов наблюдалось в крысах после приема аминоглютетимида, который также характеризуется высоким риском возникновения агранулоцитоза (Ng, W. et. al. , Chem Res Toxicol, 2013, 26, 1272- 81 ). Таким образом изменения кинетики нейтрофилов после приема препарата могут служить биомаркером для предсказания риска агранулоцитоза.
В рамках сравнительных испытаний субхронической токсичности была изучена кинетика нейтрофилов. Исследования были проведены на крысах при внутрижелудочном введении субстанций в дозе 5 мг/кг. Исследуемые субстанции вводили ежедневно в течение 28 дней. Каждая экспериментальная группа содержала по 10 животных каждого пола.
Анализ показателей морфологического состава крови у животных из опытных групп показал существенное увеличение количества циркулирующих нейтрофилов в крови крыс, принимавших клозапин. Количество нейтрофилов в периферической крови крыс, принимавших фторклозапин и дезметилфторклозапин, существенно меньше отличалась от контрольной группы.
Figure imgf000014_0001
клетки, %
Таким образом, введение заместителя фтора в дибензодиазепиновое ядро приводит к снижению риска агранулоцитоза за счет блокирования путей, ведущих к образованию токсических метаболитов.
Пример 2
Уменьшение седации
Седация является общим побочным эффектом антигистаминов - антагонистов гистаминового рецептора Н1 , проникающих через гематоэнцефалический барьер. Седативный эффект является причиной использования антигистаминов дифенгидрамина (димедрола) и доксиламина как средств против бессонницы. Седация, обусловленная действием на гистаминовые рецепторы, является побочным эффектом большинства антипсихотических препаратов. Так, прием клозапина увеличивает риск седации в 8.8 раз, прием оланзапина - в 3.3 раза, кветиапина - в 3.7 раз (Leucht, S. et. al., Lancet, 2013, 382, 951-62). Уменьшение связывания с рецепторами Н1 служило мотивацией для разработки новых антипсихотических препаратов (заявка PCT/IB2003/003583, Eli Lilly And Company, опубл. 19.02.2004).
Из уровня техники известно, что соединение дезметилфторклозапин связывается с гистаминовыми рецепторами (заявка PCT/RU2011/000869, ООО «Валентек», опубл. 16.05.2013). Однако сравнить прочность связывания клозапина, норклозапина и их фторированных аналогов по приведенным в заявке данным нельзя, поскольку уже в 1 μΜ концентрации наблюдалось блокирование рецептора, близкое к 100%. Кроме того, раскрытые данные относились лишь к прочности взаимодействия молекул лиганда и рецептора, и не позволяли сделать каких-либо выводов о том, к какому клеточному ответу приводит такое взаимодействие. Так, известно, что, связываясь с рецептором, лиганд в одних условиях может вызывать активацию сигнального пути, либо не активировать рецептор и поэтому блокировать действие эндогенного активатора, либо активировать сигнальный путь, отличающийся от активируемого эндогенным лигандом.
В функциональных экспериментах было изучено взаимодействие фторклозапина (FCIo), дезметилфторклозапина (dFCIo), клозапина (Clo) и дезметилклозапина (dClo) с гистаминовыми рецепторами. Функциональная активность соединений на рецепторе Н4 определялась по изменению проводимости клетки, вызванному перераспределением внутриклеточного кальция. Для рецептора Н1 активность определялась по флуоресценции добавленного в клетки индикатора Fluo-4 NW, вызванной изменением концентрации ионов Са2+ в цитозоле.
Функциональные эксперименты выполняли в постановке агонизма и антагонизма. В постановке агонизма исследуемое вещество добавлялось непосредственно к клеткам, экспрессирующим рецептор и определялась зависимости интенсивности отклика от концентрации вещества. Мерой активности агонистов служила концентрация, при которой достигалась половина максимального отклика (ЕС50).
В постановке антагонизма оценивалась способность исследуемых веществ блокировать действие агонистов. Для этого клетки инкубировались с испытуемыми веществами, после этого в систему добавлялись референсные агонисты, и определялся функциональный отклик. Мерой активности антагонистов служила концентрация, при которой отклик на агонист блокировался на 50% (1С5о).
Figure imgf000016_0001
По результатам исследования неожиданно выяснилось, что фторклозапин и дезметилфторклозапин существенно слабее блокируют рецептор Н1, и таким образом, предположительно вызывают меньшую седацию.
Результаты экспериментов in vitro подтверждаются исследованиями седации. Фторклозапин, дезметилфторклозапин, клозапин и дезметилклозапин перорально вводились мышам CF-1 перорально в дозах 1 , 5 и 10 мг/кг (8 животных в каждой группе). Общее расстояние, пройденное животными, значительно уменьшалось при введении клозапина (рис. 1), что свидетельствует о седативном эффекте препарата. Седация при введении фторклозапина была существенно меньше. Дезметилфторклозапин в дозе 10 мг/кг вызывал несущественное уменьшение двигательной активности.
Таким образом, фторклозапин и дезметилфторклозапин обладают существенно меньшим седативным эффектом по сравнению с клозапином и дезметилклозапином. Пример 3
Уменьшение сиалореи
Побочным эффектом агонистов мускаринового рецептора М4 является интенсивное слюноотделение (сиалорея). Сиалорея возникает у 30% пациентов, принимающих клозапин (Ben-Aryeh, Н. et. al., Biol Psychiatry, 1996, 39, 946-9) и является одной из основных причин отказа от приема препарата.
Известно, что дезметилклозапин и его аналоги связывается с рецепторами М1 , М2, МЗ (заявка PCT/US2007/018201 , Acadia Pharmaceuticals, Inc. , опубл. 21 .02.2008). Однако связывание дезметилклозапина с рецептором М4 охарактеризовано не было.
В функциональных экспериментах было изучено связывание фторклозапина
(FCIo), дезметилфторклозапина (dFCIo), клозапина (С1о) и дезметилклозапина (dClo) с мускариновым рецептором М4. Для рецептора были построены кривые зависимости отклика от концентрации соединения, критерием отклика являлся уровень вторичного мессенджера - цАМФ, определяемого по флуоресценции после лизиса клетки, экспрессирующей рецептор.
Figure imgf000017_0001
Исследования показали, что в отличие от своих аналогов, фторированные клозапин и дезметилклозапин неожиданно слабо связывались с М4-рецепторами. Активирующая концентрация фторклозапина (16 мкМ) выходила за пределы терапевтически достижимых концентраций, активирующая концентрация дезметилфторклозапина (3,2 мкМ) в 30 раз превышала активирующую концентрацию норклозапина.
Таким образом, неожиданно слабое взаимодействие фторпроизводных с мускариновым рецептором М4 предположительно уменьшает интенсивность сиалореи.
Пример 4
Снижение риска возникновения экстрапирамидальных расстройств
Побочными эффектами антипсихотических препаратов являются во многих случаях необратимые нейролептические экстрапирамидальные расстройства (ЭПР). Риск возникновения ЭПР коррелирует со степенью блокады допаминовых рецепторов D2 (Knable, M. B. et. al. , Psychiatry Res, 1997, 75, 91 -101 ). Наиболее вероятно возникновение ЭПР у пациентов, принимающих классические нейролептики (галоперидол, хлорпромазин) и некоторые атипичные антипсихотики (зипрасидон, рисперидон) (Leucht, S. et. al., Lancet, 2013, 382, 951 -62). Поскольку прямое действие антипсихотических препаратов направлено на близкие по структуре рецепторы D4, соотношение связывания D4/D2 определяет ширину терапевтического окна препарата и максимальную клинически переносимую дозу.
Расширение терапевтического окна препаратов за счет изменения соотношения связывания с рецепторами D4 и D2 служило мотивацией для разработки антипсихотических препаратов. В патенте США N° 5538965 раскрыты лиганды допаминовых рецепторов, в которых селективность к рецептору D4 увеличена за счет введения объемного заместителя в пиперазиновый цикл.
Размеры терапевтического окна для клозапина и его фторпроизводных оценивалось по соотношению констант связывания (Kb) с допаминовыми рецепторами D2 и D4, которые были определены по значениям IC50 для соответствующих рецепторов в постановке антагонизма. Отклик на клетках, экспрессирующих рецепторы D2, определялся по изменению проводимости клетки, вызванному перераспределением внутриклеточного кальция. Для рецептора D4 критерием отклика являлся уровень вторичного мессенджера - цАМФ. Константы связывания кветиапина, оланзапина, рисперидона и галоперидола с рецепторами D2 и D4 взяты из базы данных ChemBL (https://www.ebi.ac. uk/chembl/, доступ 15.01 .2014 г), использованы геометрические средние соответствующих значений.
Figure imgf000018_0001
Из приведенной таблицы видно, что фторклозапин и дезметилфторклозапин обладают высокой 04-блокирующей активностью при низкой Р2-блокирующей активности. Более того, сравнение полученных нами данных с аналогичными данными для применяемых в клинике антипсихотических препаратов (см. таблицу) показывает, что по ширине терапевтического окна фторпроизводные клозапина неожиданно существенно превосходят другие антипсихотические препараты.
Эти данные позволяют предположить, что применение фторклозапина и дезметилфторклозапина приведет к снижению вероятности возникновения ЭПР при сохранении антипсихотической активности.
Пример 5 Устранение когнитивных нарушений при шизофрении
Известно, что активация мускаринового рецептора 1 обладает прокогнитивным эффектом. Так, агонисты мускаринового рецептора М1 исследуются в клинических испытаниях для устранения когнитивных нарушений и модификации течения заболеваний в болезни Альцгеймера (Fisher, A., Neurotherapeutics, 2008, 5, 433-42) и шизофрении (Shekhar, A. et. al., Am J Psychiatry, 2008, 165, 1033-9).
Нами были проведены функциональные исследования способности фторклозапина и дезметилфторклозапина активировать рецепторы М1. Активность определялась по флуоресценции добавленного в клетки индикатора Fluo-4 NW, вызванной изменением концентрации ионов Са2+ в цитозоле.
Полученные нами кривые зависимости отклика от концентрации для рецептора
М1 показывают, что дезметилфторклозапин является агонистом, и вызывает существенный отклик в терапевтическом интервале концентраций (рис. 2). В том же эксперименте фторклозапин практически не оказывает действия на рецепторы М1.
Был изучен метаболизм и распределение фторклозапина в тканях. Концентрация фторклозапина и дезметилфторклозапина была определена в тканях и органах (плазма, мозг, сердце, мышцы, печень, почки, кожа) крыс Sprague Dawley (п=6) после перорального однократного приема фторклозапина в дозе 10 мг/кг (рис. 3). Исследования метаболизма показали, что в организме крыс фторклозапин метаболизируется до дезметилфторклозапина, причем в мозге концентрации фторклозапина и его метаболита дезметилфторклозапина сопоставимы.
Таким образом, из проведенных экспериментов следует, что после приема фторклозапина его основной метаболит присутствует в мозге в концентрации, способной вызвать активацию мускариновых рецепторов, и фторпроизводные клозапина могут быть использованы для терапии когнитивных нарушений при шизофрении. Пример 6
Антипсихотическое действие фторклозапина и дезметилфторклозапина в экспериментах in vivo
Антипсихотическое действие фторклозапина и дезметилфторклозапина было исследовано в экспериментах по предстимульному торможению акустической стартл- реакции. Предстимульное торможение (prepulse inhibition, PPI) - снижение моторной реакции организма на сильный резкий стимул, обычно звуковой, при наличии слабого предварительного стимула. Предстимульное торможение является индикатором сенсоромоторной фильтрации, отражающим способность ЦНС фильтровать сенсорную информацию. Снижение предстимульного торможения наблюдается при шизофрении, и может быть смоделировано приемом агонистов дофаминовых рецепторов (апоморфина) или приемом антагонистов NDMA (кетамина). Изучение предстимульного торможения акустической стартл-реакции является общепринятым тестом для установления антипсихотической активности.
Активность дезметилфторклозапина в экспериментах по предстимульному торможению раскрыта в патенте RU 2441867 С2, опубл. 10.02.2012 (пример 2). Были проведены дополнительные исследования антипсихотических свойств фторклозапина в экспериментах по предстимульному торможению на мышах. В день тестирования животным вводили исследуемое вещество (клозапин или фторклозапин в дозах 5 и 10 мг/кг) и через 25 минут - кетамин интраперитонально в дозе 50 мг/кг. Через 5 минут после введения кетамина животных помещали в камеры для определения акустической стартл-реакции. После 5 мин. акклиматизации с белым фоновым шумом 65 дБ, животных подвергали воздействию блока из шести 40-мс 120 дБ звуковых импульсов, со средним промежутком между импульсами 15 секунд (интервал 7-23 секунды) для того, чтобы оценить интенсивность начального стартл-рефлекса.
В следующем блоке испытаний мышей случайно подвергали одному из трёх воздействий:
a. предварительный импульс продолжительностью 20 мс и интенсивностью 4, 8, 12 и 15 дБ, превышающий фоновый шум (т.е. 69дБ, 71 дБ, 77дБ, 81 дБ), затем, через 100 мс, - шумовой импульс интенсивностью 120 дБ;
b. шумовой импульс интенсивностью 120 дБ без предварительного импульса; c. фоновый шум без дополнительных стимулов.
Мышей подвергали каждому из воздействий 10 раз. В финальном блоке испытаний животных подвергали воздействию блока из шести 40-мс 120 дБ звуковых импульсов. Разница между откликом на серию из 6 первых и последних звуковых импульсов показывает привыкание к воздействию. Такая адаптация является формой неассоциативного обучения, в котором после продолжительного воздействия наблюдается снижение отклика. Интенсивность препульсного ингибирования рассчитывается по формуле:
%РР1 = 100% * КАСРЬ) - (АСРа)1 ,
(АСРЬ)
где
АСРа - суммарная амплитуда акустического стартл-рефлекса (АСР) после воздействия а. (предварительный импульс и основной шумовой импульс),
АСРЬ - амплитуда акустического стартл-рефлекса после воздействия Ь. (шумовой импульс без предварительного импульса)
Результаты экспериментов PPI представлены на рис. 4. По результатам экспериментов клозапин и фторклозапин продемонстрировали статистически достоверное дозозависимое восстановление вызванного кетамином нарушения PPI. Клозапин в дозе 10 мг/кг полностью восстанавливал PPI. Активность FCIo в дозе 10 мг/кг была сопоставима с активностью клозапина в дозе 5 мг/кг.
Таким образом, из проведенных экспериментов следует, что фторклозапин и дезметилфторклозапин сопоставимы с клозапином по своему антипсихотическому действию.
Пример 7
Антигаллюцинаторное действие фторпроизводных клозапина
Известно, что предшественник серотонина (5-окситриптофан, 5-ОТ) вызывает у мышей характерный гиперкинез в виде резких встряхиваний головой (twitches) средней продолжительностью 30 - 60 минут, что объясняется активацией серотонинергической системы ЦНС. Было исследовано влияние фторпроизводных клозапина на выраженность 5-окситриптофанового гиперкинеза у мышей. Каждая экспериментальная группа включала 10 особей мышей самцов с массой тела 20 - 22 г. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно в дозах 1.0, 2.5, 5.0 и 10.0 мг/кг за 30 минут до введения 5-окситриптофана в дозе 300 мг/кг внутрибрюшинно. Подсчитывали число встряхиваний головой за 1 минуту с интервалами 10 минут в течение 60 минут. Наиболее выраженное угнетение встряхиваний, вызванных приемом 5-ОТ, наблюдалось для клозапина и фторклозапина (рис. 5). Для субстанции фторклозапина этот эффект прослеживался при введении в диапазоне доз от 1 ,0 мг/кг до 10,0 мг/кг. Дозозависимый эффект имел место в диапазоне доз от 1 ,0 мг/кг до 5,0 мг/кг, после чего выходил на «плато».
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о наличии у изучаемых соединений центрального серотонинблокирующего действия, что подтверждает их антигаллюцинаторное действие.
В ходе проведенного дополнительного исследования активности фторклозапина и дезметилфторклозапина на панели терапевтически релевантных рецепторов, сопряженных с G-белками, была обнаружена относительно слабая активность по отношению к семейству адренергических рецепторов. В совокупности с результатами предварительных токсикологических исследований, полученные данные свидетельствуют об уменьшении риска появления вегетативных дисфункций, таких как тахисистолия, ортостатизм, нарушение аккомодации, нарушение функции ЖКТ, мочеиспускания, набор веса, нарушение координации движений.
Синтез фторклозапина и дезметилфторклозапина
1 1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепин (фторклозапин) может быть синтезирован из 11-амино-7-фторо-8-хлоро-5Н- дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина по следующей схеме:
Figure imgf000022_0001
В 2-хлитровой плоскодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, прибавляют 64,9 г соединения 1 в 450 мл диэтилового эфира. К полученной суспензии прибавляют 124 мл ЗМ HCI в диоксане. Реакционную массу перемешивают 30 мин. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, отжимают и промывают на фильтре двумя порциями по 150 мл диэтилового эфира. Выход 2 73 г, 98% от теоретического.
В 2-хлитровой плоскодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, растворяют 98 г соединения 2 в смеси толуол:дмсо = 490:490мл, прибавляют 291 ,7 мл метилпиперазина. Прибор продувают аргоном, убирают подачу инертного газа с баллона, (оставляя шар заполненный аргоном) и кипятят 36 ч. ТСХ- контроль (дихлорметан: метанол = 20: 1 ).
Выливают реакционную массу в воду и трижды экстрагируют этилацетатом порциями по 150 мл. Объединенный органический слой промывают тремя порциями воды по 150 мл. Сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель на РПИ. В кубовый остаток прибавляют 500 мл метанола, перемешивают на МПУ 10 мин. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, отжимают на фильтре и промывают 100 мл метанола на фильтре.
Продукт 3 очищают перекристаллизацией из метанола с активированным углём, рассчитывая объем растворителя на 1 г продукта-15 мл метанола и 10% массы соединения 3 активированного угля. Выход 3 59 г 61 %. 1Н NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ, м.д. 2.198 (s, ЗН, Ν-СНз), 2.371 (br. s, 4H, 2 CH2 piperazine), 3.286 (br. s, 4H, 2 CH2 piperazine), 6.886 (d, 1 H, J=10,4 Hz), 6.954 (d, 1 H, J=8,0 Hz), 7.00-7.04 (m (d+t), 2H), 7.188 (d, 1 H, J=8,0 Hz), 7.3-7.37 (m (s+t), 2H).
1 1 -(пиперазин-1 -ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепин
(дезметилфторклозапин) может быть синтезирован из 1 1-амино-7-фторо-8-хлоро-5Н- дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина по следующей схеме:
Figure imgf000023_0001
В 2-хлитровой плоскодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и обратным холодильником, растворяют 63 г соединения 2 в смеси толуол :дмсо = 315:315 мл, прибавляют 145,6 г пиперазина. Прибор продувают аргоном, убирают подачу инертного газа с баллона, (оставляя шар заполненный аргоном) и кипятят реакционную массу 36 ч. ТСХ-контроль (дихлорметан:метанол = 20: 1 ). Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, и выливают в 2 л воды. Экстрагируют тремя порциями по 200 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают тремя порциями воды по 100 мл. Затем органический слой сушат над сульфатом натрия.
Органическую фазу отфильтровывают через слой силикагеля 10 мм и промывают на фильтре 2 литрами этилацетата. Маточный раствор экстрагируют 4 М раствором соляной кислоты в воде. После этого водную фазу промывают тремя порциями этилацетата по 150 мл. Затем, при охлаждении, подщелачивают водную фазу предварительно охлажденным 4 М раствором NaOH до рН 10. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, отжимают и промывают на фильтре тремя порциями по 150 мл воды. Полученный продукт 4 перекристаллизовывают из толуола (этанола, метил этил кетона), рассчитывая объем растворителя на 1г продукта Змл растворителя. Выход 4 45 г, 50% от теоретического. 1Н NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ, м.д. 2.748 (br. s, 4H, 2 CH2 piperazine), 3.225 (br. s, 4H, 2 CH2 piperazine), 6.884 (d, 1 H, J=10,4 Hz), 6.941 (d, 1 H, J=8,0 Hz), 7.00-7.04 (m (d+t), 2H), 7.197 (d, 1 H, J=8,0 Hz), 7.3-7.37 (m (s+t), 2H).
Примеры фармацевтических композиций, содержащих фторклозапин и дезметилфторклозапин
Соединения фторклозапин и дезметилфторклозапин могут быть использованы в виде субстанции либо в виде фармацевтической композиции. Для приготовления фармацевтической композиции эффективное количество конкретного соединения в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, либо в виде свободных соединений тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
Неограничивающими примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные.
Фармацевтически приемлемый носитель может находиться в разнообразных формах в зависимости от вида введения. Фармацевтические композиции желательно изготавливать в виде единичной дозированной формы, пригодной, предпочтительно, для перорального или парентерального введения. Для получении композиций может быть использован любой из известных в фармацевтике носителей, таких как вода, гликоли, масла, спирты и подобные им вещества, крахмалы, сахара, каолин, повидон, диоксид кремния, стеарат магния, тальк, смазывающие вещества, связующие, вещества, способствующие распаду лекарственной формы, и подобные им вещества. В случае композиций для парентерального введения носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для того, чтобы достичь растворимости. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или нейтральные масла.
Обычно соединение вводится пациенту, нуждающемуся в лечении, в дневной дозировке ориентировочно от 25 мг до 7000 мг на пациента, предпочтительно от 100 до 300 мг на пациента. Количество соединения, которое будет эффективным в лечении или профилактике конкретного расстройства или состояния, зависит, в частности, от хорошо известных факторов, влияющих на эффективную дозировку препаратов. Подбор дозы может осуществляться индивидуально, начиная с назначения небольших доз (25 мг) и постепенно повышая их до получения терапевтического эффекта.
Разработанные в данном изобретении фармацевтические композиции можно вводить один раз или множество раз через промежутки времени, например, от 1 до 4 раз в день. Следует понимать, что точная дозировка, режим и продолжительность лечения могут изменяться с возрастом, весом и состоянием пациента, подвергаемого лечению, и могут быть определены эмпирически с использованием известных протоколов тестирования или экстраполяцией данных тестов in vivo или in vitro или диагностических данных. Дополнительно следует понимать, что для любого конкретного индивидуума определенные режимы дозировки следует корректировать с течением времени в соответствии с необходимостью индивидуума и профессиональным суждением специалиста, вводящего или следящего за введением препаратов.
Следует также понимать, что конкретный уровень дозировки и частота введения дозы для любого конкретного пациента могут меняться и будут зависеть от факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, способ введения, лекарственную комбинацию, тяжесть конкретного состояния.
Нижеприведенные составы демонстрируют возможные, но неограничивающие примеры лекарственных препаратов, содержащих в своём составе фторклозапин и дезметилфторклозапин: Таблетка 1
Фторклозапин 100 мг Кукурузный крахмал 60,4 мг Лактоза моногидрат 190,0 мг Коллидон 30 17,1 мг Аэросил А-300 3,8 мг Стеарат магния 1 ,1 мг Тальк 7,6 мг
Таблетка 2
Дезметилфторклозапина цитрат 300 мг
Кукурузный крахмал 181 ,2 мг
Лактоза моногидрат 380,0 мг
Коллидон 30 51 ,3 мг
Аэросил А-300 11 ,4 мг
Стеарат магния 3,3 мг
Тальк 15,2 мг
Раствор для инъекций
Дезметилфторклозапин 50 мг
Гидроксианизол 0,5 мг
Лауриновая кислота 0,5 мг
Растительное масло 2 мл
Капсула 1
Фторклозапин 100 мг
Кукурузный крахмал 120,2 мг
Повидон 9,4 мг
Магния стеарат 50 мг
Тальк 8 мг Таким образом, в результате проведенных нами экспериментов неожиданно было обнаружено, что соединения фторклозапин и дезметилфторклозапин, в отличие от других известных из уровня техники соединений, обладающих антипсихотической активностью, не только не уступают (а в некоторых случаях и превосходят), по эффективности клозапину - единственному нейролептику, официально рекомендованному к применению при резистентности к другим антипсихотическим средствам, - но и демонстрируют значительно более низкую вероятность возникновения побочных эффектов, присущих клозапину (и даже многим другим антипсихотическим препаратам), в том числе, таких как седация, тахикардия, ортостатизм, агранулоцитоз и сиалорея.
Это позволяет сделать вывод о том, что указанные соединения могут быть использованы для создания эффективного лекарственного средства, применение которого при лечении терапевтически резистентных форм шизофрении позволит устранить как позитивные симптомы шизофрении (в том числе бред, слуховые галлюцинации, расстройства мышления), так ее и негативные симптомы (включая уплощенный аффект, бедность речи), а также когнитивные нарушения, и применение которого не вызовет серьезных побочных эффектов у пациентов, ограничивающих его применение, в том числе, таких как седация, тахикардия, ортостатизм, агранулоцитоз и сиалорея.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение 11-(пиперазин-1-ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина, 11 -(4^метилпиперазин-1 -ил)-7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепина или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата указанных соединений для изготовления лекарственного средства для лечения терапевтически резифтентных форм шизофрении.
2. Применение по п. 1, в котором под шизофренией понимается параноидный, дезорганизованный, кататонический, недифференцированный и резидуальный типы шизофрении, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное или шизотипическое расстройство.
3. Применение по п. 1 для терапии когнитивных нарушений при шизофрении.
4. Применение по п. 1, в котором под резистентностью понимается невозможность сформировать ремиссию или когда не получен ожидаемый терапевтический ответ или ответ не достигается из-за наличия значимых побочных эффектов.
5. Применение по п. 4, в котором к побочным эффектам относятся агранулоцитоз, седация, когнитивные нарушения, такие как нарушение внимания, разных аспектов памяти, проявления вегетативной дисфункции, такие как тахисистолия, ортостатизм, нарушение аккомодации, нарушение функции ЖКТ, мочеиспускания, набор веса, поведенческая токсичность, такая как нарушение координации движений, рассеянность, эпизоды сонливости, слюнотечение.
6. Фармацевтическая композиция для лечения терапевтически резистентных форм шизофрении, содержащая в качестве активного компонента 11-(пиперазин-1-ил)- 7-фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепин или 11-(4-метилпиперазин-1-ил)-7- фторо-8-хлоро-5Н-дибензо[Ь,е][1 ,4]диазепин или фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат указанных соединений в терапевтически эффективном количестве.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, содержащая от 50 до 600 мг активного компонента.
8. Фармацевтическая композиция по п. 6, содержащая в своём составе один или несколько компонентов из следующего списка:
- лактоза (молочный сахар);
- крахмал;
- поливинилпирролидон (повидон);
- кремния диоксид коллоидный (аэросил);
- магния стеарат;
- тальк;
- лауриновая кислота; - гидроксианизол;
- масло растительное;
9. Фармацевтическая композиция по п. 6, содержащая от 0,5 до 99,9% активного компонента.
10. Фармацевтическая композиция по п. 6 в форме таблетки, капсулы, раствора для инъекций, спрея, трансдермальной терапевтической системы или в виде свечей.
PCT/RU2014/000939 2014-09-11 2014-12-12 ПРОИЗВОДНЫЕ 7-ФТОРО-8-ХЛОРО-5Н-ДИБЕНЗО [b, e] [1, 4] ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Ceased WO2016039660A1 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201480083302.8A CN107073013A (zh) 2014-09-11 2014-12-12 7‑氟‑8‑氯‑5H‑二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓的衍生物及其用途
EP14901710.5A EP3192513A4 (en) 2014-09-11 2014-12-12 7-fluoro-8-chloro-5 -dibenzo[b,e][1,4]diazepine derivatives and use thereof
US15/455,880 US10391101B2 (en) 2014-09-11 2017-03-10 Derivatives of 7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [B,E,] [1,4] diazepine and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014137989A RU2610169C2 (ru) 2014-09-11 2014-09-11 ПРОИЗВОДНЫЕ 7-ФТОРО-8-ХЛОРО-5Н-ДИБЕНЗО[b, е][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
RU2014137989 2014-09-11

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US15/455,880 Continuation US10391101B2 (en) 2014-09-11 2017-03-10 Derivatives of 7-fluoro-8-chloro-5H-dibenzo [B,E,] [1,4] diazepine and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016039660A1 true WO2016039660A1 (ru) 2016-03-17

Family

ID=55459318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2014/000939 Ceased WO2016039660A1 (ru) 2014-09-11 2014-12-12 ПРОИЗВОДНЫЕ 7-ФТОРО-8-ХЛОРО-5Н-ДИБЕНЗО [b, e] [1, 4] ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10391101B2 (ru)
EP (1) EP3192513A4 (ru)
CN (1) CN107073013A (ru)
RU (1) RU2610169C2 (ru)
WO (1) WO2016039660A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2667954C2 (ru) * 2016-03-04 2018-09-25 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" Фармацевтическая композиция для лечения функциональных психических расстройств
WO2019098634A1 (ko) * 2017-11-14 2019-05-23 에스케이바이오팜 주식회사 카바메이트 화합물을 포함하는 조현병의 예방, 경감 또는 치료용 배합물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992003138A1 (en) * 1990-08-20 1992-03-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
RU2441867C2 (ru) * 2010-05-13 2012-02-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" ПРОИЗВОДНЫЕ 5H-ДИБЕНЗО[b, e][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4045445A (en) 1975-12-14 1977-08-30 American Cyanamid Company 11-(4-Piperidyl)dibenzo-diazepines
US5538965A (en) 1993-12-23 1996-07-23 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Dopamine receptor ligands
UA28288A (ru) * 1996-04-23 2000-10-16 Петро Тодорович Петрюк Способ лечения шизофрении
WO2004014895A1 (en) 2002-08-05 2004-02-19 Eli Lilly And Company Piperazine substituted aryl benzodiazepines
WO2008021463A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
WO2013070107A1 (ru) * 2011-11-09 2013-05-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" ПРОИЗВОДНЫЕ 5Н-ДИБЕНЗО[b,е] [1,4]ДИАЗЕПИНA И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992003138A1 (en) * 1990-08-20 1992-03-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
RU2441867C2 (ru) * 2010-05-13 2012-02-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" ПРОИЗВОДНЫЕ 5H-ДИБЕНЗО[b, e][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3192513A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3192513A1 (en) 2017-07-19
RU2014137989A (ru) 2016-04-10
RU2610169C2 (ru) 2017-02-08
CN107073013A (zh) 2017-08-18
US20170196883A1 (en) 2017-07-13
US10391101B2 (en) 2019-08-27
EP3192513A4 (en) 2018-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10590079B2 (en) Cyano-substituted indoles as LSD1 inhibitors
EA032028B1 (ru) СТИМУЛЯТОРЫ рГЦ
TWI774683B (zh) sGC刺激劑之固體形式
TW201835064A (zh) 苯并噻吩雌激素受體調節劑
EP3194395A1 (en) Sgc stimulators
EP4447961A1 (en) Aldosterone synthase inhibitors for treating chronic kidney disease
US20250250274A1 (en) CRYSTALLINE IMIDAZO[4,5-b]PYRIDINE COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND THEIR USE IN TREATING MEDICAL CONDITIONS
CN106349228B (zh) 取代的喹唑啉酮类化合物及其制备方法和用途
RU2610169C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7-ФТОРО-8-ХЛОРО-5Н-ДИБЕНЗО[b, е][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
WO2013010382A1 (zh) 杂环取代的嘧啶类化合物
KR20150020160A (ko) 과민성 방광의 치료를 위한 무스카린 수용체 길항제 및 베타―3 아드레날린 수용체 작용제의 조합물
CN109939116B (zh) Rock2抑制剂在制备药物中的用途
WO2016009303A1 (en) Pharmaceutical combinations comprising gabapentin or pregabalin with nav1.7 inhibitors
WO2009050554A2 (en) Treatment of central nervous system disorders
RU2667954C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения функциональных психических расстройств
WO2019044940A1 (ja) 環状アミン誘導体及びその医薬用途
WO2024022365A1 (zh) 一种Wnt通路抑制剂化合物
CN106146404A (zh) 哒嗪酮类衍生物及其应用
CA2848724A1 (en) Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for the treatment of cancer
ZA200700129B (en) Combination of a selective noradrenaline reuptake inhibitor and a PDEV inhibitor
CN103254127A (zh) 甘氨酸重摄取抑制剂及其应用
HK1108831A (en) Combination of a selective noradrenaline reuptake inhibitor and a pdev inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14901710

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014901710

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014901710

Country of ref document: EP