WO2016016414A1 - Procédé de création de liaisons carbone-carbone, non catalysé, à partir de composés carbonylés - Google Patents
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- C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
Definitions
- the present invention relates to a process for the creation of carbon-carbon bonds (CC bond) from a carbonyl compound, and in particular to a process for alpha-arylation ( ⁇ -arylation) of carbonyl compounds, in the absence of a catalyst, especially metal catalyst, and ligand.
- the present invention also relates to the preparation of synthons (or "building blocks") for the preparation of molecules of interest, particularly in the field of pharmacy, cosmetics, agrochemistry, etc.
- any molecule resulting from the arylation of carbonyl compounds is obtained by palladium catalysis using phosphine-type complex ligands (Bellina et al., Chem.Rev., 2010, 10, 1082-1146 and Johansson et al., Angew.Chem.Int., 2010, 49, 676-707).
- the palladium catalysts and the ligands used in these methods are very expensive and toxic.
- An object of the present invention is therefore to provide a carbon-carbon bonding process (C-C) from carbonyl compounds, using no catalyst, including metal catalyst or ligand.
- An object of the present invention is in particular to provide such a process which is a method of arylation of carbonyl compounds, preferably alpha-arylation of carbonyl compounds.
- the present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I) by reaction between a compound of formula (II) and a compound of formula (III) in the absence of a catalyst, in particular a metal catalyst, and a ligand and in the presence of a base
- R 1 represents:
- alkyl group comprising from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched,
- alkenyl group comprising from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, and comprising at least one unsaturation
- an aryl group comprising from 6 to 14, preferably from 6 to 10, carbon atoms, substituted or unsubstituted,
- heteroaryl group comprising from 5 to 14, preferably from 5 to 10, members of which at least one heteroatom, chosen in particular from the nitrogen atom, the sulfur atom or the oxygen atom, substituted or unsubstituted; substituted
- a cycloalkyl group comprising from 3 to 14, preferably from 3 to 10, carbon atoms, substituted or unsubstituted, and optionally comprising at least one unsaturation,
- heterocyclic group comprising from 5 to 14, preferably from 5 to 10, members, of which at least one heteroatom selected from the nitrogen atom, the sulfur atom or the oxygen atom, substituted or unsubstituted and optionally comprising at least one unsaturation,
- alkyl group comprising from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched,
- alkenyl group comprising from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, and comprising at least one double bond, an aryl group comprising from 6 to 14, preferably from 6 to 10, carbon atoms, substituted or unsubstituted,
- heteroaryl group comprising from 5 to 14, preferably from 5 to 10, members of which at least one heteroatom, chosen in particular from the nitrogen atom, the sulfur atom or the oxygen atom, substituted or unsubstituted; substituted
- heterocyclic group comprising from 5 to 14 members, preferably from 5 to 10, of which at least one heteroatom chosen from the nitrogen atom, the sulfur atom or the oxygen atom, substituted or unsubstituted, and optionally comprising at least one unsaturation,
- an O-alkyl group alkyl, linear or branched, comprising from 1 to 15 carbon atoms,
- an O-aryl group aryl, substituted or unsubstituted, comprising from 6 to 14, preferably from 6 to 10, carbon atoms,
- an O-heteroaryl group substituted or unsubstituted heteroaryl, comprising from 5 to 14, preferably from 5 to 10, members of which at least one heteroatom, in particular chosen from the nitrogen atom, the sulfur or the oxygen atom,
- a cycloalkyl group comprising from 3 to 14, preferably from 3 to 10, carbon atoms, substituted or unsubstituted, and optionally comprising at least one unsaturation,
- R 3 represents:
- a vinyl group comprising from 2 to 10 carbon atoms, substituted or unsubstituted
- an aryl group comprising from 6 to 14, preferably from 6 to 10, carbon atoms, substituted or unsubstituted,
- heteroaryl group comprising from 5 to 14, preferably from 5 to 10, members of which at least one heteroatom, chosen in particular from the nitrogen atom, the sulfur atom or the oxygen atom, substituted or unsubstituted; substituted
- X represents a halogen atom chosen from chlorine, bromine or iodine or sulphonic acid esters, for example tosylate, mesylate or triflate.
- X represents a halogen atom selected from chlorine, bromine or iodine.
- R 1 is chosen from:
- alkenyl group comprising from 1 to 15 carbon atoms, linear or branched, and comprising at least one unsaturation
- an aryl group comprising from 6 to 14, preferably from 6 to 10, carbon atoms, which is unsubstituted or substituted, in particular with one or more substituents chosen from:
- halogen atom preferably chlorine, bromine, fluorine, preferably chlorine
- ⁇ a group of formyl - (0) p alkyl, alkyl, linear or branched, comprising 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms and p represents 0 or 1;
- an alkenyl group linear or branched, comprising 1 to 15 carbon atoms and comprising at least one unsaturation
- an aryl comprising from 6 to 14, preferably 6 to 10 carbon atoms substituted or unsubstituted.
- R 1 represents an aryl group comprising from 6 to 14, preferably from 6 to 10, carbon atoms, preferably phenyl, which is unsubstituted or substituted in particular with one or more substituents chosen from:
- halogen atom preferably chlorine, bromine, fluorine, preferably chlorine
- ⁇ a group of formyl - (0) p alkyl, H'alkyle linear or branched comprising from 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms and p represents 0 or 1;
- R 2 is chosen from:
- a cycloalkyl group comprising from 3 to 14, preferably from 3 to 10, optionally substituted carbon atoms,
- Oalkyl a linear or branched alkyl group, Oalkyl, comprising from 1 to 15 carbon atoms,
- an aryl group comprising from 6 to 14, preferably from 6 to 10, carbon atoms, preferably phenyl, which is unsubstituted or substituted in particular with one or more substituents chosen from:
- halogen atom preferably chlorine, bromine, fluorine, preferably chlorine
- ⁇ a group of formyl - (0) p alkyl, alkyl, linear or branched, comprising 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms and p represents 0 or 1;
- an aryl comprising from 6 to 14, preferably 6 to 10 carbon atoms substituted or unsubstituted.
- R 3 is chosen from:
- heteroaryl group comprising from 5 to 14, preferably from 5 to 10, members of which at least one heteroatom, preferably pyridine, which is unsubstituted or substituted in particular with one or more substituents chosen from:
- halogen atom preferably chlorine, bromine, fluorine, preferably chlorine
- ⁇ a group of formyl - (0) p alkyl, alkyl, linear or branched, comprising 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms and p represents 0 or 1; ⁇ a linear or branched alkenyl group comprising 1 to 15 carbon atoms and comprising at least one unsaturation;
- an aryl comprising from 6 to 14, preferably 6 to 10 carbon atoms substituted or unsubstituted.
- an aryl group comprising from 6 to 14, preferably from 6 to 10, members, preferably phenyl or naphthyl, unsubstituted or substituted in particular with one or more substituents chosen from:
- halogen atom preferably chlorine, bromine, fluorine, preferably chlorine
- ⁇ a group of formyl - (0) p alkyl, alkyl, linear or branched, comprising 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms and p represents 0 or 1;
- R 3 an aryl comprising from 6 to 14, preferably 6 to 10 carbon atoms substituted or unsubstituted. erence, R 3 is selected from:
- heteroaryl group comprising from 5 to 14, preferably from 5 to 10, members of which at least one heteroatom, preferably pyridine, which is unsubstituted or substituted in particular with one or more substituents chosen from:
- 1 to 15 carbon atoms preferably 1 to 10 carbon atoms, for example 1 to 6 carbon atoms and p is 0 or 1;
- ⁇ a linear or branched alkenyl group comprising 1 to 15 carbon atoms and comprising at least one unsaturation; ⁇ perfluoroalkyl, alkyl, linear or branched, having 1 to 15 carbon atoms, preferably trifluoroalkyl, eg trifluoromethyl;
- an aryl comprising from 6 to 14, preferably 6 to 10 carbon atoms substituted or unsubstituted.
- an aryl group comprising from 6 to 14, preferably from 6 to 10, members, preferably phenyl or naphthyl, unsubstituted or substituted in particular by one or more substituents chosen from:
- ⁇ a group of formyl - (0) p alkyl, alkyl, linear or branched, comprising 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms and p represents 0 or 1;
- an aryl comprising from 6 to 14, preferably 6 to 10 carbon atoms substituted or unsubstituted.
- R 3 is chosen from:
- heteroaryl group comprising from 5 to 14, preferably from 5 to 10, members of which at least one heteroatom, preferably pyridine, which is unsubstituted or substituted in particular with one or more substituents chosen from:
- an alkyl linear or branched, comprising 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms and p represents 0 or 1;
- halogen atom preferably chlorine, bromine, fluorine, preferably chlorine
- an aryl group comprising from 6 to 14, preferably from 6 to 10, members, preferably phenyl or naphthyl, unsubstituted or substituted in particular by one or more substituents chosen from:
- halogen atom preferably chlorine, bromine, fluorine, preferably chlorine
- ⁇ an OH group
- ⁇ a group of formyl - (0) p alkyl, alkyl, linear or branched, comprising 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms and p represents 0 or 1;
- R 3 is chosen from:
- heteroaryl group comprising from 5 to 14, preferably from 5 to 10, members of which at least one heteroatom, preferably pyridine, which is unsubstituted or substituted in particular with one or more substituents chosen from:
- an alkyl linear or branched, comprising 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms and p represents 0 or 1;
- an aryl group comprising from 6 to 14, preferably from 6 to 10, members, preferably phenyl or naphthyl, unsubstituted or substituted in particular by one or more substituents chosen from:
- ⁇ a group of formyl - (0) p alkyl, alkyl, linear or branched, comprising 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms and p represents 0 or 1;
- R 3 is chosen from:
- an aryl group comprising from 6 to 14, preferably from 6 to 10, members, preferably phenyl or naphthyl, unsubstituted or substituted in particular by one or more substituents chosen from:
- ⁇ a group of formyl - (0) p alkyl, alkyl, linear or branched, comprising 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms and p represents 0 or 1;
- X is iodine or bromine, preferably iodine.
- the following terms mean:
- halogen atom a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
- alkyl group a saturated, linear or branched aliphatic group comprising from 1 to 15 carbon atoms.
- alkyl group a saturated, linear or branched aliphatic group comprising from 1 to 15 carbon atoms.
- alkenyl group a mono or polyunsaturated, linear or branched aliphatic group comprising from 1 to 15 carbon atoms, for example comprising 1 or 2 ethylenic unsaturations;
- aryl group a mono or polycyclic aromatic ring group comprising from 6 to 14, preferably from 6 to 10, carbon atoms; said cycle being optionally substituted;
- a cycloalkyl group a mono or polycyclic aliphatic cyclic group, comprising from 3 to 14, preferably from 3 to 10, carbon atoms, and optionally one or more unsaturation; said cycle being optionally substituted; said cycle being optionally substituted;
- heteroaryl group an aromatic cyclic group, mono or polycyclic, comprising from 5 to 14, preferably from 5 to 10, members of which at least one heteroatom, chosen in particular from nitrogen, oxygen and sulfur, preferably nitrogen or oxygen; said cycle being optionally substituted;
- a heterocycle group a cyclic group, mono or polycyclic, comprising from 5 to 14, preferably from 5 to 10, members of which at least one heteroatom, chosen in particular from nitrogen, oxygen and sulfur, preferably nitrogen or oxygen; and optionally one or more unsaturation; said cycle being optionally substituted;
- the process of the invention is carried out in the presence of a solvent.
- the solvent is chosen from acetamide and its derivatives, alkylsulfoxides, the alkyl being linear or branched and comprising from 1 to 15, preferably from 1 to 10, carbon atoms.
- acetamide derivatives is meant in particular dialkylformamides, the alkyl, identical or different, is linear or branched and comprises from 1 to 15, preferably from 1 to 10, carbon atoms.
- the solvent is chosen from acetamide and its derivatives.
- the solvent is dimethylformamide (DMF) or dimethylsulfoxide (DMSO), preferably dimethylformamide.
- the base may be chosen from alkali or alkaline earth alkoxides of formula (M 1 (OR) s ) or mixtures thereof.
- M 1 represents Li, Na, K, Rb, Cs, Fr, Be, Mg, Ca, Sr, Ba or Ra
- K, s represents 1 or 2 and R is chosen from the group consisting of groups alkyl, benzyl and aryl; in particular the base may be potassium terbutylate.
- the process of the invention is carried out in the presence of a solvent chosen from acetamide and its derivatives, alkylsulfoxides, the alkyl being linear or branched and comprising from 1 to 15, preferably from 1 to 10, carbon atoms, as defined above and in the presence of a base selected from alkali or alkaline earth alkoxides of formula (M 1 (OR) s ) or mixtures thereof as defined above.
- a solvent chosen from acetamide and its derivatives, alkylsulfoxides, the alkyl being linear or branched and comprising from 1 to 15, preferably from 1 to 10, carbon atoms, as defined above and in the presence of a base selected from alkali or alkaline earth alkoxides of formula (M 1 (OR) s ) or mixtures thereof as defined above.
- the process of the invention is carried out in the presence of a solvent chosen from acetamide and its derivatives, and in the presence of a base chosen from alkali or alkaline-earth alkoxides of formula (M 1 ( OR) s ) or mixtures thereof as defined above.
- a solvent chosen from acetamide and its derivatives
- a base chosen from alkali or alkaline-earth alkoxides of formula (M 1 ( OR) s ) or mixtures thereof as defined above.
- the base is potassium terbutylate and the solvent is DMF or DMSO, preferably DMF.
- the process of the invention can be carried out at lower temperatures than palladium-catalyzed processes of the state of the art, this may allow energy savings.
- the process of the invention can be carried out at a temperature ranging from
- the process is carried out at atmospheric pressure, autogenous pressure of the medium or with a slight overpressure.
- (III) / compound of formula (II) is from 0.5 to 10, preferably from 0.5 to 5, especially from 1.5 to 5.
- the molar amount of base is from 0.2 to 6 equivalents, preferably from 0.5 to 5 equivalents, for example from 0.5 to 2 equivalents, relative to the amount molar compound of formula (II).
- the reaction time is between 1 and 36 hours, preferably 12 to 48 hours.
- the method of the invention may allow the preparation of synthons (or "building blocks") for the preparation of molecules of interest, in particular in the field of pharmacy, agrochemistry, etc.
- the method of the invention thus implemented has the advantage of being compatible with numerous chemical functions thus making it possible to reduce or even avoid the implementation of protection / deprotection reactions.
- the invention also relates to a method for preparing synthons for the preparation of molecules of interest comprising the following steps:
- the functionalization may consist for example of:
- the invention also relates to the preparation of a compound of formula (IV) with R represents a hydroxyl group comprising the implementation of the carbon-carbon bond creation process according to the invention
- the compounds of formula (IV) are the following compounds preferably
- the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (IV) comprising the preparation of a compound of formula (Ia) by carrying out the C-C bonding creation process according to the invention
- the process for preparing the compound of formula (IV) comprises the following steps:
- the process of the present invention can also be used in processes for the preparation of polycyclic compounds, especially compounds comprising fused heterocycles.
- reaction mixture is extracted with 3 times 20 ml of ethyl acetate.
- the organic phases are combined, washed with 5 ml of water and 5 ml of brine.
- the organic phases are then dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under reduced pressure.
- the residue is purified by column chromatography (eluent hexane / ethyl acetate 96: 4) to give 2-iodobenzyl alcohol, in which the alcohol is protected by
- the resulting mixture is diluted with 10 ml of diethyl ether and then washed with 3 times 2 ml of water and 2 ml of brine.
- the organic phases are dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
- the residue was purified on a chromatographic column (gradient eluent hexane / ethyl acetate 97: 3 to 90:10) to give 3-methyl-2-phenylbenzofuran in a yield of 49% (109 mg).
- the mixture obtained is diluted with 10 ml of diethyl ether and then washed with 3 times 2 ml of water and 2 ml of brine.
- the organic phases are combined, dried over MgSO 4 and the diethyl ether is evaporated under reduced pressure.
- the residue was purified on a chromatography column (eluent hexane / toluene 70:30) to give 1,2-diphenylbutan-1-one in 97% yield (218 mg).
- 1,2-Diphenylbutan-1-one was also prepared from bromobenzene.
- the mixture obtained is diluted with 10 ml of diethyl ether and then washed with 3 times 2 ml of water and 2 ml of brine.
- the organic phases are combined, dried over MgSO 4 and the diethyl ether is evaporated under reduced pressure.
- the residue was purified on a chromatography column (eluent hexane / toluene 70:30) to give 1,2-diphenylbutan-1-one in 74% yield (166 mg).
- a test for the preparation of 1, 2-diphenylbutan-1-one was also carried out on a larger scale, each of the quantities having been multiplied by 20.
- the 1,2-diphenylbutanone is obtained in a yield of 62%. (2.79 g).
- the mixture obtained is extracted with 3 times 20 ml of ethyl acetate.
- the organic phases are washed with 5 ml of water and 5 ml of brine then dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under reduced pressure.
- the residue is purified on a chromatographic column (gradient eluent dichloromethane / methanol 98: 2 to 80:20) to give 2- (4-bromophenoxy) -N, N-dimethylethan-1-amine in a yield of 70% (1, 27 g).
- the resulting mixture is extracted with 3 times 20 ml of ethyl acetate.
- the organic phases are washed with 5 ml of water and 5 ml of brine then dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under reduced pressure.
- the residue is dissolved in 10 ml of methanol and 1 ml of 37% HCl.
- the reaction medium is refluxed for 15 hours and then the solvent is evaporated under reduced pressure.
- the residue is extracted with 3 times 10 ml of ethyl acetate.
- the organic phases are washed with 5 ml of water and 5 ml of brine then dried over MgSO 4 and the solvent is evaporated under reduced pressure.
- the residue obtained is purified on a chromatographic column (eluent dichloromethane / methanol 95: 5) to give Tamoxifen in a ratio Z / E of 2.8 / 1 and in an overall yield of 442 mg.
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Abstract
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I) par réaction entre un composé de formule (II) et un composé de formule (III) en l'absence de catalyseur notamment de catalyseur métallique, et de ligand, et en présence d'une base (I), (II), (III). L'invention concerne également l'utilisation de ce procédé pour la préparation de composés d'intérêt, notamment du Tamoxifen.
Description
Procédé de création de liaisons carbone-carbone, non catalysé, à partir de
composés carbonylés
La présente invention concerne un procédé de création de liaisons carbone- carbone (liaison C-C) à partir d'un composé carbonylé, et notamment un procédé d'alpha- arylation (α-arylation) de composés carbonylés, en l'absence de catalyseur, notamment de catalyseur métallique, et de ligand. La présente invention concerne également la préparation de synthons (ou « building blocks) permettant la préparation de molécules d'intérêt, notamment dans le domaine de la pharmacie, des cosmétiques, de l'agrochimie, etc.
De manière habituelle, toute molécule résultant de l'arylation de composés carbonylés est obtenue par catalyse au palladium mettant en œuvre des ligands complexes de type phosphine (Bellina et al., Chem.Rev., 2010, 1 10, 1082-1 146 et Johansson et al., Angew.Chem.Int., 2010, 49, 676-707). Cependant, les catalyseurs à base de palladium ainsi que les ligands utilisés dans ces méthodes sont très coûteux et toxiques.
Des procédés ont également été développés mettant en œuvre une catalyse plus douce au cuivre (WO2013182640). Cependant, ce procédé nécessite toujours la mise en œuvre d'un catalyseur métallique et de ligands.
Il est donc nécessaire de fournir un procédé de création de liaisons C-C à partir d'un composé carbonylé, et notamment un procédé d'arylation de nucléophile de type carbonylé, permettant de répondre aux inconvénients des méthodes de l'état de la technique, et notamment qui soit économique et qui présente une toxicité moindre voire nulle.
Un objectif de la présente invention est donc de fournir un procédé de création de liaison carbone-carbone (C-C) à partir de composés carbonylés, ne mettant en œuvre ni catalyseur, notamment catalyseur métallique, ni ligand.
Un objectif de la présente invention est notamment de fournir un tel procédé qui soit un procédé d'arylation de composés carbonylés, de préférence d'alpha-arylation de composés carbonylés.
Un autre objectif encore de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de synthons pour la préparation de molécules d'intérêt, notamment dans le domaine de la pharmacie, de l'agrochimie, etc.
Un autre objectif encore de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de molécules d'intérêt, notamment dans le domaine de la pharmacie, de l'agrochimie, etc.
D'autres objectifs encore apparaîtront à la lecture de la description de l'invention qui suit.
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I) par réaction entre un composé de formule (II) et un composé de formule (III) en l'absence de catalyseur, notamment de catalyseur métallique, et de ligand et en présence d'une base
dans lesquelles :
- R1 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe alkyle comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
- un groupe alcényle comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et comprenant au moins une insaturation,
- un groupe aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone, substitué ou non substitué,
- un groupe hétéroaryle comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome, notamment choisi parmi l'atome d'azote, l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène, substitué ou non substitué,
- un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 14, de préférence de 3 à 10, atomes de carbone, substitué ou non substitué, et éventuellement comprenant au moins une insaturation,
- un groupe hétérocyclique comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres, dont au moins un hétéroatome choisi parmi l'atome d'azote, l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène, substitué ou non substitué, et comprenant éventuellement au moins une insaturation,
- R2 représente :
- un groupe alkyle comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
- un groupe alcényle comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et comprenant au moins une double liaison,
- un groupe aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone, substitué ou non substitué,
- un groupe hétéroaryle comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome, notamment choisi parmi l'atome d'azote, l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène, substitué ou non substitué,
- un groupe hétérocyclique comprenant de 5 à 14 membres, de préférence de 5 à 10, dont au moins un hétéroatome choisi parmi l'atome d'azote, l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène, substitué ou non substitué, et comprenant éventuellement au moins une insaturation,
- un groupe O-alkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone,
- un groupe O-aryle, l'aryle, substitué ou non substitué, comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone,
- un groupe O-hétéroaryle, l'hétéroaryle, substitué ou non substitué, comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome, notamment choisi parmi l'atome d'azote, l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène,
- un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 14, de préférence de 3 à 10, atomes de carbone, substitué ou non substitué, et éventuellement comprenant au moins une insaturation,
- un groupe O-cycloalkyle, le cycloalkyle, substitué ou non substitué, comprenant de
3 à 14, de préférence de 3 à 10, atomes de carbone et éventuellement comprenant au moins une insaturation ;
- R3 représente :
- un groupe vinyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, substitué ou non substitué,
- un groupe aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone, substitué ou non substitué,
- un groupe hétéroaryle comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome, notamment choisi parmi l'atome d'azote, l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène, substitué ou non substitué,
- X représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode ou les esters d'acides sulfoniques par exemple tosylate, mésylate ou triflate.
De préférence X représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode.
De préférence, R1 est choisi parmi :
- un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone,
- un groupe alcényle comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et comprenant au moins une insaturation,
- un groupe aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone, non substitué ou substitué, notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un atome d'halogène, de préférence chlore, brome, fluor, de préférence chlore ;
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe alcényle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant au moins une insaturation ;
■ un groupe perfluoroalkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 15 atomes de carbone, de préférence trifluoroalkyle, par exemple trifluorométhyle ;
■ un aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone substitué ou non substitué.
De préférence, R1 représente un groupe aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone, de préférence phényle, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un atome d'halogène, de préférence chlore, brome, fluor, de préférence chlore ;
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, H'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe perfluoroalkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 15 atomes de carbone, de préférence trifluoroalkyle, par exemple trifluorométhyle ;
■ un aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone substitué ou non substitué, de préférence phényle.
De préférence, R2 est choisi parmi :
- un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone,
- un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 14, de préférence de 3 à 10, atomes de carbone éventuellement substitué,
- un groupe Oalkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone,
- un groupe aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone, de préférence phényle, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un atome d'halogène, de préférence chlore, brome, fluor, de préférence chlore ;
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe alcényle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant au moins une insaturation ;
■ un groupe perfluoroalkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 15 atomes de carbone, de préférence trifluoroalkyle, par exemple trifluorométhyle ;
■ un aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone substitué ou non substitué.
De préférence, R3 est choisi parmi :
- un groupe hétéroaryle, comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome, de préférence pyridine, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un atome d'halogène, de préférence chlore, brome, fluor, de préférence chlore ;
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe alcényle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant au moins une insaturation ;
■ un groupe perfluoroalkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 15 atomes de carbone, de préférence trifluoroalkyle, par exemple trifluorométhyle ;
■ un aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone substitué ou non substitué.
un groupe aryle, comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, membres, de préférence phényle ou naphthyle, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un atome d'halogène, de préférence chlore, brome, fluor, de préférence chlore ;
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe alcényle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant au moins une insaturation ;
■ un groupe perfluoroalkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 15 atomes de carbone, de préférence trifluoroalkyle, par exemple trifluorométhyle ;
■ un aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone substitué ou non substitué. érence, R3 est choisi parmi :
- un groupe hétéroaryle, comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome, de préférence pyridine, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de
1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe alcényle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant au moins une insaturation ;
■ un groupe perfluoroalkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 15 atomes de carbone, de préférence trifluoroalkyle, par exemple trifluorométhyle ;
■ un aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone substitué ou non substitué.
- un groupe aryle, comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, membres, de préférence phényle ou naphthyle, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe alcényle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant au moins une insaturation ;
■ un groupe perfluoroalkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 15 atomes de carbone, de préférence trifluoroalkyle, par exemple trifluorométhyle ;
■ un aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone substitué ou non substitué.
De préférence, R3 est choisi parmi :
- un groupe hétéroaryle, comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome, de préférence pyridine, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un atome d'halogène, de préférence chlore, brome, fluor, de préférence chlore ;
- un groupe aryle, comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, membres, de préférence phényle ou naphthyle, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un atome d'halogène, de préférence chlore, brome, fluor, de préférence chlore ;
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe alcényle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant au moins une insaturation.
De préférence, R3 est choisi parmi :
- un groupe hétéroaryle, comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome, de préférence pyridine, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
- un groupe aryle, comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, membres, de préférence phényle ou naphthyle, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe alcényle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant au moins une insaturation.
De préférence, R3 est choisi parmi :
- un groupe aryle, comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, membres, de préférence phényle ou naphthyle, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe alcényle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant au moins une insaturation. e préférence X représente l'iode ou le brome, de préférence l'iode.
Dans le cadre de l'invention, on entend par :
- un atome d'halogène, un atome de fluor, chlore, brome ou iode ;
- un groupe alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 15 atomes de carbone. Par exemple on peut citer, méthyle, éthyle, propyle, butyle, ter- butyle...
- un groupe alcényle, un groupe aliphatique mono ou polyinsaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, par exemple comprenant 1 ou 2 insaturations éthylénique ;
- un groupe aryle, un groupe cyclique aromatique mono ou polycyclique, comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone ; ledit cycle pouvant être éventuellement substitué ;
- un groupe cycloalkyle, un groupe cyclique aliphatique mono ou polycyclique, comprenant de 3 à 14, de préférence de 3 à 10, atomes de carbone, et éventuellement une insaturation ou plusieurs ; ledit cycle pouvant être éventuellement substitué ; ledit cycle pouvant être éventuellement substitué ;
- un groupe hétéroaryle, un groupe cyclique aromatique, mono ou polycyclique, comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome notamment choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, de préférence l'azote ou l'oxygène ; ledit cycle pouvant être éventuellement substitué ;
- un groupe hétérocycle, un groupe cyclique, mono ou polycyclique, comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome notamment choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, de préférence l'azote ou l'oxygène ; et éventuellement une insaturation ou plusieurs ; ledit cycle pouvant être éventuellement substitué ;
- un groupe hydroxy, un groupe de formule OH.
Dans un mode de réalisation le procédé de l'invention est mis en œuvre en présence d'un solvant.
De préférence, le solvant est choisi parmi l'acétamide et ses dérivés, les alkyisulfoxydes, l'alkyle étant linéaire ou ramifié et comprenant de 1 à 15, de préférence de 1 à 10, atomes de carbone. Par dérivés d'acétamide, on entend notamment les dialkylformamides, l'alkyle, identique ou différent, est linéaire ou ramifié et comprend de 1 à 15, de préférence de 1 à 10, atomes de carbone. De préférence, le solvant est choisi parmi l'acétamide et ses dérivés. De préférence, le solvant est le diméthylformamide (DMF) ou le diméthylsulfoxyde (DMSO), de préférence le diméthylformamide.
Selon l'invention, la base peut être choisie parmi les alcoolates alcalins ou alcalino- terreux de formule (M1(OR)s) ou leurs mélanges.
De préférence, M1 représente Li, Na, K, Rb, Cs, Fr, Be, Mg, Ca, Sr, Ba ou Ra, de préférence K, s représente 1 ou 2 et R est choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle, benzyle et aryle ; notamment la base peut être le terbutylate de potassium.
De préférence, le procédé de l'invention est mis en œuvre en présence d'un solvant choisi parmi l'acétamide et ses dérivés, les alkyisulfoxydes, l'alkyle étant linéaire ou ramifié et comprenant de 1 à 15, de préférence de 1 à 10, atomes de carbone, tel que défini ci-dessus et en présence d'une base choisie parmi les alcoolates alcalins ou alcalino-terreux de formule (M1(OR)s) ou leurs mélanges telle que définie ci-dessus.
De préférence, le procédé de l'invention est mis en œuvre en présence d'un solvant choisi parmi l'acétamide et ses dérivés, et en présence d'une base choisie parmi les alcoolates alcalins ou alcalino-terreux de formule (M1(OR)s) ou leurs mélanges telle que définie ci-dessus.
De préférence, la base est le terbutylate de potassium et le solvant est le DMF ou le DMSO, de préférence le DMF.
De façon particulièrement avantageuse, le procédé de l'invention peut être mis en œuvre à des températures plus basses que les procédés de l'état de la technique catalysés au palladium, ceci peut permettre une économie d'énergie.
Ainsi, le procédé de l'invention peut être mis en œuvre à une température allant de
20 à 200°C, de préférence de 40 à 150°C.
De préférence, le procédé est mis en œuvre à pression atmosphérique, à pression autogène du milieu ou avec une légère surpression. De préférence, dans le procédé de l'invention, le ratio molaire composé de formule
(lll)/composé de formule (II) est de 0,5 à 10, de préférence de 0,5 à 5, notamment de 1 ,5 à 5.
De préférence, dans le procédé de l'invention, la quantité molaire de base est de 0,2 à 6 équivalents, de préférence de 0,5 à 5 équivalents, par exemple de 0,5 à 2 équivalents, par rapport à la quantité molaire de composé de formule (II).
De manière habituelle, le temps de réaction est compris entre 1 et 36 heures, de préférence de 12 à 48 heures. De manière avantageuse, le procédé de l'invention peut permettre la préparation de synthons (ou « building blocks ») pour la préparation de molécules d'intérêts, notamment dans le domaine de la pharmacie, de l'agrochimie, etc. Le procédé de l'invention ainsi mis en œuvre présente l'avantage d'être compatible avec de nombreuses fonctions chimiques permettant ainsi de réduire, voire d'éviter, la mise en œuvre de réactions de protection/déprotection .
Ainsi, l'invention concerne également un procédé de préparation de synthons pour la préparation de molécules d'intérêt comprenant les étapes suivantes :
1 ) mise en œuvre du procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'invention ;
2) fonctionnalisation du composé de formule (I) par des méthodes connues de l'homme du métier.
De préférence, la fonctionnalisation peut consister par exemple en :
- une réaction d'addition d'un réactif organométallique sur le carbonyle du composé de formule (I) ;
- l'addition d'un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle ;
- une réaction d'oléfination ; ou
- une réaction de Shapiro. De façon particulière, l'invention concerne également la préparation d'un composé de formule (IV) avec R représente un groupe hydroxy comprenant la mise en œuvre du procédé de création de liaison carbone-carbone selon l'invention
De préférence, les composés de formule (IV) sont les composés suivants
, de préférence
L'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (IV) comprenant la préparation d'un composé de formule (la) par mise en œuvre du procédé de création de liaison C-C selon l'invention
Dans un mode de réalisation, le procédé de préparation du composé de formule (IV) comprend les étapes suivantes :
a) préparation d'un composé de formule (la) par mise en œuvre du procédé de création de liaison C-C selon l'invention ;
b) réaction du composé de formule (la) avec un composé de formule Li-Ph-0(CH2)2- NMe2 dans du THF à basse température, notamment inférieure à 0°C, de préférence de l'ordre de -78°C ;
c) réaction du composé obtenue en b) avec de l'HCI dans un alcool, par exemple méthanol, au reflux.
Le procédé de la présente invention peut également être utilisé dans des procédés de préparation de composés polycycliques, notamment de composés comprenant des hétérocycles fusionnés.
La présente invention va maintenant être décrite à l'aide d'exemples non limitatifs de mise en œuvre du procédé selon l'invention.
Toutes les réactions ont été mises en œuvre dans des tubes Schlenk sous une atmosphère d'argon.
A - Procédure générale
Dans un tube Schlenk sont introduits, sous argon, la base (3, 4 ou 5 équivalents molaire), le composé de formule (II) (1 équivalent molaire) et le composé de formule (III) (1 ,2 ; 2 ou 4 équivalents molaire) si ces composés sont solides. 3 ml d'un solvant anhydre sont ajoutés à l'aide d'une seringue, dans le cas où les composés de formules (II) et (III) sont liquides, ils sont alors ajoutés à ce stade dans le tube Schlenk à l'aide d'une seringue. Le mélange est agité pendant 10 minutes à température ambiante. Le mélange est ensuite chauffé sous agitation à 60°C pendant 13 heures. Le mélange réactionnel est ensuite laissé à refroidir puis 2 ml d'HCI 1 N sont ajoutés et le mélange est agité pendant 10 minutes à température ambiante. 56,1 mg 1 ,3,5-trimethoxybenzène (0,33 mmol) sont ajoutés comme standard interne. Le mélange obtenu est dilué avec du diéthyléther (10 ml) et lavé par trois fois avec 2 ml d'eau et 2 ml de saumure. Les phases organiques sont recueillies, séchées sur MgS04 et le diéthyléther est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne chromatographique pour donner le composé de formule (I) correspondant. Exemple 1 - Influence de la base et du solvant
La procédure générale (A) est appliquée pour différents réactifs, bases et solvants.
Rdt= rendement ; [a] : rendement obtenu avec 5 équivalents de DMF ; [b] : rendement après 48h de réaction, le rendement était de 99% après 72h de réaction
Exemple 2 - Variation des composés de formule (I) et (II)
La procédure générale (A) est mise en œuvre, les résultats sont regroupés dans le tableau ci-dessous (solvant DMF et base KOtBU 5 équivalents molaire).
Dans un réacteur de 100 ml est ajouté, sous argon, de la tournure de magnésium (0,658 g, 27,1 mmol, 1 ,1 équivalents molaire). 50 ml de tétrahydrofurane anhydre (THF) sont ajoutés puis 4,26 g de bromobenzène (27,1 mmol, 1 ,1 équivalents molaire). Le réacteur est équipé d'un condenseur et le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 1 heure (élévation de température lente de la température ambiante à 80°C). Le mélange réactionnel est ensuite laissé à refroidir jusqu'à température ambiante puis 2 g de cycloprolylacétonitrile (24,7 mmol, 1 équivalent molaire) dans 20 ml de THF sont ajoutés. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. 25 ml d'une solution de H2S04 (0,2M) sont ajoutés et le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 2 heures. Le ménage réactionnel est ensuite laissé à refroidir jusqu'à température ambiante. Le mélange résultant est extrait par 3 fois 50 ml de diéthyléther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 5 ml d'eau et 5 ml de saumure. Les phases organiques sont séchées sur MgS04 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de chromatographique (éluant hexane/acétate d'éthyle 90 :10) pour donner le 2-cyclopropyl-1 -phenylethan-1 -one dans un rendement de 85% (3,36 g). Exemple 4 - Préparation de composés bicvcliques
Synthèse du 3-méthyl-2-phenylbenzofuran
Dans un réacteur de 50 ml sont ajoutés, sous argon, 2 g d'iodophénol (9,1 mmol, 1 équivalent molaire) et 0,173 g d'acide para-toluenesulfonic monohydrate (0,91 mmol, 0,1 équivalent molaire). 20 ml de THF anhydre et 4,15 ml de 3,4-dihydropropane (45,5 mmol, 5 équivalent) sont ajoutés et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante 1 ,5 heures. La réaction est stoppée par addition d'une solution saturée en NaHC03 (10 ml). Le mélange réactionnel est extrait par 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont regroupées, lavées avec 5 ml d'eau et 5 ml de saumure. Les phases organiques sont ensuite séchées sur MgS04 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éluant hexane/acétate d'éthyle 96 :4) pour donner le 2-iodophénol, dans lequel l'alcool est protégé par THP (tétrahydropyrane).
Dans un tube Schlenk sont ajoutés, sous argon, 561 ,05 mg de t-BuOK (5 mmol, 5 équivalents molaire). 3 ml de DMF anhydre sont ajoutés à l'aide d'une seringue. Le mélange est laissé sous agitation pendant 10 minutes à température ambiante. Puis 305 mg du composé précédent (2-iodophénol, dans lequel l'alcool est protégé par THP, 1 mmol, 1 équivalent molaire) et 530 μΙ de propiophénone (4 mmol, 4 équivalents molaire) sont ajoutés successivement. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C sous agitation pendant 13 heures. Le mélange réactionnel est ensuite laissé refroidir à température ambiante. Le mélange résultant est dilué avec 10 ml de diéthyléther puis lavé par 3 fois 2 ml d'eau et 2 ml de saumure. Les phases organiques sont séchées sur MgS04 et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne chromatographique (éluant hexane/acétate d'éthyle 99 :1 ) pour donner le 3-méthyl-2- phénylbenzofuran avec un rendement de 52% (108 mg).
Synthèse du 2-(2-(1 ,3-dioxolan-2-yl)phenyl)-1 -phenylpropan-1 -one:
Dans un réacteur de 50 ml sont ajoutés, sous argon, 2 g d'alcool 2-iodobenzylique (8,54 mmol, 1 équivalent molaire) et 0,163 g d'acide para-toluenesulfonic monohydrate (0,86 mmol, 0,1 équivalent molaire).
20 ml de THF anhydre et 3,9 ml de 3,4-dihydropyrane (42,7 mmol, 5 équivalent) sont ajoutés et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante 1 ,5 heures. La réaction est stoppée par addition d'une solution saturée en NaHC03 (10 ml).
Le mélange réactionnel est extrait par 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont regroupées, lavées avec 5 ml d'eau et 5 ml de saumure. Les phases organiques sont ensuite séchées sur MgS04 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éluant hexane/acétate d'éthyle 96 :4) pour donner l'alcool 2-iodobenzylique, dans lequel l'alcool est protégé par
THP (tétrahydropyrane).
Dans un tube Schlenk sont ajoutés, sous argon, 561 ,05 mg de t-BuOK (5 mmol, 5 équivalents molaire). 3 ml de DMF anhydre sont ajoutés à l'aide d'une seringue. Le mélange est laissé sous agitation pendant 10 minutes à température ambiante. Puis 318 mg du composé précédent (alcool 2-iodobenzylique, dans lequel l'alcool est protégé par THP, 1 mmol, 1 équivalent molaire) et 536 μΙ de propiophénone (4 mmol, 4 équivalents molaire) sont ajoutés successivement. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C sous
agitation pendant 13 heures. Le mélange réactionnel est ensuite laissé à refroidir à température ambiante. 15 ml d'une solution 4/2/1 acide acétique/THF/eau sont ajoutés et le mélange est laissé sous agitation pendant 3,5 heures à 35°C. Le mélange résultant est dilué avec 10 ml de diéthyléther puis lavé par 3 fois 2 ml d'eau et 2 ml de saumure. Les phases organiques sont séchées sur MgS04 et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne chromatographique (éluant hexane/acétate d'éthyle 95 :5) pour donner du lactol avec un rendement de 77% (185 mg). 144,5 mg de ce lactol sont dissous dans 10 ml de méthanol. 2ml de 6N HCI sont ajoutés et le mélange est chauffé au reflux pendant 13 heures. Le mélange obtenu est extrait par 3 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont regroupées, lavées avec 3 ml d'eau et 3 ml de saumure. Les phases organiques sont séchées sur MgS04 et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éluant hexane/acétate d'éthyle 96 :4) pour donner le 4-méthyl-3-phényl-1 H-isochromene dans un rendement de 60% (82 mg).
Synthèse du 3-méthyl-2-phenylbenzofuran
Dans un réacteur de 50 ml sont ajoutés, sous argon, 462 mg de 2-iodobenzaldéhyde (2 mmol, 1 équivalent molaire) et 38 mg d'acide para-toluenesulfonic monohydrate (0,2 mmol, 0,1 équivalent molaire). 20 ml de toluène anhydre et 555 μΙ d'éthylène glycol (10 mmol, 5 équivalent) sont ajoutés. Le réacteur est équipé d'un appareil de Dean-Stark et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 13h, puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (éluant gradient hexane/acétate d'éthyle 98 :2 à 95 :5) pour donner le dioxolane dans un rendement de 58% (320 mg).
Dans un tube Schlenk sont ajoutés, sous argon, 561 ,05 mg de t-BuOK (5 mmol, 5 équivalents molaire). 3 ml de DMF anhydre sont ajoutés à l'aide d'une seringue. Le mélange est laissé sous agitation pendant 10 minutes à température ambiante. Puis 276 mg du composé précédent (dioxolane, 1 mmol, 1 équivalent molaire) et 532 μΙ de propiophénone (4 mmol, 4 équivalents molaire) sont ajoutés successivement. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C sous agitation pendant 13 heures. Le mélange réactionnel est ensuite laissé à refroidir à température ambiante. Le mélange résultant est dilué avec
10 ml de diéthyléther puis lavé par 3 fois 2 ml d'eau et 2 ml de saumure. Les phases organiques sont séchées sur MgS04 et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne chromatographique (éluant gradient hexane/acétate d'éthyle 97 :3 à 90 :10) pour donner le 3-méthyl-2-phenylbenzofuran_ dans un rendement de 49% (109 mg).
Exemple 4 - Préparation du Tamoxifen
Dans un tube de Schlenk sont ajoutés, sous argon, 561 ,05 mg de KOtBu (5 mmol, 5 équivalent molaire). 3 ml de DMF anhydre sont ajoutés à l'aide d'une seringue. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 10 minutes à température ambiante. Puis 1 12 μΙ d'iodobenzène (1 mmol, 1 équivalent molaire) et 291 ml de butyrophenone (2 mmol, 2 équivalents molaire) sont ajoutés successivement. Le mélange réactionnel est agité et chauffé à 60°C pendant 13 heures. Le mélange est ensuite laissé à refroidir à température ambiante. Puis 2 ml de HCI 1 N sont ajoutés et le mélange réactionnel est laissé sous agitation 10 min à température ambiante. Le mélange obtenu est dilué avec 10 ml d'étherdiéthylique puis lavé avec 3 fois 2 ml d'eau et 2 ml de saumure. Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgS04 et le diéthyléther est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de chromatographie (éluant hexane/toluène 70 :30) pour donner le 1 ,2-diphénylbutan-1 -one avec un rendement de 97% (218 mg).
Le 1 ,2-diphénylbutan-1 -one a également été préparé à partir de bromobenzène.
Dans un tube de Schlenk sont ajoutés, sous argon, 561 ,05 mg de KOtBu (5 mmol, 5 équivalent molaire). 3 ml de DMF anhydre sont ajoutés à l'aide d'une seringue. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 10 minutes à température ambiante. Puis 105 μΙ de bromobenzène (1 mmol, 1 équivalent molaire) et 291 ml de butyrophenone (2 mmol, 2 équivalents molaire) sont ajoutés successivement. Le mélange réactionnel est agité et chauffé à 120°C pendant 13 heures. Le mélange est ensuite laissé à refroidir à température ambiante. Puis 2 ml de HCI 1 N sont ajoutés et le mélange réactionnel est laissé sous agitation 10 min à température ambiante. Le mélange obtenu est dilué avec 10 ml d'étherdiéthylique puis lavé avec 3 fois 2 ml d'eau et 2 ml de saumure. Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgS04 et le diéthyléther est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de chromatographie (éluant hexane/toluène 70 :30) pour donner le 1 ,2-diphénylbutan-1 -one avec un rendement de 74% (166 mg).
Un essai de préparation du 1 ,2-diphenylbutan-1 -one a également été réalisé à plus grande échelle, chacune des quantités ayant été multipliée par 20. Le 1 ,2-diphenylbutan- 1 -one est obtenu avec un rendement de 62% (2,79 g). Dans un réacteur sont ajoutés 0,90 g d'hydrure de sodium (22,5 mmol, 3 équivalents molaire) et 6 ml de DMF anhydre. Le mélange est refroidi à 0°C puis une 2,6 g solution de 4- bromophenol (15 mmol, 2 équivalents molaire) dans 6 ml de DMF anhydre sont ajoutés. Le mélange est laissé sous agitation 30 minutes à 0°C. 1 équivalent molaire de chlorure de 2-chloro-N,N-dimethylethan-1 -ammonium sont ajoutés en 3 fois et le mélange réactionnel obtenu est chauffé à 50°C pendant 3 heures. Après refroidissement de la solution à 0°C, 5 ml d'une solution saturée en NH4CI sont ajoutés. Le mélange obtenu est extrait par 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec 5 ml d'eau et 5 ml de saumure puis séchées sur MgS04 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne chromatographique (éluant gradient dichlorométhane/methanol 98 :2 à 80 :20) pour donner le 2-(4-bromophenoxy)-N,N- dimethylethan-1 -aminé avec un rendement de 70% (1 ,27 g).
Dans un tube de Schlenk sont ajoutés, sous argon, 408 mg de 2-(4-bromophenoxy)-N,N- diméthyléthan-1 -aminé (1 ,67 mmol, 1 ,1 équivalents molaire) puis 5 ml de THF anhydre. La solution est refroidie à -78°C. 0,8 ml de n-butyllithium (2,3 M dans l'hexane) sont ajoutés au goutte à goutte et le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à - 78°C. 337 mg d'une solution de 1 ,2-diphénylbutan-1 -one (1 ,5 mmol, 1 équivalent) dans 5 ml de THF anhydre sont ajoutés au goutte à goutte. Le mélange est laissé lentement pour réchauffer à température ambiante pendant 3 heures. Le mélnage résultant est extrait par 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec 5 ml d'eau et 5 ml de saumure puis séchées sur MgS04 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 10 ml de méthanol et 1 ml de HCI 37%. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 15 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est extrait par 3 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec 5 ml d'eau et 5 ml de saumure puis séchées sur MgS04 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne chromatographique (éluant dichlorométhane/méthanol 95 :5) pour donner le Tamoxifen dans un ratio Z/E de 2,8/1 et avec un rendement global de 442 mg.
Claims
1 .- Procédé de préparation d'un composé de formule (I) par réaction entre un composé de formule (II) et un composé de formule (III) en l'absence de catalyseur, notamment de catalyseur métallique, et de ligand et en présence d'une base :
dans lesquelles :
- R1 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe alkyle comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
- un groupe alcényle comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et comprenant au moins une insaturation,
- un groupe aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone, substitué ou non substitué,
- un groupe hétéroaryle comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome, notamment choisi parmi l'atome d'azote, l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène, substitué ou non substitué,
- un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 14, de préférence de 3 à 10, atomes de carbone, substitué ou non substitué, et éventuellement comprenant au moins une insaturation,
- un groupe hétérocyclique comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres, dont au moins un hétéroatome choisi parmi l'atome d'azote, l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène, substitué ou non substitué, et comprenant éventuellement au moins une insaturation,
- R2 représente :
- un groupe alkyle comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
- un groupe alcényle comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et comprenant au moins une double liaison,
- un groupe aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone, substitué ou non substitué,
- un groupe hétéroaryle comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome, notamment choisi parmi l'atome d'azote, l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène, substitué ou non substitué,
- un groupe hétérocyclique comprenant de 5 à 14 membres, de préférence de 5 à 10, dont au moins un hétéroatome choisi parmi l'atome d'azote, l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène, substitué ou non substitué, et comprenant éventuellement au moins une insaturation,
- un groupe O-alkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone,
- un groupe O-aryle, l'aryle, substitué ou non substitué, comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone,
- un groupe O-hétéroaryle, l'hétéroaryle, substitué ou non substitué, comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome, notamment choisi parmi l'atome d'azote, l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène,
- un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 14, de préférence de 3 à 10, atomes de carbone, substitué ou non substitué, et éventuellement comprenant au moins une insaturation,
- un groupe O-cycloalkyle, le cycloalkyle, substitué ou non substitué, comprenant de
3 à 14, de préférence de 3 à 10, atomes de carbone et éventuellement comprenant au moins une insaturation ;
- R3 représente :
- un groupe vinyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, substitué ou non substitué,
- un groupe aryle comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, atomes de carbone, substitué ou non substitué,
- un groupe hétéroaryle comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome, notamment choisi parmi l'atome d'azote, l'atome de soufre ou l'atome d'oxygène, substitué ou non substitué,
- X représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode ou les esters d'acides sulfoniques par exemple tosylate, mésylate ou triflate.
2. - Procédé selon la revendication 1 , dans lequel X représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode, de préférence brome ou iode.
3. - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel R1 est choisi parmi :
- un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone,
- un groupe alcényle comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et comprenant au moins une insaturation,
un groupe aryle comprenant de 6 à 14, de préférence 6 à 10, atomes de carbone, non substitué ou substitué, notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un atome d'halogène, de préférence chlore, brome, fluor, de préférence chlore ;
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe alcényle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant au moins une insaturation ;
■ un groupe perfuoroalkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 10 atomes de carbone, de préférence trifluoroalkyle, par exemple trifluorométhyle ;
■ un aryle comprenant de 6 à 14, de préférence 6 à 10, atomes de carbone substitué ou non substitué.
4.- Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, dans lequel R1 représente un groupe aryle comprenant de 6 à 14, de préférence 6 à 10, atomes de carbone, de préférence phényle, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un atome d'halogène, de préférence chlore, brome, fluor, de préférence chlore ;
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupeperfuloroalkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 10 atomes de carbone, de préférence trifluoroalkyle, par exemple trifluorométhyle ;
■ un aryle comprenant de 6 à 14, de préférence 6 à 10, atomes de carbone substitué ou non substitué.
5.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel R2 est choisi parmi :
- un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone,
- un groupe cycloalkyle comprenant de 3 à 14, de préférence 3 à 10, atomes de carbone éventuellement substitué,
- un groupe Oalkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone,
- un groupe aryle comprenant de 6 à 14, de préférence 6 à 10, atomes de carbone, de préférence phényle, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un atome d'halogène, de préférence chlore, brome, fluor, de préférence chlore ;
■ un groupe OH ;
- un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de
1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe alcényle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant au moins une insaturation ;
- un groupe perfuloroalkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 10 atomes de carbone, de préférence trifluoroalkyle, par exemple trifluorométhyle ;
■ un aryle comprenant de 6 à 14, de préférence 6 à 10, atomes de carbone substitué ou non substitué.
6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R3 est choisi parmi :
- un groupe hétéroaryle, comprenant de 5 à 14, de préférence 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome, de préférence pyridine, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un atome d'halogène, de préférence chlore, brome, fluor, de préférence chlore ;
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe alcényle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant au moins une insaturation ;
■ un groupe trifluoroalkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 10 atomes de carbone, de préférence trifluorométhyle ;
■ un aryle comprenant de 6 à 14, de préférence 6 à 10, atomes de carbone substitué ou non substitué.
un groupe aryle, comprenant de 6 à 14, de préférence 6 à 10, membres, de préférence phényle ou naphthyle, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un atome d'halogène, de préférence chlore, brome, fluor, de préférence chlore ;
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe alcényle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant au moins une insaturation ;
■ un groupe perfluoroalkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant 1 à 10 atomes de carbone, de préférence trifluoroalkyle, par exemple trifluorométhyle ;
■ un aryle comprenant de 6 à 14, de préférence 6 à 10, atomes de carbone substitué ou non substitué.
7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R3 est choisi parmi :
- un groupe hétéroaryle, comprenant de 5 à 14, de préférence de 5 à 10, membres dont au moins un hétéroatome, de préférence pyridine, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
- un groupe aryle, comprenant de 6 à 14, de préférence de 6 à 10, membres, de préférence phényle ou naphthyle, non substitué ou substitué notamment par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
■ un groupe OH ;
■ un groupe de formyle -(0)palkyle, l'alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 15 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone et p représente 0 ou 1 ;
■ un groupe alcényle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 15 atomes de carbone et comprenant au moins une insaturation.
8. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel la base est choisie parmi les alcoolates alcalins ou alcalino-terreux de formule (M1(OR)s), M1 représentant Li, Na, K, Rb, Cs, Fr, Be, Mg, Ca, Sr, Ba ou Ra ; s représentant 1 ou 2 et R étant choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle, benzyle et aryle.
9. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, mis en œuvre en présence d'un solvant choisi parmi l'acétamide et ses dérivés, les alkyisulfoxydes, l'alkyle étant linéaire ou ramifié et comprenant de 1 à 15, de préférence de 1 à 10, atomes de carbone.
10. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel la base est choisie parmi les alcoolates alcalins ou alcalino-terreux de formule (M1(OR)s), M1 représentant Li, Na, K, Rb, Cs, Fr, Be, Mg, Ca, Sr, Ba ou Ra ; s représentant 1 ou 2 et R étant choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle, benzyle et aryle, et en présence d'un solvant choisi parmi l'acétamide et ses dérivés, les alkyisulfoxydes, l'alkyle étant linéaire ou ramifié et comprenant de 1 à 15, de préférence de 1 à 10, atomes de carbone.
1 1 . - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel la base est le tert-butylate de potassium et le solvant est le diméthylformamide.
12. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 1 , dans lequel la température est comprise entre 20 et 200°C, de préférence entre 40 et 150°C.
13.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel le ratio molaire composé de formule (lll)/composé de formule (II) est de 0,5 à 10, de préférence de 0,5 à 5, notamment de 1 ,5 à 5.
14. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans lequel la quantité molaire de base est de 0,2 à 4 équivalents, de préférence de 0,5 à 2 équivalents, par rapport à la quantité molaire de composé de formule (II).
15. - Procédé de préparation d'un composé de formule (IV) comprenant la mise en œuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 14
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy.
16 Procédé selon la revendication 15, comprenant les étapes de :
a) préparation d'un composé de formule
(la) par mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 1 ;
b) réaction du composé de formule (la) avec un composé de formule Li-Ph-0(CH2)2- NMe2 dans du THF à basse température, notamment inférieure à 0°C, de préférence de l'ordre de -78°C ;
c) réaction du composé obtenue en b) avec de l'HCI dans un alcool, par exemple méthanol, au reflux.
17.- Composé de formule (la) :
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy.
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|---|---|---|---|
| PCT/EP2015/067619 Ceased WO2016016414A1 (fr) | 2014-07-31 | 2015-07-31 | Procédé de création de liaisons carbone-carbone, non catalysé, à partir de composés carbonylés |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114133334A (zh) * | 2021-11-09 | 2022-03-04 | 北京京丰制药(山东)有限公司 | 枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺 |
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| CN114133334A (zh) * | 2021-11-09 | 2022-03-04 | 北京京丰制药(山东)有限公司 | 枸橼酸他莫昔芬的工业化制备工艺 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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