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WO2016003181A1 - 활성성분-함유 필름 코팅층을 포함하는 복합제제 - Google Patents

활성성분-함유 필름 코팅층을 포함하는 복합제제 Download PDF

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WO2016003181A1
WO2016003181A1 PCT/KR2015/006743 KR2015006743W WO2016003181A1 WO 2016003181 A1 WO2016003181 A1 WO 2016003181A1 KR 2015006743 W KR2015006743 W KR 2015006743W WO 2016003181 A1 WO2016003181 A1 WO 2016003181A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
active ingredient
polyvinyl alcohol
formulation
polyethylene glycol
coating layer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2015/006743
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김형서
조정현
최영근
김경수
김진철
김용일
박재현
우종수
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Hanmi Pharmaceutical Co Ltd, Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd filed Critical Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to PH1/2016/502537A priority patent/PH12016502537B1/en
Priority to ES15816054T priority patent/ES2772137T3/es
Priority to PL15816054T priority patent/PL3162363T3/pl
Priority to RU2016148824A priority patent/RU2696563C9/ru
Priority to CN201580033728.7A priority patent/CN106659690B/zh
Priority to EP15816054.9A priority patent/EP3162363B1/en
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Definitions

  • the present invention relates to a composite formulation comprising an active ingredient-containing film coating layer and a method for producing the same, and more particularly, to an active ingredient-containing composition having a stable dissolution of the coating layer against external impacts and having an excellent dissolution rate of the active ingredient. It relates to a composite formulation comprising a film coating layer and a method of manufacturing the same.
  • Men's prostate is about the size of a walnut egg in young and grows larger with age.
  • 'Prostatic hyperplasia' is a disease in which the prostate enlarges with increasing age and the urethra passes inside the prostate, causing various symptoms. Means.
  • the cause of enlarged prostate is not yet clear, and as with other chronic diseases, several complex factors are known to work.
  • the cause of the pathology that has been recognized to date is due to the aging of normal functioning testicles. Since the prostate is a testosterone-dependent organ, it needs a constant male hormone to maintain its growth and function, and if male hormone is not produced by castration, the prostate contracts.
  • Symptoms of enlarged prostate include urinating urine at least 8 times a day, night urination, strong and sudden urine (feeling urinary) and urinary urges, urinary urge, urge incontinence, night urination, urination pain, etc.
  • Bladder storage disorders and delayed urination when urine occurs when urine is seen), sedation (breaking up of urine), abdominal urination (when urinating), urinary weakness, feeling of urination, Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS) commonly referred to as bladder discharge disorders.
  • 5- ⁇ -reductase inhibitors are representative drugs used to treat prostatic hyperplasia and may be used alone, but may be tamsulosin or phosphodiesterase 5 inhibitors (e.g., Tadalafil, Vardenafil, Eudenafil, etc.) is known to be used in the treatment of effective prostatic hyperplasia.
  • tamsulosin or phosphodiesterase 5 inhibitors e.g., Tadalafil, Vardenafil, Eudenafil, etc.
  • 5- ⁇ -reductase inhibitors inhibit the conversion of testosterone to dihydrotestosterone, which further enhances prostate size-increasing activity, consequently inhibiting and thus increasing prostate size Relieves physical pressure on the urinary tract.
  • Tamsulosin is a drug that selectively inhibits ⁇ -adrenoceptor and acts selectively on the genitourinary system.It relaxes the smooth muscles and prostate gland surrounding the bladder, improving urinary excretion rate and improving the symptoms of benign prostatic hypertrophy. It is known to improve.
  • Tadalafil Calis, Lilly ICOS
  • Vardenafil Levitra, GSK
  • the film coating layer may be peeled or broken by a normal impact during the storage period of the product, thereby ensuring sufficient efficacy of the composite formulation. It may not be possible, and the product may be impossible to commercialize due to the deterioration of external properties. In addition, in order to ensure sufficient bioavailability and rapid effect during oral administration, very high dissolution rate of the active ingredient contained in the film coating layer in the combination may be required.
  • the present invention provides a composite formulation comprising an active ingredient-containing film coating layer having a high dissolution rate of the active ingredient while the properties of the coating layer are stable against external normal impacts.
  • the present invention provides a method for producing a composite formulation comprising the active ingredient-containing film coating layer.
  • a composite formulation comprising a film coating layer containing a second active ingredient
  • the film coating layer provides a composite formulation comprising a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and polyvinyl alcohol.
  • It provides a method for producing a composite preparation according to the present invention comprising the step of coating the coating solution on the core.
  • the composite formulation according to one aspect of the present invention may not only have a tensile strength capable of withstanding the external impact of the active ingredient-containing film coating layer, but also ensure a high dissolution rate of the active ingredient contained in the film coating layer. Therefore, the combination preparation does not have a change in external properties even when the external impact is not only high marketability, there is no loss of drug efficacy, it is possible to secure sufficient bioavailability and rapid efficacy. As a result, the co-formulation may enable a good and effective co-formulation containing two or more active ingredients, thereby improving patient compliance with the co-administration of the drug.
  • FIG. 1 shows a second active agent on the surface of a composite formulation (a) coated with a film coating layer containing a second active ingredient on the surface of a tablet core containing the first active ingredient and a hard capsule core containing the first active ingredient. It is a schematic diagram which shows the composite agent (b) coated with the film coating layer containing a component.
  • Figure 2 is a photograph of an example of a composite agent determined as a good product (a) and a bad product (b) in the defect test of the present specification.
  • Figure 3 shows the defective rate when removing the package after PTP packaging the composite formulation of Comparative Examples 1 to 8.
  • Figure 4 shows the defective rate when removing the package after PTP packaging the composite formulation of Examples 1 to 10.
  • FIG. 5 shows the defective rate of each coating base material when PTP packaging the composite formulations of Comparative Examples 1 to 4 was stored for 1 week at 60 ° C. and 0% RH, and then the packaging was removed.
  • Figure 6 shows the dissolution rate of finasteride from the complex formulation of Comparative Examples 1 to 4.
  • Figure 7 shows the dissolution rate of finasteride from the combination formulation of Examples 2-5.
  • FIG. 8 shows the defective rate when removing the package after PTP packaging in order to observe the difference in the defective rate between the formulations of the core of the composite formulations of Examples 3, 11 and 12.
  • the present inventors have intensively studied coating bases that enable the active ingredient-containing film coating layer of a composite formulation comprising the active ingredient-containing film coating layer to ensure a high dissolution rate of the drug contained in the film coating layer while having sufficient tensile strength. It was. As a result, when a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and a polyvinyl alcohol are combined among many film coating bases, the tensile strength of the film coating layer is sufficiently strong, so that the film coating layer is peeled off or broken by a normal impact during the product storage period. Not only that, it was found that it is possible to ensure a high dissolution rate of the drug contained in the film coating layer.
  • a composite formulation comprising a film coating layer containing a second active ingredient
  • the film coating layer provides a composite formulation comprising a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and polyvinyl alcohol.
  • the core containing the first active ingredient may be any pharmaceutical formulation commonly used in the pharmaceutical arts.
  • the core may be in the form of tablets, hard capsules or soft capsules, but is not limited thereto.
  • Filling portion filled in the hard capsule or soft capsule is typically any pharmaceutical formulation used in the pharmaceutical field may be granules, pellets, powders, tablets, solutions, or combinations thereof.
  • the core may be present at a rate of about 20 to 99.5 weight percent of the total coformulation.
  • the film coating layer containing the second active ingredient may be formed on the surface of the core.
  • the film coating layer contains a combination of polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and polyvinyl alcohol as a coating base.
  • the inventors have prepared a composite formulation in which a film coating layer comprising the second active ingredient and various coating bases is formed on a tablet or capsule core containing the first active ingredient, and then the poor test for each coating base and the preparation over time. 2 drug dissolution test was performed.
  • the coating base when the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, polyvinyl alcohol, povidone, and hypromellose alone are used as the coating base, the defective rate at which the film coating layer of the composite agent is peeled or broken from the core is 20 to 20. It was very high at 40% and only polyvinyl alcohol was very low at less than 2% (see Test Examples 1 and 3).
  • the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and polyvinyl alcohol may be used in a weight ratio of about 8: 2 to 4: 6, specifically about 7: 3 to 4: 6 It may be used in a weight ratio of, and more specifically, may be used in a weight ratio of about 6: 4.
  • the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer may be composed of about 65 to 85% polyvinyl alcohol units and about 15 to 35% polyethylene glycol units, and may include about 0.01 to 0.5% colloidal silica.
  • the weight average molecular weight may be about 35,000 to 55,000 daltons.
  • Polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer for example, as Kollicoat ® ahyial (Kollicoat IR; BASF) is commercially available, and the Collicoat ® IAL consists of about 75% polyvinyl alcohol units and about 25% polyethylene glycol units, contains about 0.3% colloidal silica, and has a weight average molecular weight of about 45,000 Daltons .
  • the polyvinyl alcohol may have a molecular weight of about 20,000 to 200,000 Daltons as a water-soluble polymer, the higher the molecular weight, the higher the viscosity.
  • the film coating layer may be present in a ratio of about 0.5 to 80 parts by weight based on 100 parts by weight of the core.
  • the co-formulation of the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is composed of about 65-85% polyvinyl alcohol units and 15-35% polyethylene glycol units, colloidal silica about 0.01- 0.5 wt%, the weight average molecular weight is about 35,000-55,000 Daltons, the polyvinyl alcohol has a molecular weight of about 20,000-200,000 Daltons, the weight ratio of polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and polyvinyl alcohol is about 7: 3-4: 6.
  • FIG. 1 A schematic diagram of a combination preparation according to one embodiment of the present invention is shown in FIG. 1.
  • Figure 1 (a) is a schematic diagram showing a composite formulation coated with a film coating layer containing a second active ingredient on the surface of the tablet core containing the first active ingredient.
  • Figure 1 (b) is a schematic diagram showing a composite formulation coated with a film coating layer containing a second active ingredient on the surface of the hard capsule core containing the first active ingredient.
  • the composite preparation according to the present invention may further include an inner skin that selectively separates the core and the film coating layer in order to more effectively prevent the interaction of the active ingredient.
  • the inner skin may be present in a ratio of about 0.01 to 60 parts by weight relative to 100 parts by weight of the core.
  • Film forming materials (film formers and / or coating agents) that can be used on the inner skin include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, cellulose acetate phthalate, ethylcellulose, methylcellulose, polymethacrylate, Polyethyleneglycol, talc, titanium dioxide or mixtures thereof may be exemplified.
  • any of those generally used in the pharmaceutical field may be used in formulating oral or parenteral solid preparations.
  • the combination according to the present invention may optionally further include an outer skin on the outer side of the active ingredient-containing film coating layer to further protect the combination from the outside.
  • the outer skin portion may be any coating layer that does not significantly affect the high tensile strength of the active ingredient-containing film coating layer and the high dissolution rate of the active ingredient. Examples of such a coating may be a moisture proof coating, a light coating, or the like, and a person skilled in the art may select a coating base appropriately based on a known technique according to the type of coating.
  • the skin portion may be present in a ratio of about 0.01 to 60 parts by weight relative to 100 parts by weight of the core.
  • the complex formulation of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable additive to the core and the active ingredient-containing film coating layer, in addition to the components.
  • the additive may be selected from the group consisting of diluents, disintegrants, binders, stabilizers, lubricants, and any combination thereof.
  • the diluent may be selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, lactose, rudipress, mannitol, calcium dihydrogen phosphate, starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the disintegrant may be selected from the group consisting of crospovidone, sodium starch glyconate, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, starch, alginic acid, sodium alginate, and any combination thereof, but is not limited thereto. It doesn't happen.
  • the binder is a silicate such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, copovidone, macrogol, hard anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate metasilicate aluminate, magnesium metasilicate aluminate It may be selected from the group consisting of derivatives, phosphates such as calcium hydrogen phosphate, carbonates such as calcium carbonate, and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • the stabilizer may be selected from the group consisting of magnesium carbonate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, calcium carbonate and any combination thereof, which is a basic stabilizer, but is not limited thereto.
  • the glidants include stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate or magnesium stearate, talc, colloidal silica, sucrose fatty acid esters, hydrogenated vegetable oils, high melting point waxes, glyceryl fatty acid esters, glycerol dibehe Nate and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate or magnesium stearate, talc, colloidal silica, sucrose fatty acid esters, hydrogenated vegetable oils, high melting point waxes, glyceryl fatty acid esters, glycerol dibehe Nate and any combination thereof, but is not limited thereto.
  • active ingredient may include not only pharmacologically active agents for therapeutic purposes, but also all reagents and other medical preparations that can be administered to the human body for the purpose of diagnosis, prevention, and the like.
  • the term also broadly refers to health functional food preparations as raw materials, ingredients or processed formulations thereof which are ingested for the purpose of obtaining useful effects for health purposes such as regulating nutrients or performing physiological actions on the structure and function of the human body. It may include.
  • first active ingredient and second active ingredient are intended to distinguish two or more active ingredients included in a combination preparation, and indicate the active ingredient contained in the core of the composite preparation in the first active ingredient and the film coating layer.
  • the active ingredient contained in is referred to as a second active ingredient for convenience.
  • the first active ingredient and the second active ingredient may be applied to any drug requiring combination administration, for example metformin and rosuvastatin, fenofibric acid and rosuvastatin, omega-3 and rosuvastatin, amlodipine and Lozatan, clopidogrel and aspirin, metformin and glyphlenamide, naloxone and oxycodone, fexofenadine and montelukast, brinzolamide and timolol, lercanidipine and enalapril, tamsulosin and 5-alpha-reductase inhibitors, phospho Diesterase 5 inhibitors and 5-alpha-reductase inhibitors, naproxen and esomeprazole, metformin and glypenclamide, and the like can be used.
  • Each of the first active ingredient and the second active ingredient may include a single ingredient, or may include a plurality of ingredients, if necessary.
  • the combination formulation is for oral administration.
  • the second active ingredient is a 5- ⁇ -reductase inhibitor
  • the first active ingredient may be any drug that requires coadministration with the 5- ⁇ -reductase inhibitor, for example tamsulosin (Tamsulosin) or phosphodiesterase 5 inhibitors (eg tadalafil, vardenafil, eudenafil, sildenafil, etc.).
  • tamsulosin tamsulosin
  • phosphodiesterase 5 inhibitors eg tadalafil, vardenafil, eudenafil, sildenafil, etc.
  • the first active ingredient is tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the second active ingredient is a 5- ⁇ -reductase inhibitor.
  • the 5- ⁇ -reductase inhibitor may be selected from the group consisting of finasteride, dutasteride, alphatradiol, and combinations thereof.
  • the dissolution rate of the 5- ⁇ -reductase inhibitor may be about 75% or more in 15 minutes.
  • the co-formulations are about 0.1 to 0.8 mg of tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as tamsulosin free base, considering the known daily dosage. More specifically, 0.2 mg to 0.6 mg, and may contain about 1 to 10 mg of finasteride as the second active ingredient.
  • the co-formulation of the present invention considering the known daily dosage, 0.1 to Tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the first active ingredient as a tamsulosin free base 0.8 mg, more specifically about 0.2 mg to 0.6 mg, and may include about 0.2 to 0.6 mg of dutasteride as the second active ingredient.
  • the first active ingredient is a phosphodiesterase 5 inhibitor
  • the second active ingredient is a 5- ⁇ -reductase inhibitor.
  • the phosphodiesterase 5 inhibitor may be tadalafil, vardenafil, udenafil, sildenafil or any combination thereof, in one embodiment tadalafil.
  • the tadalafil may be used in the form of the free base of the tadalafil, but may also be used as a pharmaceutically acceptable salt, for example, hydrobromide, phosphate, sulfate, hydrochloride, malate, fumarate, lactate, tartrate , Citrate, besylate, camsylate, gluconate, and the like, and preferably, tadalafil glass, but is not limited thereto.
  • a pharmaceutically acceptable salt for example, hydrobromide, phosphate, sulfate, hydrochloride, malate, fumarate, lactate, tartrate , Citrate, besylate, camsylate, gluconate, and the like, and preferably, tadalafil glass, but is not limited thereto.
  • the 5- ⁇ -reductase inhibitor may be selected from the group consisting of finasteride, dutasteride, alphatradiol, and combinations thereof.
  • the dissolution rate of the 5- ⁇ -reductase inhibitor may be about 75% or more in 15 minutes.
  • the co-formulations are about 5 to 20 mg of tadalafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof as tadalafil free base, more specifically, given a known daily dosage, more specifically May comprise 5 mg to 10 mg, and may comprise about 1 to 10 mg of finasteride as the second active ingredient.
  • the co-formulation of the present invention considering the known daily dosage, about 5 to 20 mg of tadalafil or a pharmaceutically acceptable salt thereof as tadalafil free base, as a first active ingredient, More specifically, it may include 5 mg to 10 mg, and may include about 0.2 to 0.6 mg of dutasteride as the second active ingredient.
  • the co-formulation comprises tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a first active ingredient, a 5- ⁇ -reductase inhibitor as a second active ingredient, a film coating layer
  • the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer of about 65-85% of polyvinyl alcohol units and about 15-35% of polyethylene glycol units comprises about 0.01-0.5% by weight of colloidal silica, and the weight average molecular weight is It is about 35,000-55,000 Daltons, the polyvinyl alcohol of the film coating layer has a molecular weight of about 20,000-200,000 Daltons, and the weight ratio of polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and polyvinyl alcohol is about 7: 3-4: 6.
  • One embodiment of the present invention comprising tamsulosin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a phosphodiesterase 5 inhibitor as a first active ingredient, and a 5- ⁇ -reductase inhibitor as a second active ingredient
  • the combination preparation according to the present invention is excellent in tensile strength of the coating layer, and has excellent properties and stability, and obtains immediate release of the 5- ⁇ -reductase inhibitor, as well as two different prostatic hypertrophy drugs. All of the formulations can provide a synergistic effect in the treatment and alleviation of prostatic hyperplasia, thereby increasing patient compliance.
  • It provides a method for producing a composite preparation according to the present invention comprising the step of coating the coating solution on the core.
  • the core may use any core that may be used as a core in the pharmaceutical field, and may be, for example, in the form of a tablet, a hard capsule, or a soft capsule, but is not limited thereto. Preparation of such a core may use any preparation available as a commercially available core, and may manufacture it directly.
  • the core may be manufactured by a person skilled in the art according to the type of core using a technique known in the pharmaceutical field.
  • the solvent may be any solvent that is pharmaceutically acceptable while dissolving the second active ingredient, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, and polyvinyl alcohol.
  • the solvent water, ethanol, methanol, chloroform, dimethyl sulfoxide (DMSO) or a mixture thereof may be used. In one embodiment, water, ethanol, or a mixture thereof may be used, but is not limited thereto.
  • the coating method in the coating step may be any film coating technique commonly used in the pharmaceutical field.
  • a pan-coating method, a fluidized-bed coating method, a press-coating method, and the like are not limited thereto.
  • finasteride typically has teratogenicity, and therefore, a manufacturer must have a separate and independent production line so as not to be incorporated into other medicines when manufacturing the finasteride-containing preparation.
  • a manufacturer when manufacturing as a solid preparation, all processes such as mixing, granulating, tableting and coating must be carried out in a separate workshop. Since the preparation method of the composite preparation according to the present invention is applied by coating the finasteride with the coating solution containing finasteride, it is possible to prepare the finasteride formulation relatively simply since it is necessary to secure a coating facility for coating the finasteride separately in the existing manufacturing facility. . Therefore, according to the method for preparing a co-formulation according to the present invention, there is an advantage that the 5- ⁇ -reductase inhibitor-containing co-agent can be produced more economically.
  • Example 1-10 Preparation of a Co-Formulation with a 5- ⁇ -Reductase Inhibitor-Containing Film Coating Layer Coated on Tamsulosin Hydrochloride Capsule Core (1)
  • the prepared capsules were dried at 35 ° C. for 30 minutes to prepare a composite formulation in which a film coating layer containing 5- ⁇ -reductase inhibitor was coated on the tamsulosin capsule core.
  • Comparative Example 1-8 Preparation of a Co-Formulation with a 5- ⁇ -Reductase Inhibitor-Containing Film Coating Layer Coated on Tamsulosin Hydrochloride Capsule Core (2)
  • each formulation was packaged with PTP by sealing with an aluminum film in an aluminum mold using a PTP packaging machine (Lab-Blister machine, OMAR FANTASY PLUS). Ten randomly selected public testers using the packaged formulations were tested to destroy 100 PTP packages for each formulation to release the packaged drug. In the test, as shown in Fig. 2, the film coating layer was peeled off from the core or damaged by itself.
  • FIG. 2 shows a photograph of an example of a composite agent determined as a good product (a) and a defective product (b).
  • Comparative Examples 1, 3, 4, 5, 7, and 8 using Colicoat ® IAL, povidone and hypromellose as the sole coating base materials from the results of Table 3 and FIG. 3 are all about 20 to 20, respectively. It was found that the film coating layer was damaged at a high defective rate of 40%. On the other hand, Comparative Examples 2 and 6 using polyvinyl alcohol as the sole coating base material showed a low defective rate of about 2% or less.
  • Test Example 2 Poor Test of a Composite Preparation Comprising a Combination of Polyvinyl Alcohol-Polyethylene Glycol Graft Copolymer and Polyvinyl Alcohol as a Coating Base
  • Test Example 3 Defective Testing by Coating Base Under Harsh Conditions
  • Comparative Example 2 using the polyvinyl alcohol as a coating base exhibited a defective rate of 17.4%, showing excellent properties and stability compared to Comparative Example 1, Comparative Example 3 and Comparative Example 4.
  • the test solution was prepared by using 900 mL of distilled water according to the 10th amendment of Korea Pharmacopoeia and proceeded at a speed of 50 rpm in accordance with the general release formulation.
  • the test solution is collected at 0, 5, 10, 15, 30, 45 and 60 minutes after the start of the test and analyzed according to the 'liquid chromatograph method' in the 10 amendments of the Korean Pharmacopoeia and the General Test Method.
  • the dissolution rate at that time was obtained by comparison with the prepared standard solution.
  • Kollicoat ® ahyial compared with melo agarose each with povidone and Bottom Examples 1, 3 and 4 of the formulation is relatively high compared to the formulation of Comparative Example 2 with polyvinyl alcohol It can be seen that it shows the dissolution rate.
  • Finasteride is a drug that requires rapid dissolution to secure a high bioavailability, so Comparative Example 2 using polyvinyl alcohol is likely to cause a problem of lower bioavailability compared to Comparative Examples 1, 3 and 4.
  • Test Example 5 Dissolution test of a composite formulation containing a combination of a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and a polyvinyl alcohol as a coating base
  • Test Example 6 Defective test by core type of a composite formulation containing a combination of polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and polyvinyl alcohol as a coating base
  • Example 11 and Example 12 were also 1%. It was confirmed that a low failure rate appeared below. Therefore, the co-formulation of the present invention was confirmed that the second drug-containing film coating layer can be applied to various types of cores as well as hard capsule cores.

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Abstract

본 발명은 제 1 활성성분을 함유하는 코어; 및 제 2 활성성분을 함유하는 필름코팅층을 포함하는 복합제제로서, 상기 필름코팅층은 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

활성성분-함유 필름 코팅층을 포함하는 복합제제
본 발명은 활성성분-함유 필름코팅층을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 외부의 통상적인 충격에 대해 코팅층의 성상이 안정하면서 활성성분의 우수한 용출률을 갖는 활성성분-함유 필름코팅층을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
남성의 전립선은 젊을 때는 호두알 정도의 크기이고 나이가 들수록 크기가 점점 커지는데, '전립선 비대증'이란 나이가 들어 전립선이 커지는 정도가 심해져서 전립선 내부를 지나가는 요도가 눌려져 이로 인한 각종 증상이 나타나는 질환을 의미한다.
전립선 비대증의 원인은 아직 명확하게 밝혀지지 않았고, 다른 만성 질환과 마찬가지로 여러 가지 복합적인 요인이 작용하는 것으로 알려져 있다. 현재까지 인정되는 발병 원인은 정상 기능의 고환의 노화에 의한 것이다. 전립선은 남성 호르몬 의존 기관이므로 성장과 기능을 유지하기 위해서는 지속적인 남성호르몬이 필요하며, 거세로 인해 남성호르몬이 생성되지 않으면 전립선은 위축된다.
상기 전립선 비대증의 증상으로는 하루 8회 이상 소변을 보는 빈뇨, 야간 빈뇨, 강하고 갑작스런 요의(오줌이 마려운 느낌)를 느끼면서 소변이 마려우면 참을 수 없는 절박뇨, 절박요실금, 야간 빈뇨, 배뇨통 등의 방광 저장 장애 증상과 지연뇨(소변을 볼 때 뜸을 들여야 소변이 나오는 현상), 단절뇨(소변의 흐름이 끊기는 현상), 복압배뇨 (배뇨 시 힘을 주어야 하는 현상), 요선약화, 배뇨감, 요폐 등의 방광의 배출 장애 증상을 통칭한 하부 요로증상(Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) 등이 있다.
5-α-환원효소 억제제(5-α-reductase inhibitors)는 전립선비대증 치료에 사용되는 대표적인 약물로서, 단독으로도 사용할 수 있지만, 탐수로신(Tamsulosin) 또는 포스포디에스터라제 5 억제제(예: 타다라필, 바데나필, 유데나필 등)와 함께 병용되어 효과적인 전립선 비대증의 치료에 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다.
5-α-환원효소 억제제(5-α-reductase inhibitors)는 테스토스테론(testosterone)이, 전립선 크기 증가 활성을 더욱 높이는 디히드로테스토스테론(dihydrotestosterone)으로 전환되는 것을 억제하여 결과적으로 전립선 크기 증가를 억제하고 이로 인해 요로의 물리적 압박을 완화시킨다.
탐수로신은 α-아드레노셉터(adrenoceptor)를 선택적으로 억제하여 비뇨생식기에 선택적으로 작용하는 약물로서, 방광을 둘러싸고 있는 평활근과 전립선을 이완시켜 뇨의 배설속도를 개선시키고, 양성 전립선 비대의 증상을 개선시킨다고 알려져 있다.
포스포디에스터라제 5 억제제인 타다라필(tadalafil, Cialis, Lilly ICOS)과 바데나필(vardenafil, Levitra, GSK)은 원래 발기부전 치료제로서 개발되었으나, 현재 전립선비대증 치료제 및 과활동성방광 치료제로서 적응증을 추가해가고 있다 (Euro Urol 2008;1236-44; J Uro 2007;1401-7).
이러한 5-α-환원효소 억제제 및 탐수로신의 조합; 그리고 5-α-환원효소 억제제 및 포스포디에스터라제 5 억제제의 조합은 작용 기전의 차이로 인해 병용투여 시 약효 증가 측면에서 매우 유리하다(EP 1 501 517; BJU Int. 2006 Apr. 97 Suppl 2:39-43; discussion 44-5).
그런데, 상기 약물의 조합의 경우와 같이, 두 가지 이상의 활성성분을 포함하는 복합제제의 제조 시, 서로 다른 두 가지 혹은 그 이상의 활성성분이 갖는 상호작용으로 인해 활성성분의 안정성에 문제가 발생할 수 있다. 이러한 복합제제의 안정성을 확보하기 위한 일 방안으로서, 활성성분 함유 코어에 또 다른 활성성분을 함유하는 필름코팅층을 도입하여, 활성성분들을 별도의 층으로 분리한 복합제제가 개발되어 왔다(EP 1830820; US 6,682,759).
이러한 활성성분-함유 필름코팅층을 포함하는 복합제제의 경우, 필름코팅층의 인장강도가 충분히 강하지 않으면 제품의 보관 기간동안 통상적인 충격에 의해 필름코팅층이 박리되거나 파손될 수 있어, 복합제제의 충분한 약효를 보장할 수 없고, 외적인 성상의 변형에 의해 상품성이 떨어져 제품화가 불가능할 수도 있다. 또한, 경구 투여 시 충분한 생체이용율 및 신속한 효과를 확보하기 위해, 상기 복합제제에서 필름코팅층에 함유된 활성성분의 매우 높은 용출속도가 필요할 수 있다.
본 발명은 외부의 통상적인 충격에 대해 코팅층의 성상이 안정하면서 활성성분의 높은 용출속도를 갖는 활성성분-함유 필름코팅층을 포함하는 복합제제를 제공한다.
본 발명은 상기 활성성분-함유 필름코팅층을 포함하는 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상은
제 1 활성성분을 함유하는 코어; 및
제 2 활성성분을 함유하는 필름코팅층을 포함하는 복합제제로서,
상기 필름코팅층은 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜을 포함하는 복합제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
제 1 활성성분을 함유하는 코어를 제조하는 단계;
제 2 활성성분, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 및 폴리비닐알콜를 용매에 용해시킨 제 2 활성성분-함유 코팅액을 제조하는 단계; 및
상기 코어에 상기 코팅액을 코팅하는 단계를 포함하는 상기 본 발명에 따른 복합제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 복합제제는 활성성분-함유 필름코팅층이 통상적인 외부의 충격을 견딜 수 있는 인장강도를 가질 뿐만 아니라, 필름코팅층에 함유된 활성성분의 높은 용출률을 보장할 수 있다. 따라서, 상기 복합제제는 외부의 충격에도 외적 성상의 변화가 없어 상품성이 높을 뿐만 아니라 약효의 손실이 없으며, 충분한 생체이용율 및 속효성을 확보할 수 있다. 결국, 상기 복합제제는 다양한 두 가지 이상의 활성성분을 함유하는 상품성이 우수하고 효과적인 복합제제를 가능하게 하여, 약물의 병용투여에 대한 환자의 복약 순응도를 향상시킬 수 있다. 더욱이, 복합제제제의 제조 시 필름코팅층을 도입함으로써, 복합제제의 부피를 현저히 줄일 수 있으며, 따라서 단순한 단일제제 조성의 조합 시 제조되는 정제 혹은 캡슐의 크기를 현저히 감소시킬 수 있고, 그로 인해 환자의 복용 편이성을 증대시킬 수 있다.
도 1은 제 1 활성성분을 함유하는 정제 코어의 표면에 제 2 활성성분을 함유하는 필름코팅층이 코팅된 복합제제(a) 및 제 1 활성성분을 함유하는 경질캡슐제 코어의 표면에 제 2 활성성분을 함유하는 필름코팅층이 코팅된 복합제제(b)를 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 명세서의 불량시험에서, 양품(a)과 불량품(b)으로 판정된 복합제의 일 예를 촬영한 사진이다.
도 3은 비교예 1 내지 8의 복합제제를 PTP 포장 후 포장을 제거할 때의 불량률을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 1 내지 10의 복합제형을 PTP 포장 후 포장을 제거할 때의 불량률을 나타낸 것이다.
도 5는 비교예 1 내지 4의 복합제형을 PTP 포장하여 60℃ 및 0% RH 조건 하에서 1주일간 보관한 후 포장을 제거할 때 코팅 기제재별 불량률을 나타낸 것이다.
도 6은 비교예 1 내지 4의 복합 제형으로부터 피나스테라이드의 용출률을 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 2 내지 5의 복합 제형으로부터 피나스테라이드의 용출률을 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 3, 실시예 11 및 실시예 12의 복합제형을 코어의 제형간의 불량률 차이를 관찰하기 위해 PTP 포장 후 포장을 제거할 때의 불량률을 나타낸 것이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명자들은 활성성분-함유 필름코팅층을 포함하는 복합제제의 활성성분-함유 필름코팅층이 충분한 인장강도를 가지면서도 필름코팅층에 함유된 약물의 높은 용출속도를 보장할 수 있도록 하는 코팅 기제에 대해 예의 연구하였다. 그 결과, 수많은 필름코팅 기제 중에서 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜을 조합할 경우, 필름코팅층의 인장강도가 충분히 강하여 제품 보관 기간동안 통상적인 충격에 의해 필름코팅층이 박리되거나 파손되지 않을 뿐만 아니라, 필름코팅층에 함유된 약물의 높은 용출속도를 확보할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 일 양상은
제 1 활성성분을 함유하는 코어; 및
제 2 활성성분을 함유하는 필름코팅층을 포함하는 복합제제로서,
상기 필름코팅층은 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜을 포함하는 복합제제를 제공한다.
상기 제 1 활성성분을 함유하는 코어는 통상적으로 제약분야에서 사용되는 임의의 약학 제형일 수 있다. 예를 들어, 상기 코어는 정제, 경질캡슐 또는 연질캡슐의 형태일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 경질캡슐 또는 연질캡슐에 충전되는 충전부는 통상적으로 제약분야에서 사용되는 임의의 약학 제형으로 과립, 펠렛, 산제, 정제, 액제, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 코어는 전체 복합제제에 대해 약 20 내지 99.5 중량%의 비율로 존재할 수 있다.
상기 제 2 활성성분을 함유하는 필름코팅층은 상기 코어의 표면에 형성될 수 있다. 상기 필름코팅층은 코팅 기제로서 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜의 조합을 함유한다.
본 발명자들은 제 1 활성성분을 함유하는 정제 또는 캡슐 코어에 제 2 활성성분 및 다양한 코팅기제를 포함하는 필름코팅층을 형성시킨 복합제제를 제조한 다음, 코팅 기제별 불량시험 및 시간의 경과에 따른 제 2 약물의 용출시험을 실시하였다. 그 결과, 코팅 기제로서 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 폴리비닐알콜, 포비돈, 히프로멜로오스 각각을 단독으로 사용할 경우에는 복합제제의 필름코팅층이 코어로부터 박리되거나 파손되는 불량률이 20 내지 40%로 매우 높게 나타났으며, 폴리비닐알콜만이 2% 미만으로 매우 낮게 나타났다(시험예 1 및 3 참조). 그런데, 코팅기제로서 폴리비닐알콜을 사용할 경우, 대한약전 일반시험법에 따라 용출 시험 시, 15 분 후 75% 미만의 낮은 용출률을 나타내었다(시험예 4 참조). 따라서, 필름코팅층의 인장강도가 높으면서도 충분히 높은 용출속도를 확보할 수 있는 필름코팅층을 얻기 어려웠다. 이에 반해, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜의 조합을 코팅 기제로서 사용할 경우에는, 필름코팅층이 코어로부터 박리되거나 파손되는 불량률이 약 10% 미만으로 현저히 낮아졌을 뿐만 아니라(시험예 2 및 6 참조), 용출시험 시 15 분 후 75% 이상의 충분히 높은 용출속도를 갖는 것으로 나타나(시험예 5 참조), 낮은 필름코팅 불량율 및 높은 용출속도를 모두 확보할 수 있는 획기적인 결과를 나타내었다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜은 약 8:2 내지 4:6의 중량비로 사용될 수 있으며, 구체적으로는 약 7:3 내지 4:6의 중량비로 사용될 수 있고, 더욱 구체적으로는 약 6:4의 중량비로 사용될 수 있다.
상기 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 약 65 내지 85%의 폴리비닐알콜 단위와 약 15 내지 35%의 폴리에틸렌글리콜 단위로 이루어지고, 약 0.01 내지 0.5%의 콜로이드 실리카를 포함할 수 있으며, 중량 평균 분자량은 약 35,000 내지 55,000 달톤일 수 있다. 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체로서 예를 들어 콜리코트® 아이알(Kollicoat　IR; BASF)이 시판되고 있으며, 콜리코트® 아이알은 약 75%의 폴리비닐알콜 단위와 약 25%의 폴리에틸렌글리콜 단위로 이루어지고, 약 0.3%의 콜로이드 실리카를 포함하며, 중량 평균 분자량이 약 45,000 달톤이다.
상기 폴리비닐알콜은 수용성 고분자로서 약 20,000 내지 200,000 달톤의 분자량을 가질 수 있으며, 분자량이 높을수록 점도가 높아진다.
상기 필름코팅층은 상기 코어 100 중량부에 대해 약 0.5 내지 80 중량부의 비율로 존재할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합제제는 상기 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체가 폴리비닐알콜 단위 약 65 - 85 % 및 폴리에틸렌글리콜 단위 15 - 35 %로 이루어지고, 콜로이드 실리카 약 0.01-0.5 중량%를 포함하고, 중량평균분자량은 약 35,000 - 55,000 달톤이고, 상기 폴리비닐알콜이 분자량이 약 20,000 - 200,000 달톤이며, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜의 중량비가 약 7:3 - 4:6이다.
본 발명의 일 구체예에 따른 복합제제의 모식도를 도 1에 나타내었다.
도 1의 (a)는 제 1 활성성분을 함유하는 정제 코어의 표면에 제 2 활성성분을 함유하는 필름코팅층이 코팅된 복합제제를 나타낸 모식도이다.
도 1의 (b)는 제 1 활성성분을 함유하는 경질캡슐제 코어의 표면에 제 2 활성성분을 함유하는 필름코팅층이 코팅된 복합제제를 나타낸 모식도이다.
상기 본 발명에 따른 복합제제는 활성성분의 상호작용을 더욱 효과적으로 방지하기 위해 선택적으로 상기 코어와 필름코팅층을 분리하는 내피부를 추가로 포함할 수 있다. 상기 내피부는 상기 코어 100 중량부에 대해 약 0.01 내지 60 중량부의 비율로 존재할 수 있다. 내피부에 사용될 수 있는 필름 형성 물질 (필름 형성화제 및/또는 피복제)로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리메타아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 이산화티탄 또는 이들의 혼합물을 예시할 수 있으며, 그 외에도 경구용 또는 비경구용 고형제제의 제형화에 있어 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것은 모두 사용될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 복합제제는 외부로부터 복합제제를 더욱 보호하기 위해 선택적으로 상기 활성성분-함유 필름코팅층의 외곽에 외피부를 추가로 포함할 수 있다. 상기 외피부는 상기 복합제가 목적으로 하는 활성성분-함유 필름코팅층의 높은 인장강도 및 활성성분의 높은 용출속도에 유의적인 영향을 미치지 않는 임의 코팅층일 수 있다. 이러한 코팅의 예는 방습코팅, 시광코팅 등일 수 있으며, 코팅의 종류에 따라 통상의 기술자가 공지된 기술에 기초하여 적절히 코팅기제를 선택할 수 있다.
상기 외피부는 상기 코어 100 중량부에 대해 약 0.01 내지 60 중량부의 비율로 존재할 수 있다.
상기 본 발명의 복합 제형은 상기 성분들 이외에도, 상기 코어 및 활성성분-함유 필름코팅층에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 락토스, 루디프레스, 만니톨, 인산이수소칼슘, 전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산, 알긴산나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산칼슘 메타실리케이트 알루미네이트, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 같은 규산염 유도체, 인산수소칼슘과 같은 인산염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 안정화제는 염기성 안정화제인 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "활성성분"이란 치료 목적의 약물학적 활성제뿐만 아니라, 진단, 예방 등의 목적으로 인체에 투여될 수 있는 모든 시약 기타 의료용 제제를 포함할 수 있다. 또한 상기 용어는 광범위하게는, 인체의 구조 및 기능에 대해 영양소를 조절하거나 생리학적 작용을 수행하는 등 보건 용도로 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취되는 원료, 성분 또는 그의 가공 제제로서 건강 기능성 식품 제제를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 "제 1 활성성분" 및 "제 2 활성성분"은 복합제제가 포함하는 두 가지 이상의 활성성분을 구별하여 나타내기 위한 것으로서, 복합제의 코어에 함유되는 활성성분을 제 1 활성성분, 필름코팅층에 함유되는 활성성분을 제 2 활성성분이라고 편의상 지칭한 것이다.
상기 제 1 활성성분 및 제 2 활성성분은 복합투여가 필요한 임의의 약물에 적용될 수 있으며, 예를 들어 메트포르민 및 로수바스타틴, 페노피브르산 및 로수바스타틴, 오메가-3 및 로수바스타틴, 암로디핀 및 로잘탄, 클로피도그렐 및 아스피린, 메트포르민 및 글리펜클라미드, 날록손 및 옥시코돈, 펙소페나딘 및 몬테루카스트, 브린졸라미드 및 티몰롤, 레르카니디핀 및 에날라프릴, 탐수로신 및 5-알파-환원효소 억제제, 포스포디에스터라제 5 억제제 및 5-알파-환원효소 억제제, 나프록센 및 에소메프라졸, 메트포르민 및 글리펜클라미드, 등이 이용될 수 있다. 상기 제 1 활성성분 및 제 2 활성성분은 각각 단일 성분을 포함할 수도 있고, 필요에 따라 복수의 성분을 포함할 수도 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합제제는 경구투여용이다.
일 구체예에서, 제 2 활성성분은 5-α-환원효소 억제제이고, 상기 제 1 활성성분은 5-α-환원효소 억제제와 복합투여가 필요한 임의의 약물일 수 있으며, 예를 들어 탐수로신(Tamsulosin) 또는 포스포디에스터라제 5 억제제 (예: 타다라필, 바데나필, 유데나필, 실데나필 등)를 포함한다.
5-α-환원효소 억제제 및 탐수로신의 조합; 그리고 5-α-환원효소 억제제 및 포스포디에스터라제 5 억제제의 조합은 개별적인 약물이 전립선 비대증의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 개별적인 약물은 작용 기전이 차이로 인해 병용투여 시 약효 증가 측면에서 매우 유리한 것으로 알려져 있다(EP 1 501 517; BJU Int. 2006 Apr. 97 Suppl 2:39-43; discussion 44-5). 따라서, 상기 본 발명에 따른 복합제제가 제 1 활성성분으로서 탐수로신 또는 포스포디에스터라제 5 억제제를 포함하고, 제 2 활성성분으로서 5-α-환원효소 억제제를 포함할 경우, 효과적인 전립선 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제 1 활성성분은 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 제 2 활성성분은 5-α-환원효소 억제제이다.
상기 5-α-환원효소 억제제는 피나스테라이드, 두타스테라이드, 알파트라디올, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 복합제제를 대한약전의 일반시험법에 따라 용출 시험 시, 15 분에 약 75% 이상의 5-α-환원효소 억제제의 용출률을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합제제는 공지된 1일 투여량을 고려할 때, 제 1 활성성분으로서 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 탐수로신 유리염기로서 약 0.1 내지 0.8 mg, 보다 구체적으로는 0.2 mg 내지 0.6 mg 포함할 수 있고, 상기 제 2 활성성분으로서 피나스테라이드를 약 1 내지 10 mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 본 발명의 복합제제는 공지된 1일 투여량을 고려할 때, 제 1 활성성분으로서 탐수로신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 탐수로신 유리염기로서 0.1 내지 0.8 mg, 보다 구체적으로는 약 0.2 mg 내지 0.6 mg 포함할 수 있고, 상기 제 2 활성성분으로서 두타스테라이드를 약 0.2 내지 0.6 mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제 1 활성성분은 포스포디에스터라제 5 억제제이고, 제 2 활성성분은 5-α-환원효소 억제제이다. 상기 포스포디에스터라제 5 억제제는 타다라필, 바데나필, 유데나필, 실데나필 또는 이들의 임의의 조합일 수 있으며, 일 구체예로는 타다라필이다. 상기 타다라필은 상기 타다라필의 유리 염기의 형태로 사용될 수도 있으나, 약학적으로 허용가능한 염으로 사용될 수도 있으며, 그 예로는 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 염산염, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 글루코네이트 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 타다라필 유리형을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 5-α-환원효소 억제제는 피나스테라이드, 두타스테라이드, 알파트라디올, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 상기 복합제제를 대한약전의 일반시험법에 따라 용출 시험 시, 15 분에 약 75% 이상의 5-α-환원효소 억제제의 용출률을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합제제는 공지된 1일 투여량을 고려할 때, 제 1 활성성분으로서 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 타다라필 유리염기로서 약 5 내지 20 mg, 보다 구체적으로는 5 mg 내지 10 mg 포함할 수 있고, 상기 제 2 활성성분으로서 피나스테라이드를 약 1 내지 10 mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 본 발명의 복합제제는 공지된 1일 투여량을 고려할 때, 제 1 활성성분으로서 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 타다라필 유리염기로서 약 5 내지 20 mg, 보다 구체적으로는 5 mg 내지 10 mg 포함할 수 있고, 상기 제 2 활성성분으로서 두타스테라이드를 약 0.2 내지 0.6 mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합제제는 제 1 활성성분으로서 탐수로신 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하고, 제 2 활성성분으로서 5-α-환원효소 억제제를 포함하며, 필름코팅층의 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체가 폴리비닐알콜 단위 약 65 - 85 % 및 폴리에틸렌글리콜 단위 약 15 - 35 %로 이루어지고, 콜로이드 실리카 약 0.01-0.5 중량%를 포함하고, 중량평균분자량은 약 35,000 - 55,000 달톤이고, 필름코팅층의 폴리비닐알콜이 분자량이 약 20,000 - 200,000 달톤이며, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜의 중량비가 약 7:3 - 4:6이다.
제 1 활성성분으로서 탐수로신 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 혹은 포스포디에스터라제 5 억제제을 포함하고, 제 2 활성성분으로서 5-α-환원효소 억제제를 포함하는 상기 본 발명의 일 구체예에 따른 복합제제는 상기 코팅층의 인장력이 뛰어나 성상 및 안정성이 우수하고, 5-α-환원효소 억제제의 속방성을 획득할 수 있을 뿐만 아니라, 상기 기전이 다른 두 가지의 전립선 비대증 치료 약물을 하나의 제제에 모두 포함하여 전립선비대증의 치료 및 완화에 있어서 상승된 효과를 제공할 수 있으므로, 환자의 복약순응도를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양상은
제 1 활성성분을 함유하는 코어를 제조하는 단계;
제 2 활성성분, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 및 폴리비닐알콜를 용매에 용해시킨 제 2 활성성분-함유 코팅액을 제조하는 단계; 및
상기 코어에 상기 코팅액을 코팅하는 단계를 포함하는 상기 본 발명에 따른 복합제제의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 모든 양상에 따른 경구용 성형 복합제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 코어를 준비하는 단계에서 코어는 약제학 분야에서 코어로서 사용될 수 있는 임의의 코어를 이용할 수 있으며, 예를 들어 정제, 경질캡슐 또는 연질캡슐의 형태일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 코어의 준비는 시판되어 있는 코어로서 사용 가능한 임의의 제제를 사용할 수도 있고, 직접 제조할 수도 있다. 상기 코어의 제조는 코어의 종류에 따라 통상의 기술자가 약제학 분야에 공지된 기술을 이용하여 수행할 수 있다.
상기 약물-함유 코팅액을 제조하는 단계에서 용매는 제2활성성분, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 및 폴리비닐알콜을 용해시킬 수 있으면서 약제학적으로 허용 가능한 임의의 용매일 수 있다. 이러한 용매로는 물, 에탄올, 메탄올, 클로로포름, DMSO (dimethyl sulfoxide) 또는 이들의 혼합액을 사용할 수 있으며, 일 구체예로는 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합액이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 코팅하는 단계에서 코팅방법은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 필름코팅 기법이 이용될 수 있다. 예를 들어, 팬 코팅법(pan-coating method), 유동층 코팅법(fluidized-bed coating method), 압축코팅법(press-coating method) 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 제 2 활성성분으로서 5-α-환원효소 억제제를 포함할 경우, 대표적으로 피나스테라이드는 최기형성을 가지며, 따라서 제조사에서 피나스테라이드 함유 제제를 제조 시 다른 의약품에 혼입되지 않도록 별도의 독립된 생산 라인을 갖추어야 하며, 예를 들어 고형제제로서 제조 시 혼합, 과립화, 타정, 코팅 등 모든 공정을 분리된 작업장에서 실시해야 한다. 상기 본 발명에 따른 복합제제의 제조방법은 피나스테라이드를 피나스테라이드 함유 코팅액으로 코팅함으로써 적용하므로, 이미 존재하는 제조 시설에 별도로 피나스테라이드 코팅을 위한 코팅설비만을 확보하면 되므로, 상대적으로 간편하게 피나스테라이드 제제를 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 복합제제의 제조방법에 따르면, 5-α-환원효소 억제제 함유 복합제를 보다 경제적으로 제조할 수 있다는 장점이 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-10: 탐수로신 염산염 캡슐 코어에 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층이 코팅된 복합제제의 제조 (1)
하기 표 1에 기재된 실시예 1-10의 다양한 성분 및 함량이 조합된 코팅 기제를 에탄올-물 혼합 용액(에탄올 : 물 = 1 : 1(v/v))에 혼합하여 코팅액을 제조한 후, 팬 코팅기(SFC-30, SEJONG)를 이용하여 탐수로신 염산염을 함유하는 탐수로이신® 캡슐((주)한미약품, 한국)에 코팅하였다. 제조한 캡슐을 35℃에서 30분 동안 건조하여 5-α-환원효소 억제제를 함유하는 필름코팅층이 탐수로신 캡슐 코어에 코팅된 복합 제형을 제조하였다.
비교예 1-8: 탐수로신 염산염 캡슐 코어에 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층이 코팅된 복합제제의 제조 (2)
하기 표 1에 기재된 비교예 1-8의 성분을 사용하는 것만을 제외하고, 상기 실시예 1-10과 동일한 방식으로 5-α-환원효소 억제제를 함유하는 필름코팅층이 탐수로신 캡슐 코어에 코팅된 복합제제를 제조하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2015006743-appb-I000001
실시예 11 및 12: 탐수로신 OD 정 코어에 5-α-환원효소 억제제-함유 필름코팅층이 코팅된 복합제제의 제조
하기 표 2에 기재된 다양한 성분 및 함량이 조합된 코팅 기제를 에탄올-물 혼합 용액(에탄올 : 물 = 1 : 1(v/v))에 혼합하여 코팅액을 제조한 후, 팬 코팅기(SFC-30, SEJONG)를 이용하여 탐수로신 염산염을 함유하는 탐수로이신® 오디정((주)한미약품)에 코팅하였다. 제조한 복합 정제를 35℃에서 30분 동안 건조하여 5-α-환원효소 억제제을 함유하는 필름코팅층이 탐수로이신® 오디정 코어에 코팅된 복합 제제를 제조하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2015006743-appb-I000002
시험예 1: 코팅 기제별 불량 시험
상기 비교예 1 내지 8의 복합제제에 대하여 필름 인장력 및 파손율을 평가하기 위해 다음과 같이 불량시험을 실시하였다.
우선 PTP 포장기(Lab-Blister machine, OMAR FANTASY PLUS)를 이용하여 알루미늄 몰드에 알루미늄 필름으로 밀봉(sealing)함으로써 각 제제를 PTP로 포장하였다. 포장된 제형을 이용하여 임의적으로 선정된 일반인 시험자 10명이 각 제형에 대해 100 개의 PTP 포장을 파기하여 포장된 약물을 배출해 내는 시험을 실시하였다. 해당 시험에서 도 2와 같이 필름코팅층이 코어로부터 박리되거나 자체로서 파손되는 제형을 불량으로 간주하고 포장하기 이전의 상태와 동일하게 코팅되어 있는 상태를 정상으로 간주하여 불량이 차지하는 비율을 조사하였다. 참고로, 도 2에 양품(a)과 불량품(b)으로 판정된 복합제의 일 예를 촬영한 사진을 나타내었다.
불량이 차지하는 비율을 조사한 결과를 하기 표 3 및 도 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2015006743-appb-I000003
상기 표 3 및 도 3의 결과로부터 콜리코트® 아이알, 포비돈 및 히프로멜로오스를 각각 단독 코팅 기제재로 사용한 비교예 1, 3, 4, 5, 7, 및 8의 복합제제는 모두 약 20 내지 40 %의 높은 불량률로 필름코팅층이 손상된 것으로 확인되었다. 반면, 폴리비닐알콜을 단독 코팅 기제재로 사용한 비교예 2 및 비교예 6은 약 2% 이하의 낮은 불량률을 보여주었다.
시험예 2: 코팅 기제로서 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 폴리비닐알콜의 조합을 포함하는 복합제제의 불량시험
실시예 1 내지 10의 복합제제에 대하여 상기 시험예 1과 동일한 조건과 방법으로 불량시험을 진행한 결과를 하기 표 4 및 도 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure PCTKR2015006743-appb-I000004
상기 표 3 및 표 4의 결과에 따르면, 콜리코트® 아이알 및 폴리비닐알콜의 조합을 코팅 기제로서 사용한 실시예 1 내지 10의 경우 콜리코트® 아이알만을 단독으로 사용한 비교예 1 및 비교예 5에 비하여 비약적으로 불량률이 감소한 것을 확인할 수 있다.
다만, 콜리코트® 아이알 및 폴리비닐알콜을 8:2의 비율로 사용한 실시예 1 및 실시예 6에 비해 콜리코트® 아이알 및 폴리비닐알콜을 7:3 내지 4:6의 비율로 사용한 실시예 2 내지 5 및 실시예 7 내지 10이 불량률 감소의 측면에서 더욱 바람직한 것으로 나타났다.
시험예 3: 가혹한 조건에서 코팅 기제별 불량시험
비교예 1 내지 4의 복합 제형의 보관 시간에 따른 안정성을 확인하기 위해, 해당 샘플들을 60℃, 0% RH의 항온 챔버에 1주일간 보관한 후, 시험예 1과 동일한 방법으로 불량시험을 진행하였다. 상기 시험 결과를 하기 표 5 및 도 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure PCTKR2015006743-appb-I000005
상기 표 5 및 도 5에 나타난 바와 같이, 불량시험의 결과 코팅기제로 콜리코트® 아이알, 포비돈 및 히프로멜로오스를 단독으로 사용한 비교예 1, 3 및 4는 모두 80% 이상의 높은 불량률을 나타냈다. 반면, 폴리비닐알콜을 코팅기제로 사용한 비교예 2는 17.4%의 불량률을 나타내어, 비교예 1, 비교예 3 및 비교예 4에 비하여 우수한 성상과 안정성을 보였다.
시험예 4: 코팅 기제별 용출 시험
비교예 1 내지 4의 복합제제에 대하여 피나스테라이드의 용출률을 평가하기 위해 다음과 같이 용출 시험을 실시하였다.
상기 용출시험은 대한약전 10 개정, 일반시험법'의 '용출시험법' 중 제2법인 패들법을 이용하였다. 시험액은 대한약전 10 개정에 따라 증류수 900 mL을 사용하며 일반 방출제제의 조작법에 따라 50 rpm의 속도에서 진행하였다. 시험 시작 후 0분, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 및 60분에 시험액을 채취하여 대한약전 10개정, '일반시험법'중의 '액체크로마토그래프법'에 따라 분석하여 미리 준비한 표준액과의 비교를 통해 해당 시점의 용출률을 얻었다.
그 결과를 하기 표 6 및 도 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure PCTKR2015006743-appb-I000006
상기 표 6 및 도 6의 결과에 따르면, 콜리코트® 아이알, 포비돈 및 히프로멜로오스를 각각 사용한 비교예 1, 3 및 4의 제형이 폴리비닐알콜을 사용한 비교예 2의 제형에 비해 상대적으로 높은 용출속도를 나타냄을 확인할 수 있다.
피나스테라이드는 높은 생체이용률을 확보하기 위해 빠른 용출이 필요한 약물이므로, 폴리비닐알콜을 사용한 비교예 2는 비교예 1, 3 및 4에 비해 생체이용율이 낮아지는 문제가 발생할 것으로 보인다.
시험예 5: 코팅 기제로서 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 폴리비닐알콜의 조합을 포함하는 복합제제의의 용출 시험
실시예 2 내지 5의 복합제제에 대해 상기 시험예 4와 동일한 조건과 방법으로 용출시험을 진행한 결과를 하기 표 7 및 도 7에 나타내었다.
[표 7]
Figure PCTKR2015006743-appb-I000007
상기 표 7 및 도 7의 결과로부터, 콜리코트® 아이알과 폴리비닐알콜을 7:3 내지 4:6의 중량비로 사용한 실시예 2 내지 5에서 15분 내에 75% 이상의 용출률을 보이는 것을 확인할 수 있다.
시험예 6: 코팅 기제로서 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 폴리비닐알콜의 조합을 포함하는 복합제제의 코어 형태별 불량시험
실시예 3, 11 및 12의 복합제제에 대하여 상기 시험예 1과 동일한 조건과 방법으로 불량시험을 진행한 결과를 하기 표 8 및 도 8에 나타내었다.
[표 8]
Figure PCTKR2015006743-appb-I000008
우수한 코팅 성상과 안정성 및 용출률을 확보한 실시예 3과 동일한 코팅기제를 사용하면서 코어가 탐수로신 정제인 실시예 11 및 12에 대해 불량시험을 한 결과, 실시예 11와 실시예 12 역시 1 % 이하로 낮은 불량률이 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 복합제제는 제 2 약물-함유 필름코팅층을 경질캡슐 코어뿐만 아니라 다양한 형태의 코어에 적용할 수 있는 것으로 확인되었다.

Claims (15)

  1. 제 1 활성성분을 함유하는 코어; 및
    제 2 활성성분을 함유하는 필름코팅층을 포함하는 복합제제로서,
    상기 필름코팅층은 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜을 포함하는 복합제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 코어가 정제, 경질캡슐, 또는 연질캡슐인 복합제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 폴리비닐알콜 단위 약 65 - 85 % 및 폴리에틸렌글리콜 단위 약 15 - 35 %로 이루어지고, 콜로이드 실리카 약 0.01-0.5 중량%를 포함하고, 중량평균분자량은 약 35,000 - 55,000 달톤인 복합제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리비닐알콜은 분자량이 20,000 - 200,000 달톤인 복합제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체및 폴리비닐알콜의 중량비가 약 7:3 - 4:6인 복합제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 폴리비닐알콜 단위 약 65 - 85 % 및 폴리에틸렌글리콜 단위 약 15 - 35 %로 이루어지고, 콜로이드 실리카 약 0.01 - 0.5 중량%를 포함하고, 중량평균분자량은 약 35,000 - 55,000 달톤이고; 상기 폴리비닐알콜은 분자량이 약 20,000 - 200,000 달톤이며; 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리비닐알콜의 중량비가 약 7:3 - 4:6인 복합제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 활성성분은 탐수로신 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하고, 제 2 활성성분은 5-α-환원효소 억제제를 포함하는 것인 복합제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 5-α-환원효소 억제제는 피나스테라이드, 두타스테라이드, 알파트라디올, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 복합제제.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 제 1 활성성분은 탐수로신 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 탐수로신을 기준으로 약 0.1 - 0.6 mg 포함하고, 제 2 활성성분은 피나스테라이드 약 1 내지 10 mg 또는 두타스테라이드 약 0.2 내지 0.8 mg을 포함하는 것인 복합제제.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 활성성분은 포스포디에스터라제-5 억제제를 포함하고, 제 2 활성성분은 5-α-환원효소 억제제를 포함하는 것인 복합제제.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 제 1 활성성분은 타다라필 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하고, 상기 제 2 활성성분은 피나스테라이드, 두타스테라이드, 알파트라디올, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 5-α-환원효소 억제제를 포함하는 것인 복합제제.
  12. 제 10 항에 있어서, 상기 제 1 활성성분은 타다라필 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 타다라필을 기준으로 약 5 - 20 mg 포함하고, 제 2 활성성분은 피나스테라이드 약 1 내지 10 mg 또는 두타스테라이드 약 0.2 내지 0.8 mg을 포함하는 것인 복합제제.
  13. 제 7 항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합제제를 대한약전 일반시험법에 따라 용출 시험 시, 15 분에 약 75% 이상의 5-α-환원효소 억제제의 용출률을 나타내는 것인 복합제제.
  14. 제 1 활성성분을 함유하는 코어를 제조하는 단계;
    제 2 활성성분, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 및 폴리비닐알콜를 용매에 용해시킨 제 2 활성성분-함유 코팅액을 제조하는 단계; 및
    상기 코어에 상기 코팅액을 코팅하는 단계를 포함하는,
    제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 복합제제의 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 용매는 물, 에탄올, 메탄올, 클로로포름, DMSO (dimethyl sulfoxide) 또는 이들의 혼합액인 제조방법.
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080007252A (ko) * 2005-04-13 2008-01-17 바이엘 헬스케어 아게 양성 전립선 과다형성증용 치료 조합물
US20130171199A1 (en) * 2009-12-22 2013-07-04 Abbott Healthcare Private Limited Controlled release pharmaceutical composition
US20140010872A1 (en) * 2011-03-23 2014-01-09 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Oral complex composition comprising omega-3 fatty acid ester and hmg-coa reductase inhibitor
KR20140013436A (ko) * 2012-07-24 2014-02-05 한미약품 주식회사 메트포르민 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합 제제

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080007252A (ko) * 2005-04-13 2008-01-17 바이엘 헬스케어 아게 양성 전립선 과다형성증용 치료 조합물
US20130171199A1 (en) * 2009-12-22 2013-07-04 Abbott Healthcare Private Limited Controlled release pharmaceutical composition
US20140010872A1 (en) * 2011-03-23 2014-01-09 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Oral complex composition comprising omega-3 fatty acid ester and hmg-coa reductase inhibitor
KR20140013436A (ko) * 2012-07-24 2014-02-05 한미약품 주식회사 메트포르민 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합 제제

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Technical Information, Kollicoat Protect, 03_040903e-08", BASF, PHARMA INGREDIENTS & SERVICES, February 2012 (2012-02-01), pages 1 - 10, XP055380857, Retrieved from the Internet <URL:http://www.pharma-ingredients.basf.com/Statements/Techcical%20Informations/EN/Pharma%20Solutions/03_040903e_Kollicoat%20Protect.pdf> *

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