WO2016090590A1 - Treatment of age related macular degeneration with a small active choroidalneovascularizationlesion - Google Patents

Abstract

Methods for treatment of wAMDwith an active CNV lesion of less than 50％of the total lesion size and pharmaceutical compositions for the use therein are disclosed.

Description

Treatment of age related macular degeneration with a small active choroidalneovascularizationlesion

Age related macular degeneration (AMD) is a medical condition that usually affects older adults and results in a loss of vision in the center of the visual field (the macula) because of damage to the retina. It occurs in ″dry″ and ″wet″ forms. In the dry form， cellular debris called drusen accumulates between the retina and the choroid， and the retina can become detached. In the wet form (wAMD) ， which is more severe， blood vessels grow up from the choroid behind the retina which is also named choroidal neovascularization (CNV) . As a result of CNV the retina can also become detached.

The proliferation of abnormal blood vessels in the retina is stimulated by vascular endothelial growth factor (VEGF) . Antiangiogenics or anti-VEGF agents can cause regression of the abnormal blood vessels and improve vision when administered intravitreally. Several anti-VEGF drugs have been approved for use in the eye and are described in the following patent applications：

Besides anti-VEGF treatment wAMD can be also treated with photodynamic therapy with 

whereby closure of leakage is induced by laser light in combination with visudyne， an i.v. injectable photosensitizer.

Clinical trials performed with anti-VEGF agents required the inclusion of patients with an active predominantly classic， subfovealCNVareathat must occupy at least 50％of the total lesion [Rosenfeld et al. N Engl J Med 2006， 355： 1419-1431； Brown et al. N Engl J Med 2006， 355： 1432-1444； Heier et al. Ophthalmology 2012， 119： 2537-2548； Regillo et al. Am J Ophthalmol 2008， 145： 239-248] . Hence there is a dearth of information regarding the  response of eyes with an active predominantly classic， subfovealCNVareathat occupiesless than 50％of the total lesion to anti-VEGF therapy.

The CATT research group compared the baseline characteristics， treatment frequency， visual acuity (VA) ， and morphologic outcomes of eyes with＞50％of the lesion composed of blood (B50 group) versus all other eyes (Other group) enrolled in the Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) . Treatment for the study eye was assigned randomly to either ranibizumab or bevacizumab and to 3 different dosing regimens over a 2-year period. Reading center graders evaluated baseline and follow-up morphology in color fundus photographs， fluorescein angiography (FA) ， and optical coherence tomography (OCT) . Increases in mean visual acuity (VA) were similar in the “B50 group” and the “Other group” at 1 year (+9.3 vs+7.2 letters； P＝0.22) and at 2 years (9.0 vs 6.1 letters； P＝0.17) . Mean lesion size in the “B50 group” decreased by 1.2 DA at both 1 and 2 years (primarily owing to resolution of hemorrhage) and increased in the “Other group” by 0.33 DA at 1 year and 0.91 DA at 2 years (P＜0.001) . The authors concludedthat the “B50 group” had a visual prognosis similar to the “Other group” . Lesion size decreased markedly through 2 years. Eyes like those enrolled in CATT with neovascular AMD lesions composed of＞50％blood can be managed similarly to those with less or no blood. [Altaweel MM et al. Ophthalmology. 2014. doi： 10.1016/j. ophtha. 2014.08.020] .

However， the above evaluated subpopulation with＞50％of the lesion composed of blood is not equal to the subpopulation of patients with active CNV lesion＜50％of the total lesion size of the study described in this application (example 1) .

According to the invention there are two subtypes ofwAMD： (I) small active CNV lesion -type of wAMDor (II) predominantly active CNV lesion-type of wAMD. The location of the lesion can be subfoveal or juxtafoveal affecting the fovea. The type of the lesion can be of all subtypes including predominantly classic， minimally classic， or occult.

The terminology for the two types ofwAMD is preliminary. Alternate terms for the “small active CNV lesion-type ofwAMD” may include：

1) “sCNVwAMD”

2) “wAMD with small active CNV”

3) “wAMD with reduced active CNV”

4) “wAMD with less CNV”

5) “Non-CNV related wAMD”

6) “wAMD Type 1”

7) “wAMD Type 2”

8) “wAMD Type X” ， where X is any number， letter or combination of both. In the under 1-8 listed alternative terms for “reduced active CNV-type of wAMD” alternative terms for “wAMD” can be：

a. “wet AMD”

b. “neovascular AMD”

c. “nAMD”

d. “exudative AMD”

e. “eAMD”

Alternate terms for the “predominantly active CNV lesion-type ofwAMD” may include：

1) “pCNVwAMD”

2) “wAMD with predominant active CNV”

3) “wAMD with active CNV”

4) “wAMD with large active CNV”

5) “CNV related wAMD”

6) “wAMD Type 1”

7) “wAMD Type 2”

8) “wAMD Type X” ， where X is any number， letter or combination of both. In the under 1-8 listed alternative terms for “reduced active CNV-type of wAMD” alternative terms for “wAMD” can be

a. “wet AMD”

b. “neovascular AMD”

c. “nAMD”

d. “exudative AMD”

e. “eAMD”

In the following， the terms “sCNVwAMD” and “pCNVwAMD” will be used. While the presence of active CNV lesion and thereby the diagnosis ofwAMD is usually confirmed by fluorescence angiography (FA) ， the two wAMD types can be differentiated as follows：

1) “sCNVwAMD” is characterized by an active CNV lesion that occupies less than 50％of the total lesion size

2) “pCNVwAMD” is characterized by an active CNV lesion that occupies at least 50％of the total lesion size.

The location of the lesion can be subfoveal or juxtafoveal affecting the fovea. The type of the lesion can be of all subtypes including predominantly classic， minimally classic or occult.

The size of the active CNV lesion as well as the total lesion size is determined using Fluorescence Angiography (FA) as described inthe MPS protocol [Macular Photocoagulation Study Group， Arch Ophthalmol 1991， 109： 1242-1257] .

With the invention， it is shown that lesions with small active portion of the CNVlesion (＜50％of total lesion size； “sCNVwAMD” ) respond well to treatment with anti-VEGF treatment， namely aflibercept， or PDT. This conclusion is based on an observation made in a clinical trial with patients with “sCNVwAMD” and “pCNVwAMD” which were treated either with intravitreal injection of aflibercept or

Surprisingly， the response determined by visual acuity of the “sCNVwAMD” patients to the aflibercept treatment was numerically higher to the response of the “pCNVwAMD” patients. This was not expected because it is assumed that lesions with a large active portion of the CNV lesion are more receptive to the anti-leakage effect of the anti-VEGF treatment than lesions with small active portion of the CNV lesion. In addition， the response to the

treatment of the “sCNVwAMD” patients is numerically higher to the response of the “pCNVwAMD” patients， which was not expected as well.

According to the invention， treatments for wAMD can be also used for the treatment of patients with “sCNVwAMD” . Such treatment of patients with “sCNVwAMD” may be as follows：

1) Intravitreal anti-VEGF monotherapy similar to the treatment ofwAMD， whereas anti-VEGF therapy refers to all approved and non-approved treatments aiming to attenuate  free VEGF in the eye. This includes particularly aflibercept， ranibizumab， bevacizumab， KH-902， and pegaptanib， but is not limited to these compounds. Anti-VEGF treatment may be applied according to the following treatment schedules：

a. Three monthly intravitreal injections or three intravitreal injections each 4 weeks apart followed by dosing every other month or every 4 weeks with or without the option to extend the treatment interval further during the later treatment phase.

b. Treatment until visual acuity and/or retinal morphology (e.g. as assessed by OCT， Fluoresceine Angiography， Indocyanine Angiography， Funduscopy， etc. ) stabilizes， followed by discontinuation of treatment. Re-initiation of treatment upon deterioration of visual acuity and/or retinal morphology.

c. Any as needed (pro-re-nata- “PRN” ) regimen

d. Any Treat&Extend regimen

e. Any other treatment regimen that is or has been used for treatment ofwAMD

2) Therapy with one or more of the following treatments. Ifmore than one treatment is used， they may be used at the same time or sequentially.

a. Anti-VEGF treatment as described under 1)

b. Single or repeated applications of photodynamic therapy with 

c. Single or repeated applications of steroids (all available local or systemic application routes) including slow-release or depot formulations (e.g. Ozurdex， triamcinolone， dexamethasone， Iluvien， etc. ) 

d. Radiation therapy

e. Thermal laser therapy including sub-threshold treatments

f. Surgical therapy

g. Pharmacological vitreolysis (e.g. with Jetria or other approved or non-approved drugs)

h. Systemically or locally applied inhibitors oftyrosine kinases

i. Systemically or locally applied inhibitors of the VEGF receptor

Example 1：

A total of 304 Chinese subjects with age-related neoovascular or wet age-related macular degeneration were enrolled in a randomized， double-blind clinical study to assess the  efficacy of intravitreal (IVT) administrated aflibercept compared with

on the mean change in BCVA (Best corrected visual acuity) from baseline to Week 28. BCVA of the study eye was assessed according to the standard procedures developed for the ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) adapted for Age Related Eye Disease Study (AREDS) . The key inclusion criteria were as follows：

●Signed and dated written ICF.

●Men and women≥50 years of age.

●Active predominantly classic， subfovealchoroidal neovascularization (CNV) lesions secondary to AMD， including juxtafoveal lesions that affect the fovea， as evidenced by fluorescein angiography (FA) ， in the study eye.

●The area of the CNV had to occupy at least 50％of the total lesion.

●ETDRS best corrected visual acuity (BCVA) of 73 to 25 letters in the study eye (Snellen activity equivalent of 20/40 to 20/320 in the study eye) .

The following key exclusion criteria applied for the study eye：

●Total lesion size is greater than 12 disc areas (30.5 mm²， including blood， scars and neovascularization) ， as assessed by FA

●Sub-retinal hemorrhages that is≥50％of the total lesion area， or ifthe blood is under the fovea and is 1 or more disc areas in size. (Ifthe blood is under the fovea， then the fovea must be surrounded by 270 degrees by visible CNV. )

●Presence of CNV with an origin other than wAMD. History or clinical evidence of diabetic retinopathy， diabetic macular edema or any retinal vascular disease other than wAMD. Particular attention should be made to exclude subjects with polypoidalchoroidalvasculopathy (PCV) .

●Presence of scar， fibrosis， or atrophy involving the center of the fovea that indicates substantial irreversible vision loss.

●Presence of retinal pigment epithelial tears or rips involving the macula.

Eligible patients were randomized 3：1 to receive aflibercept (VTE) 2Q8 or 

(228VTE+76 PDT) . 194 patients with active CNV lesions＞＝50％ (147 VTE2Q8+47 PDT) and 106 patients with active CNV lesions＜50％ (78 VTE2Q8+28 PDT) were included. The lesion size was determined by a central reading center based on the MPS protocol [Macular Photocoagulation Study Group， Arch Ophthalmol 1991， 109： 1242-1257] .  The active CNV size as well as the total lesion size was measured using the FA. In the VTE2Q8 group patients were treated with 2 mg (0.05 mL) aflibercept administered intravitreally at baseline，  week  4， 8， 16， and 24. In the PDT group

was performed at baseline and potential PDT retreatment according to the guidelines for the use of PDT treatment in wAMD [Verteporfin Roundtable Participants， Retina. 2005； 25 (2) ： 119-34] were performed at week 12 and 24.

Intravitreal injections of 2 mg aflibercept was superior to

with a mean change from baseline BCVA Ietter score at week 28 of 14.0 (-29 to 59) VTE2Q8 group versus 3.9 (-36 to 43) PDT group (P＜0.0001) in the whole study population irrespective of the active CNV lesion size. Intravitreal injection of 2 mg aflibercept provided an effective treatment for patients with an active CNV lesion＜50％of total lesion size (mean change of BCVA from baseline at week 28： 16.7 (-21 to 59) see figure 2) which was comparable to the treatment outcome of patients with an active CNV lesion＞＝50％of total lesion size (mean change of BCVA from baseline at week 28： 12.7 (-29 to 40) see figure 1) .

treatment effect is numerically higher in patients with an active CNV lesion＜50％of total lesion size (mean change of BCVA from baseline at week 28： 8.0 (-18 to 43) ， see figure 2) than in patients with an active CNV lesion＞＝50％of total lesion size (mean change of BCVA from baseline at week 28： 1.7 (-36 to 26) see figure 1) .

Description of the figures：

Figure 1： Mean change from baseline in ETDRS BCVA letter score by visit in subjects with an active CNV lesion≥50％of total lesion size at baseline. The mean change in BCVA score (no. of letters) as measured by ETDRS from baseline at week 1 (V3) week 4 (V4) ， week 8 (V5) ， week 12 (V6) ， week 16 (V7) ， week 20 (V8) ， week 24 (V9) ， week 28 (V10) is shown for the VTE2Q8 group (solid line with diamonds) and the PDT group (dashed line with squares) . At week 28 (V10) the mean change in BCVA score from baseline is 12.7 for the VTE2Q8 group and 1.7 for the PDT group.

Figure 2： Mean change from baseline in ETDRS BCVA letter score by visit in subjects with an active CNV lesions＜50％of total lesion size at baseline. The mean change in BCVA score (no. of letters) as measured by ETDRS from baseline at week 1 (V3) week 4 (V4) ， week 8 (V5) ， week 12 (V6) ， week 16 (V7) ， week 20 (V8) ， week 24 (V9) ， week 28 (V10) is shown for the VTE2Q8 group (solid line with diamonds) and the PDT group (dashed line with squares) . At week 28 (V10) the mean change in BCVA score from baseline is 16.7 for the VTE2Q8 group and 8.0 for the PDT group.

Claims (12)

1. A method for treating wet age related macular degeneration (wAMD) in a patient， wherein it is first established ifthe active size of the CNV lesion is smaller than 50％ of the total lesion size and then the patient is treated according to usual wAMD treatment schemes in case the active size of the CNV lesion is smaller than 50％ of the total lesion size.
2. A method according to claim 1， wherein in case of the active size of the CNV lesion is smaller than 50％ of the total lesion size， the patient is treated with an anti-VEGF treatment.
3. A method according to claim 2， wherein the initial anti-VEGF-therapy comprises of a single injection or two， three， four， five， six or more injections of the pharmaceutical composition for anti-VEGF therapy each 4， 8， 12 or more weeks apart.
4. A method according to claim 2， wherein at least 3 doses of the anti-VEGF-therapy are administered every 4 weeks.
5. A method according to claim 2， wherein the evaluation of the treatment response is performed 4， 8， 12 or more weeks after the preceding anti-VEGF-therapy.
6. A method according to claim 2， 3， 4， or 5 wherein the anti-VEGF treatment comprisesadministration of a compound selected from aflibercept， ranibizumab， bevacizumab， KH-902， or pegaptanip.
7. A method according to claim 1， wherein in case of the active size of the CNV lesion is smaller than 50％ of the total lesion size， the patient is treated with PDT using a photosensitizer.
8. A method according to claim 7， wherein the treatment comprises the administration of verteporfin as photosensitizer.
9. A pharmaceutical composition for the use in the treatment of sCNVwAMDcomprising an anti-VEGF agent.
10. A pharmaceutical composition according to claim 9 comprising aflibercept， ranibizumab， bevacizumab， KH-902， or pegaptanip.
11. A pharmaceutical composition for the treatment of sCNVwAMDcomprising a photosensitizer agent.
12. A pharmaceutical composition according to claim 11 comprising verteporfinas photosensitizeragent.

Images