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WO2016083276A1 - Substituierte pyridobenzodiazepinon-derivate und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte pyridobenzodiazepinon-derivate und ihre verwendung Download PDF

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WO2016083276A1
WO2016083276A1 PCT/EP2015/077299 EP2015077299W WO2016083276A1 WO 2016083276 A1 WO2016083276 A1 WO 2016083276A1 EP 2015077299 W EP2015077299 W EP 2015077299W WO 2016083276 A1 WO2016083276 A1 WO 2016083276A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
fluorine
substituted
methyl
hydroxy
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2015/077299
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English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Schall
Jürgen KLAR
Mario Lobell
Hartmut Schirok
Joachim Telser
Steffen Müller
Dirk Brohm
Hans Briem
Hannah JÖRIßEN
Michael BÖTTGER
Georges DEGENFELD VON
Thomas Schlange
Ulf Bömer
Niels Lindner
Hanna EILKEN
Dmitrij HRISTODOROV
Pierre Wasnaire
Kersten Matthias Gericke
Lars BÄRFACKER
Joerg Keldenich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to JP2017527736A priority patent/JP2017535573A/ja
Priority to US15/529,043 priority patent/US10047096B2/en
Priority to CA2968464A priority patent/CA2968464A1/en
Priority to CN201580074499.3A priority patent/CN107428747A/zh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present application relates to novel, (3-hydroxyphenyl) amino-substituted pyrido [2,3- &] - [l, 5] benzodiazepin-5-one derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and or prevention of diseases and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular angiogenic diseases and hyperproliferative diseases, in which neovascularization plays a role, such as, for example, ophthalmological diseases as well as cancer and tumor diseases. Such treatments may be monotherapy or in combination with other medicines or other therapeutic measures.
  • the process of angiogenesis i.
  • Angiogenesis is a complex process involving proliferation and migration of endothelial cells, extracellular proteolysis, and remodeling of the vessel wall by pericyclic coverage, which is affected by various pro-angiogenic and anti-angiogenic factors [Carmeliet and Jain, Nature 407 , 249-257 (2000)].
  • Cancers are the result of uncontrolled cell growth of various tissues. In many cases, the new cells invade existing tissues (invasive growth) or they metastasize to distant organs. Cancers occur in various organs and often have tissue-specific disease courses. Therefore, the term cancer as a generic term describes a large group of defined diseases of various organs, tissues and cell types.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • Bevacizumab VEGF-neutralizing blood vessel growth-inhibiting monoclonal antibody
  • VEGFR kinase inhibitors such as sorafenib, sunitinib or pazopanib have shown successes in the treatment of renal cell carcinoma, liver carcinoma and advanced stages of gastrointestinal stromal tumors (GIST).
  • GIST gastrointestinal stromal tumors
  • Age-related macular degeneration is the leading cause of blindness in the elderly population.
  • the AMD is generally divided into two forms, the non-vascular (dry) and the vascular (wet) AMD.
  • Wet AMD affects only about 10% of total AMD patients, but is more often responsible for leading to significant vision loss.
  • the wet macular degeneration is characterized by choroidal vascular growth, in which immature pathological vessels from the choroid into the retina grow. The permeability of these immature vessels leads to exudation and hemorrhage. Left untreated, this leads to irreversible damage in the retina and to central vision loss [Bressler, JAMA 291, 1900-1901 (2004)].
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the growth factor PDGF has been shown to play an important role in the maintenance of vascular integrity [Goel et al., Physiol. Rev. 91, 1071-1121 (2011)]. Endothelial cells in newly formed vessels secrete PDGF to direct pericytes to the vessel walls. This process is called vascular maturation and leads to a differently graded covering of mature vessels by pericytes. Importantly, in this regard, endothelial cells in mature vessels are largely independent of VEGF signaling in terms of survival.
  • the object of the present invention was thus to identify and provide new, low molecular weight compounds which inhibit both the VEGF and the PDGF signaling pathway in a potent and dual manner and thus for the treatment and / or prevention of angiogenic diseases, in particular of ophthalmological diseases and of Cancer and tumor diseases, are suitable.
  • Bis-fused 1,4-diazepin-5-one derivatives which are suitable as inhibitors of various kinases, in particular for the treatment of cancers, are inter alia from WO 2004/076424-A1, WO 2004/096795-A2, WO 2007/079826 -Al, WO 2007/095188-A2, WO 2010/077680-A2, WO 2010/080712-A2 and WO 2012/045194-AI.
  • EP 2 199 295-A1 describes bis-fused 1,4-diazepinone derivatives for the treatment of diabetes.
  • EP 0 393 604 A2 EP 0 410 148 A1, EP 0 429 987 A2, EP 0 767 172 A1 and WO 03/097644 A2
  • pyrido-fused 1,4-diazepinones are known for the treatment of HIV infections disclosed.
  • CN 102690278-A [Chem. Abstr. 157: 577416; DWPI 2012-R67146] describe pyrimidobenzazepine derivatives for the treatment of cytokine-induced diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 5 is (C 1 -C 4 ) -alkyl and R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or phenyl
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 7A is hydrogen or (C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted by hydroxyl or (C 1 -C 4 -alkoxy or by up to three times by fluorine,
  • said cycloalkyl groups of up to two times by identical or different radicals selected from the series fluorine, (Ci-G alkyl, hydroxy, (C1-C 4) - alkoxy, hydroxycarbonyl and (Ci-G -alkoxycarbonyl , (ii) said phenyl groups are up to twice, identically or differently, selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (C 1 -C 6 -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • said heterocyclyl groups up to three times, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (Ci-G alkyl, hydroxy, oxo, hydroxycarbonyl and (Ci-G alkoxycarbonyl, and (iv) the said heteroaryl groups may be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy, and in which
  • R 9 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by 4- to 6-membered heterocyclyl,
  • R 10 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 11 represents (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 12A , R 12B , R 13A and R 13B each independently represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxy, and n represents an integer in the range of 1 to 10, inclusive, or
  • R 8A is hydrogen or (C 1 -C 4 -alkyl which may be substituted by hydroxyl or (C 1 -C 4 -alkoxy or by up to three times by fluorine, and
  • said phenyl groups up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (C 1 -C 6 -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
  • said heterocyclyl groups up to three times, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (Ci-G alkyl, hydroxy, oxo, hydroxycarbonyl and (Ci-G alkoxycarbonyl, and
  • the said heteroaryl groups may be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (C 1 -C 6 -alkyl and (C 1 -C 4 ) -alkoxy, and in which R 18 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl which may be substituted by 4 to 6-membered heterocyclyl,
  • R 19 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 20 represents (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 21A , R 21B , R 22A and R 22B are each independently hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, which may be substituted with hydroxy, and p is an integer in the range of 1 to 10, inclusive, or
  • R 24A , R 24B , R 25A , R 25B , R 26A and R 26B are each independently hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl, which may be substituted by hydroxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, of the compounds of the formula (I) mentioned below Formulas (IA), (IB), (IC) and (ID) and their salts, solvates and solvates of the salts as well as those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation, purification or storage of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include in particular acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic, fumaric, maleic, lactic, tartaric, malic, citric, gluconic, benzoic and embonic acids.
  • salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenedisulfonic formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, succinic, fumaric, male
  • physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts derived from customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts), zinc salts and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 20 C atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, tris (hydroxymethyl) aminomethane, choline, benzalkonium, procaine, dibenzylamine, dicyclohexylamine , N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, arginine, lysine and 1,2-ethylenediamine.
  • customary bases such as, by way of
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral separation phases. Alternatively, in the case of carboxylic acids as intermediates or end products, separation may also be via diastereomeric salts using chiral amine bases.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes that can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), ⁇ (tritium), 13 C , 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I, and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or distribution of the drug in the body; Because of the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H, 14 C and / or 18 F isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules reproduced in the exemplary embodiments by using corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body by, for example, metabolic or hydrolytic routes to compounds of the invention.
  • substituents and radicals unless specified otherwise, have the following meaning:
  • (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 4) -acyl and (C 1 -C -acyl in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl
  • Particularly preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
  • (C 1 -C 4) -alkoxy and (C 1 -C 6 -alkoxy in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms, by way of example: methoxy, ethoxy, -propoxy, isopropoxy, Butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy Preferred is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy.
  • Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, "-Propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, « -Butoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • (C 3 -C 6) -cycloalkyl is a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 6 ring carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • (C4-C6) -cycloalkenyl in the context of the invention represents a monocyclic cycloalkyl group having 4 to 6 ring carbon atoms which contains a double bond in the ring. Examples include cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl.
  • 4- to 7-membered heterocyclyl is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms containing one or two identical or different ring heteroatoms from the series N, O and S and a Ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom is linked.
  • Examples include: azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, 1, 2-oxazolidinyl, 1, 3-oxazolidinyl, 1, 3-thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1, 3 Dioxanyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 2-oxazinanyl, morpholinyl, Thiomorpholinyl, azepanyl, 1,4-diazepanyl, 1,4-oxazepanyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptyl.
  • 4- to 6-membered heterocyclyl which is a monocyclic saturated heterocycle having a total of 4 to 6 ring atoms and containing one or two identical or different ring heteroatoms from the series N and O, and via Ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom is linked, such as azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 2-oxazinanyl and morpholinyl , Particularly preferred is 5- or 6-membered heterocyclyl, which is a monocyclic saturated heterocycle having a total of 5 or 6 ring atoms, which contains one or two identical or different ring heteroatoms from the series N and O and via a ring carbon atom or
  • 5- to 10-membered heteroaryl is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, up to four identical or different ring heteroatoms from the series N, O and S and is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom.
  • aromatic heterocycle heteromatic
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2-oxazolyl (isoxazolyl), 1,3-oxazolyl, 1,2-thiazolyl (isothiazolyl), 1,3-thiazolyl, 1,2, 3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1, 2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, pyrazinyl, 1, 2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indolizinyl, indazoly
  • 5- or 6-membered heteroaryl which is a monocyclic heteroaromatic having a total of 5 or 6 ring atoms, which contains one or two identical or different ring heteroatoms from the series N, O and S and via a ring -Coryl atom or optionally via a ring nitrogen atom, such as furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,3-oxazolyl, 1,3-thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl.
  • 4- to 10-membered heterocycle is a mono- or optionally bicyclic saturated heterocycle having a total of 4 to 10 ring atoms, which contains a ring nitrogen, is linked via this and can contain up to two further, identical or different, ring heteroatoms from the series N, O and S.
  • Examples include: dinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, 1,2-oxazolidinyl, imidazolidinyl, 1,3-oxazolidinyl, 1,3-thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 1,2-oxazinanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, 1,4-diazepanyl, 1,4-oxazepanyl, azocanyl, 1,5-diazocanyl, 1,5-oxazocanyl, octahydropyrrolo [3,4-o] pyrrolyl, octahydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, octahydropyrrolo [3 , 4- ⁇ ] pyridyl, octahydropyr
  • a 5- to 7-membered heterocycle which is a monocyclic saturated heterocycle having a total of 5 to 7 ring atoms, which contains a ring nitrogen, is linked via this and another ring heteroatom from the series N, O or S.
  • pyrrolidinyl may include, for example, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, 1,3-oxazolidinyl, 1,3-thiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 1, 2-oxazinanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, 1,4-diazepanyl and 1,4-oxazepanyl , Particularly preferred is a 5- to 7-membered heterocycle which is a monocyclic saturated heterocycle having a total of 5 to 7 ring atoms, which contains a ring nitrogen, is linked via this and another ring heteroatom from the series N or O included such as pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, 1,3-oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 1,2-oxazinanyl, morpholinyl, aze
  • An oxo substituent in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon or sulfur atom.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine, fluorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with a substituent. Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, (Ci-C alkyl or a group of the formula -NH-SO 2 -R 6 , wherein
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 7B is hydrogen, (Ci-C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, wherein (Ci-C-alkyl up to three times with fluorine and up to two times, identically or differently, with a residue selected from the series -OR 9 , -SR 11 , -NR 12A R 12B ,
  • the said cycloalkyl groups up to two times, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, and
  • said phenyl group may be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy, and wherein
  • R 9 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 11 is methyl or ethyl
  • R 14 represents hydrogen, methyl or ethyl
  • R 15A , R 15B , R 16A and R 16B are each independently hydrogen, methyl or ethyl
  • Is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl, phenyl, 5- or 6-membered heterocyclyl or 5- or 6-membered heteroaryl, where (C 1 -C 6) -alkyl is up to triply with fluorine and up to twice, identically or differently, with a radical selected from the group -OR 18 , -SR 20 , -NR 21A R 21B , -C ( O) -NR 22A R 22B , (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, phenyl, 5- or 6-membered heterocyclyl and 5- or 6-membered heteroaryl may be substituted, and wherein
  • said cycloalkyl groups up to twice, identically or differently, having a radical selected from the group consisting of fluorine, (C 1 -C 3) -alkyl, hydroxyl, (C 1 -C 3) -alkoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, (ii) said phenyl groups are up to twice, identically or differently, selected from fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy and ethoxy,
  • said heterocyclyl groups up to three times, same or different, with a radical selected from the group fluorine, (Ci-C 3 ) alkyl, hydroxy, oxo, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, and
  • the said heteroaryl groups may be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (C 1 -C 3 ) -alkyl and (C 1 -C 3 ) -alkoxy, and in which
  • R 18 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl
  • R 20 represents (C 1 -C 3 ) -alkyl
  • R 21A , R 21B , R 22A and R 22B are each independently hydrogen or (Ci-C3) -alkyl, which may be substituted by hydroxy, or
  • R 23 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl, wherein (C 1 -C 3) -alkyl may be substituted by hydroxy or (C 3 -C 6) -cycloalkyl or up to three times by fluorine, and
  • R 24A , R 24B , R and R independently of one another each represent hydrogen or (C 1 -C 3) -alkyl which may be substituted by hydroxy, and also their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 7A and R 7B are linked together and together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which may contain another ring heteroatom from the series N or O and which may be up to twice, the same or different, may be substituted by a radical selected from the group of methyl, ethyl, oxo and hydroxy, where methyl and ethyl in turn may be substituted by hydroxy
  • R 8A is hydrogen or (Ci-C 4 ) alkyl
  • R 8B is (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl or 5- or 6-membered heterocyclyl, where (C 1 -C 6) -alkyl can be up to three times fluorinated and up to twice, identical or different, may be substituted by a radical selected from the group consisting of -OR 18 , -SR 20 , -NR 21A, R 21B , (C 3 -C 6)
  • said heterocyclyl groups up to three times, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (Ci-C3) alkyl, hydroxy, oxo, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, and
  • the said heteroaryl group may be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from the group consisting of fluorine, chlorine, (C 1 -C 3) -alkyl and (C 1 -C 3) -alkoxy, and in which
  • R 18 represents hydrogen, methyl or ethyl
  • R 20 represents methyl or ethyl
  • R 21A and R 21B are independently hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 23 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl, where (C 1 -C 3 ) -alkyl may be substituted by hydroxyl or up to three times by fluorine, and
  • R 24A , R 24B , R 25A and R 25B are each independently hydrogen, methyl or ethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is chlorine or methyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • a further particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which R 1 and R 2 are each hydrogen and
  • R 3 is methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 7A and R 7B are linked together and together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which may contain another ring heteroatom from the series N or O and which may be up to twice, the same or different, may be substituted by a radical selected from the group of methyl, ethyl, oxo and hydroxy, where methyl and ethyl may be substituted in turn by hydroxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • G is a group of the formula -CH 2 -NR 8A R 8B in which R 8A is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl and
  • R 8B is (Ci-Ce) -alkyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl or 5- or 6-membered heterocyclyl, where (Ci-Ce) alkyl up to three times with fluorine and up to twice, the same or different, may be substituted by a radical selected from the group consisting of -OR 18 , -SR 20 , -NR 21A, R 21B , (C 3 -C 6) cycloalkyl, 5- or 6-membered heterocyclyl, and 5- or 6-membered heteroaryl;
  • R 20 represents methyl or ethyl
  • R 21A and R 21B independently of one another represent hydrogen, methyl or ethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • G is a group of the formula -CH 2 -NR 8A R 8B in which
  • R 23 is hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl, wherein (C 1 -C 3) -alkyl may be substituted by hydroxyl or up to three times by fluorine, and
  • R 24A , R 24B , R 25A and R 25B are each independently hydrogen, methyl or ethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is fluorine
  • G is a group of the formula -CH 2 -NR 8A R 8B , wherein R 8A is hydrogen, methyl or ethyl and
  • R 8B is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, where (C 1 -C 6 ) -alkyl may be up to twice, identically or differently, selected from the group consisting of hydroxy, methoxy and ethoxy may be substituted and
  • (C3-C6) -cycloalkyl may be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from the group hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, hydroxycarbonyl, methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl, or
  • R 8A and R 8B are linked together and together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered heterocycle which may contain a further ring heteroatom from the series N or O and which may be up to twice, the same or different, may be substituted by a radical selected from the group of methyl, ethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy and -Propoxy, where methyl and ethyl may be substituted in turn with hydroxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds according to the invention, which comprises reacting either a compound of the formula (II)
  • PG 1 is a suitable protecting group such as benzyl, 4-methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl, in the presence of a base with 2,4-dichloropyridine-3-carboxylic acid (III)
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above, and, if appropriate
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 8A and R 8B have the meanings given above, and the compounds of the formulas (IA), (IB), (IC) or (ID) thus obtained, if appropriate, in their Enantiomers and / or diastereomers are separated and / or optionally converted with the corresponding (?) Solvents and / or (ii) acids or bases into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Suitable bases for process step (II) + (III) -> (IV) are strong, non-nucleophilic bases such as sodium or potassium hydride, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide; Preference is given to using lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • Suitable inert solvents for this reaction are, in particular, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons, such as pentane , "-Hexane, isohexane,” heptane or cyclohexane, polar aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidinone ( ⁇ ) or mixtures of such solvents in consideration; Preferably, a mixture of tetrahydrofuran and hexane is used.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether,
  • the coupling reaction (IV) + (V) -> (VI) [amide formation] can be carried out with the aid of a condensation or activating agent or via the intermediate of the corresponding carboxylic acid chloride from (IV).
  • Suitable condensation or activating agents are, for example, carbodiimides such as N, N'-diethyl, NN'-dipropyl, NN'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'- ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as N, N'-carbonyldiimidazole (CDI) or isobutyl chloroformate, 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2 tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, ⁇ -chloroeneamines such as 1-chloro-2-methyl-1
  • TBTU 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • HATU 7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N' , N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • the preparation of the carbonyl chloride itself is carried out in a conventional manner by treatment of the carboxylic acid (IV) with thionyl chloride, phosphoryl chloride or oxalyl chloride, optionally with catalytic participation of N, N-Oi methylformamide (DMF), in an inert solvent such as dichloromethane.
  • Inert solvents for the stated coupling reactions are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons, such as benzene , Toluene, xylene, pentane, hexane or cyclohexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene, or polar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, butyronitrile, ethyl acetate, pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO), N
  • cyclization reaction (VI) -> (VII) is advantageously carried out using a microwave apparatus in a temperature range of + 60 ° C to + 200 ° C, preferably at + 100 ° C to + 180 ° C.
  • Suitable inert solvents for the cyclization reaction are higher-boiling alcohols, such as ethanol, "-propanol, isopropanol," butanol, tert-butanol, ethylene glycol, 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol, higher-boiling ethers, such as 1,4-dioxane, 1, 2 -Dimethoxyethane, bis (2-methoxyethyl) - ether or bis (2-ethoxyethyl) ether, higher boiling hydrocarbons or chlorinated hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene or 1, 2-dichlorobenzene, or such solvents as acetonitrile, butyronitrile, dimethyl sulfox
  • Isopropanol, 2-ethoxyethanol, acetonitrile or 1, 2-dichlorobenzene is preferably used.
  • the cleavage of the protective group PG 1 in process step (VII) -> (IA) is carried out by conventional method by treatment with trifluoroacetic acid in the presence of thioanisole, optionally with the addition of an inert solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloro ethane, or by hydrogenation (Hydrogenolysis) in the presence of a suitable catalyst such as palladium on charcoal, in an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol or an ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane as solvent [cf. TW Greene and PGM Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis,
  • the process step (VIII) + (IX) ⁇ (IA) is carried out in the presence of an acid, such as, for example, hydrogen chloride, p-toluenesulfonic acid or pyridinium chloride, in a temperature range from + 50 ° C to + 200 ° C, preferably + 100 ° C to + 180 ° C carried out, the use of a microwave apparatus can also be an advantage here.
  • an acid such as, for example, hydrogen chloride, p-toluenesulfonic acid or pyridinium chloride
  • hydrogen chloride in the form of an anhydrous solution in 1,4-dioxane, or pyridinium chloride is used as an acid additive.
  • the solvents used for this reaction are higher-boiling alcohols, such as ethanol,--propanol, isopropanol, -B-butanol, tert-butanol, ethylene glycol, 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol, higher-boiling ethers, such as 1,4-dioxane, 1 2-dimethoxyethane, bis (2-methoxyethyl) ether or bis (2-ethoxyethyl) ether, higher boiling hydrocarbons or chlorinated hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene or 1, 2-dichlorobenzene, or such solvents as acetonitrile, butyronitrile, dimethyl sulfoxide (DMSO ), NN-dimethylformamide (DMF), NN-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ ) or N, N-dimethylpropylene
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given above, then carry out the purification at this stage and then cleave off the silyl group by known methods, for example by treatment with tetra-butylammonium fluoride (TBAF), aqueous trifluoroacetic acid (TFA) or hydrochloric acid.
  • TBAF tetra-butylammonium fluoride
  • TFA aqueous trifluoroacetic acid
  • hydrochloric acid hydrochloric acid
  • silyl ether derivative (XV) may also be, if desired, in the protected target compound (XX) in analogy to the method [D] described above.
  • the coupling reaction (I-B) + (X) -> (I-C) [amide formation] is usually carried out with the aid of a condensation or activating agent, but can also take place via the intermediate of the corresponding carboxylic acid chloride from (I-B). These reactions are carried out under analogous conditions as previously described for the related coupling reaction (IV) + (V) -> (VI).
  • the reduction reaction (I-A) ⁇ (XI) is carried out by a known method with the aid of diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H).
  • the reaction is preferably carried out in a solvent mixture of dichloromethane and tetrahydro-uranium or toluene and generally takes place in a temperature range from -78 ° C to + 25 ° C.
  • Suitable reducing agents for process step (XI) + (XII) -> (I-D) [reductive amination] are alkali metal borohydrides customary for such purposes, such as lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride; Preferably, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride is used.
  • an acid such as especially acetic acid, and / or a dehydrating agent, such as molecular sieve or trimethyl or triethyl orthoformate, may be useful in these reactions.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol or isopropanol, ethers such as diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydro-uran, 1,4-dioxane or 1,2-dimethoxyethane, polar aprotic solvents such as acetonitrile, are particularly suitable solvents for these reactions or N, N-dimethylformamide (DMF) or mixtures of such solvents.
  • DMF N-dimethylformamide
  • ethanol, tetrahydro-uranium, 1,4-dioxane or N, N-dimethylformamide is used.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 50 ° C, depending on the reactivity of the amine component (XII) used.
  • PG 2 is a suitable protecting group such as allyl or methyl, with 3,4-diaminobenzonitrile (V)
  • the transformation (XVII) -> (XVIII) [cyclization with simultaneous deprotection] is accomplished by heating (XVII) in the presence of an acid.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from + 60 ° C to + 200 ° C, in particular at temperatures of + 100 ° C to + 180 ° C, wherein the use of a microwave apparatus may be useful.
  • Trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, pyridinium chloride, hydrogen chloride in anhydrous form or else hydrochloric acid are particularly suitable as the acid additive.
  • Suitable inert solvents for this reaction are higher-boiling alcohols such as ethanol, 2'-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, ethylene glycol, 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol, higher-boiling ethers such as 1,4-dioxane, 1, 2 -Dimethoxyethane, bis (2-methoxyethyl) ether or bis (2-ethoxyethyl) ether, higher boiling hydrocarbons or chlorinated hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene or 1, 2-dichlorobenzene, or such solvents as acetonitrile, butyronitrile, dimethyl sulfoxide (DMSO ), N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ ) or Af, N-
  • the subsequent transformation (XVIII) ⁇ (IX) is carried out by treating (XVIII) with excess phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride), optionally in the presence of a tertiary amine base such as triethylamine, Af, Af-diisopropylethylamine, pyridine or 2,6-dimethylpyridine; Preferably, triethylamine is used.
  • a tertiary amine base such as triethylamine, Af, Af-diisopropylethylamine, pyridine or 2,6-dimethylpyridine;
  • triethylamine is used.
  • the reaction can - when using a correspondingly large excess of phosphorus oxychloride - be carried out without further solvent addition; Alternatively, an inert solvent, such as acetonitrile, sulfolane, chlorobenzene or 1, 2-dichlorobenzene, may be added.
  • PG 2 is a suitable protecting group such as allyl or methyl, with a 2-nitroaniline derivative of the formula (XXI)
  • the reduction of the nitro compound (XXII) to the aniline derivative (XXIII) is done by a conventional method for such purposes, for example with the aid of tin (II) chloride, by treatment with iron powder in hydrochloric acid or zinc powder in acetic acid or by hydrogenation in the presence a catalyst such as palladium on carbon or Raney nickel; tin (II) chloride is preferably used as the reducing agent.
  • reaction (XXV) + (VIII) -> (I-D) is finally carried out under the same conditions as described above for the related reaction (VIII) + (IX) -> (I-A).
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are low molecular weight, potent and dual-acting inhibitors of the VEGF and PDGF signaling pathways and are therefore suitable for the treatment and / or prevention of angiogenic diseases, in particular ophthalmological diseases, cancer and tumor diseases as well as other diseases and pathological Processes in which neovascularization / neoangiogenesis plays a role.
  • ophthalmological diseases for the treatment and / or prevention of which the compounds according to the invention can be used are, for the purposes of the invention, for example the following diseases: age-related macular degeneration (AMD) including dry (non-exudative) and moist (exudative, neovascular) AMD, choroidal neovascularization (CNV), choroidal neovascular membranes (CNVM), cystoid macular edema (CME), epiretinal membranes (ERM) and macular perforations, myopia-associated choroidal neovascularization, angioid and vascular strips, retinal Detachment, diabetic retinopathy, diabetic macular edema (DME), atrophic and hypertrophic changes in the retinal pigment epithelium, retinal venous occlusion, choroidal retinal venous occlusion, macular edema, macular edema associated with retinal venous occlusion
  • the compounds of the invention are particularly useful for the treatment and / or prevention of age-related macular degeneration (AMD), choroidal neovascularization (CNV), myopia-associated choroidal neovascularization, diabetic retinopathy, macular edema and retinal venous occlusion.
  • AMD age-related macular degeneration
  • CNV choroidal neovascularization
  • myopia-associated choroidal neovascularization myopia-associated choroidal neovascularization
  • diabetic retinopathy diabetic retinopathy
  • macular edema macular edema
  • retinal venous occlusion retinal venous occlusion
  • cancerous and tumorous diseases for the treatment and / or prevention of which the compounds according to the invention can be used include, for example, the following diseases: breast carcinomas and breast tumors (mammary carcinomas including ductal and lobular forms, also in situ), respiratory tract tumors (small cell tumors) and non-small cell lung carcinoma, bronchial carcinoma), brain tumors (eg of the brainstem and hypothalamus, astrocytoma, ependymoma, glioblastoma, gliomas, medulloblastoma, meningiomas and neuro-ectodermal and pineal tumors), tumors of the digestive organs (oesophageal, gastric, Gallbladder, small bowel, colon, rectum and anal carcinomas), liver tumors (including hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma and mixed hepatocellular cholangiocarcinoma), tumors of the head and neck (laryngeal
  • proliferative disorders of the blood, lymphatic system and spinal cord in solid form and as circulating cells, such as leukemias, lymphomas and myeloproliferative diseases, eg acute myeloid, acute lymphoblastic, chronic myeloid, chronic lymphocytic and hairy cell leukemia, multiple myeloma ( Plasmocytoma) as well as AIDS-correlated lymphomas, Hodgkin's lymphomas, non-Hodgkin's lymphomas, cutaneous T-cell lymphomas, Burkitt lymphomas and lymphomas in the central nervous system.
  • leukemias eg acute myeloid, acute lymphoblastic, chronic myeloid, chronic lymphocytic and hairy cell leukemia, multiple myeloma ( Plasmocytoma) as well as AIDS-correlated lymphomas, Hodgkin's lymphomas, non-Hodgkin's lymphomas, cutaneous T-cell lymphomas, Burkitt lymphomas
  • the treatment of the aforementioned cancers may comprise both treatment of solid tumors and treatment of metastatic or circulatory forms thereof.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of breast, colorectal, liver, kidney and ovarian carcinomas, glioblastomas, acute myeloid leukemia (AML), chronic myeloid leukemia (CML) and multiple myeloma ,
  • the compounds of the present invention may also be used to treat vascular malformations, such as hemangiomas, hemangioblastomas, cavernomas and lymphangiomas, as well as other diseases associated with excessive or abnormal angiogenesis.
  • vascular malformations such as hemangiomas, hemangioblastomas, cavernomas and lymphangiomas
  • diseases associated with excessive or abnormal angiogenesis include psoriasis, rosacea, retrolental fibroplasia, angiofibroma, inflammation, rheumatoid arthritis, restenosis, in-stent restenosis and restenosis after vascular implantation, microangiopathies, glomerulopathies, endometriosis, kidney disease (eg, glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis) and fibrotic disorders (eg liver cirrhosis, mesangiosis, arteriosclerosis).
  • psoriasis ros
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition the unfolding, the course or the progression of such States and / or symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term "treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Another object of the present invention is thus the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of Erkran- kungen, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one of the compounds of the invention, for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • the present invention therefore further relates to medicaments containing at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients for this purpose are by way of example and preferably mentioned: • agents that inhibit neoangiogenesis, such as by way of example and preferably inhibitors of VEGF and / or PDGF signaling pathways, integrin signaling pathway inhibitors, Angiopoietin-Tie signaling inhibitors, PI3K Akt-mTor signaling inhibitors, Ras inhibitors Raf Mek Erk pathway, MAPK signaling pathway inhibitors, FGF signaling pathway inhibitors, sphingosine I-phosphate signaling pathway inhibitors, endothelial cell proliferation inhibitors, or apoptosis-inducing agents;
  • agents that inhibit neoangiogenesis such as by way of example and preferably inhibitors of VEGF and / or PDGF signaling pathways, integrin signaling pathway inhibitors, Angiopoietin-Tie signaling inhibitors, PI3K Akt-mTor signaling inhibitors, Ras inhibitors Raf Mek Erk pathway, MA
  • agents that reduce vascular wall permeability such as by way of example and preferably corticosteroids, inhibitors of ALKl-Smadl / 5 signaling pathway, inhibitors of VEGF and / or PDGF signaling, cyclooxygenase inhibitors, kallikrein-kinin inhibitors or Inhibitors of sphingosine-1-phosphate signaling pathways; and or
  • active ingredients that reduce the damage to the retina during oxidative stress such as for example and preferably inhibitors of the complement system, in particular antagonists of the com-'s complement C5a receptor or agonists of the 5-HTi A receptor.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an inhibitor of the VEGF and / or PDGF signaling pathways, such as by way of example and preferably aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, KH902, pegaptanib, ramucirumab, squalamine, bevasiranib, apatinib , Axitinib, brivanib, cediranib, dovitinib, lenvatinib, linifanib, motesanib, pazopanib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, tivozanib, vandetanib, vallanib, vargatef or E-10030.
  • an inhibitor of the VEGF and / or PDGF signaling pathways such as by way of example and preferably aflibercept, ranibizumab, bevacizumab, KH902, pegaptanib, ramucirumab
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an inhibitor of angiopoietin Tie signaling pathways, such as by way of example and preferably AMG 386, and / or with a Tie2 receptor tyrosine kinase modulator.
  • an inhibitor of angiopoietin Tie signaling pathways such as by way of example and preferably AMG 386, and / or with a Tie2 receptor tyrosine kinase modulator.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an inhibitor of the integrin signaling pathways, such as, for example and preferably, volociximab, cilengitide or ALG-1001.
  • an inhibitor of the integrin signaling pathways such as, for example and preferably, volociximab, cilengitide or ALG-1001.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an inhibitor of the PI3K-Akt-mTor signaling pathways, such as by way of example and preferably XL147, perifosine, MK-2206, sirolimus, temsirolimus or everolimus.
  • an inhibitor of the PI3K-Akt-mTor signaling pathways such as by way of example and preferably XL147, perifosine, MK-2206, sirolimus, temsirolimus or everolimus.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a corticosteroid, such as by way of example and preferably anecortave, betamethasone, dexamethasone, triamcinolone or fluocinolone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an inhibitor of the ALKI-SmadI / 5 signaling pathway, by way of example and preferably ACE-041 or one of the compounds described in WO 2013/004551-A1.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cyclooxygenase inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, bromfenac or nepafenac.
  • a cyclooxygenase inhibitor such as, by way of example and by way of preference, bromfenac or nepafenac.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an inhibitor of the kallikrein-kinin system, such as by way of example and preferably safotibant or ecallantide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an inhibitor of the sphingosine-1-phosphate signaling pathways, such as, for example and preferably, sonepcizumab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antagonist of the complement C5a receptor, such as, for example and preferably, eculizumab.
  • compounds of the invention in combination with an agonist of 5-HTi A receptor are administered by way of example and preferably tandospirone.
  • the compounds of the invention may also be administered in conjunction with photodynamic therapy consisting of an active agent such as verteporfin and the action of light.
  • the compounds according to the invention can also be combined with one or more active substances from the following classes:
  • Hypotensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers, diuretics, phosphodiesterase inhibitors, sGC stimulators, cGMP level enhancers, aldosterone antagonists, mineralocorticoid receptor antagonists, ECE inhibitors and the vasopeptidase inhibitors;
  • Antidiabetics by way of example and with preference from the group of insulins and insulin derivatives, sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors, PPAR gamma-
  • Agonists GLP 1 receptor agonists, glucagon antagonists, insulin sensitizers, CCK1 receptor agonists, leptin receptor agonists, potassium channel antagonists and the inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis ;
  • Anti-infective agents by way of example and preferably from the group of antibacterial, antifungal and / or antiviral active substances; and or
  • Glaucoma substances by way of example and preferably from the group of adrenergics, beta-blockers, carbonic anhydrase inhibitors, parasympathomimetics and prostaglandins.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / radical scavenger, such as by way of example and preferably probucol.
  • the blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, olmesartan or telmisartan.
  • angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, olmesartan or telmisartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethia
  • Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • Orally active hypoglycemic agents preferably include compounds from the group of sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR gamma agonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • a sulphonylurea such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, by way of example and preferably metformin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repagolinide or nateglinide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably miglitol or acarbose.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with an antibacterial agent, such as by way of example and preferably amikacin, ampicillin, bacitracin, cefazolin, ceftazidime, ceftriaxone, ciprofloxacin, clindamycin, colistimethate, erythromycin, gentamicin, moxifloxacin, penicillin G, Tobramycin or vancomycin.
  • an antibacterial agent such as by way of example and preferably amikacin, ampicillin, bacitracin, cefazolin, ceftazidime, ceftriaxone, ciprofloxacin, clindamycin, colistimethate, erythromycin, gentamicin, moxifloxacin, penicillin G, Tobramycin or vancomycin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an anti-inflammatory agent, such as, for example and preferably, amphotericin B.
  • an anti-inflammatory agent such as, for example and preferably, amphotericin B.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antiviral active substance, such as, for example and preferably, fomiris or ganciclovir.
  • an adrenergic agent such as by way of example and preferably dipivefrin, epinephrine, aproclonidine, brimonidine or clonidine.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a beta-blocker, such as by way of example and preferably betaxolol, befunolol, levobunolol, metipranolol, timolol, carteolol or pindolol.
  • a beta-blocker such as by way of example and preferably betaxolol, befunolol, levobunolol, metipranolol, timolol, carteolol or pindolol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a carbonic anhydrase inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, brinzolamide, dorzolamide, acetazolamide, dichlorophenamide or methazolamide.
  • a carbonic anhydrase inhibitor such as, by way of example and by way of preference, brinzolamide, dorzolamide, acetazolamide, dichlorophenamide or methazolamide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a parasympathomimetic, such as, by way of example and by way of preference, pilocarpine, aceclidine, carbachol, acetylcholine, demecarium bromide, ecothiophatiodide or physostigmine.
  • a parasympathomimetic such as, by way of example and by way of preference, pilocarpine, aceclidine, carbachol, acetylcholine, demecarium bromide, ecothiophatiodide or physostigmine.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a prostaglandin or prostaglandin derivative, such as by way of example and preferably bimatoprost, latanoprost, tafluprost, travoprost or unoprostone.
  • a prostaglandin or prostaglandin derivative such as by way of example and preferably bimatoprost, latanoprost, tafluprost, travoprost or unoprostone.
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with other therapeutic measures, such as radiotherapy and / or surgical intervention.
  • VEGF signal pathway inhibitors such as aflibercept, ranibizumab, bevacizumab or pegaptanib.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, extraocular, intraocular, oocyte or implant or stent. For these applications, the compounds of the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or using absorption (for example by inhalation, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally).
  • a resorption step eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly
  • absorption for example by inhalation, intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally.
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Sprays or lotions eg solutions, suspensions, vesicular / colloidal systems, emulsions, aerosols
  • powders for eye drops eg milled active ingredient, mixtures, lyophilisates, precipitated active substance
  • semisolid eye preparations eg hydrogels, in-situ
  • eyeliners solid or semi-solid preparations, eg bioadhesives, films / wafers, tablets, contact lenses.
  • Intraocular administration includes, for example, intravitreal, subretinal, subscleral, intrachoroidal, subconjunctival, retrobulbar and subtenal administration.
  • the compounds of the invention fast and / or modified or controlled release application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as injections and concentrates for Injections (eg solutions, suspensions, vesicular / colloidal systems, emulsions), powders for injections (eg milled active ingredient, mixtures, lyophilisates, precipitated active substance), gels for injections (semisolid preparations, eg hydrogels, in-situ hydrogels) or implants ( solid preparations, eg biodegradable and non-biodegradable implants, implantable pumps).
  • injections and concentrates for Injections eg solutions, suspensions, vesicular / colloidal systems, emulsions
  • powders for injections eg mill
  • inhalant medicines including powder inhalers, nebulizers, dosing aerosols
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied films / wafers or capsules, suppositories, ear preparations, vaginal capsules, aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • extraocular topical and intraocular administration are preferred, and oral and intravenous administration for the treatment of other diseases.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers eg, albumin
  • stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odor remedies include, among others, excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (eg, albumin), stabilizers
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • the dosage is about 1 to 50 mg / ml with an application volume of 10 to 100 ⁇ .
  • Device Type MS Waters (Micromass) Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent 1100 series
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Oven 50 ° C
  • Flow 2 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • Method 2 (LC / MS):
  • Device Type MS Waters ZQ; Device type HPLC: Agilent 1100 series; UV DAD; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ , 20 x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A-> 3.0 min 10% A-> 4.0 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Instrument MS Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50 mm, 3.5 ⁇ ; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm. Method 7 (LC / MS):
  • Device type MS Thermo Scientific FT-MS; Device type HPLC: Thermo Scientific UltiMate 3000; Column: Waters HSS T3, 2.1 mm x 75 mm, C18 1.8 ⁇ ; Eluent A: 1: 1 water + 0.01% formic acid, eluent B: 1: 1 acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B-> 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow: 0.90 ml / min; UV detection: 210 nm / optimum integration path 210-300 nm.
  • Purity specifications usually refer to corresponding peak integrations in the LC / MS chromatogram, but may additionally have been determined with the help of the--NMR spectrum. If no purity is indicated, it is usually a purity> 95 according to automatic peak integration in the LC / MS chromatogram or the purity was not explicitly determined.
  • Zinc powder (6.72 g, 103 mmol) was placed in ethanol (300 mL) and 2M hydrochloric acid (103 mL) added. Directly a solution of 4- (benzyloxy) -l-methyl-2-nitrobenzene (5.00 g, 20.6 mmol) from intermediate 1A in ethanol (100 ml) was added dropwise. The mixture was stirred for 1 h at RT, then sucked and concentrated the filtrate in vacuo. This residue was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution (about 200 ml) until a pH of 7 was achieved. The precipitate was filtered off with suction and washed with cyclohexane.
  • reaction mixture was then allowed to warm to rt and stir overnight. Thereafter, it was treated with 1 M hydrochloric acid and ethyl acetate. After phase separation, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was stirred with dichloromethane, the solid was filtered off with suction and washed with dichloromethane. This gave 289 mg (73% of theory) of the title compound as a white solid.
  • Example 1 4 - [(5-hydroxy-2-methylphenyl) amino] -5-oxo-6,1-l-dihydro-5H-pyrido [2,3-o] [l, 5] benzodiazepine-8-carbonitrile (1.69 g, 4.16 mmol, purity 88%) from Example 1 was initially charged in 80 ml of THF and cooled to -70 ° C with an acetone-dry ice bath. A 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in dichloromethane (41.6 mL, 41.6 mmol) was slowly added dropwise, keeping the internal temperature at -60 ° C.
  • the crude product was mixed with the crude product from a further batch (300 mg, 0.74 mmol 4 - [(5-hydroxy-2-methylphenyl) amino] -5-oxo-6,1-l-dihydro-5H-pyrido [2,3- ö] [l, 5] benzodiazepine-8-carbonitrile in 88% purity) combined and purified together by chromatography on silica gel (eluent: tetrahydrofuran / petroleum ether 25: 75-> 65:35). This gave 685 mg (34% of theory) of the title compound in 88% purity.
  • the reaction solution was then concentrated and the residue was stirred with water (1.46 liters) and petroleum ether (1.61 liters).
  • the organic phase was separated and discarded.
  • the aqueous phase was treated with ethyl acetate (1.61 liter) and acidified with half-concentrated hydrochloric acid.
  • the organic phase was separated, dried and concentrated.
  • the crude product was combined with the crude product from a further batch (30 g, 156.3 mmol 2,4-dichloropyridine-3-carboxylic acid) and purified together by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / methanol 95: 5-> 90:10). 131 g (40% of theory) of the title compound were obtained.
  • Method A 4- (Allyloxy) -N- (2-amino-5-cyanophenyl) -2-chloronicotinamide (5.00 g, 15.2 mmol) from Intermediate 8A was initially charged in 1,2-dichlorobenzene (50 ml). The suspension was treated with p-toluenesulfonic acid (3.04 g, 16.0 mmol) and heated to 145 ° C (internal temperature) for 2 h. The mixture was then poured into 50 ml of water and the pH was adjusted to 8-9 by adding saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • Method B N- (2-Amino-5-cyanophenyl) -2-chloro-4-methoxynicotinamide (1.10 g, 3.63 mmol) of Intermediate 12A was suspended in acetonitrile (15 ml) and treated with 0.9 ml of 4N hydrochloric acid. The mixture was heated in a microwave apparatus for 2.5 h at 160 ° C. Thereafter, the mixture was concentrated in vacuo, taken up twice in methanol and concentrated again. This residue was then stirred with methanol, the solid was filtered off with suction and dried in vacuo. There was obtained 0.57 g (62% of theory) of the title compound.
  • N- (2-Amino-5-cyanophenyl) -2-chloro-4-methoxynicotinamide (6.0 g, 19.8 mmol) from Intermediate 12A was taken up in acetic acid (72 ml), benzenesulfonic acid (3.44 g, 21.7 mmol) was added and the Mixture was heated to boiling for about 12 h. After cooling, the solvent was removed in vacuo and the residue was added with water (80 ml) and stirred for a few hours. Thereafter, it was filtered. The filter residue was washed with water and dried at 35 ° C under nitrogen.
  • Solution B 3,4-Diaminobenzonitrile (3.55 g, 26.7 mmol) was dissolved in DMF (50 mL) and N, N-diisopropylethylamine (9.3 mL, 53.3 mmol) was added.
  • N- (3-hydroxy-4-propylphenyl) acetamide (110 mg, 0.57 mmol) was concentrated in conc. Hydrochloric acid (37%, 224 mg) and THF (2 mL) were heated at reflux overnight. The reaction mixture was then concentrated. There were obtained 109 mg of the title compound, which were reacted further without further purification.
  • azepine-8-carbonitrile (8.50 g, 22.6 mmol, 81% purity) from Example 27 was initially charged in DMF (170 mL) and 1H-imidazole (9.25 g, 136 mmol), tert. Butyl (chloro) dimethylsilane (18.4 g, 122 mmol) and DMAP (691 mg, 5.66 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. Thereafter, water (800 ml) was added. The suspension was stirred for 30 min, then filtered off with suction and the solid obtained dried.
  • reaction mixture was stirred into 750 ml of 5% citric acid solution and mixed with 375 ml of ethyl acetate and 245 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. Then, the organic solvents were distilled off under vacuum to precipitate the title compound. The solid was filtered off with suction and dried. Yield: 8.70 g (92% purity, 80% of theory).
  • reaction mixture was then treated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue (46 mg) was used without further purification in subsequent reactions.
  • reaction mixture was then concentrated, the residue was dissolved in a mixture of acetonitrile and water with addition of a drop of TFA and purified by preparative HPLC (Method 27). The product-containing fractions were combined and concentrated. The residue (40 mg) was used as such in subsequent reactions.
  • benzodiazepine-8-carbaldehyde 50 mg, 0.101 mmol, intermediate 19A was dissolved in THF (5 mL) and treated with (5) -3- (dimethylamino) pyrrolidine (47.79 mg, 0.406 mmol) and acetic acid (0.046 ml, 0.812 mmol) were added. The batch was stirred for 45 min at room temperature. Then, sodium cyanoborohydride (9.57 mg, 0.152 mmol) was added portionwise, and the mixture was further stirred at room temperature overnight.
  • reaction mixture was then concentrated and the residue obtained was treated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue (82 mg) was used without further purification in subsequent reactions.
  • the reaction mixture was then concentrated and the residue obtained was treated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue (96 mg, 70% purity) was used without further purification in subsequent reactions.
  • reaction mixture was then treated with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue obtained was purified by column chromatography on silica gel (eluent A: dichloromethane, eluent B: 7 M ammonia in methanol, gradient: 0-3% B). 160 mg (47% of theory) of the title compound were obtained.
  • N-ethyl-N- (3-fluoro-4-nitrobenzyl) ethanamine (Intermediate 49A, 4.00 g, 17.7 mmol) was distributed to 8 microwave reaction vessels (500 mg each), dissolved in ethanol (5 mL each) and 25-30 % aqueous ammonium hydroxide solution (10 ml each). The mixtures were heated to 90 ° C in the microwave reactor for 3 hours. After cooling, the reaction mixtures were combined and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (100 g of silica gel, mobile phase 2.5-10% ethanol in dichloromethane). This gave 3.29 g (83% of theory) of the title compound.
  • Method B 4-Chloro-8 - [(diethylamino) methyl] -6,1-l-dihydro-5H-pyrido [2,3-o] [l, 5] benzodiazepin-5-one (Intermediate 54, 1.31 g, 3.95 mmol) was distributed to two microwave reaction vessels (650 mg each), dissolved in DMF (15 ml each) and treated with pyridinium chloride (320 mg each, 2.77 mmol) and 5-amino-4-fluoro-2-methylphenol (283 mg each). 2.08 mmol). The mixtures were heated for 1 h in a microwave reactor at 140 ° C. After cooling, the reaction mixtures were combined and added to saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • reaction solution was then taken up in water / ethyl acetate and the phases were separated.
  • the organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, the residue was purified by chromatography on 25 g of silica gel (eluent: dichloromethane / methanol; gradient: 2.5 CV 5% methanol, 6 CV 10% methanol, 7 CV 20% methanol, 4.5 CV 35% methanol). nol; Flow: 15 ml / min). 30.3 mg (22% of theory) of the title compound were obtained as a yellowish solid.
  • reaction solution was then treated with aqueous sodium bicarbonate solution and then extracted three times with ethyl acetate / THF (2: 1).
  • the combined organic phases were washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue was chromatographed on 10 g of silica gel (eluent A: dichloromethane, eluent B: dichloromethane / methanol 1: 1; gradient: 3.0 CV 10% B, 13.5 CV gradient 10% -> 55% B, 7.5 CV 55% B; : 15 ml / min). This gave 16.6 mg (30% of theory) of the title compound as a colorless solid.
  • Azepine-8-carbaldehyde (100 mg, 0.264 mmol) from Intermediate IA was dissolved in 2.5 ml of DMF. Pyrrolidine (75.2 mg, 1.06 mmol) and trimethyl orthoformate (561 mg, 5.29 mmol) were added and the reaction mixture was stirred at RT for 1 h. Thereafter, sodium triacetoxyborohydride (224 mg, 1.06 mmol) was added and stirring was continued at RT overnight. It was then poured onto aqueous sodium bicarbonate solution and extracted three times with ethyl acetate / THF (2: 1). The combined organic phases were washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • Azepine-8-carbaldehyde (100 mg, 0.264 mmol) from Intermediate IA was dissolved in 2.5 ml of DMF.
  • a 2M solution of dimethylamine in THF (529 ⁇ , 1.06 mmol) and trimethyl orthoformate (561 mg, 5.29 mmol) were added and the reaction mixture was stirred at RT for 1 h. Thereafter, sodium triacetoxyborohydride (224 mg, 1.06 mmol) was added and stirring was continued at RT overnight. It was then poured onto aqueous sodium bicarbonate solution and extracted three times with ethyl acetate / THF (2: 1).
  • a 1 1 mixture of 4-chloro-5-oxo-6,1-l-dihydro-5H-pyrido [2,3-o] [l, 5] benzodiazepine-8-carbo-nitrile and 4,5-dichloro 1-l H -pyrido [2,3-o] [l, 5] benzodiazepine-8-carbonitrile (100 mg, 0.37 mmol) from Intermediate 10A and 3-aminophenol (44 mg, 0.41 mmol) were initially charged in 2.0 mL isopropanol. 102 ⁇ of a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane were added and the mixture was heated in a microwave apparatus for 20 min at 160 ° C.
  • a 1 1 mixture of 4-chloro-5-oxo-6,1-l-dihydro-5H-pyrido [2,3-o] [l, 5] benzodiazepine-8-carbo-nitrile and 4,5-dichloro 1-l H -pyrido [2,3-o] [l, 5] benzodiazepine-8-carbonitrile (100 mg, 0.37 mmol) from Intermediate 10A and 3-amino-4-chlorophenol (58 mg, 0.41 mmol) were dissolved in 2.0 ml of isopropanol. 102 ⁇ of a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane were added and the mixture was heated in a microwave apparatus for 20 min at 160 ° C.
  • reaction mixture was diluted with 10 ml of water and treated with 2 drops of saturated aqueous sodium carbonate solution. The mixture was stirred for 10 min, then the resulting precipitate was filtered off with suction and washed with acetonitrile. The solid was triturated with acetonitrile and a few drops of methanol, filtered off with suction again and then dried in vacuo. 55.4 mg (36% of theory) of the title compound were obtained.
  • a 1 1 mixture of 4-chloro-5-oxo-6,1-l-dihydro-5H-pyrido [2,3-o] [l, 5] benzodiazepine-8-carbo-nitrile and 4,5-dichloro 1-l lH-pyrido [2,3-o] [l, 5] benzodiazepine-8-carbonitrile (100 mg, 0.37 mmol) from Intermediate 10A and 5-amino-2-chloro-4-fluorophenol (66 mg, 0.41 mmol ) were presented in 2.0 ml of isopropanol.
  • a 1 1 mixture of 4-chloro-5-oxo-6,1-l-dihydro-5H-pyrido [2,3- ⁇ ] [l, 5] benzodiazepine-8-carbo-nitrile and 4,5-dichloro 1-l lH-pyrido [2,3- ⁇ ] [l, 5] benzodiazepine-8-carbonitrile (100 mg, 0.37 mmol) from Intermediate 10A and 5-amino-2,4-difluorophenol (59 mg, 0.41 mmol) presented in 2.0 ml of isopropanol.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, (3-Hydroxyphenyl)amino-substituierte Pyrido[2,3-b]-[1,5]benzodiazepin-5-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere von angiogenen Erkrankungen und hyperproliferativen Erkrankungen, bei denen Neovaskularisierung eine Rolle spielt, wie beispielsweise ophthalmologischen Erkrankungen sowie Krebs- und Tumorerkrankungen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.

Description

Substituierte Pyridobenzodiazepinon-Derivate und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, (3-Hydroxyphenyl)amino-substituierte Pyrido[2,3-&]- [l,5]benzodiazepin-5-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere von angiogenen Erkrankungen und hyperproliferativen Erkrankungen, bei denen Neovasku- larisierung eine Rolle spielt, wie beispielsweise ophthalmologischen Erkrankungen sowie Krebs- und Tumorerkrankungen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen. Der Prozess der Angiogenese, d.h. die Bildung neuer Blutgefäße aus existierenden Gefäßen, kommt im erwachsenen Organismus sowohl unter physiologischen Bedingungen, wie zum Beispiel bei der Wundheilung oder beim ovariellen Zyklus, als auch in pathologischen Prozessen vor, insbesondere bei Krebs- und Tumorerkrankungen sowie bei bestimmten Augenerkrankungen, Entzündungserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Nierenerkrankun- gen und der Endometriose mit fehlregulierter Angiogenese [Risau, Nature 386, 671 (1997); Jain, Nat. Med. 9, 685 (2003)]. Angiogenese ist ein komplexer Prozess, der die Proliferation und Migration von Endothelzellen, die extrazelluläre Proteolyse und den Umbau der Gefäßwand durch Bedeckung mit Perizyten einschließt und hierbei durch verschiedene pro-angiogene und anti-angio- gene Faktoren beeinflusst wird [Carmeliet und Jain, Nature 407, 249-257 (2000)]. Krebserkrankungen sind die Folge unkontrollierten Zellwachstums verschiedenster Gewebe. In vielen Fällen dringen die neuen Zellen in bestehende Gewebe ein (invasives Wachstum), oder sie metastasieren in entfernte Organe. Krebserkrankungen treten in verschiedensten Organen auf und haben oft gewebespezifische Krankheitsverläufe. Daher beschreibt die Bezeichnung Krebserkrankung als Oberbegriff eine große Gruppe definierter Erkrankungen verschiedener Organe, Gewebe und Zelltypen.
Entstehende Tumore sind anfänglich nicht vaskularisiert. Voraussetzung für weiteres Wachstum über ein Volumen von wenigen mm3 hinaus ist die Neubildung von Blutgefäßen, um den Tumor mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen. Diese Induktion der Angiogenese, auch angiogener Schalter ("angiogenic switch") genannt, gehört zu den charakteristischen Kennzeichen der Krebs- entwicklung [Hanahan und Weinberg, Cell 100, 57 (2000)]. Darüber hinaus erhöht die intratumo- rale Neovaskularisation die Wahrscheinlichkeit, dass Tumorzellen in die systemische Zirkulation gelangen, so dass starke Vaskularisierung zu erhöhtem Metastasierungspotential führt. Die Abhängigkeit der Tumore von der Neovaskularisierung führte zur Angiogenese-Hemmung als neuartigem Behandlungsprinzip in der Krebstherapie [Ferrara et al., Nature 438, 967 (2005); Carmeliet, Nature 438, 932 (2005)]. Dabei wird die Versorgung des wachsenden Tumors durch eine Hemmung des gleichmäßigen Mitwachsens des Blutgefäßsystems verschlechtert. Dies führt häufig zu verlangsamtem Wachstum, zur Stabilisierung des bestehenden Zustandes oder sogar zur Regression des Tumors. Einer der wichtigsten pro-angiogenen Faktoren ist der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (vascular endothelial growth factor, VEGF). Mit einem VEGF-neutrali- sierenden, das Blutgefäß Wachstum hemmenden monoklonalen Antikörper (Bevacizumab) ist es gelungen, die Lebenserwartung von Kolorektalkarzinom-Patienten zu verlängern. VEGFR-Kinase- Inhibitoren wie Sorafenib, Sunitinib oder Pazopanib zeigen Erfolge bei der Behandlung von Nierenzelikarzinomen, Leberkarzinomen bzw. fortgeschrittenen Stadien von gastrointestinalen stromalen Tumoren (GIST). Oft bleibt jedoch die Wirksamkeit der derzeit verfügbaren anti-angio- genen Therapien hinter den Erwartungen zurück, wobei zudem erhebliche Nebenwirkungen in Kauf genommen werden müssen. Daher besteht nach wie vor ein großer Bedarf an neuen Ver- bindungen und Verfahren mit verbesserter therapeutischer Wirksamkeit.
Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist die häufigste Erblindungsursache in der älteren Bevölkerung. Die AMD wird allgemein in zwei Formen eingeteilt, die nicht-vaskuläre (trockene) und die vaskuläre (feuchte) AMD. Die feuchte AMD betrifft nur ungefähr 10% der gesamten AMD-Patienten, ist jedoch häufiger dafür verantwortlich, zu einem signifikanten Seh Verlust zu führen. Die feuchte Makuladegeneration ist durch choroidales Gefäßwachstum gekennzeichnet, hierbei wachsen unreife pathologische Gefäße von der Choroidea in die Retina ein. Die Durchlässigkeit dieser unreifen Gefäße führt zur Exsudation und zu Hämorrhagien. Unbehandelt führt dies zu irreversiblen Schäden in der Retina und zu zentralem Seh Verlust [Bressler, JAMA 291, 1900-1901 (2004)]. Die Behandlung der feuchten Makuladegeneration hat sich in den vergangenen Jahrzehnten, seit anti-VEGF-Therapeutika wie z.B. Pegaptanib, Ranibizumab, Bevacizumab und Aflibercept vermarktet und in der klinischen Praxis angewendet werden, deutlich verbessert [McGimpsey und Chakravarthy, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 3 (2), 243-252 (2010)]. So wurde mit verschiedenen anti-VEGF-Behandlungsregimen für die feuchte AMD eine Verbesserung oder Stabilisierung des Sehvermögens in ungefähr 80% der Patienten erreicht, sofern die Behandlung früh nach dem Eintreten des Seh Verlustes begonnen wurde [Chang et al., Arch. Ophthalmol. 125 (11), 1460-1469 (2007); Brown et al., Ophthalmology 116, 57-65 (2009)]. Jedoch konnten nur 30-40% der Patienten mehr als drei Zeilen auf der Snellen-Sehtafel dazugewinnen, und 15-20% der Patienten haben trotz Behandlung sogar bis zu 15 Buchstaben auf dieser Skala verloren [Singer et al., Ophthalmo- logy 119, 1175-1183 (2012); Rofagha et al., Ophthalmology 120, 2292-2299 (2013)]. An der Regulation der Angiogenese sind neben der VEGF-vermittelten Signaltransduktion zahlreiche weitere Signaltransduktionssysteme beteiligt, unter anderem der PDGF-Signalweg. PDGF (platelet-derived growth factor) wird bei Verletzungen von Blutplättchen freigesetzt, um die Heilung des Gewebes zu stimulieren, und spielt bei der Embryogenese eine wichtige Rolle, insbeson- dere bei der Entwicklung von Niere, Blutgefäßen, Lungen und Zentralnervensystem. PDGF wird unter anderem auch von Glattmuskel- und Endothelzellen gebildet und ist bei der Zellproliferation und Zellmigration beteiligt [Heldin und Westermark, Physiol. Rev. 79 (4), 1283-1316 (1999)].
Viele Experten sind vor diesem Hintergrund der Auffassung, dass eine weitere Erhöhung der Therapieeffizienz nur durch die Einführung einer Kombinationstherapie möglich ist, welche Sub- stanzen einschließt, die auch von VEGF unabhängige Signalwege adressieren, wie z.B. den PDGF- Signalweg [McGimpsey und Chakravarthy, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 3 (2), 243-252 (2010)]. Dies wird durch zahlreiche verschiedene präklinische Versuche untermauert, bei denen die Rolle der Wachstumsfaktoren VEGF und PDGF für die okulare Neovaskularisierung untersucht wurde.
Für den Wachstumsfaktor PDGF wurde gezeigt, dass dieser eine wichtige Rolle bei der Aufrecht- erhaltung der Gefäßintegrität spielt [Goel et al., Physiol. Rev. 91, 1071-1121 (2011)]. Endothelzellen in neugebildeten Gefäßen sezernieren PDGF, um Perizyten an die Gefäßwände zu leiten. Dieser Prozess wird Gefäßreifung genannt und führt zu einer verschieden graduierten Bedeckung der reifen Gefäße durch Perizyten. Wichtig zu erwähnen ist in diesem Zusammenhang, dass Endothelzellen in reifen Gefäßen hinsichtlich ihres Überlebens größtenteils unabhängig vom VEGF- Signalling werden.
Eine maßgebliche Funktion des PDGF-Signalling für die retinale als auch choroidale Neovaskularisierung konnte auch in präklinischen Tiermodellen sowie bereits in der Klinik gezeigt werden. In einem Rattenmodell für Frühgeborenen-Retinopathie führte die systemische Behandlung mit einem PDGFR-Inhibitor zur induzierten Apoptose in Perizyten in der inneren Retina [Wilkinson- Berka et al., Am. J. Pathol. 164 (4), 1263-1273 (2004)]. Die Kombination eines PDGFRß-Anti- körpers mit einem VEGF-A-Aptamer führte in einem murinen CNV-Modell zu einer additiven Reduktion der Neovaskularisierung sowohl bei einem präventiven als auch bei einem therapeutischen Versuchsansatz [Jo et al., Am. J. Pathol. 168 (6), 2036-2053 (2006)].
Die klinische Anwendbarkeit eines solchen auch auf PDGF abzielenden Ansatzes wird durch die Ergebnisse aus einer klinischen Phase Ii-Erprobung mit einem PDGF-B-Aptamer (Fovista®) unterstützt: Die monatliche Kombination einer anti-VEGF-Behandlung (Ranibizumab) mit Fovista® führte über einen Zeitraum von 24 Wochen zu einem Anstieg der Sehschärfe um 62% gegenüber der alleinigen anti-VEGF-Therapie [Fa. Ophthotech Corp., Pressemitteilung 13. Juni 2012]. Dies unterstreicht die potentielle Relevanz einer therapeutischen Vorgehensweise, welche bei der Be- handlung von neovaskulären Erkrankungen, wie der feuchten AMD, zusätzlich zum VEGF-Signal- ling den PDGF-Signalweg adressiert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit die Identifizierung und Bereitstellung neuer, niedermolekularer Verbindungen, die in potenter und dualer Weise sowohl den VEGF- als auch den PDGF-Signalweg inhibieren und so zur Behandlung und/oder Prävention von angiogenen Erkrankungen, insbesondere von ophthalmologischen Erkrankungen sowie von Krebs- und Tumorerkrankungen, geeignet sind.
Bis-anellierte l,4-Diazepin-5-on-Derivate, die sich als Inhibitoren verschiedener Kinasen insbesondere zur Behandlung von Krebserkrankungen eignen, sind unter anderem aus WO 2004/ 076424-Al, WO 2004/096795-A2, WO 2007/079826-Al, WO 2007/095188-A2, WO 2010/ 077680-A2, WO 2010/080712-A2 und WO 2012/045194- AI bekannt. In EP 2 199 295-Al werden bis-anellierte 1 ,4-Diazepinon-Derivate zur Behandlung von Diabetes beschrieben. In EP 0 393 604- A2, EP 0 410 148-A1, EP 0 429 987-A2, EP 0 767 172-A1 und WO 03/097644-A2 werden Pyrido-anellierte 1 ,4-Diazepinone zur Behandlung von HIV -Infektionen offenbart. In der Anmel- dung CN 102690278-A [Chem. Abstr. 157:577416; DWPI 2012-R67146] werden Pyrimidobenz- azepin-Derivate zur Behandlung Cytokin-induzierter Erkrankungen beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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in welcher R1 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder (Ci-C -Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -NH-C(=0)-R4, -NH-C(=0)-0-R5 oder -NH-SO2-R6 steht, worin
R4 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet,
R5 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet und R6 (Ci-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeutet, R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, und G für Cyano, Hydroxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -C(=0)-NR7AR7B oder -CH2-NR8AR8B steht, worin
R7A Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl, das mit Hydroxy oder (Ci-C -Alkoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R7B Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Hetero- cyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -0-(CH2CH20)n-R10, -SR11, -NR12AR12B, -C(=0)-NR13AR13B, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl sub- stituiert sein kann, und wobei
(0 die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-G -Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-G -Alkoxycarbonyl, (ii) die genannten Phenyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (Ci-G -Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy,
(iii) die genannten Heterocyclyl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-G -Alkyl, Hydroxy, Oxo, Hydroxycarbonyl und (Ci-G -Alkoxycarbonyl, sowie (iv) die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können, und worin
R9 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl substituiert sein kann, darstellt,
R10 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstellt,
R11 (Ci-C4)-Alkyl darstellt,
R12A, R12B, R13A und R13B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellen und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschließlich 10 darstellt, oder
R7A und R7B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Oxo, -OR14, -NR15AR15B, -C(=0)-NR16AR16B und Phenyl substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin
R14 Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Phenyl darstellt, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy, -C(=0)-NR17AR17B oder (C3-C6)-Cyclo- alkyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und R15A, R15B, R16A, R16B, R17A und R17B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellen,
R8A Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl, das mit Hydroxy oder (Ci-C -Alkoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet, und
R8B Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Hetero- cyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR18, -0-(CH2CH20)p-R19, -SR20, -NR21AR21B, -C(=0)-NR22AR22B, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, und wobei
(0 die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-G -Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-G -Alkoxycarbonyl,
(ii) die genannten Phenyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (Ci-G -Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy,
(iii) die genannten Heterocyclyl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-G -Alkyl, Hydroxy, Oxo, Hydroxycarbonyl und (Ci-G -Alkoxycarbonyl, sowie
(iv) die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (Ci-G -Alkyl und (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können, und worin R18 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl substituiert sein kann, darstellt,
R19 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstellt,
R20 (Ci-C4)-Alkyl darstellt,
R21A, R21B, R22A und R22B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellen und p eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschließlich 10 darstellt, oder
R8A und R8B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Oxo, -OR23, -NR24AR24B, -C(=0)-NR25AR25B und Phenyl substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin
R23 Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Phenyl darstellt, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy, -C(=0)-NR26AR26B oder (C3-C6)-Cyclo- alkyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und
R24A, R24B, R25A, R25B, R26A und R26B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln (I-A), (I-B), (I-C) und (I-D) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen insbesondere Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure und Embonsäure. Darüber hinaus umfassen physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen auch von üblichen Basen abgeleiteten Salze, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze), Zinksalze sowie Ammoniumsalze abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 20 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Diiso- propylethylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dimethylaminoethanol, Diethylaminoethanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Cholin, Benzalkonium, Procain, Diben- zylamin, Dicyclohexylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Arginin, Lysin und 1,2- Ethylendiamin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindun- gen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschied- liehen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC -Chromatographie an achiralen bzw. chiralen Trennphasen. Im Falle von Carbonsäuren als Zwischen- oder Endprodukten kann alternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze mit Hilfe chiraler Amin-Basen erfolgen.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), Ή (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leich- ten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H-, 14C- und/oder 18F-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten und Reste, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Ci -C6)-Alkyl, (Ci -C4)-Aikyl und (Ci -C -Aikyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiel- haft seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, «-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, «-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Neopentyl, 3-Methylbutyl, «-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl und 4-Methyl- pentyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, «-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, «-Propyl und Isopropyl.
(Ci -C4)-Alkoxy und (Ci -C -Aikoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methoxy, Ethoxy, «-Propoxy, Isopropoxy, «-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy und tert.-Butoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, «-Propoxy und Isopropoxy.
(Ci -C4)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine an das O-Atom gebundene Carbonyl- Gruppe [-C(=0)-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, «-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, «-Butoxycarbonyl und tert.- Butoxycarbonyl.
(C3-C6)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl- gruppe mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C4-C6)-Cycloalkenyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung im Ring enthält. Beispielhaft seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.
4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und über ein Ring- Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, 1 ,2-Oxazolidinyl, 1 ,3-Oxazolidinyl, 1 ,3-Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetra- hydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1 ,3-Dioxanyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,2-Oxazinanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Azepanyl, 1 ,4-Diazepanyl, 1 ,4-Oxazepanyl und 7-Azabicyclo[2.2.1]heptyl. Bevorzugt im Rahmen der Erfindung ist 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl, welches für einen mono- cyclischen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 6 Ringatomen steht, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N und O enthält und über ein Ring- Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist, wie beispielsweise Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, 1,3-Oxazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,2-Oxazinanyl und Morpholinyl. Besonders bevorzugt ist 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl, welches für einen monocyclischen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen steht, der ein oder zwei gleiche oder ver- schiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N und O enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist, wie beispielsweise Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, 1,3-Oxazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,2-Oxazinanyl und Morpholinyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenen- falls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ringatomen, der bis zu vier gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,2-Ox- azolyl (Isoxazolyl), 1,3-Oxazolyl, 1 ,2-Thiazolyl (Isothiazolyl), 1,3-Thiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, Benzo- furanyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indolizinyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, Purinyl und Pteridinyl. Bevorzugt im Rahmen der Erfindung ist 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, welches für einen monocyclischen Heteroaromaten mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen steht, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ring- Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist, wie beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,3-Oxazolyl, 1,3-Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyra- zinyl.
In der Definition von miteinander verknüpften, so einen Ring bildenden Resten R7A und R7B bzw. R8A und R8B steht der Begriff 4- bis 10-gliedriger Heterocyclus für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 10 Ringatomen, der ein Ring-Stickstoffatom enthält, über dieses verknüpft ist und bis zu zwei weitere, gleiche oder verschiedene, Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthalten kann. Beispielhaft seien genannt: Azeti- dinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, 1 ,2-Oxazolidinyl, Imidazolidinyl, 1,3-Oxazolidinyl, 1,3-Thia- zolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 1 ,2-Oxazinanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Azepanyl, 1,4-Diazepanyl, 1 ,4-Oxazepanyl, Azocanyl, 1,5-Diazocanyl, 1,5-Oxazocanyl, Octahydropyrrolo- [3,4-ö]pyrrolyl, Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, Octahydroindolyl, Octahydroisoindolyl, Octa- hydropyrrolo[3,4-ö]pyridyl, Octahydropyrrolo[3,4-c]pyridyl, Octahydropyrrolo[3,4-ö]pyrazinyl, Decahydrochinolinyl, Decahydroisochinolinyl, Octahydropyrido[l,2-a]pyrazinyl, Octahydropyra- zino[l,2-a]pyrazinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 3-Azabicyclo[3.2.0]- heptyl, 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl, 2-Azabicyclo[2.2.2]octyl, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octyl, 3-Azabicyclo[3.2.1]octyl, 8-Azabicyclo[3.2.1]octyl und 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger Heterocyclus, welcher für einen monocyclischen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 7 Ringatomen steht, der ein Ring-Stickstoffatom enthält, über dieses verknüpft ist und ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten kann, wie beispielsweise Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, 1,3-Oxazolidinyl, 1,3-Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 1 ,2-Oxazinanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Azepanyl, 1,4-Diazepanyl und 1,4- Oxazepanyl. Besonders bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger Heterocyclus, welcher für einen monocyclischen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 7 Ringatomen steht, der ein Ring-Stickstoffatom enthält, über dieses verknüpft ist und ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann, wie beispielsweise Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, 1,3-Oxazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 1 ,2-Oxazinanyl, Morpholinyl, Azepanyl, 1,4-Diazepanyl und 1,4- Oxazepanyl.
Ein Oxo-Substituent steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoff- oder Schwefelatom gebunden ist.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor, Fluor oder Brom, besonders bevorzugt Fluor oder Chlor. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, (Ci-C -Alkyl oder eine Gruppe der Formel -NH-SO2-R6 steht, worin
(Ci-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeutet, R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, und
G für Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(=0)-NR7AR7B oder -CH2-NR8AR8B steht, worin R7A Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl oder 2-Ethoxyethyl bedeutet, wobei Methyl und Ethyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
R7B Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, wobei (Ci-C -Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -SR11, -NR12AR12B,
(C3-C6)-Cycloalkyl und Phenyl substituiert sein kann, und wobei
(0 die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, sowie
(ii) die genannte Phenyl-Gruppe bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und worin
R9 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt, R11 Methyl oder Ethyl darstellt und
R12A und R12B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl darstellen, oder und R7B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten kann und der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C3)-Alkyl, Oxo, -OR14, -NR15AR15B, -C(=0)-NR16AR16B und Phenyl substituiert sein kann, wobei (Ci-C3)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin
R14 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt und
R15A, R15B, R16A und R16B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen,
Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Hete- rocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei (Ci-Ce)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR18, -SR20, -NR21AR21B, -C(=0)-NR22AR22B, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, und wobei
(0 die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C3)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C3)- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, (ii) die genannten Phenyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy,
(iii) die genannten Heterocyclyl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C3)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, sowie
(iv) die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (Ci-C3)-Alkyl und (C1-C3)- Alkoxy substituiert sein können, und worin
R18 Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl darstellt,
R20 (Ci-C3)-Alkyl darstellt und
R21A, R21B, R22A und R22B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellen, oder
R8A und R8B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten kann und der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Oxo, -OR23, -NR24AR24B, -C(=0)-NR25AR25B und Phenyl substituiert sein kann, wobei (Ci-G -Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin
R23 Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl darstellt, wobei (Ci-C3)-Alkyl mit Hydroxy oder (C3-C6)-Cycloalkyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und
R24A, R24B, R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, und
G für eine Gruppe der Formel -C(=0)-NR7AR7B oder -CH2-NR8AR8B steht, worin R7A Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R7B Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl oder Cyclohexyl bedeutet, wobei Cyclohexyl bis zu zweifach mit Hydroxy substituiert sein kann, oder
R7A und R7B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Ethyl, Oxo und Hydroxy substituiert sein kann, wobei Methyl und Ethyl ihrerseits mit Hydroxy substituiert sein können, R8A Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, und R8B (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl bedeutet, wobei (Ci-Ce)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR18, -SR20, -NR21AR21B, (C3-C6)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, und wobei
(0 die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C3)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C3)- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl,
(ii) die genannten Heterocyclyl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C3)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, sowie
(iii) die genannte Heteroaryl-Gruppe bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (Ci-C3)-Alkyl und (C1-C3)- Alkoxy substituiert sein können, und worin
R18 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt,
R20 Methyl oder Ethyl darstellt und
R21A und R21B unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, oder
R8A und R8B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C3)- Alkyl, Oxo, -OR23, -NR24AR24B und -C(=0)-NR25AR25B substituiert sein kann, wobei (Ci-C3)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin
R23 Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl darstellt, wobei (Ci-C3)-Alkyl mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und
R24A, R24B, R25A und R25B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Chlor oder Methyl steht, R2 für Wasserstoff steht und
R3 für Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen und
R3 für Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher G für eine Gruppe der Formel -C(=0)-NR7AR7B steht, worin R7A Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R7B Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl oder Cyclohexyl bedeutet, wobei Cyclohexyl bis zu zweifach mit Hydroxy substituiert sein kann, oder
R7A und R7B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Ethyl, Oxo und Hydroxy substituiert sein kann, wobei Methyl und Ethyl ihrerseits mit Hydroxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
G für eine Gruppe der Formel -CH2-NR8AR8B steht, worin R8A Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet und
R8B (Ci-Ce)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl bedeutet, wobei (Ci-Ce)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR18, -SR20, -NR21AR21B, (C3-C6)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, und wobei
(0 die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C3)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C3)- Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, (ii) die genannten Heterocyclyl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C3)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, sowie (iii) die genannte Heteroaryl-Gruppe bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (Ci-C3)-Alkyl und (C1-C3)- Alkoxy substituiert sein können, und worin R18 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt,
R20 Methyl oder Ethyl darstellt und
R21A und R21B unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
G für eine Gruppe der Formel -CH2-NR8AR8B steht, worin
R8A und R8B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C3)- Alkyl, Oxo, -OR23, -NR24AR24B und -C(=0)-NR25AR25B substituiert sein kann, wobei (Ci-C3)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin
R23 Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl darstellt, wobei (Ci-C3)-Alkyl mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und
R24A, R24B, R25A und R25B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Fluor steht und
G für eine Gruppe der Formel -CH2-NR8AR8B steht, worin R8A Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und
R8B (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, wobei (Ci-Ce)-Alkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
R8A und R8B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und «-Propoxy substituiert sein kann, wobei Methyl und Ethyl ihrerseits mit Hydroxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste -Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000025_0001
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
PG1 für eine geeignete Schutzgruppe wie beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl steht, in Gegenwart einer Base mit 2,4-Dichlorpyridin-3-carbonsäure (III)
Figure imgf000025_0002
zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000026_0001
in welcher PG1, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, nachfolgend mit 3,4-Diaminobenzonitril (V)
Figure imgf000026_0002
unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion in (IV) zu einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000026_0003
in welcher PG1, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, diese Verbindung dann durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000027_0001
in welcher PG , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert und anschließend die Schutzgruppe PG1 unter Erhalt einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000027_0002
in welcher R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, abspaltet, oder eine Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000027_0003
in welcher R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Säure und unter Erhitzen mit einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000028_0001
zur erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000028_0002
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls
[C] die so erhaltene Verbindung der Formel (I-A) durch Behandlung mit einer wässrigen Säure in eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000028_0003
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und gegebenenfalls diese nachfolgend mit einer Verbindung der Formel (X) ,7A
H N
,7B
(X), in welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion in (I-B) zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000029_0001
in welcher R , R , R , R A und R7B die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, oder gegebenenfalls die oben erhaltene Verbindung der Formel (I-A) durch Reaktion mit Diisobutylaluminium- hydrid in eine Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000029_0002
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese dann in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels mit einer Verbindung der Formel (XII) / R8A
\ ,8B
R (XII), in welcher R8A und R8B die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-D)
Figure imgf000030_0001
in welcher R1, R2, R3, R8A und R8B die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C) bzw. (I-D) gegebenenfalls in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder gegebenenfalls mit den entsprechenden (?) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Als Base für den Verfahrensschritt (II) + (III)— > (IV) eignen sich starke, nicht-nukleophile Basen wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid; bevorzugt wird Lithium-bis(trimethylsilyl)amid eingesetzt. Als inertes Lösungsmittel kommen für diese Reaktion insbesondere Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-methoxy- ethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie «-Pentan, «-Hexan, Isohexan, «-Heptan oder Cyclohexan, polar-aprotische Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N'-Dimethylpropylenharn- stoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ) oder Gemische solcher Lösungsmittel in Betracht; bevorzugt wird ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und «-Hexan verwendet. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +25 °C.
Anstelle der Carbonsäure (III) kann bei diesem Verfahrensschritt - unter ansonsten gleichen Reaktionsbedingungen - auch ein Ester-Derivat der Formel (XIII)
Figure imgf000031_0001
in welcher R27 für Methyl oder Ethyl steht, eingesetzt werden; das hierbei resultierende Produkt der Formel (XIV)
Figure imgf000031_0002
in welcher PG1, R1, R2, R3 und R27 die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird dann auf übliche Weise durch alkalische Hydrolyse in die Carbonsäure der Formel (IV) überführt.
Die Kupplungsreaktion (IV) + (V)— > (VI) [Amid-Bildung] kann mit Hilfe eines Kondensationsoder Aktivierungsmittels durchgeführt werden oder über die Zwischenstufe des entsprechenden Carbonsäurechlorids aus (IV) erfolgen.
Als solches Kondensations- oder Aktivierungsmittel eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie N,N'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchlorformiat, 1 ,2-Oxazolium- Verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acyl- amino-Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, α-Chlorenamine wie l-Chlor-2-methyl-l-dimethylamino-l-propen, Phosphor-Verbindungen wie Propanphosphonsäure- anhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzo- triazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat oder Benzotriazol- 1 -yloxy- tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), oder Uronium- Verbindungen wie 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol- 1 - yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l, 1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbo- nate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiäre Aminbasen wie Triethylamin, N-Methyl- morpholin (ΝΜΜ), N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-N,N-Dimethyl- aminopyridin (DMAP). Bevorzugt eingesetzt wird 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TBTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat (HATU), jeweils in Kombination mit N,N-Diisopropylethylamin als Base. Bei zweistufiger Reaktionsführung über das Carbonsäurechlorid aus (IV) wird die Kupplung mit der Amin-Komponente (V) in Gegenwart einer üblichen Hilfsbase wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Triethylamin, N-Methylmorpholin (ΝΜΜ), N-Methylpiperidin, N,N-Oi- isopropylethylamin, Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 4-Af,Af-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1,8-Di- azabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) durchgeführt; bevorzugt wird Af,Af-Diisopropylethylamin verwendet. Die Herstellung des Carbonsäurechlorids selbst geschieht auf übliche Weise durch Behandlung der Carbonsäure (IV) mit Thionylchlorid, Phosphorylchlorid oder Oxalylchlorid, gegebenenfalls unter kataly tischer Mitwirkung von N,N-Oi- methylformamid (DMF), in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan.
Inerte Lösungsmittel für die genannten Kupplungsreaktionen sind beispielsweise Ether wie Di- ethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimeth- oxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan oder Cyclohexan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder polar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Acetonitril, Butyronitril, Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulf- oxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder Af-Methylpyrrolidinon (NMP). Auch können Gemische solcher Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugt werden Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Af,Af-Dimethylformamid oder Gemische hiervon verwendet. Die Umsetzungen erfolgen in der Regel in einem Temperaturbereich von -20°C bis +40°C, bevorzugt bei 0°C bis +30°C. Die Cyclisierungsreaktion (VI)— > (VII) wird vorteilhafterweise unter Verwendung einer Mikrowellenapparatur in einem Temperaturbereich von +60°C bis +200°C, bevorzugt bei +100°C bis +180°C durchgeführt. Der Zusatz einer Säure, wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure oder Pyridiniumchlorid, kann gegebenenfalls von weiterem Nutzen sein. Als inertes Lösungsmittel für die Cyclisierungsreaktion eignen sich höhersiedende Alkohole wie Ethanol, «-Propanol, Isopropanol, «-Butanol, tert.-Butanol, Ethylenglykol, 2-Methoxyethanol oder 2-Ethoxyethanol, höhersiedende Ether wie 1,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan, Bis(2-methoxyethyl)- ether oder Bis(2-ethoxyethyl)ether, höhersiedende Kohlenwasserstoffe oder Chlorkohlenwasser- Stoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol, oder solche Lösungsmittel wie Acetonitril, Butyronitril, Dimethylsulfoxid (DMSO), NN-Dimethylformamid (DMF), N,N- Dimethylacetamid (DMA), Af-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ) oder NN-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU). Bevorzugt wird Isopropanol, 2-Ethoxyethanol, Acetonitril oder 1 ,2-Dichlorbenzol verwendet. Die Abspaltung der Schutzgruppe PG1 im Verfahrensschritt (VII)— > (I-A) erfolgt nach üblicher Methodik durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Thioanisol, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels wie beispielsweise Dichlormethan oder 1,2-Dichlor- ethan, oder durch Hydrierung (Hydrogenolyse) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopro- panol oder einem Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydro- furan, 1,4-Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel [vgl. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Croups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]. Die Umsetzungen werden in der Regel in einem Temperaturbereich von -20°C bis +40°C durchgeführt.
Der Verfahrensschritt (VIII) + (IX)— > (I-A) wird in Gegenwart einer Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure oder Pyridiniumchlorid, in einem Temperaturbereich von +50°C bis +200°C, bevorzugt bei +100°C bis +180°C durchgeführt, wobei die Verwendung einer Mikrowellenapparatur auch hier von Vorteil sein kann. Vorzugsweise wird Chlorwasserstoff, in Form einer wasserfreien Lösung in 1,4-Dioxan, oder Pyridiniumchlorid als Säurezusatz eingesetzt.
Als inertes Lösungsmittel für diese Reaktion dienen höhersiedende Alkohole wie Ethanol, «-Pro- panol, Isopropanol, «-Butanol, tert.-Butanol, Ethylenglykol, 2-Methoxyethanol oder 2-Ethoxyethanol, höhersiedende Ether wie 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan, Bis(2-methoxyethyl)ether oder Bis(2-ethoxyethyl)ether, höhersiedende Kohlenwasserstoffe oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol, oder solche Lösungsmittel wie Acetonitril, Butyronitril, Dimethylsulfoxid (DMSO), NN-Dimethylformamid (DMF), NN-Dimethyl- acetamid (DMA), N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ) oder NN-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU). Bevorzugt wird Isopropanol, 2-Ethoxyethanol oder Af,Af-Dimethylformamid verwendet.
Da die Zielverbindungen der Formel (I-A) oft eine für die chromatographische Reinigung unzureichende Löslichkeit aufweisen, kann es zur Erleichterung und Verbesserung einer solchen Aufreinigung hilfreich sein, das aus der Umsetzung (VIII) + (IX)— > (I-A) erhaltene Rohprodukt zu- nächst nach üblichem Verfahren in ein Silylether-Derivat, beispielsweise in eine Verbindung der Formel (XV)
Figure imgf000034_0001
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu überführen, auf dieser Stufe dann die Reinigung vorzunehmen und die Silylgruppe anschließend nach bekannter Methodik wieder abzuspalten, wie beispielsweise durch Behandlung mit Tetra-«- butylammoniumfluorid (TBAF), wässriger Trifluoressigsäure (TFA) oder Salzsäure.
Das Silylether-Derivat (XV) kann auch, falls gewünscht, in Analogie zum oben beschriebenen Verfahren [D] in die geschützte Zielverbindung (XX)
Figure imgf000034_0002
in welcher R1, R2, R3, R8A und R8B die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt werden, um auch hier die besseren Reinigungsmöglichkeiten zu nutzen; die Abspaltung der Silylgruppe zur erfindungsgemäßen Verbindung (I-D) geschieht in gleicher Weise wie zuvor skizziert. Die Transformation (I-A)— > (I-B) erfolgt nach einem geläufigen Verfahren durch Hydrolyse der Nitrilgruppe mit einer wässrigen Säure, wie beispielsweise Salzsäure, bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von +50°C bis +120°C.
Die Kupplungsreaktion (I-B) + (X)— > (I-C) [Amid-Bildung] wird in der Regel mit Hilfe eines Kondensations- oder Aktivierungsmittels ausgeführt, kann aber auch über die Zwischenstufe des entsprechenden Carbonsäurechlorids aus (I-B) erfolgen. Diese Umsetzungen werden unter analogen Bedingungen durchgeführt wie zuvor für die verwandte Kupplungsreaktion (IV) + (V)— > (VI) im Einzelnen beschrieben.
Die Reduktionsreaktion (I-A)— > (XI) erfolgt nach bekannter Methode mit Hilfe von Diisobutyl- aluminiumhydrid (DIBAL-H). Die Umsetzung wird bevorzugt in einem Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan und Tetrahydroiuran oder Toluol durchgeführt und findet im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +25°C statt.
Als Reduktionsmittel für den Verfahrensschritt (XI) + (XII)— > (I-D) [reduktive Aminierung] eignen sich für solche Zwecke übliche Alkaliborhydride wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid; vorzugsweise wird Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid eingesetzt. Der Zusatz einer Säure, wie insbesondere Essigsäure, und/oder eines wasserentziehenden Mittels, wie beispielsweise Molekularsieb oder Trimethyl- oder Triethylorthoformiat, kann bei diesen Reaktionen von Nutzen sein.
Als Lösungsmittel für diese Umsetzungen sind insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, «-Propanol oder Isopropanol, Ether wie Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydroiuran, 1,4-Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyethan, polar-aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Gemische solcher Lösungsmittel geeignet. Bevorzugt wird Ethanol, Tetrahydroiuran, 1,4-Dioxan oder N,N-Dimethylformamid verwendet. Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +50°C in Abhängigkeit von der Reaktivität der eingesetzten Amin-Komponente (XII).
Die oben aufgeführte Verbindung der Formel (IX) kann dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (XVI)
Figure imgf000035_0001
(XVI), in welcher
PG2 für eine geeignete Schutzgruppe wie beispielsweise Allyl oder Methyl steht, mit 3,4-Diaminobenzonitril (V)
Figure imgf000036_0001
unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion in (XVI) zu einer Verbindung der Formel (XVII)
Figure imgf000036_0002
in welcher PG2 die oben angegebene Bedeutung hat, kuppelt, anschließend durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure unter Abspaltung der Schutzgruppe PG2 zu einer Verbindung der Formel (XVIII)
Figure imgf000036_0003
(xviii) cyclisiert und diese nachfolgend mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart einer Base zur Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000036_0004
chloriert. Die Kupplung (XVI) + (V)— > (XVII) erfolgt in gleicher Weise wie zuvor für die verwandte Amid- Bildung (IV) + (V)— > (VI) im Einzelnen beschrieben. Die zweistufige Reaktionsvariante über das Carbonsäurechlorid aus (XVI) ist in diesem Fall bevorzugt.
Die Transformation (XVII)— > (XVIII) [Cyclisierung unter gleichzeitiger Schutzgruppen-Abspal- tung] wird durch Erhitzen von (XVII) in Gegenwart einer Säure bewerkstelligt. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +60°C bis +200°C, insbesondere bei Temperaturen von +100°C bis +180°C, wobei die Verwendung einer Mikrowellenapparatur nützlich sein kann. Als Säurezusatz sind insbesondere Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Pyri- diniumchlorid, Chlorwasserstoff in wasserfreier Form oder auch Salzsäure geeignet. Als inertes Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich höhersiedende Alkohole wie Ethanol, «-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol, Ethylenglykol, 2-Methoxyethanol oder 2-Ethoxyethanol, höhersiedende Ether wie 1,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan, Bis(2-methoxyethyl)- ether oder Bis(2-ethoxyethyl)ether, höhersiedende Kohlenwasserstoffe oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol, oder solche Lösungsmittel wie Acetonitril, Butyronitril, Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N- Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ) oder Af,N-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU). Bevorzugt wird 2-Ethoxyethanol, Acetonitril oder 1 ,2-Dichlorbenzol verwendet.
Die nachfolgende Transformation (XVIII)— > (IX) erfolgt durch Behandlung von (XVIII) mit überschüssigem Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid), optional in Gegenwart einer tertiären Amin- Base wie Triethylamin, Af,Af-Diisopropylethylamin, Pyridin oder 2,6-Dimethylpyridin; bevorzugt wird Triethylamin verwendet. Die Reaktion kann - bei Anwendung eines entsprechend großen Überschusses an Phosphoroxychlorid - ohne weiteren Lösungsmittel-Zusatz ausgeführt werden; alternativ kann auch ein inertes Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Sulfolan, Chlorbenzol oder 1 ,2-Dichlorbenzol, zugesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C.
Bei der Umsetzung von (XVIII) mit Phosphoroxychlorid entsteht unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen in der Regel ein Gemisch von variierenden Anteilen der monochlorierten Zielverbindung (IX) und der dichlorierten Verbindung (XIX)
Figure imgf000037_0001
(XIX). Aufgrund der schlechten Löslichkeit wird dieses Gemisch aus (IX) und (XIX) in nachfolgenden Umsetzungen mit den Verbindungen (VIII) zweckmäßigerweise als solches, d.h. ohne weitere Auftrennung eingesetzt. Aus (XIX) resultierende unerwünschte Nebenprodukte der Umsetzung mit (VIII) werden dann im Zuge der wässrigen Reaktionsaufarbeitung und der weiteren Reinigung der Zielverbindung (I-A) abgetrennt [siehe auch die oben beschriebene weitere Reinigungsmöglichkeit über Silylether-Derivate wie beispielsweise (XV)] .
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I-D) besteht darin, dass man die zuvor beschriebene Verbindung (XVI)
P
Figure imgf000038_0001
in welcher
PG2 für eine geeignete Schutzgruppe wie beispielsweise Allyl oder Methyl steht, mit einem 2-Nitroanilin-Derivat der Formel (XXI)
Figure imgf000038_0002
in welcher R8A und R8B die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion in (XVI) zu einer Verbindung der Formel (XXII)
Figure imgf000038_0003
in welcher R8A, R8B und PG2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, anschließend zum Anilin-Derivat der Formel (XXIII)
Figure imgf000039_0001
(XXIII), in welcher R , R und PG die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, dann durch Erhitzen in Gegenwart einer Säure unter gleichzeitiger Abspaltung der Schutzgruppe PG2 zu einer Verbindung der Formel (XXIV)
Figure imgf000039_0002
(xxiv), in welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, nachfolgend mit Phosphoroxychlorid zu einer Verbindung der Formel (XXV)
Figure imgf000039_0003
(xxv), in welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, chloriert und diese schließlich durch Erhitzen mit einer Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000039_0004
(VIII), in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Säure zur Zielverbindung der Formel (I-D)
Figure imgf000040_0001
in welcher R1, R2, R3, R8A und R8B die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Die Kupplung (XVI) + (XXI)— > (XXII) erfolgt in gleicher Weise wie zuvor für die verwandte Amid-Bildung (IV) + (V)— > (VI) im Einzelnen erläutert. Die zweistufige Reaktionsvariante über das Carbonsäurechlorid aus (XVI) ist hier bevorzugt, und als Hilfsbase eignet sich insbesondere eine starke Base wie Natriumhydrid. Die Reduktion der Nitro- Verbindung (XXII) zum Anilin-Derivat (XXIII) geschieht nach einer für solche Zwecke üblichen Methode, beispielsweise mit Hilfe von Zinn(II)chlorid, durch Behandlung mit Eisenpulver in Salzsäure oder Zinkpulver in Essigsäure oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel; bevorzugt wird Zinn(II)chlorid als Reduktionsmittel eingesetzt. Die nachfolgende Transformation (XXIII)— > (XXIV)— > (XXV) wird auf ähnliche Weise durchgeführt wie zuvor für die Sequenz (XVII)— > (XVIII)— > (IX) beschrieben; auf den Zusatz einer tertiären Amin-Base kann bei der Umsetzung von (XXIV) mit Phosphoroxychlorid jedoch verzichtet werden.
Die Umsetzung (XXV) + (VIII)— > (I-D) schließlich erfolgt unter gleichen Bedingungen wie oben für die verwandte Reaktion (VIII) + (IX)— > (I-A) beschrieben.
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (V), (VIII), (X), (XII), (XVI) und (XXI) sind entweder kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, nach dem Fachmann geläufigen, literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche detaillierte Vorschriften und weitere Literatur- angaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktionsschemata beispielhaft veranschaulicht werden: Schema 1
Figure imgf000041_0001
[PG = Benzyl].
Schema 2
Figure imgf000042_0001
[PG = Allyl oder Methyl].
Schema 3
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
[PG = Allyl oder Methyl].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen niedermolekulare, potente und dual wirksame Inhibitoren des VEGF- und des PDGF-Signalwegs dar und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prävention von angiogenen Erkrankungen, insbesondere von ophthalmologischen Erkrankungen, von Krebs- und Tumorerkrankungen sowie von anderen Erkrankungen und pathologischen Prozessen, bei denen Neovaskularisierung / Neoangiogenese eine Rolle spielt. Unter den ophthalmologischen Erkrankungen, zu deren Behandlung und/oder Prävention die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden können, sind im Sinne der Erfindung beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen: altersbedingte Makuladegeneration (AMD) einschließlich trockener (nicht-exsudativer) und feuchter (exsudativer, neovaskulärer) AMD, choro- idale Neovaskularisierung (CNV), choroidale neovaskuläre Membranen (CNVM), zystoides Makula-Ödem (CME), epiretinale Membranen (ERM) und Makula-Perforationen, Myopie-asso- ziierte choroidale Neovaskularisierung, angioide und vaskuläre Streifen, Retina-Ablösung, diabetische Retinopathie, diabetisches Makula-Ödem (DME), atrophische und hypertrophische Veränderungen des retinalen Pigmentepithels, retinaler Venenverschluss, choroidaler retinaler Venen- verschluss, Makula-Ödem, Makula-Ödem assoziiert mit retinalem Venenverschluss, Retinitis pigmentosa, Stargardt'sche Erkrankung, Frühgeborenen-Retinopathie, Glaukom, entzündliche Erkrankungen des Auges wie z.B. Uveitis, Skleritis oder Endophthalmitis, Katarakt, Refraktionsanomalien wie z.B. Myopie, Hyperopie, Astigmatismus oder Keratokonus, korneale Angiogenese als Folge von z.B. Keratitis, Hornhaut-Transplantation oder Keratoplastie, korneale Angiogenese als Fol- ge von Hypoxie (z.B. durch extensives Tragen von Kontaktlinsen), Pterygium conjunctivae, sub- korneales Ödem und intrakorneales Ödem.
Aufgrund ihres Aktivitätsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von altersbedingter Makuladegeneration (AMD), choroidaler Neovaskularisierung (CNV), Myopie-assoziierter choroidaler Neovaskularisierung, diabetischer Retinopathie, Makula-Ödem und retinalem Venenverschluss.
Zu den Krebs- und Tumorerkrankungen, zu deren Behandlung und/oder Prävention die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, gehören im Sinne der Erfindung beispielsweise die folgenden Erkrankungen: Brustkarzinome und Brusttumore (Mammakarzinome einschließlich ductaler und lobulärer Formen, auch in situ), Atemwegstumore (kleinzelliges und nicht-kleinzel- liges Lungenkarzinom, Bronchialkarzinome), Hirntumore (z.B. des Hirnstamms und des Hypothalamus, Astrocytoma, Ependymoma, Glioblastoma, Gliome, Medulloblastoma, Meningiome sowie neuro-ektodermale und pineale Tumore), Tumore der Verdauungsorgane (Speiseröhren-, Magen-, Gallenblasen-, Dünndarm-, Dickdarm-, Rektum- und Analkarzinome), Lebertumore (u.a. hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarzinom und gemischt-hepatozelluläres Cholangiokarzi- nom), Tumore des Kopf- und Halsbereiches (Larynx-, Hypopharynx-, Nasopharynx-, Oropharynx-, Lippen- und Mundhöhlenkarzinome, orale Melanome), Hauttumore (Basaliome, Spinaliome, Plattenepithelkarzinome, Kaposi-Sarkom, maligne Melanome, nicht-melanomartiger Hautkrebs, Merkelzell-Hautkrebs, Mastzelltumore), Tumore des Stütz- und Bindegewebes (u.a. Weichteilsarkome, Osteosarkome, maligne fibröse Histiozytome, Chondrosarkome, Fibrosarkome, Häm- angiosarkome, Leiomyosarkome, Liposarkome, Lymphosarkome und Rhabdomyosarkome), Tumo- re der Augen (u.a. intraokuläres Melanom und Re tinoblas tom), Tumore der endokrinen und exo- krinen Drüsen (z.B. der thyroiden und parathyroiden Drüsen, Bauchspeicheldrüsen- und Speicheldrüsenkarzinome, Adenokarzinome), Tumore des Harntrakts (Blasen-, Penis-, Nieren-, Nierenbecken- und Harnleitertumore) sowie Tumore der reproduktiven Organe (Endometrium-, Zervix-, Ovarial-, Vaginal-, Vulva- und Uteruskarzinome der Frau sowie Prostata- und Hodenkarzinome des Mannes). Dazu gehören auch proliferative Erkrankungen des Blutes, des Lymphsystems und des Rückenmarks, in solider Form und als zirkulierende Zellen, wie Leukämien, Lymphome und myeloproliferative Erkrankungen, z.B. akute myeloische, akute lymphoblastische, chronische myeloische, chronische lymphozytische und Haarzell-Leukämie, multiples Myelom (Plasmozytom) so- wie AIDS-korrelierte Lymphome, Hodgkin-Lymphome, Non-Hodgkin-Lymphome, kutane T-Zell- Lymphome, Burkitt-Lymphome und Lymphome im zentralen Nervensystem.
Die Behandlung der zuvor genannten Krebserkrankungen kann im Sinne der vorliegenden Erfindung sowohl eine Behandlung der soliden Tumore als auch eine Behandlung metastasierter oder zirkulierender Formen hiervon umfassen. Aufgrund ihres Aktivitätsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Brust-, Kolorektal-, Leber-, Nieren- und Ovarialkarzi- nomen, Glioblastomen, akuter myeloischer Leukämie (AML), chronischer myeloischer Leukämie (CML) und multiplem Myelom.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ferner zur Behandlung von Gefäßfehlbil- düngen, wie Hämangiomen, Hämangioblastomen, Kavernomen und Lymphangiomen, sowie weiterer Erkrankungen, die mit exzessiver oder anormaler Angiogenese verbunden sind, verwendet werden. Hierzu zählen unter anderem Psoriasis, Rosacea, retrolentale Fibroplasie, Angiofibrom, Entzündung, rheumatoide Arthritis, Restenose, in-stent-Restenose sowie Restenose nach Gefäßimplantation, Mikroangiopathien, Glomerulopathien, Endometriose, Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose) und fibrotische Erkrankungen (z.B. Leberzirrhose, Mesangiose, Arteriosklerose).
Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkran- kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Be- handlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: • Wirkstoffe, die die Neoangiogenese hemmen, wie beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der VEGF- und/oder PDGF-Signalwege, Inhibitoren der Integrin-Signalwege, Inhibitoren der Angiopoietin-Tie-Signalwege, Inhibitoren der PI3K-Akt-mTor-Signalwege, Inhibitoren des Ras-Raf-Mek-Erk-Signalwegs, Inhibitoren der MAPK-Signalwege, Inhibitoren der FGF-Signal- wege, Inhibitoren der Sphingosin-l-phosphat-Signalwege, Hemmer der Endothelzellprolifera- tion oder Apoptose-induzierende Wirkstoffe;
• Wirkstoffe, die die Gefäßwanddurchlässigkeit (Ödembildung) verringern, wie beispielhaft und vorzugsweise Corticosteroide, Inhibitoren des ALKl-Smadl/5-Signalwegs, Inhibitoren der VEGF- und/oder PDGF-Signalwege, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Hemmer des Kallikrein- Kinin-Systems oder Inhibitoren der Sphingosin-l-phosphat-Signalwege; und/oder
• Wirkstoffe, die die Schädigung der Netzhaut bei oxidativem Stress verringern, wie beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren des Komplementsystems, insbesondere Antagonisten des Kom- plement-C5a-Rezeptors, oder Agonisten des 5-HTiA-Rezeptors.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Inhibitor der VEGF- und/oder PDGF-Signalwege, wie beispielhaft und vorzugsweise Aflibercept, Ranibizumab, Bevacizumab, KH902, Pegaptanib, Ramuciru- mab, Squalamin, Bevasiranib, Apatinib, Axitinib, Brivanib, Cediranib, Dovitinib, Lenvatinib, Linifanib, Motesanib, Pazopanib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Tivozanib, Vandetanib, Vata- lanib, Vargatef oder E-10030, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Inhibitor der Angiopoietin-Tie-Signalwege, wie beispielhaft und vorzugsweise AMG 386, und/oder mit einem Modulator der Tie2-Rezeptor-Tyrosinkinase verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Inhibitor der Integrin-Signalwege, wie beispielhaft und vorzugsweise Volociximab, Cilengitid oder ALG-1001, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Inhibitor der PI3K-Akt-mTor-Signalwege, wie beispielhaft und vorzugsweise XL 147, Perifosin, MK-2206, Sirolimus, Temsirolimus oder Everolimus, verab- reicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Corticosteroid, wie beispielhaft und vorzugsweise Anecortave, Betamethason, Dexamethason, Triamcinolon oder Fluocinolon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Inhibitor des ALKl-Smadl/5-Signalwegs, wie beispielhaft und vorzugsweise ACE-041 oder eine der in WO 2013/004551 -AI beschriebenen Verbindungen, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cyclooxygenase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Bromfenac oder Nepafenac, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Hemmer des Kallikrein-Kinin-Systems, wie beispielhaft und vorzugsweise Safotibant oder Ecallantid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Inhibitor der Sphingosin-l-phosphat-Signalwege, wie beispielhaft und vorzugsweise Sonepcizumab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antagonisten des Komplement-C5a-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Eculizumab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des 5-HTiA-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Tandospiron, verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem in Verbindung mit einer photodynamischen Therapie, bestehend aus einem Wirkstoff wie beispielsweise Verteporfin und der Einwir- kung von Licht, verabreicht werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit einem oder mehreren Wirkstoffen aus den folgenden Klassen kombiniert werden:
• Antioxidantien und Radikalfänger;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Cal- cium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, Diuretika, Phosphodiesterase-Inhibitoren, sGC-Stimulatoren, Verstärker der cGMP-Spiegel, Aldosteron-Antagonisten, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonis- ten, ECE-Inhibitoren und der Vasopeptidase-Inhibitoren;
• Antidiabetika, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Insuline und Insulin-Derivate, Sulfonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, PPAR-gamma-
Agonisten, GLP 1 -Rezeptor- Agonisten, Glukagon-Antagonisten, Insulin-Sensitizer, CCK1- Rezeptor-Agonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Kaliumkanal-Antagonisten und der Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind; · Antiinfektiva, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der antibakteriell, antifungisch und/oder antiviral wirksamen Substanzen; und/oder
• Substanzen zur Behandlung des Glaukoms, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Adrenergika, Beta-Blocker, Carboanhydrase-Inhibitoren, ParaSympathomimetika und der Prostaglandine. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans/Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker und Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Irbesartan, Olmesartan oder Telmisartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verab- reicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulin-Derivate sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulin-Derivate umfassen hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Sulfonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma- Agonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repa- glinid oder Nateglinid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Miglitol oder Acarbose, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazon oder Rosiglitazon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem antibakteriellen Wirkstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Amikacin, Ampicillin, Bacitracin, Cefazolin, Ceftazidim, Ceftriaxon, Ciprofloxacin, Clindamycin, Colistimethat, Erythromycin, Gentamicin, Moxifloxacin, Penicillin G, Tobramycin oder Vanco- mycin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem antiiungischen Wirkstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Amphotericin B, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem antiviralen Wirkstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Fomi- virsen oder Ganciclovir, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Adrenergikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Dipivefrin, Epinephrin, Aproclonidin, Brimonidin oder Clonidin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Beta-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Betaxolol, Befunolol, Levobunolol, Metipranolol, Timolol, Carteolol oder Pindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Carboanhydrase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Brinzolamid, Dorzolamid, Acetazolamid, Dichlorphenamid oder Methazolamid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ParaSympathomimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Pilocarpin, Aceclidin, Carbachol, Acetylcholin, Demecariumbromid, Ecothiophatiodid oder Physo- stigmin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Prostaglandin oder Prostaglandin-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Bimatoprost, Latanoprost, Tafluprost, Travoprost oder Unoproston, verabreicht. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit anderen therapeutischen Maßnahmen, wie einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention, eingesetzt werden.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Klasse der anti-VEGF-Therapeutika (VEGF-Signalweg- Inhibitoren) wie Aflibercept, Ranibizumab, Bevacizumab oder Pegaptanib.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zu- vor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, extraokular, intraokular, otisch oder als Implantat oder Stent. Für diese Applikations wege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. inhalativ, intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusions- Zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die extraokulare (topische) Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert bzw. kontrolliert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Augentropfen, Sprays oder Lotionen (z.B. Lösungen, Suspensionen, vesikuläre/kolloidale Systeme, Emulsionen, Aerosole), Pulver für Augentropfen, Sprays oder Lotionen (z.B. gemahlener Wirkstoff, Mischungen, Lyophilisate, gefällter Wirkstoff), halbfeste Augenzubereitungen (z.B. Hydrogele, in-situ-Hydrogele, Cremes oder Salben) oder Augeninserte (feste oder halbfeste Zubereitungen, z.B. Bioadhesives, Filme/Wafer, Tabletten, Kontaktlinsen). Die intraokulare Applikation umfasst beispielsweise die intravitreale, subretinale, subsclerale, intrachoroidale, subconjunctivale, retrobulbäre und subtenone Applikation. Für die intraokulare Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert bzw. kontrolliert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Injektionen und Konzentrate für Injektionen (z.B. Lösungen, Suspensionen, vesikuläre/kolloidale Systeme, Emulsionen), Pulver für Injektionen (z.B. gemahlener Wirkstoff, Mischungen, Lyophilisate, gefällter Wirkstoff), Gele für Injektionen (halbfeste Zubereitungen, z.B. Hydrogele, in-situ-Hydrogele) oder Implantate (feste Zubereitungen, z.B. bioabbaubare und nicht- bioabbaubare Implantate, implantierbare Pumpen). Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer, Dosier aerosole), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohrenpräpara- tionen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind für die Behandlung ophthalmologischer Erkrankungen die extraokular-topische und die intraokulare Applikation und für die Behandlung anderer Erkrankungen die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Bei extraokularer Applikation beträgt die Dosierung etwa 1 bis 50 mg/ml bei einem Applikationsvolumen von 10 bis 100 μΐ. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut
Ac Acetyl
aq. wässrig, wässrige Lösung
Boc tert. -Butoxycarbonyl
br. breit (bei NMR-Signal)
Bsp. Beispiel
Bu Butyl
c Konzentration
ca. circa, ungefähr
cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS) cv Säulenvolumen (column volume)
Δ Temperaturerhöhung, Erwärmung (eines Reaktionsgemisches) d Dublett (bei NMR)
d Tag(e)
DC Dünnschichtchromatographie
DCC N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DIBAL-H Diisobutylaluminiumhydrid
DMAP 4-(Dimethylamino)pyridin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett von Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
ee Enantiomerenüberschuss
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ent enantiomerenrein, Enantiomer
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC Gaschromatographie
GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie iPr Isopropyl
konz. konzentriert (bei Lösung)
LC Flüssigchromatographie
LC/MS Flüssigchromatographie -gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
Lit. Literatur(stelle)
m Multiplett (bei NMR)
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie MTBE Methyl-tert.-butylether
NMP N-Methylpyrrolidin-2-on
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pr Propyl
q (oder quart) Quartett (bei NMR)
qd Quartett von Dublett (bei NMR)
quant. quantitativ (bei chemischer Ausbeute)
quint Quintett (bei NMR)
rac racemisch, Racemat
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP reverse phase (Urnkehrphase, bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC, LC/MS)
s Singulett (bei NMR)
sept Septett (bei NMR)
t Triplett (bei NMR)
TBTU 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoro- borat
tBu tert.-Butyl
td Triplett von Dublett (bei NMR)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
zus. zusammen
HPLC-. LC/MS- und GC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC/MS):
Gerätetyp MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A— > 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 2 (LC/MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50 -ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A— >· 3.0 min 10% A— > 4.0 min 10% A; Ofen: 55°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210-400 nm.
Methode 4 (GC/MS):
Instrument: Micromass GCT, GC6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Met: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min -> 310°C (3 min halten). Methode 5 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm. Methode 6 (LC/MS):
Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50 mm, 3.5 μ; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7 (LC/MS):
Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A -> 1.7 min 5% A -> 3.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 205-305 nm. Methode 8 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A 6.0 min 5% A 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210-400 nm.
Methode 9 (LC/MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 0.1 min 90% A— > 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10 (LC/MS):
Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-Säulen-Schaltung; Auto- sampler: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 x 4.6 mm, 3.0 μιη; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A— > 0.2 min 95% A -> 1.8 min 25% A -> 1.9 min 10% A -> 2.0 min 5% A -> 3.2 min 5% A -> 3.21 min 100% A -> 3.35 min 100% A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 11 (präparative HPLC):
Anlage: Gilson Abimed HPLC, binary pump System; Säule: Reprosil C-18 10 μιη, 250 x 30 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-3 min 10% B, 3.01-31 min 90% B, 31 min 90% B; Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 12 (präparative HPLC):
Anlage: Gilson Abimed HPLC, binary pump System; Säule: Reprosil C-18 10 μιη, 250 x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.01% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-3 min 10% B, 3.01- 31 min 90% B, 31 min 90% B; Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 13 (präparative HPLC):
Anlage: Gilson Abimed HPLC, binary pump System; Säule: Reprosil C-18 10 μιη, 250 x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ammoniak, Eluent B: Methanol; Gradient: 0-3 min 10% B, 3.01-31 min 90% B, 31 min 90% B; UV-Detektion: 210 nm. Methode 14 (präparative HPLC):
Anlage: Gilson Abimed HPLC, binary pump System; Säule: Reprosil C-18 10 μιη, 250 x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.01% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-3 min 35% B, 3.01- 31 min 80% B, 31 min 80% B; Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 15 (präparative HPLC):
Anlage: Gilson Abimed HPLC, binary pump System; Säule: Chromatorex 125 x 30 mm, 10 μιη; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0- 3 min 90% A, 3.01-31 min 10% A.
Methode 16 (präparative HPLC):
Anlage: Gilson Abimed HPLC, binary pump System; Säule: Chromatorex 125 x 30 mm, 10 μιη; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient 0-3 min 90% A, 3.01-31 min 5% A.
Methode 17 (präparative HPLC):
Säule: Kinetex C18 5 μιη, 100 x 30 mm; Fluss: 60 ml/min; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 1% Ameisensäure in Wasser; Gradient: 0-1 min 90% A, 5% B, 5% C, 9.5 min 45% A, 50% B, 5% C.
Methode 18 (präparative chirale HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak IF 250 x 20 mm, 5 μιη; Eluent: 60% Isohexan / 40% Ethanol mit 0.2% Di- ethylamin; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 30°C.
Methode 19 (analytische chirale HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak AZ-H 250 x 4.6 mm, 5 μιη; Eluent: 50% Isohexan / 50% Ethanol mit 0.2% Diethylamin; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 35°C.
Methode 20 (präparative HPLC):
Säule: Kinetex 100 x 30 mm, 5 μιη; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 1% Ameisensäure in Wasser; Gradient: 0-1.00 min 90% A, 5% B, 5% C, 1.01-6.66 min 60% A, 35% B, 5% C.
Methode 21 (präparative chirale HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak IF 250 x 20 mm, 5 μιη; Eluent: 75% Isohexan / 25% Ethanol mit 0.2% Diethylamin; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 25°C. Methode 22 (analytische chirale HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak IA 250 x 4.6 mm, 5 μιη; Eluent: Ethanol mit 0.2% Diethylamin; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 50°C.
Methode 23 (präparative HPLC):
Anlage: Gilson Abimed HPLC, binary pump System; Säule: Chromatorex 125 x 30 mm, 10 μιη; Eluent A: Wasser + 0.01% Trilluoressigsäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-3 min 90% A, 3.01-31 min 5% A.
Methode 24 (quantitative Ionenchromatographie):
Quantitative Bestimmung von Kationen und Anionen mit externen Standards. Instrument: Thermo Scientific ICS 5000+; Kapillar-IC-Säulen: IonPac AS11-HC und IonPac CS16; Eluent: [OH]_ 60 mM; Gradient: 0-3 min 1 mM, 30 min 25 mM, 35-38 min 60 mM, 38.1 min 1 mM; Detektion: Leitfähigkeitsdetektor.
Methode 25 (LC/MS):
Gerätetyp MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp HPLC: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters HSS T3, 2.1 mm x 75 mm, C18 1.8 μιη; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B— > 2.5 min 95% B -> 3.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/optimum Integration path 210-300 nm.
Methode 26 (LC/MS):
Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Waters UPLC Acquity; Säule: Waters BEH C18 1.7 μ, 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammonium- formiat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95% A -> 0.1 min 95% A -> 2.0 min 15% A -> 2.5 min 15% A^ 2.51 min 10% A -> 3.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV- Detektion: 210 nm. Methode 27 (präparative HPLC):
Anlage: Gilson Abimed HPLC, binary pump System; Säule: Sunfire C-18 5 μιη, 125 x 20 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% TFA, Eluent B: Acetonitril + 0.05% TFA; Gradient: 15% B isokratisch, 15% B -> 50% B, 50% B isokratisch, 50% B -> 90% B; Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 28 (präparative HPLC):
Anlage: Gilson Abimed HPLC, binary pump System; Säule: Kromasil C-18 10 μιη, 125 x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% TFA, Eluent B: Acetonitril + 0.05% TFA; Gradient: 15% B isokratisch, 15% B -> 50% B, 50% B isokratisch, 50% B -> 90% B; Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 29 (präparative HPLC):
Anlage: Gilson Abimed HPLC, binary pump System; Säule: Sunfire C-18 5 μιη, 125 x 20 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% TFA, Eluent B: Acetonitril + 0.05% TFA; Gradient: 5% B isokratisch, 5% B -> 25% B, 25% B isokratisch, 25% B -> 50% B; Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 30 (präparative HPLC):
Anlage: Gilson Abimed HPLC, binary pump System; Säule: Kromasil C-18 10 μιη, 125 x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% TFA, Eluent B: Acetonitril + 0.05% TFA; Gradient: 5% B isokratisch, 5% B -> 25% B, 25% B isokratisch, 25% B -> 50% B; Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 31 (präparative chirale HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak AY-H 250 x 20 mm, 5 μιη; Eluent: 25% Isohexan / 75% Isopropanol mit 0.2% Diethylamin; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 55°C.
Methode 32 (analytische chirale HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak IF, 250 x 4.6 mm, 5 μιη; Eluent: 50% Isohexan / 50% Isopropanol mit 0.2% Diethylamin; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 40°C.
Methode 33 (präparative chirale HPLC):
Säule: Daicel Chiralcel OX-H 250 x 20 mm, 5 μιη; Eluent: 70% Isohexan / 30% Ethanol mit 0.2% Diethylamin; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 50°C.
Methode 34 (analytische chirale HPLC):
Säule: Daicel Chiralcel OX-H, 250 x 4.6 mm, 5 μιη; Eluent: 70% Isohexan / 30% Ethanol mit 0.2% Diethylamin; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 50°C. Weitere Angaben:
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Sol- vaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Die Prozentangaben in den folgenden Beispiel- und Testbeschreibungen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS- Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des ^-NMR-Spektrums er- mittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine Reinheit >95 laut automatischer Peak-Integration im LC/MS-Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.
Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100 angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100 " betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert.
Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von ^-NMR-Signalen wurden teilweise direkt den Vorschlägen des ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product Version 12.5) entnommen und nicht notwendigerweise streng hinterfragt. Teilweise wurden die Vorschläge des SpecManagers manuell angepasst. Manuell angepasste bzw. zugewiesene Beschreibungen orientieren sich in der Regel an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert. Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Intermediat 1A
4-(B enzyloxy) - 1 -methyl-2-nitrobenzol
Figure imgf000064_0001
Eine Lösung von 4-Methyl-3-nitrophenol (5.00 g, 32.7 mmol) in Aceton (100 ml) wurde mit Benzylbromid (6.14 g, 35.9 mmol) und Kaliumcarbonat (9.03 g, 65.3 mmol) versetzt und über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde Wasser zugegeben und mit Essigsäureethyl- ester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 8.40 g (95% d. Th.) des gewünschten Produkts mit einer Reinheit von 90% erhalten, die ohne Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.
GC/MS (Methode 4): Rt = 7.16 min, m/z = 243 [M]+. Intermediat 2A
5-(Benzyloxy)-2-methylanilin
Figure imgf000065_0001
Zinkpulver (6.72 g, 103 mmol) wurde in Ethanol (300 ml) vorgelegt und mit 2 M Salzsäure (103 ml) versetzt. Im direkten Anschluss wurde eine Lösung von 4-(Benzyloxy)-l-methyl-2-nitro- benzol (5.00 g, 20.6 mmol) aus Intermediat 1A in Ethanol (100 ml) hinzugetropft. Man ließ noch 1 h bei RT rühren, saugte dann ab und konzentrierte das Filtrat im Vakuum. Dieser Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (ca. 200 ml) neutralisiert, bis ein pH-Wert von 7 erreicht war. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Cyclohexan nachgewaschen. Der Feststoff wurde dann in Methanol 45 min zum Sieden erhitzt, heiß abgesaugt und mit Methanol gut nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands wurde die Titelverbindung (3.66 g, 84% d. Th.) als weißer Feststoff erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.88 min, m/z = 214 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.96 (s, 3H), 4.80 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.12 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.27-7.43 (m, 5H).
Intermediat 3A 4- { [5-(Benzyloxy)-2-methylphenyl]amino } -2-chlorpyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000065_0002
Eine Lösung von 5-(Benzyloxy)-2-methylanilin (533 mg, 2.50 mmol) aus Intermediat 2A in 8 ml einer 1 :3-Mischung aus THF und Hexan wurde bei -78°C vorgelegt. Man tropfte bei dieser Temperatur 3.30 ml einer 1 M Lösung von LiHMDS in THF hinzu und ließ 1 h bei -78°C nachrühren. Dann wurde eine Lösung von 2,4-Dichlorpyridin-3-carbonsäure (200 mg, 1.04 mmol) [E. Marzi, A. Bigi, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2001, 7, 1371-1376] in THF (4 ml) hinzugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch anschließend auf RT erwärmen und über Nacht weiter rühren. Danach wurde mit 1 M Salzsäure und Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wäss- rige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verrührt, der Feststoff abgesaugt und mit Dichlormethan nachgewaschen. Man erhielt 289 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 2.04 min, m/z = 369 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.05 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.86 (dd, 1H), 8.46 (s, 1H), 13.3 (br. s, 1H).
Intermediat 4A
N-(2-Amino-5-cyanophenyl)-4-{ [5-(benzyloxy)-2-methylphenyl]amino}-2-chlornicotinamid
Figure imgf000066_0001
4-{ [5-(Benzyloxy)-2-methylphenyl]amino}-2-chlorpyridin-3-carbonsäure (200 mg, 0.542 mmol) aus Intermediat 3A wurde in 2 ml DMF gelöst. Man gab TBTU (192 mg, 0.596 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (142 μΐ, 0.813 mmol) hinzu und ließ 30 min bei RT rühren. Anschließend wurde 3,4-Diaminobenzonitril (108 mg, 0.813 mmol) zugegeben, und es wurde über Nacht bei RT weiter gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid- Lösung versetzt. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan / 7 M Ammoniak in Methanol 30: 1). Anschließend wurde durch erneute Chromatographie an Kieselgel weiter aufgereinigt (Eluent: Cyclohexan / Essigsäureethylester 5: 1— > 2: 1— > 1 : 1). Es wurden so 96 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung in 64%-iger Reinheit erhalten. LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 484 [M+H]+. Intermediat 5A
4-{ [5-(Benzyloxy)-2-methylphenyl]amino}-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzo- diazepin- 8 -carbonitril
Figure imgf000067_0001
N-(2-Amino-5-cyanophenyl)-4-{ [5-(benzyloxy)-2-methylphenyl]amino}-2-chlornicotinamid (96 mg, 0.127 mmol, Reinheit 64%) aus Intermediat 4A wurde in 4 ml Isopropanol gelöst. Das Gemisch wurde in einer Mikrowellenapparatur zunächst 20 min, dann weitere 40 min auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Es wurden so 94 mg (quant.) der Titelverbindung in 64%-iger Reinheit erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 448 [M+H]+.
Intermediat 6A
4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-8- carbaldehyd
Figure imgf000067_0002
4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-8- carbonitril (1.69 g, 4.16 mmol, Reinheit 88%) aus Beispiel 1 wurde in 80 ml THF vorgelegt und mit einem Aceton-Trockeneis-Bad auf -70°C gekühlt. Man tropfte eine 1 M Lösung von Diiso- butylaluminiumhydrid in Dichlormethan (41.6 ml, 41.6 mmol) langsam zu, wobei die Innentemperatur bei -60°C gehalten wurde. Anschließend ließ man 4 h weiter rühren, wobei die Temperatur auf 0°C erhöht wurde. Unter Eisbadkühlung wurde dann langsam 1 M Salzsäure hinzugetropft, bis die dunkelrote Lösung entfärbt war. Man ließ eine weitere Stunde rühren, verdünnte dann weiter mit Wasser und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit dem Rohprodukt aus einem weiteren Ansatz (300 mg, 0.74 mmol 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodi- azepin-8-carbonitril in 88% Reinheit) vereinigt und gemeinsam durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Tetrahydrofuran/Petrolether 25:75— > 65:35). Es wurden so 685 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung in 88%-iger Reinheit erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 361 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.07 (s, 3H), 6.31 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
Intermediat 7A
4-(Allyloxy)-2-chlornicotinsäure
Figure imgf000068_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurde Natriumhydrid (60% in Paraffin, 115 g, 2.87 mol) in Dioxan (448 ml) bei RT vorgelegt. Allylalkohol (1.99 kg, 2.33 Liter, 34.3 mol) wurde bei RT langsam zugetropft, und das Gemisch wurde 30 min bei RT nachgerührt, bis sich eine klare Lösung ergab. 2,4-Dichlorpyridin-3-carbonsäure (269 g, 1.40 mol) [E. Marzi, A. Bigi, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2001, 7, 1371-1376] wurde dann in vier Portionen zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach eingeengt und der Rückstand mit Wasser (1.46 Liter) und Petrolether (1.61 Liter) verrührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (1.61 Liter) versetzt und mit halbkonzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit dem Rohprodukt aus einem weiteren Ansatz (30 g, 156.3 mmol 2,4-Dichlorpyridin-3-carbonsäure) vereinigt und gemeinsam durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol 95:5— > 90: 10). Es wurden 131 g (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 214 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.75-4.80 (m, 2H), 5.25-5.45 (m, 2H), 5.93-6.06 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 9.32 (d, 1H).
Intermediat 8A
4-(Allyloxy)-N-(2-amino-5-cyanophenyl)-2-chlornicotinamid
Figure imgf000069_0001
4-(Allyloxy)-2-chlornicotinsäure aus Intermediat 7A (100 g, 468 mmol) wurde in 1000 ml Dichlor- methan vorgelegt. Man gab einen Tropfen DMF hinzu und kühlte auf 0°C. Oxalylchlorid (119 g, 936 mmol) wurde langsam zugegeben. Man ließ das Gemisch auf RT erwärmen und so lange rüh- ren, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten war. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin im Vakuum eingeengt. Man setzte wieder Dichlormethan hinzu, engte erneut ein und wiederholte diesen Vorgang noch einmal. Der Rückstand wurde dann in 200 ml DMF gelöst und langsam zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 3,4-Diaminobenzonitril (62.3 g, 468 mmol) in 800 ml DMF gegeben. Man ließ über Nacht bei RT rühren. Danach wurde die Reaktionsmischung in 4 Liter Wasser und 1 Liter Essigsäureethylester eingerührt, wobei ein Niederschlag ausfiel. Dieser wurde abgesaugt, zweimal mit Essigsäureethylester nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 123 g (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 329 [M+H]
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.80 (d, 2H), 5.30 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.96-6.07 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 10.0 (s, 1H). Intermediat 9A
4-Hydroxy-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiazepin-8-carbonitril
Figure imgf000070_0001
Methode A: 4-(Allyloxy)-N-(2-amino-5-cyanophenyl)-2-chlornicotinamid (5.00 g, 15.2 mmol) aus Intermediat 8A wurde in 1 ,2-Dichlorbenzol (50 ml) vorgelegt. Die Suspension wurde mit p-Toluolsulfonsäure (3.04 g, 16.0 mmol) versetzt und 2 h auf 145°C (Innentemperatur) erhitzt. Man goss das Gemisch dann auf 50 ml Wasser und stellte den pH-Wert auf 8-9 durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Es wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol verrührt, der Feststoff abgesaugt und zweimal mit Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 2.83 g (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Methode B: N-(2-Amino-5-cyanophenyl)-2-chlor-4-methoxynicotinamid (1.10 g, 3.63 mmol) aus Intermediat 12A wurde in Acetonitril (15 ml) suspendiert und mit 0.9 ml 4 Ν Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde in einer Mikrowellenapparatur 2.5 h auf 160°C erhitzt. Danach wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, zweimal in Methanol aufgenommen und jeweils wieder eingeengt. Dieser Rückstand wurde dann mit Methanol verrührt, der Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 0.57 g (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Methode C:
N-(2-Amino-5-cyanophenyl)-2-chlor-4-methoxynicotinamid (6.0 g, 19.8 mmol) aus Intermediat 12A wurde in Essigsäure (72 ml) aufgenommen, Benzolsulfonsäure (3.44 g, 21.7 mmol) wurde zugesetzt und die Mischung wurde ca. 12 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser (80 ml) versetzt und einige Stunden lang ausgerührt. Danach wurde filtriert. Der Filter-Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und bei 35°C unter Stickstoff getrocknet. Der erhaltene Feststoff (2.90 g) wurde anschließend in DMF (120 ml) gelöst, Pyridiniumhydrochlorid (22.9 g, 142 mmol) wurde zugesetzt und die Mischung wurde 12 h auf 85°C erhitzt. Danach wurde das Solvens im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde bei 35°C unter Stickstoff bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 2.71 g (54% d. Th.). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 253 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ [ppm] = 6.43 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 9.23 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 13.57 (s, 1H).
Intermediat 10A
4-Chlor-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril
und
4, 5 -Dichlor- 11 H-pyrido [2,3 -&] [ 1 ,5 ] benzodiazepin- 8 -carbonitril
Figure imgf000071_0001
Man legte 150 ml Sulfolan vor und tropfte nacheinander Phosphorylchlorid (13.0 ml, 139 mmol) und Triethylamin (19.4 ml, 139 mmol) hinzu, wobei die Temperatur bei RT gehalten wurde. An- schließend wurde das Gemisch 30 min bei RT nachgerührt. Dann wurde 4-Hydroxy-5-oxo-6, l l- dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril (14.1 g, 55.8 mmol) aus Intermediat 9A zugegeben und das Gemisch 5 h auf 70°C erwärmt. Danach wurde das Gemisch auf 1 Liter wäss- rige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und 10 min gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 12.8 g eines 1 :2- Gemisches aus mono- und dichlorierter Verbindung erhalten, das ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt wurde.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 271 [M+H]+ und Rt = 1.03 min, m/z = 289 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.19 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 9.27 (s, 1H), 10.51 (s, 1H) und δ [ppm] = 7.20 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 9.12 (s, 1H). Intermediat IIA
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methy^^
diazepin-8-carbaldehyd
Figure imgf000072_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^][l,5]benzodi- azepin-8-carbonitril (5.87 g, 12.5 mmol, 80% Reinheit) aus Beispiel 27 wurde in 240 ml THF vorgelegt und mit einem Aceton-Trockeneis-Bad auf -70°C gekühlt. Man tropfte eine 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Dichlormethan (125 ml, 125 mmol) langsam zu, wobei die Innentemperatur bei -60°C gehalten wurde. Anschließend ließ man 4 h weiter rühren, wobei die Tempe- ratur auf 0°C erhöht wurde. Unter Eisbadkühlung wurde dann langsam 1 M Salzsäure hinzugetropft, bis die dunkelrote Lösung entfärbt war. Man ließ eine weitere Stunde rühren, verdünnte dann weiter mit Wasser und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt und abgesaugt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 3.61 g (66% d. Th.) der Titelverbindung in 86%-iger Reinheit erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 379 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.11 (s, 3H), 6.39 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 10.30 (s, 1H). Intermediat 12A
N-(2-Amino-5-cyanophenyl)-2-chlor-4-methoxynicotinamid
Figure imgf000073_0001
Methode A:
2-Chlor-4-methoxynicotinsäure (1.00 g, 5.33 mmol) [RJ. Anderson, J.B. Hill, J.C. Morris, . Org. Chem. 2005, 70, 6204-6212] wurde in 12 ml Dichlormethan suspendiert und mit einem Tropfen DMF versetzt. Man kühlte auf 0°C und setzte dann Oxalylchlorid (0.93 ml, 10.7 mmol) hinzu. Das Eisbad wurde wieder entfernt, und das Gemisch wurde bis zum Ende der Gasentwicklung weiter gerührt. Danach wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Es wurde zweimal Dichlormethan zugegeben und jeweils wieder eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml DMF gelöst und zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 3,4-Diaminobenzonitril (710 mg, 5.33 mmol) und N,N- Diisopropylethylaniin (1.86 ml, 10.7 mmol) in 10 ml DMF getropft. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei RT gerührt, dann auf 100 ml Wasser gegeben und mit 10 ml tert. -Butylmethylether versetzt. Es wurde 20 min nachgerührt und der Feststoff dann scharf abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1.15 g (71% d. Th.) der Titel Verbindung.
Methode B:
Lösung A: 2-Chlor-4-methoxynicotinsäure (5.0 g, 26.7 mmol) wurde in Acetonitril (50 ml) suspendiert, 1 Tropfen DMF wurde hinzugefügt und die Mischung wurde auf 0°C gekühlt. Thionyl- chlorid (3.90 ml, 53.3 mmol) wurde langsam hinzugetropft, dann wurde der Ansatz 2 h bei 80°C nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde danach im Vakuum abdestilliert und der Rückstand ohne weitere Aufarbeitung in 50 ml DMF gelöst. Lösung B: 3,4-Diaminobenzonitril (3.55 g, 26.7 mmol) wurde in DMF (50 ml) gelöst und N,N-Di- isopropylethylamin (9.3 ml, 53.3 mmol) wurde hinzugefügt.
Darstellung der Titelverbindung: Lösung B wurde auf 0°C gekühlt, danach wurde Lösung A unter Rühren langsam zugetropft. Im Anschluss wurde das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung auf 500 ml Wasser gegossen, mit ca. 50 ml tert.-B tyl- methylether versetzt und ausgerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 6.0 g (74% d. Th.).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 303 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 3.94 (s, 3H), 5.88 (br. s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.94 (br. s, 1H).
Intermediat 13A
4-[(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l ,5]benzo- diazepin-8-carbaldehyd
Figure imgf000074_0001
Zu einer Lösung von 4-[(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido- [2,3-&] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril (439 mg, 91 -ig, 1.01 mmol) aus Beispiel 37 in THF (20.0 ml) tropfte man langsam bei -78°C DIBAL-H (10.1 ml, 10.1 mmol, 1 M Lösung in Dichlor- methan) hinzu. Nach beendeter Zugabe rührte man noch 30 min lang bei -78°C, entfernte dann das Kältebad und ließ die Reaktionsmischung auf RT erwärmen. Nach 4 h wurde das Gemisch vorsichtig unter Rühren auf Wasser getropft. Anschließend gab man Essigsäureethylester hinzu und filtrierte die unlöslichen Bestandteile ab. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ge- sättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels lieferte die Titelverbindung (170 mg, 88% Reinheit, 37% d. Th.) als hellbraunen Feststoff, der in dieser Form weiter umgesetzt wurde.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.82 min, m/z = 399 [M+H]+.
Intermediat 14A 5-Amino-2-propylphenol
Figure imgf000074_0002
N-(3-Hydroxy-4-propylphenyl)acetamid (110 mg, 0.57 mmol) wurde in konz. Salzsäure (37%, 224 mg) und THF (2 ml) über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde danach eingeengt. Es wurden 109 mg der Titel Verbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.88 min, m/z = 152 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (t, 3H), 1.45-1.60 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, 2H), 6.65-6.75 (m, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 1H), 9.91 (s, 1H).
Intermediat 15A
5-Amino-2-bromphenol
Figure imgf000075_0001
2-Brom-5-nitrophenol (450 mg, 2.06 mmol) wurde in Wasser (13.5 ml) und Ethanol (13.5 ml) vorgelegt. Es wurde Ammoniumchlorid (596 mg, 11.15 mmol) und Eisenspäne (691 mg, 12.39 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde für 5 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf RT abgekühlt, über Kieselgur filtriert und das Filtrat eingeengt. Anschließende Aufreinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1) lieferte 359 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.41 min, m/z = 188 [M+H]+.
Intermediat 16A
5-Amino-2,3-difluorphenol
Figure imgf000075_0002
2,3-Difluor-5-nitrophenol (300 mg, 1.71 mmol) wurde in Wasser (11 ml) und Ethanol (11 ml) vorgelegt. Es wurde Ammoniumchlorid (495 mg, 9.25 mmol) und Eisenspäne (574 mg, 10.28 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde für 4 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf RT abgekühlt, über Kieselgur filtriert, der Filter-Rückstand mit Essigsäureethylester nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Es wurden 265 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne Aufreinigung weiter umgesetzt wurden.
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.41 min, m/z = 146 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.07 (s, 2H), 5.86-5.93 (m, 1H), 5.93-5.98 (m, 1H), 9.79 (s, 1H).
Intermediat 17A
3-Amino-4-fluorphenol
Figure imgf000076_0001
4-Fluor-3-nitrophenol (300 mg, 1.91 mmol) wurde in Wasser (12.5 ml) und Ethanol (12.5 ml) vorgelegt. Es wurde Ammoniumchlorid (552 mg, 10.31 mmol) und Eisenspäne (640 mg, 11.46 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde für 4 h bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf RT abgekühlt, über Kieselgur filtriert und das Filtrat mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 126 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 128 [M+H]+. Intermediat 18A
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido [2,3 [ 1 ,5 ] benzodiazepin- 8 -carbonitril
Figure imgf000077_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-o^
azepin-8-carbonitril (8.50 g, 22.6 mmol, 81% Reinheit) aus Beispiel 27 wurde in DMF (170 ml) vorgelegt, und es wurden lH-Imidazol (9.25 g, 136 mmol), tert. -Butyl(chlor)dimethylsilan (18.4 g, 122 mmol) und DMAP (691 mg, 5.66 mmol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit Wasser (800 ml) versetzt. Die Suspension wurde 30 min nachgerührt, dann abgesaugt und der erhaltene Feststoff getrocknet. Die wässrige Phase wurde mit 4 Portionen von je ca. 75 ml MTBE extrahiert, und die organische Phase wurde mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Beide so erhaltenen Fraktionen des Rohprodukts wurden über Kieselgel mit Cyclo- hexan/Essigsäureethylester als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 4.60 g (96% Reinheit, 40% d. Th.).
LC/MS (Methode 25): Rt = 2.66 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -0.18 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), 1.97 (s, 3H), 6.15 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
Intermediat 19A
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd
Figure imgf000078_0001
4-[(5-{ [ter -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-mem^
pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbonitril (10.20 g, 20.83 mmol) aus Intermediat 18A wurde in THF (600 ml) vorgelegt und in einem Aceton/Trockeneis-Bad auf -70°C gekühlt. Langsam wurde Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in THF, 94 ml, 94 mmol) zugetropft, wobei die Temperatur unter -60°C gehalten wurde. Die Mischung wurde zunächst 30 min bei -78°C und dann 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in 750 ml 5% -ige Zitronensäure-Lösung eingerührt und mit 375 ml Essigsäureethylester sowie 245 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid- Lösung versetzt. Dann wurden die organischen Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert, wobei die Titelverbindung ausfiel. Der Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 8.70 g (92% Reinheit, 80% d. Th.).
LC/MS (Methode 25): Rt = 2.59 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.00 (s, 3H), 0.19 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 2.15 (s, 3H), 6.37 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
Intermediat 20A
8-{ [(2-{ [ter -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(ethyl)amino]methyl}-4-[(5-{ [tert.-butyl(dimethyl)- silyl] oxy } -2-fluor-4-methylphenyl)amino] -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000079_0001
4-[(5-{ [ter -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-meth^
pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (8.45 g, 17.2 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (210 ml) gelöst. Es wurden Trimethylorthoformiat (38 ml, 340 mmol), 2-{ [tert.-Butyl- (dimethyl)silyl]oxy}-N-ethylethanamin (20.9 g, 103 mmol) und schließlich Natriumtriacetoxybor- hydrid (21.8 g, 103 mmol) zugesetzt. Der Ansatz wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 1.5 Liter konz. wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und viermal mit jeweils ca. 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 20: 1 als Laufmittel chromatographiert. Die produkt- haltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml «-Hexan gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 10.2 g (87% d. Th.).
LC/MS (Methode 25): Rt = 2.10 min; MS (ESIneg): m/z = 678 [M-H]"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -0.40 (s, 6H), 0.17 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 0.97 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.11 (br. s, 1H), 9.86 (br. s, 1H), 10.89 (br. s, 1H).
Intermediat 21A ter -Butyl-4-({4-[(5-{ [ieri.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l- dihydro-5H-pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin- 8 -yl } methyl)piperazin- 1 -carboxylat
Figure imgf000080_0001
4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)arrüno]-5-oxo-6,l l-dm
pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (35 mg, 0.071 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (3.5 ml) gelöst und mit tert.-Butyl-piperazin-l-carboxylat (52.9 mg, 0.284 mmol) und Essig- säure (0.033 ml, 0.57 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (22.32 mg, 0.36 mmol) in drei Portionen über 4.5 h bei Raumtemperatur hinzugefügt. Eine HPLC-LC/MS-Kontrolle zeigte Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natrium- sulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (46 mg) wurde ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt.
LC/MS (Methode 8): Rt = 3.61 min; MS (ESIneg): m/z = 661 [M-H]".
Intermediat 22A
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(2-hydroxyethyl)- (methyl)amino] methyl } -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000081_0001
4-[(5-{ [teri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-flu^
pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (30 mg, 0.061 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (3 ml) gelöst und mit N-Methyl-2-[(trimethylsilyl)oxy]ethanamin (35.88 mg, 0.244 mmol) und Essigsäure (0.028 ml, 0.487 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (19.14 mg, 0.304 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (50 mg) wurde ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt.
LC/MS (Methode 7): Rt = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 550 [M-H]". Intermediat 23A
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-8-({ [2-(dimethylamino)- ethyl](ethyl)amino}methyl)-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-5-on-Trifluoressig- säure-Salz
Figure imgf000082_0001
x CF3COOH
4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)arrüno]-5-oxo-6,l l-dm
pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.101 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (5 ml) gelöst und mit N,N-Dimethyl-N'-ethyl-l,2-ethylendiamin (0.064 ml, 0.406 mmol) und Essigsäure (0.046 ml, 0.812 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (9.56 mg, 0.152 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Eine HPLC-LC/MS -Kontrolle zeigte unvollständigen Umsatz an. Daher wurde nochmals Natriumcyanoborhydrid (9.56 mg, 0.152 mmol) zugesetzt und das Gemisch über weitere 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach eingeengt, der Rückstand in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser unter Zusatz eines Tropfens TFA gelöst und durch präparative HPLC (Methode 27) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand (57 mg) wurde als solcher in Folgereaktionen eingesetzt.
Intermediat 24A tert. -Butyl-{ 2-[( { 4-[(5- { [ter£.-butyl(dimethyl)silyl]oxy } -2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo- 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-yl}methyl)(ethyl)amino]ethyl}carbamat- Trifluoressigsäure-Salz
x CF3COOH
4-[(5-{ [ter -Butyl(dimethyl)silyl]o^
pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.101 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (5 ml) gelöst und mit N-Boc-N'-ethyl-l,2-ethylendiamin-Hydrochlorid (91.2 mg, 0.406 mmol), Essigsäure (0.07 ml, 1.218 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (45.9 mg, 0.355 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (9.56 mg, 0.152 mmol) portionsweise zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Eine HPLC-LC/MS -Kontrolle zeigte unvollständigen Umsatz an. Daher wurde nochmals Natriumcyanoborhydrid (9.56 mg, 0.152 mmol) zugesetzt und das Gemisch über weitere 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach eingeengt, der Rückstand in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser unter Zusatz eines Tropfens TFA gelöst und durch präparative HPLC (Methode 27) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand (59 mg) wurde als solcher in Folgereaktionen eingesetzt. Intermediat 25 A
8- { [(2- Aminoethyl) (ethyl) amino] methyl } -4- [(5 - { [tert. -butyl(dimethyl) silyl] oxy } -2-fluor-4-methyl- phenyl)amino]-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000084_0001
tert. -Butyl-{ 2-[( { 4-[(5- { [ter£.-butyl(dimethyl)silyl]oxy } -2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo- 6J l-dihydro-5H^yrido[23-^][l,5]benzodiazepin-8-yl}methyl)(ethyl)amino]ethyl}carbamat (Tri- fluoressigsäure-Salz, Intermediat 24A; 59 mg, 0.076 mmol) wurde in Dichlormethan (10.8 ml) auf- genommen und mit Trifluoressigsäure (5.4 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (42 mg) wurde ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt. Intermediat 26 A
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-8-({ [(2R)-2-hydroxy- propyl](methyl)amino}methyl)-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000084_0002
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.101 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (5 ml) gelöst und mit (2R)-l-(Methylamino)propan-2-ol-Hydrochlorid (51 mg, 0.406 mmol), Essigsäure (0.046 ml, 0.812 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.071 ml, 0.406 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumcyano- borhydrid (9.56 mg, 0.152 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (73 mg) wurde ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt.
LC/MS (Methode 7): Rt = 1.22 min; MS (ESIneg): m/z = 564 [M-H]".
Intermediat 27A 4-[(5-{ [iert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-8-({ [(25)-2-hydroxy- propyl](methyl)amino}methyl)-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000085_0001
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.101 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (5 ml) gelöst und mit (25)-l-(Methylamino)propan-2-ol (36.19 mg, 0.406 mmol) und Essigsäure (0.046 ml, 0.812 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (9.56 mg, 0.152 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäure - ethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (74.8 mg) wurde ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt.
LC/MS (Methode 7): Rt = 1.22 min; MS (ESIneg): m/z = 564 [M-H]". Intermediat 28A
4-[(5-{ [ter -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-meth^
ethyl] (methyl)amino }methyl)-6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on-Trifluor- essigsäure-Salz
Figure imgf000086_0001
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6J l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (40 mg, 0.081 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (4 ml) gelöst und mit N,N,N'-Trimethylethan-l,2-diamin (33.19 mg, 0.325 mmol) und Essigsäure (0.037 ml, 0.65 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. An- schließend wurde Natriumcyanoborhydrid (7.65 mg, 0.122 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach eingeengt, der Rückstand in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser unter Zusatz eines Tropfens TFA gelöst und durch präparative HPLC (Methode 27) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand (54 mg) wurde als solcher in Folge - reaktionen eingesetzt.
LC/MS (Methode 5): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 579 [M+H]+. Intermediat 29A
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-8-{ [ethyl(2-hydroxy- propyl)amino]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on-Trifluoressigsäure- Salz
Figure imgf000087_0001
x CF3COOH
4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)arrüno]-5-oxo-6,l l-dm
pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (40 mg, 0.081 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (4 ml) gelöst und mit l-(Ethylamino)propan-2-ol (33.51 mg, 0.325 mmol) und Essigsäure (0.037 ml, 0.65 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (7.65 mg, 0.122 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach eingeengt, der Rückstand in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser unter Zusatz eines Tropfens TFA gelöst und durch präparative HPLC (Methode 27) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktio- nen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand (40 mg) wurde als solcher in Folgereaktionen eingesetzt.
LC/MS (Methode 5): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+. Intermediat 30A
4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(35)-3-hydroxypyrroli- din-l-yl]methyl}-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-5-on-Trifluoressigsäure-Salz
Figure imgf000088_0001
x CF3COOH
In Analogie zu Intermediat 29A wurde 4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-lluor-4-methyl- phenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (40 mg, 0.081 mmol; Intermediat 19A) mit (35)-Pyrrolidin-3-ol (28.30 mg, 0.325 mmol) umgesetzt. Es wurden 50 mg der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+. Intermediat 31 A
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(3R)-3-hydroxypyrroli- din- 1 -yl]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on-Trifluoressigsäure-Salz
Figure imgf000088_0002
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (40 mg, 0.081 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (4 ml) gelöst und mit (3R)-Pyrrolidin-3-ol-Hydrochlorid (40.14 mg, 0.325 mmol), Essigsäure (0.056 ml, 0.974 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.057 ml, 0.325 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (7.65 mg, 0.122 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach eingeengt, der Rückstand in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser unter Zusatz eines Tropfens TFA gelöst und durch präparative HPLC (Methode 27) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand (47 mg) wurde als solcher in Folgereaktionen eingesetzt.
LC/MS (Methode 5): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+.
Intermediat 32A tert. -Butyl-{ 2-[( { 4-[(5- { [ter£.-butyl(dimethyl)silyl]oxy } -2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo- 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-yl}methyl)(methyl)amino]ethyl}carbamat- Trifluoressigsäure-Salz
Figure imgf000089_0001
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.101 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (5 ml) gelöst und mit tert.-Butyl-[2-(methylamino)ethyl]carbamat-Hydrochlorid (85.44 mg, 0.406 mmol), Essigsäure (0.046 ml, 0.812 mmol) und NN-Diisopropylethylamin (0.071 ml, 0.406 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (9.57 mg, 0.152 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch für 5 h bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach eingeengt, der Rückstand in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser unter Zusatz eines Tropfens TFA gelöst und durch präparative HPLC (Methode 28) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand (26 mg) wurde als solcher in Folgereaktionen eingesetzt. LC/MS (Methode 7): Rt = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 649 [M-H]".
Intermediat 33A
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-8-{ [3,4-di-dihydroxy- pyrrolidin-1 -yl]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000090_0001
4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.101 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (5 ml) gelöst und mit c i-Pyrrolidin-3,4-diol-Hydrochlorid (56.66 mg, 0.406 mmol), Essigsäure (0.046 ml, 0.812 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.071 ml, 0.406 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumcyanobor- hydrid (9.57 mg, 0.152 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch für 5 h bei Raumtemperatur weiter gerührt. Eine HPLC-LC/MS -Kontrolle zeigte unvollständigen Umsatz an. Daher wurde nochmals Natriumcyanoborhydrid (9.57 mg, 0.152 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach eingeengt, der Rückstand in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser unter Zusatz eines Tropfens TFA gelöst und durch präparative HPLC (Methode 28) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (22.8 mg) wurde als solcher in Folgereaktionen eingesetzt.
LC/MS (Methode 7): Rt = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 578 Intermediat 34A
4-[(5-{ [teri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fl
piperidin- 1 -yl]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on-Trifluoressigsäure- Salz
Figure imgf000091_0001
X CF3COOH
In Analogie zu Intermediat 29A wurde 4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-lluor-4-methyl- phenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.101 mmol; Intermediat 19A) mit 4-(Dimethylamino)piperidin (52.1 mg, 0.406 mmol) umgesetzt. Es wurden 63.5 mg der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 7): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 603 [Μ-Η]".
Intermediat 35A ter^-Butyl-[(3R)-l-({4-[(5-{ [ieri.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-
6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-yl}methyl)piperidin-3-yl]carbamat-Trifluor- essigsäure-Salz
Figure imgf000092_0001
In Analogie zu Intermediat 29A wurde 4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-lluor-4-methyl- phenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.101 mmol; Intermediat 19A) mit ter£.-Butyl-(3R)-piperidin-3-ylcarbamat (81.3 mg, 0.406 mmol) umgesetzt. Es wurden 71.5 mg der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 1.31 min; MS (ESIneg): m/z = 675 [Μ-Η]".
Intermediat 36A ter -Butyl-[(35)-l-({4-[(5-{ [ieri.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-
6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-yl}methyl)pyrrolidin-3-yl]carbamat-Trilluor- essigsäure-Salz
Figure imgf000092_0002
In Analogie zu Intermediat 29A wurde 4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-lluor-4-methyl- phenyl)amino] -5-0X0-6,1 l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.101 mmol; Intermediat 19A) mit tert.-Butyl-(35)-pyrrolidin-3-ylcarbamat (75.6 mg, 0.406 mmol) umgesetzt. Es wurden 61 mg der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 661 [M-H]".
Intermediat 37A ter -Butyl-[(3R)-l-({4-[(5-{ [ieri.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo- 6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-yl}methyl)pyrrolidin-3-yl]carbamat-Trilluor- essigsäure-Salz
Figure imgf000093_0001
In Analogie zu Intermediat 29A wurde 4-[(5-{ [teri. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methyl- phenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.101 mmol; Intermediat 19A) mit tert.-Butyl-(3R)-pyrrolidin-3-ylcarbamat (75.6 mg, 0.406 mmol) umgesetzt. Es wurden 30.2 mg der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 1.32 min; MS (ESIneg): m/z = 661 [Μ-Η]".
Intermediat 38A 4-[(5-{ [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-lluor-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(3R)-3-(dimethyl- amino)pyrrolidin-l-yl]methyl}-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on-Triiluor- essigsäure-Salz
Figure imgf000094_0001
In Analogie zu Intermediat 29A wurde 4-[(5-{ [iert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-lluor-4-methyl- phenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.101 mmol; Intermediat 19A) mit (R)-3-(Dimethylamino)pyrrolidin (46.4 mg, 0.406 mmol) um- gesetzt. Es wurden 53.2 mg der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 589 [Μ-Η]".
Intermediat 39A tert. -Butyl-[ 1 -( { 4-[(5- { [tert. -butyl(dimethyl)silyl]oxy } -2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6, 11 - dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-8-yl}methyl)piperidin-4-yl]carbamat
Figure imgf000094_0002
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (45 mg, 0.091 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (4.5 ml) gelöst und mit tert.-Butyl-piperidin-4-ylcarbamat (73.18 mg, 0.365 mmol) und Essigsäure (0.042 ml, 0.731 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. An- schließend wurde Natriumcyanoborhydrid (8.61 mg, 0.137 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach eingeengt, der Rückstand in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser unter Zusatz eines Tropfens TFA gelöst und durch präparative HPLC (Methode 27) aufgereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit gesättigter wäss- riger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (46.7 mg) wurde als solcher in Folgereaktionen eingesetzt.
LC/MS (Methode 7): Rt = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 675 [M-H]". Intermediat 40A ter -Butyl-[(35)-l-({4-[(5-{ [ieri.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-
6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-yl}methyl)piperidin-3-yl]carbamat-Trifluor- essigsäure-Salz
Figure imgf000095_0001
In Analogie zu Intermediat 29A wurde 4-[(5-{ [ieri. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methyl- phenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (45 mg, 0.091 mmol; Intermediat 19A) mit tert.-Butyl-(3S)-piperidin-3-ylcarbamat (73.18 mg, 0.365 mmol) umgesetzt. Es wurden 81.3 mg der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 675 [Μ-Η]". Intermediat 41A
4-[(5-{ [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(35)-3-(dimethyl- amino)pyrrolidin-l-yl]methyl}-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000096_0001
4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)arrüno]-5-oxo-6,l l-dm
pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.101 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (5 ml) gelöst und mit (5)-3-(Dimethylamino)pyrrolidin (47.79 mg, 0.406 mmol) und Essig- säure (0.046 ml, 0.812 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (9.57 mg, 0.152 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (82 mg) wurde ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt.
LC/MS (Methode 25): Rt = 1.55 min; MS (ESIneg): m/z = 589 [M-H]".
Intermediat 42A
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(3-hydroxypropyl)- (methyl)amino] methyl } -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000097_0001
4-[(5-{ [ter -Butyl(dimethyl)silyl]ox
pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.101 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (5 ml) gelöst und mit 3-(N-Methylamino)-l-propanol (37.3 mg, 0.406 mmol) und Essigsäure (0.046 ml, 0.812 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (9.57 mg, 0.152 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (96 mg, 70% Reinheit) wurde ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt.
LC/MS (Methode 5): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 566 [M+H]+.
Intermediat 43A
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-8-{ [ethyl(3-hydroxy- propyl)amino]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000097_0002
4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)arrüno]-5-oxo-6,l l-dmy pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.101 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (5 ml) gelöst und mit 3-(N-Ethylamino)propan-l-ol (44 mg, 0.406 mmol) und Essigsäure (0.046 ml, 0.812 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschlie- Bend wurde Natriumcyanoborhydrid (9.57 mg, 0.152 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (70 mg, 75% Rein- heit) wurde ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt.
Intermediat 44A
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(35)-3-hydroxypiperi- din- 1 -yl] methyl } -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000098_0001
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (494 mg, 1.003 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (50 ml) gelöst und mit (5)-3-Hydroxypiperidin-Hydrochlorid (552 mg, 4.011 mmol), Essigsäure (0.459 ml, 8.023 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.70 ml, 4.011 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Dann wurde Natriumcyanoborhydrid (94.5 mg, 1.50 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (796 mg) wurde ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt. LC/MS (Methode 7): Rt = min; MS (ESIneg): m/z = 576 [M-H]"
Intermediat 45A
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(3R)-3-hydroxypiperi- din- 1 -yl] methyl } -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000099_0001
4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (30 mg, 0.061 mmol; Intermediat 19A) wurde in THF (3 ml) gelöst und mit (R)-3-Hydroxypiperidin-Hydrochlorid (33.52 mg, 0.244 mmol) und Essigsäure (0.028 ml, 0.487 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 30 min bei Raumtemperatur ge- rührt. Anschließend wurde Natriumcyanoborhydrid (19.14 mg, 0.304 mmol) portionsweise zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (16.9 mg) wurde ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt.
LC/MS (Methode 7): Rt = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 576 [M-H]".
Intermediat 46A
3,4-Diamino-N-(3-chlorbenzyl)benzamid
Figure imgf000100_0001
Zu einer Suspension von 3,4-Diaminobenzoesäure (5.00 g, 32.9 mmol) in Dichlormethan (300 ml) wurden bei RT 3-Chlorbenzylamin (4.65 g, 32.9 mmol), DMAP (4.42 g, 36.1 mmol) und DCC (7.46 g, 36.1 mmol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt, dann mit Kieselgel versetzt und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Gradient Dichlormethan/Methanol 30: 1 — > 20: 1) aufgereinigt. Es wurden 10.8 g (>100 d. Th.) der Titelverbindung, noch verunreinigt mit Dicyclohexyl- harnstoff, erhalten. Dieses Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in der Folgereaktion eingesetzt. LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.66 min, m/z = 276 [M+H]+. Intermediat 47A
N- { 2-Amino-5-[(3-chlorbenzyl)carbamoyl]phenyl } -4- { [5-(benzyloxy)-2-methylphenyl] amino } -2- chlornicotinamid
Figure imgf000100_0002
Zu einer Lösung von 4-{ [5-(Benzyloxy)-2-methylphenyl]amino}-2-chlo yridin-3-carbonsäure (Intermediat 3A; 200 mg, 0.542 mmol) in DMF (2.0 ml) wurden TBTU (192 mg, 0.596 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (142 μΐ, 0.813 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 30 min bei RT ge- rührt. Anschließend wurde 3,4-Diamino-N-(3-chlorbenzyl)benzamid (Intermediat 46A; 224 mg, 0.813 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei RT weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Essig- säureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent A: Dichlormethan, Eluent B: 7 M Ammoniak in Methanol; Gradient: 0-3% B). Es wurden 160 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 626 [M+H]+. Intermediat 48A
4- { [5-(Benzyloxy)-2-methylphenyl]amino } -N-(3-chlorbenzyl)-5-oxo-6, 11 -dihydro-5H-pyrido- [2,3 -b] [ 1 ,5 ] benzodiazepin- 8 -carboxamid
Figure imgf000101_0001
Eine Lösung von N-{2-Amino-5-[(3-chlorbenzyl)carbamoyl]phenyl}-4-{ [5-(benzyloxy)-2-methyl- phenyl]amino}-2-chlornicotinamid (Intermediat 47A; 160 mg, 0.255 mmol) in Isopropanol (4.0 ml) wurde 20 min lang im Mikrowellenreaktor auf 180°C erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 151 mg (84% Reinheit, 84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in Folgereaktionen eingesetzt wurden.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 590 [M+H]+. Intermediat 49A
N-Ethyl-N-(3-fluor-4-nitrobenzyl)ethanamin
Figure imgf000102_0001
Eine Lösung von 4-(Brommethyl)-2-fluor-l-nitrobenzol (5.04 g, 21.5 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit Diethylamin (2.5 ml, 24 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (5.6 ml, 32 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Dichlor- methan und Wasser verdünnt, die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Trocknen des Rückstands lieferte 4.99 g (95% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt wurden.
LC/MS (Methode 26, ESIpos): Rt = 1.64 min, m/z = 227 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.17-8.00 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.48 (q, 4H), 1.02-0.94 (m, 6H).
Intermediat 50A
5- [(Diethylamino)methyl] -2-nitroanilin
Figure imgf000102_0002
N-Ethyl-N-(3-fluor-4-nitrobenzyl)ethanamin (Intermediat 49A; 4.00 g, 17.7 mmol) wurde auf 8 Mikrowellenreaktionsgefäße verteilt (je 500 mg), in Ethanol (jeweils 5 ml) gelöst und mit 25- 30%-iger wässriger Ammoniumhydroxid-Lösung (jeweils 10 ml) versetzt. Die Mischungen wurden 3 h lang im Mikrowellenreaktor auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Reaktionsmischungen vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (100 g Kieselgel, Laufmittel 2.5-10% Ethanol in Dichlormethan). Es wurden so 3.29 g (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 26, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 224 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.90 (d, 1H), 7.40 (br. s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.45 (q, 4H), 0.98 (t, 6H).
Intermediat 51 A
2-Chlor-N- { 5- [(diethylamino)methyl] -2-nitrophenyl } -4-methoxynicotinamid
Figure imgf000103_0001
Zu einer Lösung von 2-Chlor-4-methoxynicotinsäure (2.62 g, 13.9 mmol) in Dichlormethan (30 ml) und DMF (2 Tropfen) wurde bei 0°C Oxalsäuredichlorid (2.4 ml, 28 mmol) langsam hinzugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch 2 h lang bei RT gerührt, dann wurde das Lösungsmittel bei einer Badtemperatur von 30°C am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand ge- trocknet.
In einem separaten Reaktionsgefäß wurde eine Lösung von 5-[(Diethylamino)methyl]-2-nitroanilin (Intermediat 50A; 3.27 g, 14.6 mmol) in DMF (15 ml) bei 0°C portionsweise mit Natriumhydrid (1.23 g, 60% in Mineralöl, 31 mmol) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch 15 min bei 0°C nachgerührt, bevor eine Lösung des zuvor hergestellten Säurechlorids in DMF (15 ml) langsam hinzugetropft wurde. Nach beendeter Zugabe wurde noch 15 min bei 0°C gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser geschüttet. Es wurde mit Essigsäureethylester (4 x 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (100 g Kieselgel, Laufmittel 0.5-5% Ethanol in Di- chlormethan). Es wurden 6.08 g (89% Reinheit, 99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche laut ^-NMR noch DMF enthielt (ca. 1 : 1). Dieses Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.48 min, m/z = 393 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.79 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 0.99 (t, 6H). Intermediat 52A
N- { 2- Amino-5- [(diethylamino)methyl]phenyl } -2-chlor-4-methoxynicotinamid
Figure imgf000104_0001
Eine Lösung von 2-Chlor-N-{5-[(diethylamino)methyl]-2-nitrophenyl}-4-methoxynicotinamid (Intermediat 51A; 6.08 g, 89% Reinheit, 13.8 mmol) in Ethanol (27 ml) und Essigsäureethylester (27 ml) wurde mit Zinn(II)chlorid (7.84 g, 41.3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 5 min lang im Ultraschallbad behandelt und dann über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 2.5 M Natronlauge (bis pH >12) wurde mit Essigsäureethylester (4 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magne- siumsulfat getrocknet und eingeengt. Trocknen des Rückstands lieferte 5.01 g (93% d. Th.) der Titelverbindung, welche ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt wurde.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.26 min, m/z = 363 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.80 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.43 (q, 4H), 0.96 (t, 6H). Intermediat 53A
8-[(Diethylamino)methyl]-4-hydroxy-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000104_0002
N- { 2-Amino-5-[(diethylamino)methyl]phenyl } -2-chlor-4-methoxynicotinamid (Intermediat 52A; 4.90 g, 13.5 mmol) wurde auf 9 Mikrowellenreaktionsgefäße verteilt (jeweils 544 mg, 1.50 mmol), in Acetonitril (je 15 ml) gelöst und mit Chlorwasserstoff-Lösung (4 M in Dioxan, jeweils 525 μΐ, 2.10 mmol) versetzt. Die Mischungen wurden 2.5 h lang im Mikrowellenreaktor auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Reaktionsmischungen vereinigt und eingeengt. Trocknen des Rückstands lieferte 5.35 g (65% Reinheit, 82% d. Th.) der Titelverbindung, welche ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt wurde. LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.37 min, m/z = 313 [M+H]+.
Intermediat 54A
4-Chlor-8-[(diethylamino)methyl]-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000105_0001
Unter starkem Rühren wurde 8-[(Diethylamino)methyl]-4-hydroxy-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö]- [l ,5]benzodiazepin-5-on (Intermediat 53A; 4.80 g, 15.4 mmol) bei RT zu Phosphorylchlorid (29 ml, 310 mmol) gegeben. Die Mischung wurde mit Sulfolan (3.8 ml) versetzt und über Nacht auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unter kräftigem Rühren auf Eiswasser geschüttet. Es wurde mit 20%-iger Natronlauge basisch gestellt und mit Essigsäure - ethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluol verrührt und der Feststoff abgesaugt und getrocknet. Es wurde so eine erste Fraktion der Titel Verbindung erhalten (1.24 g, 88% Reinheit, 22% d. Th.). Die Mutterlauge wurde eingeengt. Aufreinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (50 g Kieselgel, Laufmittel 2.5-17.5% Ethanol in Dichlormethan) lieferte eine zweite Fraktion der Titel- Verbindung (309 mg, 62% Reinheit, 4% d. Th.).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.44 min, m/z = 331 [M+H]+. Ausf ührungsbeispiele :
Beispiel 1
4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dih^
carbonitril
Figure imgf000106_0001
Methode A:
94 mg (0.209 mmol) 4-{ [5-(Benzyloxy)-2-methylphenyl]amino}-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido- [2,3-&] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril (Intermediat 5A) wurden in 2 ml Trifluoressigsäure gelöst. Dann wurden 49 μΐ (0.418 mmol) (Methylsulf anyl)benzol zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 23 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.52 min, m/z = 358 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 6.29 (d, 1H), 6.51-6.64 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
Methode B:
Eine Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbonitril (2.80 g, 10.3 mmol) (Interme- diat 10A) sowie 3-Amino-4-methylphenol (1.40 g, 11.4 mmol) wurden in 36.4 ml Isopropanol vorgelegt. Man setzte 2.8 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan hinzu und erhitzte das Gemisch, auf drei Reaktionsgefäße verteilt, in einer Mikrowellenapparatur für 20 min auf 160°C. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und 10 min gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum etwas einge- engt und die wässrige Lösung dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organi- sehen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2.33 g (55% d. Th.) der Titelverbindung in 87%-iger Reinheit.
Methode C:
4-{ [5-(Benzyloxy)-2-methylphenyl]amino}-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiaze- pin-8-carbonitril (2.00 g, 4.47 mmol) (Intermediat 5A) wurde in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man setzte Thioanisol (1.05 ml, 8.34 mmol) hinzu und rührte das Reaktionsgemisch 2 Tage bei RT. Danach wurde die gleiche Menge Thioanisol nachgegeben und ein weiterer Tag bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach im Vakuum eingeengt, Toluol zugesetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol/N,N-Diisopro- pylethylamin (100: 10: 1) verrührt und der entstandene Feststoff abgesaugt. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand erneut mit dem obigen Lösungsmittelgemisch verrührt. Durch Absaugen wurde eine weitere Feststofffraktion gewonnen. Der Feststoff wurde schließlich mittels Kieselgel- Chromatographie gereinigt. Es wurden 1.19 g (71 d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.52 min, m/z = 358 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 6.29 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
Beispiel 2
4-[(3-Hydroxy-4-propylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-8- carbonitril
Figure imgf000107_0001
5-Amino-2-propylphenol (Intermediat 14A) (50 mg, 0.33 mmol) und eine Mischung aus 4-Chlor-5- oxo-6,1 l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido- [2,3- ] [l,5]benzodiazepin-8-carbonitril (Intermediat 10A) (81 mg, 0.301 mmol) wurden in Isopro- panol (1.47 ml) und einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (83 μΐ, 0.33 mmol) gelöst. Das Gemisch wurde 1.5 h bei 160°C in einer Mikrowellenapparatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 52 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 386 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (t, 3H), 1.49-1.62 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 9.61 (br. s, 1H).
Beispiel 3
4-[(3-Hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8- carbonitril
Figure imgf000108_0001
Eine Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril (Intermediat 10A) (135 mg, 0.5 mmol) sowie 5-Amino-2-methylphenol (68 mg, 0.55 mmol) wurden in Isopropanol (3 ml) und einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (138 μΐ, 0.55 mmol) gelöst. Das Gemisch wurde 1 h bei 160°C in einer Mikrowellenapparatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan — > Dichlormethan/Methanol 10: 1) und weitere Aufreinigung mittels präparativer HPLC (Methode 12) lieferte 105 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 358 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 6.51-6.56 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 10.21 (s, 1H). Beispiel 4
Ethyl- { 4- [( 8 -cyano-5 -oxo-6 ,11 -dihydro-5H-pyrido [2,3 -b] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-4-yl)amino] -2- hydroxyphenyl } carbamat
Figure imgf000109_0001
Eine Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbonitril (Intermediat 10A) (50 mg, 0.19 mmol) sowie Ethyl-(4-amino-2-hydroxyphenyl)carbamat (40 mg, 0.20 mmol) wurden in Iso- propanol (3 ml) und einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (51 μΐ, 0.20 mmol) gelöst. Das Gemisch wurde 2 h bei 160°C in einer Mikrowellenapparatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit DMF versetzt, filtriert und das Filtrat wieder eingeengt. Aufreinigung über präparative HPLC (Säule: Kinetex 5μ C18, 100 mm x 21.2 mm; Fluss: 25 ml/min; Eluent A: Wasser 60%, Eluent B: Acetonitril 35%, Eluent C: 1% Ameisensäure in Wasser 5%; isokratisch) lieferte 44 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 431 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.2 (s, 1H).
Beispiel 5 4-[(4-Brom-3-hydroxyphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-8- carbonitril
Figure imgf000110_0001
Eine Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-^][l,5]benzodiazepin-8-carbonitril (Intermediat 10A) (135 mg, 0.50 mmol) sowie 5-Amino-2-bromphenol (Intermediat 15A) (103 mg, 0.55 mmol) wurden in Iso- propanol (3 ml) und einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (138 μΐ, 0.55 mmol) gelöst. Das Gemisch wurde 1 h bei 160°C in einer Mikrowellenapparatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde direkt über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan— > Dichlor- methan/Methanol 10: 1) und anschließend über präparative HPLC (Methode 13) sowie nochmalige präparative HPLC (Säule: Kinetex C18 5 μιη, 100 mm x 30 mm; Fluss: 60 ml/min; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 1% Ameisensäure in Wasser; Gradient: 0-1 min 90% A, 5% B, 5% C -> 10 min 0% A, 95% B, 5% C) weiter gereinigt. Es wurden so 16 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.83 min, m/z = 423 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.59 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 10.2 (s, 1H).
Beispiel 6
N-{4-[(8-Cyano-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-4-yl)amino]-2-hydroxy- phenyl Jbenzolsulfonamid
Figure imgf000111_0001
Eine Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiazepin-8-carbonitril (Intermediat 10A) (50 mg, 0.19 mmol) sowie N-(4-Amino-2-hydroxyphenyl)benzolsulfonamid (54 mg, 0.20 mmol) wurden in Isopropanol (3 ml) und einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (51 μΐ, 0.20 mmol) gelöst. Das Gemisch wurde 2.5 h bei 160°C in einer Mikrowellenapparatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in DMF aufgenommen, filtriert und das Filtrat wieder eingeengt. Aufreinigung durch präparative HPLC (Säule: Kinetex 5μ C18, 100 mm x 21.2 mm; Fluss: 25 ml/min; Eluent A: Wasser 52%, Eluent B: Acetonitril 35%, Eluent C: 1% Ameisensäure in Wasser 13%; isokratisch) lieferte 19 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.17 min, m/z = 499 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.44-6.52 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.17 (br. s, 1H).
Beispiel 7
4-[(4-Brom-2-fluor-5-hydroxyphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzo- diazepin- 8 -carbonitril
Figure imgf000112_0001
Eine Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-^] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril (Intermediat 10A) (135 mg, 0.50 mmol) sowie 5-Amino-2-brom-4-fluorphenol (113 mg, 0.55 mmol) wurden in Isopropanol (3 ml) und einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (137 μΐ, 0.55 mmol) gelöst. Das Gemisch wurde 1 h bei 160°C in einer Mikrowellenapparatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in DMF aufgenommen, filtriert und das Filtrat wieder eingeengt. Aufreinigung durch präparative HPLC (Methode 14) und anschließende nochmalige präparative HPLC (Säule: Kinetex C18 5 μιη, 100 mm x 30 mm; Fluss: 60 ml/min; Eluent A: Wasser, Eluent B : Acetonitril, Eluent C: 1 % Ameisensäure in Wasser; Gradient: 0-1 min 90% A, 5% B, 5% C -> 10 min 0% A, 95% B, 5% C) lieferte 6 mg (3% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 442 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.50 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 10.29 (br. s, 1H).
Beispiel 8
4-[(3,4-Difluor-5-hydroxyphenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin- 8-carbonitril
Figure imgf000112_0002
Eine Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiazepin-8-carbonitril (Intermediat 10A) (135 mg, 0.50 mmol) sowie 5-Amino-2,3-difluorphenol (Intermediat 16A) (80 mg, 0.55 mmol) wurden in Isopropanol (3 ml) und einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (137 μΐ, 0.55 mmol) ge- löst. Das Gemisch wurde 1 h bei 160°C in einer Mikrowellenapparatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt und abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und über Chromatographie an Kieselgel vorgereinigt (Lauf mittel: Dichlormethan— > Dichlormethan/Methanol 10: 1). Weitere Aufreinigung über zweimalige präparative HPLC (zunächst Methode 12, dann Methode 17) lieferte 76 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 2.09 min, m/z = 380 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.57-6.62 (m, 2H), 6.69-6.76 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.57 (s, 1H).
Beispiel 9 4-[(3-Hydroxy-5-methoxyphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-
8-carbonitril
Figure imgf000113_0001
Eine Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril (Intermediat 10A) (135 mg, 0.50 mmol) sowie 3-Amino-5-methoxyphenol (77 mg, 0.55 mmol) wurden in Isopropanol (3 ml) und einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (137 μΐ, 0.55 mmol) gelöst. Das Gemisch wurde 1 h bei 160°C in einer Mikrowellenapparatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Aufreinigung über präparative HPLC (Methode 12) und anschließendes Verrühren mit Diethylether lieferte 14 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung. LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.69 min, m z = 374 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.69 (s, 3H), 6.13-6.15 (m, 1H), 6.18-6.22 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.24 (s, 1H). Beispiel 10
4-[(2,4-Dichlor-5-hydroxyphenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin- 8-carbonitril
Figure imgf000114_0001
Eine Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril (Intermediat 10A) (80 mg, 0.296 mmol) sowie 5-Amino-2,4-dichlorphenol (58 mg, 0.325 mmol) wurden in Isopropanol (3 ml) und einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (37 μΐ, 0.148 mmol) gelöst. Das Gemisch wurde 1 h bei 160°C in einer Mikrowellenapparatur gerührt. Anschließend wurden erneut 5-Amino-2,4-dichlorphenol (58 mg, 0.325 mmol) und eine 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (137 μΐ, 0.55 mmol) zugegeben und das Gemisch nochmals 1.5 h bei 160°C in der Mikrowelle gerührt. Der entstandene Feststoff wurde danach abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Aufreinigung über präparative HPLC (Säule: Kinetex C18 5μ, 100 mm x 30 mm; Fluss: 75 ml/ min; Eluent A: Wasser, Eluent B : Acetonitril, Eluent C: 1 % Ameisensäure in Wasser; Gradient: 0-1 min 90% A, 5% B, 5% C -> 7.3 min 23.3% A, 71.7% B, 5% C) lieferte 25 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 412 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.62 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.61 (br. s, 1H). Beispiel 11
4-[(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)anü^
carbonitril
Figure imgf000115_0001
Eine Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiazepin-8-carbonitril (Intermediat 10A) (80 mg, 0.296 mmol) sowie 2-Chlor-5-aminophenol (47 mg, 0.325 mmol) wurden in Isopropanol (1.45 ml) gelöst. Es wurde eine 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (81 μΐ, 0.325 mmol) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei 160°C in einer Mikrowellenapparatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Feststoff abgesaugt und aus Isopropanol kristallisiert. Es wurden 46 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 378 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.61 (d, 1H), 6.65-6.70 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 9.23 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
Beispiel 12
4-[(3,4-Dihydroxyphenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8- carbonitril
Figure imgf000116_0001
In Analogie zu Beispiel 11 wurde eine Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido- [2,3-&] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8- carbonitril (Intermediat 10A) (80 mg, 0.296 mmol) mit 4-Aminocatechol-Hydrobromid (67 mg, 0.325 mmol) umgesetzt. Man erhielt 80 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.55 min, m/z = 360 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.43 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 10.37-10.50
(m, 2H). Beispiel 13
4-[(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8- carbonitril
Figure imgf000116_0002
In Analogie zu Beispiel 11 wurde eine Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido- [2,3- ] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3- ] [ l ,5]benzodiazepin-8- carbonitril (Intermediat 10A) (80 mg, 0.296 mmol) mit 3-Amino-4-fluorphenol (Intermediat 17A) (41 mg, 0.325 mmol) umgesetzt. Man erhielt 63 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.72 min, m/z = 362 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.48 (d, IH), 6.60-6.68 (m, IH), 6.70-6.76 (m, IH), 7.10-7.20 (m, IH), 7.26 (d, IH), 7.35-7.38 (m, IH), 7.52 (dd, IH), 7.88 (d, IH), 9.28 (s, IH), 9.65 (s, IH), 10.27 (s, IH), 10.42 (s, IH).
Beispiel 14
4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)anüno
pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000117_0001
4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-8- carbaldehyd (49.8 mg, 0.138 mmol) aus Intermediat 6A und 2,2,2-Trifluorethylamin (20.5 mg, 0.207 mmol) wurden in 2.0 ml Ethanol vorgelegt und mit Essigsäure (12 μΐ, 0.207 mmol) versetzt. Man fügte Natriumcyanoborhydrid (17.4 mg, 0.276 mmol) hinzu und ließ das Gemisch 2 h bei RT rühren. Das Reaktionsgemisch wurde danach auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat- Lösung gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Es wurden 57.9 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 444 [M+H]+.
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, IH), 3.16 (qd, 2H), 3.67 (d,
2H), 6.30 (d, IH), 6.54 (dd, IH), 6.61 (d, IH), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.75 (d, IH), 8.10 (s, IH), 9.35 (s, IH), 9.85 (s, IH), 10.08 (s, IH).
Beispiel 15
8- { [(3-Chlorbenzyl)amino]methyl } -4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino]-6, 11 -dihydro-5H- pyrido [2,3 -b] [ 1 , 5] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000118_0001
In Analogie zu Beispiel 14 wurde 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (78% Reinheit, 77.0 mg, 0.166 mmol) aus Interme- diat 6A mit 3-Chlorbenzylamin (35 mg, 0.249 mmol) umgesetzt. Es wurden 72.1 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.69 min, m/z = 486 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 4.08-4.14 (m, 2H), 4.15-4.21 (m, 2H), 6.27 (d, IH), 6.59 (d, IH), 6.64 (dd, IH), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.19 (dd, IH), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.58-7.60 (m, IH), 7.79 (d, IH), 8.93 (br. s, IH), 9.20 (br. s, IH), 10.25 (br. s, IH), 10.43 (s, IH). Beispiel 16
N2-({4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzo- diazepin- 8 -yl } methyl)glycinamid
Figure imgf000118_0002
In Analogie zu Beispiel 14 wurde 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (35.0 mg, 0.097 mmol) aus Intermediat 6A mit Glycinamid-Hydrochlorid (16 mg, 0.146 mmol) umgesetzt. Es wurden 21.6 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.46 min, m/z = 419 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.16 (br. s, 1H), 7.36 (br. s, 1H), 7.75 (d, 1H), 9.37 (br. s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
Beispiel 17
8- { [(4-Hydroxybutyl)amino] methyl } -4- [(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro- pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000119_0001
In Analogie zu Beispiel 14 wurde 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (49.8 mg, 0.138 mmol) aus Intermediat 6A mit 4-Amino-l-butanol (18 mg, 0.207 mmol) umgesetzt. Es wurden 14.0 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.51 min, m/z = 434 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39-1.49 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.39 (t, 1H), 3.91 (s, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.02-7.15 (m, 4H), 7.76 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.35 (br. s, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
Beispiel 18
4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-({ [2-(morpholin-4-yl)ethyl]amino}methyl)-6,l l-dihydro- 5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000120_0001
In Analogie zu Beispiel 14 wurde 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (49.8 mg, 0.138 mmol) aus Intermediat 6A mit 2-Morpholinoethylamin (27 mg, 0.207 mmol) umgesetzt. Es wurden 7.0 mg (11 % d. Th.) der Titel- Verbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 475 [M+H]+.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 3.20 (br. s, 4H), 3.32 (s, 4H), 4.15 (s, 2H), 6.26 (d, IH), 6.60 (d, IH), 6.69 (dd, IH), 7.1 1-7.19 (m, 3H), 7.23 (d, IH), 7.81 (d, IH), 9.43 (s, IH), 10.46 (s, IH), 10.51 (s, IH). Beispiel 19
4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 - [(isopropylamino)methyl] -6, 11 -dihydro- [2,3- ] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000120_0002
In Analogie zu Beispiel 14 wurde 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (49.8 mg, 0.138 mmol) aus Intermediat 6A mit Iso- propylamin (12 mg, 0.207 mmol) umgesetzt. Es wurden 28.0 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 404 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12 (d, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.00-7.14 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 9.84 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).
Beispiel 20
8-[(Cyclobutylamino)methyl]-4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro- [2,3- ] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000121_0001
In Analogie zu Beispiel 14 wurde 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (49.8 mg, 0.138 mmol) aus Intermediat 6A mit Cyclobutylamin (15 mg, 0.207 mmol) umgesetzt. Es wurden 22.4 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.58 min, m/z = 416 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.51-1.69 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.03- 7.09 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
Beispiel 21
4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 - { [(3 -hydroxypropyl) amino] methyl } -6 , 11 -dihydro- pyrido [2,3 -b] [ 1 , 5] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000122_0001
In Analogie zu Beispiel 14 wurde 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50.0 mg, 0.139 mmol) aus Intermediat 6A mit 3-Amino-l-propanol (15 mg, 0.208 mmol) umgesetzt. Es wurden 31.4 mg (53% d. Th.) der Titel- Verbindung erhalten.
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 418 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.58-1.66 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 6.30 (d, IH), 6.54 (dd, IH), 6.60 (d, IH), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.75 (d, IH), 8.15 (s, IH), 8.24 (s, 2H), 9.85 (s, IH), 10.13 (s, IH). Beispiel 22
4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-[(methylamino)methyl]-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö]- [1 ,5] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000122_0002
In Analogie zu Beispiel 14 wurde 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50.0 mg, 0.139 mmol) aus Intermediat 6A mit Methylamin-Hydrochlorid (14 mg, 0.208 mmol) umgesetzt. Es wurden 21.0 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.50 min, m/z = 376 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 6.30 (d, IH), 6.54 (dd, IH), 6.60 (d, IH), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.75 (d, IH), 8.11 (s, IH), 9.33 (s, IH), 9.85 (s, IH), 10.10 (s, IH).
Beispiel 23 8-[(Butylamino)methyl]-4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)aniino]-6,l l-dihydro-5H-pyrido
[1,5] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000123_0001
In Analogie zu Beispiel 14 wurde 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50.0 mg, 0.139 mmol) aus Intermediat 6A mit «-Butylamin (15 mg, 0.208 mmol) umgesetzt. Es wurden 18.5 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.61 min, m z = 418 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86 (t, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.44 (d, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 6.30 (d, IH), 6.54 (dd, IH), 6.60 (d, IH), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.05- 7.10 (m, 2H), 7.75 (d, IH), 8.14 (s, IH), 8.27 (s, IH), 9.85 (s, IH), 10.13 (s, IH).
Beispiel 24
8- { [(2-Hydroxyethyl)amino]methyl } -4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino] -6,11 -dihydro- pyrido [2,3 -b] [ 1 , 5] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000124_0001
In Analogie zu Beispiel 14 wurde 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50.0 mg, 0.139 mmol) aus Intermediat 6A mit Ethanolamin (13 mg, 0.208 mmol) über Nacht umgesetzt. Es wurden 7.8 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.50 min, m/z = 406 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.51 (br. s, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.33 (br. s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.08 (s, 1H). Beispiel 25
8-[(Ethylamino)methyl]-4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö]- [1,5] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000124_0002
In Analogie zu Beispiel 14 wurde 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (50.0 mg, 0.139 mmol) aus Intermediat 6A mit Ethylamin (9 mg, 0.208 mmol) über Nacht umgesetzt. Es wurden 15.5 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.51 min, m/z = 390 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.67 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.15 (s, 1H).
Beispiel 26 8-(Anilinomethyl)-4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3- benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000125_0001
In Analogie zu Beispiel 14 wurde 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (73.9 mg, 0.205 mmol) aus Intermediat 6A mit Anilin (28.6 mg, 0.308 mmol) über Nacht umgesetzt. Es wurden 22.4 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 438 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 6.11 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.47-6.56 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 6.97-7.09 (m, 6H), 7.74 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.31 (br. s, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
Beispiel 27
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzo- diazepin- 8 -carbonitril
Figure imgf000126_0001
Methode A:
Eine Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiazepin-8-carbonitril (3.14 g, 11.6 mmol) aus Inter- mediat 10A sowie 5-Amino-4-fluor-2-methylphenol (1.80 g, 12.8 mmol) wurden in 36 ml Isopro- panol vorgelegt. Man setzte 3.2 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan hinzu und erhitzte das Gemisch in einer Mikrowellenapparatur für 20 min auf 160°C. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und 10 min gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3.57 g (71 % d. Th.) der Titelverbindung in 87% Reinheit.
Methode B:
Eine Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiazepin-8-carbonitril (Intermediat 10A; 9.0 g, 33.3 mmol) sowie Pyridiniumhydrochlorid (3.84 g, 33.3 mmol) und 5-Amino-4-fluor-2-methylphenol (5.16 g, 36.6 mmol) wurden in 2-Ethoxyethanol (210 ml) aufgenommen und dann 1 h bei 150°C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch auf 600 ml Wasser gegossen, 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt und der Niederschlag dann abgesaugt. Das feuchte Produkt wurde 10 h mit Methanol verrührt, erneut abgesaugt, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 7.7 g (62% d. Th.). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.82 min, m/z = 376 [Μ+Η]
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.11 (s, 3H), 6.38 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 7.05 (d, IH), 7.26 (d, IH), 7.33 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 7.82 (d, IH), 8.83 (s, IH), 9.46 (s, IH), 9.89 (s, IH), 10.27 (s, IH). Beispiel 28
8-[(Diethylanüno)methyl]-4-[(2-fluor-5-hy
[2,3-&] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000127_0001
Methode A:
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l ,5]benzodi- azepin-8-carbaldehyd (3.61 g, 9.54 mmol) aus Intermediat I IA wurde in 94 ml DMF gelöst. Diethylamin (2.79 g, 38.2 mmol) und Orthoameisensäuretrimethylester (20.3 g, 191 mmol) wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt. Danach wurde Natriumtriacet- oxyborhydrid (8.09 g, 38.2 mmol) hinzugesetzt, und es wurde weiter über Nacht bei RT gerührt. Man goss die Reaktionsmischung dann auf 1 Liter wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ließ 30 min rühren. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, anschließend zweimal nacheinander mit Methanol verrührt und jeweils wieder abgesaugt. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie an 340 g Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol; Gradient: 2 CV 5% Methanol, 8 CV Gradient 5% -> 20% Methanol, 2 CV 20% Methanol, 3.1 CV 50% Methanol; Fluss: 100 ml/min). Man erhielt so 1.84 g (44% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle. Um eingeschlossenes Methanol zu entfernen, wurde in Wasser/Isopropanol (5: 1) ausgekocht und abfiltriert. Nach dem Trocknen verblieben 1.60 g (38% d. Th.) der Titelverbindung.
Methode B: 4-Chlor-8-[(diethylamino)methyl]-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on (Intermediat 54; 1.31 g, 3.95 mmol) wurde auf zwei Mikrowellenreaktionsgefäße verteilt (jeweils 650 mg), in DMF (je 15 ml) gelöst und mit Pyridiniumchlorid (jeweils 320 mg, 2.77 mmol) sowie 5-Amino-4-fluor-2-methylphenol (jeweils 283 mg, 2.08 mmol) versetzt. Die Mischungen wurden 1 h lang im Mikrowellenreaktor auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Reaktions- mischungen vereinigt und auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und anschließend in drei Portionen mittels Säulenchromato- graphie an Kieselgel aufgereinigt (50 g Kieselgel, Eluent 5-15% Methanol in Dichlormethan). Es wurde so eine erste Fraktion der Titelverbindung (994 mg, 58% d. Th.) gewonnen. Die zuvor erhaltene Mutterlauge wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsul- fat getrocknet und eingeengt. Aufreinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (50 g Kieselgel, Eluent 5-15% Methanol in Dichlormethan) lieferte eine zweite Fraktion der Titel Verbindung (232 mg, 13% d. Th.).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.60 min, m/z = 436 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.96 (t, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.42 (q, 4H), 3.40 (s, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
Beispiel 29
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-(mo holin-4-ylmethyl)-6,l l-dihydro■
[2,3- ] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000128_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodi- azepin-8-carbaldehyd (110 mg, 0.291 mmol) aus Intermediat I IA wurde in 2.75 ml DMF gelöst. Morpholin (101 mg, 1.16 mmol) und Orthoameisensäuretrimethylester (617 mg, 5.81 mmol) wur- den zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt. Danach wurde Natriumtri- acetoxyborhydrid (246 mg, 1.16 mmol) hinzugesetzt, und es wurde weiter über Nacht bei RT gerührt. Man nahm dann die Reaktionslösung in Wasser/Essigsäureethylester auf und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie an 25 g Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol; Gradient: 2.5 CV 5% Methanol, 6 CV 10% Methanol, 7 CV 20% Methanol, 4.5 CV 35% Metha- nol; Fluss: 15 ml/min). Man erhielt 30.3 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung als gelblichen Feststoff.
LC/MS (Methode 5, ESIneg): Rt = 0.60 min, m/z = 448 [M-H]".
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.28-2.36 (m, 4H), 3.51-3.59 (m, 4H), 6.37 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.16 (s, IH), 9.44 (s, IH), 9.85 (s, IH), 10.11 (s, IH).
Beispiel 30
8-[(Cyclopropylamino)methyl]-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro- pyrido [2,3 -b] [ 1 , 5] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000129_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodi- azepin-8-carbaldehyd (50 mg, 0.13 mmol) aus Intermediat I IA wurde in 1.25 ml THF und 125 μΐ Essigsäure vorgelegt. Man gab Cyclopropylamin (30 mg, 0.53 mmol) hinzu und ließ das Gemisch 1 h bei RT rühren. Danach wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (112 mg, 0.53 mmol) zugefügt und über Nacht bei RT weiter gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann mit wässriger Natriumhydro- gencarbonat-Lösung versetzt und anschließend dreimal mit Essigsäureethylester/THF (2: 1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an 10 g Kieselgel chromatographiert (Eluent A: Dichlormethan, Eluent B: Dichlormethan/ Methanol 1 : 1 ; Gradient: 3.0 CV 10% B, 13.5 CV Gradient 10% -> 55% B, 7.5 CV 55% B; Fluss: 15 ml/min). Man erhielt so 16.6 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 420 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.20-0.26 (m, 2H), 0.31-0.37 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 6.37 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.93-6.98 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
Beispiel 31
8- [(Ethylamino)methyl] -4- [(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro- [2,3-&] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000130_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^][l,5]benzodi- azepin-8-carbaldehyd (60 mg, 0.16 mmol) aus Intermediat I IA wurde in 1.5 ml DMF vorgelegt. Man setzte Essigsäure (150 μΐ, 2.62 mmol) und eine 2 M Lösung von Ethylamin in THF (95 μΐ, 0.19 mmol) hinzu und rührte das Gemisch 2 h bei RT. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (134 mg, 0.63 mmol) zugefügt und das Gemisch weitere 2 h bei RT gerührt. Danach wurde wäss- rige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt und dreimal mit THF/Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand mit tert. -Butylmethylether/Dichlormethan verrührt und der Feststoff abgesaugt. Es wurden so 26.4 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.59 min, m/z = 408 [M+H]
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.90 (q, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.37 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).
Beispiel 32
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-(pyrrolidin-l-ylmethyl)-6,l l-dihydro-5H-pyrido- [2,3- ] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000131_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methyl^^
azepin-8-carbaldehyd (100 mg, 0.264 mmol) aus Intermediat I IA wurde in 2.5 ml DMF gelöst. Pyrrolidin (75.2 mg, 1.06 mmol) und Orthoameisensäuretrimethylester (561 mg, 5.29 mmol) wur- den zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt. Danach wurde Natriumtri- acetoxyborhydrid (224 mg, 1.06 mmol) hinzugesetzt, und es wurde weiter über Nacht bei RT gerührt. Man goss dann auf wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte dreimal mit Essigsäureethylester/THF (2: 1). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- engt. Der Rückstand wurde aus tert.-Butylmethylether/Dichlormethan kristallisiert. Das so erhaltene Produkt wurde durch Chromatographie an 10 g Kieselgel weiter gereinigt (Eluent A: Dichlor- methan, Eluent B : Dichlormethan/Methanol 5: 1 ; Gradient: 3.5 CV 20% B, 6.5 CV 40% B, 6.5 CV 55% B, 7.5 CV 70% B, 5.0 CV 100% B; Fluss: 20 ml/min). Man erhielt 19.5 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle. LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.60 min, m z = 434 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.65-1.69 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.36-2.41 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
Beispiel 33 8-[(Dimethylamino)methyl]-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6, l l-dihydro-5H- pyrido [2,3 [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000132_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methy^^
azepin-8-carbaldehyd (100 mg, 0.264 mmol) aus Intermediat I IA wurde in 2.5 ml DMF gelöst. Eine 2 M Lösung von Dimethylamin in THF (529 μΐ, 1.06 mmol) und Orthoameisensäuretri- methylester (561 mg, 5.29 mmol) wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt. Danach wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (224 mg, 1.06 mmol) hinzugesetzt, und es wurde weiter über Nacht bei RT gerührt. Man goss dann auf wässrige Natriumhydrogencarbonat- Lösung und extrahierte dreimal mit Essigsäureethylester/THF (2: 1). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus tert.-Butylmethylether/Dichlor- methan kristallisiert. Dieses Material wurde in etwas Acetonitril angelöst, es wurde Wasser hinzugegeben und die Mischung dann lyophilisiert. Man erhielt so 60.5 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung als gelbes Lyophilisat.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.56 min, m z = 408 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 3.28 (s, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.89-6.95 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
Beispiel 34
8-[(Cyclopentylamino)methyl]-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on-Essigsäure-Salz
Figure imgf000133_0001
In Analogie zu Beispiel 31 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (60 mg, 0.16 mmol) aus Intermediat I IA mit Cyclopentylaniin (16 mg, 0.19 mmol) umgesetzt. Es wurden 34.1 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.61 min, m/z = 448 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.43-1.60 (m, 4H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 3.91 (br. s, 2H), 6.37 (dd, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.29 (br. s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.25 (s, 1H). Beispiel 35
4-[(3-Hydroxyphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbo- nitril
Figure imgf000133_0002
Eine l : l-Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbo- nitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbonitril (100 mg, 0.37 mmol) aus Intermediat 10A sowie 3-Aminophenol (44 mg, 0.41 mmol) wurden in 2.0 ml Isopropanol vorgelegt. Man setzte 102 μΐ einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan hinzu und erhitzte das Gemisch in einer Mikrowellenapparatur für 20 min auf 160°C. Danach wurde die Reaktions- mischung mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 2 Tropfen gesättigter wässriger Natriumcarbonat- Lösung versetzt. Man ließ 10 min rühren, dann wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Der Feststoff wurde mit Acetonitril und wenigen Tropfen Methanol verrührt, erneut abgesaugt und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden 55.6 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.69 min, m/z = 344 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.60 (d, 1H), 6.62-6.73 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 9.79 (br. s, 2H), 10.45-10.52 (m, 1H), 10.59 (br. s, 1H). Beispiel 36
4-[(2-Chlor-5-hydroxyphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-8- carbonitril
Figure imgf000134_0001
Eine l : l-Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbo- nitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-8-carbonitril (100 mg, 0.37 mmol) aus Intermediat 10A sowie 3-Amino-4-chlorphenol (58 mg, 0.41 mmol) wurden in 2.0 ml Isopropanol vorgelegt. Man setzte 102 μΐ einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan hinzu und erhitzte das Gemisch in einer Mikrowellenapparatur für 20 min auf 160°C. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 2 Tropfen gesättigter wässriger Natriumcarbonat- Lösung versetzt. Man ließ 10 min rühren, dann wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Der Feststoff wurde mit Acetonitril und wenigen Tropfen Methanol verrührt, erneut abgesaugt und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden 55.4 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 378 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.59 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.86 (br. s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.34 (br. s, 1H).
Beispiel 37 4-[(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzo- diazepin- 8 -carbonitril
Figure imgf000135_0001
Eine l : l-Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbo- nitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-8-carbonitril (100 mg, 0.37 mmol) aus Intermediat 10A sowie 5-Amino-2-chlor-4-fluorphenol (66 mg, 0.41 mmol) wurden in 2.0 ml Iso- propanol vorgelegt. Man setzte 102 μΐ einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan hinzu und erhitzte das Gemisch in einer Mikrowellenapparatur für 20 min auf 160°C. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 2 Tropfen gesättigter wässriger Natrium- carbonat-Lösung versetzt. Man ließ 10 min rühren, dann wurde der entstandene Niederschlag ab- gesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Der Feststoff wurde mit Acetonitril und wenigen Tropfen Methanol verrührt, erneut abgesaugt und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden 91.8 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 396 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.49 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 9.38 (br. s, 1H), 10.26 (br. s, 1H), 10.44 (br. s, 2H).
Beispiel 38
4-[(2,4-Difluor-5-hydroxyphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin- 8 -carbonitril
Figure imgf000136_0001
Eine l : l-Mischung aus 4-Chlor-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l ,5]benzodiazepin-8-carbo- nitril und 4,5-Dichlor-l lH-pyrido[2,3-^] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril (100 mg, 0.37 mmol) aus Intermediat 10A sowie 5-Amino-2,4-difluorphenol (59 mg, 0.41 mmol) wurden in 2.0 ml Isopro- panol vorgelegt. Man setzte 102 μΐ einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan hinzu und erhitzte das Gemisch in einer Mikrowellenapparatur für 20 min auf 160°C. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 2 Tropfen gesättigter wässriger Natrium- carbonat-Lösung versetzt. Man ließ 10 min rühren, dann wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Der Feststoff wurde mit Acetonitril und wenigen Tropfen Methanol verrührt, erneut abgesaugt und dann im Vakuum getrocknet. Es wurden 68.8 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung in 88%-iger Reinheit erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 380 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.33 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.34-7.36 (i 1H), 7.39 (d, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 9.09 (br. s, 1H), 9.99 (br. s, 1H), 10.08 (br. 1H), 10.35 (br. s, 1H).
Beispiel 39
8-[(Diethylamino)methyl]-4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino]-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö]- [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000136_0002
4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)am
carbaldehyd (50.0 mg, 0.14 mmol) aus Intermediat 6A wurde in 1.5 ml THF vorgelegt und mit 0.13 ml Essigsäure versetzt. Man fügte Diethylamin (40.6 mg, 0.56 mmol) hinzu und ließ das Gemisch 1 h bei RT rühren. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (118 mg, 0.56 mmol) hinzuge- geben und das Gemisch über Nacht bei RT weiter gerührt. Zur Aufarbeitung wurde verdünnte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugesetzt und direkt durch präparative HPLC (Methode 15) gereinigt. Man erhielt 13.4 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.51 min, m/z = 418 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 (t, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.46 (q, 4H), 3.45 (s, 2H), 6.31 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.17 (br. s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.07 (s, 1H).
Beispiel 40
4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-(pyrrolidin-l-ylmethyl)-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö]- [1 ,5] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000137_0001
4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8- carbaldehyd (100 mg, 0.277 mmol) aus Intermediat 6A wurde in 3.0 ml THF und 0.26 ml Essigsäure vorgelegt. Man gab Pyrrolidin (79 mg, 1.11 mmol) hinzu und ließ das Gemisch 5 h bei RT rühren. Danach wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (235 mg, 1.11 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei RT weiter gerührt. Zur Aufarbeitung wurde wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugesetzt und direkt durch präparative HPLC (Methode 15) gereinigt. Man erhielt 44.2 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.46 min, m/z = 416 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.67-1.75 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.51-2.55 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 6.31 (d, IH), 6.54 (dd, IH), 6.61 (d, IH), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.75 (d, IH), 8.12-8.24 (m, 2H), 9.86 (s, IH), 10.09 (s, IH).
Beispiel 41 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)anün^
[l,5]benzodiazepin-5-on- Ameisensäure-Salz
x HCOOH
Figure imgf000138_0001
4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-8- carbaldehyd (100 mg, 0.277 mmol) aus Intermediat 6A wurde in 3.0 ml THF und 0.26 ml Essig- säure vorgelegt. Man gab Morpholin (97 mg, 1.11 mmol) hinzu und ließ das Gemisch 5 h bei RT rühren. Danach wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (235 mg, 1.11 mmol) hinzugefügt und das Gemisch über Nacht bei RT weiter gerührt. Zur Aufarbeitung wurde wässrige Natriumhydrogen- carbonat-Lösung hinzugesetzt und direkt durch präparative HPLC (Methode 15) gereinigt. Es wurden 76.6 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.45 min, m/z = 432 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.07 (s, 3H), 2.30-2.38 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.56 (t, 4H), 6.31 (d, IH), 6.54 (dd, IH), 6.61 (d, IH), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.07 (t, 2H), 7.75 (d, IH), 8.12- 8.17 (s, 4H), 9.86 (s, IH), 10.08 (s, IH).
Beispiel 42
4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 - [(4-hydroxypiperidin- 1 -yl)methyl] -6,11 -dihydro- pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000139_0001
In Analogie zu Beispiel 39 wurde 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (100 mg, 0.28 mmol) aus Intermediat 6A mit 4-Hydroxypiperidin (112 mg, 1.11 mmol) umgesetzt. Es wurden 70.3 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.44 min, m/z = 446 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29-1.42 (m, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.58-2.69 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 4.53 (d, IH), 6.31 (d, IH), 6.53 (dd, IH), 6.61 (d, IH), 6.87-6.94 (m, 2H), 7.04 (d, IH), 7.08 (d, IH), 7.75 (d, IH), 8.11 (s, IH), 9.34 (s, IH), 9.87 (s, IH), 10.06 (s, IH).
Beispiel 43
4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 - [(4-methylpiper azin- 1 -yl)methyl] -6, 11 -dihydro- pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000139_0002
4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8- carbaldehyd (100 mg, 0.277 mmol) aus Intermediat 6A wurde in 3.0 ml THF und 0.26 ml Essigsäure vorgelegt. Man gab 1-Methylpiperazin (111 mg, 1.11 mmol) hinzu und ließ das Gemisch 3 h bei RT rühren. Danach wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (235 mg, 1.11 mmol) hinzugefügt und das Gemisch über Nacht bei RT weiter gerührt. Zur Aufarbeitung wurde wässrige Natriumhydro- gencarbonat-Lösung hinzugesetzt und direkt durch präparative HPLC (Methode 15) gereinigt. Das so erhaltene Produkt (Formiat-Salz) wurde in Wasser gelöst, mit 1 N Natronlauge versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 83.2 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.46 min, m/z = 445 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.07 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.32 (br. s, 8H), 3.32 (br. s, 2H), 6.31 (d, 1H), 6.51-6.56 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
Beispiel 44
8- { [4-(2-Hydroxyethyl)piperazin- 1 -yl]methyl } -4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino] -6,11 -di- hydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000140_0001
4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-8- carbaldehyd (100 mg, 0.277 mmol) aus Intermediat 6A wurde in 3.0 ml THF und 0.26 ml Essigsäure vorgelegt. Man gab N-(2-Hydroxyethyl)piperazin (145 mg, 1.11 mmol) hinzu und ließ das Gemisch 3 h bei RT rühren. Danach wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (235 mg, 1.11 mmol) hinzugefügt und das Gemisch über Nacht bei RT weiter gerührt. Zur Aufarbeitung wurde wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugesetzt und direkt durch präparative HPLC (Methode 15) gereinigt. Das so erhaltene Produkt (Formiat-Salz) wurde in Wasser gelöst, mit 1 N Natronlauge versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 59.9 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.44 min, m/z = 475 [M+H] Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.07 (s, 3H), 2.26-2.45 (m, 6H), 3.32 (br. s, 2H), 3.39- 3.52 (m, 6H), 4.35 (t, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
Beispiel 45 4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 - [(4-hydroxypiperidin- 1 -yl)methyl] -6,11 -dihydro- 5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000141_0001
In Analogie zu Beispiel 39 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (90 mg, 0.24 mmol) aus Intermediat I IA mit 4-Hydroxypiperidin (96 mg, 0.95 mmol) umgesetzt. Es wurden 32.4 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.54 min, m/z = 464 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29-1.42 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.58-2.67 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 4.54 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.88- 6.94 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
Beispiel 46
4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 - [(4-methylpiper azin- 1 -yl)methyl] -6,11 -dihydro- 5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000142_0001
In Analogie zu Beispiel 39 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (90 mg, 0.24 mmol) aus Intermediat I IA mit 1-Methylpiperazin (95 mg, 0.95 mmol) umgesetzt. Es wurden 84.7 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.55 min, m/z = 463 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.19-2.43 (m, 8H), 3.32 (s, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.11 (s, 1H). Beispiel 47
4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 - { [4-(2-hydroxyethyl)piperazin- 1 -yl] methyl } - 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000142_0002
In Analogie zu Beispiel 39 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (90 mg, 0.24 mmol) aus Intermediat I IA mit N-(2-Hydroxyethyl)piperazin (124 mg, 0.95 mmol) umgesetzt. Es wurden 124.1 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.53 min, m/z = 493 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = inter al. 6.38 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.89-6.95 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.46 (br. s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
Beispiel 48
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-[(isopropylamino)methyl]-6, l l-dihydro-5H- pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000143_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodi- azepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (110 mg, 71 % Reinheit, 0.206 mmol) wurde in 2.0 ml DMF und 0.2 ml Essigsäure gelöst. Bei RT wurde Isopropylamin (49 mg, 0.83 mmol) hinzuge- geben und das Gemisch 9 h bei RT gerührt. Danach wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (175 mg, 0.83 mmol) hinzugefügt und das Gemisch über Nacht bei RT weiter gerührt. Das Gemisch wurde dann mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml DMF aufgenommen, filtriert und wieder eingeengt. Weitere Aufreinigung erfolgte durch präparative HPLC (Säule: Sunfire C18 5μ, 150 x 19 mm; Fluss: 25 ml/min; Eluent A: Was- ser, Eluent B : Acetonitril, Eluent C: 1 % Ameisensäure in Wasser; isokratisch 56% A, 30% B, 14% C). Das so erhaltene Produkt wurde in Acetonitril (5 ml) gelöst und mit wenig wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das organische Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Der verbleibende Feststoff wurde abgesaugt und mit wenig Wasser nachgewaschen. Es wurden 29 mg (27% d. Th., Reinheit 82% laut LC/MS) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.57 min, m z = 422 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 (d, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.89-7.05 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.06 (s, 1H). Beispiel 49
8- { [Ethyl(methyl)amino] methyl } -4- [(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro- pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000144_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^][l,5]benzodi- azepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (158 mg, 60% Reinheit, 0.250 mmol) wurde in 2.5 ml DMF gelöst. Bei RT wurden N-Ethylmethylamin (59 mg, 1.0 mmol) und Trimethylorthoformiat (531 mg, 5 mmol) hinzugegeben und das Gemisch 5 h bei RT gerührt. Danach wurde Natriumtri- acetoxyborhydrid (212 mg, 1.0 mmol) hinzugefügt und das Gemisch über Nacht bei RT weiter gerührt. Das Gemisch wurde dann mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml DMF aufgenommen, filtriert und wieder eingeengt. Aufreinigung durch präparative HPLC (Methode 16) lieferte 14 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 422 [M+H]
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 2H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.15 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.87 (s, IH), 10.09 (s, IH).
Beispiel 50
8- { [(2-Ethoxyethyl)(ethyl)amino]methyl } -4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -6,11- dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000145_0001
In Analogie zu Beispiel 49 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (158 mg, 60% Reinheit, 0.250 mmol) mit N-(2-Ethoxyethyl)ethylamin (117 mg, 1 mmol) umgesetzt. Es wurden 86 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7, ESIneg): Rt = 0.85 min, m z = 478 [Μ-Η]".
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.58-3.75 (m, 2H), 4.18-4.34 (m, 2H), 6.32-6.44 (m, IH), 6.71 (d, IH), 7.05 (d, IH), 7.12 (s, IH), 7.18 (s, IH), 7.81 (d, IH), 8.50 (br. s, IH), 9.21 (br. s, IH), 9.47 (s, IH), 9.87 (br. s, IH), 10.31 (s, IH).
Beispiel 51
8-{ [Ethyl(isopropyl)amino]methyl}-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro- 5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000145_0002
In Analogie zu Beispiel 49 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (158 mg, 60% Reinheit, 0.250 mmol) mit N-Ethylisopropylamin (87 mg, 1 mmol) umgesetzt. Es wurden 57 mg (48% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 450 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (t, 3H), 0.96 (d, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.39 (q, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.08 (s, 1H). Beispiel 52
8- { [Ethyl(2-hydroxyethyl)amino] methyl } -4- [(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -6, 11 - dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000146_0001
Methode A:
In Analogie zu Beispiel 49 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (158 mg, 60% Reinheit, 0.250 mmol) mit 2-(Ethylamino)ethanol (89 mg, 1 mmol) umgesetzt. Es wurden 60 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Methode B:
8-{ [(2-{ [tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)(ethyl)amino]methyl}-4-[(5-{ [tert. -butyl(dimethyl)- silyl] oxy } -2-fluor-4-methylphenyl)amino] -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on (10.2 g, 12.89 mmol) aus Intermediat 20A wurde in einer Mischung aus 4 N Salzsäure und 4 N Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (1 : 1 -Mischung, 50 ml) aufgenommen und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 100 ml Toluol versetzt und erneut eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 350 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5.82 g (86% d. Th.).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.59 min, m/z = 452 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.96 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 3.41-3.47 (m, 4H), 4.26 (t, IH), 6.37 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.11 (s, IH), 9.43 (s, IH), 9.87 (s, IH), 10.07 (s, IH).
Beispiel 53
8- { [Butyl(ethyl)amino]methyl } -4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -6,11 -dihydro- pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000147_0001
In Analogie zu Beispiel 49 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (158 mg, 60% Rein- heit, 0.250 mmol) mit N-Ethyl-«-butylamin (101 mg, 1 mmol) umgesetzt. Es wurden 87 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.66 min, m/z = 464 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85 (t, 3H), 0.95 (t, 3H), 1.20-1.33 (m, 2H), 1.33-1.45 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.30-2.45 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 6.36-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.90-6.94 (m, IH), 6.95 (s, IH), 7.02 (s, IH), 7.04 (d, IH), 7.79 (d, IH), 8.12 (s, IH), 9.44 (s, IH), 9.88 (s, IH), 10.11 (s, IH).
Beispiel 54
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-[(4-propylpiperidin-l-yl)methyl]-6,l l-dihydro- 5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000148_0001
In Analogie zu Beispiel 49 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (158 mg, 60% Reinheit, 0.250 mmol) mit 4-«-Propylpiperidin (127 mg, 1 mmol) umgesetzt. Es wurden 31 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 490 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.84 (t, 3H), 1.01-1.32 (m, 8H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.77-1.91 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.70-2.82 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, IH), 6.35-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.88-6.92 (m, IH), 6.93 (s, IH), 7.01-7.04 (m, IH), 7.05 (s, IH), 7.79 (d, IH), 8.12 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.87 (s, IH), 9.87 (s, IH), 10.07 (s, IH).
Beispiel 55
8- { [Ethyl(2-methoxyethyl)amino]methyl } -4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -6,11- dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000148_0002
In Analogie zu Beispiel 49 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (158 mg, 60% Reinheit, 0.250 mmol) mit N-(2-Methoxyethyl)ethylamin (103 mg, 1 mmol) umgesetzt. Es wurden 96 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.60 min, m/z = 466 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.96 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.52-2.57 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.89- 6.98 (m, 2H), 7.03 (s, IH), 7.04-7.07 (m, IH), 7.79 (d, IH), 8.13 (s, IH), 9.44 (s, IH), 9.87 (s, IH), 10.11 (s, lH).
Beispiel 56
8-[(4,4-Dimethylpiperidin-l-yl)methyl]-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6,l l- dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000149_0001
In Analogie zu Beispiel 49 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (158 mg, 60% Reinheit, 0.250 mmol) mit 4,4-Dimethylpiperidin (113 mg, 1 mmol) umgesetzt. Es wurden 57 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 476 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 (s, 6H), 1.26-1.34 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.25-2.35 (m, 4H), 2.54 (s, 2H), 6.38 (d, IH), 6.72 (d, IH), 6.87-6.95 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.14 (s, IH), 9.43 (s, IH), 9.87 (s, IH), 10.09 (s, IH).
Beispiel 57 rac-l-({4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö]- [1,5] benzodiazepin- 8 -yl } methyl)piperidin-3 -carboxamid
Figure imgf000150_0001
In Analogie zu Beispiel 49 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (158 mg, 60% Reinheit, 0.250 mmol) mit Piperidin-3-carbonsäureamid (128 mg, 1 mmol) umgesetzt. Es wurden 58 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.54 min, m/z = 491 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23-1.35 (m, IH), 1.35-1.48 (m, IH), 1.54-1.65 (m, IH), 1.65-1.76 (m, IH), 1.80-1.89 (m, IH), 1.90-1.98 (m, IH), 2.10 (s, 3H), 2.24-2.35 (m, IH), 2.54 (s, 2H), 2.64-2.80 (m, 2H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.68-6.75 (m, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.00- 7.08 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.15 (s, IH), 9.86 (s, IH), 10.11 (s, IH).
Beispiel 58 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [3-(2-hydroxyethyl)piperidin-l-yl]methyl}- 6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000150_0002
In Analogie zu Beispiel 49 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (158 mg, 60% Reinheit, 0.250 mmol) mit 2-(Piperidin-3-yl)ethanol (129 mg, 1 mmol) umgesetzt. Es wurden 29 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 7, ESIneg): Rt = 0.81 min, m/z = 490 [M-H]".
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76-0.91 (m, 1H), 1.20-1.48 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.60-2.76 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H), 4.31 (t, 1H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
Beispiel 59
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-[(3-hydroxy-4-methylpiperidin-l-yl)methyl]- 6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000151_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodi- azepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (69 mg, 69% Reinheit, 0.125 mmol) wurde in 1.5 ml 1 ,4- Dioxan gelöst. Bei RT wurden 4-Methylpiperidin-3-ol-Hydrochlorid (76 mg, 0.5 mmol), Triethyl- amin (51 mg, 0.5 mmol) und Trimethylorthoformiat (265 mg, 2.5 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei 45°C gerührt. Danach wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (106 mg, 2.5 mmol) hinzugefügt und das Gemisch über Nacht bei RT weiter gerührt. Das Gemisch wurde dann mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml DMF aufgenommen, filtriert und wieder eingeengt. Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan— > 16.5% Methanol in Dichlormethan) und nachfolgende präparative HPLC (Methode 16) lieferte 28 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung als Stereoiso- merengemisch.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 478 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85 (d, 3H), 1.3-1.6 (m, 3H), 1.98-2.18 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.85-4.05 (m, 1H), 6.34-6.40 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.05 (s, 1H). Beispiel 60 rac-8-{ [3-(Cyclobutylmethoxy)piperidin-l-yl]methyl}-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)- amino]-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^][l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000152_0001
In Analogie zu Beispiel 59 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (69 mg, 69% Reinheit, 0.125 mmol) mit rac-3-(Cyclobutylmethoxy)piperidin-Hydrochlorid (103 mg, 0.500 mmol) umgesetzt. Es wurden 20 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 532 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.00-1.13 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.55-1.69 (m, 3H), 1.71-1.99 (m, 7H), 2.10 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 3H), 6.35-6.42 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.01- 7.07 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
Beispiel 61 rac-N,N-Diethyl-2-{ [l-({4-[(2-iluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin- 8 -yl } methyl)piperidin-3 -yl] oxy } acetamid
Figure imgf000152_0002
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methyl^^
azepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (69 mg, 69% Reinheit, 0.125 mmol) wurde in 1.5 ml 1,4- Dioxan gelöst. Bei RT wurden rac-N,N-Diethyl-2-(piperidin-3-yloxy)acetamid (107 mg, 0.5 mmol) und Trimethylorthoformiat (265 mg, 2.5 mmol) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei 45°C gerührt. Danach wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (106 mg, 2.5 mmol) hinzugefügt und das Gemisch über Nacht bei RT weiter gerührt. Das Gemisch wurde dann mit wässriger Natriumhydro- gencarbonat-Lösung versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml DMF aufgenommen, filtriert und wieder eingeengt. Aufreinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Di- chlormethan— > 16.5% Methanol in Dichlormethan) und nachfolgende präparative HPLC (Metho- de 16) lieferte 34 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 577 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 1.02 (t, 3H), 1.10-1.20 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.32-3.43 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.37-6.42 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
Beispiel 62 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-[(4-hydroxyazepan-l-yl)methyl]-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000153_0001
In Analogie zu Beispiel 61 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (70 mg, 0.185 mmol) mit raoAzepan-4-ol (85 mg, 0.740 mmol) umgesetzt. Es wurden 13 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 478 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35-1.70 (m, 4H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, IH), 3.65-3.77 (m, IH), 4.31-4.40 (m, IH), 6.36-6.39 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.90- 6.98 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.11 (s, IH), 9.41 (s, IH), 9.87 (s, IH), 10.09 (s, IH). Beispiel 63
8-(Azepan- 1 -ylmethyl)-4-[(2-iluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -6,11 -dihydro- [2,3- ] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000154_0001
In Analogie zu Beispiel 61 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (70 mg, 0.185 mmol) mit Azepan (74 mg, 0.740 mmol) umgesetzt. Es wurden 21 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.66 min, m/z = 461 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.56 (s, 8H), 2.10 (s, 3H), 2.51-2.55 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 6.36-6.39 (m, IH), 6.73 (d, IH), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.11 (s, IH), 9.41 (s, IH), 9.88 (s, IH), 10.09 (s, IH).
Beispiel 64
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(25,4R)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)- pyrrolidin-l-yl]methyl}-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000155_0001
In Analogie zu Beispiel 59 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (69 mg, 69% Reinheit, 0.125 mmol) mit (3R,55)-5-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-3-ol-Hydrochlorid (77 mg, 0.500 mmol) umgesetzt. Es wurden 24 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.52 min, m/z = 480 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.64-1.76 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.70-2.82 (m, IH), 2.90-3.30 (m, IH), 3.38-3.45 (m, IH), 3.85-3.95 (m, IH), 4.00-4.11 (m, IH), 4.25-4.40 (m, IH), 4.59-4.70 (m, IH), 6.36-6.39 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.01- 7.06 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.11 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.87 (s, IH), 10.05 (s, IH).
Beispiel 65 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-[(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)methyl]-6,l l- dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000155_0002
In Analogie zu Beispiel 61 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (69 mg, 69% Reinheit, 0.125 mmol) mit rac-Pyrrolidin-3-ol (44 mg, 0.500 mmol) umgesetzt. Aufreinigung über zweimalige präparative HPLC (zunächst Methode 16, danach Methode 17) lieferte 32 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.55 min, m/z = 450 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46-1.59 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.30 (dd, 1H), 2.36-2.46 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 3.47 (dd, 2H), 4.14-4.25 (m, 1H), 4.70 (br. s, 1H), 6.35-6.39 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
Beispiel 66 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-[(3-methoxypiperidin-l-yl)methyl]-6,l l- dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000156_0001
In Analogie zu Beispiel 59 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (69 mg, 69% Reinheit, 0.125 mmol) mit rac-3-Methoxypiperidin-Hydrochlorid (76 mg, 0.500 mmol) umgesetzt. Es wurden 44 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.59 min, m/z = 478 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.00-1.12 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.32-3.37 (m, 2H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
Beispiel 67 rac- 8- [(3 -Ethoxypiperidin- 1 -yl)methyl] -4- [(2-fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl) amino] -6,11-di- hydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000157_0001
In Analogie zu Beispiel 61 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (137 mg, 69% Reinheit, 0.250 mmol) mit rac-3-Ethoxypiperidin (129 mg, 1.00 mmol) umgesetzt. Es wurden 66 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.64 min, m/z = 492 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.00-1.12 (m, IH), 1.05 (t, 3H), 1.30-1.45 (m, IH), 1.55-1.66 (m, IH), 1.70-1.80 (m, IH), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, IH), 2.83- 2.89 (m, IH), 3.22-3.30 (m, IH), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.37-3.48 (m, 2H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.71 (d, IH), 6.87-6.94 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.14 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.88 (s, IH), 10.08 (s, IH).
Beispiel 68 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-[(3-propoxypiperidin-l-yl)methyl]-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000157_0002
In Analogie zu Beispiel 61 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (137 mg, 69% Rein- heit, 0.250 mmol) mit rac-3-Propoxypiperidin (143 mg, 1.00 mmol) umgesetzt. Es wurden 85 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.69 min, m/z = 506 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.82 (t, 3H), 1.00-1.13 (m, IH), 1.30-1.50 (m, 3H), 1.57-1.66 (m, IH), 1.72-1.80 (m, IH), 1.81-1.95 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, IH), 2.82- 2.91 (m, IH), 3.22-3.33 (m, 3H), 3.34-3.37 (m, 2H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.87-6.94 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.14 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.88 (s, IH), 10.09 (s, IH).
Beispiel 69 rac-4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 - [(3 -hydroxypiperidin- 1 -yl)methyl] -6,11-di- hydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000158_0001
In Analogie zu Beispiel 61 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (120 mg, 0.317 mmol) mit rac-3 -Hydroxypiperidin (128 mg, 1.27 mmol) umgesetzt. Es wurden 61 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 464 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98-1.10 (m, IH), 1.30-1.47 (m, IH), 1.52-1.70 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.58-2.63 (m, IH), 2.70-2.78 (m, IH), 3.21-3.41 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, IH), 4.51 (d, IH), 6.36-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.87-6.95 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.13 (s, IH), 9.41 (s, IH), 9.86 (s, IH), 10.09 (s, IH).
Beispiel 70 ent-4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 - [(3 -hydroxypiperidin- 1 -yl)methyl] -6,11-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on (Enantiomer 1)
Figure imgf000159_0001
Die Titelverbindung wurde durch Trennung von 40 mg der racemischen Verbindung aus Beispiel 69 in die Enantiomere mittels präparativer chiraler HPLC (Methode 18) erhalten.
Ausbeute: 15 mg. HPLC (Methode 19): Rt = 7.42 min, ee-Wert = 98%.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 464 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98-1.10 (m, IH), 1.30-1.47 (m, IH), 1.52-1.70 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.58-2.63 (m, IH), 2.70-2.78 (m, IH), 3.21-3.41 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, IH), 4.51 (d, IH), 6.36-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.87-6.95 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.13 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.86 (s, IH), 10.09 (s, IH).
Beispiel 71 ent-4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 - [(3 -hydroxypiperidin- 1 -yl)methyl] -6,11-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000159_0002
Die Titelverbindung wurde durch Trennung von 40 mg der racemischen Verbindung aus Beispiel 69 in die Enantiomere mittels präparativer chiraler HPLC (Methode 18) erhalten. Ausbeute: 15 mg.
HPLC (Methode 19): Rt = 9.04 min, ee-Wert = 96%.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 464 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98-1.10 (m, IH), 1.30-1.47 (m, IH), 1.52-1.70 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.58-2.63 (m, IH), 2.70-2.78 (m, IH), 3.21-3.41 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, IH), 4.51 (d, IH), 6.36-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.87-6.95 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.13 (s, IH), 9.41 (s, IH), 9.86 (s, IH), 10.09 (s, IH).
Beispiel 72 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-[(3-phenoxypiperidin-l-yl)methyl]-6,l l- dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000160_0001
In Analogie zu Beispiel 61 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (137 mg, 69% Reinheit, 0.250 mmol) mit rac-3-Phenoxypiperidin (177 mg, 1.00 mmol) umgesetzt. Es wurden 94 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.72 min, m/z = 540 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29-1.40 (m, IH), 1.45-1.60 (m, IH), 1.67-1.79 (m, IH), 1.92-2.07 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.58-2.67 (m, IH), 2.85-2.95 (m, IH), 3.35-3.47 (m, 2H), 4.29-4.40 (m, IH), 6.36-6.42 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.80-6.87 (m, IH), 6.87-6.95 (m, 3H), 6.95- 6.98 (m, IH), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.13 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.90 (s, IH), 10.09 (s, IH). Beispiel 73 rac-A- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 - [(3 -hydroxy-3 -phenylpiperidin- 1 -yl)methyl]- 6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000161_0001
In Analogie zu Beispiel 61 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (137 mg, 69% Reinheit, 0.250 mmol) mit rac-3-Phenylpiperidin-3-ol (177 mg, 1.00 mmol) umgesetzt. Es wurden 56 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 540 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40-1.49 (m, IH), 1.51-1.60 (m, IH), 1.73-1.89 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.12-2.20 (m, IH), 2.38-2.44 (m, 2H), 2.57-2.65 (m, IH), 3.39-3.43 (m, 2H), 4.55 (s, IH), 6.34-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, IH), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.14 (s, IH), 9.41 (s, IH), 9.88 (s, IH), 10.06 (s, IH). Beispiel 74
4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 -( { [2-(pyridin-4-yl)ethyl] amino } methyl) -6, 11- dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000161_0002
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino^^
azepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (51.6 mg, 80% Reinheit, 0.110 mmol) wurde in Methanol (5.0 ml) vorgelegt und mit 2-(Pyridin-4-yl)ethanamin (108 mg, 0.884 mmol), Essigsäure (50.6 μΐ, 0.884 mmol) sowie Natriumcyanoborhydrid (34.7 mg, 0.552 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt, dann mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Kinetex C18 5μ, 100 x 30 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Methanol, Eluent C: 1% Ameisensäure in Wasser; Gradient: 0-1 min 90% A, 5% B, 5% C— > 1-5.50 min 66.2% A, 28.8% B, 5% C -> 5.51-5.92 min 0% A, 95% B, 5% C). Es wurden 19.8 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.10 min, m/z = 485 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.70-2.81 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 6.37 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.90-6.99 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.19 (br. s, 1H), 8.43 (d, 2H), 9.85 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
Beispiel 75 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl) methyl } -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000162_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodi- azepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (60.0 mg, 80% Reinheit, 0.127 mmol) wurde analog zu Beispiel 74 mit 2- Amino-3 -methyl- 1-butanol (105 mg, 1.02 mmol) umgesetzt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte mittels präparativer HPLC (Säule: Kinetex C18, 100 x 30 mm, 5 μιη; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 1% Ameisensäure in Wasser; Gradient: 0-1 min 90% A, 5% B, 5% C -> 6.66 min 60% A, 35% B, 5% C). Es wurden 38.0 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.18 min, m/z = 466 [M+H]
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86 (dd, 6H), 1.73-1.87 (m, IH), 2.10 (s, 3H), 2.32 (m, IH), 3.33 (dd, IH), 3.47 (dd, IH), 3.64 (d, IH), 3.70 (d, IH), 6.37 (d, IH), 6.72 (d, IH), 6.96- 7.09 (m, 4H), 7.79 (d, IH), 8.12 (s, IH), 8.18 (br. s, IH), 9.86 (s, IH), 10.11 (s, IH). Beispiel 76
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(ira«i-4-hydroxycyclohexyl)amino]methyl}- 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000163_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodi- azepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (60.0 mg, 80% Reinheit, 0.127 mmol) wurde analog zu
Beispiel 74 mit ira«s-4-Aminocyclohexanol (119 mg, 1.02 mmol) umgesetzt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte mittels präparativer HPLC (Säule: Kinetex C18, 100 x 30 mm, 5 μιη;
Fluss: 60 ml/min; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 1% Ameisensäure in Wasser;
Gradient: 0-1 min 90% A, 5% B, 5% C -> 1.01-4.96 min 69% A, 26% B, 5% C -> 5.11 min 0% A, 95% B, 5% C). Es wurden 17.3 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.95 min, m/z = 478 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04-1.20 (m, 4H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 3.28-3.40 (m, IH), 3.73 (s, 2H), 6.37 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 6.96-7.12 (m, 4H), 7.79 (d, IH), 8.15 (s, IH), 8.22 (br. s, IH), 9.84 (s, IH), 10.14 (s, IH). Beispiel 77 rac-8- { [( 1 -Cyclohexylethyl)amino]methyl } -4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -6,11- dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000164_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-^^
azepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (60.0 mg, 80% Reinheit, 0.127 mmol) wurde analog zu Beispiel 74 mit rac-l-Cyclohexylethylamin (129 mg, 1.02 mmol) umgesetzt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode 20). Es wurden 42 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.65 min, m/z = 490 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89-1.02 (m, 5H), 1.03-1.25 (m, 3H), 1.28-1.40 (m, 1H), 1.55-1.75 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 2.39-2.48 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.65-3.77 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.96-7.08 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.21 (br. s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
Beispiel 78
8- { [( 1 ,3-Dihydroxypropan-2-yl)amino]methyl } -4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000164_0002
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodi- azepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (60.0 mg, 80% Reinheit, 0.127 mmol) wurde analog zu Beispiel 74 mit 2-Aminopropan-l ,3-diol (92.5 mg, 1.02 mmol) umgesetzt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode 20). Es wurden 34 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.88 min, m/z = 454 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, IH), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.37 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 6.94-7.08 (m, 4H), 7.79 (d, IH), 8.12 (s, IH), 8.18 (br. s, IH), 9.85 (s, IH), 10.10 (s, IH).
Beispiel 79
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzo- diazepin-8-carbonsäure
Figure imgf000165_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodi- azepin-8-carbonitril (Beispiel 27) (100 mg, 0.27 mmol) wurde mit konzentrierter Salzsäure (37% in Wasser, 1.5 ml) über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Aufreinigung durch präparative HPLC (Methode 16) lieferte 38 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.70 min, m/z = 395 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.09 (s, 3H), 6.37-6.42 (m, IH), 6.75 (d, IH), 6.95 (d, IH), 7.02 (d, IH), 7.44-7.49 (m, IH), 7.51 (d, IH), 7.78 (d, IH), 8.09 (s, IH), 9.88 (s, IH), 10.07 (s, IH). Beispiel 80
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzo- diazepin- 8 -carboxamid
Figure imgf000166_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurde die Verbindung aus Beispiel 79 (12 mg, 0.032 mmol) in DMF (0.45 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. HATU (24 mg, 0.064 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 20 min gerührt. Anschließend wurden Ammoniumchlorid (9 mg, 0.16 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (29 mg, 0.44 mmol) hinzugefügt und die Reaktionsmischung 90 min bei RT nachgerührt. Direkte Aufreinigung durch präparative HPLC (Methode 16) lieferte 8 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.64 min, m/z = 394 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 6.37-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.75-7.82 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).
Beispiel 81
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-N-(3-hydroxycyclohexyl)-5-oxo-6,l l-dihydro-5H- pyrido [2,3 -b] [ 1 , 5 Jbenzodiazepin- 8 -carboxamid
Figure imgf000166_0002
In Analogie zu Beispiel 80 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbonsäure (Beispiel 79) (100 mg, 0.253 mmol) mit 3-Aminocyclohexanol (146 mg, 1.267 mmol) umgesetzt. Es wurden 13 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung als Stereoisomerengemisch erhalten.
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.88/0.89 min, m z = 492 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.95-1.60 (m, 5H), 1.60-1.85 (m, 3.2H), 1.91-2.01 (m, 0.8H), 2.10 (s, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 0.8H), 3.93-4.00 (m, 0.3H), 4.10-4.20 (m, 0.2H), 4.35-4.50 (m, 0.3H), 4.60-4.75 (m, 0.6H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.71 (d, IH), 7.03 (d, IH), 7.14 (d, IH), 7.42-7.60 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 7.93 (d, 0.3H), 8.11 (d, 0.7H), 8.40-8.50 (m, IH), 9.85 (s, IH), 9.98 (s, 0.2H), 10.17 (s, 0.8H).
Beispiel 82 rac-4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 - [(3 -hydroxypiperidin- 1 -yl)carbonyl] -6,11- dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000167_0001
In Analogie zu Beispiel 80 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbonsäure (Beispiel 79) (100 mg, 0.253 mmol) mit 3-Hydroxypiperidin (128 mg, 1.267 mmol) umgesetzt. Nach Aufreinigung über Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10: 1) wurden 118 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.62 min, m/z = 478 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25-1.40 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 3.07-3.20 (m, 2H), 3.40-4.10 (m, 3H), 4.76 (d, IH), 6.36-6.40 (m, IH), 6.71 (d, IH), 7.00-7.08 (m, 3H), 7.12-7.18 (m, IH), 7.81 (d, IH), 8.41 (s, IH), 9.43 (s, IH), 9.88 (s, IH), 10.18 (s, IH). Beispiel 83
N-Ethyl-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amm^
benzodiazepin-8-carboxamid
Figure imgf000168_0001
In Analogie zu Beispiel 80 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbonsäure (Beispiel 79) (100 mg, 0.253 mmol) mit Ethylamin (57 mg, 1.267 mmol) umgesetzt. Nach Aufreinigung über präparative HPLC (Methode 11) und nochmaliger Nachreinigung über präparative HPLC (Säule: Kinetex C18 5μ, 100 mm x 21.2 mm; Fluss: 25 ml/min; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 1% Ameisensäure in Wasser; isokratisch 52% A, 35% B, 13% C) wurden 35 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 421 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 6.38 (d, IH), 6.72 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.14 (d, IH), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.80 (d, IH), 8.29 (t, IH), 8.44 (s, IH), 9.43 (s, IH), 9.86 (s, IH), 10.19 (s, IH).
Beispiel 84
N,N-Diethyl-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö]- [ 1 , 5] benzodiazepin- 8 -carboxamid
Figure imgf000169_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbonsäure (Beispiel 79) (100 mg, 0.253 mmol) in DMF (1 ml) vorgelegt und auf 0°C gekühlt. HATU (193 mg, 0.507 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 20 min gerührt. Anschließend wurden Diethylamin (93 mg, 1.267 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (229 mg, 1.775 mmol) hinzugefügt und das Gemisch über Nacht bei RT weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethyl- ester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Aufreinigung über Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol 10: 1) und anschließende Nachreinigung über präparative HPLC (Methode 16) lieferte 19 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.77 min, m z = 450 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 (t, 6H), 2.10 (s, 3H), 3.15-3.40 (m, 4H), 6.36-6.41 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.96-6.98 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 10.17 (s, 1H).
Beispiel 85
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-(mo holin-4-ylcarbonyl)-6,l l-dihydro■ pyrido [2,3 [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000170_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-8-carbonsäure (Beispiel 79) (100 mg, 0.253 mmol) in DMF (1 ml) vorgelegt und auf 0°C gekühlt. HATU (193 mg, 0.507 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 20 min gerührt. Anschließend wurden Morpholin (110 mg, 1.267 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (229 mg, 1.775 mmol) hinzugefügt und das Gemisch über Nacht bei RT weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach eingeengt. Aufreinigung des Rückstands über Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10: 1) und anschließende Nachreinigung über präparative HPLC (Methode 16) lieferte 20 mg (17% d. Th.) der Titelverbin- dung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.69 min, m/z = 464 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 3.40-3.70 (m, 8H), 6.35-6.41 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.02-7.09 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.19 (s, 1H). Beispiel 86 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-[(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)carbonyl]-6,l l- dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000171_0001
In Analogie zu Beispiel 85 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonsäure (Beispiel 79) (100 mg, 0.253 mmol) mit 3-Hydroxypyrrolidin (111 mg, 1.267 mmol) umgesetzt. Es wurden 49 mg (40% d. Th.) der Titel- Verbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.63 min, m/z = 464 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.70-2.00 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 3.17 (d, 1H), 3.40- 3.60 (m, 3H), 4.19-4.33 (m, 1H), 4.89-5.01 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.10- 7.27 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 10.18 (br. s, 1H). Beispiel 87
8-(Aminomethyl)-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö]- [1 ,5] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000171_0002
Unter einer Argonatmosphäre wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbonitril (Beispiel 27) (188 mg, 0.500 mmol) in THF (5 ml) vorgelegt, bei RT mit Lithiumaluminiumhydrid (2 N Lösung in THF, 1.25 ml, 2.50 mmol) versetzt und für 90 min unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde danach mit Wasser versetzt und über Kieselgur abgesaugt. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Aufreinigung über präparative HPLC (Methode 16) und anschließende Nachreinigung mittels präparativer HPLC (Säule: Kinetex C18 5μ, 100 x 21.2 mm; Fluss: 25 ml/min; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 1 % Ameisensäure in Wasser; Gradient: 0 min 90% A, 5% B, 5% C -> 7 min 30% A, 65% B, 5% C) lieferte 5 mg (3% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.51 min, m/z = 380 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.96-7.10 (m, 4H), 7.78 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.45 (br. s, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.16 (s, lH).
Beispiel 88 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-[(3-hydroxy-3-methylpiperidin-l-yl)methyl]- 6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000172_0001
In Analogie zu Beispiel 61 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (120 mg, 0.317 mmol) mit rao3-Methylpiperidin-3-ol (146 mg, 1.27 mmol) umgesetzt. Es wurden 58 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7, ESIneg): Rt = 0.77 min, m/z = 476 [Μ-Η]". Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 (s, 3H), 1.28-1.50 (m, 3H), 1.52-1.68 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 3.25-3.42 (m, 3H), 4.07 (s, 1H), 6.36-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.08 (s, 1H). Beispiel 89 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amin^
methyl } -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000173_0001
In Analogie zu Beispiel 61 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (137 mg, 69% Reinheit, 0.250 mmol) mit rac-3-(2,2,2-Trifluorethoxy)piperidin (183 mg, 1.00 mmol) umgesetzt. Es wurden 82 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 546 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08-1.20 (m, IH), 1.30-1.45 (m, IH), 1.57-1.70 (m, IH), 1.81-1.98 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.83-2.90 (m, IH), 3.36-3.38 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, IH), 3.96-4.11 (m, 2H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.70 (d, IH), 6.88-6.95 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.77 (d, IH), 8.13 (s, IH), 9.86 (s, IH), 10.08 (s, IH).
Beispiel 90 4-[(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenyl)amino]-8-{ [ethyl(2-hydroxyethyl)amino] methyl} -6,11- dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000173_0002
Eine Lösung von 4-[(4-Chlor-2-fluor-5-hydroxyphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido- [2,3-&] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat 13A) (60.0 mg, 88% Reinheit, 0.132 mmol) in DMF (1.30 ml) wurde mit 2-(Ethylamino)ethanol (47.2 mg, 0.530 mmol) und Orthoameisen- säuretrimethylester (281 mg, 2.65 mmol) versetzt und 5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (112 mg, 0.530 mmol) hinzugefügt und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Es wurde dann gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugegeben und die Mischung dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Die Aufreinigung des erhaltenen Rohprodukts erfolgte mittels präpara- tiver HPLC (Säule: Sunfire C18, 75 mm x 30 mm, 5 μιη, Fluss: 75 ml/min; Eluent A: Wasser, Eluent B : Acetonitril, Eluent C: 1 % Ameisensäure in Wasser; Gradient: 0-1 min 90% A, 5% B, 5% C -> 1.01-9.50 min 0% A, 95% B, 5% C). Es wurden 14.5 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.59 min, m/z = 472 [M+H] Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 (t, 3H), 2.44-2.49 (m, 4H), 3.44 (t, 2H), 3.47 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.90-6.98 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).
Beispiel 91
4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 -( { 3 -hydroxy-4- [(2-hydroxyethyl)amino] - Pyrrolidin- 1 -yl Jmethyl) -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000174_0001
In Analogie zu Beispiel 59 wurde 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA) (69 mg, 69% Reinheit, 0.125 mmol) mit 4-[(2-Hydroxyethyl)amino]pyrrolidin-3-ol-Hydrochlorid (91 mg, 0.500 mmol) umgesetzt. Nach Aufreinigung durch präparative HPLC (Säule: Kinetex C18 5μ, 100 mm x 21.2 mm; Fluss: 25 ml/min; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 1 % Ameisensäure in Wasser; isokratisch 48% A, 40% B, 12% C) und nochmaliger Nachreinigung durch präparative HPLC (Methode 16) wurden 5 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.51 min, m/z = 509 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 3H), 2.72-2.81 (m, 1H), 2.82-2.94 (m, 1H), 3.33-3.49 (m, 4H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.40-4.49 (m, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.00- 7.08 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
Beispiel 92 8-({ [(l-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]amino}methyl)-4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino]-6, l 1- dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000175_0001
19 mg (0.15 mmol) l-(l-Ethylpyrrolidin-2-yl)methanamin wurden in einer Vertiefung einer 96er- Multititerplatte vorgelegt und mit einer Lösung von 36 mg (0.10 mmol) 4-[(5-Hydroxy-2-methyl- phenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermedi- at 6A) in 0.6 ml Ethanol versetzt. Zu dieser Lösung wurden 9 mg (0.15 mmol) Essigsäure und 13 mg (0.2 mmol) Natriumcyanoborhydrid gegeben. Die Multititerplatte wurde abgedeckt und bei RT 18 h lang geschüttelt. Danach wurde abfiltriert und das Filtrat vollständig eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 0.6 ml DMSO aufgenommen und per präparativer LC/MS nach fol- gender Methode gereinigt:
Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 μιη; Eluent A: Wasser + 0.05% Triethylamin, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Triethylamin; Gradient: 0.0 min 95% A -> 0.15 min 95% A -> 8.0 min 5% A -> 9.0 min 5% A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD, 210-400 nm. bzw. Instrument MS: Waters, Instrument HPLC: Waters; Säule: Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100A, AXIA Tech., 50 mm x 21.2 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B : Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -> 0.15 min 95% A -> 8.0 min 5% A -> 9.0 min 5% A; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: DAD, 210-400 nm. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mittels Zentrifugaltrockner im Vakuum eingeengt. Der Rückstand der einzelnen Fraktionen wurde in je 0.6 ml DMSO gelöst und vereinigt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Zentrifugaltrockner vollständig abgedampft. Es wurden so 16.5 mg (35% d. Th.) des Zielprodukts in einer Reinheit von 100% erhalten.
LC/MS (Methode 10, ESIpos): Rt = 0.94 min; m/z = 473 (M+H)+. Auf zu Beispiel 92 analoge, parallel-synthetische Weise wurden die folgenden Verbindungen ausgehend von 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]- benzodiazepin-8-carbaldehyd (Intermediat 6A) und der entsprechenden Amin-Komponente hergestellt:
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
93 8-{ [(2-Ethylbutyl)amino]methyl}-4-[(5-hydroxy-2- 11.7 mg, Rt = 1.21 min; methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^]- 26% d. Th. m/z = 446
[1 ,5] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000177_0001
94 8-{ [(2,3-Dilluorbenzyl)amino]methyl}-4-[(5-hydroxy-2- 4.4 mg, Rt = 1.19 min; methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^]- 9% d. Th. m/z = 488
[1 ,5] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
ΟΗ Reinheit: 100%
95 8-({ [(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]amino}methyl)-4-[(5- 12.0 mg, Rt = 1.13 min;
hydroxy-2-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro-5H- 25% d. Th. m/z = 487 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000177_0002
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
96 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl) amino] -8 - { [(3 -methoxy- 13.6 mg, Rt = 1.21 min; benzyl) amino] methyl } -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2,3 -b]- 28% d. Th. m/z = 482
[1,5] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
ΟΗ Reinheit: 100%
97 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 -( { [2-( 1 H- 19.3 mg, Rt = 1.04 min;
1 ,2,3-triazol- 1 -yl)ethyl] amino } methyl) -6, 11 -dihydro- 42% d. Th. m/z = 457 5H-pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000178_0001
98 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 - { [(3 -methyl- 11.0 mg, Rt = 1.07 min;
1 , 1 -dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)amino]methyl } - 22% d. Th. m/z = 494 6,11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000178_0002
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
99 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl) amino] -8 - [(tetr ahydro- 6.8 mg, Rt = 1.04 min;
furan-3-ylarnino)methyl]-6, 11 -dihydro-5H- 16% d. Th. m/z = 432 pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000179_0001
100 8-( { [ 1 -(Cyclohex-3-en- 1 -yl)ethyl] amino } methyl)-4- 5.9 mg, Rt = 1.23 min;
[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino] -6,11 -dihydro-5H- 13% d. Th. m/z = 470 pyrido [2,3 -b] [ 1 , 5] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000179_0002
101 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-({ [3-(3- 17.2 mg, Rt = 1.14 min; methyl- 1 H-pyrazol- 1 -yl)propyl] amino } methyl)-6 , 11- 36% d. Th. m/z = 484 dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000179_0003
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
102 8-( { [( 1R)-1 -Cyclohexylethyl] amino }methyl)-4-[(5- 2.6 mg, Rt = 1.26 min;
hydroxy-2-methylphenyl) amino] -6, 11 -dihydro-5H- 6% d. Th. m/z = 472 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000180_0001
103 8-( { [( 1 -Ethyl- lH-pyrazol-3-yl)methyl] amino } methyl)- 9.1 mg, Rt = 1.13 min;
4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro- 19% d. Th. m/z = 470
5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000180_0002
104 8-[(lH-Benzimidazol-5-ylamino)methyl]-4-[(5- 12.5 mg, Rt = 1.14 min;
hydroxy-2-methylphenyl) amino] -6, 11 -dihydro-5H- 26% d. Th. m/z = 478 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000180_0003
Figure imgf000181_0001
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
108 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 - 12.3 mg, Rt = 1.21 min;
{ [(2-methoxybenzyl)amino]methyl } -6, 11 -dihydro- 26% d. Th. m/z = 482 5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000182_0001
109 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl) amino] -8 -( { [2-(4- 14.3 mg, Rt = 0.94 min;
methylpiper azin- 1 -yl)ethyl] amino } methyl) -6,11- 29% d. Th. m/z = 488 dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
110 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl) amino] -8 -( { [2-(4- 16.5 mg, Rt = 0.98 min;
methylpiperidin- 1 -yl)ethyl] amino } methyl)-6, 11 - 34% d. Th. m/z = 487 dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
^ ίΗ
Figure imgf000183_0001
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
114 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-({ [2-methyl- 12.5 mg, Rt = 1.14 min;
3-( 1 H-pyr azol- 1 -yl)propyl] amino } methyl) -6,11- 26% d. Th. m/z = 484 dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
ΟΗ Reinheit: 100%
115 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl) amino] -8-{ [(3,3,3- 15.7 mg, Rt = 1.11 min;
trifluo ropyl) amino] methyl } -6, 11 -dihydro-5H- 34% d. Th. m/z = 458 pyrido [2,3 -b] [ 1 , 5] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000184_0001
116 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl) amino] - 8 - ( { [3 -(2- 12.6 mg, Rt = 1.11 min; methoxyethoxy)propyl] amino } methyl)-6, 11 -dihydro- 26% d. Th. m/z = 478 5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on (M+H)+
ΟΗ Reinheit: 100% Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
117 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-({ [(2R)-2- 10.8 mg, Rt = 1.26 min;
phenylpropyl] amino } methyl)-6, 11 -dihydro-5H- 23% d. Th. m/z = 480 pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000185_0001
118 8- { [(4-Ethoxybutan-2-yl)amino]methyl } -4-[(5-hydroxy- 11.2 mg, Rt = 1.15 min;
2-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro-5H- 24% d. Th. m/z = 462 pyrido [2,3 [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000185_0002
119 8- { [(4-Fluorbenzyl) amino] methyl } -4- [(5-hydroxy- 9.7 mg, Rt = 1.20 min;
2-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro-5H- 21 % d. Th. m/z = 470 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000185_0003
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
120 8- { [(3-Fluorbenzyl)amino]methyl } -4-[(5-hydroxy- 11.6 mg, Rt = 1.20 min;
2-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro-5H- 25% d. Th. m/z = 470 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
ΟΗ Reinheit: 100%
121 8- { [(2-Fluorbenzyl)amino] methyl } -4- [(5-hydroxy- 12.8 mg, Rt = 1.17 min;
2-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro-5H- 27% d. Th. m/z = 470 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
ΟΗ Reinheit: 100%
122 8-( { [ 1 -(Dimethylamino)propan-2-yl] amino } methyl)- 14.1 mg, Rt = 0.94 min;
4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino] -6,11 -dihydro- 32% d. Th. m/z = 447 5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100% Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
123 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 - 14.5 mg, Rt = 0.95 min;
({ [2-(pyridin-4-yl)ethyl]amino}methyl)-6,l 1-dihydro- 31 % d. Th. m/z = 467 5H-pyrido[2,3-^] [1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000187_0001
124 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-{ [(2- 15.8 mg, Rt = 1.21 min;
methylcyclohexyl)amino]methyl } -6, 11 -dihydro-5H- 35% d. Th. m/z = 458 pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000187_0002
125 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl) amino] -8 - [(propyl- 11.8 mg, Rt = 1.07 min;
amino)methyl] -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -ö] [ 1 , 5 ] - 29% d. Th. m/z = 404 benzodiazepin-5-οη (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000187_0003
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
126 8 - { [(2-Fluorethyl)amino] methyl } -4- [(5 -hydroxy-2- 7.5 mg, Rt = 1.03 min; methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^]- 18% d. Th. m/z = 408
[1 ,5] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000188_0001
127 8 - { [(Cyclopropylmethyl)amino] methyl } -4- [(5 -hydroxy- 4.4 mg, Rt = 1.11 min;
2-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro-5H- 11 % d. Th. m/z = 416 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
ΟΗ Reinheit: 100%
128 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-({ [(15)-2- 21.7 mg, Rt = 1.18 min; hydroxy- 1 -phenylethyl] amino } methyl) -6, 11 -dihydro- 45% d. Th. m/z = 482 5H-pyrido[2,3-ö] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
ΟΗ Reinheit: 100% ά. Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
129 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 - { [(3 - 12.3 mg, Rt = 1.09 min;
methoxypropyl) amino] methyl } -6, 11 -dihydro-5H- 28% d. Th. m/z = 434 pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
ΟΗ Reinheit: 100%
130 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl) amino] -8 -( { [(5 -oxo- 8.0 mg, Rt = 1.03 min; pyrrolidin-3-yl)methyl] amino } methyl)-6, 11 -dihydro- 17% d. Th. m/z = 459 5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on (M+H)+
ΟΗ Reinheit: 100%
131 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-({ [2-methyl- 19.6 mg, Rt = 0.99 min;
1 -(Pyrrolidin- 1 -yl)propan-2-yl] amino } methyl) -6,11- 40% d. Th. m/z = 487 dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000189_0001
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
132 8-( { [ 1 -(2-Furyl)ethyl] amino } methyl)-4- [(5-hydroxy- 22.8 mg, Rt = 1.16 min;
2-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro-5H- 50% d. Th. m/z = 456 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
ΟΗ Reinheit: 100%
133 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl) amino] -8 -( { [2-(tetr a- 16.3 mg, Rt = 1.14 min;
hydrofur an-2-ylmethoxy)ethyl] amino } methyl) -6,11- 33% d. Th. m/z = 490 dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
ΟΗ Reinheit: 100%
134 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 - { [( 1 -methyl- 15.7 mg, Rt = 1.13 min;
cyclobutyl) amino] methyl } -6, 11 -dihydro-5H- 37% d. Th. m/z = 430 pyrido [2,3 -b] [ 1 , 5] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000190_0001
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
135 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 - 18.0 mg, Rt = 1.05 min;
({ [2-(morpholin-4-yl)propyl]amino}methyl)-6,l 1- 37% d. Th. m/z = 489 dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000191_0001
136 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl) amino] -8 - [(tetr ahydro- 8.7 mg, Rt = 1.08 min;
2H-pyran-4-ylamino)methyl]-6,l l-dihydro-5H- 20% d. Th. m/z = 446 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000191_0002
137 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-({ [(l-methyl- 19.6 mg, Rt = 1.05 min;
5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl] amino } methyl)-6, 11 - 41 % d. Th. m/z = 473 dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000191_0003
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
138 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 - { [( 1 -methyl- 14.8 mg, Rt = 0.93 min;
piperidin-4-yl)amino]methyl } -6, 11 -dihydro-5H- 32% d. Th. m/z = 459 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000192_0001
139 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-{ [(2-oxo- 11.5 mg, Rt = 1.07 min;
piperidin-3-yl)amino]methyl } -6, 11 -dihydro-5H- 25% d. Th. m/z = 459 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000192_0002
140 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-( { [( 1 -iso- 22.9 mg, Rt = 0.95 min;
propylpyrrolidin-3-yl)methyl] amino } methyl)-6, 11 - 47% d. Th. m/z = 487 dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000192_0003
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
141 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl) amino] -8 -( { [2-(2-oxo- 22.5 mg, Rt = 1.07 min; pyrrolidin- 1 -yl)ethyl] amino } methyl) -6,11 -dihydro-5H- 48% d. Th. m/z = 473 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000193_0001
142 8- { [(2,2-Dimethylpropyl)amino]methyl } -4- 21.2 mg, Rt = 1.14 min;
[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro- 49% d. Th. m/z = 432 5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
143 N3-({4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-5-oxo- 21.7 mg, Rt = 1.07 min;
6,11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 Jbenzodiazepin- 47% d. Th. m/z = 461 8-yl}methyl)-N,N-dimethyl-ß-alaninamid (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000193_0002
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
144 8-( { [2-(Dimethylamino)-2-methylpropyl] amino } - 25.7 mg, Rt = 1.01 min; methyl)-4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino]-6,l l- 56% d. Th. m/z = 461 dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
145 8 - [(B enzylamino)methyl] -4- [(5 -hydroxy-2-methyl- 12.9 mg, Rt = 1.17 min;
phenyl)amino] -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ] - 29% d. Th. m/z = 452 benzodiazepin-5-οη (M+H)+
ΟΗ Reinheit: 100%
146 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-{ [(pyridin- 20.5 mg, Rt = 1.02 min;
3-ylmethyl)amino]methyl } -6, 11 -dihydro-5H- 45% d. Th. m/z = 453 pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
ΟΗ Reinheit: 100% ά. Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
147 8 - { [(2-Fluorphenyl)amino] methyl } -4- [(5 -hydroxy- 8.9 mg, Rt = 1.56 min;
2-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro-5H- 20% d. Th. m/z = 456 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000195_0001
148 8-{ [(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl } -4- 13.0 mg, Rt = 1.01 min;
[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro- 30% d. Th. m/z = 436
5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000195_0002
149 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl) amino] -8 - { [(3 -iso- 11.3 mg, Rt = 1.16 min;
propoxypropyl)amino]methyl } -6, 11 -dihydro-5H- 24% d. Th. m/z = 462 pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000195_0003
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
150 8-( { [(2R)- 1 -Hydroxy-3-methylbutan-2-yl] amino } - 19.4 mg, Rt = 1.10 min; methyl)-4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino]-6,l l- 43% d. Th. m/z = 448 dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000196_0001
151 8-[(Cyclopropylamino)methyl]-4-[(5-hydroxy- 14.9 mg, Rt = 1.05 min;
2-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro-5H- 37% d. Th. m/z = 402 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000196_0002
152 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 - [(isobutyl- 15.4 mg, Rt = 1.11 min;
amino)methyl] -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -ö] [ 1 , 5 ] - 37% d. Th. m/z = 418 benzodiazepin-5-οη (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000196_0003
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
153 4-[(5-Hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-{ [(2-methyl- 18.2 mg, Rt = 1.16 min; butyl)amino]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3-&]- 42% d. Th. m/z = 432
[1 ,5] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000197_0001
154 8 - [(Cyclopentylamino)methyl] -4- [(5 -hydroxy- 12.9 mg, Rt = 1.12 min;
2-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro-5H- 30% d. Th. m/z = 430 pyrido[2,3-&] [ 1 ,5]benzodiazepin-5-on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000197_0002
155 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 - [(pentan-3 -yl- 16.1 mg, Rt = 1.15 min;
amino)methyl]-6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [ 1 ,5]- 37% d. Th. m/z = 432 benzodiazepin-5-οη (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000197_0003
Beispiel LC/MS
IUPAC-Name / Struktur Ausbeute
Nr. (Methode 10)
156 8-( { [2-(Dimethylamino)ethyl] amino } methyl) - 16.1 mg, Rt = 0.93 min;
4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino] -6,11 -dihydro- 37% d. Th. m/z = 433
5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000198_0001
157 4- [(5 -Hydroxy-2-methylphenyl)amino] - 8 - { [(3 -methyl- 12.7 mg, Rt = 1.14 min;
butan-2-yl) amino] methyl } -6, 11 -dihydro-5H- 29% d. Th. m/z = 432 pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on (M+H)+
Reinheit: 100%
Figure imgf000198_0002
Beispiel 158 e«i-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [3-(2-hydroxyethyl)piperidin-l-yl]methyl}- 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on (Enantiomer 1)
Figure imgf000198_0003
Die Titel Verbindung wurde durch Auftrennung der racemischen Verbindung aus Beispiel 58 (14 mg) in die Enantiomere mittels präparativer chiraler HPLC (Methode 21) erhalten. Ausbeute:
2 mg.
HPLC (Methode 22): Rt = 9.91 min, ee-Wert = 97%. LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.53 min, m/z = 492 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76-0.91 (m, 1H), 1.20-1.48 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.60-2.76 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H), 4.30 (t, 1H), 6.35-6.41 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 10.09 (s, 1H). Beispiel 159 m 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [3-(2-hydroxyethyl)piperidin-l-yl]methyl}- 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000199_0001
Die Titel Verbindung wurde durch Auftrennung der racemischen Verbindung aus Beispiel 58 (14 mg) in die Enantiomere mittels präparativer chiraler HPLC (Methode 21) erhalten. Ausbeute: 2 mg.
HPLC (Methode 22): Rt = 13.19 min, ee-Wert = 87%.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 492 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76-0.91 (m, 1H), 1.20-1.48 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.63-2.77 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H), 4.30 (t, 1H), 6.35-6.41 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.87-6.96 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 10.09 (s, 1H). Beispiel 160
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(25,4R)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)- pyrrolidin-l-yl]carbonyl}-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000200_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurde die Verbindung aus Beispiel 79 (99 mg, 0.250 mmol) in DMF (1 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. HATU (190 mg, 0.5 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch 20 min nachgerührt. Anschließend wurden (3R,55)-5-Hydroxymethyl-3-pyrrolidinol-Hydrochlorid (77 mg, 0.5 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (129 mg, 1 mmol) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 30 min bei RT gerührt. Aufreinigung durch Kieselgel-Chromato- graphie (Lauf mittel: Dichlormethan/Methanol 9: 1— > 8:2) und anschließende Nachreinigung durch präparative HPLC (Methode 16) lieferte 15 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.59 min, m z = 494 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.85-1.93 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.73 (br. s, 1H), 6.36- 6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).
Beispiel 161
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [4-(2-hydroxyethyl)piperidin-l-yl]carbonyl}- 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000201_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurde die Verbindung aus Beispiel 79 (100 mg, 0.253 mmol) in DMF (1 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. HATU (193 mg, 0.507 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch 20 min nachgerührt. Anschließend wurden 4-Piperidinethanol (66 mg, 0.507 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (66 mg, 0.507 mmol) hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 30 min bei RT gerührt. Aufreinigung durch Kieselgel-Chromatographie (Laufmittel: Di- chlormethan/Methanol 95:5— > 85: 15) und anschließende Nachreinigung durch präparative HPLC (Methode 16) lieferte 30 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.89 min, m/z = 506 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.00-1.15 (m, 2H), 1.37 (q, 2H), 1.58-1.74 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.60-3.10 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.51-3.80 (m, 1H), 4.10-4.50 (m, 1H), 4.36 (t, 1H), 6.36-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.99-7.07 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.17 (s, 1H).
Beispiel 162 N-Ethyl-4- [(2-fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] -N-(2-hydroxyethyl) -5 -oxo-6 , 11 -dihydro- 5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-8 -carboxamid
Figure imgf000201_0002
In Analogie zu Beispiel 161 wurde die Verbindung aus Beispiel 79 (100 mg, 0.254 mmol) mit 2-(Ethylamino)ethanol (45 mg, 0.507 mmol) umgesetzt. Es wurden 29 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 466 [M+H] Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02-1.15 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.35-3.60 (m, 4H), 4.73 (t, 1H), 6.36-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.99-7.07 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).
Beispiel 163
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [4-(2-hydroxyethyl)piperidin- 1 -yl]methyl } -6, 11 - dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000202_0001
Intermediat I IA (95 mg, 80% Reinheit, 0.200 mmol) wurde in 1.2 ml DMF gelöst. Bei RT wurden 4-Piperidinethanol (103 mg, 0.8 mmol) und Trimethylorthoformiat (531 mg, 4 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde Natriumtriacetoxy- borhydrid (170 mg, 0.8 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde wieder über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt und das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml DMF aufgenommen, filtriert und das Filtrat wieder eingeengt. Nach Reinigung durch präparative HPLC (Methode 16) wurden 25 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 7, ESIneg): Rt = 0.74 min, m/z = 490 [M-H]".
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05-1.16 (m, 2H), 1.26-1.40 (m, 3H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.84 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.70-2.78 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 4.29 (t, 1H), 6.36-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.07 (s, 1H). Beispiel 164
4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 - { [ds-2-(hydroxymethyl) -3 -azabicyclo[3.1.0]hex- 3-yl]methyl}-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^][l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000203_0001
Intermediat I IA (200 mg, 60% Reinheit, 0.317 mmol) wurde in 1.9 ml DMF gelöst. Es wurden ds-3-Azabicyclo[3.1.0]hex-2-ylmethanol (143 mg, 1.269 mmol) [zur Herstellung siehe z.B. WO 2008/150364-A1, S. 34] und Trimethylorthoformiat (673 mg, 6.34 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Danach wurde bei RT Natriumtriacetoxy- borhydrid (269 mg, 1.27 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde nochmals über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt und das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml DMF aufgenommen, filtriert und das Filtrat wieder eingeengt. Nach Reinigung durch präparative HPLC (Methode 16) wurden 49 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung als Isomerengemisch erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.58 min, m/z = 476 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.14-0.25 (m, 1H), 0.57-0.62 (m, 1H), 1.20-1.33 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.66-2.70 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 1H), 4.53 (t, 1H), 6.36-6.40 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.83-6.95 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.05 (s, 1H). Beispiel 165
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-[(4-hydroxy-3,4-dimethylpiperidin-l-yl)methyl]- 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000204_0001
In Analogie zu Beispiel 164 wurde das Intermediat I IA (200 mg, 60% Reinheit, 0.317 mmol) mit 3,4-Dimethylpiperidin-4-ol (164 mg, 1.27 mmol) umgesetzt. Es wurden 90 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.59 min, m/z = 492 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.78 (d, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.55- 1.65 (m, IH), 1.70-1.85 (m, IH), 1.97-2.09 (m, IH), 2.10 (s, 3H), 4.13 (s, IH), 6.36-6.40 (m, IH), 6.73 (d, IH), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.12 (s, IH), 9.44 (s, IH), 9.88 (s, IH), 10.08 (s, IH). Beispiel 166 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-[(4-hydroxy-3,3-dimethylpiperidin-l-yl)- methyl]-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000204_0002
In Analogie zu Beispiel 164 wurde das Intermediat I IA (200 mg, 60% Reinheit, 0.317 mmol) mit rao3,3-Dimethylpiperidin-4-ol (164 mg, 1.27 mmol) umgesetzt. Es wurden 123 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 492 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.82 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, IH), 1.91-2.00 (m, IH), 2.10 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, IH), 2.61-2.70 (m, IH), 3.02-3.09 (m, IH), 3.20-3.30 (m, 2H), 4.41 (d, IH), 6.36-6.40 (m, IH), 6.76 (d, IH), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.12 (s, IH), 9.49 (s, IH), 9.88 (s, IH), 10.10 (s, IH). Beispiel 167
4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 - { [(2-hydroxyethyl) amino] methyl } -6 , 11 -dihydro- 5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000205_0001
Intermediat I IA (110 mg, 71% Reinheit, 0.206 mmol) wurde in DMF (2 ml) und Essigsäure (0.2 ml) vorgelegt. Ethanolamin (50 mg, 0.826 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (175 mg, 0.826 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde wieder über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde wässrige Natrium- hydrogencarbonat-Lösung zugesetzt und das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml DMF aufgenommen, filtriert und das Filtrat wieder eingeengt. Nach Reinigung durch präparative HPLC (Methode 16) wurden 19 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7, ESIneg): Rt = 0.68 min, m/z = 422 [M-H]".
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.11 (s, 3H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 5.18 (br. s, IH), 6.35-6.40 (m, IH), 6.71 (d, IH), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.80 (d, IH), 8.37 (s, IH), 8.70 (br. s, IH), 9.44 (s, IH), 9.84 (s, IH), 10.28 (s, IH). Beispiel 168 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(l-hydroxypropan-2-yl)amino]methyl}- 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000206_0001
In Analogie zu Beispiel 167 wurde das Intermediat I IA (110 mg, 71 % Reinheit, 0.206 mmol) mit rac-2-Aminopropan-l-ol (62 mg, 0.826 mmol) umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgte durch präpa- rative HPLC (Methode 23). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlor- methan/Methanol (2: 1 , 30 ml) verrührt und der Feststoff abgesaugt. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden so 29 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.52 min, m/z = 438 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.11 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.86-3.05 (m, 1H), 3.35- 3.45 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 1H), 3.80-4.05 (m, 2H), 5.09 (br. s, 1H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.22 (s, 1H). Beispiel 169
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-({ [l-hydroxy-3-(methylsulfanyl)propan-2-yl]- amino}methyl)-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000206_0002
In Analogie zu Beispiel 167 wurde das Intermediat I IA (110 mg, 70% Reinheit, 0.204 mmol) mit rac-2-Amino-3-(methylsulfanyl)propan-l-ol (123 mg, 0.814 mmol) umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgte durch präparative HPLC (Methode 23). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan/Methanol (2: 1, 30 ml) verrührt und der Feststoff abgesaugt. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 71 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.56 min, m z = 464 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.03 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.55-3.00 (m, 3H), 3.40-3.53 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.74 (br. s, 1H), 6.36-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.01-7.09 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.14 (s, 1H).
Beispiel 170 rac-8- [(3 ,4-c i-Dihydroxypiperidin- 1 -yl)methyl] -4- [(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000207_0001
In Analogie zu Beispiel 164 wurde Intermediat I IA (200 mg, 60% Reinheit, 0.317 mmol) mit rac- ds-3,4-Piperidindiol (149 mg, 1.27 mmol) umgesetzt. Es wurden 34 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.54 min, m/z = 480 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.45-1.56 (m, 1H), 1.57-1.67 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.17-2.37 (m, 4H), 3.40-3.57 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 6.36-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.08 (s, 1H). Beispiel 171 rac-8-[(3,4-ira«i-Dmydroxypiperidin-l-yl)methyl]-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl) 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000208_0001
In Analogie zu Beispiel 164 wurde Intermediat I IA (200 mg, 60% Reinheit, 0.317 mmol) mit rac- ira«s-3,4-Piperidindiol (149 mg, 1.27 mmol) umgesetzt. Es wurden 25 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.55 min, m/z = 480 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29-1.39 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 4.63 (br. s, 2H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.08 (br. s, 1H).
Beispiel 172
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-({ [(25,3R)-l-hydroxy-3-methylpent;
amino}methyl)-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000208_0002
In Analogie zu Beispiel 167 wurde das Intermediat I IA (110 mg, 70% Reinheit, 0.204 mmol) mit ( )-(+) -Isoleucinol (95 mg, 0.814 mmol) umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgte durch präparative HPLC (Methode 23). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung versetzt und weitgehend eingeengt. Die verbliebene wässrige Phase wurde mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 64 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7, ESIneg): Rt = 0.79 min, m/z = 478 [M-H]".
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80-0.90 (m, 6H), 1.08-1.17 (m, 1H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.49-1.60 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 2H), 4.35 (br. s, 1H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.10 (br. s, 1H).
Beispiel 173
N2-({4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]- benzodiazepin-8 -yl } methyl) -L-serinamid
Figure imgf000209_0001
In Analogie zu Beispiel 167 wurde das Intermediat I IA (110 mg, 70% Reinheit, 0.204 mmol) mit L-Serinamid-Hydrochlorid (114 mg, 0.814 mmol) umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgte durch präparative HPLC (Methode 23). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit wässriger
Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und weitgehend eingeengt. Die verbliebene wässrige Phase wurde mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 61 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.66 min, m/z = 467 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.95-3.00 (m, IH), 3.40-3.54 (m, 3H), 3.60-3.67 (m, IH), 4.68 (t, IH), 6.35-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.01-7.11 (m, 3H), 7.26 (m, IH), 7.78 (d, IH), 8.11 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.85 (s, IH), 10.08 (br. s, IH).
Beispiel 174
4- [(4-Chlor-2-fluor-5 -hydroxyphenyl)amino] - 8 - [(diethylamino)methyl] -6,11 -dihydro- [2,3- ] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000210_0001
Intermediat 13A (65 mg, 88% Reinheit, 0.143 mmol) wurde analog zu Beispiel 90 mit Diethylamin (42 mg, 0.574 mmol) umgesetzt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode 16). Es wurden 6 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.63 min, m/z = 456 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.95 (t, 6H), 2.42 (q, 4H), 3.40 (s, 2H), 6.49 (d, IH), 6.91-6.98 (m, 3H), 7.04 (d, IH), 7.42 (d, IH), 7.84 (d, IH), 8.17 (s, IH), 9.99 (s, IH), 10.13 (s, IH), 10.24 (br. s, IH). Beispiel 175
4- [(4-Chlor-2-fluor-5 -hydroxyphenyl)amino] - 8 - [(4-hydroxypiperidin- 1 -yl)methyl] -6,11 -dihydro- 5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000211_0001
Intermediat 13A (65 mg, 88% Reinheit, 0.143 mmol) wurde analog zu Beispiel 90 mit 4-Hydroxy- piperidin (58 mg, 0.574 mmol) umgesetzt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte mittels prä- parativer HPLC (Methode 16). Es wurden 7 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 5): Rt = 0.59 min, m/z = 484 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30-1.42 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 2H), 1.92-2.05 (m, 2H), 2.57-2.71 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.87-6.97 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
Beispiel 176 tert.-Butyl-(35,45)-4-{ [({4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6, l l-dihydro-5H- pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-8-yl}methyl)amino]methyl}-3-hydroxypiperidin-l-carboxylat
Figure imgf000211_0002
Intermediat I IA (250 mg, 60% Reinheit, 0.396 mmol) wurde in 0.95 ml DMF gelöst. Es wurde tert. -Butyl (35,45)-4-(aminomethyl)-3-hydroxy-l-piperidincarboxylat (365 mg, 1.586 mmol) und Trimethylorthoformiat (841 mg, 7.93 mmol) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei 40°C gerührt. Danach wurde bei RT Natriumtriacetoxyborhydrid (336 mg, 1.59 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT weiter gerührt. Es wurde dann wässrige Natriumhydro- gencarbonat-Lösung zugesetzt und das Gemisch anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml DMF aufgenommen, filtriert und erneut eingeengt. Aufreinigung des Rückstands durch prä- parative HPLC (Methode 16) lieferte 40 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 593 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.95-1.05 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.2-2.45 (m, 3H), 2.6-2.75 (m, 3H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 3H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.83-6.97 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
Beispiel 177 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-l-yl]methyl}- 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000212_0001
In Analogie zu Beispiel 176 wurde Intermediat I IA (250 mg, 60% Reinheit, 0.396 mmol) mit Pyrrolidin-3-ylmethanol (160 mg, 1.59 mmol) umgesetzt. Es wurden 31 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.52 min, m/z = 464 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31-1.36 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.37-2.43 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.38-3.60 (m, 3H), 4.50 (br. s, 1H), 6.35- 6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.47 (br. s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.08 (s, 1H). Beispiel 178
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)carbonyl]-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000213_0001
Unter einer Argon-Atmosphäre wurde die Verbindung aus Beispiel 79 (100 mg, 0.254 mmol) in DMF (1.0 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. HATU (193 mg, 0.507 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch für 20 min gerührt. Anschließend wurde 4-Hydroxypiperidin (51 mg, 0.507 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (66 mg, 0.507 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 30 min bei RT nachgerührt. Direkte Aufreinigung durch präparative HPLC (Methode 16) lieferte 40 mg (31 d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.82 min, m/z = 478 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31-1.35 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.47-3.71 (m, 1H), 3.71-3.73 (m, 1H), 3.73-4.00 (m, 1H), 4.76 (d, 1H), 6.35-
6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.80 (d, 1H),
8.41 (s, 1H), 9.44 (br. s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).
Beispiel 179 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [3-(2-hydroxyethyl)piperidin-l-yl]- carbonyl } -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000213_0002
In Analogie zu Beispiel 178 wurde die Verbindung aus Beispiel 79 (100 mg, 0.254 mmol) mit 2-(Piperidin-3-yl)ethanol (66 mg, 0.507 mmol) umgesetzt. Nach Aufreinigung über Kieselgel- Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan— > Dichlormethan/Methanol 9: 1) und weiterer Reinigung durch präparative HPLC (Methode 16) wurden 32 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung er- halten.
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 506 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13-1.40 (m, 4H), 1.50-1.71 (m, 2H), 1.79-1.85 (m, IH), 3.10 (s, 3H), 2.60-3.00 (m, 2H), 3.36-3.72 (m, 3H), 4.00-4.40 (m, 2H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 7.00-7.07 (m, 3H), 7.12-7.17 (m, IH), 7.80 (d, IH), 8.41 (s, IH), 9.43 (s, IH), 9.89 (s, IH), 10.17 (s, IH).
Beispiel 180 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-N-(ira«i-4-hydroxycyclohexyl)-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-8-carboxamid
Figure imgf000214_0001
In Analogie zu Beispiel 178 wurde die Verbindung aus Beispiel 79 (100 mg, 0.254 mmol) mit ira«i-4-Aminocyclohexanol (58 mg, 0.507 mmol) umgesetzt. Nach Aufreinigung über Kieselgel- Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5— > Dichlormethan/Methanol 90: 10) und weiterer Reinigung durch präparative HPLC (Methode 16) wurden 30 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 492 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17-1.40 (m, 4H), 1.75-1.86 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, IH), 3.63-3.71 (m, IH), 4.53 (d, IH), 6.35-6.40 (m, IH), 6.71 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.13 (d, IH), 7.46-7.50 (m, IH), 7.80 (d, IH), 7.99 (d, IH), 8.52 (s, IH), 9.44 (s, IH), 9.85 (s, IH), 10.16 (s, IH). Beispiel 181 rac-4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-l-yl] carbonyl } -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000215_0001
In Analogie zu Beispiel 178 wurde die Verbindung aus Beispiel 79 (100 mg, 0.254 mmol) mit 2-(Pyrrolidin-3-yl)ethanol (58 mg, 0.507 mmol) umgesetzt. Nach Aufreinigung über Kieselgel- Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan — > Dichlormethan/Methanol 90: 10) und weiterer Reinigung durch präparative HPLC (Methode 16) wurden 14 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.67 min, m z = 492 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39-1.57 (m, 3H), 1.93-2.09 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.13-2.24 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 1H), 3.38-3.66 (m, 5H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).
Beispiel 182 rac-A- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 - { [3 -(2-hydroxyethyl)pyrrolidin- 1 -yl] methyl } - 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000215_0002
Intermediat I IA (135 mg, 70% Reinheit, 0.250 mmol) wurde in 2.6 ml Dioxan gelöst. Es wurde 2-(Pyrrolidin-3-yl)ethanol (115 mg, 1.00 mmol) und Trimethylorthoformiat (530 mg, 5.00 mmol) zugegeben und das Gemisch für 6 h bei 40°C gerührt. Danach wurde bei RT Natriumtriacetoxy- borhydrid (212 mg, 1.00 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT weiter gerührt. Es wurde dann wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben und das Gemisch anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml DMF aufgenommen, filtriert und erneut eingeengt. Aufreinigung des Rückstands durch präparative HPLC (Methode 16) lieferte 70 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 7, ESIneg): Rt = 0.72 min, m/z = 476 [M-H]". Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26-1.36 (m, 1H), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.96-2.02 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 4.34 (br. s, 1H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.45 (br. s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
Beispiel 183 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-[(4a-hydroxyoctahydroisochinolin-2(lH)-yl)- methyl]-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000216_0001
In Analogie zu Beispiel 176 wurde Intermediat I IA (250 mg, 60% Reinheit, 0.396 mmol) mit Octahydroisochinolin-4a(2H)-ol (246 mg, 1.59 mmol) umgesetzt. Es wurden 31 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.64 min, m/z = 518 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.00-1.65 (m, 12H), 2.10 (s, 3H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.45-2.49 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.41 (br. s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.09 (s, 1H). Beispiel 184
4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 -( { [(2R) - 1 -hydroxy-3 -( 1 H-imidazol-5 -yl)propan- 2-yl]amino}methyl)-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000217_0001
Intermediat I IA (110 mg, 70% Reinheit, 0.204 mmol) wurde in 2 ml DMF und 0.197 ml Essigsäure vorgelegt. Es wurde L-(-)-Histidinol-Dihydrochlorid (174 mg, 0.814 mmol) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde bei RT Natriumtriacetoxyborhydrid (173 mg, 0.814 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT weiter gerührt. Es wurde dann wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben und das Gemisch anschlie- Bend eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml DMF aufgenommen, filtriert und erneut eingeengt. Aufreinigung des Rückstands durch präparative HPLC (Methode 16) lieferte 28 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 7, ESIneg): Rt = 0.62 min, m/z = 502 [M-H]".
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.80-1.90 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H), 3.60-3.64 (m, 2H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.87-6.96 (m, 2H), 6.99- 7.07 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.06 (br. s, 1H).
Beispiel 185
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-(2,5,8,l l , 14,17,20,23-octaoxa-26-azaheptacosan- 27-yl)-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000218_0001
In Analogie zu Beispiel 184 wurde Intermediat I IA (81 mg, 70% Reinheit, 0.150 mmol) mit 2,5,8, 1 l ,14, 17,20,23-octaoxapentacosan-25-amin (230 mg, 0.600 mmol) umgesetzt. Es wurden 58 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.65 min, m/z = 746 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 3.40-3.55 (m, 30H), 3.59 (s, 2H), 6.36-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.87-6.97 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.42 (br. s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
Beispiel 186 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-(13-hydroxy-5,8,l l-trioxa-2-azatridec-l-yl)-6,l l- dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000218_0002
In Analogie zu Beispiel 184 wurde Intermediat I IA (108 mg, 70% Reinheit, 0.200 mmol) mit 2-{2-[2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]ethoxy}ethanol (155 mg, 0.800 mmol) umgesetzt. Es wurden 59 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.55 min, m/z = 556 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.83-1.95 (m, IH), 2.09 (s, 3H), 2.58-2.63 (m, 2H), 3.35-3.54 (m, 16H), 3.56-3.61 (m, 2H), 6.36-6.40 (m, IH), 6.70 (d, IH), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.98- 7.07 (m, 2H), 7.76 (d, IH), 8.08 (s, IH), 9.85 (s, IH), 10.08 (br. s, IH).
Beispiel 187 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(3-hydroxycyclobutyl)amino]methyl}-6,l 1- dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000219_0001
In Analogie zu Beispiel 184 wurde Intermediat I IA (108 mg, 70% Reinheit, 0.200 mmol) mit 3-Aminocyclobutanol-Hydrochlorid (99 mg, 0.800 mmol) umgesetzt. Es wurden 29 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung als Gemisch von eis- und trans-lsomer erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.52 min, m/z = 450 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47-1.53 (m, 1.4H), 1.88-1.97 (m, 1.2H), 2.10 (s, 3H), 2.33-2.43 (m, 1.5H), 3.19-3.23 (m, 0.2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 0.7H), 4.21-4.25 (m, 0.2H), 4.78 (d, 0.2H), 4.84 (d, 0.7H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.70 (d, IH), 6.88-6.97 (m, 2H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.08 (s, IH), 9.41 (s, IH), 9.85 (s, IH), 10.08 (s, IH).
Beispiel 188
8-[(Cyclobutylamino)methyl]-4-[(2-lluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro-5H- pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000220_0001
In Analogie zu Beispiel 184 wurde Intermediat I IA (108 mg, 70% Reinheit, 0.200 mmol) mit Cyclobutylamin (57 mg, 0.800 mmol) umgesetzt. Es wurden 38 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 434 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46-1.72 (m, 6H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 3.06-3.15 (m, IH), 3.48 (s, 2H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.88-6.99 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.08 (s, IH), 9.41 (s, IH), 9.85 (s, IH), 10.08 (s, IH).
Beispiel 189
8- { [(3,3-Difluorcyclobutyl)amino]methyl } -4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -6, 11- dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000220_0002
In Analogie zu Beispiel 184 wurde Intermediat I IA (108 mg, 70% Reinheit, 0.200 mmol) mit 3,3- Difluorcyclobutylamin (115 mg, 0.800 mmol) umgesetzt. Es wurden 57 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.58 min, m/z = 470 [Μ+Η] Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.22-2.38 (m, 2H), 2.62-2.75 (m, 2H), 3.03-3.15 (m, IH), 3.51 (s, 2H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.88-6.99 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.10 (s, IH), 9.41 (s, IH), 9.85 (s, IH), 10.09 (s, IH).
Beispiel 190 4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(3-isopropoxycyclobutyl)amino]methyl}-6,l 1- dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000221_0001
In Analogie zu Beispiel 184 wurde Intermediat I IA (108 mg, 70% Reinheit, 0.200 mmol) mit 3-Isopropoxycyclobutylamin (103 mg, 0.800 mmol) umgesetzt. Es wurden 63 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung als Gemisch von eis- und trans-lsomer erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 492 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.48-1.57 (m, IH), 1.91- 2.00 (m, 1.6H), 2.10 (s, 3H), 2.38-2.46 (m, IH), 2.61-2.68 (m, 0.7H), 3.15-3.21 (m, 0.4H), 3.46- 3.54 (m, 3H), 3.57-3.66 (m, 0.6H), 4.12-4.17 (m, 0.4H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.88-6.99 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.08 (s, IH), 9.41 (s, IH), 9.85 (s, IH), 10.08 (s, IH).
Beispiel 191 cis-Ethyl 3-[( { 4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -5-oxo-6, 11 -dihydro-5H-pyrido- [2,3 -b] [ 1 ,5 ] benzodiazepin- 8 -yl } methyl)amino] cyclobutanecarboxylat
Figure imgf000222_0001
In Analogie zu Beispiel 184 wurde Intermediat I IA (108 mg, 70% Reinheit, 0.200 mmol) mit cis- Ethyl-3-aminocyclobutancarboxylat-Hydrochlorid (97 mg, 0.800 mmol) umgesetzt. Die Aufreinigung erfolgte durch präparative HPLC (Methode 23). Die produkthaltigen Fraktionen wurden ver- einigt und mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde nahezu eingeengt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 9 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7, ESIneg): Rt = 0.82 min, m/z = 504 [M-H]". Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 (t, 3H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, IH), 3.45-3.60 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.88- 6.99 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.10 (s, IH), 9.41 (s, IH), 9.85 (s, IH), 10.10 (s, IH).
Beispiel 192 trans-Ethyl 3-[({4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido- [2,3 -b] [ 1 ,5 ] benzodiazepin- 8 -yl } methyl)amino] cyclobutanecarboxylat
Figure imgf000222_0002
In Analogie zu Beispiel 184 wurde Intermediat I IA (108 mg, 70% Reinheit, 0.200 mmol) mit £ra«s-Ethyl-3-aminocyclobutancarboxylat-Hydrochlorid (97 mg, 0.800 mmol) umgesetzt. Es wurden 47 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.61 min, m/z = 506 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 (t, 3H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, IH), 2.99-3.06 (m, IH), 3.49 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.88-6.99 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.10 (s, IH), 9.41 (s, IH), 9.85 (s, IH), 10.08 (s, IH).
Beispiel 193
8-[(Diethylamino)methyl]-4-[(2-lluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro- [2,3-^] [1 ,5]benzodiazepin-5-on-Hydrochlorid
Figure imgf000223_0001
Die Verbindung aus Beispiel 28 (138 mg, 0.317 mmol) wurde in Aceton (16.5 ml) gelöst und mit 1 N Salzsäure (317 μΐ, 0.317 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde bei RT langsam über 2 Tage bis zur Trockene eingedampft. Es wurden 133 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 436 [M+H]+.
Ionenchromatographie (Methode 24): gefunden: 8.5% Chlorid; berechnet für Monohydrochlorid:
7.51% Chlorid.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (t, 6H), 2.11 (s, 3H), 3.01 (q, 4H), 4.10-4.20 (m, 2H), 6.35-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.13 (s, IH), 7.16-7.20 (m, IH), 7.23-7.30 (m, IH), 7.81 (d, IH), 8.48 (s, IH), 9.51 (s, IH), 9.89 (s, IH), 10.02 (br. s, IH), 10.27 (s, IH). Beispiel 194 rac-8-({4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amm^
[l ,5]benzodiazepin-8-yl}methyl)-3-methyltetrahydro-2H-pyrazino[l ,2-a]pyrazin-l ,4(3H,6H)-dio^
Figure imgf000224_0001
Intermediat I IA (250 mg, 60% Reinheit, 0.396 mmol) wurde in 1.8 ml DMF gelöst. Es wurde 3-Methyltetrahydro-2H-pyrazino[l ,2-a]pyrazin-l ,4(3H,6H)-dion (291 mg, 1.586 mmol) und Tri- methylorthoformiat (841 mg, 7.93 mmol) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde bei RT Natriumtriacetoxyborhydrid (336 mg, 1.59 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT weiter gerührt. Es wurde dann wässrige Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung zugegeben und das Gemisch anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml DMF aufgenommen, filtriert und erneut eingeengt. Aufreinigung des Rückstands durch präparative HPLC (Methode 16) lieferte 19 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 546 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.29 (d, 3H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.60- 2.70 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.87-4.04 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.11 (br. s, 1H).
Beispiel 195 ira«i-3-[({4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö]- [1 ,5] benzodiazepin- 8 -yl } methyl)amino] cyclobutancarbonsäure
Figure imgf000225_0001
Die Verbindung aus Beispiel 192 (43 mg, 0.085 mmol) wurde in THF/Wasser (4: 1 , 5 ml) vorgelegt, bei RT mit Lithiumhydroxid (2 mg, 0.1 mmol) versetzt und 90 min bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach eingeengt, der Rückstand in THF (5 ml) aufgenommen und mit 1 N Natronlauge (408 μΐ, 0.408 mmol) versetzt. Nach 30 min Rühren bei RT wurde 1 M Salzsäure (0.306 ml) zugesetzt und das Gemisch vollständig eingeengt. Aufreinigung des Rückstands über präparative HPLC (Methode 16) lieferte 28 mg (41 % d. Th) der Titelverbindung.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.51 min, m/z = 478 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.77-1.87 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.99-3.10 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
Beispiel 196
4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 - [(4-isopropyl-3 , 3 -dimethyl-5 -oxopiperazin- 1 -yl) - methyl]-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000225_0002
In Analogie zu Beispiel 176 wurde Intermediat I IA (250 mg, 60% Reinheit, 0.396 mmol) mit l-Isopropyl-6,6-dimethylpiperazin-2-on (270 mg, 1.59 mmol) umgesetzt. Es wurden 39 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = min, m/z = 533 [M+H]
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (s, 6H), 1.31 (d, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.44-3.54 (m, IH), 6.35-6.40 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 8.17 (s, IH), 9.41 (s, IH), 9.88 (s, IH), 10.12 (s, IH). Beispiel 197
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-(piperazin-l-ylmethyl)-6,l l-dihydro- [2,3- ] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000226_0001
tert. -Butyl-4-( { 4- [(5 - { [tert. -butyl(dimethyl) silyl] oxy } -2-fluor-4-methylphenyl) amino] -5 -oxo-6 ,11- dihydro-5H-pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin- 8 -yl } methyl)piperazin- 1 -carboxylat (Intermediat 21 A; 46.4 mg, 0.070 mmol) wurde in einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan/Was- ser (1 : 1, 3.3 ml) aufgenommen und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach eingeengt, der Rückstand in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und durch präparative HPLC (Methode 29) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 12 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 26): Rt = 1.33 min; MS (ESIneg): m/z = 447 [M-H]" Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.25 (br. s, 4H), 2.66 (t, 4H), 6.38 (dd, IH), 6.73 (d, IH), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.12 (s, IH), 9.43 (br. s, IH), 9.86 (s, IH), 10.08 (s, IH). Beispiel 198
4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 - { [(2-hydroxyethyl) (methyl) amino] methyl } -6 , 11 - dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000227_0001
4-[(5-{ [tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy }-2-iluor-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(2-hydroxyethyl)-
(methyl)amino]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on (Intermediat 22A; 50 mg, 0.091 mmol) wurde in einer Mischung aus 1,4-Dioxan (3.7 ml) und 37%-iger Salzsäure (1.8 ml) aufgenommen und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach eingeengt, der Rückstand in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gelöst und durch prä- parative HPLC (Methode 30) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 15.4 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 7): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.10-2.19 (m, 3H), 2.36-2.45 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 3.44-3.55 (m, 2H), 4.32 (br. s, 1H), 6.35-6.40 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.13 (br. s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.08 (br. s, 1H). Beispiel 199
8-({ [2-(Dimethylamino)ethyl](ethyl)amino}methyl)-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)- amino] -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000228_0001
In Analogie zu Beispiel 197 wurde 4-[(5-{ [ieri. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methyl- phenyl)amino]-8-({ [2-(dimethylamino)eth^
[l ,5]benzodiazepin-5-on (Trifluoressigsäure-Salz, Intermediat 23A; 57 mg, 0.081 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan/Wasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 30.1 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 26): Rt = 1.49 min; MS (ESIneg): m/z = 477 [M-H]"
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 2.10 (s, 9H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 6.38 (d, IH), 6.72 (d, IH), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.79 (d, IH), 8.11 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.88 (s, IH), 10.09 (s, IH).
Beispiel 200
8- { [(2-Aminoethyl)(ethyl)amino]methyl } -4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6, 11 - dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000228_0002
In Analogie zu Beispiel 197 wurde 8-{ [(2-Aminoethyl)(ethyl)amino]methyl}-4-[(5-{ [ieri. -butyl- (dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzo- diazepin-5-οη (Intermediat 25A; 40.5 mg, 0.072 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan/Wasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 31 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 0.64 min; MS (ESIneg): m/z = 449 [M-H]"
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.96 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.37 (t, 2H), 2.43 (q, 2H), 2.57 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.65-3.73 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.10 (br. s, 1H).
Beispiel 201
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-({ [(2R)-2-hydroxypropyl](methyl)amino}- methyl)-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000229_0001
In Analogie zu Beispiel 197 wurde 4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-lluor-4-methyl- phenyl)amino]-8-({ [(2R)-2-hydroxypropyl](methyl)amino}methyl)-6,l l-dihydro-5H-pyrido- [2,3- ] [l,5]benzodiazepin-5-on (Intermediat 26A; 73.1 mg, 0.129 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan/Wasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 22 mg (38% d. Th.) der Titel- Verbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 0.74 min; MS (ESIneg): m/z = 450 [Μ-Η]"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.14-2.31 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 3.69-3.80 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.08 (s, 1H). Beispiel 202
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-({ [(25)-2-hydroxypropyl](methyl)amino}- methyl)-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000230_0001
In Analogie zu Beispiel 197 wurde 4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methyl- phenyl)amino] -8-({ [(2S)-2-hydroxypropyl] (methyl)amino }methyl)-6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3-&] - [l,5]benzodiazepin-5-on (Intermediat 27A; 74.8 mg, 0.132 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlor- Wasserstoff in 1 ,4-DioxanAVasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 24.2 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 0.73 min; MS (ESIneg): m/z = 450 [Μ-Η]"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.14-2.31 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 3.70-3.81 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
Beispiel 203
8-({ [2-(Dimethylamino)ethyl](methyl)amino}methyl)-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)- amino] -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000230_0002
4-[(5-{ [ier -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-8-({ [2-(dimethylamino)- ethyl](methyl)amino}methyl)-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on (Trifluor essigsäure-Salz, Intermediat 28A; 50 mg, 0.072 mmol) wurde in einer 4 N Lösung von Chlor Wasserstoff in 1 ,4-DioxanAVasser (1 : 1, 3.3 ml) aufgenommen und 20 min bei Raumtemperatur ge rührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 30.5 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 7): Rt = 0.66 min; MS (ESIneg): m/z = 463 [M-H]"
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.07-2.11 (m, 6H), 2.11 (s, 6H), 2.29-2.43 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.89-6.95 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
Beispiel 204 rac-8-{ [Ethyl(2-hydroxypropyl)amino]methyl}-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]- 6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000231_0001
In Analogie zu Beispiel 203 wurde 4-[(5-{ [ieri. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methyl- phenyl)amino] -8- { [ethyl(2-hydroxypropyl)amino]methyl} -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1,5]- benzodiazepin-5-οη (Trifluoressigsäure-Salz, Intermediat 29A; 40 mg, 0.058 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan/Wasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 30.2 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 0.73 min; MS (ESIneg): m/z = 464 [Μ-Η]"
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 1.03 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.22-2.36 (m, 2H), 2.38-2.47 (m, 2H), 3.46 (q, 2H), 3.65-3.73 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 10.08 (s, 1H). Beispiel 205 ent- 8- { [Ethyl(2-hydroxypropyl) amino] methyl } -4- [(2-fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)
6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on (Enantiomer 1)
Figure imgf000232_0001
Die Titelverbindung wurde durch Trennung von 30 mg der racemischen Verbindung aus Beispiel 204 mittels präparativer HPLC an chiraler stationärer Phase (Methode 31) erhalten.
Ausbeute: 5 mg
HPLC (Methode 32): Rt = 7.32 min, ee-Wert = 98%
LC/MS (Methode 25): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 464 [M-H]" Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 1.03 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, IH), 2.30-2.35 (m, IH), 2.40-2.46 (m, 2H), 3.46 (q, 2H), 3.65-3.73 (m, IH), 4.15 (d, IH), 6.37 (dd, IH), 6.73 (d, IH), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.11 (s, IH), 9.44 (br. s, IH), 9.89 (s, IH), 10.08 (s, IH).
Beispiel 206 ent- 8- { [Ethyl(2-hydroxypropyl) amino] methyl } -4- [(2-fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on {Enantiomer 2)
Figure imgf000233_0001
Die Titelverbindung wurde durch Trennung von 30 mg der racemischen Verbindung aus Beispiel 204 mittels präparativer HPLC an chiraler stationärer Phase (Methode 31) erhalten.
Ausbeute: 3.5 mg HPLC (Methode 32): Rt = 8.62 min, ee-Wert = 98%
LC/MS (Methode 25): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 464 [M-H]"
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 1.03 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, IH), 2.29-2.34 (m, IH), 2.40-2.46 (m, 2H), 3.46 (q, 2H), 3.65-3.74 (m, IH), 4.15 (d, IH), 6.37 (dd, IH), 6.73 (d, IH), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.11 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.89 (s, IH), 10.08 (s, IH).
Beispiel 207
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(35)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]methyl}-6, l l- dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000233_0002
In Analogie zu Beispiel 203 wurde 4-[(5-{ [ieri. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-lluor-4-methyl- phenyl)amino] -8- { [(35)-3-hydroxypyrrolidin- 1 -yl]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1,5]- benzodiazepin-5-οη (Trifluoressigsäure-Salz, Intermediat 30A; 50 mg, 0.074 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan/Wasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 30 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 0.68 min; MS (ESIneg): m/z = 448 [M-H]"
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47-1.57 (m, IH), 1.92-2.01 (m, IH), 2.10 (s, 3H), 2.26 (dd, IH), 2.38 (td, IH), 2.48-2.56 (m, IH), 2.65 (dd, IH), 3.43 (q, 2H), 4.13-4.21 (m, IH), 4.63 (d, IH), 6.38 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.12 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.87 (s, IH), 10.08 (s, IH).
Beispiel 208
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(3R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl]methyl}-6, l l- dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000234_0001
In Analogie zu Beispiel 203 wurde 4-[(5-{ [ieri. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methyl- phenyl)amino] -8- { [(3R)-3-hydroxypyrrolidin- 1 -yl]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]- benzodiazepin-5-οη (Trifluoressigsäure-Salz, Intermediat 31A; 47 mg, 0.069 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan/Wasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 28 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 448
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46-1.57 (m, IH), 1.91-2.02 (m, IH), 2.10 (s, 3H), 2.26 (dd, IH), 2.38 (td, IH), 2.49-2.56 (m, IH), 2.65 (dd, IH), 3.43 (q, 2H), 4.13-4.21 (m, IH), 4.63 (d, IH), 6.38 (d, IH), 6.72 (d, IH), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.11 (s, IH), 9.41 (s, IH), 9.87 (s, IH), 10.07 (s, IH). Beispiel 209
8- { [(2-Aminoethyl)(methyl)amino]methyl } -4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6, 11 - dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000235_0001
In Analogie zu Beispiel 203 wurde iert.-Butyl-{2-[({4-[(5-{ [ieri. -butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2- fluor-4-methylphenyl) amino] -5 -oxo-6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin- 8 -yl } - methyl)(methyl)amino]ethyl}carbamat (Trifluoressigsäure-Salz, Intermediat 32A; 26 mg, 0.035 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-DioxanAVasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 14.3 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 25): Rt = 0.67 min; MS (ESIneg): m/z = 435 [Μ-Η]"
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.09 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.30 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.62-3.76 (m, 2H), 6.37 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.07 (br. s, 1H).
Beispiel 210 8- { [(3 ,4-CTS-Dihydroxypyrrolidin- 1 -yl] methyl } -4- [(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000235_0002
In Analogie zu Beispiel 203 wurde 4-[(5-{ [ieri. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methyl- phenyl)amino] -8- { [3,4-CTs-dihydroxypyrrolidin- 1 -yl]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]- benzodiazepin-5-οη (Intermediat 33A; 22.8 mg, 0.039 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-DioxanAVasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 11.5 mg (58% d. Th.) der Titelver- bindung erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 0.67 min; MS (ESIneg): m/z = 464 [Μ-Η]"
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.10 (s, 3H), 2.26 (dd, 2H), 2.82 (dd, 2H), 3.45-3.53 (m, IH), 3.64-3.74 (m, IH), 3.88-3.95 (m, 2H), 4.50 (d, 2H), 6.38 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.12 (s, IH), 9.41 (s, IH), 9.86 (s, IH), 10.07 (s, IH). Beispiel 211
8- { [4-(Dimethylamino)piperidin- 1 -yl]methyl } -4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -6, 11- dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000236_0001
In Analogie zu Beispiel 203 wurde 4-[(5-{ [ieri. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methyl- phenyl)amino] -8- { [4-(dimethylamino)piperidin- 1 -yl]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]- benzodiazepin-5-οη (Trifluoressigsäure-Salz, Intermediat 34A; 61 mg, 0.085 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-DioxanAVasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 35.8 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 0.55 min; MS (ESIneg): m/z = 489 [Μ-Η]" Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36-1.45 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.88 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.24 (br. s, 6H), 2.81 (d, 2H), 3.43-3.53 (m, IH), 3.65-3.73 (m, IH), 6.38 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.13 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.87 (s, IH), 10.08 (s, IH). Beispiel 212
8- { [(3R)-3-Aminopiperidin- 1 -yl]methyl } -4-[(2-lluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -6,11- dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000237_0001
In Analogie zu Beispiel 203 wurde tert.-Butyl-[(3R)-l-({4-[(5-{ [tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2- lluor-4-methylphenyl) amino] -5 -oxo-6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin- 8 -yl } - methyl)piperidin-3-yl]carbamat (Trilluoressigsäure-Salz, Intermediat 35A; 71 mg, 0.09 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan/Wasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 37.6 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 7): Rt = 0.61 min; MS (ESIneg): m/z = 461 [Μ-Η]"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.11-1.22 (m, IH), 1.39-1.52 (m, IH), 1.59-1.70 (m, IH), 1.71-1.88 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, IH), 2.10 (s, 3H), 2.63-2.71 (m, IH), 2.83-2.94 (m, IH), 3.42-3.51 (m, IH), 3.65-3.73 (m, IH), 5.57 (br. s, 2H), 6.36 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.15 (s, IH), 9.44 (br. s, IH), 9.85 (s, IH), 10.10 (br. s, IH). Beispiel 213 ent-%- [(3 ,4-c i-Dihydroxypiperidin- 1 -yl)methyl] -4- [(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on (Enantiomer 1)
Figure imgf000237_0002
Die Titelverbindung wurde durch Trennung von 21 mg der racemischen Verbindung aus Beispiel 170 mittels präparativer HPLC an chiraler stationärer Phase (Methode 33) erhalten.
Ausbeute: 5 mg
HPLC (Methode 34): Rt = 10.25 min, ee-Wert = 97.5% Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47-1.56 (m, IH), 1.59-1.67 (m, IH), 2.10 (s, 3H), 2.18-2.38 (m, 4H), 3.43-3.50 (m, IH), 3.59-3.66 (m, IH), 4.18 (d, IH), 4.27 (d, IH), 6.37 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 6.89-6.95 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.12 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.86 (s, IH), 10.08 (s, IH).
Beispiel 214 e« 8-[(3,4-c^ί-Dihydroxypiperidin-l-yl)methyl]-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]- 6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-5-on (Enantiomer 2)
Figure imgf000238_0001
Die Titelverbindung wurde durch Trennung von 21 mg der racemischen Verbindung aus Beispiel 170 mittels präparativer HPLC an chiraler stationärer Phase (Methode 33) erhalten. Ausbeute: 5 mg
HPLC (Methode 34): Rt = 11.21 min, ee-Wert = 98.1%
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.47-1.57 (m, IH), 1.58-1.68 (m, IH), 2.10 (s, 3H), 2.18-2.38 (m, 4H), 3.43-3.50 (m, IH), 3.59-3.66 (m, IH), 4.18 (d, IH), 4.27 (d, IH), 6.37 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.12 (s, IH), 9.43 (s, IH), 9.86 (s, IH), 10.07 (s, IH). Beispiel 215
8- { [(35)-3-Aminopyrrolidin- 1 -yl] methyl } -4- [(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -6, 11 - dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000239_0001
In Analogie zu Beispiel 203 wurde tert.-Butyl-[(35)-l-({4-[(5-{ [ieri.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2- fluor-4-methylphenyl) amino] -5 -oxo-6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin- 8 -yl } - methyl)pyrrolidin-3-yl]carbamat (Trifluoressigsäure-Salz, Intermediat 36A; 61 mg, 0.079 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-DioxanAVasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 27.6 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 26): Rt = 1.25 min; MS (ESIneg): m/z = 447 [Μ-Η]"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37-1.45 (m, IH), 1.98-2.05 (m, IH), 2.10 (s, 3H), 2.15-2.20 (m, IH), 2.35-2.43 (m, IH), 2.57-2.63 (m, IH), 3.43-3.53 (m, IH), 3.64-3.74 (m, IH), 6.37 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 6.90-6.97 (m, 2H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.13 (s, IH), 9.45 (br. s, IH), 9.86 (s, IH), 10.08 (br. s, IH). Beispiel 216
8- { [(3R)-3-Aminopyrrolidin- 1 -yl] methyl } -4- [(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -6, 11 - dihydro-5H-pyrido[2,3-ö][l,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000239_0002
In Analogie zu Beispiel 203 wurde tert.-Butyl-[(3R)-l-({4-[(5-{ [ieri.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2- fluor-4-methylphenyl) amino] -5 -oxo-6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin- 8 -yl } - methyl)pyrrolidin-3-yl]carbamat (Trifluoressigsäure-Salz, Intermediat 37A; 30.2 mg, 0.039 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-DioxanAVasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 9.6 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 26): Rt = 1.24 min; MS (ESIneg): m/z = 447 [Μ-Η]"
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.44-1.55 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.30 (dd, 1H), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.54-2.65 (m, 1H), 3.43-3.54 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.89-6.98 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.43 (br. s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.09 (br. s, 1H).
Beispiel 217
8- { [(3R)-3-(Dimethylamino)pyrrolidin- 1 -yl]methyl } -4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)- amino] -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000240_0001
In Analogie zu Beispiel 203 wurde 4-[(5-{ [iert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methyl- phenyl)amino] -8- { [(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin- 1 -yl]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido- [2,3-&] [l,5]benzodiazepin-5-on (Trifluoressigsäure-Salz, Intermediat 38A; 53.2 mg, 0.075 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-DioxanAVasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 25.3 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 25): Rt = 0.72 min; MS (ESIneg): m/z = 475
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.54-1.65 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 1H), 2.10 (br. s, 9H), 2.24 (t, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.59-2.76 (m, 2H), 3.43-3.54 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.89-6.95 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.09 (s, 1H). Beispiel 218
8- [(4-Aminopiperidin- 1 -yl)methyl] -4- [(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] -6, 11 -dihydro- 5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000241_0001
In Analogie zu Beispiel 203 wurde tert.-Butyl-[l-({4-[(5-{ [teri.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-lluor- 4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-^] [l,5]benzodiazepin-8-yl}methyl)- piperidin-4-yl]carbamat (Intermediat 39A; 46 mg, 0.068 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan/Wasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 32 mg der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 26): Rt = 1.24 min; MS (ESIneg): m/z = 461 [Μ-Η]" Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36-1.50 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.81-2.91 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.44 (br. s, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.11 (br. s, 1H).
Beispiel 219 8-{ [(35)-3-Aminopiperidin-l-yl]methyl}-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6,l 1- dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
NH2
Figure imgf000241_0002
In Analogie zu Beispiel 197 wurde tert.-Butyl-[(35)-l-({4-[(5-{ [ieri.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2- fluor-4-methylphenyl) amino] -5 -oxo-6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2,3 -ö] [ 1 ,5 ] benzodiazepin- 8 -yl } - methyl)piperidin-3-yl]carbamat (Trifluoressigsäure-Salz, Intermediat 40A; 81 mg, 0.102 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-DioxanAVasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 26 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 5): Rt = 0.45 min; MS (ESIneg): m/z = 461 [Μ-Η]"
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90-1.01 (m, IH), 1.37-1.46 (m, IH), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.70 (d, IH), 1.84-1.92 (m, IH), 2.10 (s, 3H), 2.54-2.74 (m, 3H), 6.37 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 6.86-6.95 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.13 (s, IH), 9.43 (br. s, IH), 9.86 (s, IH), 10.08 (br. s, IH).
Beispiel 220
8- { [(35)-3-(Dimethylamino)pyrrolidin- 1 -yl]methyl } -4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)- amino] -6 , 11 -dihydro-5H-pyrido [2, 3 -b] [ 1 , 5 ]benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000242_0001
In Analogie zu Beispiel 197 wurde 4-[(5-{ [iert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methyl- phenyl)amino] -8- { [(35)-3-(dimethylamino)pyrrolidin- 1 -yl]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido- [2,3- ] [l,5]benzodiazepin-5-on (Intermediat 41A; 82 mg, 0.139 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-DioxanAVasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 35 mg der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 26): Rt = 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 475
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.54-1.66 (m, IH), 1.76-1.90 (m, IH), 2.10 (br. s, 9H), 2.24 (t, IH), 2.35-2.45 (m, IH), 2.59-2.78 (m, 2H), 3.43 (q, 2H), 6.38 (dd, IH), 6.72 (d, IH), 6.87- 6.96 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 8.13 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.87 (s, IH), 10.09 (s, IH). Beispiel 221
4- [(2-Fluor-5 -hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 8 - { [(3 -hydroxypropyl) (methyl) amino] methyl } - 6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000243_0001
In Analogie zu Beispiel 197 wurde 4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methyl- phenyl)amino] -8- { [(3-hydroxypropyl)(methyl)amino]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1,5]- benzodiazepin-5-οη (Intermediat 42A; 90 mg, 0.111 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-DioxanAVasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 31 mg der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 26): Rt = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 450 [Μ-Η]" Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.59 (quin, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.36 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 4.39 (br. s, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).
Beispiel 222
8- { [Ethyl(3 -hydroxypropyl) amino] methyl } -4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6, 11 - dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000243_0002
In Analogie zu Beispiel 197 wurde 4-[(5-{ [ieri. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methyl- phenyl)amino] -8- { [ethyl(3-hydroxypropyl)amino]methyl} -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1,5]- benzodiazepin-5-οη (Intermediat 43A; 68 mg, 0.088 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-DioxanAVasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 24.3 mg (59% d. Th.) der Titelver- bindung erhalten.
LC/MS (Methode 26): Rt = 1.29 min; MS (ESIneg): m/z = 464 [Μ-Η]"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 1.56 (quin, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.35-2.45 (m, 4H), 3.35-3.45 (m, 4H), 4.37 (br. s, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.09 (s, 1H). Beispiel 223
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(35)-3-hydroxypiperidin- 1 -yl]methyl } -6, 11 - dihydro-5H-pyrido[2,3- ] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000244_0001
In Analogie zu Beispiel 197 wurde 4-[(5-{ [ieri. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methyl- phenyl)amino]-8-{ [(35)-3-hydroxypiperidin-l-yl]methyl}-6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]- benzodiazepin-5-οη (Intermediat 44A; 796 mg, 1.38 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-DioxanAVasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 301 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 7): Rt = 0.73 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [Μ-Η]"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.96-1.11 (m, 1H), 1.32-1.49 (m, 1H), 1.53-1.70 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.71-2.80 (m, 1H), 3.33-3.49 (m, 2H), 4.51 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.87-6.97 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.09 (s, 1H). Beispiel 224
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-8-{ [(3R)-3-hydroxypiperidin- 1 -yl]methyl } -6, 11 - dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1 ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000245_0001
In Analogie zu Beispiel 197 wurde 4-[(5-{ [ieri.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-fluor-4-methyl- phenyl)amino] -8- { [(3R)-3-hydroxypiperidin-l -yl]methyl } -6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3-&] [1,5]- benzodiazepin-5-οη (Intermediat 45 A; 16.9 mg, 0.029 mmol) mit einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1 ,4-DioxanAVasser (1 : 1) umgesetzt. Es wurden 8 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 7): Rt = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 462 [Μ-Η]"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97-1.11 (m, 1H), 1.31-1.47 (m, 1H), 1.53-1.69 (m, 2H), 1.73-1.87 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 3.34-3.49 (m, 2H), 4.51 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.87-6.96 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.09 (s, 1H). Beispiel 225
N-(3-Chlorbenzyl)-4-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino] -5-oxo-6, 11 -dihydro-5H-pyrido[2,3- ] - [1,5] benzodiazepin- 8 -carboxamid
Figure imgf000246_0001
Eine Lösung von 4-{ [5-(Benzyloxy)-2-methylphenyl]amino}-N-(3-chlorbenzyl)-5-oxo-6,l l-di- hydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzodiazepin-8-carboxamid (Intermediat 48A; 151 mg, 0.256 mmol) und Thioanisol (60 μΐ, 0.511 mmol) in Trifluoressigsäure (2.0 ml) wurde über Nacht bei RT ge- rührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden danach unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Eluent A: 0.2% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: 0.2% Ameisensäure in Acetonitril; Gradient). Es wurden 74.4 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 500 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.92 (t, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).
Beispiel 226
8-[(Cyclopentylamino)methyl]-4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-6,l l-dihydro- pyrido [2,3 [ 1 ,5 ] benzodiazepin-5 -on
Figure imgf000246_0002
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l,5]benzo- diazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA; 80.0 mg, 211 μιηοΐ) wurde in Methanol (8.0 ml) suspen- diert und mit Essigsäure (100 μΐ, 1.7 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (66.4 mg, 1.06 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde danach im Vakuum eingeengt, der Rückstand in DMSO aufgenommen und mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausbeute: 19 mg (20% d. Th.). LC/MS (Methode 5): Rt = 0.67 min; MS (ESIneg): m/z = 446 [M-H]"
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23-1.75 (m, 8H), 2.08 (s, 3H), 2.96 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.96-7.06 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
Beispiel 227 8- { [4-(2,2-Difluorethyl)piperazin- 1 -yl]methyl } -4-[(2-fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino] - 6, l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzodiazepin-5-on
Figure imgf000247_0001
4-[(2-Fluor-5-hydroxy-4-methylphenyl)amino]-5-oxo-6,l l-dihydro-5H-pyrido[2,3-ö] [l ,5]benzo- diazepin-8-carbaldehyd (Intermediat I IA; 150 mg, 54% Reinheit, 0.21 mmol) wurde in 2.5 ml NMP gelöst. Es wurden l-(2,2-Difluorethyl)piperazin-Dihydrochlorid (191 mg, 0.86 mmol) und Orthoameisensäuretrimethylester (454 mg, 4.28 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (181 mg, 0.86 mmol) zugegeben und die Mischung nochmals über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung geschüttet und 30 min lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt [Säule: Sunfire C18; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril, Eluent C: 1 % Ameisensäure in Wasser; Gradient: 90% A, 5% B, 5% C 0% A, 95% B, 5% C] . Die produkthaltigen Fraktionen wurden bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (1 : 1) gelöst und über eine Strato- Spheres™ PL-HCO3 MP-Kartusche gegeben. Nach erneutem Einengen und Trocknen des Rückstands wurden 5 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.59 min, m/z = 513 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.07 (br. s, IH), 9.86 (s, IH), 9.36 (br. s, IH), 8.12 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.04 (d, IH), 7.01 (d, IH), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.70 (d, IH), 6.41-6.33 (m, IH), 6.10 (tt, IH), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 4H), 2.09 (s, 3H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in v vo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Abkürzungen und Akronyme:
Ahx 6-Aminohexansäure
ATP Adenosintriphosphat
AUC Fläche unter der Kurve des Konzentration-Zeit-Verlaufs
BSA bovines Serumalbumin
DMSO Dimethylsulfoxid
EDTA Ethylendiamintetraessigsäure
Fa. Firma (Bezugsquelle)
FBS oder FCS fötales Kälberserum
GST Glutathion-S -Transferase
HEPES 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-yl]ethansulfonsäure
HTRF homogeneous time-resolved fluorescence
HUVEC human umbilical vein endothelial cells
IC Inhibitionskonzentration
KDR kinase insert domain receptor
MTP Mikrotiterplatte
PDGF platelet-derived growth factor
PDGFR platelet-derived growth factor receptor
PEG Polyethylenglykol
pPDGFR Phospho-PDGFR
Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethan
VEGF vascular endothelial growth factor VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
w/v Gewicht zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
w/w Gewicht zu Gewicht- Verhältnis (einer Lösung)
B-l. KDR (VEGFR- 2)-Kinase-Assav
Die KDR-inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in dem im Folgenden beschriebenen KDR-HTRF-Assay bestimmt. Als Kinase wurde ein rekombinantes Fusionsprotein aus N-terminalem GST und einem C-termina- len Fragment des humanen KDR (Aminosäuren D807-V1356), exprimiert in Baculovirus-infizier- ten Insektenzellen (Sf9) und gereinigt durch Affinitätschromatographie, verwendet (Fa. ProQinase GmbH, Freiburg, Deutschland). Als Substrat für die Kinasereaktion wurde das biotinylierte Peptid Biotin-Ahx-DFGLARDMYDKEYYSVG (C-Terminus in Säureform) eingesetzt (Fa. Biosynthan GmbH, Berlin-Buch, Deutschland).
Für den Assay wurden 50 nl einer 100-fach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine schwarze "low-volume 384 well"-Mikrotiterplatte (Fa. Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, dann 2 μΐ einer Lösung von KDR in Assaypuffer [50 mM HEPES/HC1 pH 7.0, 25 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 1.0 mM Dithiothreitol, 0.1 mM Natriumorthovanadat, 0.001% (v/v) Nonidet-P40 (Fa. Sigma)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanz an das Enzym vor der Kinasereaktion zu ermöglichen. Danach wurde die Kinasereaktion durch Zugabe von 3 μΐ einer Lösung von ATP (16.7 μΜ, Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 10 μΜ) und Substrat (0.835 μΜ, Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolu- men ist 0.5 μΜ) in Assaypuffer gestartet und die resultierende Mischung für 45 min bei 22°C in- kubiert. Die KDR-Konzentration wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 μΐ einer Lösung von HTRF-Detektionsreagentien [0.1 μΜ Streptavidin-XL665 (Fa. Cisbio Bio- assays, Codolet, Frankreich) und 2 nM PT66-Eu-Chelat, einem Europiumchelat-markierten anti- Phospho-Tyrosin-Antikörper (Fa. PerkinElmer), in wässriger EDTA-Lösung (125 mM EDTA, 0.2% (w/v) BSA in 50 mM HEPES/HC1 pH 7.0)] gestoppt. Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung eines Komplexes aus dem biotinylierten phosphorylierten Substrat und den Detektionsreagentien zu ermöglichen.
Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrates ausgewertet durch Messung des Resonanz-Energietransfers vom PT66-Eu-Chelat zum Streptavidin-XL665. Hierzu wurden in einem HTRF-Messgerät [z.B. PHERAstar (Fa. BMG Labtechnologies, Offenburg, Deutschland) oder ViewLux (Fa. PerkinElmer)] die Fluoreszenz-Emissionen bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und 620 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0% Inhibition; alle anderen Assaykomponenten, jedoch kein En- zym = 100% Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanzen auf derselben Mikrotiterplatte bei 11 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 0.073 nM (20 μΜ, 5.7 μΜ, 1.6 μΜ, 0.47 μΜ, 0.13 μΜ, 38 ηΜ, 11 ηΜ, 3.1 ηΜ, 0.89 ηΜ, 0.25 nM und 0.073 nM) in Doppelwerten für jede Konzentration getestet. Die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay auf der Ebene der 100-fach konzentrierten Lösung (d.h. 2 mM bis 7.3 nM in 100% DMSO) durch serielle Verdünnungen hergestellt, wobei die exakten Konzentrationen in Abhängigkeit von den jeweils verwendeten Pipettoren verschieden sein konnten. Die ICso-Werte wurden mit einem 4-Parameter- Fit berechnet.
B-2. PDGFRß-Kinase-Assav
Die PDGFRß-inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in dem im Folgenden beschriebenen PDGFRß-HTRF-Assay bestimmt.
Als Kinase wurde ein rekombinantes Fusionsprotein aus N-terminalem GST und einem C-termina- len Fragment des humanen PDGFRß (Aminosäuren R561-L1106), exprimiert in Baculovirus-infi- zierten Insektenzellen (Sf9) und gereinigt durch Affinitätschromatographie, verwendet (Fa. Pro- Qinase GmbH, Freiburg, Deutschland). Als Substrat für die Kinasereaktion wurde biotinyliertes poly-Glu,Tyr (4: l)-Kopolymer eingesetzt (Fa. Cisbio Bioassays, Codolet, Frankreich).
Für den Assay wurden 50 nl einer 100-fach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine schwarze "low-volume 384 well "-Mikrotiterplatte (Fa. Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, dann 2 μΐ einer Lösung von PDGFRß in Assaypuffer [50 mM HEPES/ NaOH pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2.5 mM Dithiothreitol, 0.01% (v/v) Triton-X100 (Fa. Sigma)] hin- zugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanz an das Enzym vor der Kinasereaktion zu ermöglichen. Danach wurde die Kinasereaktion durch Zugabe von 3 μΐ einer Lösung von ATP (16.7 μΜ, Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 10 μΜ) und Substrat (2.27 μg/ml, Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 1.36 μg/ml, ~ 30 nM) in Assaypuffer gestartet und die resultierende Mischung für 25 min bei 22°C inkubiert. Die PDGFRß- Konzentration wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete (typische Enzymkonzentration 125 pg/μΐ). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 5 μΐ einer Lösung von HTRF-Detektionsreagentien [0.2 μΜ Streptavidin- XL665 (Fa. Cisbio Bioassays, Codolet, Frankreich) und 1.4 nM PT66-Eu-Chelat, einem Europium- chelat-markierten anti-Phospho-Tyrosin-Antikörper (Fa. PerkinElmer), in wässriger EDTA-Lösung (100 mM EDTA, 0.2% (w/v) BSA in 50 mM HEPES/NaOH pH 7.5)] gestoppt. Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung eines Komplexes aus dem biotinylierten phosphorylierten Substrat und den Detektionsreagentien zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrates ausgewertet durch Messung des Resonanz-Energietransfers vom PT66-Eu-Chelat zum Streptavidin-XL665. Hierzu wurden in einem HTRF-Messgerät [z.B. PHERAstar (Fa. BMG Labtechnologies, Offenburg, Deutschland) oder ViewLux (Fa. PerkinElmer)] die Fluoreszenz-Emissionen bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und 620 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0% Inhibition; alle anderen Assaykomponenten, jedoch kein Enzym = 100% Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanzen auf derselben Mikrotiterplatte bei 11 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 0.073 nM (20 μΜ, 5.7 μΜ, 1.6 μΜ, 0.47 μΜ, 0.13 μΜ, 38 ηΜ, 11 ηΜ, 3.1 ηΜ, 0.89 ηΜ, 0.25 nM und 0.073 nM) in Doppel- werten für jede Konzentration getestet. Die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay auf der Ebene der 100-fach konzentrierten Lösung (d.h. 2 mM bis 7.3 nM in 100% DMSO) durch serielle Verdünnungen hergestellt, wobei die exakten Konzentrationen in Abhängigkeit von den jeweils verwendeten Pipettoren verschieden sein konnten. Die ICso-Werte wurden mit einem 4-Parameter- Fit berechnet. In der folgenden Tabelle 1 sind die so erhaltenen ICso-Werte aus dem KDR- und dem PDGFRß- Kinase-Assay für individuelle Ausführungsbeispiele der Erfindung zusammengestellt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):
Tabelle 1
Beispiel KDR (VEGFR-2) PDGFRß Beispiel KDR (VEGFR-2) PDGFRß Nr. ICso [mol/1] ICso [mol/1] Nr. ICso [mol/1] ICso [mol/1]
1 3.92E-09 5.43E-09 8 2.72E-09 4.76E-09
2 9.19E-08 8.62E-07 9 3.78E-08 3.83E-09
3 1.23E-09 3.82E-09 10 9.80E-09 6.59E-08
4 8.65E-08 3.52E-07 11 2.65E-09 4.03E-09
5 2.68E-09 5.10E-09 12 5.06E-08 8.44E-08
6 1.64E-07 6.89E-07 13 5.85E-09 2.19E-08
7 2.34E-09 9.47E-09 14 8.66E-09 9.14E-09 Beispiel KDR (VEGFR-2) PDGFRß Beispiel KDR (VEGFR-2) PDGFRß Nr. ICso [mol/1] ICso [mol/1] Nr. ICso [mol/1] ICso [mol/1]
15 9.56E-09 5.77E-09 44 1.00E-08 1.98E-08
16 1.06E-08 7.05E-09 45 4.98E-10 9.28E-10
17 1.20E-08 5.63E-09 46 5.80E-10 1.52E-09
18 1.57E-08 5.19E-09 47 9.77E-10 3.67E-09
19 8.35E-09 2.02E-09 48 3.63E-10 1.01E-09
20 7.22E-09 2.89E-09 49 3.88E-10 4.87E-10
21 1.12E-08 2.99E-09 50 8.49E-10 1.13E-09
22 1.42E-08 2.84E-09 51 8.31E-10 1.15E-09
23 9.71E-09 2.98E-09 52 5.82E-10 1.10E-09
24 2.43E-08 4.74E-09 53 5.25E-10 9.62E-10
25 1.24E-08 3.25E-09 54 2.94E-09 6.51E-09
26 8.79E-08 6.03E-08 55 4.73E-10 9.05E-10
27 1.94E-09 1.53E-08 56 5.95E-10 1.49E-09
28 4.01E-10 9.53E-10 57 3.30E-10 1.66E-09
29 8.31E-10 2.89E-09 58 5.48E-10 2.05E-09
30 1.03E-09 2.17E-09 59 4.32E-10 1.82E-09
31 4.48E-10 1.22E-09 60 3.36E-09 3.83E-09
32 1.81E-09 3.25E-09 61 2.30E-09 4.55E-09
33 1.28E-09 4.30E-09 62 3.94E-10 1.39E-09
34 1.34E-09 5.06E-09 63 6.79E-10 1.05E-09
35 6.80E-09 1.26E-08 64 2.87E-10 6.80E-10
36 6.22E-09 2.01E-08 65 2.46E-10 1.05E-09
37 1.26E-09 4.60E-09 66 1.94E-09 3.75E-09
38 2.60E-09 7.03E-09 67 1.02E-09 2.23E-09
39 1.26E-08 1.86E-09 68 1.01E-09 1.85E-09
40 7.27E-09 1.80E-09 69 4.96E-10 9.85E-10
41 6.61E-09 3.72E-09 70 6.47E-10 1.38E-09
42 7.56E-09 2.44E-09 71 6.70E-10 1.16E-09
43 7.77E-09 2.30E-09 72 2.70E-09 9.59E-09 Beispiel KDR (VEGFR-2) PDGFRß Beispiel KDR (VEGFR-2) PDGFRß Nr. ICso [mol/1] ICso [mol/1] Nr. ICso [mol/1] ICso [mol/1]
73 2.19E-09 1.98E-09 102 1.83E-09 1.57E-09
74 4.59E-10 4.75E-10 103 5.06E-09 3.46E-09
75 7.06E-10 8.26E-10 104 1.56E-08 1.22E-08
76 3.72E-10 1.58E-09 105 8.78E-09 1.46E-08
77 1.06E-09 4.90E-09 106 8.22E-09 3.86E-09
78 4.29E-10 9.74E-10 107 2.77E-08 1.84E-08
79 2.56E-08 2.13E-07 108 8.20E-09 2.87E-09
80 8.33E-10 7.44E-09 109 1.20E-08 3.55E-09
81 7.78E-10 1.31E-09 110 4.40E-09 3.29E-09
82 3.01E-09 1.01E-08 111 4.09E-09 4.03E-09
83 9.44E-10 2.78E-09 112 6.69E-09 2.34E-09
84 3.21E-09 1.46E-08 113 3.52E-09 3.60E-09
85 1.76E-09 1.39E-08 114 6.74E-09 1.83E-09
86 1.18E-09 8.61E-09 115 9.47E-09 3.93E-09
87 6.13E-10 1.41E-09 116 1.09E-08 4.75E-09
88 8.74E-10 1.70E-09 117 1.16E-08 3.46E-09
89 1.20E-09 3.51E-09 118 6.31E-09 4.02E-09
90 1.31E-09 7.93E-10 119 2.67E-09 1.92E-09
91 5.22E-10 1.66E-09 120 3.53E-09 1.49E-09
92 1.04E-08 5.27E-09 121 5.61E-09 5.74E-09
93 1.00E-08 4.98E-09 122 8.47E-09 3.24E-09
94 6.89E-09 3.52E-09 123 3.49E-09 7.14E-09
95 2.86E-09 1.95E-09 124 6.64E-09 3.02E-09
96 5.03E-09 2.10E-09 125 4.79E-09 1.97E-09
97 5.52E-09 2.45E-09 126 5.14E-09 2.24E-09
98 6.98E-09 5.17E-09 127 7.33E-09 3.52E-09
99 5.68E-09 2.97E-09 128 1.41E-08 3.60E-09
100 6.18E-09 1.66E-09 129 9.04E-09 3.99E-09
101 4.63E-09 2.98E-09 130 5.77E-09 2.31E-09 Beispiel KDR (VEGFR-2) PDGFRß Beispiel KDR (VEGFR-2) PDGFRß Nr. ICso [mol/1] ICso [mol/1] Nr. ICso [mol/1] ICso [mol/1]
131 3.56E-09 2.05E-09 160 1.40E-09 7.25E-09
132 7.44E-09 2.89E-09 161 1.83E-09 1.07E-08
133 8.25E-09 7.53E-09 162 1.79E-09 1.21E-08
134 7.75E-09 2.82E-09 163 3.88E-10 3.03E-09
135 8.75E-09 5.74E-09 164 9.60E-10 3.71E-09
136 8.09E-09 2.05E-09 165 1.74E-09 4.61E-09
137 5.78E-09 1.68E-09 166 1.47E-09 5.02E-09
138 7.25E-09 2.41E-09 167 4.07E-10 1.31E-09
139 1.01E-08 3.58E-09 168 1.09E-09 1.90E-09
140 5.34E-09 1.64E-09 169 1.69E-09 2.08E-09
141 1.03E-08 3.48E-09 170 6.18E-10 1.05E-09
142 4.17E-09 2.11E-09 171 9.29E-10 2.56E-09
143 5.77E-09 5.55E-09 172 2.82E-09 4.11E-09
144 9.74E-09 7.72E-09 173 9.86E-10 4.41E-09
145 5.82E-09 5.82E-09 174 1.70E-09 1.25E-09
146 1.66E-08 7.56E-09 175 1.83E-09 1.26E-09
147 7.00E-08 5.29E-08 176 1.17E-09 3.45E-09
148 7.31E-09 1.52E-09 177 9.81E-10 1.71E-09
149 3.57E-09 1.74E-09 178 2.87E-09 1.48E-08
150 6.42E-09 1.18E-09 179 2.34E-09 1.46E-08
151 7.36E-09 3.71E-09 180 8.84E-10 2.43E-09
152 9.30E-09 4.42E-09 181 1.43E-09 8.91E-09
153 5.83E-09 3.61E-09 182 8.82E-10 1.62E-09
154 6.31E-09 2.10E-09 183 7.91E-10 1.20E-09
155 6.11E-09 2.33E-09 184 7.80E-10 1.62E-09
156 6.51E-09 3.31E-09 185 5.18E-09 2.50E-08
157 8.81E-09 3.40E-09 186 5.03E-10 5.14E-09
158 8.31E-10 1.16E-09 187 3.25E-10 1.51E-09
159 8.33E-10 1.28E-09 188 1.01E-09 1.75E-09 Beispiel KDR (VEGFR-2) PDGFRß Beispiel KDR (VEGFR-2) PDGFRß Nr. ICso [mol/1] ICso [mol/1] Nr. ICso [mol/1] ICso [mol/1]
189 6.77E-10 2.01E-09 209 7.89E-10 7.39E-10
190 5.03E-10 1.22E-09 210 5.78E-10 1.03E-09
191 4.19E-10 6.26E-10 211 1.19E-9 1.94E-09
192 2.74E-10 1.61E-09 212 1.88E-9 8.29E-10
193 1.72E-09 3.22E-09 213 1.39E-9 1.58E-09
194 6.92E-10 1.92E-09 214 8.06E-10 1.37E-09
195 5.73E-10 1.56E-09 215 2.20E-9 2.06E-09
196 2.43E-09 9.38E-09 216 9.54E-10 1.12E-09
197 9.40E-10 8.61E-10 217 3.11E-9 3.39E-09
198 8.51E-10 9.62E-10 218 2.64E-9 1.06E-09
199 6.89E-10 1.31E-09 219 2.16E-9 1.48E-09
200 7.14E-10 7.27E-10 220 1.25E-9 2.15E-09
201 7.28E-10 1.35E-09 221 9.41E-10 1.74E-09
202 8.74E-10 1.55E-09 222 7.09E-10 1.01E-09
203 8.63E-10 1.87E-09 223 7.55E-10 1.01E-09
204 8.58E-10 1.71E-09 224 9.04E-10 1.63E-09
205 1.86E-09 1.76E-09 225 1.39E-8 1.41E-08
206 8.77E-10 1.55E-09 226 4.72E-10 1.09E-09
207 7.65E-10 9.95E-10 227 9.57E-10 6.38E-09
208 6.01E-10 1.03E-09
[Lese-Beispiele: 3.92E-09 mol/1 = 3.92 x 10"9 : 1 = 3.92 nM; 1.64E-07 mol/1 = 1.64 x 10"7 M = 164 nM; 5.80E-10 mol/1 = 5.80 x 10 10 M = 0.58 iM] .
B-3. Zellulärer pPDGFRß-Inhibitionsassav
Normale humane dermale Fibroblasten (NHDF; Promocell, Kat.-Nr. C-12300; Passage 2-7) wur- den in einer Anzahl von 7 x 103 Zellen/well in 48-well-Platten (Falcon™ MultiWell Cell Culture Plates, Falcon, Kat.-Nr. B3668-3B) ausgesät und über Nacht im Minimalmedium, versetzt mit GlutaMAX™ (Minimum Essential Medium, Gibco, Kat.-Nr. 41090-028), 10% Hitze-inaktiviertem (30 min bei 56°C) fötalen Kälberserum (FBS; BioWhittaker, Lonza, Kat.-Nr. DE14-801F) und 5 μ ϊϊή Insulin (Insulin Solution human, Sigma, Kat.-Nr. 19278), bei 37°C, 5% C02 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit inkubiert. Am nächsten Tag wurde das GlutaMAX™-versetzte Minimalmedium durch das Opti-MEM® I Reduced Serum Medium (Gibco, Kat.-Nr. 31985-047) ersetzt und erneut für 3 h unter den oben beschriebenen Bedingungen inkubiert. Danach wurden 50 ng/ml rekombinantes humanes PDGF-BB (R&D Systems, Kat.-Nr. 220-BB-050) und eine Verdünnungsreihe der zu untersuchenden Testsubstanzen in DMSO zu den Zellen hinzugegeben. Das Gesamtvolumen pro well betrug 100 μΐ. Nach einstündiger Inkubation bei den oben genannten Bedingungen wurde das Opti-MEM® I Reduced Serum Medium ausgeschlagen und verworfen. Anschließend wurde der Lysepuffer [Phospho PDGFRß (Tyr751) Assay Whole Cell Lysate Kit, MSD, Kat.-Nr. K150DVD-2] gemäß den Herstellerangaben angesetzt und 70 μΐ dieses Ansatzes pro well hinzugegeben. Die lysierten Zellproben wurden entweder bei -20°C gelagert oder unmittelbar nach der Lyse in einem Meso Scale SECTOR® Imager 2400 gemäß den oben genannten Herstellerangaben gemessen. Die Messdaten wurden als prozentuale PDGFRß-Stimulation im Vergleich zu PDGF-BB -stimulierten, aber Substanz-unbehandelten Zellen dargestellt. Die Berechnung der IC50- Werte erfolgte durch Anwendung der Nonlinear Regression (Curve Fit)-Funktion von GraphPad Prism 6 (La Jolla, CA, USA).
In der folgenden Tabelle 2 sind für repräsentative Ausführungsbeispiele der Erfindung die IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen): Tabelle 2
Beispiel pPDGFRß Beispiel pPDGFRß
Nr. IC50 [mol/1] Nr. IC50 [mol/1]
19 4.09E-08 55 6.07E-08
28 2.16E-08 58 2.87E-08
29 3.53E-08 64 1.43E-08
30 1.11E-07 75 4.39E-08
31 3.33E-08 76 1.13E-08
32 2.28E-08 78 3.26E-08
42 1.40E-07 162 8.90E-07
49 4.11E-08 174 1.06E-07
50 9.74E-08 187 4.13E-08
51 2.21E-08 198 4.98E-08
52 2.97E-08 202 3.91E-08 Beispiel pPDGFRß Beispiel pPDGFRß Nr. ICso [mol/1] Nr. ICso [mol/1]
209 2.15E-07 227 5.54E-07
[Lese-Beispiel: 4.09E-08 mol/1 = 4.09 x 10"8 M = 40.9 nM].
B-4. Inhibition der VEGF-induzierten Proliferation von Endothelzellen
Für die Testung der Substanzen wurden 3000 humane venöse Endothelzellen aus der Nabelschnur (HUVEC; CellSystems, Kat.-Nr. FC-0003) in 100 μΐ Vollmedium (VascuLife® Basalmedium mit VEGF LifeFactors, CellSystems, LM-0002 und LS-1020) in 96-well-Platten (Greiner Bio-One, Kat.-Nr. 655090) kultiviert (Inkubator Heareus, 37°C, 5% C02). Nach 6 Stunden wurde das Vollmedium entfernt und durch Magermedium (VascuLife® Basalmedium, CellSystems, Kat.-Nr. LM- 0002) mit Heparin (Heparin Sulfate LifeFactor, CellSystems, Kat.-Nr. LS-1017), Ascorbinsäure (Ascorbic Acid LifeFactor, CellSystems, Kat.-Nr. LS-1005), L-Glutamin (L-Glutamine LifeFactor, CellSystems, Kat.-Nr. LS-1013) und 0.2% FCS (FBS LifeFactor, CellSystems, Kat.-Nr. LS-1005) ersetzt. Die Zellen verblieben für ca. 18 h im Magermedium. Danach wurden die zu testenden Substanzen in frischem Magermedium zugegeben. Dazu wurde die Testsubstanz (gelöst ad 10 mM in 100% DMSO) in Magermedium üblicherweise ad 10"6 M, 10"7 M, 10"8 M, 10"9 M, 10 10 M und 10"11 M verdünnt, wobei die finale Konzentration von 0.1 % DMSO nicht überschritten wurde. Dann wurden die Zellen mit VEGF-A stimuliert (20 ng/ml, R&D Systems, Kat.-Nr. 293 VE). Als Kontrollen dienten Zellen, die in Minimalmedium und VEGF gehalten wurden (Positivkontrolle), und Zellen, die nur in Minimalmedium gehalten wurden (Negativkontrolle). Die Zellen wurden so für 72 h kultiviert. Dann wurden 5 μΐ AlamarBlue® (CellTiter-Blue® Cell Viability Assay, Pro- mega, Kat.-Nr. G8080) pro well hinzugegeben. Nach weiteren 4 h Inkubation erfolgte die Messung der Fluoreszenz in einem Mikrotiter-Reader (Infinite® M200, Tecan; Einstellungen: Anregungswellenlänge 535 nm, Emissionswellenlänge 590 nm, Verstärkung 70 V). Die Messwerte wurden zunächst gegen den Plattenhintergrund normiert und die ICso-Werte durch Anwendung einer nichtlinearen, sigmoidalen Regressionsfunktion (Curve Fit) in GraphPad Prism 6 (La Jolla, CA, USA) ermittelt. Die konzentrationsabhängige Inhibierung wurde mit den stimulierten bzw. unstimulierten Zellen verglichen.
In der folgenden Tabelle 3 sind für repräsentative Ausführungsbeispiele der Erfindung die IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):
Tabelle 3 Beispiel VEGF-induzierte HUVEC- Beispiel VEGF-induzierte HUVEC- Nr. Proliferation, ICso [mol/1] Nr. Proliferation, ICso [mol/1]
19 4.27E-08 58 8.40E-09
28 3.79E-09 64 1.02E-08
29 3.39E-09 75 2.33E-08
30 5.57E-09 76 2.78E-08
31 1.94E-09 78 2.50E-08
32 4.33E-08 162 2.10E-08
42 1.41E-08 174 5.08E-08
49 1.40E-08 187 4.01E-09
50 3.33E-08 198 4.89E-09
51 6.93E-09 202 6.57E-09
52 4.39E-09 209 2.62E-08
55 9.53E-09 227 2.99E-08
[Lese-Beispiel: 4.27E-08 mol/1 = 4.27 x 10"8 M = 42.7 nM].
B-5. Topische Wirksamkeit im Modell der Laser-induzierten choroidalen Neovaskularisierung
Der im Folgenden beschriebene Test dient dem Zweck, die Wirksamkeit einer topisch als Augentropfen applizierten Testsubstanz auf die Reduktion der Extravasation/Ödembildung und/oder der choroidalen Neovaskularisierung im Rattenmodell der Laser-induzierten choroidalen Neovaskularisierung zu untersuchen.
Dafür wurden pigmentierte Ratten vom Stamm Brown-Norway, die keine Anzeichen ophthalmologischer Erkrankungen aufwiesen, ausgewählt und nach dem Zufallsprinzip in Gruppen zugeordnet. Am Tag 0 wurden die Tiere mittels intraperitonealer Injektion narkotisiert (15 mg/kg Xyla- zin und 80 mg/kg Ketamin). Nach Instillation eines Tropfens einer 0.5%-igen Tropicamid-Lösung zur Weitstellung der Pupillen wurde die choroidale Neovaskularisierung mittels eines 532 nm Argon-Laser-Photokoagulators an sechs definierten Stellen um den Nervus opticus herum ausgelöst (50 μιη Durchmesser, 150 mW Intensität, 100 ms Dauer). Die Testsubstanz und das entsprechende Vehikel wurden zweimal täglich als Augentropfen über die gesamte Versuchsdauer von 23 Tagen an das gelaserte Auge appliziert (Abstand zwischen den Applikationen: 10 bis 14 h; Volumen: 10 μΐ). Die Testsubstanz war dabei entweder in 100% flüssigem Paraffin oder in einem wässrigen Vehikel (Hydroxypropylmethyl-Zellulose 3.5%, Polysorbat 80 0.5%, NaCl 0.9% in Wasser) suspendiert.
An Tag 21 wurde eine Angiographie mittels einer Fluoreszenz-Funduskamera (Kowe) durchgeführt. In Narkose und nach erneuter Pupillenerweiterung wurde ein 10%-iger Natriumfluorescein- Farbstoff subkutan (s.c.) injiziert. 2 min später wurden Bilder des Augenhintergrundes aufgenommen. Die Stärke der Extravasation/des Ödems, dargestellt durch die Leckage von Fluorescein, wurde von drei verbündeten Beobachtern beurteilt und in Schweregrade von 0 (keine Extravasa- tion) bis 3 (starke Einfärbung über die eigentliche Läsion hinaus) eingeteilt.
Nach Abtöten der Tiere an Tag 23 wurden die Augen entnommen und in 4%-iger Paraform- aldehyd-Lösung für 1 h bei Raumtemperatur fixiert. Nach einem Waschdurchgang wurde die Retina vorsichtig herausgeschält, und der Sklera-Choroidea-Komplex wurde mit einem FITC-Iso- lektin B4-Antikörper angefärbt und anschließend flach auf einen Objektträger aufgebracht. Die so erhaltenen Präparate wurden mittels eines Fluoreszenz-Mikroskops (Keyence Biozero) bei einer Anregungswellenlänge von 488 nm ausgewertet. Die Fläche der choroidalen Neovaskularisierung (in μιη2) wurde durch morphometrische Analyse mittels ImageTool-Software bestimmt.
B-6. Sauerstoff-induziertes Retinopathie-Modell
Es wurde gezeigt, dass eine durch Sauerstoff induzierte Retinopathie ein wertvolles Tiermodell für die Untersuchung der pathologischen retinalen Angiogenese darstellt [Connor et al., Nature Proto- cols 4, 1565-1573 (2009)]. Dieses Modell basiert auf der Beobachtung, dass eine Hyperoxie wäh- rend der frühen postnatalen Entwicklung in der Retina zum Anhalten oder einer Verlangsamung des Wachstums von normalen retinalen Blutgefäßen führt. Sobald die Tiere nach einer 7-tägigen Hyperoxie-Phase zur normoxischen Raumluft zurückkehren, ist dieses gleichbedeutend einer relativen Hypoxie, da in der Retina die normalen Gefäße fehlen, welche erforderlich sind, um eine ausreichende Versorgung des neuralen Gewebes unter normoxischen Bedingungen zu gewähr- leisten. Die dadurch erzeugte ischämische Situation führt zur abnormen Neovaskularisation, die einige Ähnlichkeiten mit der pathophysiologischen Neovaskularisation in Augenerkrankungen wie der feuchten AMD aufzeigt. Darüber hinaus ist die hervorgerufene Neovaskularisierung sehr reproduzierbar, quantifizierbar und ein wichtiger Parameter für die Untersuchung der Krankheitsmechanismen und möglicher Behandlungen für verschiedenste Formen von Netzhauterkrankungen. Zweck des im Folgenden beschriebenen Tests war es daher, die Wirksamkeit einer Testverbindung auf das Wachstum der retinalen Gefäße im Sauerstoff-induzierten Retinopathie-Modell bei Mäusen zu untersuchen. Hierzu wurden Neugeborene von C57BL/6-Mäusen und ihre Mütter am postnatalen Tag 7 (PD7) einer Hyperoxie (70% Sauerstoff) für 5 Tage ausgesetzt. Ab PD12 wurden die Mäuse unter norm- oxischen Bedingungen (Raumluft, 21% Sauerstoff) bis zum PD17 gehalten. Von Tag 12 bis Tag 17 wurden die Mäuse täglich intraperitoneal (Lp.) mit der Testsubstanz oder dem entsprechenden Vehikel behandelt. Am Tag 17 wurden alle Mäuse mit Isofluran narkotisiert und anschließend abgetötet. Die Augen wurden entnommen und in 4% Formalin fixiert. Nach dem Waschen in Phos- phat-gepufferter Kochsalzlösung wurde die Netzhaut präpariert, ein Flachpräparat davon erzeugt und dieses mit Isolectin B4-Antikörper gefärbt. Die Quantifizierung der neugewachsenen Gefäße wurde unter Verwendung eines Zeiss ApoTome durchgeführt. B-7. VEGF-induziertes Hyperpermeabilitätsmodell
Bei einer Reihe von Augenerkrankungen sind die Gefäße in den Augen in der Art geschädigt, dass es zu einem Austritt von Flüssigkeit aus den Gefäßen kommt. Die austretende Flüssigkeit, welche in der Makula akkumuliert, führt zu einer Schwellung des Gewebes und verschlechtert die Sicht des betroffenen Patienten enorm und trägt so hauptsächlich zum Visusverlust bei. Diese durch eine erhöhte Gefäßpermeabilität verursachte Extravasation kann im Tiermodell gut induziert und quantifiziert werden.
Hierzu wird die zu testende Substanz je nach Kinetik der Substanz einmal oder mehrfach im Abstand von Tagen oder mehreren Stunden vor Induktion der Gefäßpermeabilitätssteigerung appliziert. Die Induktion erfolgt in Kaninchen durch die intra vitreale Injektion von 500 ng hVEGFi65 in ein Auge posterior zum Limbus, was zu einer erhöhten retinalen Extravasation führt. Zwei Tage nach der Induktion der Gefäßpermeabilität erfolgt die systemische Gabe von Fluorescein (50 mg/ml in physiologischer Kochsalz-Lösung pro kg Körperge wicht). Eine kurze Zeit (ca. 50 min) nach der Fluorescein-Gabe werden die Tiere durch eine Narkose ruhiggestellt. Das zu vermessende Auge wird dann vor der Linse eines Fluorophotometers (Fluorotron, OcuMetrics Inc., CA) positioniert und die Messung gestartet. Es erfolgt eine Messung der relativen Fluorescein-Konzentration im Auge von posterior zu anterior. Zur Quantifizierung der Extravasation wird die AUC der Fluorescein-Konzentration für jedes Auge berechnet und als Quotient zwischen VEGF-behandelten Augen und den unbehandelten kontralateralen Augen dargestellt. C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5% -igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
Lösung oder Suspension zur topischen Anwendung am Auge (Augentropfen): Eine sterile pharmazeutische Zubereitung zur topischen Anwendung am Auge kann durch Rekon- stitution eines Lyophilisats der erfindungsgemäßen Verbindung in steriler Kochsalz-Lösung hergestellt werden. Als Konservierungsmittel für eine solche Lösung oder Suspension ist beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Thiomersal oder Phenylquecksilbernitrat in einem Konzentrationsbereich von 0.001 bis 1 Gewichtsprozent geeignet.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000263_0001
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -NH-C(=0)-R4, -NH-C(=0)-0-R5 oder -NH-SO2-R6 steht, worin
R4 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet,
R5 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet und
R6 (Ci-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeutet, R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, und
G für Cyano, Hydroxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -C(=0)-NR7AR7B oder -CH2-NR8AR8B steht, worin
R7A Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
R7B Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -0-(CH2CH20)n-R10, -SR11, -NR12AR12B, -C(=0)-NR13AR13B, (C3-C6)-Cyclo- alkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, und wobei
(0 die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl,
(ii) die genannten Phenyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy,
(iii) die genannten Heterocyclyl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Hydroxycarbonyl und (Ci-G -Alkoxycarbonyl, sowie
(iv) die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, und worin
R9 Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl, das mit 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl substituiert sein kann, darstellt,
R10 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstellt,
R11 (Ci-C4)-Alkyl darstellt,
R12A, R12B, R13A und R13B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellen und n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschließlich 10 darstellt, oder
R7A und R7B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Oxo, -OR14, -NR15AR15B, -C(=0)-NR16AR16B und Phenyl substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin
R14 Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Phenyl darstellt, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy, -C(=0)-NR17AR17B oder (C3-C6)-Cycloalkyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und
R15A, R15B, R16A, R16B, R17A und R17B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellen,
R8A Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet, und
R8B Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl bis zu sechsfach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR18, -0-(CH2CH20)p-R19, -SR20, -NR21AR21B, -C(=0)-NR22AR22B, (C3-C6)-Cyclo- alkyl, (C4-C6)-Cycloalkenyl, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, und wobei
(0 die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl,
(ii) die genannten Phenyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy,
(iii) die genannten Heterocyclyl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Hydroxycarbonyl und (Ci-G -Alkoxycarbonyl, sowie
(iv) die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (C1-C4)- Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, und worin
R18 Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl, das mit 4- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl substituiert sein kann, darstellt,
R19 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstellt,
R20 (Ci-C4)-Alkyl darstellt,
R21A, R21B, R22A und R22B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellen und
P eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschließlich 10 darstellt, oder
R8A und R8B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 10-gliedrigen Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C -Alkyl, Oxo, -OR23, -NR24AR24B, -C(=0)-NR25AR25B und Phenyl substituiert sein kann, wobei (Ci-C -Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin
R23 Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder Phenyl darstellt, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy, -C(=0)-NR26AR26B oder (C3-C6)-Cycloalkyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und
R24A; R24B ; R25A; R25B R26A UND R26B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel -NH-SO2-R6 steht, worin
R6 (Ci-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, und für Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(=0)-NR7AR7B oder -CH2-NR8AR8B steht, worin
R7A Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl oder 2-Ethoxyethyl bedeutet, wobei Methyl und Ethyl bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
R7B Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, wobei (Ci-C -Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -SR11, -NR12AR12B, (C3-C6)-Cycloalkyl und Phenyl substituiert sein kann, und wobei
(0 die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, sowie
(ii) die genannte Phenyl-Gruppe bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und worin
R9 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt,
R11 Methyl oder Ethyl darstellt und
R12A und R12B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder 2-Hydroxyethyl darstellen, oder und R7B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, 0 oder S enthalten kann und der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C3)-Alkyl, Oxo, -OR14, -NR15AR15B, -C(=0)-NR16AR16B und Phenyl substituiert sein kann, wobei (Ci-C3)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin
R14 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt und
R15A, R15B, R16A und R16B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen,
Wasserstoff oder (Ci-C -Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-glied- riges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei (Ci-Ce)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR18, -SR20, -NR21AR21B, -C(=0)-NR22AR22B, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, und wobei
(0 die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C3)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C3)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, (ii) die genannten Phenyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy,
(iii) die genannten Heterocyclyl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder ver- schieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C3)-Alkyl,
Hydroxy, Oxo, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, sowie
(iv) die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (C1-C3)- Alkyl und (Ci-C3)-Alkoxy substituiert sein können, und worin
R18 Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl darstellt,
R20 (Ci-C3)-Alkyl darstellt und
R21A, R21B, R22A und R22B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellen, oder R8A und R8B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten kann und der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Oxo, -OR23, -NR24AR24B, -C(=0)-NR25AR25B und Phenyl substituiert sein kann, wobei (Ci-C -Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin R23 Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl darstellt, wobei (Ci-C3)-Alkyl mit Hydroxy oder (C3-C6)-Cycloalkyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und
R24A, R24B, R25A und R25B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (Ci-C4)-Alkyl steht, R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, und
G für eine Gruppe der Formel -C(=0)-NR7AR7B oder -CH2-NR8AR8B steht, worin R7A Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R7B Methyl, Ethyl, 2-Hydroxyethyl oder Cyclohexyl bedeutet, wobei Cyclohexyl bis zu zweifach mit Hydroxy substituiert sein kann, oder
R7A und R7B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Ethyl, Oxo und Hydroxy substituiert sein kann, wobei Methyl und Ethyl ihrerseits mit Hydroxy substituiert sein können,
R8A Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl bedeutet, wobei (Ci-Ce)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR18, -SR20, -NR21AR21B, (C3-C6)-Cycloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, und wobei
(0 die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C3)-Alkyl, Hydroxy, (Ci-C3)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl,
(ii) die genannten Heterocyclyl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C3)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl, sowie
(iii) die genannte Heteroaryl-Gruppe bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, (Ci-C3)-Alkyl und (Ci-C3)-Alkoxy substituiert sein können, und worin
R18 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt,
R20 Methyl oder Ethyl darstellt und
R21A und R21B unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, oder R8A und R8B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der bis zu vierfach, gleich oder verschieden, mit einem Rest aus- gewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C3)-Alkyl, Oxo, -OR23, -NR24AR24B und
-C(=0)-NR25AR25B substituiert sein kann, wobei (Ci-C3)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin R23 Wasserstoff oder (Ci-C3)-Alkyl darstellt, wobei (Ci-C3)-Alkyl mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und
R24A, R24B, R25A und R25B unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher
R1 für Methyl steht,
R2 für Wasserstoff steht, R3 für Fluor steht und
G für eine Gruppe der Formel -CH2-NR8AR8B steht, worin R8A Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet und
R8B (Ci-G -Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann und
(C3-C6)-Cycloalkyl bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl substituiert sein kann, oder
R8A und R8B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und «-Propoxy substituiert sein kann, wobei Methyl und Ethyl ihrerseits mit Hydroxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000274_0001
in welcher R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und PG1 für eine geeignete Schutzgruppe wie beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl steht, in Gegenwart einer Base mit 2,4-Dichlorpyridin-3-carbonsäure (III)
Figure imgf000275_0001
zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000275_0002
in welcher PG , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, nachfolgend mit 3,4-Diaminobenzonitril (V)
Figure imgf000275_0003
unter Aktivierung der Carbonsäure -Funktion in (IV) zu einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000275_0004
(VI), in welcher PG1, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, diese Verbindung dann durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000276_0001
in welcher PG1, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert und anschließend die Schutzgruppe PG1 unter Erhalt einer erfindung gemäßen Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000276_0002
abspaltet, oder
[B] eine Verbindung der Formel (VIII)
Figure imgf000277_0001
in welcher R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Säure und unter Erhitzen mit einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000277_0002
zur erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000277_0003
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls
[C] die so erhaltene Verbindung der Formel (I-A) durch Behandlung mit einer wässrigen Säure in eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000278_0001
in welcher R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und gegebenenfalls diese nachfolgend mit einer Verbindung der Formel (X)
„7A
H N
\
R (X), in welcher R7A und R7B die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, unter Aktivierung der Carbonsäure-Funktion in (I-B) zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000278_0002
in welcher R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, oder gegebenenfalls
[D] die oben erhaltene Verbindung der Formel (I-A) durch Reaktion mit Diisobutyl- aluminiumhydrid in eine Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000279_0001
in welcher R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese dann in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels mit Verbindung der Formel (XII)
,8A
H N
R (XII), in welcher R8A und R8B die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-D)
Figure imgf000279_0002
in welcher R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B), (I-C) bzw. (I-D) gegebenenfalls in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder gegebenenfalls mit den entsprechenden (?) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
6. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von ophthalmologischen Erkrankungen und Krebs- und Tumorerkrankungen.
8. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von ophthalmologischen Erkrankungen und Krebs- und Tumorerkrankungen.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen ausgewählt aus der Klasse der VEGF- Signalweg-Inhibitoren wie Aflibercept, Ranibizumab, Bevacizumab oder Pegaptanib.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prävention von ophthalmologischen Erkrankungen und Krebs- und Tumorerkrankungen.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von ophthalmologischen Erkrankungen und Krebs- und Tumorerkrankungen bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201510010D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 King S College London PDD and BPD compounds
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GB201514928D0 (en) 2015-08-21 2015-10-07 King S College London PDD compounds
CN109053452B (zh) * 2018-08-23 2021-11-19 扬子江药业集团有限公司 一种他氟前列素原料药的制备方法
EP4053127A4 (de) * 2019-10-31 2023-11-29 Holosmedic Neuartige verbindung und pharmazeutische zusammensetzung zur vorbeugung oder behandlung von krebs damit

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012045194A1 (en) * 2010-10-09 2012-04-12 Abbott Laboratories Benzodiazepinones as fak inhibitors for treatment of cancer

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69031845T2 (de) 1989-04-20 1998-05-07 Boehringer Ingelheim Pharma 6,11-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(1,5)benzodiazepin-5-one und Thione und ihre Verwendung für die Vorbeugung oder Behandlung von AIDS
ATE103918T1 (de) 1989-06-28 1994-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma 5,11-dihydro-6h-dipyrido(3,2-b:2',3'e>(1,4>diazepin-6-one und -thione und ihre verwendung bei der aids-vorbeugung oder behandlung.
CA2030056C (en) 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
JPH0563274A (ja) * 1991-09-04 1993-03-12 Fujitsu Ltd Ｌｄ駆動方式
US5705499A (en) 1995-10-06 1998-01-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 8-arylalkyl- and 8-arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-e! 1!diazepines and their use in the treatment of HIV-1 infection
US6806265B2 (en) 2002-05-16 2004-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2004076424A1 (en) 2003-02-27 2004-09-10 Abbott Laboratories Heterocyclic kinase inhibitors
CA2536964A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. C-fms kinase inhibitors
IT1362675B (it) 2005-03-15 2009-06-25 Menarini Internat Operations Luxembourg Sa N-idrossiammidi -sostituiti con gruppi triciclici come inibitori dell'istone deacelitasi,loro preparazione ed impiego in formulazioni farmaceutiche
DE102005061655A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Merck Patent Gmbh Diazepinone
ATE479434T1 (de) 2006-02-14 2010-09-15 Vertex Pharma Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare dyhydrodiazepine
US8030495B2 (en) 2007-05-23 2011-10-04 Coleman Paul J Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
US8158623B2 (en) 2007-05-29 2012-04-17 Shanghai Institute Of Materia Medica Chinese Academy Of Sciences Heptacyclic compounds and the pharmaceutical uses thereof for preventing and treating diabetes and metabolic syndrome
WO2010077680A2 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Vm Discovery Inc. Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
EP2379559B1 (de) 2009-01-06 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinon-kinasegerüstverbindungen und verfahren zur behandlung von erkrankungen
CN102690278B (zh) 2011-03-21 2015-07-15 长春吉大天元化学技术股份有限公司 新颖嘧啶并环化合物作为细胞因子抑制剂
CN103764657B (zh) 2011-07-01 2016-05-25 拜耳知识产权有限责任公司 作为alk1抑制剂的羟甲基芳基取代的吡咯并三嗪

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012045194A1 (en) * 2010-10-09 2012-04-12 Abbott Laboratories Benzodiazepinones as fak inhibitors for treatment of cancer

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