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WO2016052353A1 - ジェミナルジフルオロ化合物の製造方法 - Google Patents

ジェミナルジフルオロ化合物の製造方法 Download PDF

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WO2016052353A1
WO2016052353A1 PCT/JP2015/077175 JP2015077175W WO2016052353A1 WO 2016052353 A1 WO2016052353 A1 WO 2016052353A1 JP 2015077175 W JP2015077175 W JP 2015077175W WO 2016052353 A1 WO2016052353 A1 WO 2016052353A1
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WO
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compound
hydrogen fluoride
compound according
geminal difluoro
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PCT/JP2015/077175
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French (fr)
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昭裕 長屋
章一 近藤
準 武岡
智 中野
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Nissan Chemical Corp
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
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    • C07C17/42—Use of additives, e.g. for stabilisation
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    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C07C25/13—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a geminal difluoro compound using an oxime compound as a starting material.
  • a geminal difluoro compound having, as a partial structure, a group in which two fluorine atoms are substituted on one carbon atom is a compound useful as a pharmaceutical or agricultural chemical, or an intermediate thereof (Patent Document 1), and a method for producing these compounds As many reactions have been developed.
  • a typical example is a difluorination reaction of an oxime compound (Non-Patent Documents 1 to 3).
  • a method using iodine monofluoride (Non-patent Document 2) has been reported.
  • the iodine monofluoride used can only exist at a low temperature, and in the reaction, in order to generate iodine monofluoride in the system, pulverized iodine is added to the reaction solution, and fluorine / An operation for blowing nitrogen gas is required. Therefore, the use of iodine monofluoride has a problem of using special reaction conditions and a reaction apparatus (Non-Patent Documents 2 and 4).
  • Non-patent Document 3 A method using nitrosyltetrafluoroborate and a hydrogen fluoride-pyridine complex (Non-patent Document 3) has also been reported.
  • the target compound is obtained only in a low yield (Patent Document 2).
  • nitrosyltetrafluoroborate has a strong hygroscopic property, it is necessary to handle it under a dry inert gas when performing a difluorination reaction, and there is a problem that it is expensive (non-patent document). 5, 6). Therefore, a novel method for producing a geminal difluoro compound that is useful as an industrial production method with high yield without using these reagents has been desired.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a geminal difluoro compound with high yield, which does not require a special reaction apparatus or reaction conditions.
  • the present inventors have found a novel production method for producing a geminal difluoro compound in high yield by reacting a fluorinating agent with an oxime compound in the presence of an N-chloroimide compound,
  • the present invention has been completed. That is, the present invention is characterized by the following.
  • N-chloroimide compound is N-chlorosuccinimide, N-chlorophthalimide, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, sodium dichloroisocyanurate or trichloroisocyanuric acid
  • a method for producing a geminal difluoro compound [3] The method for producing a geminal difluoro compound according to the above [2], wherein the N-chloroimide compound is N-chlorosuccinimide, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin or trichloroisocyanuric acid.
  • the amount of the N-chloroimide compound is 0.1 to 100 equivalents per 1 equivalent of the oxime compound of the formula (1), according to any one of [1] to [3] above.
  • a method for producing a geminal difluoro compound [5] Geminal difluoro according to any one of [1] to [4] above, wherein the amount of the fluorinating agent used is 2 to 1000 equivalents relative to 1 equivalent of the oxime compound of formula (1). Compound production method. [6] The geminal difluoro according to any one of the above [1] to [5], wherein the fluorinating agent is a hydrogen fluoride-pyridine complex or poly [4-vinylpyridinium poly (hydrogen fluoride)].
  • n- means normal
  • s- means secondary
  • t- means tertiary
  • (E) means E-form
  • (Z) means Z-form, which are used for describing chemical structures.
  • C 1-4 alkyl means a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl or t-butyl is meant.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the geminal difluoro compound (compound) represented by formula (2) is reacted with the oxime compound (compound (1)) represented by formula (1) in the presence of an N-chloroimide compound. (2)) can be manufactured.
  • the N-chloroimide compound means an imide compound in which a nitrogen atom is chlorinated.
  • Examples of the N-chloroimide compound used in the present invention include N-chlorosuccinimide, N-chlorophthalimide, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, sodium dichloroisocyanurate, trichloroisocyanuric acid and the like.
  • a preferred N-chloroimide compound is N-chlorosuccinimide, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin or trichloroisocyanuric acid, and a more preferred N-chloroimide compound is trichloroisocyanuric acid.
  • N-chloroimide compounds may be used alone or in combination of two or more.
  • trichloroisocyanuric acid is known to be used as a pool disinfectant, deodorant and the like. Furthermore, trichloroisocyanuric acid is known to be a highly stable and inexpensive reagent (Organic Process Research and Development, 2002, Vol. 6, pages 384-393).
  • the amount of the N-chloroimide compound used is preferably 0.1 equivalents to 100 equivalents, more preferably 0.5 equivalents to 30 equivalents, still more preferably 1 equivalents to 15 equivalents, relative to compound (1). It is.
  • fluorinating agent used in the present invention examples include hydrogen fluoride-pyridine complex, poly [4-vinylpyridinium poly (hydrogen fluoride)], and the like.
  • a preferred fluorinating agent is a hydrogen fluoride-pyridine complex.
  • hydrogen fluoride can also be used.
  • Poly [4-vinylpyridinium poly (hydrogen fluoride)] is a compound composed of a polymer of a pyridine derivative and hydrogen fluoride (Synlett, 1990, pp. 267-269).
  • the amount of the fluorinating agent used in the present invention can be 2 to 1000 equivalents relative to 1 equivalent of the oxime compound represented by the formula (1).
  • the equivalent amount is more preferably 5 to 200 equivalents.
  • the compound (1) used in the present invention means any one of the oxime compounds represented by the formula (1a) or the formula (1b), or a mixture of the formula (1a) and the formula (1b).
  • the oxime compound represented by the formula (1a) has the stereochemical structure of (E), and the oxime compound represented by the formula (1b) has the stereochemical structure of (Z).
  • the compound which is the stereochemistry of (E) and the compound which is the stereochemistry of (Z) are geometric isomers of each other and in many cases they can be isolated.
  • isomerization to a thermodynamically stable isomer can be performed by fractional recrystallization, hydrochloric acid treatment or the like.
  • an oxime compound for example, a condensation reaction of a carbonyl compound and hydroxylamine can be mentioned, and an oxime compound can be produced according to a method described in known literature (Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2005, volume 3, pages 451-467).
  • the solvent used in the present invention is not particularly limited as long as the reaction is not hindered, and examples thereof include the following.
  • Alcohol solvents eg, methanol, ethanol, 2-propanol
  • halogen-containing hydrocarbon solvents eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, trichloroethylene, tetrachloroethylene
  • aromatic Group halogenated hydrocarbon solvents eg, chlorobenzene, dichlorobenzene
  • aromatic hydrocarbon solvents eg, benzene, toluene, xylene
  • aliphatic hydrocarbon solvents eg, hexane, heptane
  • amine solvents eg, Triethylamine, N, N-dibutylbutan-1-amine, 2-methyl-N, N-bis (2-methylbutyl) -1-butanamine,
  • halogen-containing hydrocarbon solvents amine solvents, pyridine solvents or ether solvents
  • halogen-containing hydrocarbon solvents more preferred are dichloromethane and chloroform.
  • the amount of the solvent that can be used in the production method of the present invention is preferably 0 to 1000 times, more preferably 1 to 100 times the oxime compound represented by the formula (1). More preferably, it is 5 to 50 times by weight.
  • the reaction temperature is not particularly limited but is preferably from ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, more preferably from ⁇ 60 ° C. to 50 ° C., still more preferably from ⁇ 40 ° C. to 30 ° C.
  • the temperature is 0 ° C. until about 7 hours from the start of the reaction, and thereafter, at 20 ° C.-30 ° C. for 3-21 hours.
  • the total reaction time is within about 28 hours, preferably 3 to 21 hours.
  • hydrogen fluoride is used as the fluorinating agent, it is within about 20 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • Proton nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) in Examples is carried out in deuterated chloroform using JNM-ECP300 manufactured by JEOL or JNM-ECX300 manufactured by JEOL.
  • the chemical shift was represented by a ⁇ value (ppm) when tetramethylsilane was used as an internal standard (0.0 ppm).
  • the fluorine nuclear magnetic resonance ( 19 F NMR) of the example was measured in deuterated chloroform solvent using JNM-ECX300 manufactured by JEOL, and the chemical shift was determined using hexafluorobenzene as an internal standard (-162.2 ppm). ) Value (ppm).
  • Synthesis example 1 Production of 1- (1,1-difluoroethyl) -4-bromobenzene After replacing the inside of a reaction vessel made of a resin of tetrafluoroethylene / perfluoroalkyl vinyl ether copolymer (abbreviated as PFA) with nitrogen gas, hydrogen fluoride-pyridine complex (10.0 g, [63.8% Hydrogen fluoride): 36.2% (pyridine)], 318.8 mmol as hydrogen fluoride, manufactured by Aldrich) was added to the reaction vessel and cooled to 0 ° C.
  • PFA tetrafluoroethylene / perfluoroalkyl vinyl ether copolymer
  • reaction vessel was charged with 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin (4.60 g, 23.35 mmol) and 1- (4-bromophenyl) ethanone oxime (1.00 g, 4.67 mmol).
  • dichloromethane 30.0 g was added sequentially and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 7 h. Furthermore, after raising the reaction temperature to 20 ° C., the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction was then stopped by adding water to the reaction mixture. Next, chloroform was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated.
  • the reaction vessel was cooled with a dry ice-methanol-water bath, and hydrogen fluoride was distilled off under reduced pressure.
  • chloroform and water were added to the reaction vessel and the mixture was stirred and separated, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the quantitative yield of 1- (1,1-difluoroethyl) -4-bromobenzene (target compound) was 51%.
  • the geminal difluoro compound obtained by the present invention is used in a wide range of fields as a production intermediate for medical and agricultural chemicals.
  • the entire contents of the specification, claims, and abstract of Japanese Patent Application No. 2014-199055 filed on September 29, 2014 are incorporated herein as the disclosure of the specification of the present invention. Is.

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Abstract

　ジェミナルジフルオロ化合物の新規な製造方法を提供すること。　式（１）で表される化合物を、Ｎ－クロロイミド化合物の存在下に、フッ素化剤と反応させることにより、式（２）で表されるジェミナルジフルオロ化合物を、高収率で得る新規な製造方法。（式中、Ｒ１はＣ１－４アルキルを意味し、Ｘはハロゲン原子を意味する。）　

Description

ジェミナルジフルオロ化合物の製造方法
　本発明は、オキシム化合物を出発原料としたジェミナルジフルオロ化合物の新規な製造方法に関する。
　１つの炭素原子に２つのフッ素原子が置換した基を部分構造として有するジェミナルジフルオロ化合物は、医薬や農薬、又はその中間体として有用な化合物であり（特許文献１）、これらの化合物の製造方法として、多くの反応が開発されている。代表的なものとしては、オキシム化合物のジフッ素化反応が挙げられる（非特許文献１～３）。
　出発原料にオキシム化合物を用いるジフッ素化反応としては、一フッ化ヨウ素を用いる方法（非特許文献２）が報告されている。しかし、使用する一フッ化ヨウ素は低温でしか存在できず、また反応においては、系中で一フッ化ヨウ素を発生させるために、粉砕したヨウ素を反応溶液に投入し、－７８℃でフッ素／窒素ガスを吹き込む操作が必要となる。そのため一フッ化ヨウ素の使用には、特殊な反応条件及び反応装置を使用するという問題がある（非特許文献２、４）。
　また、ニトロシルテトラフルオロボラート及びフッ化水素－ピリジン錯体を用いる方法（非特許文献３）も報告されている。しかし、１－フェニル－１，１－ジフルオロエタン誘導体の合成に応用した例では、目的とする化合物が低収率でしか得られていない（特許文献２）。ニトロシルテトラフルオロボラートは、強い吸湿性を有するため、ジフッ素化反応を行う際は、乾燥した不活性ガス下で取り扱う必要があり、さらに、高価であること等の問題がある（非特許文献５、６）。
　そこで、これらの試薬を用いずに、高収率で工業的生産法としても有用な、ジェミナルジフルオロ化合物の新規な製造方法が望まれていた。
国際公開第2011／154298号 国際公開第2012／139775号
Science of Synthesis、2007年、29巻、13－61頁 Journal of Organic Chemistry、1991年、56巻、4695－4700頁 Synlett、1994年、425－426頁 Chemische Berichte、1970年、103巻、590－593頁、880－884頁 Inorganic Synthesis、2004年、33巻、75－82頁 Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、1995年、6巻、3768－3770頁
　本発明の目的は、特殊な反応装置や反応条件を必要としない、ジェミナルジフルオロ化合物の高収率な製造方法を提供することである。
　本発明者らは鋭意検討した結果、Ｎ－クロロイミド化合物の存在下に、フッ素化剤とオキシム化合物とを反応させることにより、ジェミナルジフルオロ化合物を高収率で製造する新規な製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、以下を特徴とするものである。
〔１〕式（１）で表されるオキシム化合物を、Ｎ－クロロイミド化合物の存在下に、フッ素化剤と反応させることを特徴とする、式（２）で表されるジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　［式中、Ｒ１はＣ１－４アルキルを表し、Ｘはハロゲン原子を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　［式中、Ｒ１及びＸは前記と同じ意味を表す。］
〔２〕Ｎ－クロロイミド化合物が、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－クロロフタルイミド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム又はトリクロロイソシアヌル酸である、上記〔１〕に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
〔３〕Ｎ－クロロイミド化合物が、Ｎ－クロロスクシンイミド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン又はトリクロロイソシアヌル酸である、上記〔２〕に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
〔４〕Ｎ－クロロイミド化合物の存在量が、式(１)のオキシム化合物１当量に対して、０．１当量乃至１００当量である、上記〔１〕乃至〔３〕の何れか一項に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
〔５〕フッ素化剤の使用量が、式（１）のオキシム化合物１当量に対して、２～１０００当量である、上記〔１〕乃至〔４〕の何れか一項に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
〔６〕フッ素化剤が、フッ化水素－ピリジン錯体又はポリ［４－ビニルピリジニウムポリ（フッ化水素）］である、上記〔１〕乃至〔５〕の何れか一項に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
〔７〕フッ素化剤が、フッ化水素－ピリジン錯体である、上記〔６〕に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
〔８〕フッ化水素－ピリジン錯体中のフッ化水素とピリジンの重量比が、７０：３０乃至２０：８０である、上記〔７〕に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
〔９〕フッ素化剤が、フッ化水素である、上記〔１〕乃至〔５〕の何れか一項に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
〔１０〕Ｒ１が、メチルである、上記〔１〕乃至〔９〕の何れか一項に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
〔１１〕Ｘが、塩素原子又は臭素原子である、上記〔１〕乃至〔１０〕の何れか一項に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
〔１２〕Ｘが、臭素原子である、上記〔１１〕に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
〔１３〕溶媒の存在下に反応させる、上記〔１〕乃至〔１２〕の何れか一項に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
〔１４〕溶媒が、含ハロゲン炭化水素である、上記〔１３〕に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
　本発明により、医農薬の中間体等として有用なジェミナルジフルオロ化合物が、高収率で得られる新規な製造方法が提供される。
　以下、本発明について、詳細に説明する。
　本明細書における「ｎ－」はノルマル、「ｓ－」はセカンダリー、「ｔ－」はターシャリーを意味する。
　また、化学構造の記載に用いる、「（Ｅ）」はＥ体を、「（Ｚ）」はＺ体を意味する。
　「Ｃ１－４アルキル」とは、炭素数が１乃至４個である直鎖又は分岐鎖状のアルキルを意味する。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチルを意味する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　（ジェミナルジフルオロ化合物の製造方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　式（１）で表されるオキシム化合物（化合物（１））を、Ｎ－クロロイミド化合物の存在下に、フッ素化剤を反応させることにより、式（２）で表されるジェミナルジフルオロ化合物（化合物（２））を製造することができる。
　本明細書におけるＮ－クロロイミド化合物とは、窒素原子が塩素化されたイミド化合物を意味する。本発明で使用するＮ－クロロイミド化合物としては、例えば、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－クロロフタルイミド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、トリクロロイソシアヌル酸等が挙げられる。好ましいＮ－クロロイミド化合物は、Ｎ－クロロスクシンイミド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン又はトリクロロイソシアヌル酸であり、より好ましいＮ－クロロイミド化合物は、トリクロロイソシアヌル酸である。
　これらのＮ－クロロイミド化合物は、単独で用いても、２種類以上を混合して用いてもよい。
　本発明で使用するＮ－クロロイミド化合物の内、トリクロロイソシアヌル酸は、プールの殺菌剤、脱臭剤等としての用途が知られている。さらに、トリクロロイソシアヌル酸は安定性が高く、安価な試薬であることが知られている（Organic Process Research and Development、２００２年、６巻、３８４－３９３頁）。
　Ｎ－クロロイミド化合物の使用量は、化合物（１）に対して、好ましくは０．１当量乃至１００当量であり、より好ましくは０．５当量乃至３０当量であり、さらに好ましくは１当量乃至１５当量である。
　本発明で使用するフッ素化剤は、例えば、フッ化水素－ピリジン錯体、ポリ［４－ビニルピリジニウムポリ（フッ化水素）］等が挙げられる。好ましいフッ素化剤は、フッ化水素－ピリジン錯体である。
　フッ素化剤としては、フッ化水素を用いることもできる。
　フッ化水素－ピリジン錯体の重量比が、フッ化水素：ピリジン＝７０：３０であるものは、オラー試薬(Olah reagent)として知られている（Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、１９９５年、６巻、４３７３－４３７５頁）。オラー試薬は、安定化され揮発性が小さいフッ化水素として働くことが知られており、工業的な使用に好適である。
　ポリ［４－ビニルピリジニウムポリ（フッ化水素）］とは、ピリジン誘導体のポリマーとフッ化水素から構成される化合物である（Synlett、１９９０年、２６７－２６９頁）。
　本発明で使用するフッ化水素－ピリジン錯体については、その重量比が、フッ化水素：ピリジン＝７０：３０であるオラー試薬は、例えば、アルドリッチ社、フルオロケム社等より入手できる。また、その重量比が、フッ化水素：ピリジン＝６０：４０、５０：５０、４０：６０及び２０：８０の組成のものは、例えば、マンチェスターオーガニックス社より入手でき、フッ化水素：ピリジン＝５５：４５の組成のものは、例えば、アポロサイエンティフィック社より入手できる。
　本発明で使用するフッ化水素－ピリジン錯体の重量比は、好ましくは、フッ化水素：ピリジン＝７０：３０乃至２０：８０である。より好ましい重量比は、フッ化水素：ピリジン＝７０：３０乃至５０：５０であり、さらに好ましい重量比は、フッ化水素：ピリジン＝６８：３２乃至６３：３７である。
　本発明で使用するフッ素化剤の使用量は、１当量の式（１）で表されるオキシム化合物に対して２当量から１０００当量を用いることができ、好ましい使用量としては、２当量から５００当量であり、より好ましい使用量としては、５当量から２００当量である。
　本発明で使用する化合物（１）は、式（１ａ）又は式（１ｂ）で表されるオキシム化合物のいずれか一方、又は（１ａ）と式（１ｂ）の混合物であることを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　順位法則に従い、式（１ａ）で表されるオキシム化合物は（Ｅ）の立体化学構造であり、式（１ｂ）で表されるオキシム化合物は（Ｚ）の立体化学構造である。
　（Ｅ）の立体化学である化合物及び（Ｚ）の立体化学である化合物は、互いに幾何異性体であり、多くの場合、それらは単離可能である。一方の異性体を得るためには、分別再結晶、塩酸処理等により熱力学的に安定な異性体への異性化を行うこともできる。本発明においては、オキシム化合物の一方の異性体のみの使用も可能であり、（Ｅ）及び（Ｚ）のオキシム化合物の混合物を使用することも可能である。
　オキシム化合物を製造する一般的な方法としては、例えば、カルボニル化合物とヒドロキシルアミンの縮合反応が挙げられ、既知の文献記載の方法に準じて、オキシム化合物を製造することができる（Comprehensive Organic Functional Group Transformations II、２００５年、３巻、４５１－４６７頁）。
　本発明で使用する溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されないが、その例としては以下が挙げられる。アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール）、含ハロゲン炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン）、芳香族ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン）、アミン系溶媒(例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジブチルブタン－１－アミン、２－メチル－Ｎ，Ｎ－ビス（２－メチルブチル）－１－ブタンアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン)、ピリジン系溶媒(例えば、ピリジン、ピコリン)、エーテル溶媒（例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、１－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン）等が挙げられる。
　好ましくは含ハロゲン炭化水素溶媒、アミン系溶媒、ピリジン系溶媒又はエーテル溶媒であり、より好ましくは含ハロゲン炭化水素溶媒であり、さらに好ましくはジクロロメタン、クロロホルムである。
　これらの溶媒は、単独で用いても、２種類以上を混合して用いてもよい。
　本発明の製造方法に用いることができる溶媒の使用量は、式（１）で表されるオキシム化合物に対して、好ましくは０重量倍乃至１０００重量倍、より好ましくは１重量倍乃至１００重量倍、さらに好ましくは５重量倍乃至５０重量倍である。
　反応温度は、特に制限は無いが、－７８℃から反応混合物の還流温度までが好ましく、より好ましくは－６０℃～５０℃であり、さらに好ましくは－４０℃～３０℃である。また、好ましい反応の他の態様としては、反応開始から約７時間までは０℃であり、その後は２０℃～３０℃で３～２１時間である。
　全反応時間は、約２８時間以内であり、好ましくは３～２１時間である。なお、フッ化水素をフッ素化剤として用いるときは、約２０時間以内であり、好ましくは１～５時間である。
　以下に参考合成例、合成例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　実施例（合成例）におけるプロトン核磁気共鳴（1H NMR）は、日本電子（JEOL）社製のJNM-ECP300、又は日本電子（JEOL)社製のJNM-ECX300を用いて、重クロロホルム溶媒中で測定し、化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準（0.0ppm）としたときのδ値（ppm）で示した。
　実施例のフッ素核磁気共鳴（19F NMR）は、日本電子（JEOL)社製のJNM-ECX300を用いて重クロロホルム溶媒中で測定し、化学シフトは、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準（-162.2ppm）としたときのδ値（ppm）で示した。
　NMRスペクトルの記載において、「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「J」はカップリング定数、「Hz」はヘルツ、「CDCl3」は重クロロホルムを意味する。
合成例１
１－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ブロモベンゼンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（PFAと略す）の樹脂からなる反応容器の内部を窒素ガスで置換した後、フッ化水素－ピリジン錯体（１０．０ｇ、［６３．８％（フッ化水素）：３６．２％（ピリジン）］の重量比、フッ化水素として３１８．８ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製）を反応容器に加えて、０℃に冷却した。続いて、反応容器に、トリクロロイソシアヌル酸（２．７０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）及び、１－（４－ブロモフェニル）エタノンオキシム（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．０ｇ）溶液を順次加えて、反応混合物を０℃で７時間撹拌した。更に、反応温度を２０℃へ昇温した後、同じ温度にて３時間撹拌した。次いで、反応混合物に水を加えることで反応を停止させた。次に、反応混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘキサン）で精製し、目的化合物（０．９３ｇ、収率９０％）を無色液体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),1.90(t,J=18.3Hz,3H).
19F NMR(CDCl3):δ-88.3(2F,q,J=18.3Hz).
合成例２
１－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ブロモベンゼンの製造
　PFAの樹脂からなる反応容器の内部を窒素ガスで置換した後、フッ化水素－ピリジン錯体（１０．０ｇ、［６３．８％（フッ化水素）：３６．２％（ピリジン）］の重量比、フッ化水素として３１８．８ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製）を反応容器に加えて、０℃に冷却した。続いて、反応容器に、Ｎ－クロロスクシンイミド（５．０１ｇ、３７．５２ｍｍｏｌ）及び、１－（４－ブロモフェニル）エタノンオキシム（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．０ｇ）溶液を順次加えて、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。更に、反応温度を２５℃～３０℃へ昇温した後、同じ温度にて２１時間撹拌した。次いで、反応混合物に水を加えることで反応を停止させた。次に、反応混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘキサン）で精製し、目的化合物（０．９４ｇ、収率８８％）を無色液体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.55(d,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),1.90(t,J=18.2Hz,3H).
合成例３
１－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ブロモベンゼンの製造
　PFAの樹脂からなる反応容器の内部を窒素ガスで置換した後、フッ化水素－ピリジン錯体（１０．０ｇ、［６３．８％（フッ化水素）：３６．２％（ピリジン）］の重量比、フッ化水素として３１８．８ｍｍｏｌ］、アルドリッチ社製）を反応容器に加えて、０℃に冷却した。続いて、反応容器に、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（４．６０ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）及び、１－（４－ブロモフェニル）エタノンオキシム（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．０ｇ）溶液を順次加えて、反応混合物を０℃で７時間撹拌した。更に、反応温度を２０℃へ昇温した後、同じ温度にて３時間撹拌した。次いで、反応混合物に水を加えることで反応を停止させた。次に、反応混合物にクロロホルムを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ－ヘキサン）で精製し、目的化合物（０．９６ｇ、収率９３％）を無色液体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),1.90(t,J=18.1Hz,3H).
　以下の合成例４から合成例６では、単離精製した１－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ブロモベンゼンを標準物質とし、４－ヒドロキシ安息香酸メチルを内部標準物質として、超高速液体クロマトグラフィーを用いた定量分析法にて反応収率を算出した。
超高速液体クロマトグラフィー：Waters社製　ACQUITY UPLC H-Class
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18 (1.7μm, 2.1x50mm) column
カラムオーブン温度：40℃
溶離液：アセトニトリル:10mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル= 100/5 (v/v), 30:70 (0-1min), 30:70-95:5 (1-3min), 95:5 (3-5min), (v/v)
溶離液速度：0.5 mL /min
検出波長：230 nm
合成例４
１－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ブロモベンゼンの製造
　PFAの樹脂からなる反応容器の内部を窒素ガスで置換した後、フッ化水素－ピリジン錯体（１．００ｇ、［６３．８％（フッ化水素）：３６．２％（ピリジン）］の重量比、フッ化水素として３１．９ｍｍｏｌ］、アルドリッチ社製）を反応容器に加えて、０℃に冷却した。続いて、反応容器に、トリクロロイソシアヌル酸（０．２４ｇ、１.０３ｍｍｏｌ）を加えて、次に１－（４－ブロモフェニル）エタノンオキシム（１０３．５ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．０１ｇ）溶液を加えて、反応混合物を０℃で３時間、撹拌した。次いで、反応混合物にクロロホルム及び水を加えることで反応を停止させ、分液した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を定量したところ、１－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ブロモベンゼン（目的化合物）の定量収率は９７％であった。
合成例５
１－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ブロモベンゼンの製造
　PFAの樹脂からなる反応容器の内部を窒素ガスで置換した後、フッ化水素－ピリジン錯体（１．００ｇ、［６３．８％（フッ化水素）：３６．２％（ピリジン）］の重量比、フッ化水素として３１．９ｍｍｏｌ］、アルドリッチ社製）を反応容器に加えて、０℃に冷却した。続いて、反応容器に、トリクロロイソシアヌル酸（０．２３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えて、次に１－（４－ブロモフェニル）エタノンオキシム（１０４．３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を０℃で３時間３０分間、撹拌した。次いで、反応混合物にクロロホルム及び水を加えることで反応を停止させ、分液した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を定量したところ、１－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ブロモベンゼン（目的化合物）の定量収率は９４％であった。
合成例６
　三フッ化塩化エチレン共重合体の樹脂からなる反応容器に、１－（４－ブロモフェニル）エタノンオキシム（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及び、トリクロロイソシアヌル酸（２．４０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を順次加えた。次に、反応容器をドライアイス－メタノールバスで冷却し、減圧下、フッ化水素（１１ｍＬ、５５１ｍｍｏｌ）を導入した。次いで、反応容器の外温を－３８～－３５℃に保ち、３時間撹拌した。続いて、反応容器をドライアイス－メタノール－水バスで冷却し、減圧下、フッ化水素を留去した。次いで、反応容器にクロロホルム及び水を加えて撹拌した後、分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を定量したところ、１－（１，１－ジフルオロエチル）－４－ブロモベンゼン（目的化合物）の定量収率は５１％であった。
参考合成例１
１－（４－ブロモフェニル）エタノンオキシムの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　ガラス反応容器の内部を窒素ガスで置換した後、４’－ブロモアセトフェノン（５０．０ｇ、２５１．３１ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｇ）、及び塩酸ヒドロキシアミン（１９．６ｇ、２８２．０５ｍｍｏｌ）を反応容器に加えて、反応混合物を７２℃に加熱した。次に、反応混合物を７２℃～８０℃で３時間撹拌した。続いて、反応混合物を５℃へ冷却することで反応を停止させた。次に、反応混合物に水（１００ｇ）を加えて固体を析出させ、ろ過した後、得られた固体をエタノール（５０ｇ）と水（１００ｇ）との混合溶液で洗浄した。更に、得られた固体、及びエタノール（１００ｇ）を反応容器に加え、混合物を６５℃に加熱した後、反応混合物を４℃へと冷却し、再度、固体を析出させてろ過した。得られた固体を、０℃に冷却したエタノール（５０ｇ）で洗浄し、５０℃にて３時間の減圧乾燥を行い、目的化合物（２６．１５ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ8.59(s,1H),7.50(s,4H),2.27(s,3H).
　本発明により得られるジェミナルジフルオロ化合物は、医農薬などの製造中間体等として広範な分野で使用される。
　なお、２０１４年９月２９日に出願された日本特許出願２０１４－１９９０５５号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (14)

  1. 　式（１）で表されるオキシム化合物を、Ｎ－クロロイミド化合物の存在下に、フッ素化剤と反応させることを特徴とする、式（２）で表されるジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　［式中、Ｒ１はＣ１－４アルキルを表し、Ｘはハロゲン原子を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　［式中、Ｒ１及びＸは前記と同じ意味を表す。］
  2. 　Ｎ－クロロイミド化合物が、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－クロロフタルイミド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム又はトリクロロイソシアヌル酸である、請求項１に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
  3. 　Ｎ－クロロイミド化合物が、Ｎ－クロロスクシンイミド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン又はトリクロロイソシアヌル酸である、請求項２に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
  4. 　Ｎ－クロロイミド化合物の存在量が、式(１)のオキシム化合物１当量に対して、０．１当量乃至１００当量である、請求項１乃至３の何れか一項に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
  5. 　フッ素化剤の使用量が、式（１）のオキシム化合物１当量に対して、２～１０００当量である、請求項１乃至４の何れか一項に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
  6. 　フッ素化剤が、フッ化水素－ピリジン錯体又はポリ［４－ビニルピリジニウムポリ（フッ化水素）］である、請求項１乃至５の何れか一項に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
  7. 　フッ素化剤が、フッ化水素－ピリジン錯体である、請求項６に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
  8. 　フッ化水素－ピリジン錯体中のフッ化水素とピリジンの重量比が、７０：３０乃至２０：８０である、請求項７に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
  9. 　フッ素化剤が、フッ化水素である、請求項１乃至５の何れか一項に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
  10. 　Ｒ１が、メチルである、請求項１乃至９の何れか一項に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
  11. 　Ｘが、塩素原子又は臭素原子である、請求項１乃至１０の何れか一項に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
  12. 　Ｘが、臭素原子である、請求項１１に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
  13. 　溶媒の存在下に反応させる、請求項１乃至１２の何れか一項に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
  14. 　溶媒が、含ハロゲン炭化水素である、請求項１３に記載のジェミナルジフルオロ化合物の製造方法。
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