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WO2016042280A1 - Conjugues d'acide amine-pyridine/pyridinium et leurs utilisations en tant qu'agents biocides - Google Patents

Conjugues d'acide amine-pyridine/pyridinium et leurs utilisations en tant qu'agents biocides Download PDF

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Publication number
WO2016042280A1
WO2016042280A1 PCT/FR2015/052528 FR2015052528W WO2016042280A1 WO 2016042280 A1 WO2016042280 A1 WO 2016042280A1 FR 2015052528 W FR2015052528 W FR 2015052528W WO 2016042280 A1 WO2016042280 A1 WO 2016042280A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
formula
hydrogen
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2015/052528
Other languages
English (en)
Inventor
Nathalie LEGRAVE
Philippe AMADE
Mohamed MEHIRI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Nice Sophia Antipolis UNSA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Nice Sophia Antipolis UNSA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Nice Sophia Antipolis UNSA filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of WO2016042280A1 publication Critical patent/WO2016042280A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D5/00—Coating compositions, e.g. paints, varnishes or lacquers, characterised by their physical nature or the effects produced; Filling pastes
    • C09D5/14—Paints containing biocides, e.g. fungicides, insecticides or pesticides
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    • C09D5/00—Coating compositions, e.g. paints, varnishes or lacquers, characterised by their physical nature or the effects produced; Filling pastes
    • C09D5/16—Antifouling paints; Underwater paints
    • C09D5/1606—Antifouling paints; Underwater paints characterised by the anti-fouling agent
    • C09D5/1612—Non-macromolecular compounds
    • C09D5/1625—Non-macromolecular compounds organic

Definitions

  • the present invention relates to uses of compounds which are amino acid-pyridine / pyridinium conjugates having biocidal properties, and novel amino acid-pyridine / pyridinium conjugates.
  • Any immersed object is susceptible to a phenomenon known as soiling and defined as the deposition or development of living micro- or macro-organisms.
  • soiling There are, for example, around 25,000 marine species that can settle and colonize submerged surfaces in the marine environment. The most common are bacteria, micro-algae, algae (green or brown) and marine invertebrates: bryozoans, molluscs (barnacles), sea squirts or sponges.
  • This phenomenon consists of several successive steps: adsorption of organic molecules and formation of a "primary film”, adhesion of bacteria on the "primary film”, development and growth of successive layers of bacterial colonies and formation of a "biofilm” , fixation and development of eukaryotic cells, then of larvae, and finally, after metamorphosis, of sessile organisms which occupy very quickly the totality of the available surface.
  • a living organism is a pest for the environment surrounding it.
  • a living organism is, for example, a bacterium, an alga, a micro-alga, a barnacle, a barnacle, an ascidian, a shellfish, a bryophyte, a hydrozoan, a mushroom.
  • these compounds are amino acid-pyridine / pyridinium conjugates. They are biodegradable. They also have biocidal properties that allow them to inhibit the proliferation of a living organism for a Minimum Inhibitory Concentration (hereinafter CMI) of 0.001 parts per million to 10 parts per million (denoted hereinafter ppm).
  • CMI Minimum Inhibitory Concentration
  • the subject of the invention is a compound represented by the following Formula 1:
  • Ri is oxygen; a hydrogen; an optionally substituted alkyl group; an optionally substituted alkenyl group; an aryl group; a heterocycloalkyl group; a heteroaryl group; a heterocycloalkylium group or a heteroarylium group;
  • R 2 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • R 3 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • P4 is methyl; an ethyl; a ? -propyl? sec-butyl; a z 'n-butyl; phenyl; a group represented by the following formulas:
  • p is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • r is an integer from 1 to 12, preferably selected from 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 and 11, and more preferably still 3;
  • s is an integer selected from 1, 2, 3, 4 and 5, preferably 1 or 2;
  • a " is an ion selected from the group consisting of Cl “ , CF 3 COO “ , CF 3 SO 3 " , ⁇ , Br “ , CIO 4 “ and mixtures thereof;
  • the subject of the invention is also the use of a compound represented by the following formula 1:
  • Ri is oxygen; a hydrogen; an optionally substituted alkyl group; an optionally substituted alkenyl group; an aryl group; a heterocycloalkyl group; a heteroaryl group; a heterocycloalkylium group or a heteroarylium group;
  • R 2 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • R3 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • R4 is methyl; an ethyl; a ? -propyl? sec-butyl; a z 'n-butyl; phenyl; a group represented by the following formulas:
  • Boc is the tert-butoxycarbonyl group m and n are integers equal to 0 or 1;
  • p is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • r is an integer from 1 to 12, preferably selected from 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 and 11, and more preferably still 3;
  • s is an integer selected from 1, 2, 3, 4 and 5, preferably 1 or 2;
  • a “ is an ion selected from the group consisting of Cl “ , CF 3 COO “ , CF 3 SO 3 “ , ⁇ , Br “ , CIO 4 “ and mixtures thereof,
  • the subject of the invention is also a compound represented by the following Formula 1:
  • Ri is oxygen; a hydrogen; an optionally substituted alkyl group; an optionally substituted alkenyl group; an aryl group; a heterocycloalkyl group; a heteroaryl group; a heterocycloalkylium group or a heteroarylium group;
  • R 2 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • R 3 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • R4 is methyl, ethyl; a ? -propyl? sec-butyl; a z 'n-butyl; phenyl; a group represented by the following formulas:
  • Boc is the tert-butoxycarbonyl group m and n are integers equal to 0 or 1;
  • p is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • r is an integer from 1 to 12, preferably selected from 2,3,4,5,6,7,8,9,10 and 11, and more preferably 3;
  • s is an integer selected from 1, 2, 3, 4 and 5, preferably 1 or 2;
  • a “ is an ion selected from the group consisting of Cl “ , CF 3 COO “ , CF 3 SO 3 “ , ⁇ , Br “ , CIO 4 “ and mixtures thereof,
  • the invention also relates to a process for obtaining a compound according to the invention or as used according to the invention comprising the following step:
  • X is a halogen, for example bromine, chlorine, fluorine, iodine, preferably chlorine, the other elements being as defined for the compound according to the invention or for the compound as used according to the invention.
  • the subject of the invention is also a composition comprising at least one compound of Formula I or a compound according to the invention or obtained by the process according to the invention and an excipient and / or a solvent.
  • a composition comprising at least one compound of Formula I or a compound according to the invention or obtained by the process according to the invention and an excipient and / or a solvent.
  • the present invention relates to a compound represented by the following Formula 1:
  • Ri is oxygen; a hydrogen; an optionally substituted alkyl group; an optionally substituted alkenyl group; an aryl group; a heterocycloalkyl group; a heteroaryl group; a heterocycloalkylium group or a heteroarylium group;
  • R 2 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • R 3 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • R4 is methyl; an ethyl; a ? -propyl? sec-butyl; a z 'n-butyl; phenyl; a group represented by the following formulas:
  • p is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • r is an integer from 1 to 12, preferably selected from 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 and 11, and more preferably still 3;
  • s is an integer selected from 1, 2, 3, 4 and 5, preferably 1 or 2;
  • a “ is an anion selected from the group consisting of Cl “ , CF 3 COO “ , CF 3 SO 3 “ , ⁇ , Br “ , CIO 4 “ and mixtures thereof;
  • the term "compound” is intended to mean both the compound as such, its enantiomers, diastereoisomers, hydrates, solvates, crystalline forms and geometric isomers, tautomers and their pharmaceutically acceptable salts.
  • alkyl group refers to a linear or branched hydrocarbyl group of formula C z F i 2 Z + i where z is an integer ranging from 1 to 12.
  • alkyl group are methyl, ethyl propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-ethyl-propyl, 1,2-dimethyl-propyl.
  • alkenyl denotes a linear or branched hydrocarbyl group of the formula C y H 2y _i where y is an integer ranging from 2 to 12.
  • optionally substituted alkyl group means an alkyl group or an alkyl group substituted with an alkyl, alkenyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkylium or heteroarylium group.
  • optionally substituted alkenyl group means an alkenyl group or an alkenyl group substituted by an alkyl, alkenyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkylium or heteroarylium group.
  • aryl group refers to an aromatic polyunsaturated hydrocarbyl group, having a single ring (ie phenyl) or several contiguous rings (for example naphthyl) or several rings connected by at least one ring a covalent bond (for example biphenyl, fluorenyl), which typically contain 5 to 15 carbon atoms, preferably 6 to 10, and wherein at least one ring is aromatic.
  • the aromatic ring may optionally comprise one to two additional rings (ie cycloalkyl, heterocycloalkyl or heteroaryl) contiguous.
  • aryl group also includes partially hydrogenated derivatives of the carbocyclic systems described above.
  • aryl group also includes the substituted derivatives of the carbocyclic systems described above, the substituents which may be alkyl, alkenyl, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkylium, heteroarylium or a nitrogen group, for example NH 2 , NO 2 , preferably the substituent is NO 2 .
  • cycloalkyl group refers to a cyclic hydrocarbyl group, unsaturated or saturated, having one or two rings and having 3 to 10 carbon atoms.
  • heterocycloalkyl group refers to a cycloalkyl group in which at least one carbon atom is replaced by an oxygen, nitrogen and / or sulfur atom.
  • heterocycloalkylium group refers to the positively charged conjugated acid of a corresponding heterocycloalkyl group and thus incorporates the characteristics set out above.
  • a heterocycloalkylium group also comprises an anion in such proportions that electroneutrality is respected and selected from the group consisting of Cl “ , CF 3 COO “ , CF 3 SO 3 " , ⁇ , Br “ , CIO 4 " and mixtures thereof.
  • heteroaryl group denotes a ring or two rings contiguous or connected by a covalent bond, comprising 5 to 12 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, where at least one of the is aromatic and where at least one or more carbon atoms are replaced by oxygen, nitrogen and / or sulfur.
  • heteroaryl also includes systems described above having an aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycloalkyl group attached.
  • heteroarylium group denotes the positively charged conjugated acid of a corresponding heteroaryl group and therefore incorporates the characteristics listed above.
  • a heteroarylium group also comprises an anion in such proportions that electroneutrality is respected and selected from the group consisting of Cl “ , CF 3 COO “ , CF 3 SO 3 “ , ⁇ , Br “ , CIO 4 “ and mixtures thereof.
  • alkoxycarbonyl group denotes a group chosen from groups of the formula -C (O) O-alkyl, of formula -C (O) O-optionally substituted alkyl and of formula -C (0 0-aryl, in which the term alkyl, alkyl-like, optionally substituted alkyl, similar to optionally substituted alkyl, and aryl-like, aryl, are as defined above.
  • the alkoxycarbonyl group is selected Among tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, preferably tert-butoxycarbonyl (Boc), the alkoxycarbonyl group makes it possible to protect the nitrogen atom from the amino function of the amino acid during the synthesis of the compound of the invention, and does not alter the reactivity of said compound vis-à-vis the inhibition of the proliferation of living organism.
  • a " is an anion in such proportions that the compound of Formula I is electronically neutral
  • the anion A " is selected from the group consisting of Cl “ , CF 3 COO “ , CF 3 SO 3 “ , ⁇ , Br “ , CIO 4 “ and mixtures thereof, preferably the anion A " is Cl “ or CF 3 COO.
  • the compound of Formula 1 is used as a biocidal agent.
  • biocidal agent refers to a compound having properties enabling it to destroy, repel or render harmless living organisms, in particular enabling it to inhibit the proliferation of a living organism (the latter effect being also called “bio static”).
  • bio static the term “biocidal agent” refers to a compound having properties enabling it to destroy, repel or render harmless living organisms, in particular enabling it to inhibit the proliferation of a living organism (the latter effect being also called “bio static”).
  • bio static biological static
  • the inventors are of the opinion that the property of inhibition of the proliferation of a living organism by a compound of Formula 1 results from the inhibition of the growth or multiplication of said living organism, or adhesion of said living organism to one or both surfaces at the same time.
  • the living organism can thus be killed (biocidal effect) or its multiplication can be stopped (biostatic effect).
  • the use of the compound of Formula 1 is particularly effective against a living organism selected from the group consisting of a marine bacterium, a terrestrial bacterium, an algae, a micro-algae, a fungus such as a mold and a yeast; especially a marine bacterium, a terrestrial bacterium and a micro-algae.
  • the marine bacterium may be selected from the group consisting of Halomonas aquamarina, Pseudoalteromonas atlantica, Pseudomonas perfectomarina, Pseudoalteromonas putida, Polaribacter irgensii, Roseobacter litoralis, Shewanella putreficiens, Vibrio harveyi, Vibrio proteolyticus, Vibrio natriegens, Vibrio aestuarianus, Vibrio carchariae, and mixtures thereof , in particular Halomonas aquamarina, Polaribacter irgensii, Roseobacter litoralis, Shewanella putreficiens, Vibrio harveyi, Vibrio proteolyticus, Vibrio natriegens, Vibrio aestuarianus, Vibrio carchariae, Vibrio aestuarianus, Pseudoalteromonas elyakovii
  • the terrestrial bacterium may be selected from the group consisting of Bacillus subtilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Micrococcus luteus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus, Streptococcus foecalis, Enterococcus faecium, Acinetobacter baumannii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii, Candida albicans, Aspergillus Brasiliensis, Pseudomonas fluorescens, Alcaligenes faecalis, Burkholderia cepacia and mixtures thereof, in particular Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus Brasiliensis, Pseudomonas flu
  • the microalga may in particular be selected from the group consisting of Cylindrothecca closterium, Halamphora coffeaeformis, Porphyridium purpureum, Exanthemachrysis gayraliae, Pleurochrysis roscoffensis, and mixtures thereof, in particular Cylindrotheca closterium and Halamphora coffeaeformis, and mixtures thereof.
  • the fungus can be in particular a mold or a yeast.
  • mold may be selected from the Penicillium group, in particular Penicillium purpurogenum.
  • the yeast may in particular be chosen from the group of Saccharomyces or Candida, in particular Saccharomyces cerevisiae or Candida Albicans, more particularly Candida Albicans.
  • the compound of Formula 1 is an amino acid-pyridine / pyridinium conjugate, it is potentially biodegradable, that is to say that it can decompose without damaging effect on the surrounding natural environment. Therefore, the use of the compound of Formula 1 can inhibit the proliferation of a living organism, while preserving the surrounding natural environment.
  • the MIC of the compound of Formula 1 against the proliferation of a living organism ranges from 0.001 ppm to 10 ppm.
  • the compound of Formula 1 can therefore advantageously be used in application on a surface to be treated.
  • Said surface can be made of biological material, metal or plastic, wood, glass, it can also be immersed in the marine environment.
  • Surfaces to be treated are, for example, boat hulls of steel, wood or plastic (polyester composites), glass windows.
  • a biological material surface may be human or animal skin.
  • Ri is oxygen; a hydrogen; an optionally substituted alkyl group; an optionally substituted alkenyl group; an aryl group; a heterocycloalkyl group; a heteroaryl group; a heterocycloalkylium group or a heteroarylium group;
  • R 2 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • R 3 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • R4 is methyl; an ethyl; a ? -propyl? sec-butyl; a z 'n-butyl; phenyl; a group represented by the following formulas:
  • p is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • r is an integer of 1 and 12, preferably selected from 2,3,4,5,6,7,8,9,10 and 11, and more preferably 3;
  • s is an integer selected from 1, 2, 3, 4 and 5, preferably 1 or 2;
  • a “ is an anion selected from the group consisting of Cl “ , CF 3 COO “ , CF 3 SO 3 “ , ⁇ , Br “ , CIO 4 “ and mixtures thereof;
  • biocidal agent in a product intended for the field of construction, for example in a paint or varnish, or in an antifouling paint. It can also be used as a preservative in a cosmetic product (soaps, creams), or as a disinfectant of equipment, preferably medical equipment, especially equipment surface, or in a detergent (dishwashing liquid).
  • the use of the compound of Formula 1 may be particularly effective in inhibiting the proliferation of living organisms specific to the fouling phenomenon.
  • a compound of Formula 1 makes it possible to inhibit the growth of Cylindrotheca closterium and Halamphora coffeaeformis.
  • the use of the compound of Formula 1 can be as effective in inhibiting the adhesion of Polaribacter irgensii, Shewanella putrefaciens, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Vibrio aestuarianus, Pseudoalteromonas elyakovii, Halomonas aquamarina and Roseobacter litoralis.
  • the use of the compound of Formula 1 can be as effective in inhibiting the growth and adhesion of Halomonas aquamarina
  • the compound of Formula 1 can be used as an antibacterial agent.
  • antibacterial agent refers to a compound having antibacterial properties enabling it to inhibit the proliferation of a bacterium.
  • the inventors are of the opinion that the property of inhibiting the proliferation of a bacterium by a compound of Formula I results from the inhibition of the growth of said bacterium, or the adhesion of said bacterium.
  • the use of the compound of Formula 1 is particularly effective for inhibiting the proliferation of bacteria, and more particularly, for inhibiting the adhesion and growth of the bacteria mentioned above.
  • the compound of Formula 1 may be for use as a medicine.
  • the compound of Formula I may be for use as an antibiotic in the treatment of a bacterial infection, particularly a bacterial infection caused by Staphylococcus aureus and / or Pseudomonas aeruginosa.
  • the use of the compound of formula I may be effective in inhibiting the proliferation of the terrestrial bacteria mentioned above, in particular Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa. Both of these bacteria are known to be resistant to the biocidal activity of the usual antibiotics.
  • Ri is oxygen; a hydrogen; an optionally substituted alkyl group; an optionally substituted alkenyl group; an aryl group; a heterocycloalkyl group; a heteroaryl group; a heterocycloalkylium group or a heteroarylium group;
  • R 2 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • R 3 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • R4 is methyl; a ? -propyl? sec-butyl; a z 'n-butyl; a group represented by the following formulas:
  • n and p are integers equal to 0 or 1;
  • r is an integer of 1 and 12, preferably selected from 2,3,4,5,6,7,8,9,10 and 11, and more preferably 3;
  • s is an integer selected from 1, 2, 3, 4 and 5, preferably 1 or 2;
  • a “ is an anion selected from the group consisting of Cl “ , CF 3 COO “ , CF 3 SO 3 “ , ⁇ , Br “ , ClO 4 " and mixtures thereof.
  • a compound of Formula I in which R 2 is a hydrogen or an alkoxycarbonyl group is used.
  • a compound of Formula I wherein R3 is hydrogen or alkoxycarbonyl is used.
  • a compound of Formula I in which R 2 and R 3 are hydrogen or an alkoxycarbonyl group is used.
  • a compound of Formula I wherein R 4 is methyl is used; an ethyl; a ? -propyl? sec-butyl; a z 'n-butyl; phenyl; a group represented by the following formulas:
  • R 4 is methyl; a ? -propyl? sec-butyl; isobutyl; a group represented by the following formulas:
  • the compounds of Formula I as defined above are used with the proviso that if:
  • this compound of Formula 1 is effective to inhibit the growth and / or adhesion of Halamphora coffeaformis.
  • this compound of Formula 1 is effective for inhibiting the growth of Cylindrothecca closterium and / or Halamphora coffeaformis.
  • the use of this compound of Formula 1 is also effective in inhibiting the adhesion of Halamphora coffeaformis. 21
  • the invention also relates to a compound represented by the following Formula 1:
  • Ri is oxygen, hydrogen; an optionally substituted alkyl group; an optionally substituted alkenyl group; an aryl group; a heterocycloalkyl group; a heteroaryl group; a heterocycloalkylium group or a heteroarylium group;
  • R 2 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • R 3 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group; R 4 is methyl; an ethyl; a ? -propyl? sec-butyl; a z 'n-butyl; phenyl; a group represented by the following formulas:
  • p is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • r is an integer from 1 to 12, preferably selected from 2,3,4,5,6,7,8,9,10 and 11, and more preferably 3;
  • s is an integer selected from 1, 2, 3, 4 and 5, preferably 1 or 2;
  • a “ is an anion selected from the group consisting of Cl “ , CF 3 COO “ , CF 3 SO 3 “ , ⁇ , Br “ , CIO 4 “ and mixtures thereof;
  • Ri is oxygen, hydrogen; an optionally substituted alkyl group; an optionally substituted alkenyl group; an aryl group; a heterocycloalkyl group; a heteroaryl group; a heterocycloalkylium group or a heteroarylium group;
  • R 2 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • R 3 is hydrogen; an alkoxycarbonyl group; an alkyl group;
  • R4 is methyl; a ? -propyl? sec-butyl; a z 'n-butyl; a group represented by the following formulas:
  • p is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • r is an integer between 1 and 12, preferably selected from 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 and 1 1, and more preferably still equal to 3;
  • s is an integer selected from 1, 2, 3, 4 and 5, preferably 1 or 2;
  • a “ is an anion selected from the group consisting of Cl “ , CF 3 COO “ , CF 3 SO 3 “ , ⁇ , Br “ , CIO 4 “ and mixtures thereof; with the proviso that if:
  • R 4 is not methyl.
  • R1 is an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted alkenyl group then r, and z or y have the same value.
  • r is equal to 3 because for this value the synthesis of the compound according to the invention is facilitated and is more economical.
  • R 1 is an alkyl group substituted with a heteroaryl group.
  • said heteroaryl group is pyridine.
  • R 1 is an alkyl group substituted with a hetero arylium group.
  • said heteroarylium group is pyridinium and the anion is CF 3 COO - .
  • R 2 is hydrogen or alkoxycarbonyl.
  • R 3 is a hydrogen or an alkoxycarbonyl group.
  • R 2 and R 3 are hydrogen or an alkoxycarbonyl group.
  • R 4 is methyl; an ethyl; isopropyl; sec-butyl; a z 'n-butyl; phenyl; a group represented by the following formulas:
  • R 4 is methyl; a ? -propyl? sec-butyl; a z 'n-butyl; a group represented by the following formulas:
  • R 1 is oxygen, hydrogen; an alkyl group substituted by a heteroaryl group or a heteroarylium group, R 2 is a hydrogen, an alkoxycarbonyl group, R 3 is a hydrogen, an alkoxycarbonyl group and R 4 is a sec-butyl group represented by the following formulas: :
  • R 1 is hydrogen, 3-propylpyridine or 3-propylpyridinium
  • R 2 is hydrogen or tert-butoxycarbonyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is a hydrogen. butyl, a group represented by the following formulas:
  • the compound according to the invention is chosen from the compounds of Table 1 below:
  • y es es es oc is e group tert-utoxycar onye.
  • the compound according to the invention is chosen from the compounds of Table 2 below: Table 2
  • Boc is the tert-butoxycarbonyl group.
  • the compound according to the invention is chosen from the compounds of Table 3 below:
  • the compound according to the invention is chosen from the compounds of Table 4 below:
  • These compounds are the least expensive and most easily synthesizable compounds of the compounds of Formula 1, since the length of the alkyl chain represented by r is short (r is 3).
  • they are particularly effective in inhibiting the proliferation of a bacterium, marine and terrestrial, algae and microalgae, and more particularly, to inhibit the adhesion of marine and terrestrial bacteria and the growth of microalgae. mentioned above.
  • the compound according to the invention may be intended for use as a medicament.
  • it can be used as an antibiotic. It can thus be used for the treatment of a bacterial infection, in particular a bacterial infection caused by Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa and their mixture.
  • the infections caused by Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa and their mixture are those mentioned in connection with the use of the compound of Formula 1.
  • the invention relates to a process for obtaining a compound according to the invention, said process for obtaining comprises the following step:
  • X is a halogen, for example bromine, chlorine, fluorine, iodine, preferably chlorine,
  • Boc is the tert-butoxycarbonyl group
  • Step 1 the genoalkylpyridine halo and the amino acid protected with N-Boc are introduced into a polar aprotic solvent to give the compound of formula B1 as an oil.
  • a polar aprotic solvent makes it possible to solubilize the various reagents involved in the reactions of Step 1 of the process according to the invention.
  • the polar aprotic solvents which can be used are dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, especially dichloromethane and dimethylformamide are preferred.
  • R 1 is an oxygen
  • the process for obtaining a compound according to the invention further comprises a step of oxidation of compound B1.
  • compound B1 previously solubilized in a solvent, is mixed with an oxidant.
  • the solvents that can be used are dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetic acid, especially dichloromethane is preferred.
  • the oxidants that can be used are dimethyldioxirane (DMD), hydrogen peroxide and metachloroperbenzoic acid (mCPBA), which is particularly suitable as oxidant.
  • DMD dimethyldioxirane
  • mCPBA metachloroperbenzoic acid
  • the process for obtaining a compound according to the invention also comprises the following step:
  • Boc is the tert-butoxycarbonyl group
  • Step 2 the compound of formula B1 is introduced into an acid-containing solvent, resulting in the compound of formula B2 being obtained.
  • the acids that can be used are trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid is particularly suitable as acid.
  • the process for obtaining a compound comprises, in addition to Step 2, an optional alkylation step.
  • the compound of formula B2 is introduced into a solvent in the presence of a base and an alkyl halide, which leads to the production of a compound in which R 2 and or R 3 is alkyl.
  • the solvents which can be used are dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), dichloromethane, butanol, dimethylsulfoxide (DMSO), acetonitrile, in particular DMF.
  • the bases that can be used are potassium tertiobutylate (KOtBu), diisopropylethylamine (DIEA), triethylamine (TEA), sodium hydride (NaH), lithium hydride (LiH), potassium hydride (KH ), sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), potassium carbon (K 2 CO 3 ), cesium carbon (Cs 2 CO 3 ), in particular DIEA.
  • KtBu potassium tertiobutylate
  • DIEA diisopropylethylamine
  • TEA triethylamine
  • NaH sodium hydride
  • LiH lithium hydride
  • KH sodium carbonate
  • Na 2 CO 3 potassium carbon
  • Cs 2 CO 3 cesium carbon
  • the process for obtaining a compound according to the invention may comprise, in addition to Step 1, the following steps:
  • Boc is the tert-butoxycarbonyl group
  • R1 is an optionally substituted alkyl group; an optionally substituted alkenyl group; a heterocycloalkyl group; a heteroaryl group, and
  • Step 3 the compound of formula B1 is introduced with 1-chloro-2,4-dinitrobenzene in a polar protic solvent to obtain the compound of formula B3 as an oil.
  • the polar protic solvents which can be used are water, methanol, ethanol, propanol, butan-1-ol, in particular methanol.
  • Step 4 the compound of formula B3 reacts with R 1 -NH 2 in a polar protic solvent to give the compound of formula B 4.
  • the polar protic solvents which can be used are water, methanol, ethanol, propanol, butan-1-ol, in particular butan-1-ol.
  • the process for obtaining a compound according to the invention may further comprise the following step:
  • Boc is the tert-butoxycarbonyl group
  • R 1 is a heterocycloalkyl group or a hetero aryl group
  • R4, A, p, r and s are as defined above.
  • Step 5 the compound of formula B4 is introduced into an acidic solvent, resulting in the compound of formula B5 being obtained.
  • the acidic solvents which can be used are trifluoroacetic acid, trifluoroacetic acid is particularly suitable as an acidic solvent.
  • the process for obtaining a compound comprises, in addition to Step 5, an optional alkylation step.
  • the compound of formula B5 is introduced into a solvent in the presence of a base and an alkyl halide at reflux, which leads to the production of a compound in which R 2 and / or R 3 is alkyl.
  • the solvents which can be used are dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), dichloromethane, butanol, dimethylsulfoxide (DMSO), acetonitrile, in particular DMF.
  • the bases that can be used are diisopropylethylamine (DIEA), triethylamine (TEA), sodium hydride (NaH), lithium hydride (LiH), potassium hydride (KH), sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), potassium carbon (K 2 CO 3 ), cesium carbon (CS 2 CO 3 ), in particular DIEA.
  • DIEA diisopropylethylamine
  • TEA triethylamine
  • NaH sodium hydride
  • LiH lithium hydride
  • KH potassium hydride
  • sodium carbonate Na 2 CO 3
  • potassium carbon K 2 CO 3
  • cesium carbon CS 2 CO 3
  • haloalkylpyridine and amino acid protected by N-Boc used in the process for preparing the compounds of the present invention are generally available from commercial suppliers, such as Sigma-Aldrich, VWR, Bachem.
  • the haloalkylpyridme may also be prepared by the method described in Synthetic Reaction Scheme A below:
  • X is a halogen, for example bromine, chlorine, fluorine, iodine, preferably chlorine, and
  • Step i of Scheme A an alkyldiol and tetrabutylammonium bromide are introduced into an aqueous solution of hydrobromic acid.
  • the mixture is heated to give the bromoalcohol.
  • Any heating techniques used in synthetic processes in organic chemistry can be used, in particular microwave heating is preferred.
  • Step ii of Scheme A the bromoalcohol, pyridinium dihydro-2H-pyran and / or toluenesulfonate are introduced into a polar aprotic solvent which leads to the formation of bromotetrahydropyran-2-yloxyalkane.
  • the polar aprotic solvent makes it possible to solubilize the various reagents involved in the reactions of Step ii of scheme A.
  • the polar aprotic solvents which can be used are dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, in particular dichloromethane is preferred.
  • Step iii of Scheme A diisopropylamine (Pr 2 NH), n-butyllithium (n-BuLi), and 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) - pyrimidinone (DMPU) are first introduced into a polar aprotic solvent.
  • the bromotetrahydropyran-2-yloxyalkane is then added to this mixture to give the compound of formula Cl.
  • the polar aprotic solvent solubilizes the various reagents involved in the reactions of Step iii of scheme A.
  • the polar aprotic solvents that can be used are dichloromethane, Tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, especially tetrahydrofuran is preferred.
  • the compound of formula Cl is introduced into a polar protic solvent.
  • An acidic aqueous solution is then added, which leads to the production of a hydroxyalkylpyridine.
  • the polar protic solvents that can be used are water, methanol, ethanol, propanol, butan-1-ol, especially methanol is preferred.
  • the aqueous acid solution may be an aqueous solution of hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid and mixtures thereof, in particular hydrochloric acid is preferred.
  • Step v of Scheme A the hydroxyalkylpyridine is introduced into an ether solution.
  • a halogenated compound is then added to give the haloalkylpyridine.
  • Useful ethers are the isomers of dioxane.
  • Halogenated compounds are thionyl halides, such as thionyl bromide, thionyl chloride, thionyl fluoride, thionyl iodide, preferably thionyl chloride.
  • the compound obtained by the process according to the invention may be intended for use as a medicament.
  • it can be used as an antibiotic. It can thus be used for the treatment of a bacterial infection, in particular a bacterial infection caused by Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa and their mixture.
  • the infections caused by Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa and their mixture are those mentioned in connection with the use of the compound of Formula 1.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising at least one compound of Formula I, or at least one compound according to the invention, or obtained by the process of the invention and an excipient and / or a solvent.
  • the composition comprises an effective concentration of a compound (ie active substance) according to the invention, or obtained by the method of the invention and also has biocidal properties. It can inhibit the proliferation of a living organism.
  • the composition can inhibit the growth of a living organism and inhibit the adhesion of a living organism to a surface. Said surface is advantageously such as that described above in connection with the use of the compound of Formula 1.
  • a living organism whose proliferation can be inhibited by the composition according to the invention is advantageously such as that described above in connection with the use of the compound of Formula 1.
  • the presence of a single compound of Formula 1 or a single compound according to the invention, or obtained by the process of the invention, is sufficient for the composition according to the invention to have the properties mentioned above.
  • a composition comprising a combination of compounds of Formula I and / or compounds according to the invention and / or obtained by the process of the invention also has the properties mentioned above. Such an association can advantageously lead to synergistic effects between the compounds, such as, for example, reducing the MIC of said composition, reinforcing and / or broadening the spectrum of living organisms whose proliferation is inhibited.
  • the composition may be in solid form or in liquid form.
  • composition when in solid form, it does not include any other biocidal compound.
  • composition When the composition is in liquid form, it further comprises a stabilizer, an adjuvant.
  • the stabilizer may be a compound of Formula 1 because of its role as a preservative.
  • the composition according to the invention is an antifouling paint.
  • the composition according to the invention is particularly effective in inhibiting the proliferation of organisms living in a marine environment.
  • the composition makes it possible to effectively inhibit the adhesion of bacteria and the growth of the microalgae described above on submerged surfaces in a marine environment, for example hulls of ships, oil rigs, tubes, piles. , pipelines, heat exchangers.
  • the composition is also effective in inhibiting the growth of said living marine organisms.
  • the mixture is subjected to microwaves for 10 minutes and then taken up in 15 ml of dichloromethane.
  • the solution obtained is then washed successively with 20 ml of a saturated aqueous sodium carbonate solution, then with 20 ml of water and finally 20 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated under reduced pressure to give a pale yellow oil.
  • bromotetrahydropyran-2-yloxyalkane (Compound 3 or Compound 4) is added for 10 min.
  • the mixture obtained is stirred for 1 hour at -78 ° C. and then gradually brought to room temperature.
  • the solution is stirred for 18 hours and then are introduced 50 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution and 50 ml of water.
  • the two phases obtained are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 100 mL).
  • the combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • CisHsiNO (Compound 8)
  • 1, 1 eq. sodium iodide and 1 eq. 3-chloroalkylpyridine (Compound 9 or Compound 10).
  • 1, 1 eq. of potassium carbonate and 1 eq. amino acid protected with N-Boc (Phe, Met, Ile, Ah, Abu, Aib, Ala, Val, Leu, Phg, Thi, Trp, Trp (Boc), His, His (Boc), Ala (Bth)
  • Gly, Met (O), D-Phe, Tpi, ⁇ -Ala) are solubilized in dimethylformamide.
  • R4 Compound 30 (obtained from Compound 9): Formula B1 in which p
  • 1, 1 eq. sodium iodide and 1 eq. 3-chloroalkylpyridine 1, 1 eq. of potassium carbonate and 1 eq. amino acid protected by N-Boc (Ala (Bth)) are solubilized in dimethylformamide. After stirring for 5 minutes, the two solutions are mixed and refluxed for 18 hours and the solvent is then evaporated off under reduced pressure.
  • 1, 1 eq. sodium iodide and 1 eq. 3-chloroalkylpyridine 1, 1 eq. of potassium carbonate and 1 eq. amino acid protected by N-Boc (Ala (Bth)) are solubilized in dimethylformamide. After stirring for 5 minutes, the two solutions are mixed and refluxed for 18 hours and the solvent is then evaporated off under reduced pressure.
  • CisHigNsOsS (Compound 62)
  • biocidal properties of various compounds synthesized previously were evaluated on 14 bacterial strains, thirteen marine bacteria ⁇ Vibrio harveyi, Vibrio proteolyticus, Vibrio natriegens, Vibrio aestuarianus, Vibrio carchariae, Halomonas aquamarina, Polaribacter irgensii, Roseobacter litoralis, Shewanella putreficiens, Vibrio aestuarianus, Pseudoalteromonas elyakovii, Halomonas aquamarina, Roseobacter litoralis), three terrestrial bacteria (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa) and five microorganisms. algae (Cylindrothecca closterium, Halamphora coffeaeformis Porphyridium purpureum, Exanthemachrysis gayraliae and Pleurochrysis roscoffensis).
  • biocidal properties of the synthesized compounds are also compared to a 4,5-dichloro-2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one (DCOIT) reference substance, a biocidal compound of the SeaNine TM 21 IN product. marine anti-fouling product "Rohm and Hass. Operating mode
  • a stock solution at 1 mg / ml in methanol is prepared.
  • Different daughter solutions are prepared by cascade dilution of the stock solutions (0.01 ⁇ g / mL, 0.1 ⁇ g / mL, 1 ⁇ g / mL and 10 ⁇ g / mL).
  • 100 ⁇ l of each solution are placed in the wells of a 96-well plate. The solvent is evaporated at ambient temperature and the plate is sterilized under UV irradiation.
  • strains of marine bacteria were maintained in solid medium (autoclaved seawater, 0.5% peptone (oxoid) and 1% agar). Before the evaluation of the biocidal properties, the bacterial strains were cultivated in liquid medium (autoclaved seawater, 0.5% peptone (oxoid)). The terrestrial strains were maintained in a solid medium (2.5% nutrient medium (oxoid) and 1% agar). Before the evaluation of the antifouling properties, the bacterial strains were cultured in a liquid medium (purified water and 2.5% of nutrient medium (oxoid)).
  • Inhibition of bacterial growth 100 ⁇ l of a bacterial suspension (2.10 8 cells / ml) are incubated with the test compounds for 48 h at 25 ° C for the marine strains and at 37 ° C for the terrestrial strains. In order to avoid cross-contamination a single strain is used per 96-well plate. The culture medium is used to perform a control experiment. Each experiment is repeated 6 times. The minimum inhibitory concentrations (MIC) are obtained by measuring the optical density at 620 nm using a spectrophotometer (Apollo LB912, Berthold Technologies).
  • the 96-well plate used to evaluate inhibition of bacterial growth is emptied. 100 ml of sterile seawater are used to rinse each well and then dried with room temperature air. Each well is marked with ⁇ of a 0.3% aqueous violet crystal solution. The plates are then washed three times with sterile deionized water, dried with filter paper and then with air at room temperature. The crystal violet is then solubilized by addition of 100 ⁇ l of 95% ethanol in each well. The minimum inhibitory concentrations (MIC) are obtained by measuring the optical density at 595 nm using a plate reader (PolarSTAR Optima, BMG Labtech).
  • Cylindrotheca closterium AC170 (Ehrenberg) Reimann & Lewin (Bacillariophyta, Bacillariophyceae, Bacillariales, Bacillariaceae), Halamphora coffeaeformis AC713 (Agardh) Levkov (Bacillariophyta, Bacillariophyceae, Naviculales, Amphipleuraceae) , Porphyridium purpureum AC122, Exanthemachrysis gayraliae AC15 and Pleurochrysis roscoffensis AC32.
  • the microalgae are maintained in a liquid F / 2 medium under a constant light flux (140 ⁇ . ⁇ 1 ⁇ 2 ) at a temperature of 20 ° C.
  • the amount of chlorophyll a microalgal suspension is determined. 5 mL of the suspension is collected using a GF / F filter (Whatman) which are immediately transferred to a vial containing 5 mL of analytical grade methanol. The vial is placed at a temperature of 4 ° C. for 30 minutes then the excitation at 485 nm and the emission at 645 nm are measured by means of a fluorimeter (PolarSTAR Optima BMG Labtech). A suspension of 0.1 mg of chlorophyll per ml is then prepared.
  • MICs Minimum inhibitory concentrations
  • the purified enzyme was incubated at 25 ° C in the presence of 10 mM L-DOPA in 50 mM phosphate buffer (pH 6.8).
  • the phenol oxidase activity was determined spectrophotometrically with the monitoring of the increase of the absorbance at 475 nm according to the protocol described in the article by H. Niemann et al S AR of Sponge-Inspired Hemibastadin Congeners Inhibiting Blue Mussel
  • PhenolOxidase ", Mar. Drugs 2015, 13, 3061 -3071.
  • One unit of enzymatic activity is defined by the amount of enzyme that catalyzes the formation of 1 mole of dopachrome per minute under the experimental conditions defined above.
  • the various derivatives were tested at a concentration greater than 50 / g / mL. Aliquots of the pure enzyme were incubated for 2 h with the synthesized derivatives and then the activity of the enzyme was measured with L-DOPA or catechol (10 mM) as substrates. All measurements were performed in triplicate. The results are presented as the concentration of the compounds which make it possible to reduce the speed of the enzyme by 50% (IC50 values).
  • Table 5 shows the biocidal properties of the synthesized compounds 14, 15, 17, 19, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 53, 54, 55, 57 and 58 with respect to nine marine bacteria. , three terrestrial bacteria and two microalgae. In particular, Table 5 shows the properties of growth inhibition, or adhesion, or both at the same time of these different compounds.
  • These synthesized compounds are particularly effective in inhibiting the growth of the microalgae Cylindrotheca closterium and Halamphora coffeaeformis, to inhibit the adhesion of marine bacteria Polaribacter irgensii (Gram -) and Shewanella putrefaciens (Gram -), and for inhibit the adhesion of terrestrial bacteria Staphylococcus aureus (Gram +) and Pseudomonas aeruginosa (Gram -). These living organisms are specific to the phenomenon of soiling.
  • compound 15 is particularly effective in inhibiting the growth of Cylindrotheca closterium.
  • Compound 17 is, in turn, particularly effective in inhibiting the growth of Cylindrotheca closterium and Halamphora coffeaeformis.
  • Table 6 shows the biocidal properties of synthesized compounds 14, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 43 and 44 screws. to five marine bacteria.
  • Table 6 demonstrates the growth inhibition and / or adhesion properties of these various compounds.
  • compounds 14, 22, 25, 26, 27, 31, 32, 34 and 35 exhibit inhibitory activity on the growth and adhesion of marine bacteria.
  • mixing the tested compounds it is possible to obtain a product that is effective against a wide range of marine and terrestrial bacterial strains.
  • Table 7 demonstrates the biocidal properties of synthesized compounds 14, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 32, 35, 43, 44, 47 and 50 with respect to five microalgae. In particular, Table 7 demonstrates the growth inhibition and / or adhesion properties of these various compounds.
  • MICs Minimum Inhibition Concentrations
  • GI inhibition of growth
  • AI inhibition of adhesion
  • PO Phenol oxidase
  • the IC 50 of some compounds is low, particularly for compounds 14, 22, 25, 32 and 35 it is less than 10. This IC 50 value is particularly interesting because the lower the value, the more the molecule is potentially effective on the last stage of the fouling phenomenon, namely the adhesion of marine macroorganisms.
  • the biocidal properties of 16 of the compounds synthesized previously were evaluated on five strains of microorganisms, including three terrestrial bacteria (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, and Pseudomonas aeruginosa), a yeast (Candida albicans) and a mold (Aspergillus Brasiliensis) of interest in the cosmetic field according to ISO 11930: 2012, and five microorganisms of interest in the field of construction (a yeast (Saccharomyces cerevisiae), a mold (Penicillium purpurogenum), and three terrestrial bacteria (Pseudomonas fluor escens, Alcaligenes faecalis, Burkholderia cepacia)).
  • the bacteria on the one hand and the mold / yeasts on the other hand were grouped in "pool".
  • a 0.1 mg / mL solution and a 0.01 mg / mL solution of compound in DMSO are prepared.
  • TSA Trypcase Soy
  • Sabouraud + Chloramphenicol culture medium 22 ° C. ⁇ 2 ° C. The strength of the inoculum varies depending on the strain.
  • Each of the two solutions comprising the test compounds is contacted with a culture medium comprising a bacterial strain, a yeast strain and a mold strain. After 7 days, the medium is spread on a box and the number of bacteria or yeast and mold is counted after incubation.
  • Each of the two solutions comprising the compounds tested is placed in contact with a culture medium comprising either the bacterial strains (Pool Bacteria) or the yeast strain and the mold strain (Pool Mold / Yeast). After 7 days, the medium is spread on a box and the number of bacteria or yeast and mold is counted after incubation.
  • a culture medium comprising either the bacterial strains (Pool Bacteria) or the yeast strain and the mold strain (Pool Mold / Yeast). After 7 days, the medium is spread on a box and the number of bacteria or yeast and mold is counted after incubation.
  • Compounds 14 and 25 show good efficacy against the yeasts tested.
  • the compound has a biostatic effect (ie, an inhibitory effect of the proliferation of the organism) important against Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa and a biocidal effect (ie an effect causing death of the organism) on Staphylococcus aureus, Candida albicans and Aspergillus brasiliensis.
  • Compound 22 has a high efficacy against the molds and yeasts tested, as well as a remarkable biostatic effect against Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa.
  • Compounds 28 and 29 have good efficacy against the molds and yeasts tested. Compound 28 also has a biostatic effect against Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa.
  • Compounds 27, 30, 33, 35, 45, 48, 50, 59, 60, 61 and 62 exhibit good antimicrobial efficacy against Staphylococcus aureus.
  • Compounds 30, 45 and 37 also show good efficacy against Candida albicans.
  • Compound 48 has a biostatic effect against all strains tested.
  • biocide should be understood in the strict sense as referring to a “killer” effect.
  • Compounds 20, 23, 26, 65, 49, 16, 68 and 69 exhibit effective biocidal properties against Candida albicans and Aspergillus brasiliensis, strains of interest in the cosmetic field.
  • Compound 34 is the only one to exhibit effective biocidal activity against Candida Albicans, Aspergillus brasiliensis and Escherichia coli. It also has a biocidal effect against bacteria as well as mold and yeast strains of the mixture of strains of interest in the field of construction.
  • Samples 20, 21 and 23 show a biocidal effect against mold and yeast strains of the mixture of strains of interest in the field of construction.

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Abstract

La présente invention porte sur les utilisations de composés de Fromule I qui sont des conjugués d'acide aminé-Pyridine/pyridinium ayant des propriétés biocides, et de nouveaux composés conjugués d'acide aminé-Pyridine/pyridinium.

Description

CONJUGUES D'ACIDE AMINE-PYRIDINE/PYRIDINIUM ET LEURS UTILISATIONS EN TANT QU'AGENTS BIOCIDES
Domaine de l'invention
La présente invention concerne les utilisations de composés qui sont des conjugués d'acide aminé-Pyridine/pyridinium ayant des propriétés biocides, et de nouveaux composés conjugués d'acide aminé-Pyridine/pyridinium.
Contexte de l'invention
Tout objet immergé est susceptible de subir un phénomène connu sous le nom de salissure et défini comme étant le dépôt ou le développement de micro- ou de macro-organismes vivants. Il existe, par exemple, près de 25 000 espèces marines susceptibles de se fixer et de coloniser des surfaces immergées dans l'environnement marin. Les plus communes sont des bactéries, des micro-algues, des algues (vertes ou brunes) et des invertébrés marins : bryozoaires, mollusques (bernacles), ascidies ou éponges.
Ce phénomène est constitué de plusieurs étapes successives : adsorption de molécules organiques et formation d'un "film primaire", adhésion de bactéries sur le "film primaire", développement et croissance de couches successives de colonies bactériennes et formation d'un "biofilm", fixation et développement de cellules eucaryotes, puis de larves, et enfin, après métamorphoses, d'organismes sessiles qui occupent très rapidement la totalité de la surface disponible.
Les conséquences de ce phénomène sont à la fois économiques (corrosion rapide et augmentation du poids des surfaces colonisées, surconsommation en carburant, frais d'entretien) et écologiques (augmentation des émissions de gaz à effet de serre, introduction de nouvelles espèces, augmentation de rejets toxiques).
Afin d'empêcher ce phénomène, différentes stratégies ont été mises en place dont la plus commune est l'utilisation de peintures antisalissures. Ces peintures comprennent des composés ayant des propriétés biocides, dont les plus efficaces et les plus répandus étaient l'Oxyde de Tributyl Etain (TBTO) et ses dérivés. Ces composés ont été interdits en 2008 car ils sont très toxiques, surtout pour des organismes non ciblés, et non biodégradables. Ils ont été remplacés par des mélanges d'agents biocides inorganiques (à base de cuivre, par exemple) et de composés biocides organiques, majoritairement des herbicides et des pesticides, non biodégradables également. Les composés inorganiques ne sont efficaces que pour des concentrations élevées (environ 10 μg/L) et l'impact des composés organiques sur la faune et la flore marines n'est pas connu et jugé préoccupant par la commission européenne. Il serait donc utile de trouver des composés qui puissent être utilisés à de faibles teneurs, pour inhiber la prolifération d'un organisme vivant de façon efficace tout en étant respectueux de l'environnement (biodégradabilité).
Au sens de la présente invention, un organisme vivant est un organisme nuisible pour le milieu l'environnant. Un organisme vivant est, par exemple, une bactérie, une algue, une micro-algue, une balane, une bernacle, une ascidie, un coquillage, une bryophyte, un hydrozoaire, un champignon.
De façon surprenante, la Demanderesse a trouvé des composés qui répondent à ces besoins. En effet, ces composés sont des conjugués d'acide aminé-Pyridine/pyridinium. Ils sont biodégradables. Ils présentent également des propriétés biocides qui leur permettent d'inhiber la prolifération d'un organisme vivant pour une Concentration Minimale Inhibitrice (notée ci-après CMI) comprise de 0,001 partie par million à 10 parties par million (noté ci-après ppm).
Ainsi, l'invention a pour objet, selon un premier aspect, un composé représenté par la Formule 1 suivante :
Figure imgf000003_0001
Formule 1 dans laquelle
Ri est un oxygène ; un hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle éventuellement substitué ; un groupe aryle ; un groupe hétérocycloalkyle ; un groupe hétéroaryle ; un groupe hétérocycloalkylium ou un groupe hétéroarylium ;
R2 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R3 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
P4 est un méthyle ; un éthyle ; un z'so-propyle ; un sec-butyle ; un z'so-butyle ; un phényle ; un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
où le trait ondulé indique le site de fixation et Boc est le groupe terf-butoxycarbonyle, m et n sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
p est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2;
r est un nombre entier de 1 à 12, de préférence choisi parmi 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 et 11, et plus préférentiellement encore égal à 3 ;
s est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3, 4 et 5, de préférence 1 ou 2 ; A" est un ion choisi dans le groupe consistant en Cl", CF3COO", CF3SO3 ", Γ, Br", CIO4" et leurs mélanges ;
destiné à être utilisé en tant qu'agent biocide.
Selon un second aspect, l'invention a également pour objet, l'utilisation d'un composé représenté par la Formule 1 suivante :
Figure imgf000005_0001
Formule 1 dans laquelle
Ri est un oxygène ; un hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle éventuellement substitué ; un groupe aryle ; un groupe hétérocycloalkyle ; un groupe hétéroaryle ; un groupe hétérocycloalkylium ou un groupe hétéroarylium ;
R2 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R3 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R4 est un méthyle ; un éthyle ; un z'so-propyle ; un sec-butyle ; un z'so-butyle ; un phényle ; un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
où le trait ondulé indique le site de fixation, et Boc est le groupe tert-butoxycarbonyle m et n sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
p est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2;
r est un nombre entier de 1 à 12, de préférence choisi parmi 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 et 11, et plus préférentiellement encore égal à 3 ;
s est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3, 4 et 5, de préférence 1 ou 2 ;
A" est un ion choisi dans le groupe consistant en Cl", CF3COO", CF3SO3 ", Γ, Br", CIO4 " et leurs mélanges,
en tant qu'agent biocide dans un produit destiné au domaine de la construction, dans une peinture antisalissure, en tant que conservateur dans un produit cosmétique, en tant que désinfectant de matériel, ou dans un détergent. Selon un troisième aspect, l'invention a également pour objet, un composé représenté par la Formule 1 suivante :
Figure imgf000007_0001
Formule 1 dans laquelle
Ri est un oxygène ; un hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle éventuellement substitué ; un groupe aryle ; un groupe hétérocycloalkyle ; un groupe hétéroaryle ; un groupe hétérocycloalkylium ou un groupe hétéroarylium ;
R2 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R3 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R4 est méthyle, un éthyle ; un z'so-propyle ; un sec-butyle ; un z'so-butyle ; un phényle ; un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
où le trait ondulé indique le site de fixation, et Boc est le groupe tert-butoxycarbonyle m et n sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
p est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
r est un nombre entier compris entre 1 et 12, de préférence choisi parmi 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 et 11 , et plus préférentiellement encore égal à 3 ;
s est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3, 4 et 5, de préférence 1 ou 2 ;
A" est un ion choisi dans le groupe consistant en Cl", CF3COO", CF3SO3 ", Γ, Br", CIO4 " et leurs mélanges,
avec la condition que si :
1) m=0, n=0, p=0, r=3, s=2 alors R2 n'est pas un hydrogène,
2) m=0, n=0, p=0, r=2, s=2 alors R2 n'est pas un hydrogène, et
3) m = 0, n = 0, p = 1, r = 3, s = 1 R2 est Boc, alors R4 n'est pas un méthyle. Selon un quatrième aspect, l'invention a également pour objet, un procédé d'obtention d'un composé selon l'invention ou tel qu'utilisé selon l'invention comprenant l'étape suivante :
Figure imgf000009_0001
dans lequel X est un halogène, par exemple le brome, le chlore, le fluor, l'iode, de préférence le chlore, les autres éléments étant tels que définis pour le composé selon l'invention ou pour le composé tel qu'utilisé selon l'invention.
Selon un cinquième aspect, l'invention a également pour objet une composition comprenant au moins un composé de Formule 1 ou un composé selon l'invention ou obtenu par le procédé selon l'invention et un excipient et/ou un solvant. Description détaillée de l'invention
Utilisation
Selon un premier aspect, la présente invention concerne un composé représenté par la Formule 1 suivante :
Figure imgf000009_0002
Formule 1
dans laquelle
Ri est un oxygène ; un hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle éventuellement substitué ; un groupe aryle ; un groupe hétérocycloalkyle ; un groupe hétéroaryle ; un groupe hétérocycloalkylium ou un groupe hétéroarylium ;
R2 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R3 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R4 est un méthyle ; un éthyle ; un z'so-propyle ; un sec-butyle ; un z'so-butyle ; un phényle ; un groupe représenté par les formules suivantes :
5
Figure imgf000010_0001
où le trait ondulé indique le site de fixation et Boc est le groupe tert-butoxycarbonyle, m et n sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
p est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
r est un nombre entier de 1 à 12, de préférence choisi parmi 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 et 11, et plus préférentiellement encore égal à 3 ;
s est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3, 4 et 5, de préférence 1 ou 2 ;
A" est un anion choisi dans le groupe consistant en Cl", CF3COO", CF3SO3 ", Γ, Br", CIO4 " et leurs mélanges ;
destiné à être utilisé en tant qu'agent biocide. Au sens de la présente invention, par "composé" on entend aussi bien le composé en tant que tel, ses énantiomères, diastéréoisomères, hydrates, solvates, formes cristallines et isomères géométriques, tautomères que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Au sens de la présente invention, le terme "groupe alkyle" désigne un groupe hydrocarbyle linéaire ou ramifié de formule CzFÎ2Z+i où z est un entier allant de 1 à 12. Des exemples de groupe alkyle sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le sec- butyle, le tert-butyle, l'isopentyle, le 2-éthyl-propyle, le 1,2-diméthyl-propyle.
Au sens de la présente invention, le terme "groupe alcényle" désigne un groupe hydrocarbyle linéaire ou ramifié de formule CyH2y_i où y est un entier allant de 2 à 12.
Au sens de la présente invention, le terme "groupe alkyle éventuellement substitué" désigne un groupe alkyle ou un groupe alkyle substitué par un groupe alkyle, alcényle, aryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, hétérocycloalkylium ou hétéro arylium.
Au sens de la présente invention, le terme "groupe alcényle éventuellement substitué" désigne un groupe alcényle ou un groupe alcényle substitué par un groupe alkyle, alcényle, aryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, hétérocycloalkylium ou hétéro arylium. Au sens de la présente invention, le terme "groupe aryle" désigne un groupe hydrocarbyle polyinsaturé aromatique, ayant un seul cycle (c'est-à-dire phényle) ou plusieurs cycles accolés (par exemple naphtyle) ou plusieurs cycles reliés par au moins une liaison covalente (par exemple biphényle, fluorènyle), qui contiennent typiquement 5 à 15 atomes de carbone, préférentiellement 6 à 10, et où au moins un cycle est aromatique. Le cycle aromatique peut optionnellement comprendre un à deux cycles supplémentaires (soit cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle) accolés. Le terme groupe aryle comprend également les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes carbocycliques décrits ci-dessus. Le terme groupe aryle comprend aussi les dérivés substitués des systèmes carbocycliques décrits ci-dessus, les substituants pouvant être un groupe alkyle, alcényle, aryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, hétérocycloalkylium, hétéroarylium ou un groupe azoté, par exemple NH2, N02, de préférence le substituant est N02.
Au sens de la présente invention, le terme "groupe cycloalkyle" désigne un groupe hydrocarbyle cyclique, insaturé ou saturé, présentant un ou 2 cycles et comportant 3 à 10 atomes de carbone.
Au sens de la présente invention, le terme "groupe hétérocycloalkyle" désigne un groupe cycloalkyle dans lequel au moins un atome de carbone est remplacé par un atome d'oxygène, d'azote et/ou de soufre.
Au sens de la présente invention, le terme "groupe hétérocycloalkylium" désigne l'acide conjugué, chargé positivement, d'un groupe hétérocycloalkyle correspondant et en reprend donc les caractéristiques énoncées précédemment. Un groupe hétérocycloalkylium comprend également un anion dans des proportions telles que l'électroneutralité est respectée et choisi dans le groupe consistant en Cl", CF3COO", CF3SO3 ", Γ, Br", CIO4 " et leurs mélanges.
Au sens de la présente invention, le terme "groupe hétéroaryle" désigne un cycle ou deux cycles accolés ou reliés par une liaison covalente, comprenant 5 à 12 atomes de carbone, préférentiellement 6 à 10 atomes de carbone, où au moins l'un des cycles est aromatique et où au moins un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre. Le terme groupe hétéroaryle comprend également des systèmes décrits ci-dessus ayant un groupe aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle accolé. Au sens de la présente invention, le terme "groupe hétéroarylium" désigne l'acide conjugué, chargé positivement, d'un groupe hétéroaryle correspondant et en reprend donc les caractéristiques énoncées précédemment. Un groupe hétéroarylium comprend également un anion dans des proportions telles que l'électroneutralité est respectée et choisi dans le groupe consistant en Cl", CF3COO", CF3SO3 ", Γ, Br", CIO4 " et leurs mélanges. Au sens de la présente invention, le terme "groupe alkoxycarbonyle" désigne un groupe choisi parmi les groupes de formule -C(0)0-alkyle, de formule -C(0)0-alkyle éventuellement substitué et de formule -C(0)0-aryle, dans lesquels le terme alkyle, similaire à groupe alkyle, le terme alkyle éventuellement substitué, similaire à groupe alkyle éventuellement substitué, et le terme aryle, similaire à groupe aryle, sont tels que définis précédemment. Le groupe alkoxycarbonyle est choisi parmi le tert-butoxycarbonyle (Boc), le benzyloxycarbonyle, le 9- fluorènylméthoxycarbonyle, de préférence le tert-butoxycarbonyle (Boc). Le groupe alkoxycarbonyle permet de protéger l'atome d'azote de la fonction aminé de l'acide aminé lors de la synthèse du composé de l'invention, et n'altère pas la réactivité dudit composé vis-à-vis de l'inhibition de la prolifération d'organisme vivant.
Au sens de la présente invention, A" est un anion dans des proportions telles que le composé de Formule 1 est électroniquement neutre. L'anion A" est choisi dans le groupe consistant en Cl", CF3COO", CF3SO3 ", Γ, Br", CIO4 " et leurs mélanges, de préférence, l'anion A" est Cl" ou CF3COO .
Le composé de Formule 1 est utilisé en tant qu'agent biocide. Au sens de la présente invention, le terme "agent biocide" désigne un composé ayant des propriétés lui permettant de détruire, repousser ou rendre inoffensifs les organismes vivants, en particulier lui permettant d'inhiber la prolifération d'un organisme vivant (ce dernier effet étant également qualifié de "bio statique"). Sans vouloir être lié par aucune théorie, les inventeurs sont d'avis que la propriété d'inhibition de la prolifération d'un organisme vivant par un composé de Formule 1 résulte de l'inhibition de la croissance ou de la multiplication dudit organisme vivant, ou de l'adhésion dudit organisme vivant sur une surface ou des deux en même temps. L'organisme vivant peut ainsi être tué (effet biocide) ou sa multiplication peut être stoppée (effet biostatique).
L'utilisation du composé de Formule 1 est particulièrement efficace contre un organisme vivant choisi dans le groupe consistant en une bactérie marine, une bactérie terrestre, une algue, une micro-algue, un champignon tel qu'une moisissure et une levure ; en particulier une bactérie marine, une bactérie terrestre et une micro-algue. La bactérie marine peut être choisie dans le groupe consistant en Halomonas aquamarina, Pseudoalteromonas atlantica, Pseudomonas perfectomarina, Pseudoalteromonas putida, Polaribacter irgensii, Roseobacter litoralis, Shewanella putreficiens, Vibrio harveyi, Vibrio proteolyticus, Vibrio natriegens, Vibrio aestuarianus, Vibrio carchariae, et leurs mélanges, en particulier Halomonas aquamarina, Polaribacter irgensii, Roseobacter litoralis, Shewanella putreficiens, Vibrio harveyi, Vibrio proteolyticus, Vibrio natriegens, Vibrio aestuarianus, Vibrio carchariae, Vibrio aestuarianus, Pseudoalteromonas elyakovii, Halomonas aquamarina, Roseobacter litoralis, et leurs mélanges, plus particulièrement Polaribacter irgensii, Shewanella putrefaciens, Vibrio aestuarianus, Pseudoalteromonas elyakovii, Halomonas aquamarina, Roseobacter litoralis, et leur mélange, et plus particulièrement encore Polaribacter irgensii, Shewanella putrefaciens et leur mélange.
La bactérie terrestre peut être choisie dans le groupe consistant en Bacillus subtilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Micrococcus luteus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus, Streptococcus foecalis, Enterococcus faecium, Acinetobacter baumannii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii, Candida albicans, Aspergillus Brasiliensis, Pseudomonas fluorescens, Alcaligenes faecalis, Burkholderia cepacia et leurs mélanges, en particulier, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus Brasiliensis, Pseudomonas fluorescens, Alcaligenes faecalis, Burkholderia cepacia et leurs mélanges, plus particulièrement Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa et leur mélange, et plus particulièrement encore Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa et leur mélange.
La micro-algue peut notamment être choisie dans le groupe consistant en Cylindrothecca closterium, Halamphora coffeaeformis, Porphyridium purpureum, Exanthemachrysis gayraliae, Pleurochrysis roscoffensis, et leurs mélanges, en particulier Cylindrotheca closterium et Halamphora coffeaeformis, et leur mélange.
Le champignon peut être notamment une moisissure ou une levure.
La moisissure peut notamment être choisie dans le groupe des Pénicillium, en particulier Pénicillium purpurogenum.
La levure peut notamment être choisie dans le groupe des Saccharomyces ou Candida, en particulier Saccharomyces cerevisiae ou Candida Albicans, plus particulièrement Candida Albicans.
Le composé de Formule 1 est un conjugué d'acide aminé-Pyridine/pyridinium, il est potentiellement biodégradable, c'est-à-dire qu'il peut se décomposer sans effet dommageable sur le milieu naturel environnant. Par conséquent, l'utilisation du composé de Formule 1 permet d'inhiber la prolifération d'un organisme vivant, tout en préservant le milieu naturel environnant.
Enfin, la CMI du composé de Formule 1 contre la prolifération d'un organisme vivant est comprise de 0,001 ppm à 10 ppm.
Le composé de Formule 1 peut donc avantageusement être utilisé en application sur une surface à traiter. Ladite surface peut être en matériau biologique, métallique ou plastique, en bois, en verre, elle peut également être immergée dans l'environnement marin. Des surfaces à traiter sont, par exemple, des coques de bateaux en acier, en bois ou en plastique (polyester des matériaux composites), des fenêtres en verre. Une surface en matériau biologique peut être la peau humaine ou animale.
Grâce à ses propriétés (biocide, biodégradabilité et basse CMI), le composé représenté par la Formule 1 suivante :
Figure imgf000015_0001
Formule 1
dans laquelle
Ri est un oxygène ; un hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle éventuellement substitué ; un groupe aryle ; un groupe hétérocycloalkyle ; un groupe hétéroaryle ; un groupe hétérocycloalkylium ou un groupe hétéroarylium ;
R2 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R3 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R4 est un méthyle ; un éthyle ; un z'so-propyle ; un sec-butyle ; un z'so-butyle ; un phényle ; un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
où le trait ondulé indique le site de fixation et Boc est le groupe tert-butoxycarbonyle, m et n sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
p est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
r est un nombre entier de 1 et 12, de préférence choisi parmi 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 et 11, et plus préférentiellement encore égal à 3 ;
s est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3, 4 et 5, de préférence 1 ou 2 ;
A" est un anion choisi dans le groupe consistant en Cl", CF3COO", CF3SO3 ", Γ, Br", CIO4 " et leurs mélanges ;
peut avantageusement être utilisé en tant qu'agent biocide dans un produit destiné au domaine de la construction, par exemple dans une peinture ou un vernis, ou dans une peinture antisalissure. Il peut également être utilisé comme conservateur dans un produit cosmétique (savons, crèmes), ou comme désinfectant de matériel, de préférence de matériel médical, en particulier de surface de matériel, ou dans un détergent (liquide vaisselle).
L'utilisation du composé de Formule 1 peut être particulièrement efficace pour inhiber la prolifération d'organismes vivants spécifiques du phénomène de salissure. Ainsi l'utilisation d'un composé de Formule 1 permet d'inhiber la croissance de Cylindrotheca closterium et Halamphora coffeaeformis. L'utilisation du composé de Formule 1 peut être aussi efficace pour inhiber l'adhésion de Polaribacter irgensii, de Shewanella putrefaciens, de Staphylococcus aureus, de Pseudomonas aeruginosa, de Vibrio aestuarianus, de Pseudoalteromonas elyakovii, de Halomonas aquamarina et de Roseobacter litoralis. L'utilisation du composé de Formule 1 peut être aussi efficace pour inhiber la croissance et l'adhésion de Halomonas aquamarina Le composé de Formule 1 peut être utilisé en tant qu'agent antibactérien. Au sens de la présente invention, le terme "agent antibactérien" désigne un composé ayant des propriétés antibactériennes lui permettant d'inhiber la prolifération d'une bactérie. Sans vouloir être lié par aucune théorie, les inventeurs sont d'avis que la propriété d'inhibition de la prolifération d'une bactérie par un composé de Formule 1 résulte de l'inhibition de la croissance de ladite bactérie, ou de l'adhésion de ladite bactérie. De plus, l'utilisation du composé de Formule 1 est particulièrement efficace pour inhiber la prolifération de bactéries, et plus particulièrement, pour inhiber l'adhésion et la croissance des bactéries mentionnées ci-dessus.
Le composé de Formule 1 peut être destiné à être utilisé comme médicament. En particulier, le composé de Formule 1 peut être destiné à être utilisé comme antibiotique dans le traitement d'une infection bactérienne, en particulier une infection bactérienne causée par Staphylococcus aureus et/ou Pseudomonas aeruginosa. En effet, et avantageusement, l'utilisation du composé de Formule 1 peut être efficace pour inhiber la prolifération des bactéries terrestres mentionnées ci- dessus, en particulier Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa. Ces deux bactéries sont connues comme étant résistantes à l'activité biocide des antibiotiques usuels. Elles sont également la cause d'infection bactérienne chez l'homme et l'animal comme les diarrhées, des infections cutanées suppuratives, des myosites aiguës, des pneumonies, des endocardites, des infections urinaires, des phlébites, certains types d'entérite, des méningites, des ostéomyélites, causées par Staphylococcus aureus, les infections nosocomiales (pulmonaires, urinaires, gastro- intestinales) les infections oculaires, les infections cutanées, les infections respiratoires, les otites causées par Pseudomonas aeruginosa.
Selon un mode de réalisation préféré, on utilise un composé de Formule 1 dans laquelle
Ri est un oxygène ; un hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle éventuellement substitué ; un groupe aryle ; un groupe hétérocycloalkyle ; un groupe hétéroaryle ; un groupe hétérocycloalkylium ou un groupe hétéroarylium ;
R2 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R3 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R4 est un méthyle ; un z'so-propyle ; un sec-butyle ; un z'so-butyle ; un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
où le trait ondulé indique le site de fixation ;
m, n et p sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
r est un nombre entier de 1 et 12, de préférence choisi parmi 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 et 11, et plus préférentiellement encore égal à 3 ;
s est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3, 4 et 5, de préférence 1 ou 2 ;
A" est un anion choisi dans le groupe consistant en Cl", CF3COO", CF3SO3 ", Γ, Br", C104 " et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation préféré, on utilise un composé de Formule 1 dans lequel R2 est un hydrogène ou un groupe alkoxycarbonyle.
Selon un mode de réalisation préféré, on utilise un composé de Formule 1 dans lequel R3 est un hydrogène ou un groupe alkoxycarbonyle. Selon un mode de réalisation préféré, on utilise un composé de Formule 1 dans lequel R2 et R3 sont un hydrogène ou un groupe alkoxycarbonyle.
Selon un mode de réalisation préféré, on utilise un composé de Formule 1 dans lequel R4 est un méthyle ; un éthyle ; un z'so-propyle ; un sec-butyle ; un z'so-butyle ; un phényle ; un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
plus préférentiellement encore, R4 est un méthyle ; un z'so-propyle ; un sec-butyle ; un iso- butyle ; un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000020_0001
Selon un mode de réalisation particulier, on utilise les composés de Formule 1 telle que définie ci-dessus avec la condition que si :
1) m=0, n=0, p=0, r=3, s=2 alors R2 n'est pas un hydrogène, et
2) m=0, n=0, p=0, r=2, s=2 alors R2 n'est pas un hydrogène,
plus particulièrement encore, on utilise les composés de Formule 1 telle que définie ci-dessus avec la condition que si :
1) m=0, n=0, p=0, r=3, s=2 alors R2 n'est pas un hydrogène,
2) m=0, n=0, p=0, r=2, s=2 alors R2 n'est pas un hydrogène, et
3) m = 0, n = 0, p = 1, r = 3, s = 1 R2 est Boc, alors R4 n'est pas un méthyle.
Selon un mode de réalisation spécifique, on utilise le composé de Formule 1 dans laquelle m=0, n=0, p = 1, r = 3, s = 1, R2 est tert-butoxycarbonyle et R4 est sec-butyle pour inhiber la prolifération d'une micro-algue citée ci-dessus. En particulier l'utilisation de ce composé de Formule 1 est efficace pour inhiber la croissance et/ou l'adhésion de Halamphora coffeaformis.
Selon un mode de réalisation spécifique, on utilise le composé de Formule 1 dans laquelle m=0, n=0, p = 0, r = 3, s = 5, et R2 est hydrogène pour inhiber la prolifération d'une micro-algue citée ci-dessus. En particulier l'utilisation de ce composé de Formule 1 est efficace pour inhiber la croissance de Cylindrothecca closterium et/ou de Halamphora coffeaformis. L'utilisation de ce composé de Formule 1 est aussi efficace pour inhiber l'adhésion de Halamphora coffeaformis.
Figure imgf000021_0001
21
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Composé de Formule 1
L'invention a également pour objetun composé représenté par la Formule 1 suivante :
Figure imgf000025_0002
Formule 1 dans laquelle
Ri est un oxygène, un hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle éventuellement substitué ; un groupe aryle ; un groupe hétérocycloalkyle ; un groupe hétéroaryle ; un groupe hétérocycloalkylium ou un groupe hétéroarylium ;
R2 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R3 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ; R4 est un méthyle ; un éthyle ; un z'so-propyle ; un sec-butyle ; un z'so-butyle ; un phényle ; un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
où le trait ondulé indique le site de fixation et Boc est le groupe tert-butoxycarbonyle, m et n sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
p est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
r est un nombre entier compris entre 1 et 12, de préférence choisi parmi 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 et 11 , et plus préférentiellement encore égal à 3 ;
s est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3, 4 et 5, de préférence 1 ou 2 ;
A" est un anion choisi dans le groupe consistant en Cl", CF3COO", CF3SO3 ", Γ, Br", CIO4 " et leurs mélanges ;
avec la condition que si :
1) m = 0, n = 0, p = 0, r = 3, s = 2 alors R2 n'est pas un hydrogène,
2) m = 0, n = 0, p = 0, r = 2, s = 2 alors R2 n'est pas un hydrogène, et
3) m = 0, n = 0, p = 1, r = 3, s = 1 R2 est Boc, alors R4 n'est pas un méthyle.
Il est précisé que, dans toute cette demande, l'expression « compris(e) entre ... et ... » doit s'entendre comme excluant les bornes citées.
Selon un mode de réalisation, dans la Formule 1, Ri est un oxygène, un hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle éventuellement substitué ; un groupe aryle ; un groupe hétérocycloalkyle ; un groupe hétéroaryle ; un groupe hétérocycloalkylium ou un groupe hétéroarylium ;
R2 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R3 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R4 est un méthyle ; un z'so-propyle ; un sec-butyle ; un z'so-butyle ; un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000028_0001
où le trait ondulé indique le site de fixation et Boc est le groupe tert-butoxycarbonyle, m et n sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
p est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
r est un nombre entier compris entre 1 et 12, de préférence choisi parmi 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 et 1 1 , et plus préférentiellement encore égal à 3 ;
s est un nombre entier choisi parmi 1 , 2, 3, 4 et 5, de préférence 1 ou 2 ;
A" est un anion choisi dans le groupe consistant en Cl", CF3COO", CF3SO3 ", Γ, Br", CIO4 " et leurs mélanges ; avec la condition que si :
1) m = 0, n = 0, p = 0, r = 3, s = 2 alors R2 n'est pas un hydrogène,
2) m = 0, n = 0, p = 0, r = 2, s = 2 alors R2 n'est pas un hydrogène, et
3) m = 0, n = 0, p = 1 , r = 3, s = 1 R2 est Boc, alors R4 n'est pas un méthyle. Selon un mode de réalisation, dans la Formule 1 , si Ri est un groupe alkyle éventuellement substitué ou un groupe alcényle éventuellement substitué alors r, et z ou y ont la même valeur. De préférence, r est égal à 3 car pour cette valeur la synthèse du composé selon l'invention est facilitée et est plus économique.
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule 1 , Ri est un groupe alkyle substitué par un groupe hétéroaryle. De façon tout à fait préférée, ledit groupe hétéroaryle est la pyridine.
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule 1 , Ri est un groupe alkyle substitué par un groupe hétéro arylium. De façon tout à fait préférée, ledit groupe hétéroarylium est le pyridinium et l'anion est CF3COO".
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule 1 , R2 est un hydrogène ou un groupe alkoxy carbony le .
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule 1 , R3 est un hydrogène ou un groupe alkoxycarbonyle.
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule 1 , R2 et R3 sont un hydrogène ou un groupe alkoxycarbonyle. Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule 1 , R4 est un méthyle ; un éthyle ; un iso- propyle ; un sec-butyle ; un z'so-butyle ; un phényle ; un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
R4 est un méthyle ; un z'so-propyle ; un sec-butyle ; un z'so-butyle ; un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000031_0001
Selon un mode de réalisation particulier, dans la Formule 1 , Ri est un oxygène, un hydrogène; un groupe alkyle substitué par un groupe hétéroaryle ou par un groupe hétéro arylium, R2 est un hydrogène, un groupe alkoxycarbonyle, R3 est un hydrogène, un groupe alkoxycarbonyle et R4 est un sec-butyle, un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000031_0002
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule 1 , Ri est un hydrogène, un 3- propylpyridine ou un 3-propylpyridinium, R2 est un hydrogène ou un tert-butoxycarbonyle, R3 est un hydrogène et R4 est un sec-butyle, un roupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000031_0003
Particulièrement, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés du Tableau 1 suivant :
Tableau 1
Figure imgf000031_0004
31
Figure imgf000032_0001
32
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
ans esque es oc est e groupe tert- utoxycar onye.
En particulier, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés du Tableau 2 suivant : Tableau 2
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
dans lesquelles Boc est le groupe tert-butoxycarbonyle.
Plus particulièrement, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés du Tableau 3 suivant :
Tableau 3
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
Plus particulièrement encore, le composé selon l'invention est choisi parmi les composés du Tableau 4 suivant :
Tableau 4
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
Ces composés sont les composés les moins onéreux et les plus aisément synthétisables des composés de Formule 1, car la longueur de la chaîne alkyle, représentée par r, est courte (r est égal à 3). De plus, ils sont particulièrement efficaces pour inhiber la prolifération d'une bactérie, marine et terrestre, d'algues et de micro-algues, et plus particulièrement, pour inhiber l'adhésion des bactéries marines et terrestres et la croissance des micro-algues mentionnées ci-dessus.
Le composé selon l'invention peut être destiné à être utilisé en tant que médicament. En particulier, il peut être utilisé comme antibiotique. Il peut ainsi être utilisé pour le traitement d'une infection bactérienne, en particulier d'une infection bactérienne causée par Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa et leur mélange.
Les infections causées par Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa et leur mélange sont celles citées en rapport avec l'utilisation du composé de Formule 1. Procédé
Selon un troisième aspect, l'invention concerne un procédé d'obtention d'un composé selon l'invention, ledit procédé d'obtention comprend l'étape suivante :
Figure imgf000040_0001
dans lequel X est un halogène, par exemple le brome, le chlore, le fluor, l'iode, de préférence le chlore,
dans lequel Boc est le groupe tert-butoxycarbonyle, et
dans lequel P , p, r et S sont tels que définis précédemment.
Dans l'Etape 1 , l'halo génoalkylpyridine et l'acide aminé protégé par N-Boc sont introduits dans un solvant aprotique polaire pour donner le composé de formule Bl sous forme d'huile. Un solvant aprotique polaire permet de solubiliser les différents réactifs mis en jeu dans les réactions de l'Etape 1 du procédé selon l'invention. Les solvants aprotiques polaires qui peuvent être utilisés sont le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, en particulier le dichlorométhane et le diméthylformamide sont préférés. Selon un mode de réalisation dans lequel Ri est un oxygène, le procédé d'obtention d'un composé selon l'invention comprend en plus une étape d'oxydation du composé Bl . Dans cette étape d'oxydation, le composé Bl , préalablement solubilisé dans un solvant, est mélangé avec un oxydant. Les solvants qui peuvent être utilisés sont le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'acide acétique en particulier le dichlorométhane est préféré. Les oxydants qui peuvent être utilisés sont le diméthyldioxirane (DMD), l'eau oxygénée et l'acide métachloroperbenzoïque (mCPBA) qui convient particulièrement comme oxydant.
Selon un mode de réalisation dans lequel Ri est un hydrogène, le procédé d'obtention d'un composé selon l'invention comprend en plus l'étape suivante :
Figure imgf000040_0002
dans lequel Boc est le groupe tert-butoxycarbonyle, et
dans lequel PM, A, p, r et s sont tels que définis précédemment. Dans l'Etape 2, le composé de formule Bl est introduit dans un solvant contenant un acide, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule B2. Les acides qui peuvent être utilisés sont l'acide trifluoroacétique, l'acide trifluorométhane sulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide trifluoroacétique convient particulièrement comme acide.
Selon un mode de réalisation dans lequel R2 et/ou R3 est un alkyle, le procédé d'obtention d'un composé comprend, en plus de l'Etape 2, une étape optionnelle d'alkylation.
Lors de l'étape optionnelle d'alkylation, le composé de formule B2 est introduit dans un solvant en présence d'une base et d'un halogénure d'alkyle ce qui conduit à l'obtention d'un composé dans lequel R2 et/ou R3 est un alkyle. Les solvants qui peuvent être utilisés sont le diméthylformamide (DMF), le tétrahydrofurane (THF), le dichlorométhane, le butanol, le diméthylsulfoxyde (DMSO), Pacétonitrile, en particulier le DMF. Les bases qui peuvent être utilisées sont le tertiobutylate de potassium (KOtBu), la diisopropyléthylamine (DIEA), la triéthylamine (TEA), Phydrure de sodium (NaH), l'hydrure de lithium (LiH), l'hydrure de potassiuml (KH), le carbonate de sodium (Na2C03), le carbone de potassium (K2C03), le carbone de césium (Cs2C03), en particulier la DIEA.
Selon un mode de réalisation dans lequel Ri n'est pas un hydrogène, le procédé d'obtention d'un composé selon l'invention peut comprendre, en plus de l'Etape 1, les étapes suivantes :
Figure imgf000041_0001
dans lequel Boc est le groupe tert-butoxycarbonyle,
dans lequel Ri est un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle éventuellement substitué ; un groupe hétérocycloalkyle ; un groupe hétéroaryle, et
dans lequel R4, A, p, r et s sont tels que définis précédemment. Dans l'Etape 3, le composé de formule Bl est introduit avec du l-chloro-2,4-dinitrobenzene dans un solvant protique polaire pour obtenir le composé de formule B3 sous forme d'une huile. Les solvants protiques polaires qui peuvent être utilisés sont l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butan-l-ol, en particulier le méthanol. Dans l'Etape 4, le composé de formule B3 réagit avec Ri-NH2 dans un solvant protique polaire pour donner le composé de formule B4. Les solvants protiques polaires qui peuvent être utilisés sont l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butan-l-ol, en particulier le butan-l-ol.
Selon le mode de réalisation dans lequel Ri n'est pas un hydrogène, le procédé d'obtention d'un composé selon l'invention peut comprendre en outre l'étape suivante :
Figure imgf000042_0001
dans lequel Boc est le groupe tert-butoxycarbonyle,
dans lequel Ri est un groupe hétérocycloalkylium ou un groupe hétéro arylium, et
dans lequel R4, A, p, r et s sont tels que définis précédemment.
Dans l'Etape 5, le composé de formule B4 est introduit dans un solvant acide, ce qui conduit à l'obtention du composé de formule B5. Les solvants acides qui peuvent être utilisés sont l'acide trifluoroacétique, l'acide trifluoro acétique convient particulièrement comme solvant acide.
Selon un mode de réalisation dans lequel R2 et/ou R3 est un alkyle, le procédé d'obtention d'un composé comprend, en plus de l'Etape 5, une étape optionnelle d'alkylation.
Lors de l'étape optionnelle d'alkylation, le composé de formule B5 est introduit dans un solvant en présence d'une base et d'un halogénure d'alkyle à reflux ce qui conduit à l'obtention d'un composé dans lequel R2 et/ou R3 est un alkyle. Les solvants qui peuvent être utilisés sont le diméthylformamide (DMF), le tétrahydrofurane (THF), le dichlorométhane, le butanol, le diméthylsulfoxyde (DMSO), Pacétonitrile, en particulier le DMF. Les bases qui peuvent être utilisées sont la diisopropyléthylamine (DIEA), la triéthylamine (TEA), l'hydrure de sodium (NaH), l'hydrure de lithium (LiH), l'hydrure de potassium (KH), le carbonate de sodium (Na2C03), le carbone de potassium (K2CO3), le carbone de césium (CS2CO3), en particulier la DIEA.
Les produits de départ (halogénoalkylpyridine et acide aminé protégé par N-Boc) utilisés dans le procédé de préparation des composés de la présente invention sont généralement disponibles auprès de fournisseurs commerciaux, comme Sigma-Aldrich, VWR, Bachem. L'halogénoalkylpyridme peut aussi être préparée par le procédé décrit dans le schéma A réactionnel de synthèse ci-dessous :
Figure imgf000043_0001
Schéma A
dans lequel X est un halogène, par exemple le brome, le chlore, le fluor, l'iode, de préférence le chlore, et
dans lequel r est tel que défini précédemment.
Dans l'Etape i du Schéma A, un alkyldiol et du bromure de tétrabutylammonium sont introduits dans une solution aqueuse d'acide bromohydrique. Le mélange est chauffé pour donner le bromoalcool. Toutes les techniques de chauffage utilisées dans les procédés de synthèse en chimie organique peuvent être utilisées, en particulier le chauffage par micro-ondes est préféré.
Dans l'Etape ii du Schéma A, le bromoalcool, du dihydro-2H-pyrane et du /?-toluenesulfonate de pyridinium sont introduits dans un solvant aprotique polaire ce qui conduit à la formation du bromotétrahydropyran-2-yloxyalkane. Le solvant aprotique polaire permet de solubiliser les différents réactifs mis en jeu dans les réactions de l'Etape ii du schéma A. Les solvants aprotiques polaires qui peuvent être utilisés sont le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, en particulier le dichlorométhane est préféré.
Dans l'Etape iii du Schéma A, du diisopropylamine ( Pr2NH), du n-butyllithium (n-BuLi), et du l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinone (DMPU) sont préalablement introduits dans un solvant aprotique polaire. Le bromotétrahydropyran-2-yloxyalkane est ensuite ajouté à ce mélange pour donner le composé de formule Cl . Le solvant aprotique polaire permet de solubiliser les différents réactifs mis en jeu dans les réactions de l'Etape iii du schéma A. Les solvants aprotiques polaires qui peuvent être utilisés sont le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, en particulier le tétrahydrofurane est préféré.
Dans l'Etape iv du Schéma A, le composé de formule Cl est introduit dans un solvant protique polaire. Une solution aqueuse acide est ensuite ajoutée, ce qui conduit à l'obtention d'une hydroxyalkylpyridine. Les solvants protiques polaires qui peuvent être utilisés sont l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butan-l-ol, en particulier le méthanol est préféré. La solution aqueuse acide peut être une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, d'acide nitrique, d'acide sulfurique, d'acide acétique et leurs mélanges, en particulier l'acide chlorhydrique est préféré.
Dans l'Etape v du Schéma A, l'hydroxyalkylpyridine est introduite dans une solution d'éther. Un composé halogéné est ensuite ajouté pour conduire à l'obtention de l'halogénoalkylpyridine. Des éthers utilisables sont les isomères du dioxane. Des composés halogénés sont des halogénures de thionyle, tels que le bromure de thionyle, le chlorure de thionyle, le fluorure de thionyle, l'iodure de thionyle, de préférence le chlorure de thionyle.
Le composé obtenu par le procédé selon l'invention peut être destiné à être utilisé en tant que médicament. En particulier, il peut être utilisé comme antibiotique. Il peut ainsi être utilisé pour le traitement d'une infection bactérienne, en particulier d'une infection bactérienne causée par Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa et leur mélange.
Les infections causées par Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa et leur mélange sont celles citées en rapport avec l'utilisation du composé de Formule 1. Composition
Selon un quatrième aspect, l'invention concerne une composition comprenant au moins un composé de Formule 1, ou au moins un composé selon l'invention, ou obtenu par le procédé de l'invention et un excipient et/ou un solvant.
La composition comprend une concentration efficace d'un composé (i.e. substance active) selon l'invention, ou obtenu par le procédé de l'invention et présente aussi des propriétés biocides. Elle peut inhiber la prolifération d'un organisme vivant. En particulier, la composition peut inhiber la croissance d'un organisme vivant et inhiber l'adhésion d'un organisme vivant sur une surface. Ladite surface est avantageusement telle que celle décrite précédemment en lien avec l'utilisation du composé de Formule 1. Un organisme vivant dont la prolifération peut être inhibée par la composition selon l'invention est avantageusement tel que celui décrit précédemment en lien avec l'utilisation du composé de Formule 1. La présence d'un seul composé de Formule 1 ou d'un seul composé selon l'invention, ou obtenu par le procédé de l'invention, est suffisante pour que la composition selon l'invention présente les propriétés mentionnées précédemment. Une composition comprenant une association de composés de Formule 1 et/ou de composés selon l'invention et/ou obtenus par le procédé de l'invention présente aussi les propriétés mentionnées précédemment. Une telle association peut avantageusement aboutir à des effets synergiques entre les composés comme, par exemple, réduire la CMI de ladite composition, renforcer et/ou élargir le spectre d'organismes vivants dont la prolifération est inhibée.
Selon un mode de réalisation, la composition peut être sous forme solide ou sous forme liquide.
Lorsque la composition se présente sous forme solide, elle ne comprend pas d'autre composé à activité biocide.
Lorsque la composition se présente sous forme liquide, elle comprend en outre, un stabilisant, un adjuvant. Le stabilisant peut être un composé de Formule 1 du fait de son rôle de conservateur.
Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention est une peinture antisalissure. En effet, la composition selon l'invention est particulièrement efficace pour inhiber la prolifération d'organismes vivant dans un environnement marin. Ainsi, la composition permet d'inhiber efficacement l'adhésion des bactéries et la croissance des micro-algues décrites précédemment sur des surfaces immergées dans un environnement marin, par exemple des coques de navires, des plates-formes pétrolières, des tubes, des pieux, des canalisations, des échangeurs thermiques. La composition est aussi efficace pour inhiber la croissance desdits organismes marins vivants.
Exemples
Exemple 1 : Synthèse des composés :
Dans les exemples suivants de synthèse, on entend par le terme "éq." le mot "équivalent".
Exemple la : Synthèse du précurseur halo énoalkylpyridine : la 3-chloroalkylpyridine
Figure imgf000046_0001
9 » r ~~ 3
10 : r = 7
1 1 : r = 13
Synthèse du 6-Bromohexyl-l-ol (Composé 1) et 12-Bromododecan-l-ol (Composé 2)
Figure imgf000046_0002
1 : r = 6
2 : r = 12
Dans une solution aqueu 'acide bromohydrique à 48% (1 éq.) sont introduits, 1 éq.
d'alkyldiol de formule
Figure imgf000046_0003
(r = 6 o u r=12) et 0,2 éq. de bromure de tétrabutylammonium. Le mélange est soumis aux micro-ondes pendant 10 min puis repris dans 15 mL de dichlorométhane. La solution obtenue est alors lavée successivement par 20 mL d'une solution aqueuse de carbonate de sodium saturée, puis par 20 mL d'eau et enfin 20 mL d'une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à une huile jaune pâle. Finalement, le résidu obtenu est purifié par chromatographique liquide sur gel de silice (éluant : Cyclohexane-AcOEt : 30:70) pour conduire au bromoalcool (Composé 1 ou Composé 2) sous forme d'une huile incolore.
C6Hi3Br() (Composé 1)
rendement : 50 %
Rf 0,41 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 3,65 (t, J=6,4, 2H, H6), 3,41 (t, J=6,8, 2H, Hl), 1,85 (quint, J=6,8, 2H, H5), 1,56 (quint, J=6,7, 2H, H2), 1,43 (m, 4H, H4, H3).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S 62,9 (Cl), 33,9 (C6), 32,8 (C5), 32,6 (C2), 28,1 (C4), 25,7 (C3). MS-ESI (pos) [M+Hf m/z 181,1.
Ci2H25BrO (Composé 2)
rendement : 60 %
Rf 0,52 (Cyclohexane/AcOEt; 7:3; v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 3,63 (t, J=6,6, 2H, H12), 3,38 (t, J=6,8, 2H, Hl), 1,56 (m, 4H, Hl l, H2), 1,27 (m, 16H, H10-H3).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S 63,2 (Cl), 32,9 (C12), 29,9 (Ci l), 29,7 (C2), 29,7 (C5, C4), 29,6 (C6), 29,6 (C7), 26,3 (C8), 25,9 (C9), 20,9 (C10), 14,2 (C3).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 265,4. l-Bromo-5-tetrahydropyran-2-yloxy pentane (Composé 3) et 1-Bromo-ll- tetrahydropyran-2-yloxyundecane (Composé 4)
Figure imgf000047_0001
3 : r = 6
4 : r = 12
Dans 15 mL de dichlorométhane anhydre sont introduits, 1 éq. de bromoalcool, 1 ,5 éq. de 3,4- dihydro-2H-pyrane et 0,1 éq. de /?-toluènesulfonate de pyridinium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 heures. La phase organique est lavée par 100 mL d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2M) puis séchée sur sulfate de magnésium. Après fîltration, le solvant est évaporé sous pression réduite pour conduire à une huile jaune pâle. Finalement, le résidu obtenu est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (Cyclohexane-AcOEt : 3:7) pour conduire au bromotétrahydropyran-2-yloxyalkane (Composé 3 ou Composé 4) sous forme d'une huile incolore.
CnH2iBr02 (Composé 3)
rendement : 100 %
Rf 0,84 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 4,58-4,55 (m, 1H, He), 3,91-3,68 (m, 2H, Ha), 3,57-3,44 (m, 2H, H6), 3,41-3,32 (m, 2H, Hl), 1,94-1,80 (m, 1H, H5), 1,80-1,66 (m, 2H, Hd), 1,64-1 ,51 (m, 6H, H2, Hb, Hc), 1,47-1,36 (m, 4H, H4, H3).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S 99,0 (Ce), 67,7 (Ca), 62,5 (Cl), 33,1 (C6), 31,2 (C5), 30,9 (Cd), 29,8 (C2), 29,3 (C3), 29,2 (C3), 26,3 (Cb), 25,6 (C4), 19,9 (Ce).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 265.5. Ci7H33Br02 (Composé 4)
rendement : 100 %
Rf 0,83 (Cyclohexane/AcOEt; 4:6; v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 4,58-4,55 (m, 1H, He), 3,92-3,67 (m, 2H, Ha), 3,54-3,44 (m, 2H, H6), 3,44-3,35 (m, 2H, Hl), 1,92-1,77 (m, 4H, Hl l, Hd), 1,70-1,59 (m, 4H, Hb, Hc), 1,55-1,54 (m, 4H, H3, H2), 1,26 (m, 14H, H10-4).
13C NMR (50 MHz, CDC13) δ 99,0 (Ce), 67,5 (Ca), 62,5 (Cl), 34,1 (C12), 32,9 (Ci l), 30,9 (Cd), 29,8 (C2), 29,7 (C3), 28,1 (C10), 25,6 (Cb, C9-C4), 19,8 (Cc).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 349,6. Composés Cl : 3-(12-tétrahydropyran-2-yloxydodécyl)pyridine (Composé 5) et 3-(6- tétrahydropyran-2-yloxyhexyl)pyridine (Composé 6)
Figure imgf000048_0001
5 : r = 7
6 : r = 13
Dans 20 mL de tétrahydrofurane anhydre, préalablement refroidi à 0°C, sont introduits, 10 éq. de 'Pr2NH puis au goutte à goutte 10 éq. de n-BuLi (1 ,6 M dans de l'hexane). La solution jaune pâle obtenue est maintenue à 0°C pendant 30 min, puis sont introduits 10 éq. de DMPU. La solution est agitée à 0°C pendant 20 min de plus, puis une solution de méthylpyridine dans du tétrahydrofurane anhydre (10 mL) est introduite pendant 10 min. Après 30 min à 0°C, la solution rouge obtenue est refroidie à -78°C et 1 éq. de bromotétrahydropyran-2-yloxyalkane (Composé 3 ou Composé 4) est ajouté pendant 10 min. Le mélange obtenu est agité pendant 1 heure à -78°C puis progressivement ramené à température ambiante. La solution est agitée pendant 18 heures puis sont introduits 50 mL d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée et 50 mL d'eau. Les deux phases obtenues sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu jaune obtenu est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (Cyclohexane-AcOEt : 3:7) pour conduire au 3-(12- tétrahydropyran-2-yloxydodécyl)pyridine (Composé 5) et 3-(6-tétrahydropyran-2-yloxyhexyl) pyridine (Composé 6) sous forme d'une huile jaune. C17H27NO2 (Composé 5)
rendement : 48 %
Rf 0,59 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7, v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,43 (s, 2H, Η2', H6'), 7,48 (td, J=7,8-l,8, IH, H4'), 7,18 (dd, J= 7,8-4,8, IH, H5'), 4,56 (dde, J=4,4-3, IH, He), 3,91-3,66 (m, 2H, Ha), 3,54-3,31 (m, 2H, Hl), 2,59 (t, 2H, J=7,2, H7), 1,84-1,75 (m, 2H, Hd), 1,64-1,53 (m, 8H, H6, H3, H3 Hc, Hb), 1,34 (m, 6H, H5, H4).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S 150,0 (C2'), 147,3 (C6'), 138,0 (C3'), 135,9 (C4'), 123,4 (C5'), 98,9 (Ce), 67,6 (Ca), 62,4 (Cl), 32,9 (C7), 30,9 (Cd), 30,8 (C2), 29,7 (C6), 29,2 (C5), 29,0 (C4), 26,1 (C3), 25,5 (Cb), 19,7 (Ce).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 278,4.
C23H39NO2 (Composé 6)
rendement : 37 %
Rf 0,52 (Cyclohexane/AcOEt; 4:6; v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,42 (dd, 2H, J=l,6-4,6, Η6', H2'), 7,48 (td, J=6-l,8, IH, H4'), 7,18 (dd, IH, J=7-4,8-0,6, H5'), 4,55 (dde, J=2,8-4,2, IH, Ce), 3,91-3,66 (m, 2H, Ha), 3,54-3,31 (m, 2H, Hl), 2,59 (t, J=7,4, 2H, H13), 1,79 (m, 2H, Hd), 1,60-1,52 (m, 8H, H12, H3, Hc, Hb), 1,27 (m, 16H, H4-11).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S 150,3 (C2'), 147,3 (C6'), 135,9 (C4\ C3'), 123,2 (C5'), 99,0 (Ce), 67,9 (Ca), 62,5 (Cl), 33,2 (C13), 31 ,3, (Cd), 30,9 (C2), 29,9 (C12), 29,6-29,8 (C10-C4), 29,3 (Ci l), 26,4 (C3), 25,6 (Cb), 19,9 (Ce).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 362,4.
12-pyridin-3-yldodécan- l-ol (Composé 7) et 6-pyridin-3-ylhexan- l-ol (Composé 8)
Figure imgf000049_0001
7 : r = 7
8 : r = 13 Dans 15 mL de MeOH sont introduits, 1 éq. de 3-(n-tétrahydropyran-2-yloxyalkyl)pyridine (Composé 5 ou Composé 6) et 1,1 éq. d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 3M. Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse d'hydrogéno carbonate de sodium saturée. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 50 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous pression réduite. Finalement, le résidu obtenu est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (Cyclohexane-AcOEt : 3:7) pour conduire au pyridin-3-yldodécan-l-ol (Composé 8) sous forme de cristaux blancs et au 6-pyridin-3-ylhexan-l- ol (Composé 7) sous forme d'huile incolore. C12H19NO (Composé 7)
rendement : 67 %
Rf 0,42 (Cyclohexane/ AcOEt; 5:5; v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,42 (s, 2H, Η6', H2'), 7.48 (td, J=7,8-l,8, 1H, H4'), 7,19 (dd, J=7,6-4,8, 1H, H5'), 3,63 (t, J=6,4, 2H, Hl), 2,59 (t, J=7,2, 2H, H7), 1,68-1,52 (m, 4H, H6-H2), 1,34 (se, 6H, H5-H3).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S 150,0 (C2'), 147,2 (C6'), 138,0 (C3'), 135,9 (C4'), 123,4 (C5'),
63.0 (Cl), 33,1 (C7), 32,8 (C2), 31,2 (C6), 29,3 (C5), 29,2 (C4), 25,8 (C3).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 194,2.
CisHsiNO (Composé 8)
rendement : 84 %
Rf 0,47 (Cyclohexane/AcOEt; 5:5; v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,42 (dd, J=4,6-l,4, 2H, Η6', H2'), 7,48 (dt, J=2-7,6, 1H, H4'), 7,19 (ddd, J=7,6-4,8-0,6, 1H, H5'), 3,63 (t, J=6,6, 2H, Hl), 2,59 (t, J=7,4, 2H, H13), 1,56 (m, 4H, H12, H2), 1,28 (se, 14H, H11-H3).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S 150,0 (C2'), 147,1 (C6'), 138,1 (C3'), 135,3 (C4'), 123,4 (C5 '),
63.1 (Cl), 33,1 (C13), 32,9 (C2), 31,2 (C12), 29,2-29,7 (C11-C4), 25,9 (C3).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 278,7.
3-(3-chloropropyl)pyridine (Composé 9), 3-(6-chlorohexyl)pyridine (Composé 10) et 3-(12- chlorododécyl)pyridine (Composé 11)
Figure imgf000050_0001
9 : r = 3
10 : r = 7
11 : r = 13
Dans 15 mL de dioxane, préalablement refroidi à 0°C, sont introduits 1 éq. de n-Pyridin-3- ylalkan-l-ol (Composé 7 ou Composé 8 ou 3-hydroxypropanpyridine) puis au goutte à goutte 1,2 éq. de chlorure de thionyle pendant 10 min. Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 heures puis 15 mL d'éthanol sont ajoutés. Le mélange obtenu est chauffé à reflux pendant 5 min. La solution est filtrée à chaud. Le filtrat refroidi est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (Cyclohexane- AcOEt : 3 :7) pour conduire au chlorure de 3-(n-alkyl)pyridinium (Composés 9, 10, 11) sous forme d'une huile jaune.
CsHioCIN (Composé 9, obtenu à partir de 3-hydroxypropanpyridine)
Rendement : 90 %
Rf 0,40 (Cyclohexane/AcOEt; 3 :7; v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,48 (se, 2H, Η6', H2'), 7,50-7,56 (dt, 1H, H4'), 7,20-7,26 (dd, J = 7,8-2,8, 1H, H5 '), 3,54 (t, J= 6,4, 2H, Hl), 2,80 (t, J= 7, 2H, H3), 2,02-2, 17 (m, 2H, H2).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S 148,7 (C2'), 146,3 (C6'), 138,0 (C3 '), 135,7 (C4'), 121 ,5 (C5 '), 44,3 (Cl), 32,7 (C3) 28,8 (C2).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 156, 1.
C12H18CIN (Composé 10, obtenu à partir du Composé 7)
rendement : 86 %
Rf 0,51 (Cyclohexane/AcOEt; 7:3; v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,44 (se, 2H, Η6', H2'), 7,50 (td, J= 7,8-1 ,8, 1H, H4'), 7,21 (dd, J= 4,8-7,8, 1H, H5 '), 3,52 (t, J= 7,8, 2H, Hl), 2,61 (t, J= 7,8, 2H, H7), 1 ,83-1,69 (m, 2H, H6), 1 ,65-1 ,55 (m, 2H, H2), 1 ,41-1,28 (m, 6H, H5-H3).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S 149,7 (C2'), 147, 1 (C6'), 138, 1 (C3 '), 136,2 (C4'), 123,5 (C5 '), 45,2 (Cl), 33, 1 (C7), 32,7 (C6), 31, 1 (C2), 29, 1 (C5), 28,8 (C4), 26,9 (C3).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 212, 1.
C18H30CIN (Composé 11, obtenu à partir du Composé 8)
rendement : 84 %
Rf 0,67 (Cyclohexane/AcOEt; 3 :7; v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,44 (se, 2H, Η6', H2'), 7,48 (td, J=7.6-2, 1H, H4'), 7, 19 (dd,
J=4,6-7,6, 1H, H5 '), 3,53 (t, J=6,6, 2H, Hl), 2,60 (t, J=7,4, 2H, H13), 1,83-1,76 (m, 2H, H12),
1 ,64-1 ,53 (m, 2H, H2), 1 ,44-1,30 (m, 4H, Hl l , H3), 1,25 (se, 14H, H10-H4).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S 149,9 (C2'), 147, 1 (C6'), 138, 1 (C3 '), 135,9 (C4'), 123,4 (C5 '), 45,3 (Cl), 36,6 (C13), 33,1 (C 12), 32,7 (C2), 29,2-31 ,5 (C 10-C5), 28,9 (C4), 26,9 (C3).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 296,3. Exemple lb : Synthèse du composé de Formule B l :
Figure imgf000052_0001
Dans 15 mL de diméthylformamide, sont introduits, 1 , 1 éq. d'iodure de sodium et 1 éq. de 3-chloroalkylpyridine (Composé 9 ou Composé 10). En parallèle, 1 , 1 éq. de carbonate de potassium et 1 éq. d'acide aminé protégé par N-Boc (Phe, Met, Ile, Ahx, Abu, Aib, Ala, Val, Leu, Phg, Thi, Trp, Trp(Boc), His, His(Boc), Ala(Bth), Gly, Met(O), D-Phe, Tpi, β-Ala) sont solubilisés dans du diméthylformamide. Après 5 min d'agitation, les deux solutions sont mélangées et portées à reflux pendant 18 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Finalement, le résidu obtenu est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (Cyclohexane-AcOEt : 3 :7) pour conduire à la 3-(3-((tert-butoxycarbonyle) (carboxyalkyl)amino)alkyl) pyridine (Composés 14-30 de Formule Bl) sous forme d'huile jaune.
Composé 14 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p = l , r = 3, s = l , et
P
Figure imgf000052_0002
Composé 15 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p
P4 = sec-butyle;
Composé 16 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p
Figure imgf000052_0003
Composé 17 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p = 0, r = 7, s = 1 ;
Composé 18 (obtenu à partir du Composé 10) : Formule Bl dans laquelle p = 0, r = 3, s = 5;
Composé 19 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p = 0, r = 3, s = 1 ;
Composé 20 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p = 0, r = 3, s = 1 , et P4 = éthyle;
Composé 21 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p = 2, r = 3, s = 1 , et P4 = méthyle; Composé 22 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p R4 = méthyle;
Composé 23 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p R4 = zso-propyle;
Composé 24 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p R4 = zso-butyle;
Composé 25 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p R4 = phényle;
Composé 26 obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p
Figure imgf000053_0001
■M - ,
Composé 27 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p
R4
Figure imgf000053_0002
Composé 28 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p
R4
Figure imgf000053_0003
Composé 29 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p
Figure imgf000053_0004
R4 = Composé 30 (obtenu à partir du Composé 9) : Formule Bl dans laquelle p
Figure imgf000054_0001
Composé 59 (obtenu à partir du Composé 9) de formule :
Figure imgf000054_0002
Composé 63 (obtenu à partir du Composé 9) de formule
Figure imgf000054_0003
Composé 64 (obtenu à partir du Composé 9) de formule
Figure imgf000054_0004
Composé 65 (obtenu à partir du Composé 9) de formule :
Figure imgf000054_0005
Composé 66 (obtenu à partir du Composé 9) de formule
Figure imgf000055_0001
Composé 68 (obtenu à partir du Composé 9) de formule :
Figure imgf000055_0002
C22H28N2O4 (Composé 14)
Rendement : 89 %
Rf 0,58 (Cyclohexane/AcOEt; 4:6; v/v)
[a]25 D -11,0 (c 0,01, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,47-8,42 (m, 2H, Η6', H2'), 7,47 (td, 1H, J= 7,6-2, H4'), 7,30- 7,25 (m, 2H, Hk, Hi), 7,23-7,12 (m, 1H, H5', Hl, Hj, Hh), 4,10 (td, J= 6,4-2, 2H, Hc), 4,57 (dd, J= 8, 1H, Hb), 3,08 (de, J= 6,4, 2H, Hl), 2,60 (t, J= 7,2, 2H, H3), 1,97-1,82 (m, 2H, H2), 1,43 (s, 9H, Hf).
13C NMR (50 MHz, CDC13) δ 172,2 (Ca), 155,3 (Cd), 150,0 (C2'), 147,7 (C6'), 136,4 (C3'), 136,1 (C4'), 135,9 (Cg), 129,4-120,5 (C5', Ch, Ci, Cj, Ck, Cl), 80,1 (Ce), 64,4 (Cb), 38,7 (Cl), 29,8 (Ce), 29,3 (C3), 28,5 (Cf, Ce).
HRMS : C22H29N2O4 à 385,2121 (Δ= 1,28 ppm).
C19H30N2O4 (Composé 15)
Rendement : 90 %
Rf 0,50 (Cyclohexane/AcOEt; 4:6; v/v)
[a]25 D -44,0 (c 0,01, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,45 (se, 2H, Η6', H2'), 7,52 (td, J= 8,2, 1,8, 1H, H4'), 7,22 (dd, J= 7,8-2,7, 1H, H5'), 5,03 (d, J=9, 1H, Hb), 4,15 (t, 2H, J= 6,4, Hl), 2,99-2,88 (m, 2H, H3), 2,70 (t, 2H, J= 8,2, H2), 1,99 (m, 2H, Hh), 1,81 (se, 1H, Hc), 1,44 (s, 9H, Hf), 1,05 (t, J= 6,2, 3H, Hg), 0,98 (d, J= 7,8, 3H, Hi). 13C NMR (50 MHz, CDC13) δ 172,4 (Ca), 150,0 (Cd), 147,8 (C2'), 147,8 (C6'), 136,4 (C3'), 135,9 (C4'), 123,5 (C5'), 79,9 (Ce), 64,1 (Cb), 58,1 (Cl), 38,1 (C3), 30,1 (Cc), 29,5 (C2), 28,5 (Cf), 25,2 (Ch), 15,7 (Cg), 11,8 (Ci)
HRMS : C19H31N2O4 à 351,22783 (Δ= 0,99 ppm). C18H28N2O4S (composé 16)
Rendement : 85 %
Rf 0,39 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
[a]25 D -64,2 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,46 (se, 2H, Η6', H2'), 7,5 (td, J= 8-2,2, 1H, H4'), 7,22 (dd, J =7,8-5, 1H, H5'), 5,10 (de, J= 9,4, 1H, Hb), 4,18 (td, J= 6,4-1,4, 2H, Hl), 2,71 (t, J= 7,4, 2H, H3), 2,55 (t, J= 7,4, 2H Hg), 2,10 (s, 3H, Hh), 1,97-2,06 (m, 2H, Hc), 1,83-1,97 (m, 2H, H2), 1,44 (s, 9H, Hf).
13C NMR (50 MHz, CDC13) δ 172,5 (Ca), 162,6 (Cd), 149,9 (C2'), 147,8 (C6'), 136,3 (C3'),
135.8 (C4'), 123,5 (C5'), 80,2 (Ce), 64,5 (Cb), 52,9 (Cl), 36,6 (C3), 32,2 (Cg), 31,5 (Cf, Cc), 28,4 (C2), 15,6 (Ch).
MS : Ci8H28N2OS à [M+H]+ 369,2 [M+Na]+ 391,2 [2M+Na]+ 759,4
C16H24N2O4 (Composé 17)
Rendement : 50 %
Rf 0,26 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,46 (se, 2H, Η6', H2'), 7,50 (td, J= 7,8-2 Hz, 1H, H4'), 7,22 (dd, J= 7,8-5, 1H, H5'), 5,01 (se, 1H, COOH), 4,12 (t, 2H, J= 6,4, Hc), 3,39 (dd, 2H, J= 6,2 -6, Hl), 2,70 (t, 2H, J= 8,2, H3), 2,52 (t, 2H, J= 6,2, Hb), 1,97 (m, 2H, H2), 1,43 (s, 9H, Hf).
13C NMR (50 MHz, CDC13) δ 172,5 (Ca), 155,7 (Cd), 149,8 (C2'), 147,6 (C6'), 135,8 (C4\ C3'), 123,5 (C5'), 79,4 (Ce), 63,6 (Cl), 36,1 (Cc), 34,6 (C3), 29,8 (Cb), 29,4 (C2), 28,4 (Cf). HRMS :
Figure imgf000056_0001
à 309,1808 (Δ= -0,12 ppm).
C20H32N2O4 (Composé 19)
Rendement : 75%
Rf 0,74 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,43 (se, 2H, Η6', H2'), 7,49 (td, J= 7,8-2, 1H, H4'), 7,21 (dd, J = 5-7,8, 2H, H5'), 4,06 (t, J= 6,6, 2H, Hc), 3,38 (dd, J= 6, 2H, Hl), 2,6 (t, J= 7,4, 2H, H7), 2,5 (t, J= 6,0, 2H, Hb), 1,74-1,54 (m, 2H, H6-H2), 1,42 (s, 9H, CH3), 1,33 (se, 6H, H5-H3).
13C NMR (50 MHz, CDC13) δ 172,7 (Ca), 155,8 (Cd), 150,0 (C2'), 147,2 (C6'), 137,8 (C3'),
135.9 (C4'), 123,3 (C5'), 64,8 (Ce), 53,5 (Cl), 36,2 (Cc), 34,7 (C7), 33,0 (C6), 28 ,6-31 ,1 (C4- C5), 28,5 (Cf), 25,9 (C3). HRMS : C20H33O4N2 à 365,2434 (Δ= 0,13 ppm).
C17H26N2O4 (composé 20)
Rendement : 50 %
Rf : 0,54 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
[a]25 D -28,0 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,48 - 8,45 (m, 2H, H6-H2), 7,50 (td, J= 7,7, 1,7 Hz, 1H, H4), 7,22 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H, H5), 5,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H10), 4,22 (m, 1H, Hl l), 4,16 (t, J= 6,4 Hz, 2H, H9), 2,70 (t, J= 6,4 Hz, 2H, H7), 1,98 (m, 2H, H8), 1,87 - 1,64 (m, 2H, H17), 1,44 (s, 9H, H16), 0,94 (t, J= 7,4 Hz, 3H, H18).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S (ppm) 173,0 (C12), 155,6 (C14), 150,0 (C2), 147,9 (C6), 136,4 (C4), 136,0 (C3), 123,6 (C5), 80,0 (C15), 64,3 (C9), 54,8 (Cl l), 30,0 (C8), 29,4 (C7), 28,5 (C16), 26,1 (C17), 9,8 (C18).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 323,1.
C17H26N2O4 (composé 21)
Rendement : 81 %
Rf 0,55 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,45 - 8,43 (m, 2H, H6-H2), 7,50 (dt, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H ,H4), 7,19 (dd, J= 7,7, 4,9 Hz, 1H, H5), 5,08 (s, 1H, H10), 4,13 (t, J= 6,4 Hz, 2H, H9), 2,68 (t, J= 6,4 Hz, 2H, H7), 2,02 - 1,88 (m, 2H, H8), 1,47 (s, 6H, H17-18), 1,39 (s, 9H, H16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S (ppm) 174,9 (C12), 154,7 (C14), 150,0 (C2), 147,7 (C6), 136,6 (C4), 136,0 (C3), 123,5 (C5), 79,8 (C15), 64,3 (C9), 56,2 (Cl l), 30,0 (C8), 29,4 (C7), 28,5 (C16), 25,6 (C17-C18).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 323,1.
C16H24N2O4 (composé 22)
Rendement : 74 %
Rf = 0,51 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
[a]25 D -11,0 (c 0,01, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,46 - 8,39 (m, 2H, H6-H2), 7,48 (dt, J= 7,8, 1,9 Hz, 1H, H4), 7,19 (dd, J= 7,8, 4,8 Hz, 1H, H5), 5,13 (d, J= 6,8 Hz, 1H, H10), 4,33 - 4,23 (m, 1H, Hl 1), 4,13 (t, J= 6,4 Hz, 2H, H9), 2,67 (t, J= 6,4 Hz, 2H, H7), 2,05 - 1,88 (m, 2H), 1,41 (s, 9H, H 16), 1,36 (d, J= 7,2 Hz, 3H, H17).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S (ppm) 173,5 (C12), 155,3 (C14), 150,0 (C2), 147,8 (C6), 136,4 (C4), 136,0 (C3), 123,5 (C5), 80,0 (C15), 64,3 (C9), 49,4 (Cl l), 30,0 (C8), 29,3 (C7), 28,4 (C16), 18,7 (C17). MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 309,1.
C18H28N2O4 (composé 23)
Rendement : 81 %
Rf = 0,58 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
[a]25 D -16,4 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8.46 - 8.41 (m, 2H, H6-H2), 7.49 (dt, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H, H4), 7.20 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, 1H, H5), 5.05 (d, J= 8.9 Hz, 1H, H10), 4.25 - 4.18 (m, 1H, Hl 1), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H, H7), 2,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H, H7), 2.24 - 2.05 (m, 1H, H17), 2.04 - 1.82 (m, 2H, H8), 1.42 (s, 9H, H16), 0.95 (d, J= 6.8 Hz, 3H, H19), 0.88 (d, J= 6.9 Hz, 3H, H18). 13C NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm) 172.6 (C12), 155.8 (C14), 150.1 (C2), 147.9 (C6), 136.4 (C4), 135.9 (C3), 123.5 (C5), 79.9 (C15), 64.1 (C9), 58.8 (Cl l), 31.4 (C17), 30.1 (C8), 29.4 (C7), 28.45 (C16), 19.2 (C19), 17.8 (C18).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 337,1.
C19H30N2O4 (composé 24)
Rendement : 77 %
Rf = 0,55 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
[a]25 D -24,0 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,45 - 8,40 (m, 2H, H6-H2), 7,48 (dt, J= 7,8, 1,9 Hz, 1H, H4), 7,18 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H, H5), 4,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H10), 4,27 (dt, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H, Hl l), 4,12 (t, J = 6,4 Hz, 3H, H9), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H, H7), 2,02 - 1 ,85 (m, 2H, H8), 1,76 - 1,58 (m, 1H, H18), 1,57 - 1,43 (m, 1H, H17), 1,40 (s, 9H, H16), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 6H, H19).
13C NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm) 173,6 (C12), 155,6 (C14), 150,0 (C2), 147,8 (C6), 136,4 (C4), 135,9 (C3), 123,5 (C5), 79,9 (C15), 64,1 (C9), 52,3 (Cl l), 41,8 (C17), 30,0 (C8), 29,4 (C7), 28,4 (C16), 24,9 (C18), 22,9 (C19), 22,0 (C19).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 351,1.
C21H26N2O4 (Composé 25)
Rendement : 55 %
Rf = 0,37 (Cyclohexane/AcOEt, 3:7, v/v)
[a]25 D -11,0 (c 0,01, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,48 - 8,39 (m, 1H, H6), 8,27 (s, 1H, H2), 7,37 (s, 5H, H17-21), 7,30 (d, J = 9,5 Hz, 1H, H4), 7,15 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H, H5), 5,62 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H10), 5,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H, Hl l), 4,12 (t, J = 6,2 Hz, 2H, H9), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H, H7), 1,97 - 1,79 (m, 2H, H8), 1,43 (s, 9H, H16). 13C NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm) 171,3 (C12), 155,0 (C14), 150,0 (C2), 147,8 (C6), 137,2 (C22), 136,2 (C4), 136,0 (C3), 129,1 (C17-21), 128,7 (C19), 127,3 (C18-19), 123,5 (C5), 80,4 (C15), 64,5 (C9), 57,9 (Ci l), 29,9 (C8), 29,0 (C7), 28,5 (C16).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 371,1. C20H26N2O4S (composé 26)
Rendement : 77 %
Rf = 0,4 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
[a]25 D -6,6 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,46 (d, J= 1,5 Hz, 1H, H6), 8,43 (s, J= 1,5 Hz, 1H, H2), 7,47 (dt, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H, H4), 7,23 (dd, J = 8,3, 3,5 Hz, 1H, H5), 7,15 (dd, J = 5,2, 1 ,1 Hz, 1H, H21), 6,92 (dd, J= 5,1, 3,4 Hz, 1H, H20), 6,80 (d, J= 3,4 Hz, 1H, H19), 5,18 (d, J= 7,9 Hz, 1H, H10), 4,66 - 4,49 (m, 1H, Hl 1), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 1H, H9), 3,33 (d, J= 5,3 Hz, 2H, H17), 2,67 (t, J= 6,4 Hz, 2H, H7), 2,03 - 1,86 (m, 1H, H8), 1,43 (s, 8H, H16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm) 171,5 (C12), 155,2 (C14), 150,0 (C2), 147,8 (C6), 137,6 (C18), 136,3 (C4), 135,9 (C3), 127,1 (C20), 126,8 (C21), 125,0 (C19), 123,5 (C5), 80,2 (C15), 64,6 (C9), 54,5 (Ci l), 32,6 (C17), 29,9 (C8), 29,4 (C7), 28,4 (C16).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 391,0.
C2 H37N3O6 (composé 27)
Rendement : 83 %
Rf = 0,37 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
[a]25 D -11,0 (c 0,01, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,64 (s, 1H, H26), 8,45 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H, H6), 8,35 (d, J= 1,9 Hz, 1H, H2), 7,59 (d, J = 7,4 Hz, 1H, H24), 7,43 - 7,36 (dt, 1H, H4), 7,33 (dd, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H, H22), 7,24 - 7,06 (m, 3H,H23, H21, H5), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H19), 5,17 (d, J= 8,0 Hz, ΙΗ, ΗΙΟ), 4,71 - 4,61 (m, 1H, Hl 1), 4,12 - 3,98 (m, 2H, H9), 3,29 (d, J= 5,8 Hz, 2H, H 17), 2,46 (t, J= 7,6 Hz, 2H, H7), 1,90 - 1,72 (m, 2H, H8), 1,44 (s, 9H, H 16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm) 172,7 (C12), 155,4 (C14), 149,8 (C2), 147,5 (C6), 136,5 (C25), 136,3 (C4), 136,0 (C3), 127,7 (C18), 123,5 (C5), 123,0 (C20), 122,2 (C21), 119,6 (C23), 118,8 (C22), 111,4 - 110,1 (C24-19), 80,0 (C15), 64,3 (C9), 54,5 (Ci l), 53,6 (C17), 29,7 (C8), 29,1 (C7), 28,4 (C16).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 424,1.
C2 H37N3O6 (composé 28)
Rendement : 22 %
Rf = 0,67 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v) [a]25 D -l l,0 (c 0,01, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,45 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H, H6), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H, H2), 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H24), 7,56 - 7,48 (m, 1H, H4), 7,45 - 7,23 (m, 5H, H21-23, H19), 7,19 (dd, 1H, H5), 5,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H10), 4,70 - 4,59 (m, 1H, Hl l), 4,16 - 4,02 (m, 2H, H9), 3,21 (d, J = 5,9 Hz, 2H, H17), 2,56 - 2,47 (m, 2H, H7), 1,92 - 1 ,80 (m, 2H, H8), 1,63 (s, 9H, H28), 1,43 (s, 9H, H16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S (ppm) 172,2 (C12), 155,3 (C14), 150,0 (C2), 149,7 (C26), 147,8 (C6), 136,3 (C4), 136,0 (C3), 135,5 (C25), 130,6 (C18), 124,8 (C20), 124,2 (C21), 123,5 (C5), 122,7(C23), 119,1 (C22), 115,5 - 115,3 (C24-19), 83,9 (C27), 80,4 (C15), 64,6 (C9), 53,9 (Ci l), 53,6 (C17), 29,8 (C8), 29,3 (C7), 28,5 (C28), 28,3 (C16).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 524,2.
C19H26N4O4 (composé 29)
Rendement : 22 %
Rf = 0,30 (Cyclohexane/AcOEt 3:7; v/v)
[a]25 D -11,0 (c 0,01, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,46 - 8,34 (m, 2H, H2-H6), 7,52 (s, 1H, H21), 7,51 - 7,44 (m, 1H, H4), 7,20 (dd, J = 7,3, 4,8 Hz, 1H,H5), 6,79 (s, 1H,H19), 5,95 (d, J = 8,0 Hz, ΙΗ,ΗΙΟ), 4,60 - 4,44 (m, ΙΗ,ΗΙ Ι), 4,09 (t, J = 6,3 Hz, 2H,H9), 3,07 (d, J = 4,6 Hz, 2H, H17), 2,68 - 2,54 (t, J= 6,3 Hz, 2H, H7), 1,98 - 1,80 (m, 2H, H8), 1,40 (s, 9H).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S (ppm) 172,4 (C12), 155,8 (C14), 149,8 (C2), 147,5 (C6), 136,7 (C3), 136,3 (C4), 135,4 (C18), 134,5 (C21), 123,7 (C5), 116,0 (C19), 80,0 (C15), 64,2 (C9), 53,8 (Ci l), 29,9 (C8), 29,8 (C17), 29,3 (C7), 28,5 (C16).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 375,1.
C24H34N4O6 (composé 30)
Rendement : 36 %
Rf = 0,39 (Cyclohexane/AcOEt 3:7; v/v)
[a]25 D -11,0 (c 0,01, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,76 (s, 2H, H2-6), 7,97 (s, 1H, H21), 7,46 (d, J= 7,7 Hz, 1H, H4), 7,32 - 7,22 (m, 1H, H5), 7,15 (s, 1H, H19), 5,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H10), 4,56 - 4,41 (m, ΙΗ,ΗΙ 1), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H, H9), 2,97 (d, J = 4,4 Hz, 2H,H17), 2,68 - 2,57 (t, j = 6,4 Hz, 2H, H7), 1,99 - 1,81 (m, 2H, H8), 1,52 (s, 9H, H25), 1,37 (s, 9H, H16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S (ppm) 172,0 (C12), 155,6 (C14), 150,1 (C23), 147,8 (C2), 147,0 (C6), 138,9 (C18), 137,1 (C21), 136,8 (C3), 136,0 (C4), 123,8 (C5), 114,9 (C19), 85,8 (C24), 79,9 (C15), 64,3 (Ci l), 53,4 (C9), 30,4 (C8), 30,0 (C17), 29,4 (C7), 28,47 (C25), 28,01 (C16). MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 475,1.
C23H27N3O4S (composé 59)
Rendement : 67 %
Rf 0,33 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
[a]25 D -10,7 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,42 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H, H6), 8,34 (d, J = 2,1 Hz,
1H, H2), 7,96 - 7,78 (m, 2H, H20, H23), 7,48 - 7,29 (m, 3H, H4, H22, H21), 7,13 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H, H5), 5,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H10), 4,90 - 4,72 (m, 1H, Hl l), 4,29 - 4,03 (m, 2H, H9), 3,64 (qd, J= 15,7, 5,0 Hz, 2H, H17), 2,55 (t, J= 6,4 Hz, 2H, H7), 1,97 - 1,80 (m, 2H, H8), 1,44 (s, 9H, H16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm) 171,1 (C12), 166,3 (C18), 155,5 (C14), 153,1 (19), 150,0 (C2), 147,7 (C6), 136,3 (C4), 135,9 (C3), 135,3 (C24), 126,2 (C21), 125,3 (C22), 123,4 (C5), 123,0 (23), 121,6 (C20), 80,3 (C15), 64,7 (C9), 52,8 (Cl l), 36,2 (C17), 29,9 (C8), 29,3 (C7), 28,5 (C16).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 442, 1.
C25H29N3O4 (Composé 63)
Rendement : 79 %
Rf 0,38 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
[a]25 D -51,7 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,62 (d, J = 80,5 Hz, 1H, ??), 8,38 (dd, J = 4,5, 1,9 Hz, 1H, H6), 8,09 (d, J = 26,8 Hz, 1H, H2), 7,50 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H, H15), 7,34 - 7,26 (m, 1H, H18), 7,21 - 7,00 (m, 2H, H16-17,H4-5), 5,34 (ddd, J = 40,3, 6,0, 1,4 Hz, 1H, H21), 4,88 (t, J = 16,2 Hz, 1H, H19'), 4,56 (dd, J = 16,3, 6,5 Hz, 1H, H22'), 4,19 - 3,81 (m, 2H, H9), 3,47 (d, J =
15.5 Hz, 1H, H19), 3,22 - 2,99 (m, 1H, H22), 2,60 (s, 1H, H10), 2,41 (t, J = 7,8 Hz, 2H, H7), 1,89 - 1,69 (m, 2H, H8), 1,53 (s, 9H, H27).
13C NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm) 171,7 (C23), 155,9 (d,C25), 149,7 (C2), 147,5 (d,C6), 136,7 (d,C3), 136,4 (d, C4), 136,0 (C14), 130,1 (d, Cl l), 126,8 (d, C13), 123,5 (C5), 121,9 (d, C16), 119,6 (d, C17), 118,0 (d, C18), 111,1 (d,C15), 105,9 (d, C12), 81,2 (d, C26), 64,1 (d, C9),
53.6 (d, C21), 40,8 (d, C19), 30,0 (d, C8), 29,01 (C7), 28,6 (C27), 23,7 (d, C22).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 436, 1
C15H22N2O4 (Composé 64)
Rendement : 59 %
Rf 0,57 (Cyclohexane/AcOEt; 3:7; v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,46 - 8,40 (m, 2H, H6-H2), 7,47 (dt, J= 7,7, 1,8 Hz, 1H, H4), 7,19 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H, H5), 5,16 (t, J = 8,9 Hz, 1H, H10), 4,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H, H9), 3,87 (d, J = 5,7 Hz, 2H, Hl l), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H, H7), 2,04 - 1,86 (m, 2H, H8), 1,42 (s, 9H, H16). 13C NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm) 170,5 (C12), 155,9 (C14), 150,0 (C2), 147,8 (C6), 136,4 (C4), 136,0 (C3), 123,5 (C5), 80,2 (C15), 64,4 (C9), 42,5 (Cl l), 29,9 (C8), 29,4 (C7), 28,4 (C16).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 295,1.
C18H28N2O5S (Composé 65)
Rendement : 59 %
Rf 0,35 (AcOEt/MeOH; 8:2; v/v)
[a]25 D -8,2 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,46 - 8,40 (m, 2H,H6-H2), 7,48 (dt, J= 7,6, 1,7 Hz, 1H, H4), 7,20 (dd, J= 7,8, 4,8 Hz, 1H, H5), 5,47 (t, J= 8,9 Hz, 1H, H10), 4,45 - 4,29 (m, 1H, Hl 1), 4,25 - 4,05 (m, 2H, H9), 2,77 (t, J= 7,8 Hz, 2H, H18), 2,67 (t, J= 6,4 Hz, 2H, H7), 2,56 (s, 3H, H19), 2,42 - 2,06 (m, 2H, H17), 2,05 - 1,88 (m, 2H, H8), 1,40 (s, 9H, H16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm) 171,8 (C12), 155,6 (C14), 149,9 (C2), 147,8 (C6), 136,2 (C4), 136,0 (C3), 123,6 (C5), 80,4 (C15), 64,9 (C9), 50,4 (Cl l), 38,8 (C18), 38,7 (C19), 29,8 (C8), 29,2 (C7), 28,3 (C16), 25,9 (17).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 385,1.
C22H28N2O4 (Composé 66)
Rendement : 80 %
Rf 0,56 (Cyclohexane/AcOEt; 4:6; v/v)
[a]25 D +6,4 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,45 - 8,39 (m, 2H, H2-H6), 7,44 (dt, J= 7,8, 1,9 Hz, 1H, H4), 7,33 - 6,98 (m, 6H, Har, H5), 5,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H10), 4,56 (q, J = 14,3, 6,4 Hz, 1H, Hl l), 4,08 (td, J = 6,4, 2,7 Hz, 2H, H9), 3,05 (d, J = 6,3 Hz, 2H, H17), 2,56 (t, J= 7,1 Hz, 2H, H7), 1,95 - 1,78 (m, 2H, H8), 1,40 (s, 9H, H16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm) 172,1 (C12), 155,2 (C14), 150,0 (C2), 147,8 (C6), 136,3 (C4), 136,2 (C3), 135,9 (C18), 129,4 (C21), 128,7 (C19-23), 127,2 (C21), 123,5 (C5), 80,1 (C15), 64,3 (C9), 54,7 (Cl l), 38,6 (C17), 29,8 (C7), 29,3 (C8), 28,4 (C16).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 385,1.
C16H24N2O4 (Composé 68)
Rendement : 64 %
Rf 0,37 (Cyclohexane/AcOEt, 3:7, v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,47 - 8,41 (m, 2H, H2-6), 7,51 (dt, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H, H4), 7,22 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H, H5), 5,04 (s, 1H, H10), 4,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H, H9), 3,54 - 3,19 (m, 2H, Hl l), 2,68 (t, j = 7,4 Hz, 2H, H7), 2,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H, H12), 2,05 - 1,86 (m, 2H, H8), 1,41 (s, 9H, H16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) δ (ppm) 172,5 (C12), 155,9 (C14), 149,8 (C2), 147,6 (C6), 136,6 (C3), 136, 1 (C4), 123,6 (C5), 79,5 (C15), 63,7 (C9), 36,3 (Cl l), 34,7 (C12), 30,0 (C8), 29,5 (C7), 28,5 (C16).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 309, 1.
Exemple le : Synthèse du composé de Formule B2 :
Figure imgf000063_0001
Dans le cas ou Ri est un oxygène, alors dans 10 mL de dichlorométhane est introduit 1 éq. 3-(3- ((tert-butoxycarbonyl) (carboxyalkyl)amino)propyl) pyridine (composé 14, 19, 25,26, 60, 48 ou 49). Après 5 min d'agitation, le milieu est refroidit à 0°C puis on ajoute 1 , 1 éq. de mCPBA à 77% actif. Après 2h min d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite jusqu'à 10%) de son volume. Finalement, le résidu obtenu est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (Acétate d'éthyle-méthanol : 9: 1) pour conduire à la N-oxydation du 3-(3-((tert- butoxycarbonyl)(carboxyal-kyl)amino)propyl) pyridine sous forme d'huile incolore (composés 31 à 34 de Formule B2).
Composé 31 (obtenu à partir du Compo 1 , n = 0, p = 1 ,
r = 3, s = 1 , Ri = O, R2 = tert-butoxycarb
Figure imgf000063_0002
Composé 32 (obtenu à partir du Composé 19): Formule B2 dans laquelle m = 1 , n = 0, p = 1 ,
Figure imgf000063_0003
r = 3, s = 1 , Ri = O, R2 = tert-butoxycarbonyle et R4 = ΛΛηη' ;
Composé 33 (obtenu à partir du Composé 25): Formule B2 dans laquelle m = 1 , n = 0, p = 1 , r = 3, s = 1 , Ri = O, R2 = tert-butoxycarbonyle et R4 = phényle; Composé 34 (obtenu à partir du Com osé 26): Formule B2 dans laquelle m = 1, n = 0, p = 1,
Figure imgf000064_0001
r = 3, s = l, Ri = 0, R2 = Boc, R4 = ;
Composé 62 (obtenu à partir du Composé 60) répondant à la formule
Figure imgf000064_0002
Composé 61 (obtenu à partir du Composé 48), répondant à la formule
Figure imgf000064_0003
Composé 67 (obtenu à partir du Composé 49), répondant à la formule
Figure imgf000064_0004
Le composé de Formule 35 : Formule B2 dans laquelle m = l , n = 0, p =
Figure imgf000065_0001
r = 3, s = 1, Ri = O, R2 = tert-butoxycarbonyle et R4 = est obtenu selon le protocole suivant :
dans 15 mL de diméthylformamide, sont introduits, 1 , 1 éq. d'iodure de sodium et 1 éq. de 3-chloroalkylpyridine (Composé 9). En parallèle, 1 , 1 éq. de carbonate de potassium et 1 éq. d'acide aminé protégé par N-Boc (Ala(Bth)) sont solubilisés dans du diméthylformamide. Après 5 min d'agitation, les deux solutions sont mélangées et portées à reflux pendant 18 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Finalement, le résidu obtenu est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (Cyclohexane-AcOEt : 3 :7) pour conduire à un composé 3-(3-((tert-butoxycarbonyle) (carboxyalkyl)amino)alkyl) pyridine sous forme d'huile jaune. 1 éq. de ce composé est introduit dans 10 mL de dichlorométhane. Après 5 min d'agitation, le milieu est refroidit à 0°C puis on ajoute 1 , 1 éq. de mCPBA à 77% actif. Après 2h min d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite jusqu'à 10%> de son volume. Finalement, le résidu obtenu est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (Acétate d'éthyle-méthanol : 9: 1) pour conduire à la N-oxydation du 3-(3-((tert- butoxycarbonyl)(carboxyalkyl)amino)propyl) pyridine sous forme d'huile incolore (composé 35 de Formule B2).
Le composé de Formule 36 : Formule B2 dans laquelle m = l , n = 0, p = l , r = 3, s = l , Ri = 0,
0=S=0
R2 = tert-butoxycarbonyle et R4 =■λλλ™· est obtenu selon le protocole suivant:
dans 15 mL de diméthylformamide, sont introduits, 1 , 1 éq. d'iodure de sodium et 1 éq. de 3-chloroalkylpyridine (Composé 9). En parallèle, 1 , 1 éq. de carbonate de potassium et 1 éq. d'acide aminé protégé par N-Boc (Ala(Bth)) sont solubilisés dans du diméthylformamide. Après 5 min d'agitation, les deux solutions sont mélangées et portées à reflux pendant 18 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Finalement, le résidu obtenu est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (Cyclohexane-AcOEt : 3 : 7) pour conduire à un composé 3-(3-((tert-butoxycarbonyle) (carboxyalkyl)amino)alkyl) pyridine sous forme d'huile jaune. 1 éq. de ce composé est introduit dans 10 mL de dichlorométhane. Après 5 min d'agitation, le milieu est refroidit à 0°C puis on ajoute 1 , 1 éq. de mCPBA à 77% actif. Après 2h min d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite jusqu'à 10%> de son volume. Finalement, le résidu obtenu est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (Acétate d'éthyle-méthanol : 9: 1) pour conduire à la N-oxydation du 3-(3-((tert- butoxycarbonyl)(carboxyalkyl)amino)propyl) pyridine sous forme d'huile incolore (composés 36 de Formule B2).
Dans le cas ou Ri n'est pas un oxygène, alors dans 4 mL d'acide trifluoro acétique est introduit 1 éq. de 3-(3-((tert-butoxycarbonyle)(carboxyalkyl)amino)alkyl) pyridine (Composés 14-26). Le mélange est agité pendant 18 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est à plusieurs reprises repris dans de l'eau et lyophilisé pour conduire à la 3-(3- ((carboxyalkyl)amino)alkyl)pyridine (Composés 37-49 de Formule B2).
Composé 37 (obtenu à partir du Composé 14): Formule B2 dans laquelle m = l , n = l , p = 1 ,
r = 3, s = 1 , A" = CF3COO , Ri = H, R2 = H, R3 = H, R4
Figure imgf000066_0001
Composé 38 (obtenu à partir du Composé 15): Formule B2 dans laquelle m = l , n = l , p = 1 , r = 3, s = 1 , A" = CF3COO", Ri = H, R2 = H, R3 = H, R4 = sec-butyle;
Composé 39 (obtenu à partir du Composé 16): Formule B2 dans laquelle m = l , n = l , p = 1, r =
Figure imgf000066_0002
3, s = 1, A" = CF3COO , Ri = H, R2 = H, R3 = H, R4 Composé40 (obtenu à partir du Composé 17): Formule B2 dans laquelle m = l , n = 1 , p = 0, r = 3, s = 1, A" = CF3COO , Ri = H, R2 = H, R3 = H;
Composé 41 (obtenu à partir du Composé 18): Formule B2 dans laquelle m = l , n = 1 , p = 0, r = 3, s = 5, A" = CF3COO , Ri = H, R2 = H, R3 = H;
Composé 42 (obtenu à partir du Composé 19): Formule B2 dans laquelle m = l , n = 1 , p = 0, r = 7, s = 1, A" = CF3COO , Ri = H, R2 = H, R3 = H;
Composé 43 (obtenu à partir du Composé 20): Formule B2 dans laquelle m = l , n = l , p = 1, r = 3, s = 1, A" = CF3COO , Ri = H, R2 = H, R3 = H et R4 = éthyle;
Composé 44 (obtenu à partir du Composé 21): Formule B2 dans laquelle m = l , n = 1 , p = 2, r = 3, s = 1, A" = CF3COO , Ri = H, R2 = H, R3 = H et R4 = méthyle; Composé 45 (obtenu à partir du Composé 22): Formule B2 dans laquelle m= l,n= l,p= l, 3, s = 1, A" = CF3COO", Ri = H, R2 = H, R3 = H et R4 = méthyle;
Composé 46 (obtenu à partir du Composé 23): Formule B2 dans laquelle m = 1, n = l,p = 1, 3, s = 1, A" = CF3COO , Ri = H, R2 = H, R3 = H et R4 = wo-propyle;
Composé 47 (obtenu à partir du Composé 24): Formule B2 dans laquelle m = 1, n = l,p = 1, 3, s = 1, A" = CF3COO , Rj = H, R2 = H, R3 = H et R4 = «o-butyle;
Composé 48 (obtenu à partir du Composé 25): Formule B2 dans laquelle m = 1, n = 1, p = 1, 3, s = 1, A" = CF3COO , Ri = H, R2 = H, R3 = H et R4 = phényle;
Composé 49 (obtenu à partir du Composé 26): Formule B2 dans laquelle m = 1, n = l,p = 1,
Figure imgf000067_0001
3, s = 1, A" = CF3COO , Ri = H, R2 = H, R3 = H et R4 =
Composé 60 (obtenu à partir du Composé 59) répondant à la formule :
Figure imgf000067_0002
Composé 69 (obtenu à partir du Composé 68), répondant à la formule :
Figure imgf000067_0003
C22H28N205 (Composé 31)
Rendement : 99 %
Rf = 0,21 (AcOEt/MeOH, 9:1, v/v)
[a]25 D -3,8 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDCI3) S (ppm) 8,11 - 8,02 (m, 2H, H2-H6), 7,31 - 7,03 (m, 7H, H19-23, H4, H5), 5,15 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H10), 4,58 - 4,43 (m, 1H, Hl 1), 4,15 - 3,96 (m, 2H, H9), 3,03 (d, J = 6,5 Hz, 2H, H17), 2,54 - 2,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H, H7), 1,93 - 1,74 (m, 2H, H8), 1,37 (s, 9H, H16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S (ppm) 172,2 (C12), 155,3 (C14), 140,4 (C3), 139,1 (C2), 137,2 (C6), 136,1 (C18), 129,3 (C20-22), 128,7 (C19-23), 127,2 (C5), 127,0 (C21), 125,8 (C4), 80,1 (C15), 63,8 (C9), 54,7 (Cl l), 38,5 (C17), 29,1 (C8), 29,0 (C7), 28,4 (C16).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 401,1.
C15H22N2O5 (composé 32)
Rendement : 95 %
Rf = 0,20 (AcOEt/MeOH, 9: 1, v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,11 - 8,02 (m, 2H, H2-6), 7,24 - 7,05 (m, 2H, H4-5), 5,40 - 5,28 (m, 1H, H10), 4,13 (t, J = 6,2 Hz, 2H, H9), 3,85 (d, J = 5,8 Hz, 2H, Hl l), 2,78 - 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H, H7), 2,01 - 1,84 (m, 2H, H8), 1,39 (s, 9H, H16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S (ppm) 170,4 (C12), 156,0 (C14), 140,2 (C3), 139,0 (C2), 137,2 (C6), 126,7 (C5), 125,7 (C4), 79,8 (C 15), 63,6 (C9), 42,4 (C l l), 29, 1 (C8), 29,0 (C7), 28,3 (C16).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 311 , 1.
C21H26N2O5 (composé 33)
Rendement : 98 %
[a]25 D -51 ,7 (c 0,02, MeOH)
Rf = 0,22 (AcOEt/MeOH, 9: 1, v/v)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,05 (d, J = 6,3 Hz, 1H, H6), 7,94 (s, 1H, H2), 7,36 (s, 5H, H17-21), 7,23 - 7,04 (t, 1H, H5), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H4), 5,61 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H10), 5,29 (d, J = 4,2 Hz, 1H, Hl l), 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H, H9), 2,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H, H7), 1,94 - 1,77 (m, 2H, H8), 1,42 (s, 9H, H16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S (ppm) 171,3 (C12), 155,0 (C14), 140,1 (C3), 139,1 (C2), 137,3 (C6), 137,0 (C22), 129,2 (C18-20), 128,8 (C19), 127,30 (C17-21), 126,6 (C5), 125,7 (C4), 80,4 (C15), 63,9 (C9), 57,9 (Cl l), 29,2 (C8), 28,8 (C7), 28,4 (C16).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 387,1. C20H26N2O5S (composé 34)
Rendement : 88 %
Rf = 0,2 (AcOEt/MeOH, 9: 1, v/v)
[a]25 D -5,0 (c 0,02, MeOH) 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,11 - 8,05 (m, 2H, H2-6), 7,24 - 7,04 (m, 3H, H5-4, H21), 6,97 - 6,88 (m, 1H, H20), 6,80 (d, J = 3,4 Hz, 1H, H19), 5,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H10),
4.54 (m, 1H, Hl l), 4,13 (t, J = 6,3 Hz, 2H, H9), 3,32 (d, J = 5,4 Hz, 2H, H17), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H, H7), 2,00 - 1,83 (m, 2H, H8), 1,41 (s, 9H, H16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S (ppm) 171,5 (C12), 155,2 (C14), 140,2 (C3), 139,1 (C2), 137,6 (C18), 137,3 (C6), 127,13 (C19), 126,8 (C5), 126,58 (C20), 125,8 (C4), 125,0 (C21), 80,2 (C15), 64,1 (C9), 54,6 (Cl l), 32,5 (C17), 29,2 (C8), 29,1 (C7), 28,4 (C16).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 407,1.
C23H27N3O5S (composé 35)
Rendement : 75 %
Rf = 0,22 (AcOEt/MeOH, 9: 1, v/v)
[a]25 D -5,0 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,01 (d, J= 6,6 Hz, 1H, H6), 7,96 (s, 1H, H2), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H23), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H, H20), 7,43 - 7,25 (m, 2H, H21-H22), 7,06 (t, J = 7,1 Hz, 1H, H5), 6,88 (d, J= 7,9 Hz, 1H, H4), 5,92 (d, J= 8,4 Hz, 1H, H10), 4,84 - 4,71 (m, 1H, Hl l), 4,23 - 3,99 (m, 2H, H9), 3,61 (qd, J = 15,8, 5,2 Hz, 2H, H17), 2,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H, H7), 1,92 - 1,70 (m, 2H, H8), 1,39 (s, 9H, H16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S (ppm) 171,0 (C12), 166,3 (C18), 155,5 (C14), 153,0 (C19), 140,2 (C3), 139,0 (C2), 137,1 (C6), 135,2 (C24), 126,5 (C5), 126,19 (C21), 125,6 (C22), 125,3 (C4), 122,9 (C23), 121 ,6 (C20), 80,2 (C15), 64, 1 (C9), 52,7 (Cl l), 36,0 (C17), 29,1 (C8), 28,9 (C7), 28,4 (C16).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 458,1.
C18H28N2O6S (composé 36)
Rendement : 28 %
Rf = 0,08 (AcOEt/MeOH, 9: 1, v/v)
[a]25 D -12,4 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,15 - 8,06 (m, 2H, H2-6), 7,23 - 7,09 (m, 2H, H4-5),
5.55 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H10), 4,42 - 4,29 (m, 1H, Hl l), 4,22 - 4,09 (m, 2H, H9), 3,20 - 3,03 (m, 2H, H18), 2,94 (s, 3H, H20), 2,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H, H7), 2,50 - 2,09 (m, 2H, H17), 2,05 - 1,89 (m, 2H, H8), 1,41 (s, 9H, H16).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S (ppm) 171,4 (C12), 155,6 (C14), 140,2 (C3), 139,2 (C2), 137,4 (C6), 127,0 (C5), 125,9 (C4), 80,7 (C15), 64,5 (C9), 52,3 (C19), 51,2 (Cl l), 41,0 (C18), 29,1 (C7-C8), 28,4 (C16), 25,4 (C17).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 417,1. C17H20N2O2 (Composé 37)
[a]25 D +11.6 (c 0,01, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 8,58 (se, 2H, Η6', Η2'), 8,11 (de, J= 8,2, lh, Η4'), 7,73 (m, IH, Hi), 7,41-7,24 (m, 5H, H5', Hj, Hk, Hl, Hh), 4,35 (t, IH, J= 7,0, Hb), 4,22 (t, J= 5,8, 2H, Hl), 3,22 (d, 2H, J= 6,8, Hc), 2,80 (t, 2H, J= 8,0, 2H, H3), 1,99 (m, 2H, H2).
13C NMR (50 MHz, CD3OD) δ 170,2 (Ca), 145,9 (C2'), 145,2 (C6'), 144,1 (C3'), 143,4 (C4'), 142,5 (Cg), 135,5-128,9 (C5', Ci, Cj, Ck, Cl, Ch), 66,2 (Cb), 55,0 (Cl), 37,6 (Ce), 30,3 (C3), 29,8 (C2).
HRMS : C17H2102N2+ à 285,1603 (Δ=-0,62ρρηι). C14H22N2O2 (Composé 38)
[a]25 D +6.0 (c 0,01, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 8,74 (se, 2H, Η6', H2'), 8,45 (d, J= 7,8, IH, H4'), 7,97 (se, IH, H5 '), 4,35 (td, J= 6,2-2,4, 2H, Hl), 4,06 (d, IH, J= 3,8, Hb), 3,00-2,93 (m, 2H, H3), 2,86-2,69 (m, 2H, H2), 2,18-2,08 (m, 2H, Hh), 2,48-1,99 (m, 2H, Hc), 1,04 (m, 6H, Ci, Cg).
13C NMR (50 MHz, CD3OD) δ 169,9 (Ca), 146,5 (C2'), 146,3 (C6'), 143,7 (C3'), 142,1 (C4'), 125,7 (C5'), 66,2 (Cb), 58,3 (Cl), 37,8 (Ce), 30,3 (C3), 29,9 (C2), 26,9 (Ch), 14,9 (Cg), 11,8 (Ci).
HRMS : Ci4H23N202 + à 251,1754 (Δ= -1,68 ppm).
C13H20N2O2S (Composé 39)
[a]25 D +7,0 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 8,77 (se, 2H, Η6', H2'), 8,53 (d, J= 7,4, IH, H4'), 8,00 (se, IH, H5'), 4,33 (td, J= 6,0-2,0, 2H, Hl), 4,25 (t, J= 6,2, IH, Hb), 3,00 (t, J= 8,2, 2H, H3), 2,72 (t, J= 7,2, 2H, Hg), 2,28-2,14 (m, 4H, H2, Hc), 2,11 (s, 3H, Hh).
13C NMR (50 MHz, CD3OD) δ 170,4 (Ca), 147,2 (C2'), 147,2 (C6'), 143,1 (C3'), 141,4 (C4'), 128,2 (C5'), 66,4 (Cb), 52,7 (Cl), 36,9 (C3), 30,7 (Ce), 30,1 (Cg), 29,8 (C2), 14,9 (Ch).
HRMS : Ci3H2iN202S+ à 269.1318 (Δ= 1,96 ppm)
CnHi6N202 (Composé 40)
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 8,52 (se, 2H, Η6', H2'), 8,16 (d, IH, J= 7.4 Hz, H4'), 7,97 (se, IH, H5'), 4,02 (t, 2H, J= 6.4 Hz, Hc), 3,02 (t, J= 6,4 Hz, 2H, Hl), 2,75 (t, 2H, J= 8,2 Hz, H3), 2,57 (t, 2H, J= 8,6 Hz, Hb), 1,96-1,82 (m, 2H, H2).
13C NMR (50 MHz, CD3OD) δ 172,2 (Ca), 147,3 (C2'), 147,2 (C6'), 145,1 (C3'), 141,9 (C4'), 141,9 (C5 '), 65,3 (Ce), 36,3 (Hl), 32,1 (Cb), 30,6 (C3), 30,1 (C2).
HRMS : Ci 1H17N2O2 à 209,1287
C14H22N2O2 (Composé 41) 1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 8,60 (se, 2H, Η6', Η2'), 8,11 (d, J= 8,0, 1H, H4'), 7,70 (se, 1H, H5'), 4,12 (t, J= 6,2, 2H, Hl), 2,96-2,82 (m, 4H, H3, Hi), 2,36 (t, J= 7,2, 2H, Hb), 2,09- 1,95 (m, 2H, H2), 1,71-1,62 (m, 4H, Hc, Hh), 1,49-1,36 (m, 2H, Hg).
13C NMR (50 MHz, CD3OD) δ 25,4 (Ce), 26,8 (Cg), 28,3 (C2), 30,6 (Ch), 34,5 (C3), 40,5 (Cb), 61,7 (Cl), 64,5 (Ci), 126,7 (C5'), 142,7 (C4'), 144,5 (C3'), 146,6 (C6'), 146,7 (C2'), 175,2 (Ca). HRMS : Ci4H23N202 + à 251,1759 (Δ= 0,11 ppm).
Ci5H24N202 (Composé 42)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,43 (se, 2H, Η6', H2'), 7,49 (td, J= 7,8-2, 1H, H4'), 7,21 (dd, J = 5-7,8, 2H, H5'), 4,06 (t, J= 6,6, 2H, Hc), 3,38 (dd, J= 6, 2H, Hl), 2,6 (t, J= 7,4, 2H, H7), 2,5 (t, J= 6,0, 2H, Hb), 1,74-1,54 (m, 2H, H6-H2), 1,33 (se, 6H, H5-H3).
13C NMR (50 MHz, CDC13) δ 172,7 (Ca), 155,9 (Cd), 150,0 (C2'), 147,2 (C6'), 137,9 (C3'), 135,9 (C4'), 123,4 (C5'), 53,5 (Cl), 36,2 (Ce), 34,7 (C7), 33,1 (C6), 28,6-31,1 (C4-C5), 25,9 (C3).
HRMS : Ci5H2502N2 + à 265,1909 (Δ= - 0,28 ppm). Ci2Hi8N202 (Composé 43)
Rendement : 91 %
[a]25 D +2,2 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ (ppm) 8,83 - 8,64 (m, 2H, H2-6), 8,48 (d, J= 8,0 Hz, 1H, H4), 7,97 (dd, J= 7,9, 5,7 Hz, 1H, H5), 4,32 (t, J= 6,2 Hz, 2H, H9), 4,04 (t, J= 6,2 Hz, 1H, Hll), 2,99 (t, J = 7,5 Hz, 2H, H7), 2,20 - 2,03 (m, 2H, H7), 2,02 - 1,88 (m, 2H, H17), 1,05 (t, J= 7,5 Hz, 3H,H18).
13C NMR (50 MHz, MeOD) δ (ppm) 170,6 (C12), 145,4 (C2), 144,3 (C6), 143,5 (C4), 141,7 (C3), 127,2 (C5), 66,3 (C9), 55,1 (Cil), 30,4 (C8), 29,9 (C7), 24,8 (C17), 9,6 (C18).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 223,2. Ci2Hi8N202 (Composé 44)
Rendement : 92 %
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ (ppm) 8,81 (s, 1H, H2), 8,74 (d, J= 5,5 Hz, 1H, H6), 8,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H4), 8,01 (dd, J= 8,0, 5,8 Hz, 1H, H5), 4,32 (t, J= 6,3 Hz, 2H, H9), 2,99 (t, J = 7,6 Hz, 2H, H7), 2,22 - 2,04 (m, 2H, H8), 1,60 (s, 6H, H17-18),
13C NMR (50 MHz, MeOD) δ (ppm) 172,8 (C12), 145,0 (C2), 144,8 (C6), 143,2 (C4), 141,9 (C3), 127,4 (C5), 66,6 (C9), 57,8 (Cil), 30,3 (C8), 29,9 (C7), 24,0 (C17-18).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 223,2.
C11H16N2O2 (Composé 45)
Rendement : 94 % [a]25 D +3,3 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ (ppm) 8,79 (s, 1H, H2), 8,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H, H6), 8,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H4), 7,98 (dd, J = 7,9, 5,7 Hz, 1H, H5), 4,32 (t, J = 6,3 Hz, 2H, H9), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 1H, Hl 1), 2,98 (m, 2H, H7), 2,23 - 2,00 (m, 1H, H8), 1,56 (d, J= 7,2 Hz, 3H, H17). 13C NMR (50 MHz, MeOD) δ (ppm) 171 ,1 (C12), 145,7 (C2), 143,9 (C6), 143,8 (C4), 141 ,5 (C3), 127,1 (C5), 66,3 (C9), 49,8 (Cl l), 30,4 (C8), 29,9 (C7), 16,2 (C17).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 209,2.
C13H20N2O2 (Composé 46)
Rendement : 91 %
[a]25 D +5,0 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ (ppm) 8,80 - 8,70 (m, 2H, H2-6), 8,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H4),
8,04 - 7,91 (m, 1H, H5), 4,41 - 4,25 (m, 2H, H9), 3,97 (d, J = 4,6 Hz, 1H, Hl l), 2,99 (t, J = 7,5
Hz, 2H, H7), 2,42 - 2,22 (m, 1H, H 17), 2,22 - 2,02 (m, 2H, H8), 1,08 (d, J= 7,0 Hz, 6H, H 18).
13C NMR (50 MHz, MeOD) δ (ppm) 170,1 (C12), 146,2 (C2), 143,9 (C6), 142,5 (C4), 142,1 (C3), 127,8 (C5), 66,2 (C9), 59,4 (Cl l), 31,0 (C17), 30,3 (C8), 29,9 (C7), 18,3 (C18).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 236,2.
C14H22N2O2 (Composé 47)
Rendement : 93 %
[a]25 D +3,3 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ (ppm) 8,85 - 8,63 (m, 1H), 8,47 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J
= 7,8, 5,8 Hz, 1H), 4,43 - 4,21 (m, 2H, H9), 4,06 (t, J = 7,0 Hz, 1H, Hl l), 3,04 - 2,89 (m, 2H,
H7), 2,20 - 2,02 (m, 2H, H8), 1,85 - 1,66 (m, 3H, H17-18), 1,06 - 0,91 (m, 6H, H19).
13C NMR (50 MHz, MeOD) δ (ppm) 171,0 (C12), 145,0 (C2), 144,8 (C6), 143,0 (C4), 142,0
(C3), 127,5 (C5), 66,3 (C9), 52,5 (Cl l), 40,7 (C17), 30,3 (C8), 29,9 (C7), 25,6 (C18), 22,6 (Cl 9), 22,3 (Cl 9).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 251,2.
Ci6Hi8N202 (Composé 48)
Rendement : 95 %
[a]25 D +3,3 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ (ppm) 8,68 (d, J= 5,4 Hz, 1H, H6), 8,59 (s, 1H, H2), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H4), 7,91 (dd, J = 8,0, 5,7 Hz, 1H, H5), 7,52 (s, 5H, H17-21), 5,24 (s, 1H, Hl l), 4,29 (t, J= 6,1 Hz, 2H, H9), 2,81 - 2,68 (t, j = 7,3 Hz, 2H, H7), 2,09 - 1,93 (m, 2H, H8).
13C NMR (50 MHz, MeOD) δ (ppm) 169,7 (C12), 145,1 (C2), 144,3 (C6), 143,3 (C4), 141,5 (C3), 133,5 (C22), 131,3 (C19), 130,7 (C18-20), 129,2 (C17-21), 127,2 (C5), 66,4 (C9), 57,6 (Cl l), 30,2 (C8), 29,6 (C7).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 271,2
Ci5Hi8N202S (Composé 49)
Rendement : 95 %
[a]25 D +2,8 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, MeOD) δ (ppm) 8,80 - 8,69 (m, 2H, H2-6), 8,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H4), 8,00 (dd, J = 8,0, 5,8 Hz, 1H, H5), 7,41 - 7,34 (m, 1H, H20), 7,02 (d, J = 3,5 Hz, 2H, H21-19), 4,39 (t, J = 6,2 Hz, 1H, Hl l), 4,31 (t, J = 6,0 Hz, 2H, H9), 3,51 (d, J = 6,2 Hz, 2H, H17), 2,99 - 2,85 (m, 2H, H7), 2,17 - 2,00 (m, 2H, H8).
13C NMR (50 MHz, MeOD) S (ppm) 169,7 (C12), 146,2 (C2), 143,8 (C6), 142,6 (C4), 142,1 (C3), 136,4 (C18), 129,2 (C19), 128,6 (C20), 127,8 (C21), 127,0 (C5), 66,5 (C9), 55,1 (Cl l), 31,4 (C17), 30,1 (C8), 29,9 (C7).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 291,2.
CisHigNsOsS (Composé 62)
Rendement : 94 %
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) 8,21 (d, J = 6,1 Hz, 1H, H6), 8,14 (s, 1H, H2), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 2H, H20-23), 7,56 - 7,22 (m, 4H, H4-5, H21-22), 4,75 (t, J = 5,4 Hz, 1H, Hl l), 4,41 - 4,11 (m, 2H, H9), 4,00 - 3,70 (m, 2H, H17), 2,62 - 2,44 (m, 2H, H7), 1,98 - 1,79 (m, 2H, H8).
13C NMR (50 MHz, MeOH-d4) S (ppm) 169,3 (C12), 166,6 (C18), 153,8 (C19), 142,7 (C2), 139,9 (C6), 138,2 (C3), 136,5 (C24), 131,36 (C4), 127,7 (C5), 127,6 (C22), 126,9 (C21), 123,8 (C20), 123,0 (C23), 66,5 (C9).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 358,2.
Ci6Hi8N203 (Composé 61)
Rendement : 94 %
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) 8,21 (d, J = 6,1 Hz, 1H, H6), 8,11 (s, 1H, H2), 7,51 (s, 5H, H17-21), 7,47 - 7,31 (m, 2H, H4-5), 5,22 (s, 1H, Hl l), 4,33 - 4,18 (m, 2H, H9), 2,63 - 2,47 (m, 2H, H7), 1,99 - 1,85 (m, 2H, H8).
13C NMR (50 MHz, MeOH-d4) S (ppm) 169,7 (C12), 142,6 (C2), 140,0 (C6), 138,3 (C3), 133,5 (C22), 131,5 (C4), 131,4 (C19), 130,7 (C18-20), 129,2 (C17-21), 127,8 (C5), 66,3 (C9), 57,6 (Cl l), 30,0 (C8), 29,4 (C7).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 287,2.
Ci5Hi8N203S (Composé 67)
Rendement : 91 %
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) 8,35 - 8,20 (m, 2H, H2-6), 7,63 - 7,47 (m, 2H, H4- 5), 7,38 (m, 1H, H20), 7,09 - 6,93 (m, 2H, H19-21), 4,37 (t, J = 6,2 Hz, 1H, Hl l), 4,28 (t, J = 6,2 Hz, 2H, H9), 3,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H, H17), 2,80 - 2,63 (m, 2H,H7), 2,12 - 1,90 (m, 2H, H8).
13C NMR (50 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) 169,7 (C12), 142,9 (C2), 140,1 (C6), 138,3 (C3), 136,4 (C18), 131 ,6 (C4), 129,2 (C21), 128,6 (C20), 127,9 (C5), 127,1 (C19), 66,5 (C9), 55, 1 (Ci l), 31,4 (C17), 30,1 (C8), 29,7 (C7).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 307,2.
Ci8Hi9N302S (Composé 60)
Rendement : 95 %
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) 8,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H, H6), 8,55 (s, 1H, H2), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H,H4), 8,01 - 7,92 (m, 2H,H20-23), 7,87 (dd, J = 8,0, 5,7 Hz, 1H, H5), 7,56 - 7,35 (m, 2H, H21-22), 4,76 (t, J= 5,4 Hz, 1H, Hl l), 4,46 - 4,16 (m, 2H, H9), 3,87 (qd, J= 17,4, 5,4 Hz, 2H, H17), 2,80 - 2,63 (m, 2H, H7), 2,05 - 1,87 (m, 2H, H8).
13C NMR (50 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) 169,3 (C12), 166,7 (C18), 153,8 (C19), 146,1 (C2), 143,5 (C6), 142,4 (C4), 141,9 (C3), 136,5 (C24), 127,7 (C5), 127,6 (C22), 126,9 (C21), 123,8 (C20), 123,01 (C23), 66,5 (C9), 52,7 (Ci l), 34,0 (C17), 30,0 (C8), 29,7 (C7).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 342,2.
CnHi6N202 (Composé 69)
Rendement : 91 %
1H NMR (200 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) 8,79 (s, 1H, H2), 8,73 (d, J = 5,7 Hz, 1H, H6), 8,53 (d, J= 8,1 Hz, 1H, H4), 8,01 (dd, J= 8,1, 5,8 Hz, 1H, H5), 4,22 (t, J= 6,3 Hz, 2H, H9), 3,21 (t, J = 6,5 Hz, 2H, H12), 3,03 - 2,90 (m, 2H, H7), 2,76 (t, J= 6,6 Hz, 2H, Hl 1), 2,10 (m, 2H, H8).
13C NMR (50 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) 172,2 (C12), 147,4 (C2), 143,4 (C6), 142,9 (C4), 141,1 (C3), 128,2 (C5), 65,0 (C9), 36,3 (C12), 32,1 (Ci l), 30,2 (C8), 30,0 (C7).
MS-ESI (pos) [M+H]+ m/z 209,2.
Exemple ld : Synthèse du composé de Formule B3 :
Figure imgf000074_0001
Dans 20 mL de MeOH sont introduits, 1 éq. de pyridine (Composés 14, 15, 16) et 1 éq. de 1- chloro-2,4-dinitrobenzene (1 éq.). Le mélange est porté à reflux pendant 18 heures puis évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est solubilisé dans du dichlorométhane puis extrait par de l'eau. La phase aqueuse est lyophilisée pour conduire au composé de Formule B3, aussi nommé sel de Zincke (Composés 50-52) sous la forme d'une huile orange. Après contrôle de la pureté par HPLC, le composé est directement engagé dans l'Etape 4 du schéma A.
Composé 50 (obtenu à partir du Composé 14) : Formule B3 dans laquelle p = l, r = 3, s = l,
Figure imgf000075_0001
Composé 51 (obtenu à partir du Composé 15) : Formule B3 dans laquelle p
A" = Cl", R4 = sec-butyle;
Composé 52 (obtenu à partir du Composé 16) : Formule B3 dans laquelle p
Figure imgf000075_0002
Exemple le : Synthèse du composé de Formule B4 :
Figure imgf000075_0003
12 ; F— 3
13 : r =■ 13
r mi tel que dêins dans la demande
Dans du n-butanol sont introduits, 1,1 éq. de 3-(aminoalkyl)pyridine (Composés 12 et 13) et 1 éq. du sel de Zincke (Composés 50-52). Les composés 12 et 13 sont obtenus à partir des composés 7 et 8 selon l'enchainement suivant de réactions. Dans 5 mL de diméthylformamide, préalablement refroidi à 0°C, sont introduits 3 éq. de diisopropylphosphorazyde, 1 éq. de n- hydroxyalkylpyridine (Composé 7 ou Composé 8) puis au goutte à goutte 3 éq. de 1 ,8- diazabiCyclohexaneundec-7-ène. Le mélange est agité à 0°C pendant 30 min puis sont introduits 3 éq. d'azoture de sodium. La solution obtenue est agitée à 100°C pendant 18 heures puis au mélange refroidi est ajouté de l'ether diéthylique. La solution obtenue est lavée avec de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée, puis séchée sur sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (Cyclohexane-AcOEt : 3:7) pour conduire à un 3-(azide-n-alkyl)pyridine. Dans 5 mL d'éthanol sont placés 0,03 éq. de palladium sur charbon, 1 , 1 éq. de Di-tert-butyl dicarbonate puis le 3-(azide-n-alkyl)pyridine (1 éq.). Le mélange est agité sous atmosphère de dihydrogène à température ambiante pendant 18 heures. La solution est filtrée sur Celite®. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice (Cyclohexane-AcOEt : 1 :9). Finalement, le composé obtenu est déprotégé par de l'acide trifluoro acétique pour donner l'aminé pure (Composés 12 et 13) sous la forme d'une huile orange.
La solution obtenue est chauffée à reflux pendant 18 heures jusqu'à disparition de la coloration rouge. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie liquide sur gel de silice pour conduire au produit souhaité (Composés 53-55) sous forme d'une huile jaune. Composé 53 (obtenu à partir des Composés 12 et 5 laquelle m = 1 ,
p = l ,r = 3, s = 1 , A" = Cl", Ri = 3-propylepyridine, R4 =
Figure imgf000076_0001
;
Composé 54 (obtenu à partir des Composés 12 et 51) : Formule B4 dans laquelle m = 1 , p = l , r = 3, s = 1, A" = C1", Ri = 3-propylepyridine, R4 = sec-butyle;
Composé 55 (obtenu à partir des Composés 12 et 52) : Formule B4 dans laquelle m = 1 ,
p= 1 , r = 3, s = 1 , A" = Cl", Ri = 3-propylepyridine, R4
Figure imgf000076_0002
CBOHBSNBC (Composé 53)
[a]25 D -0,2 (c 0,003, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 8,94 (m, 2H, Η14', H13 '), 8,89 (se, 1H, H2'), 8,46 (d, 1H, J= 8,0, H6'), 8,04 (t, 2H, J = 7,6, Hl l ', H4'), 7,92 (d, 2H, J = 7,8, 2xCHar), 7,70 (d, 1H, CHar), 7,27 (m, 4H, 4xCHar), 4,71 (t, 2H, J= 7,4, Η7'), 4,30 (t, 1H, J= 9,4, Hb), 4,17 (m, 2H, Hl),
2,98 (d, 2H, J= 7,8, H3), 2,85 (m, 4H, H9', Hc), 2,03 (m, 4H, Η8', H2), 1,40 (s, 9H, Hf).
13C NMR (50 MHz, CDC13) S 172,0 (Ca), 155,2 (C2'), 150,0 (C14'), 147,8 (Cd), 136,1 (C6'), 135,9 (C13'), 129,4-120,6 (CHar), 80,1 (Ce), 64,4 (C7'), 57,9 (Cb), 36,9 (Cl), 33,4 (C9'), 31,5 C3), 29,8 (C8'), 29,3 (C2), 28,5 (Cf).
HRMS : C3oH3804N3+ à 504,2862 (Δ= 0,59 ppm).
C26H38N304S+ (Composé 54)
[a]25 D -68 (c 0,001, MeOH).
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 9,0 (se, 1H, H14'), 8,92 (te, J=4,6, 1H, H2'), 8,53 (te, J=6,4, 1H, H13'), 8,07 (te, J=6,6, 1H, H6'), 7,97-7,27 (m, 8H, H12', Hl l ', Η5', H4'), 4,75 (t, J= 6,2, 2H, H7'), 4,25 (m, 1H, Hb), 3,65 (m, 2H, Hl), 3,02 (t, J= 7,6, 4H, Η9', H3), 2,87 (t, J= 8,8, 4H, Hg, Hc), 2,19 (s, 3H, Hh), 2,03 (m, 4H, Η8', H2,), 1,47 (s, 9H, CH3).
13C NMR (50 MHz, CD3OD) S 174,2 (Ca), 149,6 (C2'), 149,6 (C14'), 149,5 (Cd), 147,6 (C6'), 143,9 (C 13 '), 139,2 (C 10'), 138,9 (C3 '), 125,6-129,1 (C12', Cl l ', C5', C4'), 75,8 (Ce), 70,0 (Cb), 60,6 (C7'), 42,5 (Cl '), 35,4 (C3), 31,9 (C9'), 28,6-31,2 (C8', C2', Cg, Cc), 26,1 (Cf), 15,6 (Ch).
HRMS : C26H3804N3S+ à 488,2583 (Δ= 0,25 ppm).
C27H4oN304 + (Composé 55)
[a]25 D +6.4 (c 0,02, MeOH)
1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 8,80 (se, 2H, Η14', H13'), 8,51 (d, 1H, J= 7.8, CH), 8,0 (t, 1H, J = 6,2, CH), 4,35 (t, 2H, J=6,6, CH2), 4,07 (d, 1H, J= 3,6, CH), 2,99 (t, 2H, J= 8,6, CH2), 2,14 (q, 2H, J = 8, CH2), 2,06 (m, 1H, CH), 1,54 (sept, 1H, J = 6,4, CH2), 1,43 (sept, 1H, J = 6,4, CH2), 1,05 (t, 3H, J= 6,2, CH3), 0,98 (d, 3H, J= 7,8, CH3).
HRMS : C27H40O4N3 + à 470,3018 (Δ= -0,32 ppm). Exemple lf : Synthèse du composé de Formule B5 :
Figure imgf000077_0001
Dans de l'acide trifluoro acétique sont introduits les composés 53-55. Le mélange obtenu est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris à plusieurs reprises, est solubilisé dans de l'eau (20 mL) puis lyophilisé pour conduire aux composés 56-58. Composé 56 (obtenu à partir du Composé 53) : Formule B5 dans laquelle m = 1, n = l, p = 1, = 3, s = 1, A" = CF3COO" et Cl", Ri = 3-propylepyridinium, R2 = H, R3 = H,
Figure imgf000078_0001
Composé 57 (obtenu à partir du Composé 54) : Formule B5 dans laquelle m = 1, n = l, p = 1, r = 3, s = 1, A" = CF3COO" et Cl", Ri = 3-propylepyridinium, R2 = H, R3 = H, R4 = sec-butyle; Composé 58 (obtenu à partir du Composé 55) : Formule B5 dans laquelle m = 1, n = l, p = 1, r = 3, s = 1, A" = CF3COO" et Cl", Ri = 3-propylepyridinium, R2 = H, R3 = H,
Figure imgf000078_0002
C22H3202N3 (Composé 57)
[a]25 D -l l,0 (c 0,02, MeOH).
HRMS : C22H3202N3 + à 370,2489 (Δ= 0,08 ppm).
C26H38N304S+ (Composé 58)
[a]25 D -0,4 (c 0,02, MeOH).
1H NMR (200 MHz, CD3OD) δ 8,99 (se, 1H, H14'), 8,82 (m, 1H, H2'), 8,44 (m, 1H, H13'), 8,00 (m, 1H, H6'), 7,90-7,27 (m, 8H, H12', Hl l ', Η5', H4'), 4,74 (t, J= 6,2, 2H, H7'), 4,23 (m, 1H, Hb), 3,55 (m, 2H, Hl), 3,02 (m, 4H, Η9', H3), 2,85 (m, 4H, Hg, Hc), 2,20 (s, 3H, Hh), 2,00 (m, 4H, Η8', H2,).
13C NMR (50 MHz, CD3OD) S 173,1 (Ca), 148,5 (C2'), 148,3 (C14'), 147,2 (C6'), 143,9 (C13'), 139,6 (C10'), 137,9 (C3'), 125,0-129,8 (C12', Ci l ', C5', C4'), 70,5 (Cb), 60,6 (C7'), 43,1 (Cl '), 35,6 (C3), 31,9 (C9'), 28,6-31,5 (C8', C2', Cg, Ce), 15,6 (Ch). HRMS : C2iH30O2N3S+ à 388,2053 (Δ= -1,50 ppm).
Exemple 2 : Evaluation des propriétés biocides de différents composés synthétisés
Les propriétés biocides de différents composés synthétisés précédemment ont été évaluées sur 14 souches bactériennes, treize bactéries marines {Vibrio harveyi, Vibrio proteolyticus, Vibrio natriegens, Vibrio aestuarianus, Vibrio carchariae, Halomonas aquamarina, Polaribacter irgensii, Roseobacter litoralis, Shewanella putreficiens, Vibrio aestuarianus, Pseudoalteromonas elyakovii, Halomonas aquamarina, Roseobacter litoralis ), trois bactéries terrestres (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa) et cinq micro-algues (Cylindrothecca closterium, Halamphora coffeaeformis Porphyridium purpureum, Exanthemachrysis gayraliae et Pleurochrysis roscoffensis).
Les propriétés biocides des composés synthétisés sont aussi comparées à une substance active de référence 4,5-dichloro-2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one (DCOIT), composé biocide du produit Sea- Nine™ 21 IN, "produit antisalissure marin" de Rohm et Hass. Mode opératoire
Préparation des solutions
Pour chaque composé, une solution mère à 1 mg/mL dans le méthanol est préparée. Différentes solutions filles sont préparées par dilution en cascade des solutions mères (0,01 μg/mL, 0,1 μg/mL, 1 μg/mL et 10 μg/mL). 100 μΐ, de chaque solution sont placés dans les puits d'une plaque 96 puits. Le solvant est évaporé à température ambiante puis la plaque est stérilisée sous irradiation UV.
Souches
Treize souches de bactéries marines [Halomonas aquamarina (ATCC 14400), Polaribacter irgensii (ATCC 700398), Shewanella putrefaciens (ATCC 8071), Roseobacter litoralis (ATCC 49566), Vibrio aestuarianus (ATCC 35048), Vibrio harveyi (ATCC 700106), Vibrio natriegens (ATCC 14058), Vibrio proteolyticus (ATCC 53559), Vibrio carchariae (ATCC 35084), Vibrio aestuarianus (ATCC 35048), Pseudoalteromonas elyakovii (ATCC 700519), Halomonas aquamarina (ATCC 14400), Roseobacter litoralis (49566)] et 3 souches bactéries terrestres [Escherichia coli (ATCC 11775), Staphylococcus aureus (ATCC 12600) et Pseudomonas aeruginosa (ATCC 10145)] ont été utilisées pour l'évaluation des propriétés biocides des composés synthétisés (Inhibitions de la croissance et de l'adhésion bactérienne). Les souches de bactéries marines ont été maintenues en milieu solide (eau de mer autoclavée, 0,5% de peptone (oxoid) et 1% d'agar). Avant l'évaluation des propriétés biocides, les souches bactériennes ont été cultivées en milieu liquide (eau de mer autoclavée, 0,5% de peptone (oxoid)). Les souches terrestres ont été maintenues en milieu solide (2,5% de milieu nutritif (oxoid) et 1% d'agar). Avant l'évaluation des propriétés antisalissure, les souches bactériennes ont été cultivées en milieu liquide (eau purifiée et 2,5% de milieu nutritif (oxoid)).
Inhibition de la croissance bactérienne 100 μΐ, d'une suspension bactérienne (2.108 cellules/mL) sont incubés avec les composés à tester pendant 48h à 25°C pour les souches marines et à 37°C pour les souches terrestres. Afin d'éviter les contaminations croisées une souche unique est utilisée par plaque 96 puits. Le milieu de culture est utilisé pour réaliser une expérience contrôle. Chaque expérience est répétée à 6 reprises. Les concentrations minimales inhibitrices (CMIs) sont obtenues par mesure de la densité optique à 620 nm au moyen d'un spectrophotomètre (Apollo LB912, Berthold Technologies).
Inhibition de l'adhésion bactérienne
La plaque 96 puits utilisée pour évaluer l'inhibition de la croissance bactérienne est vidée. 100 d'eau de mer stérile sont utilisés pour rincer chaque puits puis séché avec de l'air à température ambiante. Chaque puits est marqué avec ΙΟΟμΙ d'une solution aqueuse à 0,3 % de crystal violet. Les plaques sont ensuite lavées à trois reprises avec de l'eau stérile déionisée, séchées avec du papier filtre puis avec de l'air à température ambiante. Le crystal violet est ensuite solubilisé par addition de 100 μΐ, d'éthanol à 95% dans chaque puits. Les concentrations minimales inhibitrices (CMIs) sont obtenues par mesure de la densité optique à 595 nm au moyen d'un lecteur de plaque (PolarSTAR Optima, BMG Labtech).
Inhibition de la croissance et de l'adhésion de micro-algues
Cinq souches microphytobentiques obtenues auprès de l'Algobank-Caen ont été étudiées : Cylindrotheca closterium AC170 (Ehrenberg) Reimann & Lewin (Bacillariophyta, Bacillariophyceae, Bacillariales, Bacillariaceae), Halamphora coffeaeformis AC713 (Agardh) Levkov (Bacillariophyta, Bacillariophyceae, Naviculales, Amphipleuraceae), Porphyridium purpureum AC122 , Exanthemachrysis gayraliae AC15 et Pleurochrysis roscoffensis AC32 .
Les micro-algues sont maintenues dans un milieu liquide F / 2 sous un flux de lumière constant (140 μιηοΐ.ιη 1^ 2) à une température de 20°C. La quantité de chlorophyll a de la suspension microalgale est déterminée. 5 mL de la suspension est collectée au moyen d'un filtre GF/F (Whatman) qui sont immédiatement transférés dans un vial contenant 5 mL de méthanol de qualité analytique. Le vial est placé à une température de 4°C pendant 30 minutes puis l'excitation à 485 nm et l'émission à 645 nm sont mesurés au moyen d'un fluorimètre (PolarSTAR Optima BMG Labtech). Une suspension à 0,1 mg de chlorophyll a par mL est alors préparée. 100 μΐ, de cette dernière solution sont placés dans chaque puits de la plaque 96 puits pendant 96h à une température de 20°C sous un flux constant de lumière (140 μΐϊΐοΐιη \s~2). Le milieu de culture est utilisé en tant que contrôle. Chaque expérience est réalisée 6 fois. Les concentrations minimales inhibitrices (CIMs) sont obtenues par mesure de la fluorescence (excitation à 485 nm et émission à 645 nm) au moyen d'un fluorimètre (PolarSTAR Optima BMG Labtech).
Phénol-oxydase
L'enzyme purifiée a été incubée à 25°C en présence de 10 mM de L-DOPA dans un tampon phosphate à 50 mM (pH 6,8). L'activité phénol-oxydase a été déterminée par spectrophotométrie avec le suivi de l'augmentation de l'absorbance à 475 nm selon le protocole décrit dans l'article de H. Niemann et al « S AR of Sponge-Inspired Hemibastadin Congeners Inhibiting Blue Mussel
PhenolOxidase », Mar. Drugs 2015, 13, 3061 -3071 . Une unité de l'activité enzymati que est définie par la quantité d'enzyme qui catalyse la formation de 1 mol de dopachrome par minute dans les conditions expérimentales définies ci-dessus. Les différents dérivés ont été testés à une concentration supérieure à 50 / g/mL. Des aliquots de l'enzyme pure ont été incubés pendant 2 h avec les dérivés synthétisés puis l'activité de l'enzyme a été mesurée avec la L-DOPA ou du catéchol (10 mM) en tant que substrats. Toutes les mesures ont été réalisées en triple. Les résultats sont présentés comme la concentration des composés qui permettent de réduire la vitesse de l'enzyme de 50% (valeurs IC50).
Résultats
Les résultats sont présentés dans les Tableaux 5, 6 et 7.
Le Tableau 5 met en évidence les propriétés biocides des composés synthétisés 14, 15, 17, 19, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 53, 54, 55, 57 et 58 vis-à-vis de neuf bactéries marines, trois bactéries terrestres et deux micro-algues. En particulier, le Tableau 5 met en évidence les propriétés d'inhibition de croissance, ou d'adhésion, ou des deux en même en temps de ces différents composés.
En effet, en fonction de la souche bactérienne, certains composés ont des Concentrations Minimales d'Inhibition (CMI) de la croissance, ou de l'adhésion ou des deux, comprises de 0,001 à 1 ppm. Pour certains composés ces résultats sont même meilleurs que ceux de la substance active 4,5-dichloro-2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one (DCOIT), composé biocide du produit Sea- Nine™ 21 IN en particulier pour l'inhibition de l'adhésion.
Spectre d'activité des composés synthétisés 14, 15, 17, 19, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 53, 54, 55, 57 et 58 :
Ces composés synthétisés sont particulièrement efficaces pour inhiber la croissance des microalgues Cylindrotheca closterium et Halamphora coffeaeformis, pour inhiber l'adhésion des bactéries marines Polaribacter irgensii (Gram -) et Shewanella putrefaciens (Gram -), et pour inhiber l'adhésion des bactéries terrestres Staphylococcus aureus (Gram +) et Pseudomonas aeruginosa (Gram -). Ces organismes vivants sont spécifiques du phénomène de salissures.
En particulier, le composé 15 est particulièrement efficace pour inhiber la croissance de Cylindrotheca closterium. Le composé 17 est, quant à lui, particulièrement efficace pour inhiber la croissance de Cylindrotheca closterium et Halamphora coffeaeformis.
Le Tableau 6 met en évidence les propriétés biocides des composés synthétisés 14, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 43 et 44 vis-à-vis de cinq bactéries marines. En particulier, le Tableau 6 met en évidence les propriétés d'inhibition de croissance et/ou d'adhésion de ces différents composés.
En effet, en fonction de la souche bactérienne, certains composés ont des Concentrations Minimales d'Inhibition (CMI) de la croissance, ou de l'adhésion ou des deux, comprises de 0,01 à 1 ppm. Pour certains composés ces résultats sont du même ordre de grandeur que ceux de la substance active 4,5-dichloro-2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one (DCOIT), composé biocide du produit Sea-Nine™ 21 IN en particulier pour l'inhibition de l'adhésion.
Ces composés synthétisés sont particulièrement efficaces pour inhiber la croissance et l'adhésion de Halomonas aquamarina et pour inhiber l'adhésion des quatre autres bactéries marines testées.
En particulier, les composés 14, 22, 25, 26, 27, 31, 32, 34 et 35 présentent une activité inhibitrice sur la croissance et l'adhésion de bactéries marines. En mélangeant les composés testés, il est possible d'obtenir un produit qui soit efficace contre une large gamme de souches bactériennes marines et terrestres.
Le Tableau 7 met en évidence les propriétés biocides des composés synthétisés 14, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 32, 35, 43, 44, 47 et 50 vis-à-vis de cinq micro-algues. En particulier, le Tableau 7 met en évidence les propriétés d'inhibition de croissance et/ou d'adhésion de ces différents composés.
En effet, en fonction de la micro-algue, certains composés ont des Concentrations Minimales d'Inhibition (CMI) de la croissance, ou de l'adhésion ou des deux, comprises de 0,01 à 1 ppm.
En particulier, les composés 14, 20, 21, 22, 25, 32, 35, 43, 44 et 47 présentent une activité inhibitrice sur la croissance et l'adhésion des micro-algues. Tableau 5 : Propriétés Biocides de 15 Composés Synthétisés et du composé biocide du prod Sea-Nine™ 21 IN (notée Seanine).
Figure imgf000083_0001
Tableau 6 : Propriétés Biocides de 19 Composés Synthétisés et du composé biocide du produit Sea-Nine™ 21 IN (notée Seanine) vis-à-vis de cinq bactéries marines.
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
Tableau 7 : Propriétés Biocides de 14 Composés Synthétisés vis-à-vis de cinq micro-algues.
Figure imgf000084_0003
GI = inhibition de la croissance ; AI = inhibition de l'adhésion; PO = Phenol-oxydase Comme indiqué par les valeurs de phénol-oxydase dans le Tableau 7, l'ICso de certains composés est faible, en particulier pour les composés 14, 22, 25, 32 et 35 elle est inférieure à 10. Cette valeur d'ICso est particulièrement intéressante car plus la valeur est faible et plus la molécule est potentiellement efficace sur la dernière étape du phénomène de fouling à savoir l'adhésion de macroorganismes marins.
En mélangeant les composés testés, il est possible d'obtenir un produit qui soit efficace contre une large gamme de micro-algues.
Exemple 3 : Evaluation des propriétés biocides de 16 composés synthétisés dans le domaine cosmétique et dans le domaine de la construction.
Les propriétés biocides de 16 des composés synthétisés précédemment ont été évaluées sur cinq souches de microorganismes dont trois bactéries terrestres {Escherichia coli, Staphylococcus aureus, et Pseudomonas aeruginosa), une levure (Candida albicans) et une moisissure (Aspergillus Brasiliensis) d'intérêt dans le domaine cosmétique conformément à la norme ISO 11930 :2012, et sur cinq microorganismes d'intérêt dans le domaine de la construction (une levure (Saccharomyces cerevisiae), une moisissure (Pénicillium purpurogenum), et trois bactéries terrestres (Pseudomonas fluor escens, Alcaligenes faecalis, Burkholderia cepacia)). Pour les tests réalisés dans le domaine de la construction, les bactéries d'une part et les moisissures/levures d'autre part ont été regroupées en « pool ».
Mode opératoire
Préparation des solutions de composé testé
Pour chaque composé, une solution à 0,1 mg/mL et une solution à 0,01 mg/ml de composé dans le DMSO sont préparées.
Souches
Comme indiqué ci-dessous, six souches de bactéries terrestres, deux souches de levures et deux souches de moisissures ont été utilisées. Les souches de bactéries ont été maintenues dans un milieu de culture Trypcase Soja (TSA) à 30°C +/- 2°C. Les souches de levure et de moisissure sont maintenues dans un milieu de culture Sabouraud + Chloramphénicol à 22°C+/- 2°C. La force de l'inoculum varie en fonction de la souche.
Souches utilisées Force de l'inoculum en CFU/ml
Staphylococcus aureus (ATCC 6538) 1.26E+09
Escherichiacoli (ATCC 8739) 9,60E+08
Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) 2,99E+09
Candida albicans (ATCC 10231) 2,20E+07
Aspergillusbrasiliensis (DSM 16404) 8,60E+06
Pseudomonas fluorescens (DSM 50090) 5,60E+08 Alcaligenes faecalis (DSM 30030) 3,26E+09
Burkholderia cepacia (ATCC 25416) 7,40E+08
Saccharomyces cerevisiae (ATCC 2601) 1.50E+07
Pénicillium purpurogenum (DSM 62866) 5,00E+06
Mesure de l'activité anti-microbienne des échantillons vis-à-vis des microorganismes d'intérêt dans le domaine cosmétique.
Chacune des deux solutions comprenant les composés testés est mise en contact avec un milieu de culture comprenant une souche bactérienne, une souche de levure et une souche de moisissures. Après 7 jours, le milieu est étalé sur une boite et le nombre de bactéries ou de levures et de moisissures est compté après incubation.
Mesure de l'activité anti-microbienne des échantillons vis-à-vis des microorganismes d'intérêt dans le domaine de la construction.
Chacune des deux solutions comprenant les composés testés est mise en contact avec un milieu de culture comprenant soit les souches bactériennes (Pool Bactéries) soit la souche de levure et la souche de moisissure (Pool Moisissure/Levure). Après 7 jours, le milieu est étalé sur une boite et le nombre de bactéries ou de levures et de moisissures est compté après incubation.
Résultats
Les résultats des tests menés sur les microorgansimes d'intérêt dans le domaine cosmétique sont présentés dans le Tableau 8 ci-dessous. Les résultats des tests menés sur microorganismes d'intérêt dans le domaine de la construction sont présentés dans le Tableau 9 ci-dessous.
Les composés 14 et 25 présentent une bonne efficacité contre les levures testées. Le composés 25 présente un effet biostatique (i.e. un effet inhibiteur de la prolifération de l'organisme) important contre Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa et un effet biocide (i.e. un effet entraînant la mort de l'organisme) sur Staphylococcus aureus, Candida albicans et Aspergillus brasiliensis.
Le composé 22 présente une efficacité élevée contre les moisissures et les levures testées, ainsi qu'un effet biostatique remarquable contre Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa.
Les composés 28 et 29 présentent une bonne efficacité contre les moisissures et levures testées. Le composé 28 présente également un effet biostatique contre Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa.
Les composés 27, 30, 33, 35, 45, 48, 50, 59, 60, 61 et 62 présentent une bonne efficacité antimicrobienne contre Staphylococcus aureus. Les composés 30, 45 et 37 présentent également une bonne efficacité contre Candida albicans. Le composé 48 présente un effet biostatique contre toutes les souches testées.
Tableau 8
Figure imgf000087_0001
Légende des tableaux 8,9, 10 et 11 :
« / » signifie pas d'évolution de la population de microorganismes; la molécule inhibe le développement des microorganismes mais ne les tuent pas ; l'effet est dit «biostatique»
«- » signifie une diminution de la population de microorganismes; la molécule tue les microorganismes effet «biocide».
« 0 » signifie que le composé ne présente ni d'effet biostatitique ni biocide.
Dans les exemples, contrairement au reste de la description, le terme « biocide » doit être compris au sens strict, comme renvoyant à un effet « tueur ».
Tableau 9 :
Figure imgf000087_0002
29 N-(Boc)His-OH / 0 /
30 N-(Boc)His(Boc)-OH 0 0 0 0
59 N-(Boc)Ala(Bth)-OH 0 0 1111111 -
33 N-(0)-(Boc)Phg-OH 0 0 0 0
35 N(0)-(Boc)Ala(Bth)-OH 0 0 0 0
45 N-Ala-OH 0 0 0 0
50 N-Phe-OH 0 0 0 0
48 N-Phg-OH / 0 /
60 N-Ala(Bth)-OH 0 0 0 0
61 N(0)-Phg-OH 0 0 1111111 -
62 N(0)-Ala(Bth)-OH 0 0 0 0
Exemple 4 : Evaluation des propriétés biocides de 17 composés synthétisés dans le domaine cosmétique et dans le domaine de la construction.
Les propriétés biocides de 17 autres composés synthétisés précédemment ont été évaluées sur cinq souches de microorganismes dont trois bactéries terrestres {Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa), une levure (Candida albicans) et une moisissure (Aspergillus Brasiliensis) d'intérêt dans le domaine cosmétique conformément à la norme ISO 11930 :2012, et sur cinq microorganismes d'intérêt dans le domaine de la construction : (une levure (Saccharomyces cerevisiae), une moisissure (Pénicillium purpurogenum), et trois bactéries terrestres (Pseudomonas fluorescens, Alcaligenes faecalis, Burkholderia cepacia)). Pour les tests réalisés dans le domaine de la construction, les bactéries d'une part et les moisissures/levures d'autre part ont été regroupées en « pool ».
Mode opératoire
Le mode opératoire est le même que celui de l'Exemple 3, la différence étant la souche utilisée et la force de l'inoculum, qui sont telles qu'indiquées ci-dessous.
Figure imgf000088_0001
Résultats Les résultats des tests menés sur les microorganismes d'intérêt dans le domaine cosmétique sont présentés dans le Tableau 10 ci-dessous. Les résultats des tests menés sur les microorganismes d'intérêt dans le domaine de la construction sont présentés dans le Tableau 11 ci-dessous.
Tableau 10 :
Figure imgf000089_0001
Les composés 20, 23, 26, 65, 49, 16, 68 et 69 présentent des propriétés biocides efficaces contre Candida albicans et Aspergillus brasiliensis, souches d'intérêt dans le domaine cosmétique.
Le composé 34 est le seul à présenter une activité biocide efficace contre Candida Albicans, Aspergillus brasiliensis et Escherichia coli. Il présente également un effet biocide contre les bactéries ainsi que les souches de moisissures et de levures du mélange de souches d'intérêt du domaine de la construction.
Les échantillons 20, 21 et 23 présentent un effet biocide contre les souches de moisissures et de levures du mélange de souches d'intérêt du domaine de la construction.
Tableau 11 :
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000090_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé représenté par la Formule 1 suivante :
Figure imgf000091_0001
Formule 1
dans laquelle
Ri est un oxygène, un hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle éventuellement substitué ; un groupe aryle ; un groupe hétérocycloalkyle ; un groupe hétéroaryle ; un groupe hétérocycloalkylium ou un groupe hétéroarylium ;
R2 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R3 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R4 est un méthyle ; un éthyle ; un z'so-propyle ; un sec-butyle ; un z'so-butyle ; un phényle ; un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
où le trait ondulé indique le site de fixation et Boc est le groupe tert-butoxycarbonyle, m et n sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
p est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2;
r est un nombre entier de 1 à 12, de préférence choisi parmi 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 et 11, et plus préférentiellement encore égal à 3 ;
s est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3, 4 et 5, de préférence 1 ou 2 ;
A" est un anion choisi dans le groupe consistant en Cl", CF3COO", CF3SO3 ", Γ, Br", CIO4 " et leurs mélanges,
destiné à être utilisé en tant qu'agent biocide.
Composé selon la revendication 1 destiné à être utilisé pour inhiber la prolifération d'un organisme vivant, de préférence un organisme vivant choisi dans le groupe consistant en une bactérie marine, une bactérie terrestre, une algue, et une micro-algue, en particulier une bactérie marine, une bactérie terrestre et une micro-algue.
Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2 destiné à être utilisé en tant qu'agent antibactérien.
Utilisation d'un composé représenté par la Formule 1 suivante :
Figure imgf000093_0001
Formule 1
dans laquelle
Ri est un oxygène, un hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle éventuellement substitué ; un groupe aryle ; un groupe hétérocycloalkyle ; un groupe hétéroaryle ; un groupe hétérocycloalkylium ou un groupe hétéro arylium ;
R2 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R3 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R4 est un méthyle ; un éthyle ; un z'so-propyle ; un sec-butyle ; un z'so-butyle ; un phényle ; un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
où le trait ondulé indique le site de fixation et Boc est le groupe tert-butoxycarbonyle, m et n sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
p est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
r est un nombre entier de 1 à 12, de préférence choisi parmi 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 et 11, et plus préférentiellement encore égal à 3 ;
s est un nombre entier compris entre 1,
2, 3, 4 et 5, de préférence 1 ou 2 ;
A" est un anion choisi dans le groupe consistant en Cl", CF3COO", CF3SO3 ", Γ, Br", CIO4 " et leur mélange,
en tant qu'agent biocide dans un produit destiné au domaine de la construction, dans une peinture antisalissure, en tant que conservateur dans un produit cosmétique, Utilisation selon la revendication 4 en tant qu'agent antibactérien. Composé représenté par la Formule 1 suivante :
Figure imgf000095_0001
Formule 1
dans laquelle
Ri est un oxygène, un hydrogène ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; un groupe alcényle éventuellement substitué ; un groupe aryle ; un groupe hétérocycloalkyle ; un groupe hétéroaryle ; un groupe hétérocycloalkylium ou un groupe hétéroarylium ;
R2 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R3 est un hydrogène ; un groupe alkoxycarbonyle ; un groupe alkyle ;
R4 est un méthyle ; un éthyle ; un z'so-propyle ; un sec-butyle ; un z'so-butyle ; un phényle ;un groupe représenté par les formules suivantes :
Figure imgf000095_0002
=o
Figure imgf000096_0001
où le trait ondulé indique le site de fixation et Boc est le groupe tert-butoxycarbonyle, m et n sont des nombres entiers égaux à 0 ou 1 ;
p est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;
r est un nombre entier compris entre 1 et 12, de préférence choisi parmi 2,
3,
4,
5,
6,
7,
8, 9,
10 et 11, et plus préférentiellement encore égal à 3 ;
s est un nombre entier choisi parmi 1, 2, 3, 4 et 5, de préférence 1 ou 2 ;
A" est un anion choisi dans le groupe consistant en Cl", CF3COO", CF3SO3 ", Γ, Br", CIO4 " et leurs mélanges;
avec la condition que si :
1) m = 0, n = 0, p = 0, r = 3, s = 2 alors R2 n'est pas un hydrogène,
2) m = 0, n = 0, p = 0, r = 2, s = 2 alors R2 n'est pas un hydrogène, et
3) m = 0, n = 0, p = 1, r = 3, s = 1 R2 est Boc, alors R4 n'est pas un méthyle.
Composé selon la revendication 6 caractérisé en ce que
Ri est un oxygène, un hydrogène; un groupe alkyle substitué par un groupe hétéroaryle ou par un groupe hétéroarylium, de préférence un hydrogène; un 3-propylpyridine ou un 3- propylpyridinium,
R2 est un hydrogène; un groupe alkoxycarbonyle, de préférence un hydrogène ou un tert- butyloxycarbonyle,
R3 est un hydrogène; un groupe alkoxycarbonyle, de préférence un hydrogène, et
R4 est un sec-butyle; un groupe représenté par les formules suivantes : 96
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
97
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
ans esque es oc est e groupe tert- utoxycar onye.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 choisi parmi les composés du Tableau 2 suivant :
Tableau 2
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000102_0001
ans esque es Boc est e groupe tert- utoxycar onye.
10. Procédé d'obtention d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 6 à 9, comprenant l'étape suivante :
Figure imgf000103_0001
dans lequel X est un halogène, par exemple le brome, le chlore, le fluor, l'iode, de préférence le chlore.
11. Composition comprenant au moins un composé de Formule 1 telle que définie dans la revendication 1 ou au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 6 à 9 ou obtenu par le procédé selon la revendication 10 et un excipient et/ou un solvant.
12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une peinture antisalissure.
13. Composé de Formule 1 telle que définie dans la revendication 1 ou un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 6 à 9 ou obtenu par le procédé selon la revendication 10 destiné à être utilisé comme médicament.
14. Composé selon la revendication 13 destiné à être utilisé comme antibiotique.
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