[go: up one dir, main page]

WO2015125785A1 - 複数置換基を有するピラゾロン誘導体 - Google Patents

複数置換基を有するピラゾロン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2015125785A1
WO2015125785A1 PCT/JP2015/054316 JP2015054316W WO2015125785A1 WO 2015125785 A1 WO2015125785 A1 WO 2015125785A1 JP 2015054316 W JP2015054316 W JP 2015054316W WO 2015125785 A1 WO2015125785 A1 WO 2015125785A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
phenyl
chloro
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2015/054316
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
正幸 海老澤
智晴 塚田
杉本　雄一
憲康 萩野谷
亨 谷口
慎平 平野
宮内　理江
知明 浜田
村上　亮
武彦 高田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of WO2015125785A1 publication Critical patent/WO2015125785A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a specific chemical structure or an pharmacologically acceptable salt thereof, which has an excellent inhibitory action on ATPase activity of TIP48 / TIP49 complex.
  • TIP48 (referred to as CGI-46, ECP51, INO80J, REPTIN, RUVBL2, RUVB-LIKE2, RVB2, TIH2, or TIP49B) and TIP49 (ECP54, INO80H, NMP238, PONTIN, Pontin52, RUVBL1, VUV1, VUV1B, RUVBL1, VUV1B , Or TIP49A) is AAA + (adenosine triphosphatase associated with diverse cellular activites) Walker-type superfamily ATPase, which is classified into the ATPase family, and forms ring-shaped multimers that form a ring-like multimer.
  • AAA + adenosine triphosphatase associated with diverse cellular activites
  • Walker-type superfamily ATPase which is classified into the ATPase family, and forms ring-shaped multimers that form a ring-like multimer.
  • telomerase Protein group, telomerase It forms a complex with tubulin and the like, and is involved in the control of various intracellular molecular mechanisms such as regulation of gene expression by transcription factors, DNA damage repair, and telomerase activity (Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2). ).
  • c-Myc an oncogene that promotes canceration of cells
  • c-Myc is known as a factor that interacts with the TIP48 / TIP49 complex.
  • c-Myc is a transcription factor that induces the expression of genes involved in cell cycle and cell apoptosis in response to various stresses.
  • c-Myc is considered to promote canceration of cells due to an abnormality in its transcriptional regulatory function.
  • translocation or mutation of c-Myc gene has been observed in human lymphoma.
  • One of the factors involved in the ability of c-Myc to promote canceration is the ATPase activity of the TIP48 / TIP49 complex.
  • Non-patent Document 3 It has been reported that inhibition of ATPase activity of TIP48 / TIP49 complex suppresses the ability of c-Myc to promote canceration.
  • ⁇ -catenin, ATF-2, E2F family and the like have been reported as a group of transcription factors involved in canceration of cells that interact with the TIP48 / TIP49 complex (Non-patent Document 2).
  • TIP48 / TIP49 has been reported to be more highly expressed in tumor tissues such as liver cancer, colon cancer, lymphoma, etc. than normal tissues, suggesting an association with TIP48 / TIP49 canceration. (Non-Patent Documents 4 to 6).
  • the present invention provides a novel low molecular weight compound having a potent TIP48 / TIP49 complex ATPase activity inhibitory action and showing an antitumor effect.
  • the present invention relates to the following (1) to (15).
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents independently selected from the following group A;
  • R 2 represents a hetero atom independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a phenyl group, a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • a 5-membered or 6-membered aliphatic heterocyclic group which may have 1 to 3, or —CR 21 R 22 — (CR 23 R 24 ) m — (CR 25 R 26 ) n —R 27
  • the phenyl group, the 5-membered or 6-membered aliphatic heterocyclic group, and the C 3 -C 6 cycloalkyl group may have 1 to 3 substituents independently selected from the following group B:
  • m and n each independently represents an integer of 0 or 1, (Here, when m represents 0, n represents 0)
  • R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , and R 26 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • R 21 and R 22 , R 23 and R 24 , and R 25 and R 26 may each independently form an oxo group
  • R 27 may have 1 to 3 heteroatoms in the ring independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • a good 5- or 6-membered aliphatic heterocyclic group, or —NR 271 R 272 may have 1 to 3 C 1 -C 6 alkyl groups, R 271 and R 272 are each independently a hydrogen atom, one to three C 1 may be substituted by a halogen atom ⁇ C 6 alkylcarbonyl group, C 1 ⁇ C 6 alkoxycarbonyl group, C 3 ⁇ C A 6 cycloalkyl group, or a C 1 -C 6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of a halogen atom and a hydroxyl group;
  • R 1 and R 2 have 1 to 3 hetero atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in which R 1 and R 2 are combined.
  • the 5- to 7-membered heterocyclic ring may have 1 to 3 substituents independently selected from the following group C;
  • R 3 is a phenyl group optionally having 1 to 5 substituents independently selected from the following group D, or a heteroatom independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom
  • the 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic ring may have 1 to 4 substituents independently selected from the following group D;
  • R 4 represents a hetero atom independently selected from the group consisting of a phenyl group, a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, which may have 1 to 5 substituents independently selected from the following group E: 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, nitrogen atom,
  • a 6-membered or 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 5
  • a 6-membered or 6-membered aromatic heterocycle The C 1 -C 6 alkylene group, the C 3 -C 6 cycloalkyl ring, the benzene ring, the 3-membered to 6-membered aliphatic heterocycle, and the 5-membered or 6-membered aromatic heterocycle are: May have 1 to 3 substituents independently selected from group F; (Wherein Z is a 3- to 6-membered aliphatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms in the ring independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, or nitrogen A nitrogen on the Z ring when it represents a 5- or 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of an atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • the benzene ring and the 5-membered or 6-membered aromatic heterocycle may have 1 to 3 substituents independently selected from the following group F.
  • group F 3 to 6-membered fat having 1 to 3 heteroatoms in the ring, wherein y is 0 and Z is independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • W is not bound to a nitrogen atom on the Z ring except when W is an oxadiazole ring and a thiadiazole ring.
  • Group A halogen atom, hydroxyl group, C 1 -C 6 alkoxy group
  • B group halogen atom, hydroxyl group, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkylamino group, di-C 1 -C 6 alkylamino group
  • D group halogen atom, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group
  • Z is 1 to 3 C 1 ⁇ C 6 alkyl cyclohexane ring which may be substituted with a group, from 1-3 C 1 ⁇ C 6 alkyl optionally piperidine ring optionally substituted with a group or 1 to,
  • R 1 represents a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 has 1 to 3 heteroatoms in the ring independently selected from the group consisting of a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • An optionally substituted 5- or 6-membered aliphatic heterocyclic group or —CR 21a R 22a — (CR 23a R 24a ) ma — (CR 25a R 26a ) na —R 27a ,
  • the 5-membered or 6-membered aliphatic heterocyclic group and the C 3 -C 6 cycloalkyl group have 1 to 3 substituents independently selected from a hydroxyl group and a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 21a , R 22a , R 23a , R 24a , R 25a , and R 26a each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 27a represents a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkylamino group, or a di C 1 -C 6 alkylamino group
  • R 1 and R 2 have 1 to 3 heteroatoms in the ring, wherein R 1 and R 2 are combined and are independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom May form a 5- to 7-membered heterocyclic ring
  • the compound according to any one of (1) to (3), wherein the 5- to 7-membered heterocyclic ring may have 1 to 3 substituents independently selected from Group G below: Or a
  • Group G C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkylamino group, di-C 1 -C 6 alkylamino group (5)
  • R 3 indicates a one to three C 1 ⁇ C 6 alkyl phenyl group which may be substituted with a group or 1 to 3 C 1 ⁇ C 6 alkyl pyridyl group which may be substituted with a group, , The compound according to any one of (1) to (4) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 4 represents the following formula (II) or the following formula (III)
  • R 41 represents a halogen atom
  • R 42 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 43 represents a C 1 -C 6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or a C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkoxy group
  • R 44 represents a C 1 -C 4 alkyl group
  • V represents a nitrogen atom or CH
  • a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5).
  • R 5 represents a methyl group or an ethyl group
  • R 6 represents an N-methylpyrrolidyl group, or —CR 61 R 62 — (CH 2 ) p —R 63
  • p represents an integer of 0 or 1
  • R 61 and R 62 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group
  • R 63 represents a hydrogen atom, a methoxy group, a methylamino group, or a dimethylamino group
  • R 5 and R 6 may form a ring of any of the following formulas (V) to (IX) by combining R 5 and R 6 ,
  • R 51 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 52 represents a hydrogen atom, a methylamino group, or a dimethylamino group.
  • R 7 represents an ethoxy group or an isopropoxy group
  • T represents a nitrogen atom or CH
  • V represents a nitrogen atom or CH.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof Any one compound selected from the following group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • An ATPase activity inhibitor of a TIP48 / TIP49 complex comprising the compound according to any one of (1) to (9) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An antitumor agent comprising the compound according to any one of (1) to (9) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Tumor is bladder cancer, breast cancer, brain tumor, colon cancer, ovarian cancer, stomach cancer, head and neck cancer, kidney cancer, leukemia, multiple myeloma, lymphoma, liver cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer
  • the antitumor agent according to (12) which is a bone soft tissue tumor.
  • a therapeutic agent for a tumor in which the expression level of TIP48 / TIP49 complex is increased comprising the compound according to any one of (1) to (9) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient .
  • Treatment can be carried out by inhibiting the ATPase activity of the TIP48 / TIP49 complex comprising the compound according to any one of (1) to (9) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • “C 1 -C 6 alkoxy group” means a C 1 -C 6 alkoxy group formed from the above C 1 -C 6 alkyl group.
  • methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentoxy group, isopentoxy group, 2-methylbutoxy group, hexyloxy, or iso A hexyloxy group etc. are mentioned.
  • C 3 -C 6 cycloalkoxy group means a C 3 -C 6 cycloalkoxy group formed from the above C 3 -C 6 cycloalkyl group. Examples thereof include a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • C 1 -C 6 alkylamino group means a group in which one of the above C 1 -C 6 alkyl groups is substituted with an amino group.
  • Examples thereof include a butylamino group, a neopentylamino group, a 1-ethylpropylamino group, a hexylamino group, and an isohexylamino group.
  • the “di-C 1 -C 6 alkylamino group” means a group in which two identical or different C 1 -C 6 alkyl groups are substituted with amino groups.
  • the “C 1 -C 6 alkylcarbonyl group” means a group in which one C 1 -C 6 alkyl group is substituted with a carbonyl group.
  • a carbonyl group for example, an acetyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group, or the like can be given.
  • the “C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group” means a group in which one of the above C 1 -C 6 alkoxy groups is substituted with a carbonyl group. Examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group” means a group in which one C 1 -C 6 alkoxy group is substituted with the C 1 -C 6 alkyl group.
  • Examples thereof include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a propoxymethyl group, an isopropoxymethyl group, a methoxyethyl group, an ethoxyethyl group, a propoxyethyl group, and an isopropoxyethyl group.
  • C 1 ⁇ C 6 alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkoxy group one of the C 1 ⁇ C 6 alkoxy group means a group substituted in the C 1 ⁇ C 6 alkoxy group. Examples thereof include a methoxymethoxy group, an ethoxymethoxy group, a propoxymethoxy group, an isopropoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, an ethoxyethoxy group, a propoxyethoxy group, and an isopropoxyethoxy group.
  • the “aromatic heterocyclic group” means a group derived from a monocyclic aromatic compound containing a hetero atom as a ring constituting atom.
  • a monocyclic aromatic compound containing a hetero atom as a ring constituting atom.
  • the “aliphatic heterocyclic group” means a group derived from a monocyclic aliphatic cyclic compound containing a hetero atom as a ring constituent atom.
  • oxiranyl group aziridinyl group, tyranyl group, oxetanyl group, azetidyl group, thietanyl group, tetrahydrofuranyl group, pyrrolidinyl group, tetrahydrothiophenyl group, tetrahydropyranyl group, piperazinyl group, tetrahydrothiopyranyl group, morpholino group, morpholinyl Group, piperidinyl group and the like.
  • the “bicyclic aromatic heterocyclic group” means a group derived from a condensed aromatic cyclic compound containing a hetero atom as a ring constituent atom.
  • indolyl group isoindolyl group, benzofuryl group, benzothienyl group, benzoimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzo [b] pyridyl group, imidazopyridyl group, benzo [c] pyridyl group, and the like can be given.
  • the “aliphatic heterocyclic group in which a part of the bicyclic ring is unsaturated” means a condensed aliphatic group having an unsaturated bond in a part of the ring and containing a hetero atom in the ring constituent atom. This means a group derived from a cyclic compound.
  • indolyl group 2,3-dihydrobenzofuryl group, 2,3-dihydrobenzothienyl group, 1,3-benzodioxolyl group, benzopyranyl group, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group, 3 , 4-dihydro-2H-1,4-benzoxazyl group, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxy group, 4H-1,4-benzoxazyl group, and the like.
  • the “C 1 -C 6 alkylene group” is a divalent substituent obtained by removing one hydrogen atom from the above C 1 -C 6 alkyl group, and is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms. Or a branched chain alkylene group.
  • methylene group ethylene group, propane-1,3-diyl group, butane-1,4-diyl group, hexane-1,6-diyl group, methylmethylene group, dimethylmethylene group, or 1-methylethylene group Is mentioned.
  • the “C 3 -C 6 cycloalkyl ring” is a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring.
  • aromatic heterocycle means a ring of an aromatic cyclic compound containing a heteroatom as a constituent atom of the ring.
  • aromatic heterocycle means a ring of an aromatic cyclic compound containing a heteroatom as a constituent atom of the ring.
  • aliphatic heterocycle means a ring of an aliphatic cyclic compound containing a hetero atom as a constituent atom of the ring.
  • heterocycle means the above aromatic heterocycle and the above aliphatic heterocycle.
  • a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a diazepan ring, an oxazepan ring, and the like can be given.
  • the “tumor” is not limited to a malignant tumor and includes all kinds of tumors, for example, a carcinoma, a sarcoma, a benign tumor, and the like.
  • a malignant tumor may be expressed as “cancer”.
  • “enhanced expression of TIP48 / TIP49 complex” means that TIP48 gene or TIP49 gene mRNA expression level and protein expression level increase gene transcriptional activity, promote translation, suppress protein degradation, It means that it has increased due to improvements in stabilization.
  • ATPase activity of TIP48 / TIP49 complex refers to an enzyme activity that catalyzes the hydrolysis of ATP in the presence of TIP48 protein and TIP49 protein.
  • R 1 is preferably a methyl group or an ethyl group. More preferably, it is a methyl group.
  • R 2 is preferably a methyl group, ethyl group, methoxymethyl group, 2- (dimethylamino) ethyl group, 2- (dimethylamino) -1-methyl-ethyl group, 3-hydroxycyclobutyl group, 3- A hydroxy-3-cyclobutyl group, a 2-hydroxypropyl group, a 1- (methylamino) ethyl group, a 1-methylpyrrolidin-3-yl group, or a 1,3-dimethylpyrrolidin-3-yl group; More preferably, it is a methyl group.
  • R 1 and R 2 have 1 to 3 heteroatoms in the ring, wherein R 1 and R 2 are taken together and are independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom
  • suitable rings are R 2A to R 2I below. * Is bonded to a nitrogen atom on the pyrazolone ring.
  • R 3 is preferably a pyridyl group or a phenyl group. More preferably, it is a phenyl group.
  • R 4 is preferably any of the following R 4A to R 4K .
  • R 4D or R 4H is more preferable.
  • Y is preferably 0.
  • Z is preferably is any of the following Z A to Z H. * Is bonded to a carbonyl group.
  • W is preferably either below W A to W K. * It is attached to R 4.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt if desired.
  • a pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that has no significant toxicity and can be used as a medicament.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a basic group, it can be converted into a salt by reacting with an acid.
  • Examples of the salt based on the basic group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, and hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, Inorganic acid salts such as phosphates; C 1 -C 6 alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
  • Organic acid salts such as aryl sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, adipate, maleate;
  • amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate, and aspartate.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof may be left in the atmosphere or recrystallized to take in water molecules and become a hydrate. Such hydrates are also encompassed by the salts of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof may be allowed to stand in a solvent or recrystallize to absorb a certain solvent and become a solvate. Such solvates are also encompassed by the salts of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes all isomers (diastereoisomers, optical isomers, geometric isomers, rotational isomers, etc.). .
  • these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention includes all of these isomers and a mixture of these isomers in an arbitrary ratio.
  • the compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds.
  • the atomic isotope include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound can also be radiolabeled with a radioisotope such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C).
  • Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • the ATPase activity of the TIP48 / TIP49 complex can be measured using the ATPase assay described in Test Example 1 or 2 below.
  • the ATPase activity of the TIP48 / TIP49 complex is determined by recombinant human TIP48 and TIP49 proteins (hereinafter referred to as rTIP48 and rTIP49) in the presence or absence of a test compound, as described in the following test examples.
  • rTIP48 and rTIP49 recombinant human TIP48 and TIP49 proteins
  • ATP can be detected by measuring the amount of ADP hydrolyzed by the ATPase activity of the TIP48 / TIP49 complex using ADP-Glo.
  • the ATPase activity of the TIP48 / TIP49 complex is described, for example, in J. Org. Mol. Biol. 366, 172-179 (2007).
  • the cell growth inhibitory activity of the compound of the present invention can be examined using a growth inhibition test method commonly used by those skilled in the art.
  • Cell growth inhibitory activity can be carried out, for example, by comparing the degree of cell proliferation in the presence or absence of a test compound, as described in Test Example 3 below.
  • the degree of proliferation can be examined, for example, using a test system that measures live cells. Examples of the method for measuring living cells include [ 3 H] -thymidine incorporation test, BrdU method, MTT assay and the like.
  • the antitumor activity in vivo can be examined using an antitumor test method usually used by those skilled in the art. For example, after transplanting various tumor cells into mice, rats, etc., and confirming the engraftment of the transplanted cells, the compound of the present invention is administered orally, intravenously, etc. The in vivo antitumor activity of the present invention can be confirmed by comparing the tumor growth in the group and the tumor growth in the compound administration group.
  • the compound of the present invention is a tumor such as bladder cancer, breast cancer, brain tumor, colon cancer, ovarian cancer, gastric cancer, head and neck cancer, kidney cancer, leukemia, multiple myeloma, lymphoma, liver cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate For use in the treatment of cancer, skin cancer, or bone and soft tissue tumors.
  • a tumor such as bladder cancer, breast cancer, brain tumor, colon cancer, ovarian cancer, gastric cancer, head and neck cancer, kidney cancer, leukemia, multiple myeloma, lymphoma, liver cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate
  • a tumor such as bladder cancer, breast cancer, brain tumor, colon cancer, ovarian cancer, gastric cancer, head and neck cancer, kidney cancer, leukemia, multiple myeloma, lymphoma, liver cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate
  • the compound of the present invention can be used for tumors in which TIP48 / TIP49 expression is enhanced.
  • Known tumors with enhanced expression of TIP48 / TIP49 include liver cancer, colon cancer, lymphoma, and the like.
  • Whether TIP48 / TIP49 expression is increased is determined by determining whether TIP48 / TIP49 in a patient's test tissue (eg, collected by blood sampling, biopsy, etc.) is Southern blot, Northern blot, Western blot, ELISA, DNA chip, FISH Assays, tissue immunostaining, and other known gene analysis methods (for example, PCR, LCR (Ligase chain reaction), SDA (Strand displacement an amplification), NASBA (Nucleic acid sequence-based amplification, ICAN (Issential-indication)) amplification), LAMP method (Loop-mediated isoth) Analysis using rnal amplification), etc. ⁇ and the like can be confirmed by using a pathological techniques such known methods.
  • the compound of the present invention may be used in combination with other antitumor agents.
  • antitumor antibiotics for example, antitumor antibiotics, antitumor plant components, BRM (biological response control substances), hormones, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeted drugs, other antitumor agents and the like can be mentioned.
  • BRM biological response control substances
  • hormones for example, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeted drugs, other antitumor agents and the like can be mentioned.
  • examples of the alkylating agent include an alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-sodium oxide or chlorambutyl, an aziridine alkylating agent such as carbocone or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
  • alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-sodium oxide or chlorambutyl
  • an aziridine alkylating agent such as carbocone or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
  • examples thereof include epoxide-based alkylating agents such as Toll, carmustine, lomustine, semustine, nimustine hydrochloride, nitrosourea-based alkylating agents such as streptozocin, chlorozotocin or ranimustine, busulfan, improsulfan tosylate or dacarbazine.
  • antimetabolites for example, purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine, pyrimidine antimetabolites such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine And antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
  • purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine
  • pyrimidine antimetabolites such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine
  • antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
  • Antitumor antibiotics include, for example, anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4'-epidoxorubicin or epirubicin, chromomycin A Examples include 3 or actinomycin D.
  • anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4'-epidoxorubicin or epirubicin, chromomycin A
  • anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pir
  • antineoplastic plant component examples include vinca alkaloids such as vindesine, vincristine and vinblastine, taxanes such as paclitaxel and docetaxel, and epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide.
  • BRM examples include tumor necrosis factor or indomethacin.
  • hormones include hydrocortisone, dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone, plasterone, betamethasone, triamcinolone, oxymetholone, nandrolone, methenolone, phosfestol, ethinyl estradiol, chlormadinone, or medroxyprogesterone.
  • vitamins examples include vitamin C and vitamin A.
  • Antitumor antibodies and molecular targeted drugs include trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, imatinib mesylate, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib, etc.
  • antitumor agents include, for example, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, tamoxifen, camptothecin, ifosfamide, cyclophosphamide, melphalan, L-asparaginase, acecraton, schizophyllan, picibanil, procarbazine, pipobroman, neocartinostatin, Examples include hydroxyurea, ubenimex, and krestin.
  • the compound of the present invention can be produced by various production methods, and the production methods shown below are merely examples, and the present invention should not be construed as being limited thereto.
  • the compound represented by the general formula (I) and its production intermediate can be produced by utilizing various known reactions described below.
  • the functional group may be protected with a suitable protecting group at the stage of the raw material or intermediate. Examples of such a functional group include a hydroxyl group, a carboxy group, an amino group, and the like.
  • the types of protecting groups and the conditions for introducing and removing these protecting groups are, for example, Protective Groups in Organic Synthesis (T. W.
  • General formula (I) can be expressed as general formula (V) by defining linker site L, and can be divided into site A, site B, site C, and site D.
  • first, (A) and (B) are first combined, and a site C is constructed between the complex and (D), or first, (B) and (D) Examples include a method of constructing site C between them and binding the complex to (A), or a method of sequentially binding other sites to site C that has already been constructed, but is not particularly limited.
  • R 10 represents a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group.
  • R 11 represents a hydrogen atom, a carboxy group or a protected carboxy group.
  • R 12 is a substituent necessary for constructing the site C. Depending on the structure of the site C, R 12 represents, for example, a halogen atom, a carboxy group, a cyano group, an amino group, or a derivative thereof.
  • the protecting group for carboxylic acid include a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, and a benzyl group.
  • R 13 is a protecting group for a carboxy group, and is preferably a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group.
  • R 13 is a protecting group for a carboxy group, and is preferably a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group.
  • Examples of the method for activating the carboxylic acid include a method using 1,1′-carbonyldiimidazole and a method via an acid chloride.
  • a base can be added as necessary, and examples of the base include triethylamine.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, toluene, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • compound (3) can be obtained by introducing the protecting group to the amino group and then subjecting it to the above conditions.
  • the conditions for introducing a protecting group vary depending on the protecting group.
  • the protecting group is a tert-butoxycarbonyl group or a trifluoroacetyl group
  • the reaction is introduced by reacting the corresponding acid anhydride with an amino group in the presence or absence of a base. can do.
  • a base is used, triethylamine, pyridine and the like can be mentioned.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the protecting group is a benzoyl group, a tosyl group or the like, it can be introduced by reacting the corresponding acid chloride with an amino group in the presence of a base. When a base is used, triethylamine, pyridine and the like can be mentioned.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Compound (3) can be obtained by reacting compound (3) with an appropriate hydrazine derivative in the presence or absence of a base.
  • An appropriate hydrazine derivative can be purchased from, for example, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • the solvent used in the reaction include ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, toluene, acetic acid, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • examples of the base used include potassium carbonate and potassium tert-butoxide.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 180 ° C.
  • Synthesis of Compound (5) It can be obtained by reacting Compound (4) with an alkyl halide or dialkyl sulfuric acid, alkyl trifluoromethanesulfonate, or the like.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 180 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 150 ° C.
  • Compound (5) can be obtained by reacting compound (4) with the corresponding alcohol in the presence of phosphine and azodicarboxylic acid ester or azodicarboxylic acid amide.
  • phosphine include triphenylphosphine and tri-n-butylphosphine.
  • azodicarboxylic acid ester or azodicarboxylic acid amide used include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, and the like.
  • the solvent used in the reaction examples include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Compound (5) can also be obtained by reacting compound (6) with an appropriate aryl halide in the presence of a copper catalyst, a ligand and a base.
  • Compound (6) can be synthesized, for example, by the method shown in WO2007 / 10015, or can be purchased from Enamine.
  • the copper catalyst used include copper iodide.
  • the ligand include trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine
  • examples of the base include potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from about room temperature to 200 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from about room temperature to 180 ° C.
  • the compound (5) can be obtained by reacting with a nitrating agent such as nitric acid or nitrate.
  • a nitrating agent such as nitric acid or nitrate.
  • the solvent used in the reaction include sulfuric acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • nitric acid can be used as a solvent.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to 100 ° C. If there is labile protecting group to acidic conditions in R 2, replacement stable protecting groups initially acidic conditions at this time, it is also possible to perform the nitration in the manner described above.
  • Synthesis of Compound (A-1) from Compound (7) In a state where compound (7) is dissolved or suspended in a solvent, a reduction catalyst such as palladium carbon is added, and the reaction is carried out in a hydrogen atmosphere to reduce the compound (7).
  • a reduction catalyst such as palladium carbon
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetic acid and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • the compound (A-1) is a racemic compound having an asymmetric carbon, it can be optically resolved using a chiral column by liquid chromatography under appropriate conditions at this point, or at a later stage. It is also possible to divide.
  • Compound (5) can be obtained by reacting with sodium nitrite under acidic conditions or by reacting with alkyl nitrite in an organic solvent.
  • alkyl nitrite used include tert-butyl nitrite and isoamyl nitrite.
  • the solvent used for the reaction includes hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid and the like, or a mixed solvent thereof such as water and alcohol, and is not particularly limited.
  • reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to 100 ° C. If there is labile protecting group to acidic conditions in R 2, replacement stable protecting groups initially acidic conditions at this time, it is also possible to carry out the nitrosation in the manner described above.
  • Compound (8) can be obtained by coexisting with a metal under acidic conditions.
  • the metal used include tin and zinc.
  • the solvent used in the reaction include hydrochloric acid, a mixed solvent of ethanol and water, or acetic acid, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Compound (A-1) can also be obtained by reduction by adding a reduction catalyst such as palladium carbon in a state where compound (8) is dissolved or suspended in a solvent and reacting in a hydrogen atmosphere.
  • a reduction catalyst such as palladium carbon
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetic acid, and the like, or a mixed solvent thereof, but is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • the compound (A-1) is a racemic compound having an asymmetric carbon, it can be optically resolved using a chiral column by liquid chromatography under appropriate conditions at this point, or at a later stage. It is also possible to divide.
  • Compound (4) can be obtained by reacting with compound benzyl chloroformate in the presence of calcium hydroxide.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (10) can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions described in the production method from Compound (4) to Compound (5) for Compound (9).
  • Synthesis of Compound (11) In a state where compound (10) is dissolved or suspended in a solvent, it can be obtained by deprotection by adding a reduction catalyst such as palladium carbon and reacting in a hydrogen atmosphere.
  • a reduction catalyst such as palladium carbon
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like, or mixed solvents thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (A-1) from Compound (11) It can be obtained by reacting compound (11) with diphenylphosphoric acid azide under basic conditions.
  • the base used include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, water, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. or the boiling point of the solvent, but is preferably in the range from around room temperature to 150 ° C.
  • the compound (A-1) is a racemic compound having an asymmetric carbon, it can be optically resolved using a chiral column by liquid chromatography under appropriate conditions at this point, or at a later stage. It is also possible to divide.
  • R 3 has the same meaning as described above.
  • R 13 represents a protecting group for carboxylic acid, and is preferably a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group.
  • a 1 and A 2 each independently represents an optionally substituted C 1 -C 2 alkylene group, and the allowable substituents are as described above.
  • a 3 represents an oxygen atom or an optionally substituted nitrogen atom or carbon atom, and the permissible substituents are as described above.
  • X is either a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Compound (14) can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions described in the above production method of compound (3) for commercially available or appropriately synthesized compound (12).
  • a commercial item (12) can be obtained from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • Compound (14) can also be obtained by reacting a commercially available compound (13) available from Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. with 2 equivalents or more of a base and then reacting with the corresponding halide. it can.
  • Examples of the base to be used include sodium hydride or n-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like, or a combined use thereof.
  • Examples of the solvent to be used include tetrahydrofuran, dioxane, hexane, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent.
  • Compound (14) can be obtained by reacting with an appropriate hydrazine derivative in the presence or absence of a base.
  • Suitable hydrazine derivatives can be obtained from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • potassium carbonate or potassium tert-butoxide can be used.
  • the solvent used in the reaction include ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from about room temperature to 100 ° C.
  • Compound (A-2) is compound (A-) from Compound (5) to Compound (7) or Compound (8) with respect to Compound (15). It can be obtained by appropriately selecting and using appropriate reaction conditions from the production method leading to 1) or the production method from compound (9) to compound (10) and compound (11) to compound (A-1). it can.
  • the compound (A-2) is a racemic compound having an asymmetric carbon, it is possible to perform optical resolution using a chiral column by liquid chromatography under an appropriate condition at this time, or in subsequent steps. It is also possible to do.
  • R 3 has the same meaning as described above.
  • R 13 represents a protecting group for carboxylic acid, and in this case, a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group is preferred.
  • R 14 represents a hydroxyl-protecting group.
  • a 1 and A 2 each independently represents an optionally substituted C 1 -C 2 alkylene group, and the allowable substituents are as described above.
  • a 3 represents an oxygen atom, an optionally substituted nitrogen atom, or an optionally substituted carbon atom, and the permissible substituents are as described above.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group include a benzyl group, a tert-butoxycarbonyl group, an acetyl group, and a tert-butyldimethylsilyl group.
  • Compound (17) can be obtained by appropriately selecting and using compound (16), which is appropriately synthesized, from the reaction conditions described in the production method of compound (3).
  • compound (17) can be obtained by appropriately selecting and using compound (13) from the reaction conditions described in the production method of compound (14) from compound (13).
  • R 14 is a benzyl group or the like
  • the compound (18) can be obtained by deprotection by adding a reducing catalyst such as palladium carbon and reacting in a hydrogen atmosphere in a state where the compound (18) is dissolved or suspended in a solvent.
  • a reducing catalyst such as palladium carbon
  • the solvent used for the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • R 14 is a tert-butoxycarbonyl group or the like, it is desirable to treat with trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • the solvent used in the reaction include methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to around 100 ° C.
  • R 14 is a tert-butyldimethylsilyl group, it is desirable to treat with hydrochloric acid or the like or with fluoride ions.
  • the solvent used in the reaction examples include ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, water and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the compound (20) can be obtained by reacting the compound (19) with Kakuda reagent.
  • the Kakuda reagent used includes (cyanomethylene) tri n-butylphosphorane or (cyanomethylene) trimethylphosphorane.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dimethoxyethane, benzene, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from about room temperature to 120 ° C.
  • Compound (20) can also be obtained by treating with a base after modifying the hydroxyl group of compound (19) to form a leaving group.
  • modifying group used include para-toluenesulfonyl group (tosyl group) and trifluoromethanesulfonyl group.
  • base used include sodium hydride and potassium carbonate.
  • solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, acetonitrile, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Compound (20) can also be obtained by treating the above-mentioned base after substituting the hydroxyl group of compound (19) with a halogen group.
  • Synthesis of Compound (A-2) from Compound (20) Compound (A-2) is compound (A-1) from Compound (5) to Compound (7) or Compound (8) to Compound (20). ), Or from the compound (9) through the compound (10) and the compound (11) to the compound (A-1) by appropriately selecting and using the appropriate reaction conditions. .
  • the compound (A-1) is a racemic compound having an asymmetric carbon, it is possible to perform optical resolution using a chiral column by liquid chromatography under appropriate conditions at this point, or in subsequent steps. It is also possible to do.
  • (B) is a commercially available product, or can be easily synthesized from a commercially available product by a method known in the literature, or by the method shown in the Examples below.
  • Commercial products can be obtained from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • R 10 represents a hydrogen atom or a carboxylic acid protecting group.
  • the protecting group for carboxylic acid include a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, and a benzyl group.
  • R 10 of the compound (B-1) is a protecting group other than a hydrogen atom, it must be deprotected before condensation with (A).
  • the method of deprotection varies depending on the type of protecting group, but may be hydrolyzed.
  • R 10 is a methyl group, an ethyl group, a benzyl group or the like
  • the compound (B-1) is treated with sodium hydroxide, hydroxide It can be obtained by treating with a base such as potassium, lithium hydroxide or potassium tert-butoxide, or hydrochloric acid, para-toluenesulfonic acid or the like.
  • examples of the solvent used for the reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, and the like, or a mixed solvent thereof, and an organic solvent that can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • R 10 is a tert-butyl group or the like
  • examples of the solvent used in the reaction include methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to around 100 ° C.
  • Compound (21) can be obtained by reacting compound (A) with carboxylic acid compound (B-1) in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU), 4- (4,6 -Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholine (DMT-MM), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (WSC) and the like.
  • the solvent examples include ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • (D) is a commercially available product, or can be easily synthesized from a commercially available product by a method known in the literature, or by a method shown in Examples described later.
  • Commercial products can be obtained from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • a commercially available product or an appropriately synthesized compound (D-1) can be obtained by reacting with hydroxylamine.
  • a commercially available product (D-1) can be obtained from Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, dimethyl sulfoxide, water, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Compound (23) Compound (22) and compound (B-2) can be obtained by reacting in the presence of a condensing agent.
  • Condensation agents used include O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU), 1,1′-carbonyl And diimidazole (CDI).
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from about room temperature to 120 ° C.
  • W is W B below (* binds to R 4 )
  • Synthesis of compound (24) Compound (B-2) can be obtained by reacting with chlorosulfonyl isocyanate and then treating with N, N-dimethylformamide.
  • the solvent used in the reaction include acetonitrile, methylene chloride, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (25) It can be obtained by reacting compound (24) with hydroxylamine.
  • the solvent used for the reaction include methanol, ethanol, water and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Compound (25) can be obtained by reacting compound (25) with carboxylic acid compound (D-2) in the presence of a condensing agent.
  • carboxylic acid (D-2) commercially available from Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. or those appropriately synthesized from commercially available products can be used.
  • Condensation agents used include O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU), 1,1′-carbonyl Examples include diimidazole (CDI), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (WSC), etc.
  • Solvents include tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene and the like. Or a mixed solvent thereof is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. or the boiling point of the solvent, but is preferably in the range from around room temperature to 150 ° C.
  • W is the following W C (* binds to R 4 )
  • R 4 and L are as defined above.
  • It can be obtained by reacting the synthetic carboxylic acid compound (B-2) of compound (27) with hydrazine in the presence of a condensing agent.
  • Condensation agents used include O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU), 1,1′-carbonyl Examples include diimidazole (CDI), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (WSC), etc.
  • Solvents include tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene and the like. Or a mixed solvent thereof is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • carboxylic acid (B-2) can also be obtained by converting carboxylic acid (B-2) to acid chloride and reacting with hydrazine in the presence of a base.
  • the reagent for converting carboxylic acid to acid chloride include thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • Solvents used for the reaction include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Examples of the base used for the reaction between acid chloride and hydrazine include triethylamine and pyridine.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the carboxylic acid (B-2) can be obtained by reacting with hydrazine after being led to an ester.
  • the conversion method from carboxylic acid to ester include heating in the presence of an acid catalyst in alcohol or a method using a reagent of diazomethanes.
  • the solvent used in the reaction between the ester and hydrazine include methanol, ethanol, water, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Compound (28) can be obtained by reacting carboxylic acid compound (D-2) with compound (27) in the presence of a condensing agent.
  • Condensation agents used include O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU), 1,1′-carbonyl Examples include diimidazole (CDI), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (WSC), etc.
  • Solvents include tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene and the like. Or a mixed solvent thereof is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • carboxylic acid (D-2) can also be obtained by converting carboxylic acid (D-2) to acid chloride and reacting with compound (27) in the presence of a base.
  • the reagent for converting carboxylic acid to acid chloride include thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • Solvents used for the reaction include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Examples of the base used for the reaction between acid chloride and hydrazine include triethylamine and pyridine.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Compound (28) can also be obtained from compound (D-2) via compound (29) under the same reaction conditions by changing the order of the carboxylic acid compounds used.
  • the compound (30) can be obtained by reacting the compound (28) with a dehydrating agent.
  • a dehydrating agent used include phosphoryl chloride, polyphosphoric acid, sulfuric acid, triphenylphosphine / iodine, and tosylic acid.
  • the solvent used for the reaction include acetonitrile, methylene chloride, dichloroethane, a mixed solvent thereof, and a solvent-free solvent, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from about room temperature to 120 ° C.
  • W is W F below (* binds to R 4 )
  • W is W E below (* binds to R 4 )
  • the compound (D-1) can be obtained by reacting with hydrochloric acid gas or acetyl chloride in the presence of ethanol.
  • the solvent used in the reaction include ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, methylene chloride, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Compound (32) can be obtained by reacting the above described compound (27) with a base.
  • the base used include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent used for the reaction include ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 180 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from around room temperature to 150 ° C.
  • W is the following W H (* binds to R 4 )
  • the compound (34) can be obtained by reducing the synthetic compound (B-2).
  • the reducing agent that can be used include lithium aluminum hydride, borane-tetrahydrofuran complex, and the like.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, diethyl ether, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • the compound (35) can be obtained by oxidizing the compound (34).
  • the oxidizing agent used include Dess-Martin reagent or pyridinium chlorochromate.
  • the solvent used for the reaction include methylene chloride, chloroform and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the compound (35) can be obtained by reacting with a Gilbert reagent or Bestman reagent in the presence of a base.
  • a base include tert-butoxide potassium and potassium carbonate.
  • the solvent used in the reaction include methanol, tetrahydrofuran, methylene chloride and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the compound (D-3) can be obtained by diazotizing the amino group and then reacting with sodium azide.
  • Compound (D-3) can be obtained as a commercially available product from Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. or the like, or can be synthesized appropriately from a commercially available product.
  • Examples of the diazotization method include a method using sodium nitrite under acidic conditions, but are not particularly limited.
  • Examples of the acidic solvent used include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Synthesis of compound (38) Compound (37) and compound (36) can be obtained by reacting in the presence of a copper catalyst.
  • a copper catalyst used include copper iodide and copper sulfate.
  • the solvent used in the reaction include tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • W is W G below (* binds to R 4 )
  • R 4 and L are as defined above.
  • It can be obtained by reacting the synthetic carboxylic acid compound (B-2) of compound (39) with N, O-dimethylhydroxylamine in the presence of a condensing agent.
  • Condensation agents used include O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU), 1,1′-carbonyl Examples include diimidazole (CDI), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (WSC), etc.
  • Solvents include tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene and the like. Or a mixed solvent thereof is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C. It can also be obtained by converting carboxylic acid (B-2) to acid chloride and reacting with N, O-dimethylhydroxylamine in the presence of a base.
  • Examples of the reagent for converting carboxylic acid to acid chloride include thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • Solvents used for the reaction include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Examples of the base used for the reaction between acid chloride and hydrazine include triethylamine and pyridine.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the compound (39) can be obtained by reacting with methyllithium or methylmagnesium bromide.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, diethyl ether, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, but is preferably in the range from ⁇ 78 ° C. to 50 ° C.
  • the compound (40) can be obtained by reacting with a brominating agent.
  • the brominating agent used include bromine, N-bromosuccinimide, copper bromide and the like.
  • the solvent used in the reaction include methanol, chloroform, carbon tetrachloride, acetic acid and the like, or mixed solvents thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the compound (41) can be obtained by reacting with sodium azide.
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, acetic acid, water, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • the compound (42) can be obtained by catalytic hydrogenation in the presence of a palladium catalyst and hydrochloric acid.
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • the compound (44) can be obtained by reacting the compound (43) with the carboxylic acid compound (B-2) in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU), 4- (4,6 -Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholine (DMT-MM), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (WSC) and the like.
  • the solvent examples include tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • W is W D below (* binds to R 4 )
  • W is W K below (* binds to R 4 )
  • Synthesis of Compound (47) can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions described in the above production method of compound (41) for compound (D-4).
  • Compound (D-4) may be a commercially available product obtained from Enamine Co., etc., or may be synthesized appropriately from a commercially available product.
  • Synthesis of Compound (48) The compound (47) can be obtained by reacting with hexamethylenetetraamine and then treating with hydrochloric acid. Examples of the solvent used in the reaction include methanol, tetrahydrofuran, chloroform and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C.
  • Synthesis of Compound (49) Compound (49) can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions described in the production method of compound (44) for compound (48) and compound (B-2).
  • Synthesis of Compound (50) The compound (50) can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions described in the production method of the compound (30) for the compound (49).
  • W is W I below (* binds to R 4 )
  • Compound (D-5) can be obtained by reacting with trimethylsilylacetylene in the presence of copper iodide and a palladium metal catalyst and a base.
  • Compound (D-5) can be obtained as a commercially available product from Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. or the like, or it can be synthesized appropriately from a commercially available product.
  • the palladium metal catalyst used include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphine) palladium dichloride, palladium acetate / triphenylphosphine, and the like.
  • Examples of the base used include triethylamine and diethylamine.
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Compound (51) can be obtained by reacting with a base.
  • the base used include potassium carbonate, potassium hydroxide and tetrabutylammonium fluoride.
  • the solvent used in the reaction include methanol, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, water and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • the compound (35) described above can be obtained by reacting with hydroxylamine.
  • the solvent used in the reaction include methanol, water and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Compound (53) can be obtained by reacting with N-chlorosuccinimide and then reacting with Compound (52) in the presence of a base.
  • the base used include triethylamine.
  • the solvent used in the reaction include N, N-dimethylformamide, methylene chloride, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Compound (54) can also be obtained by reacting compound (52) and compound (53) with sodium hypochlorite in the presence of a base.
  • Examples of the base used include triethylamine.
  • Examples of the solvent used in the reaction include methylene chloride, water and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • W is W L below (* binds to R 4 )
  • Production method 15 can be synthesized using, for example, the following production method 15. Production method 15
  • R 15 represents any one of a methoxy group, an ethoxy group, and a chlorine atom.
  • the compound (55) can be obtained by treating the compound (D-4) with a base and then reacting it with the compound (B-3) or the compound (39) described above.
  • the base used include sodium hydride, potassium tert-butoxide, sodium methoxide, lithium bis (trimethylsilyl) amide and the like.
  • the solvent used in the reaction include ethanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, benzene, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C.
  • Compound (55) can be obtained by reacting with hydrazine.
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetic acid and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • W is W M below (* binds to R 4 )
  • the compound (57) can be obtained by reacting the compound (D-1) with lithium bis (trimethylsilyl) amide and then treating with an acid.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the compound (58) can be obtained by reacting the compound (57) and the above-described compound (41) in the presence of a base.
  • a base include potassium carbonate and sodium bicarbonate.
  • the solvent used for the reaction include, but are not limited to, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene, water and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • W is W N below (* is bonded to R 4 )
  • the compound (59) can be obtained by reacting trimethylsilylacetylene treated with n-butyllithium or ethylmagnesium bromide with the above described compound (39).
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, diethyl ether, hexane, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 78 ° C. to around room temperature.
  • Compound (60) can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions described in the above production method of compound (52) for compound (59).
  • the compound (61) can be obtained by reacting the compound (60) with the above-described compound (57) in the presence of a base.
  • the base used include sodium carbonate and potassium carbonate.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, acetonitrile, water and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • W is W J below (* binds to R 4 )
  • Synthesis of Compound (62) Compound (62) can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions described in the above production method of compound (53) for compound (D-6).
  • Compound (D-6) can be obtained as a commercially available product from Enamine or the like, or can be synthesized appropriately from a commercially available product.
  • the compound (63) can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions described in the production method of the compound (54) for the compound (62) and the compound (36) described above.
  • W is W A below (* is bonded to R 4 )
  • Synthesis of Compound (65) Compound (64) can be obtained by reacting with compound (B-3).
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like, or mixed solvents thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • W is W B below (* binds to R 4 )
  • the compound (66) can be obtained by converting the carboxylic acid of the compound (D-2) into an acid chloride.
  • the reagent for converting carboxylic acid to acid chloride include thionyl chloride and oxalyl chloride.
  • Solvents used for the reaction include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • W is the following W C (* binds to R 4 )
  • Examples of the condensing agent used include (benzotriazo-1-yl) tris (dimethylamino) phosphonium tetrafluorophosphate (BOP).
  • Examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • W is W F below (* binds to R 4 )
  • Compound (72) can be obtained by reacting compound (D-4) in the presence of a palladium catalyst and a base.
  • Compound (72) can be obtained from Enamine.
  • Compound (73) can be obtained as a commercially available product from Sigma-Aldrich, Inc., or can be synthesized as appropriate.
  • the palladium catalyst used include tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • Examples of the base used include potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the solvent used in the reaction include ethanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, toluene, water, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Compound (73) can be obtained by reacting compound (B-3) in the presence of a base.
  • a base include N, N-diisopropylethylamine and sodium bicarbonate.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one, water, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 200 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 150 ° C.
  • the compound represented by the general formula (I) synthesized by the above production method has a protecting group on a hydroxyl group, an amino group, a nitrogen atom in a heterocyclic ring, etc., it can be deprotected.
  • the deprotection conditions differ depending on the protecting group.
  • the protecting group is a carbamate group such as a tert-butoxycarbonyl group, it can be deprotected by treatment with hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • the solvent used here include dioxane, ethyl acetate, methylene chloride, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the protecting group is, for example, a trifluoroacetyl group
  • it can be deprotected by treatment with a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the solvent used here include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • An organic solvent that can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • the protecting group is an aralkyl group such as a benzyl group
  • it can be deprotected by catalytic hydrogen reduction in the presence of a palladium catalyst or by treatment with a strong acid such as trifluoroacetic acid.
  • a strong acid such as trifluoroacetic acid.
  • the solvent used for the catalytic hydrogen reduction reaction include methanol, ethanol and the like.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Examples of the solvent used in the case of a strong acid treatment include methylene chloride and no solvent.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the protecting group is a silyl-based protecting group such as a trimethylsilyl group, it can be deprotected by treatment with hydrochloric acid or the like or treatment with fluoride ions.
  • the solvent used in the reaction include ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, water and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the compound represented by the general formula (I) When the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, an amino group or a nitrogen atom in the heterocyclic ring which is deprotected by the above-described production method or the like, it can be modified by alkylation or the like.
  • the conditions for alkylation include conditions for reacting with alkyl halide or alkyl trifluoromethanesulfonate in the presence of a base.
  • the base used include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and potassium carbonate.
  • the solvent to be used examples include, but are not limited to, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, methylene chloride and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the functional group to be modified is an amino group or a nitrogen atom in the heterocyclic ring, it can be alkylated by reacting with the corresponding aldehyde or ketone in the presence of a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent to be used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride and the like.
  • Examples of the solvent to be used include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, acetic acid and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • an optically active raw material compound is used, or the compound according to the present invention is synthesized by using an asymmetric synthesis or asymmetric induction method. Alternatively, it can be obtained by isolating the synthesized compound of the present invention using a conventional optical resolution method or separation method, if desired.
  • the compound represented by the general formula (I) includes those labeled with an atomic isotope or a radioisotope. For example, the compound is labeled with an isotope instead of the raw material in the production method of the present invention. It can manufacture by using a raw material.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention When the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a basic group, it can be converted into a salt by reacting with an acid.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof absorbs a certain solvent by being left in a solvent or recrystallized in a solvent, You may be able to.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered in various forms.
  • the administration form include oral administration by tablets, capsules, granules, emulsions, pills, powders, syrups (solutions), etc., or injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal administration), Examples include parenteral administration such as instillation and suppository (rectal administration).
  • These various preparations are usually used in the pharmaceutical preparation technical field such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizers, suspension agents, coating agents, etc. as main ingredients in accordance with conventional methods. It can be formulated with the resulting adjuvant.
  • excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose Solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid Disintegrators such as esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose; disintegrators such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil; quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate Moisturizers such as glycerin and starch; Adsorbents such as starch
  • the tablet which gave the normal coating for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet, and a multilayer tablet.
  • excipients such as glucose, lactose, cocoa butter, starch, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol; laminaran, Disintegrants such as agar can be used.
  • a carrier conventionally known in this field can be widely used as a carrier, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like.
  • solutions, emulsions or suspensions When used as an injection, it can be used as a solution, emulsion or suspension. These solutions, emulsions or suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • the solvent used in the production of these solutions, emulsions or suspensions is not particularly limited as long as it can be used as a medical diluent.
  • water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isoforms are used. Examples include stearyl alcohol and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be included in the preparation to prepare an isotonic solution, and a normal solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. may be included. You may go out.
  • the above-mentioned preparation may contain a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and the like as required, and may further contain other medicines.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 0.5 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight, based on the total composition.
  • the amount used varies depending on the symptoms, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, particularly human), but in the case of oral administration, the upper limit is 2000 mg (preferably 100 mg) per day, and the lower limit is 0.1 mg ( Preferably 1 mg, more preferably 10 mg) is administered to adults 1 to 6 times per day depending on the symptoms.
  • nuclear magnetic resonance (hereinafter, 1 H NMR: 400 MHz or 500 MHz) spectra were described with chemical shift values as ⁇ values (ppm) using tetramethylsilane as a standard substance.
  • the measurement solvent is shown in parentheses.
  • the splitting pattern is indicated by s for a single line, d for a double line, t for a triple line, q for a quadruple line, m for a multiple line, and br for broad.
  • the symbol “MS” means “mass spectrometry”.
  • the ionization method is shown in parentheses.
  • Example 1 4- [3- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2 -Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -3,3-dimethylbutanamide
  • Step 1 A solution of 3.02 g (19.3 mmol) of 5-chloro-2-methoxybenzaldehyde 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde in 70 mL of N, N-dimethylformamide was cooled to 0 ° C., and 0.873 g of sodium hydride was added. (20.0 mmol) was added at once and stirred at 0 ° C. for 15 minutes. Next, 2.40 mL (5.47 g, 39.0 mmol) of iodomethane was added and stirred for 10 minutes, and then the temperature was raised to room temperature and stirred for 16 hours.
  • Step 2 5-Chloro-2-methoxybenzonitrile 3.10 g (18.2 mmol) of 5-chloro-2-methoxybenzaldehyde synthesized in Step 1, 2.25 g (27.4 mmol) of sodium acetate and hydroxylamine hydrochloride To a mixture of 1.52 g (21.9 mmol), 25 mL of formic acid was added and stirred at 110 ° C. for 14 hours. The mixture was cooled to room temperature, added with 40 mL of water, and extracted three times with chloroform. The organic layers were combined and washed sequentially with 5% aqueous ammonia and saturated brine.
  • Step 3 5-Chloro-N′-hydroxy-2-methoxybenzamidine 2.92 g (17.4 mmol) of 5-chloro-2-methoxybenzonitrile synthesized in Step 2 was mixed with 25 mL of ethanol and hydroxylamine (50% aqueous solution). ) 5.38 g (81.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 55 ° C. for 23 hours. The solid obtained by distilling off the solvent was filtered and washed with diethyl ether to obtain 2.63 g (yield: 75.2%) of the title compound as a solid.
  • Step 4 methyl 4- [3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -3,3-dimethylbutanoate
  • 5-chloro-2-methoxybenzoic acid 5-methoxy-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid is replaced with 5-amino-N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl).
  • -Chloro-N'-hydroxy-2-methoxybenzamidine synthesized in Step 3 instead of -2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -5-hydroxyimino-3,3-dimethylpentanamide
  • the title compound was obtained as an oily substance.
  • Step 5 4- [3- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -3,3-dimethylbutanoic acid 4- [4] synthesized in Step 4 3- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -3,3-dimethylbutanoate 416 mg (1.23 mmol) in tetrahydrofuran 6.1 mL / methanol 6 To the 1 mL solution, 6.10 mL (6.10 mmol) of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred at room temperature for 15 hours.
  • Step 6 4- [3- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2- Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -3,3-dimethylbutanamide (1R, 3S) -3- [5- (5-chloro-2-ethoxy) of Example 6, Step 6 4- [3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4 synthesized in Step 5 instead of (phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid A similar reaction was carried out using -oxadiazol-5-yl] -3,3-dimethylbutanoic acid to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 Methyl chloride (22 mL) in methyl 4-cyano-3,3-dimethylbutanoate (5-methoxy-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid) (5.01 g, 28.8 mmol) was refluxed at 55 ° C. The mixture was stirred, and 2.75 mL (4.47 g, 31.6 mmol) of chlorosulfonyl isocyanate was added in 5 portions every 3 minutes, followed by stirring for 60 minutes.
  • Step 2 4-cyano-3,3-dimethylbutanoic acid To a solution of methyl 4-cyano-3,3-dimethylbutanoate synthesized in Step 1 (1.74 g, 11.2 mmol) in tetrahydrofuran 40 mL / methanol 40 mL, 1N Sodium hydroxide aqueous solution 40.0mL (40.0mmol) was added, and it stirred at room temperature for 20 hours. After distilling off the organic solvent, 40 mL of water was added and washed once with diethyl ether.
  • Step 3 4-cyano-N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -3,3-dimethylbutanamide
  • Example 40 instead of (1R, 3S) -3- [5- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid in step 6, A similar reaction was carried out using the synthesized 4-cyano-3,3-dimethylbutanoic acid to obtain the title compound as a solid.
  • Step 4 5-amino-N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -5-hydroxyimino-3,3-dimethyl 4-cyano-N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -3,3-dimethylbutanamide synthesized in pentanamide step 3 Add 3.0 mL of ethanol (20 mL) to 3.07 g (9.42 mmol), then add hydroxylamine hydrochloride (3.28 g, 49.7 mmol) in ethanol (6.0 mL) at 60 ° C for 5.5 hours, and further to 75 ° C.
  • Step 5 4- [5- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2- Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -3,3-dimethylbutanamide 5-chloro-2-methoxybenzoic acid 200 mg (1.07 mmol) and O- (7-azabenzotriazole-1 N, N-diisopropylethylamine in a solution of 474 mg (1.25 mmol) of N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU) in 4.4 mL of N, N-dimethylformamide 0.535 mL (397 mg, 3.07 mmol) was added and stirred at room temperature for 25 minutes.
  • HATU trimethylronium hexafluorophosphate
  • the extract was washed once with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained solid was filtered and washed with ethyl acetate / diethyl ether to obtain 288 mg (yield 55.2%) of the title compound as a solid.
  • Step 1 3.00 g (19.2 mmol) of 5-chloro-2-ethoxybenzaldehyde 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde was dissolved in 96 mL of acetone, and 5.30 g (38.3 mmol) of potassium carbonate and ethane iodide 1 .84 mL (3.59 g, 23.0 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 9 hours. After allowing to cool, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane.
  • Step 2 5-Chloro-2-ethoxybenzonitrile
  • Step 2 5-Chloro-2-ethoxybenzonitrile
  • Step 2 5-Chloro-2-ethoxybenzonitrile
  • Step 3 Ethyl 5-chloro-2-ethoxybenzenecarboxyimidate 0.500 g (2.75 mmol) of 5-chloro-2-ethoxybenzonitrile synthesized in Step 2 was dissolved in 3.86 mL of ethanol, and the solution was placed in an ice bath. 3.13 mL (3.47 g, 44.1 mmol) of acetyl chloride was added and stirred at room temperature for 24 hours. Volatiles were removed under reduced pressure, 1,4-dioxane and toluene were added, and the volatiles were removed again under reduced pressure.
  • Step 4 4-Amino-5- (methoxymethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 3-oxo-5- [ The reaction was carried out in the same manner as in Step 53 of Example 53 using ethyl 4-methoxy-3-oxobutanoate instead of (2,2,2-trifluoroacetyl) amino] pentanoic acid. Was obtained as a solid.
  • Step 5 5- ⁇ [5- (Methoxymethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ -3,3-dimethyl- Methyl 5-oxopentanoate 5-methoxy-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid 3.73 g (21.4 mmol) was dissolved in 71.0 mL of N, N-dimethylformamide, and O- (7- Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU) 8.15 g (21.4 mmol), N, N-diisopropylethylamine 3.73 mL ( 2.77 g, 21.4 mmol) and 4-amino-5- (methoxymethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole synthesized
  • Step 6 5-hydrazino-N- [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -3,3-dimethyl -5-Oxopentanamide 5- ⁇ [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ synthesized in Step 5 To a solution of 3.00 g (7.70 mmol) of methyl 3,3-dimethyl-5-oxopentanoate in 15.4 mL of ethanol was added 9.64 g (193 mmol) of hydrazine monohydrate at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • Step 7 4- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -N- [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3 -Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -3,3-dimethylbutanamide 0.0292 g of ethyl 5-chloro-2-ethoxybenzenecarboxyimidate synthesized in Step 3 ( 0.128 mmol) and 5-hydrazino-N- [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] synthesized in Step 6 0.0500 g (0.128 mmol) of -3,3-dimethyl-5-oxopentanamide was dissolved in 0.65 mL of 2-propanol, and N, N-diisopropylethy
  • Example 4 4- [5- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2) -Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -3,3-dimethylbutanamide
  • Step 1 5- [2- (5-chloro-2-methoxybenzoyl) hydrazino] -3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid methyl 5-chloro-2-methoxybenzohydrazide 0.500 g (2.49 mmol) ) Is dissolved in 5.0 mL of N, N-dimethylformamide and 0.478 g (2.74 mmol) of 5-methoxy-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid and 0.370 g of 1-hydroxybenzotriazole ( 2.74 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC.HCl) 0.526 g (2.74 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • EDC.HCl 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • Step 2 0.655 g of methyl triphenylphosphine 4- [5- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethylbutanoate ( 2.50 mmol) was dissolved in 11.0 mL of methylene chloride, and 1.23 g (5.21 mmol) of hexachloroethane and 0.871 mL (0.632 g, 6.25 mmol) of triethylamine were added in an ice bath and stirred for 5 minutes.
  • Step 3 4- [5- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethylbutanoic acid synthesized in Step 2 0.57 g (1.68 mmol) of methyl 5- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethylbutanoate was added to 8.4 mL of methanol. After dissolution, 2.52 mL (2.52 mmol) of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added at room temperature. The mixture was stirred at 50 ° C.
  • Step 4 4- [5- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2- Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -3,3-dimethylbutanamide (1R, 3S) -3- [5- (5-chloro-2-ethoxy) of Example 6, Step 6 4- [5- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,3,4, synthesized in Step 3, instead of (phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid A similar reaction was performed using -oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethylbutanoic acid to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 2- (6-chloro-2-pyridyl) -5-methyl-4H-pyrazol-3-one (6-chloro-2-pyridyl) hydrazine 51.2 g (357 mmol) and ethyl acetoacetate 45.1 mL (46.5 g, 357 mmol) was dissolved in 400 mL of ethanol and stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the reaction solution under reduced pressure was dissolved again in 400 mL of ethanol, 48.0 g (428 mmol) of potassium t-butoxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days.
  • reaction solution was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and 40 mL of concentrated hydrochloric acid was added. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried to give 76.0 g of the title compound quantitatively as a solid.
  • Step 2 2- (6-Chloro-2-pyridyl) -1,5-dimethylpyrazol-3-one 2- (6-Chloro-2-pyridyl) -5-methyl-4H-pyrazole synthesized in Step 1 -7-one 76.0 g (357 mmol) was dissolved in 1000 mL of toluene, 145 mL (114 g, 3570 mmol) of methanol and 108 g (428 mmol) of 1,1 ′-(azadicarbonyl) dipiperidine, 176 mL (144 g) of tri-n-butylphosphine. , 0.714 mmol), and stirred at room temperature for 28 hours.
  • Step 3 1,5-Dimethyl-2- (6-methyl-2-pyridyl) pyrazol-3-one 2- (6-Chloro-2-pyridyl) -1,5-dimethylpyrazole- synthesized in Step 2 3-43 g (14.7 mmol) of 3-one was dissolved in 50 mL of 1,4-dioxane, 5 mL of water and 5.54 g (22.1 mmol) of trimethylboroxine (50% tetrahydrofuran solution), 6.10 g of potassium carbonate (44 0.1 mmol) and 1.70 g (1.47 mmol) of tetrakistriphenylphosphine palladium were added and stirred at 90 ° C. for 4 hours.
  • Step 4 1,5-Dimethyl-2- (6-methyl-2-pyridyl) -4-nitropyrazol-3-one 1,5-dimethyl-2- (6-methyl-2-) synthesized in Step 3
  • 3.17 g (15.6 mmol) of pyridyl) pyrazol-3-one was dissolved in 12 mL of concentrated nitric acid and stirred at 70 ° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was returned to room temperature, poured into diethyl ether, and the precipitate was collected by filtration.
  • the obtained filtered product was suspended in ethyl acetate, insoluble matter was collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried to give 1.87 g (yield 51.1%) of the title compound as a solid.
  • Step 5 4-Amino-1,5-dimethyl-2- (6-methyl-2-pyridyl) pyrazol-3-one 1,5-dimethyl-2- (6-methyl-2-) synthesized in Step 4 1.87 g (8.03 mmol) of pyridyl) -4-nitropyrazol-3-one was suspended in 20 mL of methylene chloride, 20 mL of ethanol, and 20 mL of methanol, 500 mg of 5% platinum sulfide carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours in a hydrogen atmosphere. did.
  • Step 6 methyl 5- ⁇ [1,5-dimethyl-2- (6-methyl-2-pyridyl) -3-oxopyrazol-4-yl] amino ⁇ -3,3-dimethyl-5-oxopentanoate
  • 4-amino-5- (methoxymethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one instead of 4-amino-5- (methoxymethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one in Step 5 of Example 3, the 4-synthesized in Step 5 A similar reaction was carried out using amino-1,5-dimethyl-2- (6-methyl-2-pyridyl) pyrazol-3-one to obtain the title compound as a solid.
  • Step 7 N- [1,5-dimethyl-2- (6-methyl-2-pyridyl) -3-oxopyrazol-4-yl] -5-hydrazino-3,3-dimethyl-5-oxopentanamide 5- ⁇ [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ -3,3 of step 6 of Example 3 5- ⁇ [1,5-dimethyl-2- (6-methyl-2-pyridyl) -3-oxopyrazol-4-yl] amino synthesized in Step 6 instead of methyl dimethyl-5-oxopentanoate ⁇ The reaction was conducted in the same manner using methyl 3,3-dimethyl-5-oxopentanoate to obtain the title compound as a solid.
  • Step 8 6- [2- (5-Chloro-2-ethoxybenzoyl) hydrazino] -N- [1,5-dimethyl-2- (6-methyl-2-pyridyl) -3-oxopyrazole-4- Yl] -3,3-dimethyl-5-oxopentanamide
  • 5-chloro-2-ethoxybenzoic acid (0.500 g, 1.09 mmol) was dissolved in 5.5 mL of N, N-dimethylformamide, and 1-hydroxy was dissolved at room temperature.
  • Step 9) 4- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- [1,5-dimethyl-2- (6-methyl) -2-Pyridyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -3,3-dimethylbutanamide
  • Step 1 9.66 g (45.0 mmol) of methyl 5-chloro-2-ethoxybenzohydrazide 5-chloro-2-ethoxybenzoate was dissolved in 90 mL of ethanol, and 22.5 g (450 mmol) of hydrazine monohydrate at room temperature. ) And stirred at 80 ° C. for 4 hours and then stirred at 95 ° C. for 30 minutes. After cooling, the solvent was mostly distilled off under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethanol and hexane to obtain 7.93 g (yield 82.0%) of the title compound as a solid.
  • Step 2 4- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethylbutanoic acid Step 1-5 of Example 4 Using 5-chloro-2-ethoxybenzohydrazide synthesized in Step 1 instead of -chloro-2-methoxybenzohydrazide, the reaction was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 4 to obtain the title compound. Obtained as a solid.
  • Step 3 4- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3 -Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -3,3-dimethylbutanamide 4- [5- (5-chloro-2-ethoxyphenyl)-synthesized in Step 2 1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethylbutanoic acid 0.399 g (1.18 mmol) was dissolved in 3.6 mL of N, N-dimethylformamide, and O- (7 -Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU) 0.448 g (1.18 mmol), N, N-diisopropy
  • Example 7 4- [5- (5-Chloro-2-isopropoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- [5- (methoxymethyl) -1-methyl -3-Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -3,3-dimethylbutanamide
  • Example 8 4- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethyl-N- (2-oxo-1 -Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo [1,5-d] [1,4] diazepin-3-yl) butanamide
  • Step 1 Ethyl acrylate (71.7 mL, 659 mmol) was added dropwise over 15 minutes to 99.6 g (659 mmol) of 2-benzyloxyethanamine under cooling with ethyl 3- (2-benzyloxyethylamino) propionate. After stirring at the same temperature for 20 minutes and then warming to room temperature, the mixture was further stirred for 18 hours to quantitatively obtain 165 g of the title compound as an oily substance.
  • Step 2 Ethyl 3- [2-benzyloxyethyl (tert-butoxycarbonyl) amino] ethyl propionate 165 g (656 mmol) of ethyl 3- (2-benzyloxyethylamino) propionate synthesized in Step 1 in 500 mL of methylene chloride To the solution, 120 mL (87.1 g, 861 mmol) of triethylamine was added, and a solution of 130 g (596 mmol) of di-tertbutyl dicarbonate in 150 mL of methylene chloride was added dropwise over 30 minutes under ice cooling. After raising the temperature to room temperature, the mixture was further stirred for 18 hours.
  • Step 3 3- [2-benzyloxyethyl (tert-butoxycarbonyl) amino] propionic acid
  • Step 4 Ethyl 5- [2-benzyloxyethyl (tert-butoxycarbonyl) amino] -3-oxopentanoate 3- [2-Benzyloxyethyl (tert-butoxycarbonyl) amino] propionic acid synthesized in Step 3 N, N′-carbonyldiimidazole (113 g, 697 mmol) was gradually added to a tetrahydrofuran (1000 mL) solution of 188 g (582 mmol). After stirring for 3 hours, 54.0 g (567 mmol) of magnesium chloride and 149 g (873 mmol) of monoethyl potassium malonate were added, and the mixture was further stirred for 22 hours.
  • Step 5 tert-Butyl N- (2-hydroxyethyl) -N- [2- (5-oxo-1-phenyl-4H-pyrazol-3-yl) ethyl] carbamate 5- [2 synthesized in Step 4
  • ethyl benzyloxyethyl (tert-butoxycarbonyl) amino] -3-oxopentanoate 222 g (565 mmol) in ethanol 1000 mL was added phenylhydrazine 56.0 mL (565 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes and then returned to room temperature. The mixture was further stirred for 7 hours.
  • the mixture was ice-cooled again, 76.1 g (678 mmol) of potassium tert-butoxide was gradually added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 22 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 1200 mL of ethanol, 20 g of 20% palladium hydroxide-carbon catalyst was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 13 hours in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was allowed to cool, insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (137 g, 69.8%) as a solid.
  • Step 6 1-phenyl-6- (2,2,2-trifluoroacetyl) -4,5,7,8-tetrahydropyrazolo [1,5-d] [1,4] diazepin-2-one 55.0 g (158 mmol) of tert-butyl N- (2-hydroxyethyl) -N- [2- (5-oxo-1-phenyl-4H-pyrazol-3-yl) ethyl] carbamate synthesized in Step 5 in tetrahydrofuran 100 g (414 mmol) of cyanomethylenetributylphosphorane (CMBP) was added to a 500 mL / toluene 500 mL solution, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C.
  • CMBP cyanomethylenetributylphosphorane
  • Step 7 3-Nitro-1-phenyl-6- (2,2,2-trifluoroacetyl) -4,5,7,8-tetrahydropyrazolo [1,5-d] [1,4] diazepine
  • 1-phenyl-6- (2,2,2-trifluoroacetyl) -4,5,7,8-tetrahydropyrazolo [1,5-d] [1,4] synthesized in Step 2-one 25.3 g (82.9 mmol) of diazepin-2-one was dissolved in 80 mL of trifluoroacetic acid, and 11.0 mL (249 mmol) of concentrated nitric acid was added dropwise at room temperature.
  • Step 8 3-Amino-1-phenyl-6- (2,2,2-trifluoroacetyl) -4,5,7,8-tetrahydropyrazolo [1,5-d] [1,4] diazepine -2-one 3-nitro-1-phenyl-6- (2,2,2-trifluoroacetyl) -4,5,7,8-tetrahydropyrazolo [1,5-d] [1,5-d] [synthesized in Step 7
  • a suspension of 1,4] diazepin-2-one (30.2 g, 81.6 mmol) in tetrahydrofuran (750 mL) / ethanol (750 mL) was added 5% palladium carbon catalyst (PH type) (7.00 g) under a hydrogen atmosphere at room temperature.
  • PH type palladium carbon catalyst
  • Step 9) 4- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethyl-N- [2-oxo-1- Phenyl-6- (2,2,2-trifluoroacetyl) -4,5,7,8-tetrahydropyrazolo [1,5-d] [1,4] diazepin-3-yl] butanamide
  • Example 6 instead of 4-amino-5- (methoxymethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one in step 3, 3-amino-1- synthesized in step 8 Phenyl-6- (2,2,2-trifluoroacetyl) -4,5,7,8-tetrahydropyrazolo [1,5-d] [1,4] diazepin-2-one 0.350 g (1.
  • Step 10 4- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethyl-N- (2-oxo-1- Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo [1,5-d] [1,4] diazepin-3-yl) butanamide 4- [5- (5-chloro-2) synthesized in Step 9 -Ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethyl-N- [2-oxo-1-phenyl-6- (2,2,2-trifluoroacetyl) -4,5,7,8-tetrahydropyrazolo [1,5-d] [1,4] diazepin-3-yl] butanamide (0.220 g, 0.333 mmol) was added to 2.2 mL of tetrahydrofuran and 1.1 mL of m
  • Step 1 4- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethyl-N- (6-methyl-2- Oxo-1-phenyl-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo [1,5-d] [1,4] diazepin-3-yl) butanamide 4- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethyl-N- (2-oxo-1-phenyl-5,6,7,8 -0.159 g (0.281 mmol) of tetrahydro-4H-pyrazolo [1,5-d] [1,4] diazepin-3-yl) butanamide was dissolved in a mixed solvent of 1.4 mL of methanol and 1.4 mL of methylene chloride.
  • Example 10 4- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- ⁇ 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -3,3-dimethylbutanamide
  • Step 1 Ethyl 5- (tert-butoxycarbonylamino) -3-oxopentanoate Instead of N-trifluoroacetyl- ⁇ -alanine in Step 1 of Example 53, 3- (tert-butoxycarbonylamino) propion A similar reaction was carried out using an acid to obtain the title compound as an oily substance.
  • Step 2 tert-Butyl N- [2- (3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ethyl] carbamate 3-oxo-5-[(2,2 , 2-trifluoroacetyl) amino] pentanoate instead of ethyl 5- (tert-butoxycarbonylamino) -3-oxopentanoate synthesized in Step 1, the same reaction was conducted, and the title compound was solidified. Got as.
  • Step 3 benzyl 5- [2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl] -3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate tert-butyl N- [2- ( 10.6 g (35.1 mmol) of 3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ethyl] carbamate was dissolved in 360 mL of 1,4-dioxane, and 5.72 g (77.2 mmol) of calcium hydroxide was dissolved. added. After the reaction mixture was stirred at 50 ° C.
  • Step 4 tert-Butyl N obtained in Step 3 of benzyl 5- [2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate -5.00 g (11.4 mmol) of [2- (3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ethyl] carbamate was dissolved in 60 mL of methylene chloride, and 1.68 g (14.7 mmol) of potassium acetate And 1.68 mL (2.44 g, 14.9 mmol) of methyl trifluoromethanesulfonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Step 5 5- [2- (tert-Butoxycarbonylamino) ethyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid 5- [2- ( tert-butoxycarbonylamino) ethyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate 3.21 g (7.11 mmol) was dissolved in ethanol 70 mL, and 10% palladium on carbon catalyst (M type) 2.0 g was suspended. After replacing the inside of the reaction system with hydrogen, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • M type 10% palladium on carbon catalyst
  • Step 6 tert-butyl N- [2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] carbamate synthesized in Step 5 2.48 g (6.86 mmol) of 5- [2- (tert-butoxycarbonylamino) ethyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid was added to N, N-dimethyl It melt
  • the reaction mixture was added to a mixed solvent of N, N-dimethylformamide / water (35 mL / 35 mL) heated to 100 ° C. over 1.5 hours, and the mixture was further stirred at the same temperature for 1 hour. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 7 tert-butyl N- ⁇ 2- [4-( ⁇ 4- [5- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3, 3-dimethylbutanoyl ⁇ amino) -2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] ethyl ⁇ carbamate 4-amino-5 of Example 6, Step 3 Instead of-(methoxymethyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one, tert-butyl N- [2- (4-amino-2) synthesized in Step 6 was used.
  • Step 9 4- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- ⁇ 5- [2- (dimethylamino) ethyl]- 1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl ⁇ -3,3-dimethylbutanamide 4- [5- (5-chloro -2-Ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethyl-N- (2-oxo-1-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H -Instead of pyrazolo [1,5-d] [1,4] diazepin-3-yl) butanamide, N- [5- (2-aminoethyl) -1-methyl-3-oxo- synthesized in Step 8 2-Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyr
  • Example 11 4- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethyl-N- [1-methyl-5 -(1-Methylpyrrolidin-3-yl) -3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] butanamide
  • Step 1 3- (3-Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-5-yl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl N-trifluoroacetyl of Step 1 of Example 53 Using 1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-3-carboxylic acid instead of - ⁇ -alanine, the reaction was carried out in the same manner as in Step 2 of Example 53 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 2 3- (2-Methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl
  • Step 4 tert 3- (3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazole synthesized in Step 1 instead of -butyl N- [2- (3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ethyl] carbamate
  • a similar reaction was carried out using tert-butyl -5-yl) pyrrolidine-1-carboxylate to give the title compound as a solid.
  • Step 3 Synthesis in tert-butyl 3- (2-methyl-4-nitro-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) pyrrolidine-1-carboxylate 3- (2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) pyrrolidine-1-carboxylate 2.52 g (7.34 mmol) at room temperature Concentrated nitric acid (14.7 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After adding ice to the reaction solution, 15.0 mL of 8N aqueous sodium hydroxide solution was added in an ice bath.
  • Step 4 Synthesis in tert-butyl 3- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) pyrrolidine-1-carboxylate 0.80 g (2.14 mmol) of tert-butyl 3- (2-methyl-4-nitro-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) pyrrolidine-1-carboxylate ) was dissolved in 21 mL of methanol and 0.415 g of 5% palladium on carbon catalyst was added under a nitrogen atmosphere. The reaction system was replaced with hydrogen gas and stirred at 50 ° C. for 4 hours.
  • Step 5 4- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethyl-N- [1-methyl-5 (1-Methylpyrrolidin-3-yl) -3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] butanamide
  • Step 7 tert-butyl N- [2- ( Instead of 4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] carbamate, the 3- (4-amino-2 synthesized in Step 4 -Methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) pyrrolidine-1-carboxylate with tert-butyl Perform the reaction in the same way It was obtained compound as a solid.
  • Step 1 6- ⁇ [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ -3, 3-dimethyl- Methyl 6-oxohexanoate
  • 5-methoxy-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid in Step 5 of Example 3 using 6-methoxy-4,4-dimethyl-6-oxohexanoic acid, The reaction was performed in the same manner to obtain the title compound as an oily substance.
  • Step 2 6- ⁇ [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ -3, 3-dimethyl- 6-Oxohexanoic acid 4- [5- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -3,3-dimethylbutanoic acid of Step 3 of Example 4 6- ⁇ [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ -3 synthesized in Step 1 instead of methyl Then, the reaction was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 4 using methyl 3-dimethyl-6-oxohexanoate to obtain the title compound as a solid.
  • Step 3 5- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3 -Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] -4,4-dimethylpentanamide 5-methoxy-3,3-dimethyl-5-oxopentane of Example 4, Step 1 6- ⁇ [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] amino ⁇ -3 synthesized in Step 2 instead of acid Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Step 4 of Example 4 using 3-dimethyl-6-oxohexanoic acid to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 methyl 5- ⁇ (2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxypropyl ⁇ -2-phenyl-4H-pyrazol-3-one (3R) -3-hydroxybutanoate 3.34 g (25.3 mmol) was dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide, 5.17 g (75.9 mmol) of imidazole and 4.58 g (30.4 mmol) of t-butyldimethylsilyl chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. did. Methanol and water were added to stop the reaction, and the mixture was extracted with hexane.
  • N-dicyclohexylcarbodiimide (4.92 g, 30.4 mmol) and stirring at room temperature for 1 hour, 2.41 g of magnesium chloride was added. (25.3 mmol) and 6.46 g (38.0 mmol) of monoethyl potassium malonate were added, and the mixture was further stirred for 3 hours.
  • the reaction solution was diluted with 150 ml of ethyl acetate, and 100 ml of 1N hydrochloric acid was added under ice cooling. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 2 5- ⁇ (2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxypropyl ⁇ -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one
  • Example 10 instead of the tert-butyl N- [2- (3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) ethyl] carbamate of Step 4 in step 5, 5- ⁇ (2R) -2- The same reaction was carried out using [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxypropyl ⁇ -2-phenyl-4H-pyrazol-3-one to obtain the title compound as an oily substance.
  • Step 3 4-amino-5- ⁇ (2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxypropyl ⁇ -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-3- 5- ⁇ (2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxypropyl ⁇ -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 6 synthesized in on-step 2 .50 g (16.8 mmol) was dissolved in 200 mL of acetonitrile, and 1.99 ml (1.73 g, 16.8 mmol) of tert-butyl nitrite was added at 0 ° C., followed by stirring for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the crude product obtained by concentrating the filtrate was dissolved in 300 ml of a mixed solution of ethanol-0.5N hydrochloric acid (2: 1), 18 g of zinc powder was added at 0 ° C., and the mixture was vigorously stirred for 30 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added for neutralization, and the reaction solution was filtered through celite. The filtrate was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 4 4-amino-5-[(2R) -2-hydroxypropyl] -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 4-amino synthesized in Step 3 -5- ⁇ (2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxypropyl ⁇ -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 3.39 g (9.
  • Step 5 tert-butyl 3- (2-ethoxy-2-oxoethylidene) cyclobutanecarboxylate 3.00 g (17.7 mmol) of tert-butyl 3-oxocyclobutanecarboxylate was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, and (ethoxycarbonylmethylene ) 12.3 g (35.3 mmol) of triphenylphosphorane was added and stirred at 90 ° C. for 16 hours.
  • Step 6 3- ⁇ 2- [2- (5-Chloro-2-isopropoxybenzoyl) hydrazino] -2-oxoethyl ⁇ cyclobutanecarboxylate 3- (2-Ethoxy-2-synthesized in Step 5 1.98 g (8.26 mmol) of tert-butyl oxoethylidene) cyclobutanecarboxylate was dissolved in 50 ml of ethanol, 1.00 g of palladium carbon catalyst was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 3 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated.
  • the obtained crude product was dissolved in 20 ml of ethanol, 2.00 ml (2.07 g, 41.3 mmol) of hydrazine monohydrate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the mixture was diluted with methylene chloride, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the crude product obtained by concentration was dissolved in 50 ml of methylene chloride, and 5.75 ml (4.26 g, 33.0 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 5-chloro-2-isopropoxybenzoyl chloride 1 were added at 0 ° C.
  • Step 7 tert-butyl 3- ⁇ [5- (5-chloro-2-isopropoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] methyl ⁇ cyclobutanecarboxylate
  • Step 2 of Example 4 Instead of methyl 5- [2- (5-chloro-2-methoxybenzoyl) hydrazino] -3,3-dimethyl-5-oxopentanoate, 3- ⁇ 2- [2- (5 Reaction was carried out in the same manner using tert-butyl-chloro-2-isopropoxybenzoyl) hydrazino] -2-oxo-ethyl ⁇ cyclobutanecarboxylate to obtain the title compound as a solid.
  • Step 8 3- ⁇ [5- (5-Chloro-2-isopropoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] methyl ⁇ -N- ⁇ 5-[(2R) -2 -Hydroxypropyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl ⁇ cyclobutanecarboxamide 3- ⁇ [5- (5-chloro- 2-isopropoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] methyl ⁇ cyclobutanecarboxylate 0.241 g (0.592 mmol) of trifluoroacetic acid-methylene chloride (1: 1) It melt
  • Step 1 methyl (1R, 3S) -3- [5- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclopentanecarboxylate
  • Example 28 (1S, 3R) -3-methoxycarbonylcyclopentanecarboxylic acid was used instead of 1 cis-3-methoxycarbonylcyclohexanecarboxylic acid to carry out the reaction in the same manner as in Step 2 of Example 28, and the title compound was obtained as a solid.
  • Step 2 (1R, 3S) -3- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- [5- (methoxymethyl) -1-Methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] cyclopentanecarboxamide cis-3- [5- (5-chloro- (1R, 3S) -3- [5- (5-Chloro-2) synthesized in Step 1 instead of methyl 2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylate -Ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclopentanecarboxylate was used in a similar manner to obtain a substrate obtained by reacting 4-substituent of Step 3 of Example 6.
  • Step 1 (1R, 3S) -3- ⁇ [5- (methoxymethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] carbamoyl ⁇ cyclo Methyl pentanecarboxylate
  • (1S, 3R) -3-methoxycarbonylcyclopentanecarboxylic acid instead of 5-methoxy-3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid in Step 5 of Example 3.
  • Step 2 (1S, 3R) -3- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- [5- (methoxymethyl) -1-Methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] cyclopentanecarboxamide
  • Example 81, step 2, cis-6-[(1,5-dimethyl- 3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] piperidine-2-carboxylate (1R, 3S) -3- ⁇ [5 Step 4 of Example 81 hereafter using methyl-(methoxymethyl) -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] carbamoyl ⁇ cyclopentanecarboxylate Ma The reaction was conducted in the same manner
  • Step 1 Methyl 2-benzyloxy-5-chlorobenzoate 10.0 g (35.6 mmol) of methyl 5-chloro-2-hydroxybenzoate was dissolved in 54 mL of acetone, and 8.15 g (59.59 of potassium carbonate) at room temperature. 0 mmol) and 7.00 mL (10.1 g, 59.0 mmol) of benzyl bromide were added and stirred at 80 ° C. for 5 hours. After allowing to cool, the solvent was mostly distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with diisopropyl ether. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 2-Benzyloxy-5-chlorobenzohydrazide Instead of methyl 5-chloro-2-ethoxybenzoate in Step 1 of Example 6, 2-benzyloxy-5-chlorobenzoic acid synthesized in Step 1 The same reaction was carried out using methyl to obtain the title compound as an oily substance.
  • Step 3 cis-3- [5- (2-benzyloxy-5-chlorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo- 2-Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide 2-benzyloxy- synthesized in Step 2 instead of 5-chloro-2-ethoxybenzohydrazide in Step 1 of Example 28 Using 5-chlorobenzohydrazide, the reaction was carried out in the same manner as in Step 4 of Example 28 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 4 cis-3- [5- (5-Chloro-2-hydroxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo- 2-Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide cis-3- [5- (2-benzyloxy-5-chlorophenyl) -1,3,4- synthesized in Step 3 Oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide 3.00 g (5.02 mmol) ) Was dissolved in 50 mL of methanol, and 1.50 g of 5% palladium on carbon catalyst was added under a nitrogen atmosphere.
  • Step 1 cis-N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -3- [5- (2-ethoxyphenyl)- 1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxamide
  • Step 1 [4-Chloro-2- (5- ⁇ cis-3-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] ] Cyclohexyl ⁇ -1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] trifluoromethanesulfonic acid cis-3- [5- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) synthesized in Step 4 of Example 17 -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide 0.500 g (0.984 mmol) was dissolved in 9.80 mL of methylene chloride, 0.229 mL (0.211 g, 1.97 mmol) of 2,6-lutidine, N, N-di
  • Step 2 Cis-3- [5- (5-chloro-2-methylphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo- 2-Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide [4-Chloro-2- (5- ⁇ cis-3-[(1,5-dimethyl-3 -Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] cyclohexyl ⁇ -1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] trifluoromethanesulfonic acid 0.100 g ( 0.156 mmol) is dissolved in 1.6 mL of N, N-dimethylformamide and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) dichloride-methylene chloride is
  • Step 1 11.2 g (60.0 mmol) of methyl 2-allyloxy-5-chlorobenzoate and methyl 5-chlorosalicylate are dissolved in 50 mL of N, N-dimethylformamide, and 8.29 g (60.0 mmol) of potassium carbonate and Allyl bromide (5.08 mL, 7.26 g, 60.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. The mixture was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 2 Methyl 3-allyl-5-chloro-2-hydroxybenzoate 12.9 g (56.8 mmol) of methyl 2-allyloxy-5-chlorobenzoate synthesized in Step 1 was added to 25 mL of N-methyl-2-pyrrolidone. And stirred at 200 ° C. for 7 hours. The mixture was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 3 11.0 g (48.4 mmol) of methyl 3-allyl-5-chloro-2-hydroxybenzoate synthesized in Step 2 of methyl 5-chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylate ) was dissolved in 100 mL of methylene chloride and stirred at 0 ° C. To this, 13.5 g (58.1 mmol) of zirconium tetrachloride was added little by little, and after completion of the addition, the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 4 Methyl 5-chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxylate synthesized in Step 3 methyl 5-chloro-2-methylbenzofuran-7-carboxylate 5.22 g (23.0 mmol) ) Is dissolved in 50 mL of carbon tetrachloride, 4.31 g (24.2 mmol) of N-bromosuccinimide and 1.13 g (6.90 mmol) of 2,2′-azobis (isobutyronitrile) are added, and the mixture is heated for 6 hours. Refluxed. The temperature was returned to room temperature, and the precipitate was removed by filtration.
  • Step 5 5-Chloro-2-methylbenzofuran-7-carboxylic acid 3.82 g (17.0 mmol) of methyl 5-chloro-2-methylbenzofuran-7-carboxylate synthesized in Step 4 was dissolved in 90 mL of methanol. 20 mL of 2N sodium hydroxide aqueous solution was added, and it stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was evaporated under reduced pressure to remove methanol, neutralized with 2N hydrochloric acid under ice cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 6 methyl cis-3-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] cyclohexanecarboxylate
  • Step 6 of Example 40 instead of (1R, 3S) -3- [5- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid in cis-3-methoxycarbonyl
  • the same reaction was carried out using cyclohexanecarboxylic acid to obtain the title compound as a solid.
  • Step 7 cis-N- (1,5-Dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -3- (hydrazinecarbonyl) cyclohexanecarboxamide in Step 6
  • Synthesized methyl cis-3-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] cyclohexanecarboxylate 3.00 g (8.08 mmol) was dissolved in 81 mL of methanol, and 10.1 g (202 mmol) of hydrazine monohydrate was added at room temperature, followed by stirring at room temperature for 18 hours and at 50 ° C.
  • Step 8 cis-3- ⁇ [(5-chloro-2-methylbenzofuran-7-carbonyl) amino] carbamoyl ⁇ -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3- Dihydro-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide cis-N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl synthesized in Step 7 ) -3- (hydrazinecarbonyl) cyclohexanecarboxyamide 0.400 g (1.08 mmol) was dissolved in 3.60 mL of N, N-dimethylformamide, and 5-chloro-2-methylbenzofuran-7 synthesized in Step 5 at room temperature.
  • Step 9 Cis-3- [5- (5-chloro-2-methylbenzofuran-7-yl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl- 3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide cis-3- ⁇ [(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] of Example 28, step 2 Cis-3- ⁇ [(5-chloro-2-methylbenzofuran-7-carbonyl) amino] carbamoyl ⁇ -N- (1,5-dimethyl-3-synthesized in Step 8 instead of methyl carbamoyl ⁇ cyclohexanecarboxylate Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide was used in the same manner as in Step 2 of Example 28 to give the title Things as
  • Step 1 Methyl 2-benzyloxy-5-fluorobenzoate Using methyl 5-fluoro-2-hydroxybenzoate instead of methyl 5-chloro-2-hydroxybenzoate in Step 1 of Example 17 in the same manner The title compound was obtained as a solid.
  • Step 2 2-Benzyloxy-5-fluorobenzoic acid 2-Benzyloxy-5-synthesized in Step 1 instead of methyl 5-chloro-2-methylbenzofuran-7-carboxylate in Step 5 of Example 25
  • the same reaction was carried out using methyl fluorobenzoate to obtain the title compound as a solid.
  • Step 3 Cis-3- [5- (2-benzyloxy-5-fluorophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo -2-Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide Synthesis in Example 2 instead of 5-chloro-2-methylbenzofuran-7-carboxylic acid in Step 8 of Example 25 Using the 2-benzyloxy-5-fluorobenzoic acid thus obtained, the reaction was then carried out in the same manner as in Step 8 to Step 9 of Example 25 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 methyl cis-3- ⁇ [(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] carbamoyl ⁇ cyclohexanecarboxylate 3.50 g of 5-chloro-2-ethoxybenzohydrazide synthesized in Step 1 of Example 6 ( 16.3 mmol) is dissolved in 54 mL of N, N-dimethylformamide, and at room temperature, 3.04 g (16.3 mmol) of cis-3-methoxycarbonylcyclohexanecarboxylic acid, 2.20 g (16.3 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole and 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC ⁇ HCl) (3.13 g, 16.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • EDC ⁇ HCl 1-hydroxybenzotriazole and 1-Ethyl-3- (3-dimethyla
  • Step 2 Methyl cis-3- [5- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylate synthesized in Step 1 Liquid obtained by dissolving 12.0 g of trimethylsilylpolyphosphate in 18.0 mL of 1,2-dichloroethane in 5.73 g (15.0 mmol) of methyl [(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] carbamoyl ⁇ cyclohexanecarboxylate was added at room temperature and stirred at 90 ° C. for 4 hours.
  • Step 3 cis-3- [5- (5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid synthesized in Step 2 -(5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylate (3.74 g, 10.3 mmol) was dissolved in methanol (103 mL) and 1N hydroxylated at room temperature. 51.3 mL (51.3 mmol) of an aqueous sodium solution was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour and at room temperature for 13 hours.
  • Step 4 cis-3- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo- 2-Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide cis-3- [5- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4- synthesized in Step 3 Oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid (0.345 g, 0.984 mmol) is dissolved in 4.9 mL of N, N-dimethylformamide, and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N is dissolved at room temperature.
  • N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexafluorophosphate HATU 0.374 g (0.984 mmol)
  • N, N-diisopropylethylamine 0.171 mL .27g, 0.984mmol
  • 4-aminoantipyrine added 0.200 g (0.984 mmol) was stirred at room temperature for 5.5 hours.
  • Water and sodium hydrogen carbonate were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 5- (3-Benzyloxycyclobutyl) -2-phenyl-1H-pyrazol-3-one 3- [tert-butyl- (dimethyl) silyl] oxy-3-methyl of Step 1 of Example 36
  • the reaction was carried out in the same manner using 3-benzyloxycyclobutanecarboxylic acid instead of cyclobutanecarboxylic acid to obtain a cis isomer (intermediate 35a) and a trans isomer (intermediate 35b) as solids.
  • Step 2 4-Amino-5- (3-benzyloxycyclobutyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 5- ⁇
  • (2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxypropyl ⁇ -2-phenyl-4H-pyrazol-3-one the intermediate 35a synthesized in Step 1 was used.
  • the reaction was conducted in the same manner as in Step 3 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 3 4-amino-5- (3-hydroxycyclobutyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 4-amino-5-synthesized in Step 2 (3-Benzyloxycyclobutyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one (0.610 g, 1.75 mmol) was dissolved in 20 ml of methanol to prepare a palladium hydroxide carbon catalyst. After adding 160 mg, it stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 36 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 4 3- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- [5- (cis-3-hydroxycyclobutyl)- 1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl] cyclohexanecarboxamide 4-amino-5- (3-hydroxycyclobutyl) -1- 0.0880 g (0.339 mmol) of methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one and cis-3- [5- (5-chloro-2) synthesized in Step 3 of Example 28 -Ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid 0.131 g (0.373 mmol) was dissolved in 1.70 mL of methanol and 4- (4,4, - dimethoxy-1,3,5-
  • Step 1 5- ⁇ cis-3- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-3-methylcyclobutyl] ⁇ 2-phenyl-4H-pyrazol-3-one Synthesized by the method described in US2011 / 112052A1 5.00 g (20.5 mmol) of 3- [tert-butyl- (dimethyl) silyl] oxy-3-methylcyclobutanecarboxylic acid was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, and 4.78 g (24.6 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide was dissolved.
  • Step 2 4-Amino-5- (cis-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 5 synthesized in Step 1 instead of 5- ⁇ (2R) -2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxypropyl ⁇ -2-phenyl-4H-pyrazol-3-one in Step 2 of Example 14 Using ⁇ 3- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy-3-methylcyclobutyl ⁇ -2-phenyl-4H-pyrazol-3-one, the reaction is carried out in the same manner as in Step 14 of Example 14 hereinafter. The title compound was obtained as a solid.
  • Step 1 5-chloro-2-ethoxypyridine-3-carbohydrazide 5-chloro-2-ethoxypyridine-3-carboxylic acid (3.00 g, 14.9 mmol) was dissolved in 50 mL of methanol, and 5 drops of concentrated sulfuric acid was added. Then, the mixture was heated to reflux for 6 hours. After cooling to room temperature, the precipitated solid was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain methyl 5-chloro-2-ethoxypyridine-3-carboxylate.
  • methyl ester compound was dissolved in 100 mL of ethanol, hydrazine monohydrate (14.4 mL, 14.9 g, 298 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off to about 1/3 amount under reduced pressure. The precipitated solid was collected by suction filtration, washed with a small amount of ethanol and ethyl acetate, and then dried under reduced pressure to obtain 1.85 g (yield 57.6%) of the title compound as a solid.
  • Step 2 Methyl cis-3- ⁇ [(5-chloro-2-ethoxypyridine-3-carbonyl) amino] carbamoyl ⁇ cyclohexanecarboxylate Instead of 5-chloro-2-ethoxybenzohydrazide in Step 1 of Example 28 The same reaction was carried out using 5-chloro-2-ethoxypyridine-3-carbohydrazide synthesized in Step 1 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 3 methyl cis-3- [5- (5-chloro-2-ethoxy-3-pyridyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylate of step 2 of Example 4
  • step 3 methyl 5- [2- (5-chloro-2-methoxybenzoyl) hydrazino] -3,3-dimethyl-5-oxopentanoate
  • the cis-3- ⁇ [(5-chloro- The same reaction was carried out using methyl 2-ethoxypyridine-3-carbonyl) amino] carbamoyl ⁇ cyclohexanecarboxylate to obtain the title compound as a solid.
  • Step 4 Cis-3- [5- (5-chloro-2-ethoxy-3-pyridyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid cis-3 synthesized in Step 3 -1.53 g (4.72 mmol) of methyl [5- (5-chloro-2-ethoxy-3-pyridyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylate in 20 mL of tetrahydrofuran and 10 mL of methanol 1N sodium hydroxide aqueous solution 9.44mL (9.44mmol) was added, and it stirred at room temperature for 4 hours.
  • Step 5 cis-3- [5- (5-Chloro-2-ethoxy-3-pyridyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3 -Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide cis-3- [5- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) -1 of Example 28, step 4 , 3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid, the cis-3- [5- (5-chloro-2-ethoxy-3-pyridyl) -1,3, synthesized in Step 4 4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid was used for the same reaction to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 After 26.3 g (603 mmol) of 5-chloro-2-isopropoxypyridine-3-carboxylic acid 55% sodium hydride was suspended in 431 mL of tetrahydrofuran under ice-cooling, 40.0 mL of 2-propanol (31 0.1 g, 517 mmol) was added dropwise over 15 minutes. After stirring for 50 minutes under ice cooling, a suspension of 33.1 g (172 mmol) of 2,5-dichloropyridine-3-carboxylic acid in 150 mL of tetrahydrofuran was added dropwise over 30 minutes under ice cooling.
  • Step 2 cis-3- [5- (5-Chloro-2-isopropoxy-3-pyridyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid
  • Step 1 Using 5-chloro-2-isopropoxypyridine-3-carboxylic acid synthesized in Step 1 instead of 5-chloro-2-ethoxypyridine-3-carboxylic acid, and thereafter performing the same procedure as in Step 37 of Example 37. Reaction was performed to give the title compound as a solid.
  • Step 1 Ethyl cis-cyclohexane-1,3-dicarboxylic acid 53.0 g (308 mmol) of cis-cyclohexane-1,3-dicarboxylic acid was dissolved in 500 ml of ethanol, 8.0 ml of concentrated sulfuric acid was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. . The reaction solution was cooled to room temperature and then concentrated to 1/5 under reduced pressure. To the residue was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 (1S, 3R) -3-Ethoxycarbonylcyclohexanecarboxylic acid 22.8 g (99.9 mmol) of ethyl cis-cyclohexane-1,3-dicarboxylate synthesized in Step 1 was used as a starting material.
  • Step 3 (1R, 3S) -3- ⁇ [(5-Chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] carbamoyl ⁇ cyclohexanecarboxylate
  • (1S, 3R) -3-ethoxycarbonylcyclohexanecarboxylic acid synthesized in Step 2 1.96 g (9.78 mmol) and 2.00 g (9.32 mmol) of 5-chloro-2-ethoxybenzohydrazide synthesized in Step 1 of Example 6, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)
  • Carbodiimide hydrochloride (EDC.HCl) 2.14 g (11.2 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole 1.51 g (11.2 mmol) were dissolved in 60 ml of N, N-dimethylformamide and stirred overnight at room temperature.
  • Step 4 (1R, 3S) -3- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylate ethyltrimethylsilylpolyphosphate 00 g was dissolved in 1,2-dichloroethane (8 mL) and synthesized in Step 3 (1R, 3S) -3- ⁇ [(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] carbamoyl ⁇ cyclohexanecarboxylate 2.08 g (5 .24 mmol) was added and stirred at 90 ° C. for 6 hours.
  • Step 5 (1R, 3S) -3- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid synthesized in Step 4 (1R , 3S) -3- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylate 1.89 g (4.99 mmol) in 50 ml ethanol. After dissolution, 15.0 ml (15.0 mmol) of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred at 60 ° C. for 45 minutes.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, 30 ml of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted 4 times with methylene chloride. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to quantitatively obtain 1.81 g of the title compound as a solid.
  • Step 6 (1R, 3S) -3- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl- 3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide 4-aminoantipyrine 0.900 g (4.43 mmol) and (1R, 3S) -3 synthesized in Step 5 -[5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid 1.76 g (5.00 mmol), O- (7-azabenzotriazole- 1-yl) -N, N, N ′, N ′,-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU) 2.53 g (6.64 mmol) was added to N, N-dimethyl
  • Step 1 5.00 g (23.3 mmol) of methyl 5-chloro-2-isopropoxybenzoate 5-chloro-2-isopropoxybenzoate was dissolved in a mixed solvent of 46.6 mL of toluene and 4.70 mL of methanol, (Trimethylsilyl) diazomethane (2M hexane solution) 14.0 mL (28.0 mmol) was added dropwise over 15 minutes under water cooling. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 5-chloro-2-isopropoxybenzohydrazide methyl 5-chloro-2-isopropoxybenzoate synthesized in step 1 instead of methyl 5-chloro-2-ethoxybenzoate in step 1 of Example 6 was used in the same manner to obtain the title compound as a solid.
  • Step 3 (1R, 3S) -3- [5- (5-Chloro-2-isopropoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid Step 3 of Example 40 Using 5-chloro-2-isopropoxybenzohydrazide synthesized in Step 2 instead of 5-chloro-2-ethoxybenzohydrazide in Example 40, the reaction was conducted in the same manner as in Step 40 of Example 40, and the title compound was converted. Obtained as a solid.
  • Step 1 (1R, 3S) -3- [5- (5-Chloro-2-isopropoxy-3-pyridyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid
  • Step 2 The 5-chloro-2-isopropoxypyridine-3-carboxylic acid synthesized in Step 1 of Example 39 was used in place of the 5-chloro-2-isopropoxybenzoic acid of Step 1 in Step 1 of Example 42.
  • Step 3 To Step 3 to give the title compound as a solid.
  • Step 1 5-ethyl-1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 3-oxo-5-[(2,2,2-) of Step 2 of Example 53
  • the reaction was carried out in the same manner as in Step 53 of Example 53 using methyl 3-oxopentanoate instead of ethyl trifluoroacetyl) amino] pentanoate to obtain the title compound as an oily substance.
  • Step 2 4-Amino-5-ethyl-1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 5- ⁇ (2R) -2- [ tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxypropyl ⁇ -1-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one instead of 5-ethyl-1-methyl-synthesized in Step 1
  • the same reaction was carried out using 2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one to obtain the title compound as an oily substance.
  • Step 1 1-ethyl-5-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 5-methyl-2-phenyl-1H-pyrazol-3-one 554 mg (3.18 mmol)
  • N, N-dimethylformamide was added 0.645 mL (1.25 g, 8.01 mmol) of ethane iodide, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 6 hours in a sealed tube.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • To the resulting residue was added 15 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Step 2 4-Amino-1-ethyl-5-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 1-phenyl-6- (2,2 of Step 7 of Example 8 , 2-trifluoroacetyl) -4,5,7,8-tetrahydropyrazolo [1,5-d] [1,4] diazepin-2-one synthesized in Step 1 instead of 1-ethyl-5- Using methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one, the reaction was carried out in the same manner as in Step 8 of Example 8 to obtain the title compound as an oily substance.
  • Step 1 3-Amino-1-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyridin-2-one 1-phenyl-6- (2 of Step 7 of Example 8 , 2,2-trifluoroacetyl) -4,5,7,8-tetrahydropyrazolo [1,5-d] [1,4] diazepin-2-one, synthesized by the method described in US2007 / 49574 1-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyridin-2-one was used in the same manner as in Step 8 of Example 8 to obtain the title compound. Obtained as a solid.
  • Step 1 4-Amino-1,5-dimethyl-2- (2-pyridyl) pyrazol-3-one 1,5-dimethyl-2- (6-methyl-2-pyridyl) of Step 4 of Example 5
  • 2- (6-chloro-2-pyridyl) -1,5-dimethylpyrazol-3-one synthesized in Step 2 of Example 5 was used.
  • the reaction was carried out in the same manner as up to 5, and further purified by amino silica gel column chromatography (Biotage, elution solvent: ethyl acetate) to obtain the title compound as an oily substance.
  • Step 1 Ethyl 3-oxo-5-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] pentanoate Journal of the Chemical Society, Perkin Tranactions 1, 1985, 1355-1362.
  • Step 2 2,2,2-trifluoro-N- [2- (5-oxo-1-phenyl-4H-pyrazol-3-yl) ethyl] acetamide 3-oxo-5- [synthesized in Step 1
  • a solution of 12.2 g (47.4 mmol) of ethyl (2,2,2-trifluoroacetyl) amino] pentanoate in 250 mL of toluene was added 4.76 mL (5.23 g, 48.4 mmol) of phenylhydrazine. The mixture was stirred for 2 hours while removing generated water.
  • Step 3 2,2,2-trifluoro-N- [2- (2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] acetamide
  • Step 2 2.00 g (6.68 mmol) of 2,2,2-trifluoro-N- [2- (5-oxo-1-phenyl-4H-pyrazol-3-yl) ethyl] acetamide synthesized in 1
  • dimethylformamide 2.08 mL (4.74 g, 33.4 mmol) of methane iodide, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours in a sealed tube.
  • the reaction solution was poured into ice water and extracted three times with methylene chloride.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the obtained solid was suspended in diethyl ether, and the solid was collected by filtration and dried to obtain 1.70 g (yield 86.4%) of the title compound as a solid.
  • Step 5 N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) ethyl] -2,2,2-tri 2,2,2-trifluoro-N- [2- (2-methyl-4-nitro-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-3- synthesized in Step 4 of fluoroacetamide Yl) ethyl] acetamide
  • ethanol 1.60 g, 4.47 mmol
  • 10% palladium carbon catalyst (0.500 g
  • Step 6 (1R, 3S) -3- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1-methyl-3- Oxo-2-phenyl-5- ⁇ 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl) amino] ethyl ⁇ pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide synthesized in Step 5 of Example 40
  • 2-trifluoroacetamide (0.657 g, 2.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate / methylene chloride, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the mixture was stirred for 1.5 hours at room temperature.
  • the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtration and concentration of the filtrate gave 0.388 g (yield 65.8%) of the title compound as a solid.
  • Example 54 Cis-3- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- ⁇ 5-[(1R) -2- (Dimethylamino) -1-methylethyl] -1-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl ⁇ cyclohexanecarboxamide
  • Step 1 N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) propyl] -2,2,2-tri Fluoroacetamide (Intermediate 54a) Instead of N-trifluoroacetyl- ⁇ -alanine in Step 1 of Example 53, European Journal of Organic Chemistry, 2012, 29, 5774-5788. Using N-trifluoroacetyl- ⁇ -aminoisobutanoic acid synthesized according to the method described, the reaction was carried out in the same manner as in Step 53 of Example 53 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 2 (+)-N-[(2S) -2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) propyl] -2,2,2-trifluoroacetamide (intermediate 54b) and (-)-N-[(2R) -2- (4-amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3- Dihydro-1H-pyrazol-3-yl) propyl] -2,2,2-trifluoroacetamide (Intermediate 54c) N- [2- (4-Amino-2-methyl-5-oxo-1-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) propyl] -2,2,2-synthesized in Step 1 1.26 g (15.4 mmol) of trifluoroacetamide (intermediate 54a) was resolved by chiral column chromatography (CHIRALPAK IC, ethanol ace
  • Step 1 A solution of 35.0 mL (52.1 g, 414 mmol) of 3-benzyloxypropanal chloride in 500 mL of methylene chloride was cooled to ⁇ 78 ° C., and 38.5 mL (42.4 g, 542 mmol) of dimethyl sulfoxide was added for 18 minutes. Over 25 minutes. Then, 43.0 mL (45.1 g, 271 mmol) of 3-benzyloxypropan-1-ol was added over 20 minutes and stirred for 70 minutes. Furthermore, 151 mL (110 g, 1090 mmol) of triethylamine was added over 5 minutes and stirred for 10 minutes, and then the temperature was raised to room temperature and stirred for 1.5 hours.
  • Step 2 95 mL of an aqueous solution of 86.9 g (629 mmol) of ethyl carbonate (E) -5-benzyloxypent-2-enoate was cooled to 0 ° C., and 63.0 mL (71. 2 g, 318 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes.
  • a solution of 39.3 g (239 mmol) of 3-benzyloxypropanal synthesized in Step 1 in 110 mL of diisopropyl ether was added over 6 minutes, stirred for 5 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 66 hours.
  • Step 3 46.8 g (200 mmol) of ethyl (E) -5-benzyloxypent-2-enoate synthesized in Step 2 of 5-benzyloxy-3- [tert-butoxycarbonyl (methyl) amino] pentanoic acid
  • the methanol 100 mL solution was cooled to 0 ° C., 61.0 mL (600 mmol) of methylamine (40% methanol solution) was added over 3 minutes, stirred for 10 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 3.5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 51.7 g of a mixture of ethyl 5-benzyloxy-3- (methylamino) pentanoate and methyl 5-benzyloxy-3- (methylamino) pentanoate as an oily substance.
  • this mixture was dissolved in 500 mL of methylene chloride, the solution was cooled to 0 ° C., and 42.0 mL (30.7 g, 303 mmol) of triethylamine and a solution of 49.6 g (227 mmol) of di-tertbutyl dicarbonate in 150 mL of methylene chloride were added in this order. After stirring for 5 minutes, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 90 hours.
  • Step 4 N- (3-amino-2-oxo-1-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyridin-5-yl) -2,2,2- Trifluoro-N-methylacetamide (Intermediate 57a) Instead of 3- [2-benzyloxyethyl (tert-butoxycarbonyl) amino] propionic acid in Step 4 of Example 8, 5-benzyloxy-3- [tert-butoxycarbonyl (methyl) amino synthesized in Step 3 The reaction was carried out using pentanoic acid in the same manner as in Step 8 of Example 8 to obtain the title compound (intermediate 57a) as a solid.
  • Step 5 (+)-/ (-)-N- (3-amino-2-oxo-1-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyridine-5- Yl) -2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide
  • (+)-Isomer (intermediate 57b) and (-)-isomer (intermediate 57c) were obtained as solids.
  • Intermediate 57b [ ⁇ ] D 20 +201.2 (c 0.949, MeOH).
  • Intermediate 57c [ ⁇ ] D 20 -209.3 (c 0.943, MeOH).
  • the reaction was carried out in the same manner as in Step 6 to Step 8 of Example 53, and the following Examples 57 to 60 were synthesized. Table 15 shows.
  • Step 1 N- (3-amino-2-oxo-1-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-5-yl) -2,2,2-trifluoro -N-methylacetamide
  • Step 2 of Example 57 Using 2-benzyloxyacetaldehyde instead of 3-benzyloxypropanal in Step 2 of Example 57, the same reaction as in Step 57 of Example 57 was carried out to give the title compound (Intermediate 61a) as an oil Obtained as material.
  • Step 2 (+)-/ (-)-N- (3-amino-2-oxo-1-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b] pyrazol-5-yl) -2,2,2-trifluoro-N-methylacetamide
  • Step 1 (1R, 3S) -3- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylate synthesized in Step 3 of Example 40 0.31 g (0.780 mmol) of ethyl (1R, 3S) -3- ⁇ [5- (5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] carbamoyl ⁇ cyclohexanecarboxylate, and 0.320 g (0.780 mmol) of Lawson's reagent ) was dissolved in 9.0 mL of methylene chloride and heated to reflux for 10 hours.
  • Step 1 Ethyl (1S, 3R) -3- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate 5.12 g (25.6 mmol) of (1R, 3S) -3-ethoxycarbonylcyclohexanecarboxylic acid synthesized in Example 41 was added to 100 mL of tetrahydrofuran. Then, 3.64 mL (38.4 mmol) of borane dimethyl sulfide complex was added at ⁇ 78 ° C. over 10 minutes, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 15 minutes and at room temperature for 20.5 hours.
  • Step 2 (1S, 3R) -3- ⁇ [tert-Butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl ⁇ cyclohexanecarboxylate ethyl (1S, 3R) -3- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate synthesized in Step 1 3.47 g (18.6 mmol) is dissolved in 90 mL of N, N-dimethylformamide, 1.90 g (27.9 mmol) of imidazole and 5.80 mL (6.15 g, 22.4 mmol) of tert-butyldiphenylchlorosilane are added, Stir at room temperature for 8 hours.
  • Step 3 1-((1S, 3R) -3- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl ⁇ cyclohexyl) ethanone (1S, 3R) -3- ⁇ [tert-butyl ( 7.90 g (18.6 mmol) of ethyl diphenyl) silyl] oxymethyl ⁇ cyclohexanecarboxylate and 2.36 g (24.2 mmol) of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride were suspended in 200 mL of tetrahydrofuran, and at ⁇ 10 ° C.
  • Step 4 2-Bromo-1-((1S, 3R) -3- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl ⁇ cyclohexyl) ethanone 1-((1S, 3R) -3 synthesized in Step 3 - ⁇ [Tert-Butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl ⁇ cyclohexyl) ethanone 7.34 g (18.6 mmol) was dissolved in 100 mL of tetrahydrofuran, and 23.5 mL (24.2 mmol) of lithium diisopropylamide (1.03 M hexane / tetrahydrofuran solution).
  • Step 5 2-Amino-1-((1S, 3R) -3- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl ⁇ cyclohexyl) ethanone hydrochloride 2-bromo-1-(( 1S, 3R) -3- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl ⁇ cyclohexyl) ethanone 5.03 g (10.6 mmol) was dissolved in 50 mL of methanol and 0.830 g (12.8 mmol) of sodium azide was dissolved. A 10 mL water solution was added and stirred at room temperature for 22 hours.
  • Step 6 N- (2-[(1S, 3R) -3- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl ⁇ cyclohexyl] -2-oxoethyl) -5-chloro-2-ethoxybenzamide in Step 5
  • Step 7 tert-Butyl-( ⁇ (1R, 3S) -3- [2- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) oxazol-5-yl] cyclohexyl ⁇ methoxy) diphenylsilane N— synthesized in Step 6 (2-[(1S, 3R) -3- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl ⁇ cyclohexyl] -2-oxoethyl) -5-chloro-2-ethoxybenzamide (0.613 g, 1.04 mmol) and 0.155 mL (0.153 g, 1.93 mmol) of pyridine was dissolved in 10 mL of methylene chloride, and 0.648 mL (1.09 g, 3.85 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride was slowly added at room temperature.
  • Step 8 ⁇ (1R, 3S) -3- [2- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) oxazol-5-yl] cyclohexyl ⁇ methanol synthesized in Step 7 tert-butyl-( ⁇ (1R, 3S ) -3- [2- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) oxazol-5-yl] cyclohexyl ⁇ methoxy) diphenylsilane (0.321 g, 0.559 mmol) was dissolved in 6.0 mL of tetrahydrofuran, and tetra-n- 0.925 mL (0.925 mmol) of butylammonium fluoride (1.0 M tetrahydrofuran solution) was added and stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • Step 1 2- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) ethynyltrimethylsilane 6.10 g (25.9 mmol) of 2-bromo-4-chloro-1-ethoxybenzene synthesized by the method described in WO2011 / 30652 Dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, 3.05 g (31.1 mmol) of ethynyl (trimethyl) silane, 5.42 ml (3.94 g, 38.9 mmol) of triethylamine, [(diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride methylene chloride addition 1.27 g (1.55 mmol) of the product and 0.30 g (1.55 mmol) of copper iodide were added and stirred at 80 ° C.
  • Step 2 4-Chloro-1-ethoxy-2-ethynylbenzene 2.00 g (7.91 mmol) of 2- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) ethynyltrimethylsilane synthesized in Step 1 was dissolved in 30 ml of methanol and 1.0 ml of water to obtain 2.73 g (19.8 mmol) of potassium carbonate. And stirred at room temperature for 3 days. Under ice-cooling, 1N hydrochloric acid was added to neutralize, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 methyl cis-3-hydroxyiminomethyl] cyclohexylcarboxylate Journal of Macromolecular Science, Chemistry (1971), 5 (1), 1873-87.
  • 150 mg (0.88 mmol) of methyl cis-3-formylcyclohexylcarboxylate synthesized by the method described in 1) was dissolved in 8.8 ml of ethanol, and 86.8 mg (11.1 mmol) of sodium acetate was added, followed by hydroxylamine hydrochloride. 73.5 mg (1.06 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Under ice-cooling, 1N aqueous sodium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 4 methyl cis-3- [5- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) isoxazol-3-yl] cyclohexylcarboxylate synthesized in Step 4 cis-3-hydroxyiminomethyl] cyclohexylcarboxyl Dissolve 120 mg (0.65 mmol) of methyl acid in 2.40 ml of methylene chloride, add 86.5 mg (0.65 mmol) of N-chlorosuccinimide under ice cooling, and stir for 15 minutes while slowly returning to room temperature. did.
  • Step 1 Methyl (1R, 3S) -3-carbamoylcyclohexanecarboxylate 1.50 g (13.4 mmol) of (1S, 3R) -3-methoxycarbonylcyclohexanecarboxylic acid synthesized in Step 2 of Example 40 was It melt
  • Step 2 Methyl (1R, 3S) -3-carbamoylcyclohexanecarboxylate synthesized in Step 1 of methyl (1R, 3S) -3-cyanocyclohexanecarboxylate 1.00 g (5.40 mmol) was dissolved in 20 ml of methylene chloride. Then, 1.42 g (5.94 mmol) of methyl N- (triethylammoniumsulfonyl) carbamate (Burges reagent) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • methyl N- (triethylammoniumsulfonyl) carbamate Burges reagent
  • Step 3 (1R, 3S) -3-cyanocyclohexanecarboxylic acid
  • Methyl (1R, 3S) -3-cyanocyclohexanecarboxylate 850 mg (5.08 mmol) synthesized in Step 2 was added to 8.50 ml of methanol and 8.50 ml of tetrahydrofuran.
  • 1N sodium hydroxide aqueous solution 5.08 ml (5.08 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was concentrated, water (2.0 ml) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.0 ml, 2.0 mmol) were added, and the mixture was washed with diethyl ether.
  • Step 4 (1R, 3S) -3-Cyano-N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenylpyrazolyl-4-yl) cyclohexanecarboxamide (1R, 3S in Example 40, Step 6) ) -3- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid synthesized in step 3 (1R, 3S)- The same reaction was carried out using 3-cyanocyclohexanecarboxylic acid to obtain 659 mg (yield 98.9%) of the title compound as a solid.
  • Step 5 (1R, 3S) -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenylpyrazol-4-yl) -3- (N′-hydroxycarbamimidoyl) cyclohexanecarboxamide
  • Step 4 400 mg (1.18 mmol) of (1R, 3S) -3-cyano-N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenylpyrazolyl-4-yl) cyclohexanecarboxamide synthesized in 1) was added to 2.40 ml of ethanol. After dissolution, 0.410 ml (6.23 mmol) of 50% aqueous hydroxylamine solution was added at room temperature, stirred at 80 ° C.
  • Step 6 (1R, 3S) -3- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -N- (1,5-dimethyl-3- Oxo-2-phenylpyrazol-4-yl) cyanocyclohexanecarboxamide 5-amino-N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro- of Example 2, Step 5 (1R, 3S) -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-) synthesized in Step 5 instead of 1H-pyrazol-4-yl) -5-hydroxyimino-3,3-dimethylpentanamide Phenylpyrazol-4-yl) -3- (N′-hydroxycarbamimidoyl) cyclohexanecarboxamide using 5-chloro-2-ethoxybenzoic acid instead of 5-chloro-2-methoxybenzoic acid, A
  • Step 1 5.80 mL (5.80 mmol) of 5-chloro-2-ethoxybenzamidine lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 M tetrahydrofuran solution) was cooled to 0 ° C. Thereto was added a solution of 434 mg (2.39 mmol) of 5-chloro-2-ethoxybenzonitrile synthesized in Step 2 of Example 3 in 3.5 mL of tetrahydrofuran over 3 minutes, followed by stirring for 5 minutes and raising the temperature to room temperature. Warmed and stirred for 25 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 15.0 mL (15.0 mmol) of 1N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The reaction mixture was then washed twice with diethyl ether. The obtained aqueous layer was cooled to 0 ° C., and 5N sodium hydroxide aqueous solution (3.50 mL, 17.5 mmol) was added to adjust the pH to 11 or more, and methylene chloride / 2-propanol (3: 1) three times. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration under reduced pressure gave 418 mg (yield 88.1%) of the title compound as a solid.
  • Step 2 4-[(2,4-dimethoxyphenyl) methylamino] -1,5-dimethyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-3-one 4-aminoantipyrine 5.00 g ( 24.6 mmol) and 4.10 g (24.7 mmol) of 2,4-dimethoxybenzaldehyde in 160 mL of methylene chloride were stirred for 15 minutes, 16.0 g (75.5 mmol) of sodium triacetoxyborohydride, 3.80 mL of acetic acid ( 3.99 g, 66.4 mmol) in this order and stirred at room temperature for 26 hours.
  • Step 4 (1S, 3R) -3-[(2,4-Dimethoxyphenyl) methyl- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4- Yl) carbamoyl] cyclohexanecarboxylic acid (1S, 3R) -3-[(2,4-dimethoxyphenyl) methyl- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3- Dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] cyclohexanecarboxylate 3.14 g (5.85 mmol) in tetrahydrofuran 30 mL / ethanol 30 mL was added 2N aqueous sodium hydroxide solution 6.11 mL (12.2 mmol), Stir at room temperature for 65 hours.
  • Step 6 (1R) -N-[(2,4-dimethoxyphenyl) methyl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4 -Yl) -3- (3-trimethylsilylprop-2-inoyl) cyclohexanecarboxamide (1R, 3S) -N1-[(2,4-dimethoxyphenyl) methyl] -N1- (1,5 -Dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -N3-methoxy-N3-methyl-cyclohexane-1,3-dicarboxamide 0.724 g (1.32 mmol) ) In tetrahydrofuran (1.7 mL) was cooled to 0 ° C.
  • Step 7 (1R) -N-[(2,4-dimethoxyphenyl) methyl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4 -Yl) -3-prop-2-inoylcyclohexanecarboxamide
  • (1R) -N-[(2,4-dimethoxyphenyl) methyl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo synthesized in Step 6 -2-Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -3- (3-trimethylsilylprop-2-inoyl) cyclohexanecarboxamide 459 mg (0.781 mmol) methanol 5.1 mL / water 0.
  • Step 1 Cis-3- [5- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo- 2-Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide cis-N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2) synthesized in Step 7 of Example 25 , 3-Dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -3- (hydrazinecarbonyl) cyclohexanecarboxamide 0.160 g (0.431 mmol) and ethyl 5-chloro-2-ethoxybenzene synthesized in Step 3 of Example 3 Carboximidate 0.0981 g (0.431 mmol) was dissolved in 2.15 mL of n-butanol, and N, N-diisopropylamine 0.700 was
  • Example 72 cis-3- [1- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo -2-Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexanecarboxamide
  • Step 1 Methyl cis-3-ethynylcyclohexylcarboxylate Journal of Macromolecular Science, Chemistry (1971), 5 (1), 1873-87. 500 mg (2.94 mmol) of methyl cis-3-formylcyclohexylcarboxylate synthesized by the method described in 1) was dissolved in 45 ml of methanol, 812 mg (5.88 mmol) of potassium carbonate was added, followed by 698 mg (3.53 mmol) of Gilbert reagent. And stirred at room temperature overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether.
  • Step 2 2-Azido-4-chloro-1-ethoxybenzene Dissolve 2.0 g (11.7 mmol) of 5-chloro-2-ethoxyaniline in 23.3 ml of acetonitrile and add 2.07 ml (1.80 g, 17.5 mmol) of tert-butyl nitrite under ice cooling. After stirring for 15 minutes, a solution prepared by dissolving 1.86 ml (1.60 g, 14.0 mmol) of (trimethylsilyl) diazomethane in 3.30 ml of acetonitrile was added dropwise over 10 minutes. The mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 2 hours.
  • Step 3 Cis-3- [1- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl] cyclohexylcarboxylate synthesized in Step 1 -320 mg (1.93 mmol) of methyl ethynylcyclohexylcarboxylate and 381 mg (1.93 mmol) of 2-azido-4-chloro-1-ethoxybenzene synthesized in Step 2 were dissolved in 19.0 ml of tetrahydrofuran at room temperature.
  • Step 1 5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -3H-1,3,4-oxadiazol-2-one 5-Chloro-2-ethoxybenzohydrazide synthesized in Step 1 of Example 6 3.30 g (15.4 mmol) was dissolved in 77 mL of tetrahydrofuran, 2.99 g (18.4 mmol) of 1,1′-carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in methylene chloride, washed successively with 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 (3R) -1- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] piperidine-3-carboxylate (3R) -piperidine 5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -3H-1,3,4-oxadiazole-2 synthesized in Step 1 with 0.640 mL (0.650 g, 4.20 mmol) of ethyl-3-carboxylate 0.50 g (2.10 mmol) of -one was dissolved in 10 mL of N, N-dimethylformamide, 0.720 mL (0.540 g, 4.20 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and (benzotriazol-1-yloxy) tris (Dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate 1 (BOP) 1.40 g (3.10 mmol) was added and stirred at room temperature for 42 hours.
  • Step 3 (3R) -1- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] piperidine-3-carboxylic acid synthesized in Step 2 (Step 3) 3R) -1- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazolo-2-yl] piperidine-3-carboxylate (0.640 g, 1.70 mmol) in ethanol (17 mL) After dissolution, 2.5 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred at room temperature for 15 hours.
  • Step 4 (3R) -1- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3- Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) piperidine-3-carboxamide
  • Step 6 (1R, 3S) -3- [5- (5-Chloro-2 (3R) -1- [5- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) synthesized in Step 3 instead of -ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] cyclohexanecarboxylic acid Reaction was carried out in the same manner using [-1,3,4-oxadiazol-2-yl] piperidine-3-carboxylic acid to obtain the title compound as a solid.
  • Example 78 (3R) -1- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3 -Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidine-3-carboxamide instead of the ethyl (3R) -piperidine-3-carboxylate used in Step 2 of Example 75
  • the following Examples 78 to 79 were conducted in the same manner as in Examples 75 and 76 using (3R) -pyrrolidine-3-carboxylic acid ethyl hydrochloride and 3.0 equivalents of N, N-diisopropylethylamine. Synthesized. It shows in Table 22.
  • Step 1 cis-6-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] piperidine-2-carboxylic acid methyl cis-piperidine- 1.40 g (5.89 mmol) of dimethyl 2,6-dicarboxylate hydrochloride was dissolved in 29 mL of methanol, and 12.4 mL (12.4 mmol) of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 14 hours, and 6.48 mL of 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution.
  • Step 2 cis-6-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] piperidine-2-carboxylic acid synthesized in Step 1 0.350 g of methyl cis-6-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] piperidine-2-carboxylate (940 mmol) was dissolved in 9.4 mL of methanol, and 4.70 mL (4.70 mmol) of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added at room temperature.
  • the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour, allowed to cool, and then 5.00 mL of 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, 1,4-dioxane was added to the obtained residue, and then the solvent was distilled off again under reduced pressure to quantitatively obtain 0.337 g of the title compound as a solid.
  • Step 3 cis-6- ⁇ [(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] carbamoyl ⁇ -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H- Pyrazol-4-yl) piperidin-2-carboxamide cis-6-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) synthesized in Step 2 ) Carbamoyl] piperidine-2-carboxylic acid 0.312 g (0.871 mmol) was dissolved in 8.7 mL of N, N-dimethylformamide, and 5-chloro-2-ethoxybenzo synthesized in Step 1 of Example 6 at room temperature.
  • Step 4 cis-6- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo- 2-Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) piperidin-2-carboxamide
  • Step 2 cis-3- ⁇ [(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] carbamoyl ⁇
  • Cis-6- ⁇ [(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] carbamoyl ⁇ -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl) synthesized in Step 3 instead of methylcyclohexanecarboxylate -2,3-Dihydro-1H-pyrazol-4-yl) piperidine-2-carboxamide was reacted in the same manner to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 (3R, 5S) -3- [5- (5-Chloro-2-isopropoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -5-[(1,5- Dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] tert-butyl piperidine-1-carboxylate cis-3-methoxycarbonylcyclohexane- of Example 37, step 2 Instead of 1-carboxylic acid, (3R, 5S) -1-tert-butoxycarbonyl-5-methoxycarbonylpiperidine-3-carboxylic acid synthesized by the method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 7679-7682 was used.
  • Example 4 instead of chloro-2-ethoxypyridine-3-carbohydrazide Using the step 2 was synthesized by 5-chloro-2-isopropoxyphenyl benzohydrazide respectively, since, to give the title compound subjected to the reaction as before Step 5 of Example 37 as a solid.
  • Step 2 (3S, 5R) -5- [5- (5-chloro-2-isopropoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl -3-Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) piperidine-3-carboxamide (3R, 5S) -3- [5- (5-chloro- 2-Isopropoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -5-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole- 4-yl) carbamoyl] piperidine-1-carboxylate tert-butyl (0.780 g, 1.20 mmol) in methylene chloride (6.0 mL) was added with trifluoroacetic acid (6.0 mL) under ice cooling.
  • Step 1 O1-tert-butyl O2, O5-dimethyl (2S, 5S) -pyrrolidine-1,2,5-tricarboxylate Synthesis, 1993, 3, 298-302 (2S, 5S) ) -1-[(1R) -1-phenylethyl] pyrrolidine-2,5-dicarboxylate 2.00 g (6.87 mmol) in methanol 35 mL solution was added 20% palladium hydroxide carbon catalyst 0.700 g, The mixture was stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen atmosphere. After purging with nitrogen, the reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 (2S, 5S) -1-tert-butoxycarbonyl-5-methoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid O1-tert-butyl O2, O5-dimethyl (2S, 5S) -pyrrolidine synthesized in Step 1
  • To a solution of 1.97 g (6.86 mmol) of 1,2,5-tricarboxylate in 35 mL of methanol was added 6.86 mL (6.86 mmol) of 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Methanol was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed twice with diethyl ether.
  • Step 3 O1-tert-butyl O2-methyl (2S, 5S) -5- ⁇ [(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] carbamoyl ⁇ pyrrolidine-1,2-dicarboxylate synthesized in Step 2 1.72 g of (2S, 5S) -1-tert-butoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid mixed with (2S, 5S) -1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-2,5-dicarboxylic acid To a 30 mL solution of N, N-dimethylformamide, 1.49 g (6.92 mmol) of 5-chloro-2-ethoxybenzohydrazide synthesized in Step 1 of Example 6, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N',-tetramethylronium hexafluorophosphate (HATU) 2.63 g (6.9 m
  • Step 4 tert-butyl (2S, 5S) -2- [5- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -5-[(1, 5-Dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate 5- [2- (5-chloro] of Example 2, Step 2 Instead of methyl-2-methoxybenzoyl) hydrazino] -3,3-dimethyl-5-oxopentanoate, the O1-tert-butyl O2-methyl (2S, 5S) -5- ⁇ [(5 Using -chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] carbamoyl ⁇ pyrrolidine-1,2-dicarboxylate, the reaction was carried out in the same manner as in Step 4 of Example 4 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 tert-butyl (2R, 5S) -2- ⁇ [(5-chloro-2-ethoxybenzoyl) amino] carbamoyl ⁇ -5-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl- 2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate
  • step 6 Tetrahedron: Asymmetry, 2008, vol.
  • Step 2 tert-butyl (2R, 5S) -2- [5- (5-chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -5-[(1, 5-Dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate 5- [2- (5-chloro] of Example 2, Step 2 Instead of methyl-2-methoxybenzoyl) hydrazino] -3,3-dimethyl-5-oxopentanoate, tert-butyl (2R, 5S) -2- ⁇ [(5-chloro-2- Ethoxybenzoyl) amino] carbamoyl ⁇ -5-[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxy
  • Step 1 (2R, 5S) -5- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl- 3-Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) pyrrolidine-2-carboxamide (2S, 5S) -1-tert-butoxycarbonyl-5 of Example 86, step 3 (2S, 5R) -1-tert-butoxycarbonyl-5-methoxycarbonylpyrrolidine-synthesized according to the method described in Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 11, 1333-1338 instead of methoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid The reaction was carried out using 2-carboxylic acid in the same manner as in Step 5 of Example 86 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 2 (2R, 5S) -5- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl- 3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) -1-methylpyrrolidine-2-carboxamide
  • (2R, 5S) -5- [5- (5 -Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole -4-yl) pyrrolidine-2-carboxamide was subjected to the same reaction as in Step 1 of Example 9 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 1 2-[(2R, 5S, 6S) -6- ⁇ [tert-Butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl ⁇ -5-methyltetrahydropyran-2-yl] ethanol Australian Journal of Chemistry, 2000, 53 , 659-664, 5.00 g (23.2 mmol) of methyl 2-[(2R, 5S, 6S) -6- (hydroxymethyl) -5-methyltetrahydropyran-2-yl] acetate was synthesized.
  • the product was dissolved in 100 ml of N, N-dimethylformamide, 4.73 g (69.5 mmol) of imidazole and 7.01 g (25.5 mmol) of tert-butyldiphenylsilyl chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction was stopped by adding methanol, and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 2 tert-Butyl- ⁇ [(2S, 3S, 6R) -3-methyl-6-vinyltetrahydropyran-2-yl] methoxy ⁇ diphenylsilane 2-[(2R, 5S, 6S) synthesized in Step 1 ) -6- ⁇ [tert-Butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl ⁇ -5-methyltetrahydropyran-2-yl] ethanol 6.50 g (15.8 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran 150 ml, and 2-nitrophenyl was dissolved at room temperature.
  • Step 3 [(2S, 3S, 6R) -3-Methyl-6-vinyltetrahydropyran-2-yl] methanol Dissolve 5.85 g (14.9 mmol) of tert-butyl- ⁇ [(2S, 3S, 6R) -3-methyl-6-vinyltetrahydropyran-2-yl] methoxy ⁇ diphenylsilane synthesized in Step 2 in 100 ml of tetrahydrofuran. Then, 17.8 ml (17.8 mmol) of tetrabutylammonium fluoride (1M tetrahydrofuran solution) was added at 0 ° C. and stirred for 12 hours.
  • tetrabutylammonium fluoride (1M tetrahydrofuran solution
  • Step 4 Methyl (2S, 3S, 6R) -3-methyl-6-vinyltetrahydropyran-2-carboxylate synthesized in Step 3 [[(2S, 3S, 6R) -3-methyl-6-vinyltetrahydro Pyran-2-yl] methanol 2.11 g (13.5 mmol) was dissolved in 100 ml of acetonitrile, 30 ml of water, 13.0 g (40.6 mmol) of bisacetoxyiodobenzene and 1-oxy-2,2,6,6 -Add 1.05 g (6.76 mmol) of tetramethylpiperidine and stir at room temperature for 16 hours.
  • Step 5 (2R, 5S, 6S) -6-methoxycarbonyl-5-methyltetrahydropyran-2-carboxylic acid (2S, 3S, 6R) -3-methyl-6-vinyltetrahydropyran- synthesized in Step 4
  • 1.61 g (8.75 mmol) of methyl 2-carboxylate was dissolved in 50 ml of methylene chloride and treated with ozone gas at ⁇ 78 ° C. for 1 hour. After confirming the formation of ozonide by TLC, the gas was replaced with nitrogen gas, 3.93 g (15.0 mmol) of triphenylphosphine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Step 1 Ethyl 4-methylenetetrahydropyran-2-carboxylate 540 mg (3.14 mmol) of ethyl 4-oxotetrahydropyran-2-carboxylate was dissolved in 13.5 ml of tetrahydrofuran, and 493 mg (4.39 mmol) of potassium tert-butoxide was dissolved. ) And 1680 mg (4.70 mmol) of methyltriphenylphosphonium bromide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 Ethyl cis-4- (hydroxymethyl) tetrahydropyran-2-carboxylate 390 mg (2.29 mmol) of ethyl 4-methylenetetrahydropyran-2-carboxylate synthesized in Step 1 was dissolved in 8.0 ml of tetrahydrofuran. Under ice-cooling, 4.82 ml (4.58 mmol) of borane-tetrahydrofuran complex (1.05 M tetrahydrofuran solution) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 3 Ethyl cis-4-formyltetrahydropyran-2-carboxylate 110 mg (0.58 mmol) of ethyl cis-4- (hydroxymethyl) tetrahydropyran-2-carboxylate synthesized in Step 2 was added to 3.30 ml of methylene chloride. Into the solution, 307 mg (0.70 mmol) of 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one (desmartin reagent) was added at room temperature. Stir for 1.5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Step 4 Cis-2-ethoxycarbonyltetrahydropyran-4-carboxylic acid 55.0 mg (0.29 mmol) of cis-4-formyltetrahydropyran-2-carboxylate synthesized in Step 3 was added to 2.0 ml of tert-butanol. In water and 0.50 ml of water, 91.2 mg (0.58 mmol) of sodium dihydrogen phosphate dihydrate, 0.155 mL (102 mg, 1.46 mmol) of 2-methyl-2-butene and Sodium chlorite 52.9 mg (0.86 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 95 3- [5- (5-Chloro-2-ethoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl] -N- (1,5-dimethyl-3-oxo-2 -Phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl) benzamide Using 3-methoxycarbonylbenzoic acid instead of (1S, 3R) -3-ethoxycarbonylcyclohexanecarboxylic acid in Step 3 of Example 40 Thereafter, the reaction was carried out in the same manner as in Step 6 of Example 40, and the following Examples 95 to 96 were synthesized. Table 25 shows.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　本発明は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用により、腫瘍の治療に有用である化合物又はその薬理上許容される塩を提供するものである。　一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物、その薬理上許容される塩、またはかかる化合物を含む医薬組成物。 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｚ、ｙは本明細書に定義される通りである。）

Description

複数置換基を有するピラゾロン誘導体
　本発明は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　ＴＩＰ４８　（ＣＧＩ－４６、ＥＣＰ５１、ＩＮＯ８０Ｊ、ＲＥＰＴＩＮ、ＲＵＶＢＬ２、ＲＵＶＢ－ＬＩＫＥ２、ＲＶＢ２、ＴＩＨ２、またはＴＩＰ４９Ｂと呼ばれる。）およびＴＩＰ４９　（ＥＣＰ５４、ＩＮＯ８０Ｈ、ＮＭＰ２３８、ＰＯＮＴＩＮ、Ｐｏｎｔｉｎ５２、ＲＵＶＢＬ１、ＲＵＶＢ－ＬＩＫＥ１、ＲＶＢ１、ＴＩＨ１、またはＴＩＰ４９Ａと呼ばれる。）は、ＡＡＡ＋　（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｄｉｖｅｒｓｅ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）　ＡＴＰａｓｅファミリーに分類されるＷａｌｋｅｒ型スーパーファミリーＡＴＰａｓｅであり、リング状の多量体を形成して種々のクロマチンリモデリングに関与する蛋白質群、テロメレースまたはチューブリン等と複合体を形成し、転写因子による遺伝子発現の調節、ＤＮＡ損傷修復、テロメレース活性など様々な細胞内分子機構の制御に関与している（非特許文献１および非特許文献２）。
　例えば、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体と相互作用する因子として細胞の癌化を促進するがん遺伝子であるｃ－Ｍｙｃが知られている。ｃ－Ｍｙｃは細胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を、様々なストレスに応答して誘導する転写因子である。ｃ－Ｍｙｃは、自身の転写調節機能の異常により細胞の癌化を促進すると考えられており、実際ヒトのリンパ腫ではｃ－Ｍｙｃ遺伝子の転座または変異が観察されている。これらｃ－Ｍｙｃの癌化促進能に関与している要因の１つとして、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性が存在する。ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害によりｃ－Ｍｙｃの癌化促進能を抑制されることが報告されている（非特許文献３）。また、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体と相互作用する細胞の癌化に関わる転写因子群としてβ－ｃａｔｅｎｉｎ、ＡＴＦ－２、Ｅ２Ｆファミリーなどが報告されている（非特許文献２）。
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９は肝臓癌、大腸癌、リンパ腫などの腫瘍組織部で正常組織と比較し、発現が亢進していることが報告されており、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の癌化との関連が示唆されている（非特許文献４～６）。
　このようなＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の機能に着目し、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する物質が抗腫瘍剤の候補であると考えられてきた。例えば、ＴＩＰ４９のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する４種類の低分子化合物が報告されている（非特許文献７）。
Ｓｃｉ．　Ｓｉｇｎａｌ．，　２０１３，　１２，　ｍｒ１ Ｂｉｏｃｈｉｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ．　２０１１，　１８１５，　１４７－１５７ Ｍｏｌ．　Ｃｅｌｌ，　２０００，　５，　３２１－３３０ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，　２００９，　５０，　１８７１－１８８３． Ｏｎｃｏｌ．　Ｒｅｐ．，　２０１２，　２８，　１６１９－１６２４ Ｊｐｎ．　Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　２００２，　９３，　８９４－９０１ Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｊ．，　２０１２，　４４３，　５４９－５５９
本発明は、強力なＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有し、抗腫瘍効果を示す、新規な低分子化合物を提供するものである。
　本発明は、次の（１）～（１５）に関する。
（１）一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素原子、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基、または－ＣＲ２１Ｒ２２－（ＣＲ２３Ｒ２４）ｍ－（ＣＲ２５Ｒ２６）ｎ－Ｒ２７を示し、
　該フェニル基、該５員もしくは６員の脂肪族複素環基、および該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
　ｍ、およびｎは、それぞれ独立に、０もしくは１の整数を示し、
　（ここで、ｍが０を示す場合には、ｎは０を示す）
　Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示すか、または、
　Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２３とＲ２４、およびＲ２５とＲ２６は、それぞれ独立に、オキソ基を形成してもよく、
　Ｒ２７は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基、または－ＮＲ２７１Ｒ２７２を示し、
　　該５員もしくは６員の脂肪族複素環基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基を１乃至３個有していてもよく、
　　Ｒ２７１およびＲ２７２は、それぞれ独立に、水素原子、１乃至３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、またはハロゲン原子および水酸基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
または、Ｒ１、およびＲ２は、Ｒ１とＲ２が一緒になって、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している５員乃至７員の複素環を形成してもよく、
　該５員乃至７員の複素環は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
Ｒ３は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
　該５員もしくは６員の芳香族複素環は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよく、
Ｒ４は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基を示し、
　該５員もしくは６員の芳香族複素環基、該８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、および該二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよく、
ｙは、０もしくは１の整数を示し、
Ｚは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、ベンゼン環、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している３員乃至６員の脂肪族複素環、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している５員もしくは６員の芳香族複素環を示し、
　該Ｃ１～Ｃ６アルキレン基、該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、該ベンゼン環、該３員乃至６員の脂肪族複素環、および該５員もしくは６員の芳香族複素環は、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
（ただし、Ｚが窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している３員乃至６員の脂肪族複素環、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している５員もしくは６員の芳香族複素環を示す場合、Ｚ環上の窒素原子はカルボキシ基と結合しない。）
Ｗは、ベンゼン環、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している５員もしくは６員の芳香族複素環を示し、
　該ベンゼン環、および該５員もしくは６員の芳香族複素環は、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい。
（ただし、ｙが０を示し、Ｚが窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している３員乃至６員の脂肪族複素環、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している５員もしくは６員の芳香族複素環を示す場合、Ｗは、Ｗがオキサジアゾール環、およびチアジアゾール環の場合を除き、Ｚ環上の窒素原子とは結合しない。）］
で表される化合物またはその薬理許容される塩。
Ａ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基
Ｂ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基
Ｄ群：ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基
Ｅ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基
Ｆ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基
（２）前記式（Ｉ）において、
Ｗが、オキサゾール環、トリアゾール環、チアゾール環、イソキサゾール環、オキサジアゾール環、またはチアジアゾール環を示す
（１）に記載の化合物またはその薬理許容される塩。
（３）前記式（Ｉ）において、
Ｚが、１乃至３個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキサン環、１乃至３個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピペリジン環、または１乃至３個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいテトラヒドロピラン環を示す
（１）もしくは（２）に記載の化合物またはその薬理許容される塩。
（４）前記式（Ｉ）において、
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基、または－ＣＲ２１ａＲ２２ａ－（ＣＲ２３ａＲ２４ａ）ｍａ－（ＣＲ２５ａＲ２６ａ）ｎａ－Ｒ２７ａを示し、
　該５員もしくは６員の脂肪族複素環基、および該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基は、水酸基およびＣ１～Ｃ６アルキル基から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
　ｍａ、およびｎａは、それぞれ独立に、０もしくは１の整数を示し、
　（ここで、ｍａが０を示す場合には、ｎａは０を示す）
　Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａ、およびＲ２６ａは、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｒ２７ａは、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、またはジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基を示し、
または、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１とＲ２が一緒になって、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している５員乃至７員の複素環を形成してもよく、
　該５員乃至７員の複素環は、下記Ｇ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい
（１）乃至（３）のいずれか１つにに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
Ｇ群：Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基
（５）前記式（Ｉ）において、
Ｒ３が、１乃至３個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、または１乃至３個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピリジル基を示す、
（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（６）前記式（Ｉ）において、
Ｒ４が、下記式（ＩＩ）もしくは下記式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、
Ｒ４１は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ４２は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ４３は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ４４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基を示し、
Ｖは、窒素原子またはＣＨを示す）
で表される（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理許容される塩。
（７）一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、
Ｒ５は、メチル基またはエチル基を示し、
Ｒ６は、Ｎ－メチルピロリジル基、または－ＣＲ６１Ｒ６２－（ＣＨ２）ｐ－Ｒ６３を示し、
　ｐは、０もしくは１の整数を示し、
　Ｒ６１およびＲ６２は、それぞれ独立に、水素原子またはメチル基を示し、
　Ｒ６３は水素原子、メトキシ基、メチルアミノ基、またはジメチルアミノ基を示すか、
または、Ｒ５、およびＲ６は、Ｒ５とＲ６が一緒になって、下記式（Ｖ）乃至（ＩＸ）のいずれかの環を形成してもよく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ５１は水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ５２は水素原子、メチルアミノ基、またはジメチルアミノ基を示す。＊はピラゾロン環上の窒素原子に結合する）
Ｒ７は、エトキシ基、またはイソプロポキシ基を示し、
Ｔは、窒素原子、またはＣＨを示し、
Ｖは、窒素原子、またはＣＨを示す。］
で表される化合物またはその薬理許容される塩。
（８）下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－エチル－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（５－エチル－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（５－エチル－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１－メチル－５－（１－メチルピロリジン－３－イル）－３-オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（５－メチル－２－オキソ－１－フェニル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１，５－ジメチル－３－オキソ－２－（２－ピリジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－｛１－メチル－５－［１－（メチルアミノ）エチル］－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝シクロへキサンカルボキシアミド
（９）下記のいずれかの化合物またはその薬理上許容される塩。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
（１０）（１）乃至（９）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１１）（１）乃至（９）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性阻害剤。
（１２）（１）乃至（９）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
（１３）腫瘍が、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍である、（１２）の抗腫瘍剤。
（１４）（１）乃至（９）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
（１５）（１）乃至（９）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。 
　本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、または４－メチルペンチル基である。
　本発明において、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基である。
本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」は、上記のＣ１～Ｃ６アルキル基から形成されるＣ１～Ｃ６アルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２‐メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ、またはイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基」は、上記のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基から形成されるＣ３～Ｃ６シクロアルコキシ基を意味する。例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、またはシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基」は、１個の上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２‐メチルブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１‐エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、またはイソヘキシルアミノ基等が挙げられる。
本発明において、「ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基」は、同一または異なる２個の上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基を意味する。例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ‐エチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ‐メチル-Ｎ-プロピルアミノ基、Ｎ-イソプロピル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-ブチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-イソブチル-Ｎ-メチルアミノ基、Ｎ-エチル-Ｎ-プロピルアミノ基、Ｎ-エチル-Ｎ-イソプロピルアミノ基、Ｎ-ブチル-Ｎ-エチルアミノ基、またはＮ-エチル-Ｎ-イソペンチルアミノ基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル基」は、１個の上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基がカルボニル基に置換した基を意味する。例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基またはイソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基」は、１個の上記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基がカルボニル基に置換した基を意味する。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基イソプロポキシカルボニル基、またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基」は、１個の上記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基が上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基に置換した基を意味する。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、またはイソプロポキシエチル基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基」は、１個の上記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基が上記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基に置換した基を意味する。例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、プロポキシメトキシ基、イソプロポキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、プロポキシエトキシ基、またはイソプロポキシエトキシ基等が挙げられる。
　本発明において、「芳香族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む単環の芳香族化合物から導かれる基を意味する。例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾイル基、イソオキサゾイル基、チアゾイル基、イソチアゾイル基、イミダゾイル基、オキサジアゾイル基、チアジアゾイル基、トリアジニル基、ピラゾイル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、またはピリダジニル基等が挙げられる。
　本発明において、「脂肪族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む単環の脂肪族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、オキシラニル基、アジリジニル基、チラニル基、オキセタニル基、アゼチジル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、またはピペリジニル基等が挙げられる。
　本発明において、「二環性の芳香族複素環基」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む縮合芳香族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ［ｂ］ピリジル基、イミダゾピリジル基、またはベンゾ［ｃ］ピリジル基等が挙げられる。
　本発明において、「二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基」は、環の一部に不飽和結合を有し、環の構成原子にヘテロ原子を含む縮合脂肪族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、インドリル基、２，３－ジヒドロベンゾフリル基、２，３－ジヒドロベンゾチエニル基、１，３－ベンゾジオキソリル基、ベンゾピラニル基、１，２，３，４－テトラヒドロキノリル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジル基、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシ基、または４Ｈ－１，４－ベンゾキサジル基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ１～Ｃ６アルキレン基」は、上記のＣ１～Ｃ６アルキル基から、水素原子を１個除いた２価の置換基であり、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキレン基を意味する。例えば、メチレン基、エチレン基、プロパン－１，３－ジイル基、ブタン－１，４－ジイル基、ヘキサン－１，６－ジイル基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、または1－メチルエチレン基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環」は、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、またはシクロヘキサン環である。
　本発明において、「芳香族複素環」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む芳香族環状化合物の環を意味する。例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾ－ル環、イソチアゾ－ル環、イミダゾ－ル環、オキサジアゾ－ル環、チアジアゾ－ル環、トリアゾール環、ピラゾ－ル環、ピリジル環、ピラジン環、ピリミジン環、またはピリダジン環等が挙げられる。
　本発明において、「脂肪族複素環」は、環の構成原子にヘテロ原子を含む脂肪族環状化合物の環を意味する。例えば、オキシラン環、アジリジン環、チラン環、オキセタン環、アゼチジン環、チエタン環、テトラヒドロフラン環、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピラン環、ピペラジン環、テトラヒドロチオピラン環、モルホリン環、またはピペリジン環等が挙げられる。
　本発明において、「複素環」は、上記芳香族複素環および上記脂肪族複素環を意味する。例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ジアゼパン環、またはオキサゼパン環等が挙げられる。
　本発明において、「腫瘍」は、悪性腫瘍に限られずあらゆる種類の腫瘍を含み、例えば、カルシノーマ、肉腫、良性腫瘍などを含む。特に、悪性腫瘍については「癌」と表現する場合もある。
　本発明において、「ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現の亢進」とは、ＴＩＰ４８遺伝子またはＴＩＰ４９遺伝子のｍＲＮＡ発現量および蛋白質の発現量が、遺伝子転写活性の亢進や翻訳促進、蛋白質の分解抑制、蛋白質の安定化の向上などにより増加していることを言う。
　本発明において、「ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性」とは、ＴＩＰ４８蛋白質およびＴＩＰ４９蛋白質の共存在下で示すＡＴＰの加水分解を触媒する酵素活性のことを言う。
　次に、一般式（Ｉ）の好適な各置換基について説明する。
　Ｒ１は、好適には、メチル基、またはエチル基である。より好適には、メチル基である。
　Ｒ２は、好適には、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、２－（ジメチルアミノ）エチル基、２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－エチル基、３－ヒドロキシシクロブチル基、３－ヒドロキシ－３－シクロブチル基、２－ヒドロキシプロピル基、１－（メチルアミノ）エチル基、１－メチルピロリジン－３－イル基、または１，３－ジメチルピロリジン－３－イル基である。より好適には、メチル基である。
　Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１とＲ２が一緒になって、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している５員乃至７員の複素環を形成してもよい場合、好適な環は、下記Ｒ２Ａ乃至Ｒ２Ｉである。＊はピラゾロン環上の窒素原子に結合する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
好適なＲ１とＲ２の組み合わせは、Ｒ１とＲ２のいずれもが、メチル基である。
　Ｒ３は、好適には、ピリジル基、またはフェニル基である。より好適には、フェニル基である。
　Ｒ４は、好適には、下記Ｒ４Ａ乃至Ｒ４Ｋのいずれかである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
より好適には、Ｒ４Ｄ、またはＲ４Ｈである。
　ｙは、好適には、０である。
　Ｚは、好適には、下記ＺＡ乃至ＺＨのいずれかである。＊はカルボニル基に結合する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 
より好適には、下記ＺＩである。＊はカルボニル基に結合する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Ｗは、好適には、下記ＷＡ乃至ＷＫのいずれかである。＊はＲ４に結合する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
より好適には、上記ＷＣである。
 
　本発明の一般式（I）で表される化合物は、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。医薬的に許容される塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
　塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１－Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、溶媒中に放置されたり、または、再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ジアステレオ異性体、光学異性体、幾何異性体、回転異性体等）が包含される。
　本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
　本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－125（１２５Ｉ）又は炭素－14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－125（１２５Ｉ）又は炭素－14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、下記の試験例１または２に記載されるＡＴＰａｓｅアッセイを用いて測定することが可能である。例えば、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、下記の試験例に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下で、組換えヒトＴＩＰ４８およびＴＩＰ４９タンパク質（以下、ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９と称する）およびＡＴＰを用い、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性にて加水分解されて生成したＡＤＰ量をＡＤＰ－Ｇｌｏにより測定することで検出することができる。あるいは、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性は、例えばＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３６６，１７２－１７９（２００７）に記載されている方法を実施すればよい。
　本発明の化合物の細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例３に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］－チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
　また、ｉｎ　ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日～数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のｉｎ　ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を確認することができる。
　本発明の化合物は、腫瘍、例えば、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍の治療に使用することである。
　ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体は、癌の増殖、生存等に関与していることが示唆されていることから、本発明の化合物は、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進している腫瘍に対して用いることが好ましい。ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進している腫瘍としては、肝臓癌、大腸癌、リンパ腫等が知られている。
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９の発現が亢進しているかは、患者の披検組織（例えば、採血、生検等により採取）の中のＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９をサザンブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＤＮＡチップ、ＦＩＳＨアッセイ、組織免疫染色、その他公知の遺伝子解析法{例えば、ＰＣＲ，ＬＣＲ（Ｌｉｇａｓｅ　ｃｈａｉｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）、ＳＤＡ（Ｓｔｒａｎｄ　ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ａｎ　ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＮＡＳＢＡ（Ｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＩＣＡＮ（Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ　ａｎｄ　ｃｈｉｎｅｒｉｃ　ｐｒｉｍｅｒ－ｉｎｉｔｉａｔｅｄ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＬＡＭＰ法（Ｌｏｏｐ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｉｓｏｔｈｅｒｎａｌ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）等}等を用いた解析、病理学的手法等公知の方法を用いて確認することができる。
本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
　より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ － オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
　各種代謝拮抗剤としては、例えば、６－メルカプトプリン、６－チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ－アドリアマイシン、４ ’－エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる。
　抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
　ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。　　　　　　
　ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
　ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
　その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
　次に、一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料又は中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９９１）に記載のものを参考にすることができる。
［製造法］
一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。なお、反応に際しては、必要に応じて置換基を適当な保護基で保護して行うことができ、保護基の種類は特に限定されない。
　一般式（Ｉ）はリンカー部位Ｌを定義することで、一般式（Ｖ）として表すことができ、部位Ａ、部位Ｂ、部位Ｃ、部位Ｄに分割して考えることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
主な合成手順としては、まず初めに（Ａ）と（Ｂ）を結合させ、その複合体と（Ｄ）との間で部位Ｃを構築する方法、または初めに（Ｂ）と（Ｄ）の間で部位Ｃを構築し、その複合体と（Ａ）を結合させる方法、あるいはすでに構築された部位Ｃに他の部位を順次結合させる方法等、が挙げられるが、特に限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前述と同義である。Ｒ１０は水素原子またはカルボン酸の保護基を表す。Ｒ１１は水素原子、カルボキシ基または保護されたカルボキシ基を表す。Ｒ１２は部位Ｃを構築するために必要な置換基であり、部位Ｃの構造によって異なるが、例えば、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、アミノ基、またはその誘導体等を表す。］カルボン酸の保護基としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはベンジル基等、が挙げられる。
 
まず、（Ａ）の合成について説明する。
製造法はＲ１とＲ２が一緒になって環を形成していない場合の一般式（Ａ－１）およびＲ１とＲ２が一緒になって環を形成している場合の一般式（Ａ－２）で一部異なる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（Ａ）が一般式（Ａ－１）で表される場合、下記の製造法１で合成できるが、特に限定されない。
［製造法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、Ｒ１ 、Ｒ２およびＲ３は前述と同義である。Ｒ１３はカルボキシ基の保護基であり、メチル基やエチル基などの低級アルキル基が好ましい。］
化合物（３）の合成
化合物（３）に相当する市販品が存在する場合、利用することができる。化合物（３）に相当する市販品は、例えば、東京化成工業株式会社等より購入することができる。市販品が存在しない場合、市販のカルボン酸または適宜合成したカルボン酸（２）を活性化し、マロン酸モノエステルと塩化マグネシウム存在下、反応させることで得ることができる。カルボン酸の活性化の方法としては、１，１‘－カルボニルジイミダゾールを用いる方法や、酸クロリドを経由する方法を挙げることができる。反応は必要に応じて塩基を添加することができ、塩基としては、例えばトリエチルアミン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（２）のＲ２に無保護のアミノ基が存在する場合、アミノ基に対して、保護基を導入してから、上記条件に付することで、化合物（３）を得ることができる。保護基導入の条件は保護基によって異なるが、たとえば保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基またはトリフルオロアセチル基等である場合、対応する酸無水物と塩基存在または非存在下アミノ基と反応させて導入することができる。塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。保護基がベンゾイル基やトシル基等の場合、塩基存在下対応する酸クロリドとアミノ基とを反応させて導入するすることができる。塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（４）の合成
　化合物（３）と適切なヒドラジン誘導体とを塩基存在下または非存在下反応させることで得ることができる。適切なヒドラジン誘導体は、例えば、東京化成工業株式会社等より購入することができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。塩基を用いる場合、用いられる塩基としては炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等、を挙げることができる。反応温度は、通常－７８℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１５０℃までの範囲である。
化合物（５）の合成
　化合物（４）とハロゲン化アルキルまたはジアルキル硫酸、アルキルトリフルオロメタンスルホネート等を反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１５０℃までの範囲である。
　また、化合物（５）は化合物（４）をホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミド存在下、対応するアルコールと反応させることで得ることができる。用いられるホスフィンとしては、トリフェニルホスフィンやトリ－ｎ－ブチルホスフィン等、を挙げることができる。用いられるアゾジカルボン酸エステルまたはアゾジカルボン酸アミドとしては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１‘－（アゾジカルボニル）ジピペリジン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
　化合物（５）は化合物（６）から銅触媒およびリガンド、塩基存在下、適切なハロゲン化アリールと反応させることで得ることもできる。化合物（６）は、例えば、ＷＯ２００７／１００１５に示される方法等により合成するか、Ｅｎａｍｉｎｅ社等より購入することできる。用いられる銅触媒としては、ヨウ化銅等を挙げることができる。リガンドとしては、トランス－Ｎ，Ｎ‘－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン等を、塩基としては炭酸カリウムや炭酸ナトリウム等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常室温付近から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１８０℃までの範囲である。
化合物（７）の合成
　化合物（５）を硝酸または硝石等のニトロ化剤と反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。また、硝酸を用いる場合は、硝酸を溶媒として使用することも可能である。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、－２０℃から１００℃までの範囲である。Ｒ２に酸性条件に不安定な保護基が存在する場合、この時点でまず酸性条件に安定な保護基に付け替え、前述の方法でニトロ化を行うこともできる。
化合物（７）からの化合物（Ａ－１）の合成
　化合物（７）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、還元することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（Ａ－１）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であり、または、これ以降の段階で分割することも可能である。
化合物（８）の合成
　化合物（５）を酸性条件下、亜硝酸ナトリウムと反応させるか、有機溶媒中亜硝酸アルキルと反応させることで得ることができる。用いられる亜硝酸アルキルとしては、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルまたは亜硝酸イソアミル等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、亜硝酸ナトリウムを使用する場合、塩酸、酢酸、硫酸等、またはこれらと水、アルコール等の混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。亜硝酸アルキルを使用する場合は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、－２０℃から１００℃までの範囲である。Ｒ２に酸性条件に不安定な保護基が存在する場合、この時点でまず酸性条件に安定な保護基に付け替え、前述の方法でニトロソ化を行うこともできる。
化合物（８）からの化合物（Ａ－１）の合成
　化合物（８）を酸性条件下、金属と共存させることにより、得ることができる。用いられる金属としては、錫または亜鉛等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、塩酸、エタノールおよび水の混合溶媒、または酢酸等、が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
　化合物（Ａ－１）は、化合物（８）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、還元することで得ることもできる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（Ａ－１）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であり、または、これ以降の段階で分割することも可能である。
化合物（９）の合成
　化合物（４）を水酸化カルシウム存在下、クロロギ酸ベンジルと反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（１０）の合成
　化合物（１０）は化合物（９）に、上記化合物（４）から化合物（５）への製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物（１１）の合成
　化合物（１０）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、脱保護することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（１１）からの化合物（Ａ－１）の合成
　化合物（１１）を塩基性条件下、ジフェニルリン酸アジドと反応させることで得ることができる。用いられる塩基はトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１５０℃までの範囲である。
化合物（Ａ－１）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であり、または、これ以降の段階で分割することも可能である。
 （Ａ）が一般式（Ａ－２）で表される場合、下記製造法２および製造法３の方法で合成可能であるが、特にこれらに限定されない。
［製造法２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｒ３は前述と同義である。Ｒ１３はカルボン酸の保護基を表し、メチル基またはエチル基等の低級アルキル基が好ましい。Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立に、置換されてもよいＣ１～Ｃ２アルキレン基を示し、許容される置換基は前述の通りである。Ａ３は酸素原子または置換されてもよい窒素原子または炭素原子を示し、許容される置換基は前述の通りである。Ｘは塩素原子または臭素原子またはヨウ素原子のいずれかである。］
化合物（１４）の合成
化合物（１４）は市販もしくは適宜合成した化合物（１２）に上記化合物（３）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。市販品（１２）は東京化成工業株式会社等から入手することができる。
また、化合物（１４）は、東京化成工業株式会社等から入手できる市販の化合物（１３）に２等量以上の塩基を作用させた後、対応するハロゲン化物等、と反応させることでも得ることができる。用いられる塩基は、水素化ナトリウムまたはｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等、またはこれらの複合使用を挙げることができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲である。
化合物（１５）の合成
化合物（１４）を塩基存在または非存在下、適切なヒドラジン誘導体と反応させることで得ることができる。適切なヒドラジン誘導体は東京化成工業株式会社等から入手することができる。塩基を用いる場合、炭酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等、を挙げることができる。ここで反応に用いられる溶媒は、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（１５）からの化合物（Ａ－２）の合成
化合物（Ａ－２）は、化合物（１５）に対し、上記化合物（５）から化合物（７）または化合物（８）を経て化合物（Ａ－１）に至る製造法または化合物（９）から化合物（１０）および化合物（１１）を経て化合物（Ａ－１）に至る製造法、から適当な反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物（Ａ－２）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であるし、これ以降の段階で分割することも可能である。
［製造法３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｒ３は前述と同義である。Ｒ１３はカルボン酸の保護基を表し、この場合メチル基またはエチル基等の低級アルキル基が好ましい。Ｒ１４は水酸基の保護基を意味する。Ａ１およびＡ２はそれぞれ独立に、置換されてもよいＣ１～Ｃ２アルキレン基を示し、許容される置換基は前述の通りである。Ａ３は酸素原子、置換されてもよい窒素原子、または置換されてもよい炭素原子を示し、許容される置換基は前述の通りである。］水酸基の保護基としては、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アセチル基、またはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
化合物（１７）の合成
化合物（１７）は適宜合成した化合物（１６）に、上記化合物（３）の製造法に記載した反応条件から適宜選択して用いることにより得ることができる。
また、化合物（１７）は、化合物（１３）に、上記化合物（１３）から化合物（１４）の製造法に記載した反応条件から適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物（１８）の合成
化合物（１８）は化合物（１７）に上記化合物（４）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物（１９）の合成
保護基Ｒ１４の脱離工程である。
Ｒ１４の種類によって脱保護の反応条件は異なる。Ｒ１４がベンジル基等である場合、化合物（１８）を溶媒に溶解または懸濁した状態で、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下反応させることにより、脱保護することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。Ｒ１４がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等であった場合、トリフルオロ酢酸または塩酸等と処理することが望ましい。ここで反応に用いられる溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－２０℃から１００℃付近までの範囲である。Ｒ１４がｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基であった場合、塩酸等と処理するか、フッ化物イオンと処理することが望ましい。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（２０）の合成
化合物（１９）を角田試薬で反応させることにより得ることができる。用いられる角田試薬としては、（シアノメチレン）トリｎ－ブチルホスホランまたは（シアノメチレン）トリメチルホスホランが挙げられる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１２０℃までの範囲である。
また、化合物（２０）は、化合物（１９）の水酸基を修飾し脱離基とした後、塩基で処理することで得ることもできる。用いられる修飾基としては、パラ－トルエンスルホニル基（トシル基）またはトリフルオロメタンスルホニル基等、を挙げることができる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
また、化合物（２０）は、化合物（１９）の水酸基をハロゲン基に置換した後、上述の塩基で処理することで得ることもできる。
化合物（２０）から化合物（Ａ－２）の合成
化合物（Ａ－２）は、化合物（２０）に対し、上記化合物（５）から化合物（７）または化合物（８）を経て化合物（Ａ－１）に至る製造法、または化合物（９）から化合物（１０）および化合物（１１）を経て化合物（Ａ－１）に至る製造法から適当な反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物（Ａ－１）が不斉炭素を有するラセミ化合物の場合、この時点で適当な条件下、液体クロマトグラフィーでキラルカラムを使用して光学分割することも可能であるし、これ以降の段階で分割することも可能である。
（Ｂ）は、市販品であるか、市販品から文献既知の方法で、または後述実施例に示す方法で容易に合成できる。市販品は東京化成工業株式会社等から入手することができる。
次に（Ａ）と（Ｂ）の縮合、あるいは（Ａ）と「（Ｂ）～（Ｄ）との複合体」の縮合方法について説明する。
［製造法４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前述と同義である。Ｒ１０は水素原子またはカルボン酸の保護基を表す。カルボン酸の保護基としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、またはベンジル基等が挙げられる。］
化合物（２１）の合成
化合物（Ｂ－１）のＲ１０が水素原子以外の保護基であった場合、（Ａ）との縮合前に脱保護する必要がある。脱保護の方法は、保護基の種類によって異なるが、加水分解すればよく、Ｒ１０が、メチル基、エチル基、ベンジル基等の場合、化合物（Ｂ－１）を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の塩基、あるいは塩酸、パラ－トルエンスルホン酸等と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
Ｒ１０がｔｅｒｔ－ブチル基等の場合、化合物（Ｂ－１）を、トリフルオロ酢酸または塩酸等と処理することが望ましい。ここで反応に用いられる溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－２０℃から１００℃付近までの範囲である。
化合物（２１）は、化合物（Ａ）とカルボン酸体化合物（Ｂ－１）を縮合剤存在下反応させることで得ることができる。用いられる縮合剤としては、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン（ＤＭＴ－ＭＭ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等を挙げることができ、溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
（Ｄ）は、市販品であるか、市販品から文献既知の方法で、または後述実施例に示す方法で容易に合成できる。
市販品は東京化成工業株式会社等から入手することができる。
次に、（Ｄ）と（Ｂ）、あるいは（Ｄ）と「（Ｂ）と（Ａ）の複合体」とによる部位Ｃの合成について説明する。本発明では、Ｗに直結しているＬの原子が炭素原子である場合と窒素原子である場合とが考えられる。
最初にＬに直結するＷの原子が炭素原子である場合の製造法について説明する。
Ｗが下記ＷＡ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で表される場合には、例えば、下記製造法５を用いて合成できる。
［製造法５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中、Ｒ４およびＬは前述と同義である。］
化合物（２２）の合成
市販品のまたは適宜合成した化合物（Ｄ－１）をヒドロキシルアミンと反応させることで得ることができる。市販品の（Ｄ－１）は和光純薬工業株式会社等から入手することができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、水等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（２３）の合成
化合物（２２）をおよび化合物（Ｂ－２）を、縮合剤存在下反応させることで得ることができる。用いられる縮合剤としては、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、１，１‘－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１２０℃までの範囲である。
Ｗが下記ＷＢ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で表される場合には、例えば、下記製造法６を用いて合成できる。
［製造法６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、Ｒ４およびＬは前述と同義である。］
化合物（２４）の合成
化合物（Ｂ－２）をクロロスルホニルイソシアネートと反応させた後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドと処理することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（２５）の合成
化合物（２４）をヒドロキシルアミンと反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（２６）の合成
化合物（２５）を縮合剤存在下、カルボン酸体（Ｄ－２）と反応させることによって得ることができる。カルボン酸（Ｄ－２）は東京化成工業株式会社等から入手できる市販もしくは市販品から適宜合成したものを用いることができる。用いられる縮合剤としては、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、１，１‘－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等を挙げることができ、溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１５０℃までの範囲である。
Ｗが下記ＷＣ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
で表される場合には、例えば、下記製造法７を用いて合成できる。
［製造法７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、Ｒ４およびＬは前述と同義である。］
化合物（２７）の合成
カルボン酸体（Ｂ－２）を縮合剤存在下、ヒドラジンと反応させることで得ることができる。用いられる縮合剤としては、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、１，１‘－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等を挙げることができ、溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
また、カルボン酸（Ｂ－２）を酸クロリドにし、塩基存在下ヒドラジンと反応させることで得ることもできる。カルボン酸から酸クロリドへの変換試薬としては、塩化チオニルまたは塩化オキサリル等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。酸クロリドとヒドラジンとの反応に用いられる塩基としては、トリエチルアミンまたはピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
また、カルボン酸（Ｂ－２）をエステル体へと導いた後、ヒドラジンと反応させることで得ることもできる。カルボン酸からエステルへの変換方法としては、アルコール中酸触媒存在下加熱するか、ジアゾメタン類の試薬を用いる方法等が挙げられる。エステルとヒドラジンとの反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（２８）の合成
化合物（２８）はカルボン酸体（Ｄ－２）に、縮合剤存在下、化合物（２７）と反応させることで得ることができる。用いられる縮合剤としては、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、１，１‘－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等を挙げることができ、溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
また、カルボン酸（Ｄ－２）を酸クロリドにし、塩基存在下化合物（２７）と反応させることで得ることもできる。カルボン酸から酸クロリドへの変換試薬としては、塩化チオニルまたは塩化オキサリル等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。酸クロリドとヒドラジンとの反応に用いられる塩基としては、トリエチルアミンまたはピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
また、化合物（２８）は、用いるカルボン酸体の順番を換えることにより、同様の反応条件で化合物（Ｄ－２）から化合物（２９）を経て得ることもできる。
化合物（３０）の合成
化合物（２８）を脱水剤と反応させることで得ることができる。用いられる脱水剤としては、塩化ホスホリル、ポリリン酸、硫酸、トリフェニルホスフィン／ヨウ素、トシル酸等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、アセトニトリル、塩化メチレン、ジクロロエタン等、または、これらの混合溶媒、あるいは無溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１２０℃までの範囲である。
Ｗが下記ＷＦ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
で表される場合には、例えば、下記製造法８を用いて合成できる。
［製造法８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、Ｒ４およびＬは前述と同義である。］
化合物（３１）の合成
上記記載化合物（２８）をローソン試薬と反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
Ｗが下記ＷＥ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
で表される場合には、例えば、下記製造法９を用いて合成できる。
［製造法９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、Ｒ４およびＬは前述と同義である。］
化合物（３２）の合成
化合物（Ｄ－１）をエタノール存在下、塩酸ガスまたは塩化アセチルと反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（３３）の合成
化合物（３２）を上記記載化合物（２７）と塩基存在下反応させることで得ることができる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１５０℃までの範囲である。
Ｗが下記ＷＨ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
で表される場合には、例えば、下記製造法１０を用いて合成できる。
［製造法１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式中、Ｒ４およびＬは前述と同義である。］
化合物（３４）の合成
化合物（Ｂ－２）を還元することで得ることができる。用いられる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、ボラン－テトラヒドロフラン複合体等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、－２０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（３５）の合成
化合物（３４）を酸化することで得ることができる。用いられる酸化剤としては、デスマーチン試薬またはクロロクロム酸ピリジニウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（３６）の合成
化合物（３５）を塩基存在下ギルバート試薬またはベストマン試薬と反応させることにより得ることができる。用いられる塩基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウムまたは炭酸カリウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（３７）の合成
化合物（Ｄ－３）のアミノ基をジアゾ化した後、アジ化ナトリウムと反応させることで得ることができる。化合物（Ｄ－３）は市販品を東京化成工業株式会社等から入手するか、市販品から適宜合成して用いることができる。ジアゾ化の方法としては酸性条件下、亜硝酸ナトリウムを用いる方法等、を挙げることができるが、特に限定されない。用いられる酸性溶媒としては、塩酸、硫酸、酢酸等または、これらの混合溶媒が挙げることができる。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（３８）の合成
化合物（３７）および化合物（３６）を銅触媒存在下、反応させることで得ることができる。用いられる銅触媒としてはヨウ化銅または硫酸銅等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
Ｗが下記ＷＧ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
で表される場合には、例えば、下記製造法１１を用いて合成できる。
［製造法１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、Ｒ４およびＬは前述と同義である。］
化合物（３９）の合成
カルボン酸体（Ｂ－２）を縮合剤存在下、Ｎ、Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることで得ることができる。用いられる縮合剤としては、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、１，１‘－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等を挙げることができ、溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
また、カルボン酸（Ｂ－２）を酸クロリドにし、塩基存在下Ｎ、Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることで得ることもできる。カルボン酸から酸クロリドへの変換試薬としては、塩化チオニルまたは塩化オキサリル等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。酸クロリドとヒドラジンとの反応に用いられる塩基としては、トリエチルアミンまたはピリジン等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（４０）の合成
化合物（３９）をメチルリチウムまたはメチルマグネシウムブロミドと反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、－７８℃から５０℃までの範囲である。
化合物（４１）の合成
化合物（４０）を臭素化剤と反応させることにより得ることができる。用いられる臭素化剤としては、臭素、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、臭化銅等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（４２）の合成
化合物（４１）をアジ化ナトリウムと反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸、水等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（４３）の合成
化合物（４２）をパラジウム触媒および塩酸存在下、接触水素化することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（４４）の合成
化合物（４３）とカルボン酸体（Ｂ－２）を縮合剤存在下反応させることで得ることができる。用いられる縮合剤としては、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン（ＤＭＴ－ＭＭ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）等を挙げることができ、溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（４５）の合成
化合物（４５）は上記化合物（３０）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
Ｗが下記ＷＤ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
で表される場合には、例えば、下記製造法１２を用いて合成できる。
［製造法１２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式中、Ｒ４およびＬは前述と同義である。］
化合物（４６）の合成
化合物（４６）は、化合物（４４）に上記化合物（３１）の製造法に記載した反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
Ｗが下記ＷＫ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
で表される場合には、例えば、下記製造法１３を用いて合成できる。
［製造法１３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
［式中、Ｒ４およびＬは前述と同義である。］
化合物（４７）の合成
化合物（４７）は化合物（Ｄ－４）に、上記化合物（４１）の製造法に記載した反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。化合物（Ｄ－４）は市販品をＥｎａｍｉｎｅ社等から入手するか、市販品から適宜合成して用いることができる。
化合物（４８）の合成
化合物（４７）をヘキサメチレンテトラアミンと反応させ、その後塩酸処理することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（４９）の合成
化合物（４９）は化合物（４８）および化合物（Ｂ－２）に、上記化合物（４４）の製造法に記載した反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物（５０）の合成
化合物（５０）は化合物（４９）に、上記化合物（３０）の製造法に記載した反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
Ｗが下記ＷＩ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
で表される場合には、例えば、下記製造法１４を用いて合成できる。
［製造法１４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
［式中、Ｒ４およびＬは前述と同義である。］
化合物（５１）の合成
化合物（Ｄ－５）をヨウ化銅およびパラジウム金属触媒および塩基存在下、トリメチルシリルアセチレンと反応させることにより得ることができる。化合物（Ｄ－５）は市販品を東京化成工業株式会社等から入手するか、市販品から適宜合成して用いることができる。用いられるパラジウム金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、酢酸パラジウム／トリフェニルホスフィン等、が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジエチルアミン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（５２）の合成
化合物（５１）を塩基と反応させること得ることができる。用いられる塩基としては炭酸カリウム、水酸化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、水等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（５３）の合成
上記記載化合物（３５）をヒドロキシルアミンと反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、水等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（５４）の合成
化合物（５３）をＮ―クロロコハク酸イミドと反応させ、その後化合物（５２）と塩基存在下反応させることで得ることができる。用いる塩基としては、トリエチルアミン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
また、化合物（５４）は化合物（５２）と化合物（５３）を塩基存在下、次亜塩素酸ナトリウムと反応させることでも得ることができる。用いられる塩基としてはトリエチルアミン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、塩化メチレン、水等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
Ｗが下記ＷＬ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
で表される場合には、例えば、下記製造法１５を用いて合成できる。
製造法１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
［式中、Ｒ４およびＬは前述と同義である。Ｒ１５はメトキシ基、エトキシ基、または塩素原子のいずれかを示す。］
化合物（５５）の合成
化合物（Ｄ－４）を塩基で処理した後、化合物（Ｂ－３）または上記記載化合物（３９）と反応させることにより得ることができる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、－２０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（５６）の合成
化合物（５５）をヒドラジンと反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
Ｗが下記ＷＭ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
で表される場合には、例えば、下記製造法１６を用いて合成できる。
［製造法１６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
［式中、Ｒ４およびＬは前述と同義である。］
化合物（５７）の合成
化合物（Ｄ－１）をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させた後、酸で処理することで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（５８）の合成
化合物（５７）および上記記載化合物（４１）を塩基存在下反応させることで得ることができる。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、重曹等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン、水等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
Ｗが下記ＷＮ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
で表される場合には、例えば、下記製造法１７を用いて合成できる。
［製造法１７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
［式中、Ｒ４およびＬは前述と同義である。］
化合物（５９）の合成
トリメチルシリルアセチレンをｎ－ブチルリチウムまたはエチルマグネシウムブロミドで処理したものと上記記載化合物（３９）を反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、－７８℃から室温付近までの範囲である。
化合物（６０）の合成
化合物（６０）は化合物（５９）に対し、上記化合物（５２）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
化合物（６１）の合成
化合物（６０）を塩基存在下、上記記載化合物（５７）と反応させることで得ることができる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃での範囲である。
Ｗが下記ＷＪ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で表される場合には、例えば、下記製造法１８を用いて合成できる。
［製造法１８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
［式中、Ｒ４およびＬは前述と同義である。］
化合物（６２）の合成
化合物（６２）は、化合物（Ｄ－６）に対し、上記化合物（５３）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。化合物（Ｄ－６）は市販品をＥｎａｍｉｎｅ社等から入手するか、市販品から適宜合成して用いることができる。
化合物（６３）の合成
化合物（６２）および上記記載化合物（３６）に対し、上記化合物（５４）の製造法に記載した反応条件を、適宜選択して用いることにより得ることができる。
次にＷに結合するＬの原子が窒素原子である場合の製造法について説明する。
Ｗが下記ＷＡ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
で表される場合には、例えば、下記製造法１９を用いて合成できる。
［製造法１９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
［式中、Ｒ４は前述と同義である。］
化合物（６４）の合成
上記記載化合物（２２）を塩基存在または非存在下、トリクロロ酢酸クロリドまたはトリクロロ酢酸無水物と反応させることで得ることができる。塩基を使用する場合、用いられる塩基としては、ピリジン等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、トリクロロ酢酸等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１２０℃での範囲である。
化合物（６５）の合成
化合物（６４）を化合物（Ｂ－３）と反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃での範囲である。
Ｗが下記ＷＢ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
で表される場合には、例えば、下記製造法２０を用いて合成できる。
［製造法２０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
［式中、Ｒ４は前述と同義である。］
化合物（６６）の合成
化合物（Ｄ－２）のカルボン酸を酸クロリドに変換することで得ることができる。カルボン酸から酸クロリドへの変換試薬としては、塩化チオニルまたは塩化オキサリル等を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
化合物（６８）の合成
化合物（６８）は化合物（６６）と化合物（６７）に対し、上記記載化合物（６４）の製造法に記載した反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。化合物（６７）はＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ.，３，２１４（１９６６）記載の方法により得ることができる。
化合物（６９）の合成
化合物（６９）は化合物（６８）と化合物（Ｂ－３）に対し、上記記載化合物（６５）の製造法に記載した反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
Ｗが下記ＷＣ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
で表される場合には、例えば、下記製造法２１を用いて合成できる。
［製造法２１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
［式中、Ｒ４は前述と同義である。］
化合物（７０）の合成
上記記載化合物（２９）を１，１‘－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることで得ることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（７１）の合成
化合物（７０）および化合物（Ｂ－３）を縮合剤存在下反応させることで得ることができる。用いられる縮合剤としては、（ベンゾトリアゾ－１－イル）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムテトラフルオロホスフェート（ＢＯＰ）等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
Ｗが下記ＷＦ（＊はＲ４に結合する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
で表される場合には、例えば、下記製造法２２を用いて合成できる。
［製造法２２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
［式中、Ｒ４は前述と同義である。］
化合物（７３）の合成
化合物（７２）と化合物（Ｄ－４）とをパラジウム触媒および塩基存在下、反応させることで得ることができる。化合物（７２）はＥｎａｍｉｎｅ社等より入手することができきる。化合物（７３）は市販品をシグマアルドリッチ社等から入手するか、適宜合成して用いることができる。用いられるパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等、を挙げることができる。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１５０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
化合物（７４）の合成
化合物（７３）と化合物（Ｂ－３）を塩基存在下、反応させることで得ることができる。用いられる塩基としては、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、重曹等、を挙げることができる。反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から２００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１５０℃までの範囲である。
上記製造法等により合成された一般式（Ｉ）で表される化合物が、水酸基、アミノ基、複素環内の窒素原子等に保護基をもつ場合、これを脱保護することができる。脱保護の条件は保護基によって異なるが、保護基が例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等カルバメート基であった場合、塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護できる。ここで用いられる溶媒は、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒があげられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。また、保護基がたとえばトリフルオロアセチル基であった場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基と処理することによって脱保護できる。ここで用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒があげられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。保護基がベンジル基等のアラルキル基であった場合、パラジウム触媒存在下、接触水素還元反応によって脱保護するか、トリフルオロ酢酸等の強酸で処理することにより脱保護することができる。接触水素還元反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等、を挙げることができる。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。強酸処理の場合用いられる溶媒としては、塩化メチレンまたは無溶媒等、を挙げることができる。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。保護基がトリメチルシリル基等のシリル系保護基であった場合、塩酸等と処理するか、フッ化物イオンと処理することで脱保護できる。反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
一般式（Ｉ）で表される化合物が、上記記載製造法等により脱保護された水酸基、アミノ基または複素環内窒素原子を有する場合、これらをアルキル化等で修飾することが可能である。アルキル化の条件としては、アルキルハライドまたはアルキルトリフルオロメタンスルホネート等と塩基存在下反応させる条件等、を挙げることができる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。また、修飾する官能基がアミノ基または複素環内窒素原子の場合、還元剤存在下、対応するアルデヒドまたはケトンと反応させることでアルキル化することもできる。用いる還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等、を挙げることができる。用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、酢酸等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成、不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法または分離法を用いて単離することにより得ることができる。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、原子同位体や放射性同位体で標識されたものも包含するが、例えば本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物とすることができる場合がある。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、溶媒中に放置したり、または、溶媒中で再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物とすることができる場合がある。
　本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
　錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
　坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
　注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、滅菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
　また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
　上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
　その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
　以下、参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製のシリカゲル６０Ｆ２５４またはシリカゲル６０ＮＨ２Ｆ２５４Ｓまたは富士シリシア化学製ＮＨＴＬＣプレートを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ－８５（２３０～４００メッシュ）、もしくは富士シリシア化学Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨ（２００　－　３５０メッシュ）を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンス社の自動精製機（Ｐｕｒｉｆ－α２、もしくはＰｕｒｉｆ－ｅｓｐｏｉｒ２）、山善社の自動精製装置（ＹＦＬＣ－５４０４－ＦＣ）もしくはバイオタージ社の自動精製装置（ＨＯＲＩＺＯＮ、ＳＰ１もしくはＩｓｏｌｅｒａ）を適宜使用した。溶出溶媒は各参考例および実施例で指定した溶媒を用いた。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は、特に記載のない場合は体積比を示す。尚、参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ　：　ミリグラム，ｇ　：　グラム，μｌ：マイクロリットル，ｍｌ：　ミリリットル，Ｌ：リットル，ＭＨｚ　：　メガヘルツ。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、１Ｈ　ＮＭＲ：４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。括弧内は測定溶媒を示す。分裂パターンは一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。「ＭＳ」の記号は、「質量分析」を意味する。括弧内はイオン化法を示す。
（実施例１）４－［３－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（工程１）５－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒド
５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド３．０２ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド７０ｍＬ溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム０．８７３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を一度に加えて、０℃にて１５分間攪拌した。次いで、ヨウ化メタン２．４０ｍＬ（５．４７ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した後、室温まで昇温して１６時間攪拌した。水７０ｍＬを加えて、酢酸エチルにて抽出し、水にて３回、飽和食塩水にて１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９４／６～５０／５０）にて精製して、標記化合物３．１０ｇ（収率９４．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.41 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.93 (3H, s).
（工程２）５－クロロ－２－メトキシベンゾニトリル
工程１で合成した５－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒド３．１０ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２．２５ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩１．５２ｇ（２１．９ｍｍｏｌ）の混合物にギ酸２５ｍＬを加えて、１１０℃にて１４時間攪拌した。室温に冷却し、水４０ｍＬを加えて、クロロホルムにて３回抽出した。有機層を合わせて、５％アンモニア水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物２．９２ｇ（収率９５．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55-7.47 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.93 (3H, s).
（工程３）５－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシ－２－メトキシベンズアミジン
工程２で合成した５－クロロ－２－メトキシベンゾニトリル２．９２ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）にエタノール２５ｍＬおよびヒドロキシルアミン（５０％水溶液）５．３８ｇ（８１．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２時間、５５℃にて２３時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで濾過・洗浄し、標記化合物２．６３ｇ（収率７５．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.35 (2H, br s), 3.88 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 201 [(M+H)+].
（工程４）４－［３－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３，３－ジメチルブタン酸メチル
実施例２の工程５の５－クロロ－２－メトキシ安息香酸の代わりに、５－メトキシ－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸を、５－アミノ－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－ヒドロキシイミノ－３，３－ジメチルペンタンアミドの代わりに工程３で合成した５－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシ－２－メトキシベンズアミジンを用いて、同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.04 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.97 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.11 (2H, s), 2.45 (2H, s), 1.18 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 339 [(M+H)+].
（工程５）４－［３－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３，３－ジメチルブタン酸
工程４で合成した４－［３－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３，３－ジメチルブタン酸メチル４１６ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６．１ｍＬ／メタノール６．１ｍＬ溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．１０ｍＬ（６．１０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１５時間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液６．１８ｍＬ（６．１８ｍｍｏｌ）を加えて、有機溶媒を一部留去して、得られた混合物から塩化メチレンにて２回抽出を行った。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物３６３ｍｇ（収率９１．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.96 (3H, s), 3.12 (2H, s), 2.50 (2H, s), 1.20 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 325 [(M+H)+].
（工程６）４－［３－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド
実施例４０の工程６の（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、工程５で合成した４－［３－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３，３－ジメチルブタン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (1H, br s), 7.99 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.48-7.36 (5H, m), 7.31-7.22 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.94 (3H, s), 3.25 (2H, s), 3.10 (3H, s), 2.45 (2H, s), 2.30 (3H, s), 1.18 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 510 [(M+H)+].
（実施例２）４－［５－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（工程１）４－シアノ－３，３－ジメチルブタン酸メチル
５－メトキシ－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸５．０１ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２２ｍＬ溶液を５５℃にて還流攪拌し、クロロスルホニルイソシアネート２．７５ｍＬ（４．４７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を５回に分けて３分おきに加えて、引き続き６０分間攪拌した。次いで０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４．４４ｍＬ（４．２１ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を３０秒間かけて滴下し、５分間攪拌後、室温に昇温して１７時間攪拌した。氷水を加えて塩化メチレンにて２回抽出を行い、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～６０／４０）にて精製し、標記化合物３．５４ｇ（収率７９．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (3H, s), 2.53 (2H, s), 2.39 (2H, s), 1.18 (6H, s).
（工程２）４－シアノ－３，３－ジメチルブタン酸
工程１で合成した４－シアノ－３，３－ジメチルブタン酸メチル１．７４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍＬ／メタノール４０ｍＬ溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４０．０ｍＬ（４０．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２０時間攪拌した。有機溶媒を留去後、水４０ｍＬを加えて、ジエチルエーテルにて１回洗浄した。水層に２Ｎ塩酸水溶液２１．０ｍＬ（４２．０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ３～４に調整し、塩化メチレンにて３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物１．４１ｇ（収率８９．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.55 (2H, s), 2.45 (2H, s), 1.22 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 140 [(M-H)-].
（工程３）４－シアノ－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド
実施例４０の工程６の（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、工程２で合成した４－シアノ－３，３－ジメチルブタン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.13 (1H, s), 7.53-7.47 (2H, m), 7.38-7.28 (3H, m), 3.04 (3H, s), 2.65 (2H, s), 2.29 (2H, s), 2.12 (3H, s), 1.11 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 327 [(M+H)+].
（工程４）５－アミノ－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－ヒドロキシイミノ－３，３－ジメチルペンタンアミド
工程３で合成した４－シアノ－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド３．０７ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）にエタノール２０ｍＬを加え、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩３．２８ｇ（４９．７ｍｍｏｌ）のエタノール６．０ｍＬ溶液を加えて、６０℃にて５．５時間、さらに７５℃にて４時間攪拌した。室温に冷却し、溶媒を減圧下留去した後、得られた固体をジエチルエーテルで濾取・洗浄し、標記化合物３．２１ｇ（収率９４．８％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.27 (1H, s), 8.86 (1H, s), 7.54-7.46 (2H, m), 7.39-7.28 (3H, m), 5.57 (2H, br s), 3.04 (3H, s), 2.26 (2H, s), 2.13 (3H, s), 2.07 (2H, s), 1.01 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 360 [(M+H)+].
（工程５）４－［５－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド
５－クロロ－２－メトキシ安息香酸２００ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）４７４ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４．４ｍＬ溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．５３５ｍＬ（３９７ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２５分間攪拌した。次いで、工程４で合成した５－アミノ－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－ヒドロキシイミノ－３，３－ジメチルペンタンアミド３６８ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３０分間、次いで１００℃にて２時間攪拌した。室温に冷却後、飽和重曹水５．０ｍＬ／水１０ｍＬを加えて、酢酸エチルにて１回抽出し、有機層を飽和重曹水／水（１：２）にて１回、水にて１回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８８／１２）、次いでアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９５／５）にて精製を行った。得られた固体を酢酸エチル／ジエチルエーテルで濾過・洗浄し、標記化合物２８８ｍｇ（収率５５．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.11 (1H, br s), 8.06 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.51-7.37 (5H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.05 (2H, s), 2.44 (2H, s), 2.30 (3H, s), 1.16 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 510 [(M+H)+].
（実施例３）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（工程１）５－クロロ－２－エトキシベンズアルデヒド
５－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド３．００ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）をアセトン９６ｍＬに溶解し、炭酸カリウム５．３０ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化エタン１．８４ｍＬ（３．５９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を室温で加え６０℃で９時間攪拌した。放冷後反応液に水を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～８０／２０）で精製して、標記化合物２．１２ｇ（収率５９．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.44 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.3 Hz).
（工程２）５－クロロ－２－エトキシベンズニトリル
実施例１の工程１の５－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒドの代わりに工程１で合成した５－クロロ－２－エトキシベンズアルデヒドを用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.5, 3.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.7 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.7 Hz).
（工程３）エチル５－クロロ－２－エトキシベンゼンカルボキシイミデート
工程２で合成した５－クロロ－２－エトキシベンズニトリル０．５００ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）をエタノール３．８６ｍＬに溶解し、氷浴下塩化アセチル３．１３ｍＬ（３．４７ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２４時間攪拌した。減圧下揮発物を留去し、１、４－ジオキサン及びトルエンを加えて再度減圧下揮発物を留去した。残渣を再びエタノール１．９３ｍＬに溶解し、氷浴下塩化アセチル１．５７ｍＬ（１．７３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５時間攪拌した。反応液に氷浴下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～０／１００）で精製して、標記化合物０．１７５ｇ（収率２７．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.83 (1H, br s), 7.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.50 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz).
（工程４）４－アミノ－５－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
実施例５３の工程２の３－オキソ－５－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチルの代わりに、４－メトキシ－３－オキソブタン酸エチルを用いて、以降実施例５３の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.62 (1H, s), 7.72-7.70 (2H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 5.53 (1H, s), 4.26 (2H, s), 3.27 (3H, s).
MS (API) m/z : 205[(M+H)+].
（工程５）５－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチル
５－メトキシ－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸３．７３ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド７１．０ｍＬに溶解し、室温でＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）８．１５ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン３．７３ｍＬ（２．７７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及び工程４で合成した４－アミノ－５－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン５．００ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間攪拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００）で精製して、標記化合物７．４８ｇ（収率８９．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, br s), 7.49-7.40 (4H, m), 7.33-7.27 (1H, m), 4.55 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.18 (3H, s), 2.57 (2H, s), 2.46 (2H, s), 1.12 (6H, s).
（工程６）５－ヒドラジノ－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタンアミド
工程５で合成した５－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチル３．００ｇ（７．７０ｍｍｏｌ）のエタノール１５．４ｍＬ溶液に室温でヒドラジン一水和物９．６４ｇ（１９３ｍｍｏｌ）を加え室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムと２－プロパノールの混合溶媒（５：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して析出した固体を濾取し標記化合物２．２１ｇ（収率７３．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.76 (1H, br s), 7.90 (1H, br s), 7.49-7.39 (4H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 4.52 (2H, s), 3.97 (2H, br s), 3.44 (3H, s), 3.20 (3H, s), 2.44 (2H, s), 2.38 (2H, s), 1.10 (6H, s).
（工程７）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチルブタンアミド
工程３で合成したエチル５－クロロ－２－エトキシベンゼンカルボキシイミデート０．０２９２ｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）及び工程６で合成した５－ヒドラジノ－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタンアミド０．０５００ｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）を２－プロパノール０．６５ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン０．２０ｍＬを室温で加えてマイクロウェイブ照射下１５０℃で３０分間攪拌した。放冷後工程３で合成したエチル５－クロロ－２－エトキシベンゼンカルボキシイミデート０．００８９０ｇ（０．０３９１ｍｍｏｌ）を室温で追加してマイクロウェイブ照射下１６５℃で１時間攪拌した。放冷後反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）及びアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製して、標記化合物０．０２０８ｇ（収率２９．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.59 (1H, br s), 9.98 (1H, br s), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49-7.40 (4H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.29-7.23 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.62 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.47 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.02 (2H, s), 2.40 (2H, s), 1.58 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13 (6H, s).
MS (ES+APCI) m/z : 553 [(M+H)+].
（実施例４）４－［５－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（工程１）５－［２－（５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチル
５－クロロ－２－メトキシベンゾヒドラジド０．５００ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５．０ｍＬに溶解し、室温で５－メトキシ－３、３－ジメチル－５－オキソペンタン酸０．４７８ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール０．３７０ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）０．５２６ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）を加え室温で１５時間攪拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物０．７４５ｇ（収率８３．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.40-10.32 (1H, m), 9.74-9.67 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.03 (3H, s), 3.75 (3H, s), 2.57-2.55 (2H, m), 2.41 (2H, s), 1.14 (6H, s).
（工程２）４－［５－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチルブタン酸メチル
トリフェニルホスフィン０．６５５ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１１．０ｍＬに溶解し、氷浴下ヘキサクロロエタン１．２３ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．８７１ｍＬ（０．６３２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。この反応液に工程１で合成した５－［２－（５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチル０．７４３ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン１０ｍＬ溶液を氷浴下加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～５０／５０）で精製して、標記化合物０．５７５ｇ（収率８１．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.95 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.07 (2H, s), 2.44 (2H, s), 1.17 (6H, s).
（工程３）４－［５－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチルブタン酸
工程２で合成した４－［５－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチルブタン酸メチル０．５７０ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）をメタノール８．４ｍＬに溶解し、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．５２ｍＬ（２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で３．５時間攪拌し、放冷後反応液に１Ｎ塩酸２．７ｍＬを加えた。溶媒を大部分減圧下留去し、水を加えた後、塩化メチレンで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に塩化メチレン及びジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取して標記化合物０．４２９ｇ（収率７８．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.95 (3H, s), 3.10 (2H, s), 2.49 (2H, s), 1.20 (6H, s).
（工程４）４－［５－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド
実施例４０の工程６の（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、工程３で合成した４－［５－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチルブタン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47-7.36 (5H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.94 (3H, s), 3.26 (2H, s), 3.09 (3H, s), 2.45 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.18 (6H, s).
MS (ES+APCI) m/z : 510 [(M+H)+].
（実施例５）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３、３－ジメチルブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（工程１）２－（６－クロロ－２－ピリジル）－５－メチル－４Ｈ－ピラゾール－３－オン
（６－クロロ－２－ピリジル）ヒドラジン５１．２ｇ（３５７ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル４５．１ｍＬ（４６．５ｇ、３５７ｍｍｏｌ）をエタノール４００ｍＬに溶解し、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残渣を再びエタノール４００ｍＬに溶解し、カリウムｔ－ブトキシド４８．０ｇ（４２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣に水を加え、濃塩酸４０ｍＬを加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物７６．０ｇを定量的に固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 11.30 (1H, s), 7.79-7.77 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.45 (1H, s), 2.25 (3H, s).
（工程２）２－（６－クロロ－２－ピリジル）－１、５－ジメチルピラゾール－３－オン
工程１で合成した２－（６－クロロ－２－ピリジル）－５－メチル－４Ｈ－ピラゾール－３－オン７６．０ｇ（３５７ｍｍｏｌ）をトルエン１０００ｍＬに溶解し、メタノール１４５ｍＬ（１１４ｇ、３５７０ｍｍｏｌ）および１，１‘－（アザジカルボニル）ジピペリジン１０８ｇ（４２８ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン１７６ｍＬ（１４４ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２８時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、不溶物を濾過して除去し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００）で精製して、標記化合物６２．０ｇ（収率７７．６％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.34 (1H, d, J = 0.7 Hz), 3.36 (3H, s), 2.26 (3H, d, J = 0.7 Hz).
（工程３）１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－オン
工程２で合成した２－（６－クロロ－２－ピリジル）－１、５－ジメチルピラゾール－３－オン３．４３ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン５０ｍＬに溶解し、水５ｍＬおよびトリメチルボロキシン（５０％テトラヒドロフラン溶液）５．５４ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６．１０ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１．７０ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に戻し、減圧下留去して得られた残渣に水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン＝２８／６７／５～０／９５／５→酢酸エチル／メタノール／塩化メチレン＝９５／０／５～７６／１９／５）で精製して、標記化合物２．９４ｇ（収率９８．０％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74-7.68 (2H, m), 7.01 (1H, d, J= 6.8 Hz), 5.36 (1H, s), 2.56 (3H, s), 2.25 (3H, s).
（工程４）１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）－４－ニトロピラゾール－３－オン
工程３で合成した１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－オン３．１７ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）を濃硝酸１２ｍＬに溶解し、７０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、ジエチルエーテルにあけ、析出物を濾取した。得られた濾取物を酢酸エチルに懸濁し、不溶物を濾取して、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、標記化合物１．８７ｇ（収率５１．１％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.70 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.55 (3H, s).
（工程５）４－アミノ－１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－オン
工程４で合成した１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）－４－ニトロピラゾール－３－オン１．８７ｇ（８．０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬ、エタノール２０ｍＬ、メタノール２０ｍＬに懸濁し、５％硫化プラチナカーボン５００ｍｇを加え、水素雰囲気下室温で８時間攪拌した。室温で１２時間放置した後、５％硫化プラチナカーボン１００ｍｇおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｍＬを加え、再び水素雰囲気下室温で８時間攪拌した。濾過し、濾液を濃縮後得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン＝２８／６７／５～０／９５／５→酢酸エチル／メタノール／塩化メチレン＝９５／０／５～７６／１９／５）で精製し、標記化合物０．４７２ｇ（収率２６．８％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.10 (3H, s), 2.88 (2H, s), 2.57 (3H, s), 2.18 (3H, s).
（工程６）５－｛［１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）－３－オキソピラゾール－４－イル］アミノ｝－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチル
実施例３の工程５の４－アミノ－５－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに、工程５で合成した４－アミノ－１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－オンを用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.70 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.60 (2H, s), 2.56 (3H, s), 2.44 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.14 (6H, s).
（工程７）Ｎ－［１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）－３－オキソピラゾール－４－イル］－５－ヒドラジノ－３，３－ジメチル－５－オキソペンタンアミド
実施例３の工程６の５－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチルの代わりに、工程６で合成した５－｛［１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）－３－オキソピラゾール－４－イル］アミノ｝－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチルを用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, br s), 7.99 (1H, br s), 7.71-7.65 (2H, m), 7.04-7.00 (1H, m), 3.95 (2H, br s), 3.37 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.40 (4H, s), 2.27 (3H, s), 1.13 (6H, s).
（工程８）６－［２－（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）ヒドラジノ］－Ｎ－［１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）－３－オキソピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタンアミド
５－クロロ－２－エトキシ安息香酸０．５００ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５．５ｍＬに溶解し、室温で１－ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１６３ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）０．２３１ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）及び工程７で合成したＮ－［１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）－３－オキソピラゾール－４－イル］－５－ヒドラジノ－３，３－ジメチル－５－オキソペンタンアミド０．４１０ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４．５時間攪拌し、反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０～０／１００→１００／０～９０／１０）で精製し、標記化合物０．６１６ｇ（収率９８．１％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.51 (1H, d, J = 3.1 Hz), 10.15 (1H, d, J = 3.1 Hz), 9.10 (1H, s), 7.82 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.58-7.53 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.28 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.36 (2H, s), 2.31 (2H, s), 2.14 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.11 (6H, s).
（工程９）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチルブタンアミド
実施例４の工程２の５－［２－（５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］－３，３－ジメチルオキソペンタン酸メチルの代わりに、工程８で合成した６－［２－（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）ヒドラジノ］－Ｎ－［１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）－３－オキソピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタンアミドを用いて、同様に反応を行い、標記化合物をを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.36 (3H, s), 3.25 (2H, s), 2.56 (3H, s), 2.43 (2H, s), 2.28 (3H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.20 (6H, s).
MS (ES+APCI) m/z : 539 [(M+H)+].
（実施例６）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（工程１）５－クロロ－２－エトキシベンゾヒドラジド
５－クロロ－２－エトキシ安息香酸メチル９．６６ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）をエタノール９０ｍＬに溶解し、室温でヒドラジン一水和物２２．５ｇ（４５０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で４時間攪拌した後９５℃で３０分間攪拌した。放冷後溶媒を減圧下大部分留去し、析出した固体を濾取した後エタノール及びヘキサンで洗浄して標記化合物７．９３ｇ（収率８２．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.98 (1H, br s), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.16 (2H, br s), 1.53 (3H, t, J = 7.3 Hz).
（工程２）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチルブタン酸
実施例４の工程１の５－クロロ－２－メトキシベンゾヒドラジドの代わりに、工程１で合成した５－クロロ－２－エトキシベンゾヒドラジドを用いて、以降、実施例４の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物をを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.09 (2H, s), 2.48 (2H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.21 (6H, s).
（工程３）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチルブタンアミド
工程２で合成した４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチルブタン酸０．３９９ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３．６ｍＬに溶解し、室温でＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）０．４４８ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン０．２０５ｍＬ（０．１５２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および実施例３の工程４で合成した４－アミノ－５－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン０．２５０ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１８時間攪拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加えて析出した固体を濾取して、標記化合物０．３９０ｇ（収率６５．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.48 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.48-7.39 (5H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.54 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.45 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.20 (3H, s), 2.45 (2H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.18 (6H, s).
MS (ES+APCI) m/z : 554 [(M+H)+].
（実施例７）４－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
実施例５の工程８のＮ－［１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）－３－オキソピラゾール－４－イル］－５－ヒドラジノ－３，３－ジメチル－５－オキソペンタンアミドの代わりに、実施例３の工程６で合成した５－ヒドラジノ－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタンアミドを、５－クロロ－２－エトキシ安息香酸の代わりに５－クロロ－２－イソプロポキシ安息香酸を用いて以降実施例５の工程９までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, br s), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48-7.38 (5H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.66-4.59 (1H, m), 4.54 (2H, s), 3.45 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.20 (3H, s), 2.45 (2H, s), 1.36 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.18 (6H, s).
MS (ES+APCI) m/z : 568 [(M+H)+].
（実施例８）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチル－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）ブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（工程１）３－（２－ベンジルオキシエチルアミノ）プロピオン酸エチル
氷冷下２－ベンジルオキシエタンアミン９９．６ｇ（６５９ｍｍｏｌ）にアクリル酸エチル７１．７ｍＬ（６５９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。同温にて２０分間攪拌後、室温まで昇温した後、さらに１８時間攪拌し、標記化合物１６５ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (5H, m), 4.53 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.51 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz).
（工程２）３－［２－ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸エチル
工程１で合成した３－（２－ベンジルオキシエチルアミノ）プロピオン酸エチル１６５ｇ（６５６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５００ｍＬ溶液にトリエチルアミン１２０ｍＬ（８７．１ｇ、８６１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル１３０ｇ（５９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５０ｍＬ溶液を３０分間かけて滴下した。室温まで昇温後、さらに１８時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸８８０ｍＬを加え、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物２２３ｇ（収率９６．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (5H, m), 4.52 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.63-3.52 (4H, m) , 3.49-3.39 (2H, m), 2.63-2.54 (2H, m), 1.49-1.39 (9H, m), 1.25 (4H, t, J = 6.7 Hz).
（工程３）３－［２－ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸
工程２合成した３－［２－ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸エチル２２３ｇ（８８８ｍｍｏｌ）のエタノール９００ｍＬ溶液に、氷冷下３．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４００ｍＬ（１４００ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻した後２６時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮後、残渣を水５００ｍＬに溶解し、ヘキサン５００ｍＬついでジエチルエーテル５００ｍＬで洗浄した。氷冷下、水層を濃塩酸を用いて酸性とした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物１８８ｇ（収率６５．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.26 (5H, m), 4.52 (2H, s), 3.65-3.52 (4H, m), 3.49-3.37 (2H, m), 2.71-2.58 (2H, m), 1.44 (9H, br s).
（工程４）５－［２－ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－オキソペンタン酸エチル
工程３で合成した３－［２－ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸１８８ｇ（５８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０００ｍＬ溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール１１３ｇ（６９７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。３時間撹拌後、塩化マグネシウム５４．０ｇ（５６７ｍｍｏｌ）およびマロン酸モノエチルカリウム１４９ｇ（８７３ｍｍｏｌ）を加え、さらに２２時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチル５００ｍＬを加え、氷冷後、１Ｎ塩酸１０００ｍＬを徐々に加えた。３０分間攪拌後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して標記化合物２２２ｇ（収率９７．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.25 (5H, m), 4.51 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.62-3.49 (5H, m), 3.47-3.29 (4H, m) , 2.90-2.79 (2H, m), 1.47-1.38 (9H, m),1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz).
（工程５）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－［２－（５－オキソ－１－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート
工程４で合成した５－［２－ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－オキソペンタン酸エチル２２２ｇ（５６５ｍｍｏｌ）のエタノール１０００ｍＬ溶液に、氷冷下フェニルヒドラジン５６．０ｍＬ（５６５ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌後、室温に戻しさらに７時間攪拌した。再度氷冷し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド７６．１ｇ（６７８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温に戻し２２時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣をエタノール１２００ｍＬに溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素触媒２０ｇを加え、水素雰囲気下、５０℃にて１３時間攪拌した。反応混合液を放冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して標記化合物１３７ｇ（６９．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, t, J= 7.9 Hz), 7.21-7.14 (1H, m), 3.85-3.71 (2H, m), 3.65 (1H, br s), 3.59 (3H, t, J = 6.4 Hz), 3.51-3.30 (4H, m), 2.80-2.72 (2H, m), 1.25-1.45 (9H, m).
（工程６）１－フェニル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－オン
工程５で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－［２－（５－オキソ－１－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート５５．０ｇ（１５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５００ｍＬ／トルエン５００ｍＬ溶液にシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）１００ｇ（４１４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃にて１０時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合液に酢酸２０ｍＬ（３４９ｍｍｏｌ）及びメタノール８０ｍＬを加え、７０℃にて７時間加熱攪拌した。放冷後減圧濃縮し、残渣に４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン溶液２５０ｍＬを加え、室温にて２２時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣を少量のメタノールに溶解後、酢酸エチルを加え攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥した。得られた塩酸塩の塩化メチレン８００ｍＬ懸濁液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１２１ｍＬ（９２．１ｇ、７１３ｍｍｏｌ）を加え溶解後、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物４１．０ｍＬ（５９．９ｇ、２８５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え１０分間撹拌後、水及びクロロホルムを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝９５／５～９０／１０）で精製し、標記化合物２５．３ｇ（収率５４．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45-7.51 (2H, m) , 7.37-7.30 (3H, m), 5.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.96-3.92 (1H, m), 3.88-3.80 (3H, m), 3.67-3.61 (2H, m), 3.06-3.00 (2H, m).
（工程７）３－ニトロ－１－フェニル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－オン
工程６で合成した１－フェニル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－オン２５．３ｇ（８２．９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸８０ｍＬに溶解し、室温下、濃硝酸１１．０ｍＬ（２４９ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間攪拌後、反応液を氷水に注ぎ撹拌し析出した固体をろ取、水洗、乾燥し標記化合物３０．２ｇ（収率９８．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59-7.53 (3H, m), 7.34-7.30 (2H, m), 4.07-3.89 (6H, m), 3.80-3.72 (2H, m).
（工程８）３－アミノ－１－フェニル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－オン
工程７で合成した３－ニトロ－１－フェニル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－オン３０．２ｇ（８１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７５０ｍＬ／エタノール７５０ｍＬの懸濁液に、５％パラジウム炭素触媒（ＰＨ型）７．００ｇを加え、室温にて水素雰囲気下１２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し標記化合物１８．８ｇ（収率６７．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.44 (4H, m), 7.31-7.26 (3H, m), 3.98-3.95 (1H, m), 3.92-3.84 (3H, m), 3.38-3.35 (1H, m) , 3.33-3.30 (1H, m), 3.09-2.93 (4H, m).
（工程９）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－オキソ－１－フェニル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］ブタンアミド
実施例６の工程３の４－アミノ－５－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに、工程８で合成した３－アミノ－１－フェニル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－オン０．３５０ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）を用いて同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.56 (1H, m), 7.88-7.85 (1H, m), 7.49-7.35 (5H, m), 7.33-7.27 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.18-4.09 (2H, m), 4.03-3.95 (2H, m), 3.89-3.83 (2H, m), 3.70-3.61 (2H, m), 3.23 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.12-3.08 (2H, m), 2.43 (2H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.18 (6H, s).
（工程１０）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチル－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）ブタンアミド
工程９で合成した４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチル－Ｎ－［２－オキソ－１－フェニル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］ブタンアミド０．２２０ｇ（０．３３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２．２ｍＬとメタノール１．１ｍＬの混合溶媒に溶解し、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．００ｍＬ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水及び塩化アンモニウムを加え、塩化メチレンで抽出した。濾過後、濾液を濃縮し、析出した固体を濾取して標記化合物０．１８０ｇ（収率９５．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (1H, br s), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46-7.34 (5H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.60-3.56 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.16-3.12 (2H, m), 3.08-3.05 (2H, m), 2.99-2.95 (2H, m), 2.42 (2H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.18 (6H, s).
MS (APCI) m/z : 565 [(M+H)+].
（実施例９）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチル－Ｎ－（６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）ブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（工程１）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチル－Ｎ－（６－メチル－２－オキソ－１－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）ブタンアミド
実施例８の工程１０で合成した４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチル－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）ブタンアミド０．１５９ｇ（０．２８１ｍｍｏｌ）をメタノール１．４ｍＬと塩化メチレン１．４ｍＬの混合溶媒に溶解し、氷冷下３７％ホルマリン０．１０５ｍＬ（１．４１ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム０．２９８ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）を加え氷浴下６時間攪拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０～０／１００→１００／０～９０／１０）で精製した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取して、標記化合物０．１２０ｇ（収率７３．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (1H, br s), 7.87 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.46-7.34 (5H, m), 7.29-7.22 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.64-3.60 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.03-2.98 (2H, m), 2.81-2.77 (2H, m), 2.70-2.66 (2H, m), 2.42 (2H, s), 2.42 (3H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.18 (6H, s).
MS (ES+APCI) m/z : 579 [(M+H)+].
（実施例１０）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－３，３－ジメチルブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（工程１）５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－オキソペンタン酸エチル
実施例５３の工程１のＮ－トリフルオロアセチル－β－アラニンの代わりに、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.99 (1H, br s), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.38 (2H, q, J= 5.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.29 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z : 160 [(M-Boc+H)+].
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル］カルバメート
実施例５３の工程２の３－オキソ－５－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチルの代わりに、工程１で合成した５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－オキソペンタン酸エチルを用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.51 (1H, br s), 7.72-7.70 (2H, m), 7.43-7.40 (2H, m), 7.23-7.20 (1H, m), 6.88 (1H, t, J= 5.4 Hz), 5.41 (1H, s), 3.19-3.15 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.38 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 304 [(M+H)+].
（工程３）５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル
工程２で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル］カルバメート１０．６ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン３６０ｍＬに溶解し、水酸化カルシウム５．７２ｇ（７７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃にて０．８時間攪拌した後、氷冷下にて、クロロギ酸ベンジル５．２６ｍＬ（６．２８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて３時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水および５Ｎ塩酸を加えることで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５７／４３～０／１００）で精製することにより、標記化合物１４．５ｇ（収率９４．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.75-7.70 (2H, m), 7.47-7.44 (4H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.34-7.28 (3H, m), 6.81 (1H, t, J= 5.2 Hz), 5.28 (2H, s), 3.27-3.22 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.35 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 438 [(M+H)+].
（工程４）５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル
工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル］カルバメート５．００ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍＬに溶解し、酢酸カリウム１．６８ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸メチル１．６８ｍＬ（２．４４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、分液した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５７／４３～０／１００）で精製することにより、標記化合物２．９５ｇ（収率５７．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.47 (4H, m), 7.42-7.38 (1H, m), 7.35-7.25 (5H, br m), 5.34 (2H, s), 4.98 (1H, t, J= 6.5 Hz), 3.46 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.39 (3H, s), 3.26 (2H, t, J= 6.5 Hz), 1.41 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 452 [(M+H)+].
（工程５）５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
工程４で合成した５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル３．２１ｇ（７．１１ｍｍｏｌ）をエタノール７０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）２．０ｇを懸濁させた。反応系内を水素で置換した後、室温にて１時間攪拌した。反応系内を窒素で置換し、濾過した後、濾液を減圧下にて濃縮することで、標記化合物２．４８ｇ（収率９６．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58-7.50 (3H, m), 7.37-7.35 (2H, m), 5.09 (1H, br s), 3.55-3.50 (2H, m), 3.47 (3H, br s), 3.33 (2H, t, J = 5.8 Hz), 1.40 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 362 [(M+H)+].
（工程６）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメート
工程５で合成した５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸２．４８ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．２４ｍＬ（０．９０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド１．６３ｍＬ（２．０８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加え室温にて１．８時間攪拌した。反応混合物を１００℃に加熱したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（３５ｍＬ／３５ｍＬ）混合溶媒中に１．５時間かけて加え、同温にてさらに１時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和重曹水を加え、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝８５／１５／０～０／１００／０～０／９０／１０）で精製することにより標記化合物１．１７ｇ（収率５１．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.42 (4H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 5.15 (1H, br s), 3.42-3.38 (2H, m), 3.09 (2H, br s), 2.85 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s).
MS (APCI) m/z : 333 [(M+H)+].
（工程７）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［４－（｛４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチルブタノイル｝アミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバメート
実施例６の工程３の４－アミノ－５－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに、工程６で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメートを用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s), 7.87 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.46-7.37 (5H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.59-5.53 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.53-3.46 (2H, m), 3.28 (2H, s), 3.14 (3H, s), 2.93-2.87 (2H, m), 2.42 (2H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.17 (6H, s).
（工程８）Ｎ－［５－（２－アミノエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩
工程７で合成したｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［４－（｛４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチルブタノイル｝アミノ）－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］エチル｝カルバメート０．４００ｇ（０．６１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６．２０ｍＬに溶解し、室温でトリフルオロ酢酸３．１０ｍＬを加えて室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をメタノールに溶解させた後減圧下留去することで、標記化合物０．４０９ｇを定量的に固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.17-9.12 (1H, m), 8.41-8.28 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57-7.37 (6H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.54-3.47 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.26-3.20 (2H, m), 3.17 (2H, s), 2.39 (2H, s), 1.43 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.21 (6H, s).
（工程９）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－３，３－ジメチルブタンアミド
実施例９の工程１の４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチル－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニル－５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－３－イル）ブタンアミドの代わりに、工程８で合成したＮ－［５－（２－アミノエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチルブタンアミドトリフルオロ酢酸塩を用いて、同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, br s), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46-7.37 (5H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.27 (2H, s), 3.11 (3H, s), 2.87-2.81 (2H, m), 2.69-2.63 (2H, m), 2.43 (2H, s), 2.32 (6H, s), 1.45 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.18 (6H, s).
MS (ES+APCI) m/z : 581 [(M+H)+].
（実施例１１）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチル－Ｎ－［１－メチル－５－（１－メチルピロリジン－３－イル）－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ブタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（工程１）３－（３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例５３の工程１のＮ－トリフルオロアセチル－β－アラニンの代わりに１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－カルボン酸を用いて、以降実施例５３の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.77-3.36 (3H, m), 3.46 (3H, s), 3.30-3.20 (1H, m), 2.28-2.19 (1H, m), 2.19-2.04 (1H, m), 1.48 (9H, s).
（工程２）３－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例１０の工程４のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル］カルバメートの代わりに、工程１で合成した３－（３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.44 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.34-7.29 (1H, m), 5.50 (1H, s), 3.91-3.75 (1H, m), 3.68-3.52 (1H, m), 3.48-3.33 (2H, m), 3.28-3.17 (1H, m), 3.11 (3H, s), 2.38-2.27 (1H, m), 2.15-2.00 (1H, m), 1.49 (9H, s).
（工程３）３－（２－メチル－４－ニトロ－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程２で合成した３－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２．５２ｇ（７．３４ｍｍｏｌ）に室温で濃硝酸１４．７ｍＬを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に氷を加えた後８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５．０ｍＬを氷浴下加えた。室温に昇温後、１，４－ジオキサン５０ｍＬ及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル７．４６ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０～０／１００→１００／０～９５／５）で精製し、標記化合物０．８３５ｇ（収率２９．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58-7.47 (3H, m), 7.35-7.31 (2H, m), 4.25-4.13 (1H, m), 3.89-3.73 (3H, m), 3.51-3.43 (1H, m), 3.47 (3H, s), 2.57-2.44 (1H, m), 2.40-2.27 (1H, m), 1.48 (9H, s).
（工程４）３－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程３で合成した３－（２－メチル－４－ニトロ－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．８３０ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）をメタノール２１ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下５％パラジウム炭素触媒０．４１５ｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換し、５０℃で４時間攪拌した。放冷後反応系内を窒素ガスで置換し、反応液をセライト濾過しエタノールで洗浄した。濾液及び洗液を減圧下濃縮し、標記化合物０．６１８ｇ（収率８０．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.41 (4H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 3.82-3.19 (5H, m), 3.12 (2H, br s), 2.84 (3H, s), 2.38-2.22 (2H, m), 1.49 (9H, s).
（工程５）４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチル－Ｎ－［１－メチル－５－（１－メチルピロリジン－３－イル）－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ブタンアミド
実施例１０の工程７のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］カルバメートの代わりに、工程４で合成した３－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いて、以降実施例１０の工程７から工程９までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, br s), 7.86 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.45-7.38 (5H, m), 7.31-7.23 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.56-3.46 (1H, m), 3.34 (2H, s), 3.22 (3H, s), 2.95-2.89 (1H, m), 2.86-2.74 (2H, m), 2.64-2.56 (1H, m), 2.43-2.41 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.38-2.27 (1H, m), 2.23-2.13 (1H, m), 1.45 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, s), 1.19 (3H, s).
MS (ES+APCI) m/z : 593 [(M+H)+].
（実施例１２）５－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－４，４－ジメチルペンタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（工程１）６－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－３、３－ジメチル－６－オキソヘキサン酸メチル
実施例３の工程５の５－メトキシ－３、３－ジメチル－５－オキソペンタン酸の代わりに６－メトキシ－４、４－ジメチル－６－オキソヘキサン酸を用いて、同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.40 (4H, m), 7.36-7.29 (2H, m), 4.56 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.17 (3H, s), 2.43-2.37 (2H, m), 2.24 (2H, s), 1.79-1.72 (2H, m), 1.03 (6H, s).
（工程２）６－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－３、３－ジメチル－６－オキソヘキサン酸
実施例４の工程３の４－［５－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチルブタン酸メチルの代わりに工程１で合成した６－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－３、３－ジメチル－６－オキソヘキサン酸メチルを用いて、以降実施例４の工程３と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.04 (1H, s), 7.52-7.46 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 4.51 (2H, s), 3.42 (3H, s), 3.23 (3H, s), 2.47-2.40 (2H, m), 2.25 (2H, s), 1.84-1.78 (2H, m), 1.06 (6H, s).
（工程３）５－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－４，４－ジメチルペンタンアミド
実施例４の工程１の５－メトキシ－３、３－ジメチル－５－オキソペンタン酸の代わりに工程２で合成した６－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－３、３－ジメチル－６－オキソヘキサン酸を用いて、以降、実施例４の工程２までと同様に反応を行い標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, br s), 7.50-7.38 (5H, m), 7.35-7.30 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.53 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.42 (3H, s), 3.17 (3H, s), 2.86 (2H, s), 2.50-2.44 (2H, m), 1.81-1.75 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.09 (6H, s).
MS (ES+APCI) m/z : 568 [(M+H)+].
（実施例１３）５－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３，３－ジメチルペンタンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
実施例４の工程１の５－メトキシ－３、３－ジメチル－５－オキソペンタン酸の代わりに６－メトキシ－４、４－ジメチル－６－オキソヘキサン酸を用いて、以降実施例４の工程３までと同様に反応を行うことによって得られた基質を、実施例６の工程３の４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチルブタン酸の代わりに用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52-7.38 (6H, m), 7.34-7.29 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.55 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.42 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.01-2.95 (2H, m), 2.33 (2H, s), 2.00-1.94 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.15 (6H, s).
MS (ES+APCI) m/z : 568 [(M+H)+].
（実施例１４）３－｛［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛５－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝シクロブタンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（工程１）５－｛（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル｝－２－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－オン
（３Ｒ）－３－ヒドロキシブタン酸メチル３．３４ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、イミダゾール５．１７ｇ（７５．９ｍｍｏｌ）およびｔ－ブチルジメチルシリルクロリド４．５８ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間攪拌した。メタノールおよび水を加えて反応を停止し、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン－メタノール－水（４：１：１）の混合溶媒１２０ｍｌに溶解し、水酸化リチウム一水和物２．１２ｇ（５０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗カルボン酸をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド４．９２ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌後、塩化マグネシウム２．４１ｇ（２５．３ｍｍｏｌ）およびマロン酸モノエチルカリウム６．４６ｇ（３８．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル１５０ｍｌで希釈し、氷冷下で１Ｎ塩酸１００ｍｌを加えた。有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をトルエン５０ｍｌに溶解し、フェニルヒドラジン２．７０ｍｌ（２．９７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間攪拌した。室温に放冷後、反応溶液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３～８０／２０）を用いて精製し、標記化合物７．１１ｇ（収率８４．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.39 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.26-4.17 (1H, m), 3.60 (1H, d, J= 23.5 Hz), 3.45 (1H, d, J = 23.5 Hz), 2.64-2.60 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.88 (9H, s), 0.08 (3H, s), 0.05 (3H, s).
（工程２）５－｛（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル｝－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
実施例１０の工程４のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル］カルバメートの代わりに、工程１で合成した５－｛（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル｝－２－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－オンを用いて同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57-7.50 (3H, m), 7.45-7.43 (2H, m), 5.86 (1H, s), 4.29-4.20 (1H, m), 3.39 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 5.9 Hz), 1.34 (3H, d, J= 6.3 Hz), 0.91 (9H, s), 0.10 (6H, s).
（工程３）４－アミノ－５－｛（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル｝－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
工程２で合成した５－｛（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル｝－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン６．５０ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍＬに溶解し、０℃にて亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル１．９９ｍｌ（１．７３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。酢酸エチルを加えて希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をエタノール－０．５Ｎ塩酸（２：１）の混合溶液３００ｍｌに溶解し、０℃にて亜鉛粉末１８ｇを加えて激しく３０分間攪拌した。飽和重曹水を加えて中和後、反応溶液をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～３０／７０）を用いて精製し、標記化合物３．３９ｇ（収率５５．８％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.40 (4H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 4.19-4.12 (1H, m), 3.20 (1H, brs), 2.83 (3H, s), 2.69 (1H, dd, J = 14.9, 7.0 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 14.9, 4.7 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.88 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.01 (3H, s).
（工程４）４－アミノ－５－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
工程３で合成した４－アミノ－５－｛（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル｝－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン３．３９ｇ（９．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液１３．５ｍｌ（１３．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）を用いて精製し、標記化合物２．１１ｇ（収率９４．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.38 (4H, m), 7.28-7.23 (1H, m), 4.25-4.16 (1H, m), 3.22 (3H, brs), 2.86 (3H, s), 2.70-2.66 (2H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz).
（工程５）３－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－オキソシクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３．００ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解させ、（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン１２．３ｇ（３５．３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１～９０／１０）を用いて精製し、標記化合物３．７９ｇ（収率８９．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.66-5.64 (1H, m), 4.18-4.12 (2H, m), 3.43-3.35 (1H, m), 3.31-3.24 (1H, m), 3.18-2.95 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（工程６）３－｛２－［２－（５－クロロ－２－イソプロポキシベンゾイル）ヒドラジノ］－２－オキソエチル｝シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程５で合成した３－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１．９８ｇ（８．２６ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解し、パラジウム炭素触媒１．００ｇを加え、水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をエタノール２０ｍｌに溶解し、ヒドラジン一水和物２．００ｍｌ（２．０７ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。塩化メチレンで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し得られた粗生成物を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、０℃にてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン５．７５ｍｌ（４．２６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）および５－クロロ－２－イソプロポキシベンゾイルクロリド１．９２ｇ（８．２６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。水を加えて反応を停止した後、有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３～５０／５０）を用いて精製し、標記化合物０．５２ｇ（収率１４．８％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.06-11.00 (1H, m), 8.94-8.88 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.80-4.74 (1H, m), 2.97-2.88 (1H, m), 2.73-2.65 (1H, m), 2.50-2.37 (4H, m), 2.03-1.93 (2H, m), 1.51 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.44 (9H, s).
（工程７）３－｛［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例４の工程２の５－［２－（５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチルの代わりに、工程６で合成した３－｛２－［２－（５－クロロ－２－イソプロポキシベンゾイル）ヒドラジノ］－２－オキソ－エチル｝シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.65-4.59 (1H, m), 3.08-2.89 (3H, m), 2.78-2.69 (1H, m), 2.51-2.40 (2H, m), 2.13-2.04 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.38 (6H, d, J = 5.9 Hz).
（工程８）３－｛［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛５－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝シクロブタンカルボキシアミド
工程７で合成した３－｛［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メチル｝シクロブタンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．２４１ｇ（０．５９２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸－塩化メチレン（１：１）の混合溶液５ｍに溶解し、１時間攪拌後濃縮した。得られた粗カルボン酸をアセトニトリル５．０ｍｌに溶解し、工程４で合成した４－アミノ－５－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン０．１７５ｇ（０．７０６ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン０．１００ｍｌ（０．８９０ｍｍｏｌ）および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）０．２９０ｇ（０．８９０ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。反応溶液を塩化メチレンで希釈後、有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～メタノール／酢酸エチル＝１０／９０）を用いて精製し、標記化合物０．２７０ｇ（収率７８．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91-7.89 (1H, m), 7.50-7.30 (7H, m), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.64-4.58 (1H, m), 4.20-4.13 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.10-3.02 (3H, m), 2.91-2.74 (3H, m), 2.60-2.41 (2H, m), 2.26-2.12 (2H, m), 1.38 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.35 (3H, d, J= 5.9 Hz).
MS (ESI) m/z : 580 [(M+H)+].
（実施例１５）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロペンタンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（工程１）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロペンタンカルボン酸メチル
実施例２８の工程１のシス－３－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸の代わりに、（１Ｓ，３Ｒ）－３－メトキシカルボニルシクロペンタンカルボン酸を用いて、以降実施例２８の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.53-3.43 (1H, m), 3.02-2.92 (1H, m), 2.55-2.46 (1H, m), 2.34-2.03 (5H, m), 1.47 (3H, t, J = 6.7 Hz).
（工程２）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロペンタンカルボキシアミド
実施例２８の工程３のシス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに、工程１で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロペンタンカルボン酸メチルを用いて、同様に反応を行うことによって得られた基質を、実施例６の工程３の４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－３，３－ジメチルブタン酸の代わりに用いて、同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, br s), 7.91 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 7.45-7.32 (4H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.52-4.51 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.41-3.33 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.00-2.90 (1H, m), 2.47-2.39 (1H, m), 2.36-2.26 (1H, m), 2.21-2.08 (3H, m), 2.06-1.97 (1H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ES+APCI) m/z : 552 [(M+H)+].
（実施例１６）（１Ｓ，３Ｒ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロペンタンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（工程１）（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイル｝シクロペンタンカルボン酸メチル
実施例３の工程５の５－メトキシ－３、３－ジメチル－５－オキソペンタン酸の代わりに（１Ｓ，３Ｒ）－３－メトキシカルボニルシクロペンタンカルボン酸を用いて、同様に反応を行い標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, br s), 7.51-7.40 (4H, m), 7.36-7.29 (1H, m), 4.53 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.16 (3H, s), 2.86-2.72 (2H, m), 2.26-2.09 (2H, m), 2.07-1.86 (4H, m).
（工程２）（１Ｓ，３Ｒ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロペンタンカルボキシアミド
実施例８１の工程２のシス－６－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－２－カルボン酸メチルの代わりに工程１で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイル｝シクロペンタンカルボン酸メチルを用いて、以降実施例８１の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92-7.90 (2H, m), 7.52-7.46 (2H, m), 7.45-7.30 (4H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.53-4.51 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.43 (3H, s), 3.43-3.34 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.00-2.91 (1H, m), 2.48-2.40 (1H, m), 2.37-2.27 (1H, m), 2.22-2.08 (3H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ES+APCI) m/z : 552 [(M+H)+].
（実施例１７）シス－３－［５－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（工程１）２－ベンジルオキシ－５－クロロ安息香酸メチル
５－クロロ－２－ヒドロキシ安息香酸メチル１０．０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をアセトン５４ｍＬに溶解し、室温で炭酸カリウム８．１５ｇ（５９．０ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル７．００ｍＬ（１０．１ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で５時間攪拌した。放冷後減圧下溶媒を大部分留去した後、水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、析出した固体を濾取した後、ヘキサンで洗浄し標記化合物９．１１ｇ（収率６１．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.41-7.28 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.17 (2H, s), 3.90 (3H, s).
（工程２）２－ベンジルオキシ－５－クロロベンゾヒドラジド
実施例６の工程１の５－クロロ－２－エトキシ安息香酸メチルの代わりに、工程１で合成した２－ベンジルオキシ－５－クロロ安息香酸メチルを用いて同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.91 (1H, br s), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46-7.35 (6H, m), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.21 (2H, s), 4.13-4.10 (2H, m).
（工程３）シス－３－［５－（２－ベンジルオキシ－５－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
実施例２８の工程１の５－クロロ－２－エトキシベンゾヒドラジドの代わりに工程２で合成した２－ベンジルオキシ－５－クロロベンゾヒドラジドを用いて、以降実施例２８の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58-7.36 (10H, m), 7.36-7.25 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.20 (2H, s), 3.07 (3H, s), 3.01-2.90 (1H, m), 2.53-2.44 (1H, m), 2.39-2.32 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.10-1.81 (4H, m), 1.66-1.33 (3H, m).
（工程４）シス－３－［５－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
工程３で合成したシス－３－［５－（２－ベンジルオキシ－５－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド３．００ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下５％パラジウム炭素触媒１．５０ｇを加えた。反応系内を水素ガスで置換し、室温で２時間攪拌した。放冷後反応系内を窒素ガスで置換し、反応液に塩化メチレンを加えた後セライト濾過しエタノールで洗浄した。濾液及び洗液より溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～７５／２５）を用いて精製し、標記化合物１．７９ｇ（収率７０．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.15 (1H, br s), 7.85 (1H, br s), 7.73-7.70 (1H, m), 7.50-7.44 (2H, m), 7.42-7.35 (3H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.09 (3H, s), 3.06-2.96 (1H, m), 2.59-2.49 (1H, m), 2.44-2.37 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.23-2.16 (1H, m), 2.10-1.87 (3H, m), 1.72-1.56 (2H, m), 1.52-1.39 (1H, m).
MS (ES+APCI) m/z: 508 [(M+H)+].
同時にシス－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－［５－（２－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド０．５９１ｇを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.15 (1H, br s), 7.89 (1H, br s), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.49-7.37 (5H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 7.13-7.10 (1H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 3.08 (3H, s), 3.04-2.94 (1H, m), 2.59-2.49 (1H, m), 2.44-2.37 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.22-2.15 (1H, m), 2.09-1.87 (3H, m), 1.72-1.55 (2H, m), 1.51-1.37 (1H, m).
（実施例１８）シス－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－［５－（２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（工程１）シス－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－［５－（２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
実施例１７の工程４で合成したシス－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－［５－（２－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド０．１００ｇ（０．２１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１．１０ｍＬに溶解し、室温で炭酸カリウム０．０４３８ｇ（０．３１７ｍｍｏｌ）及びヨウ化エタン０．０２０３ｍＬ（０．０３９５ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で６時間攪拌した。放冷後反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）を用いて精製した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加えて析出した固体を濾取して標記化合物０．０９０７ｇ（収率８５．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.63 (1H, br s), 7.49-7.43 (3H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 7.07-6.99 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.07 (3H, s), 3.04-2.95 (1H, m), 2.56-2.47 (1H, m), 2.44-2.37 (1H, m), 2.24-2.15 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.07-1.87 (3H, m), 1.70-1.54 (2H, m), 1.50-1.37 (1H, m), 1.47 (3H, t, J = 6.7 Hz).
MS (ES+APCI) m/z: 502 [(M+H)+].
同様にして以下の実施例１９～実施例２３を合成した。表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
 （実施例２４）シス－３－［５－（５－クロロ－２－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
（工程１）［４－クロロ－２－（５－｛シス－３－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］シクロヘキシル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］トリフルオロメタンスルホン酸
実施例１７の工程４で合成したシス－３－［５－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド０．５００ｇ（０．９８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン９．８０ｍＬに溶解し、－３５℃で２，６－ルチジン０．２２９ｍＬ（０．２１１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン０．０１２０ｇ（０．０９８５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．２４８ｍＬ（０．４１８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら１４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８０／２０）を用いて精製し、標記化合物０．５４４ｇ（収率８６．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62 (1H, br s), 7.58 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.41-7.36 (3H, m), 7.33-7.27 (1H, m), 3.09-2.98 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.56-2.46 (1H, m), 2.44-2.38 (1H, m), 2.24-2.16 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.08-1.88 (3H, m), 1.73-1.55 (2H, m), 1.51-1.38 (1H, m).
（工程２）シス－３－［５－（５－クロロ－２－メチルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
工程１で合成した［４－クロロ－２－（５－｛シス－３－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］シクロヘキシル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］トリフルオロメタンスルホン酸０．１００ｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１．６ｍＬに溶解し、室温で１，１´－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド－塩化メチレン錯体０．０２５５ｇ（０．０３１２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（５０％テトラヒドロフラン溶液）０．１１８ｇ（０．４６９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．０６４８ｇ（０．４６９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１３０℃で３０分間攪拌した。放冷後反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）を用いて精製した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加えて析出した固体を濾取し、標記化合物０．０４５８ｇ（収率５７．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.73 (1H, br s), 7.49-7.43 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 7.33-7.25 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.05-2.95 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.58-2.48 (1H, m), 2.44-2.36 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.22-2.15 (1H, m), 2.09-1.86 (3H, m), 1.72-1.55 (2H, m), 1.51-1.37 (1H, m).
MS (ES+APCI) m/z: 506 [(M+H)+].
（実施例２５）シス－３－［５－（５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（工程１）２－アリルオキシ－５－クロロ安息香酸メチル
５－クロロサリチル酸メチル１１．２ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム８．２９ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）およびアリルブロミド５．０８ｍＬ（７．２６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７０／３０）で精製し、標記化合物１２．９ｇ（収率９４．６％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.07-6.02 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.61-4.61 (2H, m), 3.90 (3H, s).
（工程２）３－アリル－５－クロロ－２－ヒドロキシ安息香酸メチル
工程１で合成した２－アリルオキシ－５－クロロ安息香酸メチル１２．９ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）をＮ－メチル－２－ピロリドン２５ｍＬに溶解し、２００℃で７時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～７０／３０）で精製し、標記化合物１１．０ｇ（収率８５．３％）を油状物質として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 10.98 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.99-5.96 (1H, m), 5.13-5.09 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.41-3.40 (2H, m).
（工程３）５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸メチル
工程２で合成した３－アリル－５－クロロ－２－ヒドロキシ安息香酸メチル１１．０ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、０℃で攪拌した。ここにジルコニウムテトラクロリド１３．５ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えてゆき、添加終了後、室温で１８時間攪拌した。反応液に氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮してえられた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７０／３０）で精製し、標記化合物５．８０ｇ（収率５２．９％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.68 (1H, m), 7.26-7.26 (1H, m), 5.11-5.09 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.35-3.30 (1H, m), 2.83-2.80 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 5.9 Hz).
（工程４）５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボン酸メチル
工程３で合成した５－クロロ－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸メチル５．２２ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素５０ｍＬに溶解し、Ｎ－ブロモコハク酸イミド４．３１ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）および２，２‘－アゾビス（イソブチロニトリル）１．１３ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。室温に戻し、析出物を濾過して除去した。濾液を塩化メチレンで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７５／２５）で精製し、標記化合物３．８２ｇ（収率７３．９％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 1.0 Hz), 4.00 (3H, s), 2.53 (3H, d, J = 1.0 Hz).
（工程５）５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボン酸
工程４で合成した５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボン酸メチル３．８２ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）をメタノール９０ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下留去してメタノールを除去した後、氷冷下２Ｎ塩酸を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮後、標記化合物３．５７ｇ（収率９９．７％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.43 (1H, s), 2.55 (3H, s).
（工程６）シス－３－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例４０の工程６の（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、シス－３－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.43 (2H, m), 7.42-7.25 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.06 (3H, s), 2.39-2.28 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.22-2.18 (1H, m), 2.02-1.87 (3H, m), 1.74-1.59 (1H, m), 1.56-1.24 (3H, m).
（工程７）シス－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（ヒドラジンカルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド
工程６で合成したシス－３－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸メチル３．００ｇ（８．０８ｍｍｏｌ）をメタノール８１ｍＬに溶解し、室温でヒドラジン一水和物１０．１ｇ（２０２ｍｍｏｌ）を加え室温で１８時間及び５０℃で２時間攪拌した。放冷後溶媒を減圧下大部分留去し、析出した固体を濾取した後エタノール及びジイソプロピルエーテルで洗浄して標記化合物２．０５ｇ（収率６８．４％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.99-8.92 (2H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.37-7.28 (3H, m), 4.17-4.13 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.42-2.31 (1H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 2.07 (3H, s), 1.83-1.47 (5H, m), 1.39-1.20 (3H, m).
（工程８）シス－３－｛［（５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボニル）アミノ］カルバモイル｝－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
工程７で合成したシス－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（ヒドラジンカルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド０．４００ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３．６０ｍＬに溶解し、室温で工程５で合成した５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボン酸０．２２７ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１４６ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）０．２０６ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチル及びヘキサンを加えて析出した固体を濾取し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記化合物０．５３４ｇ（収率８７．９％）を固体として得た
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.25-10.03 (2H, m), 9.03-9.01 (1H, m), 7.83-7.79 (1H, m), 7.56-7.47 (3H, m), 7.38-7.29 (3H, m), 6.70-6.67 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.04 (3H, s), 2.57-2.29 (2H, m), 2.09 (3H, s), 1.95-1.77 (4H, m), 1.67-1.51 (1H, m), 1.43-1.29 (3H, m).
（工程９）シス－３－［５－（５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
実施例２８の工程２のシス－３－｛［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに工程８で合成したシス－３－｛［（５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボニル）アミノ］カルバモイル｝－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミドを用いて、実施例２８の工程２と同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1H, br s), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.42-7.38 (2H, m), 7.33-7.27 (1H, m), 6.44-6.42 (1H, m), 3.09-3.07 (3H, m), 3.07-2.99 (1H, m), 2.58-2.49 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.46-2.39 (1H, m), 2.25-2.16 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.09-1.90 (3H, m), 1.75-1.57 (2H, m), 1.51-1.38 (1H, m).
MS (ES+APCI) m/z: 546 [(M+H)+].
（実施例２６）シス－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－［５－（２－エトキシ－５－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
（工程１）２－ベンジルオキシ－５－フルオロ安息香酸メチル
実施例１７の工程１の５－クロロ－２－ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに５－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸メチルを用いて、同様に反応を行い標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.53 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.34-7.29 (1H, m), 7.16-7.10 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 5.15 (2H, s), 3.91 (3H, s).
（工程２）２－ベンジルオキシ－５－フルオロ安息香酸
実施例２５の工程５の５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボン酸メチルの代わりに工程１で合成した２－ベンジルオキシ－５－フルオロ安息香酸メチルを用いて、同様に反応を行い標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.82 (1H, br s), 7.90 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.48-7.39 (5H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 5.28 (2H, s).
（工程３）シス－３－［５－（２－ベンジルオキシ－５－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
実施例２５の工程８の５－クロロ－２－メチルベンゾフラン－７－カルボン酸の代わりに実施例２で合成した２－ベンジルオキシ－５－フルオロ安息香酸を用いて、以降実施例２５の工程８から工程９までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J= 8.5, 3.0 Hz), 7.50-7.43 (5H, m), 7.41-7.38 (4H, m), 7.34-7.27 (2H, m), 7.18-7.15 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J= 9.1, 4.3 Hz), 5.17 (2H, s), 3.07 (3H, s), 2.98-2.92 (1H, m), 2.50-2.44 (1H, m), 2.37-2.34 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.06-2.03 (2H, m), 1.96-1.82 (2H, m), 1.59-1.38 (3H, m).
以降、実施例１７の工程４および実施例１８の工程１と同様に反応を行い、以下の実施例２６～実施例２７を合成した。表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
 （実施例２８）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（工程１）シス－３－｛［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例６の工程１で合成した５－クロロ－２－エトキシベンゾヒドラジド３．５０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５４ｍＬに溶解し、室温でシス－３－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸３．０４ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール２．２０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）３．１３ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を加え室温で１５時間攪拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物５．７３ｇ（収率９１．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.10-11.05 (1H, m), 9.49-9.45 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.67 (3H, s), 2.44-2.32 (2H, m), 2.24-2.17 (1H, m), 2.04-1.90 (3H, m), 1.66 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.60-1.48 (2H, m), 1.47-1.29 (2H, m).
（工程２）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
工程１で合成したシス－３－｛［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル５．７３ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）に、トリメチルシリルポリりん酸１２．０ｇを１，２－ジクロロエタン１８．０ｍＬに溶解させた液体を室温で加え、９０℃で４時間攪拌した。放冷後反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加え、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００）を用いて精製し、標記化合物３．６３ｇ（収率６６．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 3.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.08-2.99 (1H, m), 2.54-2.42 (2H, m), 2.24-2.17 (1H, m), 2.13-1.99 (2H, m), 1.86-1.74 (1H, m), 1.67-1.55 (1H, m), 1.52-1.44 (2H, m), 1.48 (3H, t, J = 6.7 Hz).
（工程３）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
工程２で合成したシス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル３．７４ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）をメタノール１０３ｍＬに溶解し、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５１．３ｍＬ（５１．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間及び室温で１３時間攪拌した。放冷後反応液に１Ｎ塩酸５３．０ｍＬを加えた。溶媒を大部分減圧下留去し、水を加えた後塩化メチレンで抽出した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル及びヘキサンを加えて析出した固体を濾取して標記化合物３．１９ｇ（収率８８．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 3.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.10-3.00 (1H, m), 2.58-2.47 (2H, m), 2.26-2.10 (2H, m), 2.07-2.00 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.68-1.43 (3H, m), 1.47 (3H, t, J = 6.7 Hz).
（工程４）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
工程３で合成したシス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸０．３４５ｇ（０．９８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４．９ｍＬに溶解し、室温でＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）０．３７４ｇ（０．９８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．１７１ｍＬ（１．２７ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及び４－アミノアンチピリン０．２００ｇ（０．９８４ｍｍｏｌ）を加えて室温で５．５時間攪拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８０／２０）を用いて精製し、標記化合物０．４５４ｇ（収率８６．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.45 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.41-7.37 (3H, m), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.07 (3H, s), 2.99 (1H, tt, J = 12.7, 3.6 Hz), 2.51 (1H, tt, J = 12.7, 3.6 Hz), 2.40 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.22 (3H, s), 2.17 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.05-1.97 (2H, m), 1.91 (1H, q, J = 12.7 Hz), 1.64-1.55 (2H, m), 1.48-1.40 (4H, m).
MS (ES+APCI) m/z: 536 [(M+H)+].
同様にして以下の実施例２９～実施例３３を合成した。表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
 （実施例３４）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（シス－３－ヒドロキシシクロブチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（工程１）５－（３－ベンジルオキシシクロブチル）－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
実施例３６の工程１の３－［ｔｅｒｔ－ブチル－（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸の代わりに、３－ベンジルオキシシクロブタンカルボン酸を用いて、同様に反応を行い、シス異性体（中間体３５ａ）およびトランス異性体（中間体３５ｂ）をそれぞれ固体として得た。
中間体３５ａ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.46-7.29 (7H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 4.46 (2H, s), 4.34-4.22 (1H, m), 3.43 (2H, s), 3.36-3.24 (1H, m), 2.63-2.53 (2H, m), 2.48-2.37 (2H, m).
中間体３５ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.41-7.30 (7H, m), 7.22-7.15 (1H, m), 4.47 (2H, s), 4.11-4.04 (1H, m), 3.44 (2H, s), 2.97-2.83 (1H, m), 2.67-2.55 (2H, m), 2.27-2.15 (2H, m).
（工程２）４－アミノ－５－（３－ベンジルオキシシクロブチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
実施例１４の工程２の５－｛（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル｝－２－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに、工程１で合成した中間体３５ａを用いて、以降実施例１４の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.21 (10H, m), 4.49 (2H, s), 4.34-4.27 (1H, m), 3.63-3.53 (1H, m), 3.06-2.98 (1H, m), 2.81-2.74 (2H, m), 2.73 (3H, s), 2.58-2.47 (2H, m).
（工程３）４－アミノ－５－（３－ヒドロキシシクロブチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
工程２で合成した４－アミノ－５－（３－ベンジルオキシシクロブチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン０．６１０ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム炭素触媒１６０ｍｇを加えた後、水素雰囲気下で室温にて３６時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→メタノール／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００→０／１００～５／９５）を用いて精製し、標記化合物０．３４０ｇ（収率７４．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.52-7.47 (2H, m), 7.45-7.42 (2H, m), 7.36-7.31 (1H, m), 4.51-4.42 (1H, m), 3.67-3.58 (1H, m), 2.87-2.78 (5H, m), 2.42-2.35 (2H, m).
（工程４）３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（シス－３－ヒドロキシシクロブチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
工程３で合成した４－アミノ－５－（３－ヒドロキシシクロブチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン０．０８８０ｇ（０．３３９ｍｍｏｌ）及び実施例２８の工程３で合成したシス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸０．１３１ｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）をメタノール１．７０ｍＬに溶解し、室温で４－（４，６－ジメトキシ－１、３、５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）０．１０３ｇ（０．３７３ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８０／２０）を用いて精製し、標記化合物０．１２７ｇ（収率６３．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.01 (1H, br s), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51-7.38 (5H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.32-4.21 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.16-3.06 (1H, m), 2.97 (3H, s), 2.84-2.69 (4H, m), 2.51-2.41 (1H, m), 2.37-2.19 (3H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.94-1.75 (3H, m), 1.61-1.50 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.23-1.10 (1H, m).
MS (ES+APCI) m/z: 592 [(M+H)+].
同様にして以下の実施例３５を合成した。表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
 （実施例３６）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（シス－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
（工程１）５－｛シス－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチルシクロブチル］｝２－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－オン
ＵＳ２０１１／１１２０５２Ａ１に記載の方法により合成した３－［ｔｅｒｔ－ブチル－（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸５．００ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド４．７８ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌後、塩化マグネシウム１．９５ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）およびマロン酸モノエチルカリウム４．１８ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル１５０ｍｌで希釈し、氷冷下で１Ｎ塩酸１００ｍｌを加えた。有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をトルエン５０ｍｌに溶解し、フェニルヒドラジン２．４２ｍｌ（２．６６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間攪拌した。室温に放冷後、反応溶液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３～８０／２０）を用いて精製し、標記化合物４．０９ｇ（収率５５．６％）を油状物質として得た。なお、ジアステレオマーはカラム精製により分離・除去した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.39 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.45 (2H, s), 2.94-2.85 (1H, m), 2.37-2.29 (4H, m), 1.45 (3H, s), 0.89 (9H, s), 0.09 (6H, s).
（工程２）４－アミノ－５－（シス－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン  
実施例１４の工程２の５－｛（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル｝－２－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに、工程１で合成した５－｛３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチルシクロブチル｝－２－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－オンを用いて、以降実施例１４の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.24-7.22 (1H, m), 3.02-2.93 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.60-2.51 (4H, m), 1.49 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 274 [(M+H)+].
以降実施例３４の工程４と同様に反応を行い、以下の実施例３６を合成した。表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
 （実施例３７）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシ－３－ピリジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（工程１）５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－カルボヒドラジド
５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－カルボン酸（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、濃硫酸５滴を加えた後、６時間加熱還流した。室温まで放冷後、析出した固体を濾過して除き、濾液の溶媒を減圧下に留去して、５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－カルボン酸メチルを得た。得られたメチルエステル体をエタノール１００ｍＬに溶解し、ヒドラジン一水和物１４．４ｍＬ（１４．９ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。室温まで放冷後、減圧下に溶媒を約１／３量まで留去した。析出した固体を吸引ろ過して集め、少量のエタノールおよび酢酸エチルで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物１．８５ｇ（収率５７．６％） を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.36 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.61 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 3.1 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z : 216 [(M+H)+].
（工程２）シス－３－｛［（５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－カルボニル）アミノ］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例２８の工程１の５－クロロ－２－エトキシベンゾヒドラジドの代わりに、工程１で合成した５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－カルボヒドラジドを用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 10.34 (1H, br s), 10.16 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.44 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.61 (3H, s), 2.41-2.32 (2H, m), 1.99-1.96 (1H, m), 1.90-1.87 (1H, m), 1.81-1.76 (2H, m), 1.52-1.16 (7H, m).
MS (APCI) m/z: 384 [(M+H)+].
（工程３）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシ－３－ピリジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例４の工程２の５－［２－（５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチルの代わりに、工程２で合成したシス－３－｛［（５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－カルボニル）アミノ］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルを用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23-8.22 (2H, m), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.70 (3H, s), 3.06-3.03 (1H, m), 2.54-2.44 (2H, m), 2.23-2.20 (1H, m), 2.11-2.09 (1H, m), 2.03-2.02 (1H, m), 1.80 (1H, q, J = 12.8 Hz), 1.66-1.43 (6H, m).
MS (APCI) m/z: 366 [(M+H)+].
（工程４）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシ－３－ピリジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
工程３で合成したシス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシ－３－ピリジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル１．７３ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬおよびメタノール１０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９．４４ｍＬ（９．４４ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸１０ｍＬを加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下留去して、標記化合物１．５１ｇ（収率９０．８％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.21 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.14-3.10 (1H, m), 2.47-2.43 (1H, m), 2.33-2.30 (1H, m), 2.11-2.09 (1H, m), 1.98-1.96 (1H, m), 1.91-1.83 (1H, m), 1.59 (1H, q, J= 12.6 Hz), 1.50-1.26 (6H, m).
MS (APCI) m/z: 352 [(M+H)+].
（工程５）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシ－３－ピリジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
実施例２８の工程４のシス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、工程４で合成したシス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシ－３－ピリジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.07 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.52-7.48 (2H, m), 7.37-7.30 (3H, m), 4.44 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.19-3.08 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.60-2.55 (1H, m), 2.25-2.22 (1H, m), 2.12-2.07 (4H, m), 1.92-1.90 (2H, m), 1.71 (1H, q, J = 12.6 Hz), 1.53-1.41 (3H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 537.2 [(M+H)+].
同様にして以下の実施例３８を合成した。表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
 （実施例３９）シス－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシ－３－ピリジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
（工程１）５－クロロ－２－イソプロポキシピリジン－３－カルボン酸
５５％水素化ナトリウム２６．３ｇ（６０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４３１ｍＬに氷冷下懸濁させた後、２－プロパノール４０．０ｍＬ（３１．１ｇ、５１７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。氷冷下５０分間攪拌した後、２，５－ジクロロピリジン－３－カルボン酸３３．１ｇ（１７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５０ｍＬ懸濁液を氷冷下３０分間かけて滴下した。室温で１．５時間攪拌し、テトラヒドロフラン４３１ｍＬを追加した後８０℃で１５分間攪拌した。反応液を放冷後、氷冷下１Ｎ塩酸７００ｍＬを加えた。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル５００ｍＬを加えた後、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をヘキサンに懸濁させた後濾取し標記化合物３０．１ｇ（収率８１．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.81 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.65-5.57 (1H, m), 1.49 (6H, d, J = 6.1 Hz).
（工程２）シス－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシ－３－ピリジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
実施例３７の工程１の５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－カルボン酸の代わりに工程１で合成した５－クロロ－２－イソプロポキシピリジン－３－カルボン酸を用いて、以降実施例３７の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.23 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.37-5.28 (1H, m),  3.15-3.09 (1H, m), 2.47-2.41 (1H, m), 2.34-2.31 (1H, m), 2.11-2.09 (1H, m), 1.99-1.86 (2H, m), 1.58 (1H, q, J = 12.6 Hz), 1.50-1.41 (2H, m), 1.38-1.26 (7H, m).
MS (APCI) m/z: 366 [(M+H)+].
以降実施例２８の工程４と同様に反応を行い、以下の実施例３９を合成した。表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
 （実施例４０）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（工程1）シス－シクロヘキサン－１，３－ジカルボン酸エチル
シス－シクロヘキサン－１，３－ジカルボン酸５３．０ｇ（３０８ｍｍｏｌ）をエタノール５００ｍｌに溶解し、濃硫酸８．０ｍｌを加え、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下で１／５まで濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、標記化合物７２．０ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.12 (4H, q, J = 7.0 Hz), 2.33-2.26 (2H, m), 2.24-2.19 (1H, m), 1.91-1.86 (1H, m), 1.55 (2H, q, J = 12.5 Hz), 1.40-1.29 (2H, m), 1.24 (6H, t, J = 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 229 [(M+H)+].
（工程２）（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸
工程１で合成したシス－シクロヘキサン－１，３－ジカルボン酸エチル２２．８ｇ（９９．９ｍｍｏｌ）を出発物質としてＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３（２００５）２５０９－２５２２の方法に従いリパーゼＡＹＳを用いて標記化合物１９．６ｇ（収率９８．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.37-2.21 (3H, m), 2.03-1.94 (2H, m), 1.91-1.86 (1H, m), 1.54 (1H, q, J = 12.5 Hz), 1.40-1.28 (3H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（工程３）（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸エチル
工程２で合成した（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸１．９６ｇ（９．７８ｍｍｏｌ）および、実施例６の工程１で合成した５－クロロ－２－エトキシベンゾヒドラジド２．００ｇ（９．３２ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）２．１４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１．５１ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶解し、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝１５／８５～４０／６０）により精製し、標記化合物２．０８ｇ（収率５６．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.43-2.29 (2H, m), 2.22-2.16 (1H, m), 2.02-1.90 (3H, m), 1.72 (1H, q, J = 12.7 Hz), 1.66 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.59-1.50 (1H, m), 1.45-1.29 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 397 [(M+H)+].
（工程４）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
トリメチルシリルポリりん酸４．００ｇを１，２－ジクロロエタン８ｍＬに溶解し、工程３で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸エチル２．０８ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）を加え９０℃で６時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和重曹水を少量ずつ加え中和した。塩化メチレンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；酢酸エチル／塩化メチレン＝５／９５～２５／７５）により精製し、標記化合物１．８９ｇ（収率９５．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.17 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.16 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.05 (1H, tt, J = 12.3, 3.6 Hz), 2.53-2.44 (2H, m), 2.23 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.14-1.98 (2H, m), 1.81 (1H, q, J = 13.0 Hz), 1.68-1.60 (1H, m), 1.53-1.46 (5H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 379 [(M+H)+].
（工程５）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
工程４で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル１．８９ｇ（４．９９ｍｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５．０ｍｌ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４５分攪拌した。反応液を室温まで冷却し１Ｎ塩酸３０ｍｌを加えたのち、塩化メチレンで４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下濃縮し、標記化合物１．８１ｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.04 (1H, tt, J = 12.2, 3.4 Hz), 2.56-2.46 (2H, m), 2.22 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.16-2.11 (1H, m), 2.05-1.99 (1H, m), 1.81 (1H, q, J = 12.7 Hz), 1.61 (1H, qd, J = 12.7, 3.4 Hz), 1.52-1.44 (5H, m).
（工程６）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
４－アミノアンチピリン０．９００ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）および工程５で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸１．７６ｇ（５．００ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）２．５３ｇ（６．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．５４ｍＬ、（１．１４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；メタノール／塩化メチレン＝０／１００～７／９３）により精製した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄・濾過し、標記化合物１．６５ｇ（収率６９．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.45 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.41-7.37 (3H, m), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.07 (3H, s), 2.99 (1H, tt, J = 12.7, 3.6 Hz), 2.51 (1H, tt, J = 12.7, 3.6 Hz), 2.40 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.22 (3H, s), 2.17 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.05-1.97 (2H, m), 1.91 (1H, q, J = 12.7 Hz), 1.64-1.55 (2H, m), 1.48-1.40 (4H, m).
MS (APCI) m/z: 536 [(M+H)+].
（実施例４１）（１Ｓ，３Ｒ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
実施例４０の工程２のリパーゼＡＹＳの代わりにＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３（２００５）２５０９－２５２２の方法に従いリパーゼＰＳを用いて、以降実施例４０の工程６までと同様に反応を行い、標記化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.45 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.41-7.37 (3H, m), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.07 (3H, s), 2.99 (1H, tt, J = 12.7, 3.6 Hz), 2.51 (1H, tt, J = 12.7, 3.6 Hz), 2.40 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.22 (3H, s), 2.17 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.05-1.97 (2H, m), 1.91 (1H, q, J = 12.7 Hz), 1.64-1.55 (2H, m), 1.48-1.40 (4H, m).
MS (APCI) m/z: 536 [(M+H)+].
（実施例４２）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
（工程１）５－クロロ－２－イソプロポキシ安息香酸メチル
５－クロロ－２－イソプロポキシ安息香酸５．００ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）をトルエン４６．６ｍＬとメタノール４．７０ｍＬの混合溶媒に溶解し、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液）１４．０ｍＬ（２８．０ｍｍｏｌ）を水冷下１５分間かけて滴下した。室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を１，４－ジオキサン及びエタノールに溶解させて再度溶媒を減圧下留去し標記化合物の粗生成物５．３３ｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.69-4.61 (1H, m), 3.79 (3H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.1 Hz).
（工程２）５－クロロ－２－イソプロポキシベンゾヒドラジド
実施例６の工程１の５－クロロ－２－エトキシ安息香酸メチルの代わりに工程１で合成した５－クロロ－２－イソプロポキシ安息香酸メチルを用いて、同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.03 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.76-4.66 (1H, m), 4.17-4.14 (2H, m), 1.44 (6H, d, J = 6.1 Hz).
（工程３）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
実施例４０の工程３の５－クロロ－２－エトキシベンゾヒドラジドの代わりに工程２で合成した５－クロロ－２－イソプロポキシベンゾヒドラジドを用いて、以降実施例４０の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.66-4.58 (1H, m), 3.09-3.00 (1H, m), 2.58-2.46 (2H, m), 2.26-2.19 (1H, m), 2.18-2.12 (1H, m), 2.07-2.01 (1H, m), 1.88-1.75 (1H, m), 1.68-1.45 (3H, m), 1.38 (6H, d, J = 6.1 Hz).
以降、実施例４０の工程６と同様反応を行い、以下の実施例４２を合成した。表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
 （実施例４３）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシ－３－ピリジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（工程１）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシ－３－ピリジル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸
実施例４２の工程１の５－クロロ－２－イソプロポキシ安息香酸代わりに実施例３９の工程１で合成した５－クロロ－２－イソプロポキシピリジン－３－カルボン酸を用いて、以降実施例４２の工程１から工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26-8.19 (2H, m), 5.42-5.33 (1H, m), 3.11-3.00 (1H, m), 2.60-2.47 (2H, m), 2.27-2.12 (2H, m), 2.08-2.01 (1H, m), 1.88-1.74 (1H, m), 1.68-1.45 (3H, m), 1.40 (6H, d, J = 6.1 Hz).
以降、実施例４０の工程６と同様に反応を行い、以下の実施例４３を合成した。表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
 （実施例４４）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（５－エチル－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
（工程１）５－エチル－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
実施例５３の工程２の３－オキソ－５－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチルの代わりに、３－オキソペンタン酸メチルを用いて、以降実施例５３の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.40-7.37 (2H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 5.43 (1H, s), 3.06 (3H, s), 2.54 (2H, q, J = 7.9 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.9 Hz).
（工程２）４－アミノ－５－エチル－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
実施例１４の工程３の５－｛（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル｝－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに、工程１で合成した５－エチル－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンを用いて同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.40 (4H, m), 7.28-7.21 (1H, m), 2.97-2.90 (2H, br m), 2.84 (3H, s), 2.57 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz).
以降、実施例４０の工程６と同様に反応を行い、以下の実施例４４～実施例４６を合成した。表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
 （実施例４７）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－エチル－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
（工程１）１－エチル－５－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
５－メチル－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－オン５５４ｍｇ（３．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３．２ｍＬ溶液にヨウ化エタン０．６４５ｍＬ（１．２５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を加えて、封管中１００℃にて６時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮して得た残渣に飽和重曹水１５ｍＬを加えて、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８２／１８）にて精製し、標記化合物３２３ｍｇ（収率５０．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.43 (2H, m), 7.41-7.38 (2H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 5.44 (1H, s), 3.57 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, s), 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 203 [(M+H)+]
（工程２）４－アミノ－１－エチル－５－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
実施例８の工程７の１－フェニル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－オンの代わりに工程１で合成した１－エチル－５－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンを用いて、以下実施例８の工程８までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 3.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.91 (2H, br s), 2.14 (3H, s), 0.73 (3H, t, J = 6.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 218 [(M+H)+].
以降、実施例４０の工程６と同様に反応を行い、以下の実施例４７～実施例４９を合成した。表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
 （実施例５０）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（工程１）３－アミノ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オン
実施例８の工程７の１－フェニル－６－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－オンの代わりに、ＵＳ２００７／４９５７４記載の方法で合成した１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－オンを用いて、以降実施例８の工程８までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.49-7.46 (2H, m), 7.43-7.42 (2H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 3.04 (2H, t, J= 5.7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.97-1.93 (2H, m), 1.77-1.72 (2H, m).
以降実施例４０の工程６と同様に反応を行い、以下の実施例５０～実施例５１を合成した。表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
 （実施例５２）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１，５－ジメチル－３－オキソ－２－（２－ピリジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
（工程１）４－アミノ－１，５－ジメチル－２－（２－ピリジル）ピラゾール－３－オン
実施例５の工程４の１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－オンの代わりに、実施例５の工程２で合成した２－（６－クロロ－２－ピリジル）－１、５－ジメチルピラゾール－３－オンを用いて、以降実施例５の工程５までと同様に反応を行い、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル）で精製することで、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49-8.48 (1H, m), 8.08-8.06 (1H, m), 7.81-7.79 (1H, m), 7.14-7.11 (1H, m), 3.10 (3H, s), 2.91 (2H, s), 2.19 (3H, s).
以降実施例４０の工程６と同様に反応を行い、以下の実施例５２を合成した。表１３に示す。
（実施例５３）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
（工程１）３－オキソ－５－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチル
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔａｒｎｓａｃｔｉｏｎｓ１，１９８５，１３５５－１３６２．記載の方法に従い合成したＮ－トリフルオロアセチル－β－アラニン１０．０ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２５０ｍＬ溶液に、氷冷下、１，１‘－カルボニルジイミダゾール９．６４ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。別の反応容器にマロン酸モノエチルカリウム１０．１ｇ（５９．４ｍｍｏｌ）と塩化マグネシウム６．１７ｇ（６４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５０ｍＬに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン９．０４ｍＬ（６．５６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌後、上記反応液を１時間かけて滴下した。反応液を室温で６２時間撹拌後、氷冷し、水を加えた後、濃塩酸で酸性とした。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物１２．２ｇ（収率８８．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.99 (1H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.63 (2H, q, J= 5.7 Hz), 3.48 (2H, s), 2.89 (2H, t, J= 5.7 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (APCI) m/z : 256[(M+H)+].
（工程２）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（５－オキソ－１－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド
工程１で合成した３－オキソ－５－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ペンタン酸エチル１２．１ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）のトルエン２５０ｍＬ溶液に、フェニルヒドラジン４．７６ｍＬ（５．２３ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、発生する水を除去しながら２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を氷冷し、析出した固体を濾取、乾燥することで標記化合物９．９４ｇ（収率７０．１％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.57 (1H, s), 9.53 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.42 (1H, s), 3.45 (2H, q, J = 6.7 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z : 300[(M+H)+].
（工程３）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド
工程２で合成した２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（５－オキソ－１－フェニル－４Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド２．００ｇ（６．６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ溶液に、ヨウ化メタン２．０８ｍＬ（４．７４ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）を加え、封管中、１００℃で５時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に飽和重曹水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣に酢酸エチルを加え固化し、固体を濾取、乾燥することで標記化合物１．４１ｇ（収率６７．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (1H, s), 7.43-7.48 (2H, m), 7.35-7.31 (3H, m), 5.31 (1H, s), 3.47 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.04 (3H, s), 2.79 (2H, t, J= 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z : 314[(M+H)+].
（工程４）２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－４－ニトロ－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド
工程３で合成した２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド１．７２ｇ（５．４９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸１７ｍＬ溶液に、濃硝酸１．０６ｍＬ（１．４８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁、固体を濾取、乾燥することで標記化合物１．７０ｇ（収率８６．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.35 (1H, t, J= 6.1 Hz), 7.64-7.55 (3H, m), 7.48-7.46 (2H, m), 3.83 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.35 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 359[(M+H)+].
（工程５）Ｎ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
工程４で合成した２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－４－ニトロ－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミド１．６０ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）のエタノール２２ｍＬ懸濁液に、１０％パラジウム炭素触媒０．５００ｇを加え、水素雰囲気下、５０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷後、窒素置換し、反応液を濾過、減圧濃縮することで標記化合物１．４６ｇ（収率９９．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, s), 7.47-7.42 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 3.65 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.03 (2H, s), 2.87-2.82 (5H, m).
MS (APCI) m/z : 329[(M+H)+].
（工程６）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－５－｛２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
実施例４０の工程５で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸０．７０２ｇ（２．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶かし、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）０．９１３ｇ（２．４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．４１８ｍＬ（０．３１０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１５分攪拌した。ここに、工程５で合成したＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド０．６５７ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水、飽和重曹水を加え、酢酸エチル／塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた粗生成物をアミノシリカ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン→酢酸エチル／メタノール／塩化メチレン＝２９／６６／５～０／９５／５→９５／０／５～７６／１９／５）で精製し、標記化合物０．６９０ｇ（収率５２．２％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.84 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49-7.46 (2H, m), 7.42-7.40 (2H, m), 7.35-7.33 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.76-3.73 (2H, m), 3.09-2.99 (3H, m), 3.08 (3H, s), 2.55-2.52 (1H, m), 2.43-2.41 (1H, m), 2.22-2.19 (1H, m), 2.06-2.04 (2H, m), 1.94 (1H, q, J = 12.5 Hz), 1.69-1.64 (2H, m), 1.52-1.48 (1H, m), 1.46 (3H, t, J= 7.0 Hz).
（工程７）（１Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－［５－（２－アミノエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
工程６で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－５－｛２－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド０．６９０ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．００ｍＬ（４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、濾液を濃縮して標記化合物０．３８８ｇ（収率６５．８％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.47-7.46 (2H, m), 7.41-7.40 (3H, m), 7.31-7.30 (1H, m), 7.23 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.09 (3H, s), 3.07-3.06 (1H, m), 3.04-3.02 (2H, m), 2.88-2.86 (2H, m), 2.54-2.48 (1H, m), 2.43 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.21-2.19 (1H, m), 2.09-2.03 (2H, m), 1.94 (1H, q, J = 12.5 Hz), 1.70-1.60 (2H, m), 1.52-1.52 (1H, m), 1.48 (3H, t, J = 6.8 Hz).
（工程８）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－｛５－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
工程７で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－［５－（２－アミノエチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド０．３８５ｇ（０．６８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール（１／１）１６ｍＬに溶かし、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．５７８ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌した。ここに、ホルムアルデヒド水溶液（３６－３８％）０．５６３ｍＬ（０．６１４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を滴下して行き、添加後、室温で０．５間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、残渣に水、飽和重曹水を加え中和後、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン＝２７／６３／１０－０／９０／１０～酢酸エチル／メタノール／塩化メチレン＝９０／０／１０－７２／１８／１０）で精製し、標記化合物０．３１３ｇ（収率７７．５％）を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.62 (1H, s), 7.47-7.45 (2H, m), 7.41-7.40 (3H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.08 (3H, s), 3.02-3.00 (1H, m), 2.88-2.84 (2H, m), 2.61-2.57 (2H, m), 2.53-2.50 (1H, m), 2.39 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.29 (6H, s), 2.18-2.16 (1H, m), 2.04-2.01 (2H, m), 1.92 (1H, q, J= 12.5 Hz), 1.68-1.56 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.45-1.41 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 593 [(M+H)+].
（実施例５４）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－｛５－［（１Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチルエチル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
（工程１）Ｎ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体５４ａ）
実施例５３の工程１のＮ－トリフルオロアセチル－β－アラニンの代わりにＥｕｒｏｐｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，２９，５７７４－５７８８．記載の方法に従い合成したＮ－トリフルオロアセチル－β－アミノイソブタン酸を用いて、以下実施例５３の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.47 (1H, s), 7.48-7.41 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 3.74-3.58 (2H, m), 3.15-3.06 (1H, m), 2.96 (2H, s), 2.87 (3H, s), 1.37 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z : 343[(M+H)+].
（工程２）（＋）－Ｎ－［（２Ｓ）－２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体５４ｂ）および（－）－Ｎ－［（２Ｒ）－２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体５４ｃ）
工程１で合成したＮ－［２－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロピル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（中間体５４ａ）５．２６ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ，エタノール／ヘキサン＝１／１）で分割し、標記化合物（（＋）体、中間体５４ｂ）２．４８ｇ（収率４７．１％，＞９９％ｅｅ）を固体として、標記化合物（（－）体、中間体５４ｃ）２．５８ｇ（収率４９．０％，＞９９％ｅｅ）を固体としてそれぞれ得た。
中間体５４ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, s), 7.48-7.41 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 3.75-3.64 (2H, m), 3.14-3.01 (3H, m), 2.87 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :343[(M+H)+].
[α]D 20 +94.9 (c = 1.01, MeOH).
（２Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチルプロパン酸を用いて中間体５４ａに相当する化合物を合成し、中間体５４ｂが（Ｓ）体であることを確認した。
中間体５４ｃ
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, s), 7.47-7.41 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 3.75-3.63 (2H, m), 3.14-3.01 (3H, m), 2.87 (3H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z :343[(M+H)+].
[α]D 20 -95.0 (c = 1.00, MeOH).
（２Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチルプロパン酸用いて中間体５４ａに相当する化合物を合成し、中間体５４ｃが（Ｒ）体であることを確認した。
以降、実施例５３の工程６から工程８までと同様に反応を行い、以下の実施例５４～実施例５６を合成した。表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
 （実施例５７）（＋）－（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
（工程１）３－ベンジルオキシプロパナール
塩化オキサリル３５．０ｍＬ（５２．１ｇ、４１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５００ｍＬ溶液を－７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド３８．５ｍＬ（４２．４ｇ、５４２ｍｍｏｌ）を１８分間かけて加えて２５分間攪拌した。次いで、３－ベンジルオキシプロパン－１－オール４３．０ｍＬ（４５．１ｇ、２７１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えて７０分間攪拌した。さらに、トリエチルアミン１５１ｍＬ（１１０ｇ、１０９０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えて１０分間攪拌後、室温に昇温して１．５時間攪拌した。次いで、０．５Ｎ塩酸水溶液４００ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）を加えて塩化メチレンにて抽出した。有機層を０．５Ｎ塩酸水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３～６０／４０）にて精製し、標記化合物３９．３ｇ（収率８８．２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.81 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.43-7.27 (5H, m), 4.54 (2H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.71 (2H, td, J = 6.1, 1.8 Hz).
（工程２）（Ｅ）－５－ベンジルオキシペント－２－エノン酸エチル
炭酸カリウム８６．９ｇ（６２９ｍｍｏｌ）の水溶液９５ｍＬを０℃に冷却し、２－ジエトキシホスホリル酢酸エチル６３．０ｍＬ（７１．２ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を加えて０℃にて１５分間攪拌した。次いで、工程１で合成した３－ベンジルオキシプロパナール３９．３ｇ（２３９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル１１０ｍＬ溶液を６分間かけて加えて５分間攪拌後、室温に昇温して６６時間攪拌した。反応混合物に水２００ｍＬを加えて、ジエチルエーテルにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１～７５／２５）にて精製し、標記化合物５０．７ｇ（収率９０．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.26 (5H, m), 6.98 (1H, dt, J = 15.8, 7.0 Hz), 5.90 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.52 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.56-2.48 (2H, m), 1.29 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 235 [(M+H)+].
（工程３）５－ベンジルオキシ－３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸
工程２で合成した（Ｅ）－５－ベンジルオキシペント－２－エノン酸エチル４６．８ｇ（２００ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｍＬ溶液を０℃に冷却し、メチルアミン（４０％メタノール溶液）６１．０ｍＬ（６００ｍｍｏｌ）を３分間かけて加えて１０分間攪拌後、室温に昇温して３．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、５－ベンジルオキシ－３－（メチルアミノ）ペンタン酸エチルおよび５－ベンジルオキシ－３－（メチルアミノ）ペンタン酸メチルの混合物５１．７ｇを油状物質として得た。この混合物を塩化メチレン５００ｍＬに溶解後、溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン４２．０ｍＬ（３０．７ｇ、３０３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル４９．６ｇ（２２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５０ｍＬ溶液の順に加えて５分間攪拌後、室温に昇温して９０時間攪拌した。飽和重曹水４００ｍＬを加えて、塩化メチレンにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒留去し、５－ベンジルオキシ－３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸エチルおよび５－ベンジルオキシ－３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸メチルの混合物７３．６ｇを油状物質として得た。この混合物７３．６ｇのテトラヒドロフラン２８０ｍＬ／エタノール２８０ｍＬ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２８０ｍＬ（５６０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣に水２２０ｍＬを加え、ジエチルエーテルにて２回洗浄した。水層を０℃に冷却して２Ｎ塩酸水溶液３００ｍＬ（６００ｍｍｏｌ）を加えることにより、ｐＨを１付近に調整し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標記化合物５９．３ｇ（収率８８．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.26 (5H, m), 4.54-4.42 (3H, m), 3.51-3.40 (2H, br m), 2.83-2.61 (4H, br m), 2.57-2.43 (1H, br m), 2.00-1.75 (2H, br m), 1.44 (9H, s).
（工程４）Ｎ－（３－アミノ－２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（中間体５７ａ）
実施例８の工程４の３－［２－ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸の代わりに、工程３で合成した５－ベンジルオキシ－３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ペンタン酸を用いて、以降実施例８の工程８までと同様に反応を行い、標記化合物（中間体５７ａ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.40 (4H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 4.64-4.53 (0.75H, m), 4.10-4.01 (0.25H, m), 3.76-3.68 (1H, m), 3.14 (2.2H, s), 3.12-3.03 (2.8H, m), 2.97-2.89 (1H, m), 2.88-2.65 (1H, m), 2.54-2.26 (2H, m), 2.00-1.90 (1H, m).
MS m/z: 355 [(M+H)+].
（工程５）（＋）－／（－）－Ｎ－（３－アミノ－２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド
工程４で合成したラセミ体である中間体５７ａをキラル分取装置（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ、ヘキサン／エタノール＝２０／８０）にて光学分割を行い、（＋）－体（中間体５７ｂ）および（－）－体（中間体５７ｃ）をそれぞれ固体として得た。
中間体５７ｂ
[α]D 20+201.2 (c = 0.949, MeOH).
中間体５７ｃ
[α]D 20-209.3 (c = 0.943, MeOH).
以降、実施例５３の工程６から工程８までと同様に反応を行い、以下の実施例５７～実施例６０を合成した。表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
 （実施例６１）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
（工程１）Ｎ－（３－アミノ－２－オキソ－１－フェニル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（中間体６１ａ）
実施例５７の工程２の３－ベンジルオキシプロパナールの代わりに２－ベンジルオキシアセトアルデヒドを用いて、以降、実施例５７の工程４までと同様の反応を行い、標記化合物（中間体６１ａ）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.41 (4H, m), 7.24-7.21 (1H, m), 5.67-5.61 (0.6H, m), 5.15-5.09 (0.4H, m), 3.34-3.14 (6H, m), 2.78 (0.6H, dd, J = 17.3, 3.9 Hz), 2.70 (0.4H, dd, J = 17.3, 3.9 Hz).
MS (APCI) m/z : 341 [(M+H)+].
（工程２）（＋）－／（－）－Ｎ－（３－アミノ－２－オキソ－１－フェニル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド
工程１で合成したＮ－（３－アミノ－２－オキソ－１－フェニル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－５－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミドをキラル分取装置（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ、ヘキサン／２－プロパノール＝３０／７０）にて光学分割を行い、（＋）－体（中間体６１ｂ）および（－）－体（中間体６１ｃ）をそれぞれ油状物質として得た。
中間体６１ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.42 (3H, m), 7.27-7.22 (2H, m), 5.69-5.62 (0.6H, m), 5.16-5.10 (0.4H, m),3.35-3.15 (6H, m), 2.78 (0.6H, dd, J = 17.3, 3.9 Hz), 2.70 (0.4H, dd, J = 17.3, 3.9 Hz).
[α]D 20+79.0 (c = 0.52, MeOH).
中間体６１ｃ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.42 (3H, m), 7.26-7.22 (2H, m), 5.70-5.63 (0.6H, m), 5.17-5.10 (0.4H, m), 3.33-3.13 (6H, m), 2.78 (0.6H, dd, J = 17.3, 3.9 Hz), 2.70 (0.4H, dd, J = 17.3, 3.9 Hz).
[α]D 20-60.3 (c = 0.40, MeOH).
以降、実施例５３の工程６から工程７までと同様に反応を行い、以下の実施例６１～実施例６２を合成した。表１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
 （実施例６３）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
（工程１）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
実施例４０の工程３で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛［５－（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸エチル０．３１０ｇ（０．７８０ｍｍｏｌ）、およびローソン試薬０．３２０ｇ（０．７８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン９．０ｍＬに溶解し、１０時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去する事で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８０／２０）で精製し、標記化合物０．２３０ｇ（収率７５．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 3.2, 9.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.32-3.22 (1H, m), 2.56-2.43 (2H, m), 2.26-2.19 (1H, m), 2.12-1.98 (2H, m), 1.77 (1H, q (ddd), J = 12.4 Hz), 1.65-1.45 (m, 3H), 1.57 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz).
以降、実施例４０の工程５から工程６までと同様に反応を行い、以下の実施例６３～実施例６４を合成した。表１７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
 （実施例６５）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）オキサゾール－５－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
（工程１）（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
実施例４１で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－エトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸５．１２ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、－７８℃にてボランジメチルスルフィド錯体３．６４ｍＬ（３８．４ｍｍｏｌ）１０分間かけて加え、－７８℃にて１５分間、室温にて２０．５時間攪拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０）で精製することにより標記化合物３．４７ｇ（収率７９．２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.12-(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.48 (2H, s), 2.35-2.27 (1H, m), 2.06-2.02 (2H, m), 1.99-1.97 (2H, m), 1.88-1.85 (1H, m), 1.80-1.77 (1H, m), 1.60-1.51 (1H, m), 1.50-1.47 (1H, m), 1.36-1.29 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.16-1.07 (1H, m), 0.97-0.87 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 187 [(M+H)+].
（工程２）（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル｝シクロヘキサンカルボン酸エチル
工程１で合成した（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル３．４７ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド９０ｍＬに溶解し、イミダゾール１．９０ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン５．８０ｍＬ（６．１５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて８時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１～８０／２０）で精製することにより、標記化合物７．９０ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66-7.64 (4H, m), 7.42-7.36 (6H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.48 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.33-2.25 (1H, m), 2.05-2.01 (1H, m), 1.96-1.94 (1H, m), 1.84-1.77 (2H, m), 1.63-1.53 (1H, m), 1.34-1.27 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.16-1.07 (1H, m), 1.05 (9H, s), 0.96-0.87 (1H, m).
（工程３）１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル｝シクロヘキシル）エタノン
工程２で合成した（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル｝シクロヘキサンカルボン酸エチル７．９０ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２．３６ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍＬに懸濁させ、－１０℃にて塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１８．６ｍＬ（５５．８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加え、－１０℃にて１５分間、０℃にて１時間攪拌した。さらに塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）１２．４ｍＬ（３７．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて追加し、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８０／２０）で精製することにより、標記化合物７．３４ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.66 (4H, d, J = 7.3 Hz), 7.45-7.37 (6H, m), 3.53-3.45 (2H, m), 2.36 (1H, tt, J = 12.1, 2.9 Hz), 2.14 (3H, s), 2.00-1.97 (1H, m), 1.92-1.84 (2H, m), 1.80-1.77 (1H, m), 1.65-1.55 (1H, m), 1.34-1.20 (3H, m), 1.06 (9H, s), 1.01-0.98 (1H, m), 0.95-0.85 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 395 [(M+H)+].
（工程４）２－ブロモ－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル｝シクロヘキシル）エタノン
工程３で合成した１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル｝シクロヘキシル）エタノン７．３４ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解しリチウムジイソプロピルアミド（１．０３Ｍヘキサン／テトラヒドロフラン溶液）２３．５ｍＬ（２４．２ｍｍｏｌ）を－７８℃にて１５分間かけて加え、さらに３０分間攪拌した。ここにトリメチルシリルクロリド３．５３ｍＬ（３．０３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、－７８℃にて３０分間、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、炭酸水素ナトリウム２．０３ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）およびＮ－ブロモコハク酸イミド３．６４ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）を加え室温にて１９時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０）で精製することにより標記化合物５．０３ｇ（収率５７．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.67 (4H, d, J = 6.7 Hz), 7.47-7.38 (6H, m), 3.99 (2H, s), 3.55-3.46 (2H, m), 2.79-2.71 (1H, m), 2.03-2.00 (1H, m), 1.94-1.88 (2H, m), 1.81-1.78 (1H, m), 1.66-1.60 (1H, m), 1.37-1.22 (2H, m), 1.14-1.05 (10H, m), 1.00-0.90 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 473 [(M+H)+].
（工程５）２－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル｝シクロヘキシル）エタノン塩酸塩
工程４で合成した２－ブロモ－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル｝シクロヘキシル）エタノン５．０３ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、アジ化ナトリウム０．８３０ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の水１０ｍＬ溶液を加え、室温にて２２時間攪拌した。アジ化ナトリウム０．６９１ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を追加し、さらに室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液にメタノール１００ｍＬを加え、減圧下にてジエチルエーテルを留去することで粗アジド体をメタノール溶液として得た。ここに１０％パラジウム炭素触媒２．３１ｇ（Ｍ型）および２．０Ｍ塩酸－メタノール溶液５．３１ｍＬ（１０．６ｍｍｏｌ）を加え、系内を水素で置換した。室温にて３．５時間攪拌し、系内を窒素で置換した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、減圧下にて乾燥させることで標記化合物４．５３ｇ（取率９５．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 7.65 (4H, d, J= 6.1 Hz), 7.44-7.37 (6H, m), 4.01 (2H, d, J = 3.0 Hz), 3.56-3.48 (2H, m), 2.57 (1H, tt, J = 12.1, 3.0 Hz), 2.02-1.87 (2H, m), 1.80-1.77 (1H, m), 1.68-1.59 (1H, m), 1.42-1.24 (2H, m), 1.22-0.94 (12H, m).
（工程６）Ｎ－（２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル｝シクロヘキシル］－２－オキソエチル）－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド
工程５で合成した２－アミノ－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル｝シクロヘキシル）エタノン塩酸塩２．００ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液２０ｍＬを、５－クロロ－２－エトキシ安息香酸０．９８９ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）２．２１ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン１．１７ｍＬ（６．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し室温にて１時間攪拌した反応液に添加し、室温にて１７時間攪拌した。反応溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン１．１７ｍＬ（６．７２ｍｍｏｌ）を追加し、さらに室温にて２４時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～８０／２０）により精製することで、標記化合物０．９３１ｇ（収率３５．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 8.89 (1H, t, J = 3.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.66-7.64 (4H, m), 7.45-7.36 (7H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.44-4.43 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.49 (1H, tt, J = 11.8, 3.1 Hz), 2.01-1.88 (3H, m), 1.83-1.79 (1H, m), 1.66 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64-1.55 (1H, m), 1.36-1.30 (2H, m), 1.17-1.09 (1H, m), 1.05 (9H, s), 0.99-0.89 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 592 [(M+H)+].
（工程７）ｔｅｒｔ－ブチル－（｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）オキサゾール－５－イル］シクロヘキシル｝メトキシ）ジフェニルシラン
工程６で合成したＮ－（２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル｝シクロヘキシル］－２－オキソエチル）－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド０．６１３ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン０．１５５ｍＬ（０．１５３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．６４８ｍＬ（１．０９ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくりと加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製することにより、標記化合物０．３２１ｇ（収率５５．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.68-7.65 (4H, m), 7.45-7.36 (6H, m), 7.30 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (1H, s), 4.13 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.53 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.79-2.71 (1H, m), 2.17-2.09 (2H, m), 1.92-1.84 (2H, m), 1.76-1.66 (1H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.18 (2H, m), 1.17-0.95 (2H, m), 1.06 (9H, s).
MS (APCI) m/z: 574 [(M+H)+].
（工程８）｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）オキサゾール－５－イル］シクロヘキシル｝メタノール
工程７で合成したｔｅｒｔ－ブチル－（｛（１Ｒ，３Ｓ）－３－［２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）オキサゾール－５－イル］シクロヘキシル｝メトキシ）ジフェニルシラン０．３２１ｇ（０．５５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６．０ｍＬに溶解し、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）０．９２５ｍＬ（０．９２５ｍｍｏｌ）を加え室温にて３．５時間攪拌した。反応混合物に水および飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製することにより標記化合物０．１７３ｇ（収率９２．２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (1H, s), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.53 (2H, br s), 2.82-2.74 (1H, m), 2.22-2.18 (1H, m), 2.14-2.11 (1H, m), 1.88-1.84 (1H, m), 1.74-1.63 (1H, m), 1.48 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.46-1.33 (3H, m), 1.16 (1H, q, J = 12.4 Hz), 1.05-0.95 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 336 [(M+H)+].
以降、実施例９９の工程８から工程９までと同様に反応を行い、以下の実施例６５を合成した。表１８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
 （実施例６６）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）チアゾール－５－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル－（｛（１Ｓ，３Ｒ）－３－［２－（５－クロロ－２－エトキシ－フェニル）チアゾール－５－イル］シクロヘキシル）｝メトキシ）ジフェニルシラン
実施例６５の工程６で合成したＮ－（２－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル｝シクロヘキシル］－２－オキソエチル）－５－クロロ－２－エトキシベンズアミド０．９３１ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）をトルエン７．８ｍＬに溶解し、ローソン試薬０．６７７ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて９．５時間攪拌した。室温に冷却後、３日間放置した。再び８０℃にて８時間攪拌した。室温に冷却し、減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７０／３０）にて精製することで標記化合物０．６９６ｇ（収率７５．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 8.34 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.67 (4H, d, J = 6.7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.45-7.36 (6H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.57-3.49 (2H, m), 2.96-2.89 (1H, m), 2.22-2.17 (1H, m), 2.12-2.10 (1H, m), 1.93-1.89 (1H, m), 1.86-1.83 (1H, m), 1.79-1.70 (1H, m), 1.58 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48-1.39 (2H, m), 1.28-1.17 (2H, m), 1.06 (9H, s).
以降、実施例６６の工程７と実施例９９の工程８から工程９までと同様に反応を行い、以下の実施例６５を合成した。表１９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
 （実施例６７）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）イソキサゾール－３－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
（工程１）２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）エチニルトリメチルシラン
ＷＯ２０１１／３０６５２に記載の方法により合成した２－ブロモ－４－クロロ－１－エトキシベンゼン６．１０ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、エチニル（トリメチル）シラン３．０５ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．４２ｍｌ（３．９４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、［（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド塩化メチレン付加物１．２７ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅０．３０ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で４時間攪拌した。反応溶液を室温に戻した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン）を用いて精製し、標記化合物５．４２ｇ（収率８２．８％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.25 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 253 [(M+H)+].
（工程２）４－クロロ－１－エトキシ－２－エチニチルベンゼン 
工程１で合成した２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）エチニルトリメチルシラン２．００ｇ（７．９１ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌおよび水１．０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２．７３ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３日間攪拌した。氷冷下にて、１Ｎ塩酸を加えて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～３０／７０）を用いて精製し、標記化合物１．１０ｇ（収率７６．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.30 (1H, s), 1.45 (3H, t, J= 7.0 Hz).
（工程３）シス－３－ヒドロキシイミノメチル］シクロへキシルカルボン酸メチル 
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７１），５（１），１８７３－８７．に記載の方法により合成したシス－３－ホルミルシクロヘキシルカルボン酸メチル１５０ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）をエタノール８．８ｍｌに溶解し、酢酸ナトリウム８６．８ｍｇ（１１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩７３．５ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて終夜攪拌した。氷冷下にて、１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物１２６ｍｇ（収率７７．２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33 (1H, d, J= 5.5 Hz), 7.22 (1H, s), 3.67 (3H, s), 2.44-1.07 (10H, m).
MS (ESI) m/z: 186 [(M+H)+].
（工程４）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）イソキサゾール－３－イル］シクロへキシルカルボン酸メチル
工程４で合成したシス－３－ヒドロキシイミノメチル］シクロへキシルカルボン酸メチル１２０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２．４０ｍｌに溶解して、氷冷下で、Ｎ－クロロコハク酸イミド８６．５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を加えて、ゆっくりと室温に戻しながら１５分間攪拌した。反応液に工程２で合成した４－クロロ－１－エトキシ－２－エチニチルベンゼン１１７ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１８１ｍＬ（１３２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えて室温にて終夜攪拌した。濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～１０／９０）を用いて精製し、標記化合物５８．０ｍｇ（収率２４．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.69 (1H, s), 4.17 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.69 (3H, s), 2.90-2.81 (1H, m), 2.53-2.46 (1H, m), 2.35-2.27 (2H, m), 2.13-1.91 (4H, m), 1.58-1.41 (2H, m), 1.54 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 364 [(M+H)+].
以降、実施例４０の工程５から工程６までと同様に反応を行い、以下の実施例６７を合成した。表２０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
 （実施例６８）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
（工程１）（１Ｒ，３Ｓ）－３－カルバモイルシクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例４０の工程２で合成した（１Ｓ，３Ｒ）－３－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸２．５０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン２５ｍｌに溶解し、室温にてピリジン０．５３０ｍｌ（０．５３１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応混合物に、室温にて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３．０８ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応混合物に、室温にて炭酸水素アンモニウム１．１１ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）を加えて６時間攪拌した。反応混合物に、水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物１．６１ｇ（収率６４．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.46 (2H, br s), 3.68 (3H, s), 2.39-2.30 (1H, m), 2.25-2.15 (2H, m), 2.03-1.88 (3H, m), 1.65-1.54 (1H, m), 1.47-1.29 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 186 [(M+H)+].
（工程２）（１Ｒ，３Ｓ）－３－シアノシクロヘキサンカルボン酸メチル
工程１で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－カルバモイルシクロヘキサンカルボン酸メチル１．００ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、室温にてメチルＮ－（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート（バージェス試薬）１．４２ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０）を用いて精製し、標記化合物０．８８０ｇ（収率９９．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (3H, s), 2.52-2.43 (1H, m), 2.37-2.27 (2H, m), 2.14-2.06 (1H, m), 2.04-1.98 (1H, m), 1.95-1.89 (1H, m), 1.71 (1H, q, J = 12.8 Hz), 1.58-1.25 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 168 [(M+H)+].
（工程３）（１Ｒ，３Ｓ）－３－シアノシクロヘキサンカルボン酸
工程２で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－シアノシクロヘキサンカルボン酸メチル８５０ｍｇ（５．０８ｍｍｏｌ）をメタノール８．５０ｍｌおよびテトラヒドロフラン８．５０ｍｌに溶解し、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．０８ｍｌ（５．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して、水２．０ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に濃塩酸を加えて酸性溶液とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物７２７ｍｇ（収率９３．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.54-2.43 (1H, m), 2.41-2.30 (2H, m), 2.15-2.02 (2H, m), 1.97-1.92 (1H, m), 1.72 (1H, q, J= 12.8 Hz), 1.59-1.28 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 154 [(M+H)+].
（工程４）（１Ｒ，３Ｓ）－３－シアノ－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニルピラゾリル－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
実施例４０の工程６の（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、工程３で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－シアノシクロヘキサンカルボン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物６５９ｍｇ（収率９８．９％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.03 (1H, s), 7.53-7.47 (2H, m), 7.37-7.29 (3H, m), 3.66-3.58 (1H, m), 3.17-3.09 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.82-2.72 (1H, m), 2.44-2.35 (1H, m), 2.12-2.08 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.02-1.95 (1H, m), 1.86-1.76 (2H, m), 1.60 (1H, q, J= 12.8 Hz), 1.49-1.22 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 339 [(M+H)+].
（工程５）（１Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニルピラゾル－４－イル）－３－（Ｎ’－ヒドロキシカルバミミドイル）シクロヘキサンカルボキシアミド
工程４で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－シアノ－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニルピラゾリル－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド４００ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）をエタノール２．４０ｍｌに溶解し、室温にて５０％ヒドロキシルアミン水溶液０．４１０ｍｌ（６．２３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて４時間攪拌後、１００℃にて２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、標記化合物６８０ｍｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.94 (1H, s), 7.53-7.48 (2H, m), 7.47 (1H, br s), 7.37-7.29 (3H, m), 5.31 (2H, s), 3.03 (3H, s), 2.42-2.32 (1H, m), 2.09-1.99 (1H, m), 2.07 (3H, s), 1.87-1.69 (4H, m), 1.56 (1H, q, J = 12.4 Hz), 1.42-1.25 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 372 [(M+H)+].
（工程６）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾル－３－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニルピラゾル－４－イル）シアノシクロヘキサンカルボキシアミド
実施例２の工程５の５－アミノ－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－ヒドロキシイミノ－３，３－ジメチルペンタンアミドの代わりに工程５で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニルピラゾル－４－イル）－３－（Ｎ’－ヒドロキシカルバミミドイル）シクロヘキサンカルボキシアミドを、５－クロロ－２－メトキシ安息香酸の代わりに５－クロロ－２－エトキシ安息香酸を用いて、同様に反応を行い標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.04 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.50-7.37 (6H, m), 7.29 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.97 (1H, d, J= 9.1 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.07 (3H, s), 2.95-2.86 (1H, m), 2.56-2.47 (1H, m), 2.38 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.24 (3H, s), 2.13 (4H, d, J = 12.8 Hz), 2.07-1.86 (3H, m), 1.69-1.40 (3H, m), 1.50 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 536 [(M+H)+].
（実施例６９、実施例７０）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例６９）および（１Ｒ，３Ｒ）－３－［２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例７０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
（工程１）５－クロロ－２－エトキシベンズアミジン
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）５．８０ｍＬ（５．８０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。そこに実施例３の工程２で合成した５－クロロ－２－エトキシベンゾニトリル４３４ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３．５ｍＬ溶液を３分間かけて加えた後、そのまま５分間攪拌し、室温に昇温して２５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、１Ｎ塩酸水溶液１５．０ｍＬ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３０分間攪拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた水層を０℃に冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．５０ｍＬ（１７．５ｍｍｏｌ）を加えることによりｐＨを１１以上にし、塩化メチレン／２－プロパノール（３：１）にて３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮して、標記化合物４１８ｍｇ（収率８８．１％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.30 (3H, br s), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, t, J = 6.7 Hz).
MS (ESI) m/z : 199 [(M+H)+].
（工程２）４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－１，５－ジメチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
４－アミノアンチピリン５．００ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）および２，４－ジメトキシベンズアルデヒド４．１０ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１６０ｍＬ溶液を１５分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１６．０ｇ（７５．５ｍｍｏｌ）、酢酸３．８０ｍＬ（３．９９ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の順に加えて、室温にて２６時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水１５０ｍＬを注意深く加えて、塩化メチレンにて抽出を行い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製し、標記化合物３．８６ｇ（収率４４．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.39 (4H, m), 7.25-7.20 (1H, m), 7.16 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 4.16 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.10 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 354 [(M+H)+].
（工程３）（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
工程２で合成した４－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－１，５－ジメチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン３．８６ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）および実施例４１で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－エトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸２．００ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４５ｍＬ溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）４．１９ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．１５ｍＬ（１．５９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１８時間攪拌した。飽和重曹水３０ｍＬ／水６０ｍＬを加えて、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去した残渣をアミノシリカゲル－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０～０／１００→１００／０～９０／１０）にて精製し、標記化合物３．１４ｇ（収率５８．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.42 (2H, m), 7.38-7.27 (4H, m), 6.40 (1H, dd, J= 7.9, 2.4 Hz), 6.35 (1H, d, J= 2.4 Hz), 5.26 (0.5H, d, J = 14.0 Hz), 5.19 (0.5H, d, J = 14.0 Hz), 4.38 (0.5H, d, J = 14.0 Hz), 4.33 (0.5H, d, J = 14.0 Hz), 4.15-4.02 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.67 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.39-2.26 (1H, m), 2.23-2.09 (1H, m), 1.95-1.78 (4H, m), 1.69 (1.5H, s), 1.66 (1.5H, s), 1.62-1.33 (4H, m), 1.24 (1.5H, t, J = 7.0 Hz), 1.20 (1.5H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z : 536 [(M+H)+].
（工程４）（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸
工程３で合成した（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸エチル３．１４ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍＬ／エタノール３０ｍＬ溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．１１ｍＬ（１２．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて６５時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸水溶液６．１０ｍＬ（１２．２ｍｍｏｌ）および水５０ｍＬを加えてｐＨを約４にして、塩化メチレンにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮して、標記化合物２．８３ｇ（収率９５．２％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.07 (1H, br s), 7.55-7.49 (2H, m), 7.39-7.29 (3H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.2, 3.3 Hz), 6.50-6.42 (2H, m), 4.93 (0.5H, d, J = 14.0 Hz), 4.84 (0.5H, d, J = 14.0 Hz), 4.21 (0.5H, d, J = 14.0 Hz), 4.13 (0.5H, d, J = 14.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.64 (1.5H, s), 3.63 (1.5H, s), 3.00 (3H, s), 2.38-2.28 (1H, m), 2.23-2.02 (1H, m), 1.88-1.64 (7H, m), 1.57-1.04 (4H, m).
MS (ESI) m/z : 508 [(M+H)+].
（工程５）（１Ｒ，３Ｓ）－Ｎ１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ１－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ３－メトキシ－Ｎ３－メチルシクロヘキサン－１，３－ジカルボキシアミド
工程４で合成した（１Ｓ，３Ｒ）－３－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸２．８３ｇ（５．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．７３０ｇ（７．４８ｍｍｏｌ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）２．３４ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．４８ｍＬ（１．１０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温にて４８時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水３０ｍＬ／水６０ｍＬを加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和重曹水／水（１：２）にて１回、水にて１回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０～０／１００→１００／０～９０／１０）にて精製し、標記化合物１．５９ｇ（収率５１．９％）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.55-7.47 (2H, m), 7.38-7.28 (3H, m), 7.15 (1H, dd, J= 7.9, 4.3 Hz), 6.48-6.42 (2H, m), 4.90 (0.5H, d, J = 15.2 Hz), 4.86 (0.5H, d, J = 14.6 Hz), 4.18 (0.5H, d, J = 13.4 Hz), 4.15 (0.5H, d, J = 13.4 Hz), 3.73 (3H, s), 3.65-3.61 (4.5H, m), 3.42 (1.5H, s), 3.09-2.98 (6H, m), 2.68-2.51 (1H, m), 2.41-2.31 (1H, m), 1.80-1.18 (11H, m).
MS (ESI) m/z : 551 [(M+H)+].
（工程６）（１Ｒ）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３－トリメチルシリルプロパ－２－イノイル）シクロヘキサンカルボキシアミド
工程５で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－Ｎ１－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ１－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ３－メトキシ－Ｎ３－メチル－シクロヘキサン－１，３－ジカルボキシアミド０．７２４ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１．７ｍＬ溶液を０℃に冷却した。ここに、エチルマグネシウムブロミド（０．９５Ｍテトラヒドロフラン溶液）４．２０ｍＬ（３．９９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリメチルシリルアセチレン０．５８０ｍＬ（０．４１２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えて、０℃にて８０分間攪拌して調整した２－トリメチルシリルエチニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液を５分間かけて滴下し、０℃にて７５分間攪拌した。反応混合物にメタノール１．６０ｍＬ（１．２７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に昇温して飽和塩化アンモニア水溶液２０ｍＬを加えて攪拌した。塩化メチレンにて２回抽出を行い、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００）にて精製し、標記化合物０．４６２ｇ（収率５９．８％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.43 (2H, m), 7.38-7.28 (4H, m), 6.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.25 (0.6H, d, J = 14.0 Hz), 5.17 (0.4H, d, J = 14.0 Hz), 4.40 (0.4H, d, J = 14.0 Hz), 4.34 (0.6H, d, J = 13.4 Hz), 3.78 (3H, s), 3.67 (3H, s), 2.97-2.94 (3H, m), 2.41-2.16 (2H, m), 2.03-1.13 (11H, m), 0.24 (6H, s), 0.23 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 588 [(M+H)+].
（工程７）（１Ｒ）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－プロパ－２－イノイルシクロヘキサンカルボキシアミド
工程６で合成した（１Ｒ）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（３－トリメチルシリルプロパ－２－イノイル）シクロヘキサンカルボキシアミド４５９ｍｇ（０．７８１ｍｍｏｌ）のメタノール５．１ｍＬ／水０．６８ｍＬ溶液に、四ほう酸ナトリウム十水和物２９．３ｍｇ（０．０７６８ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２０分間攪拌した。１％クエン酸水溶液２０ｍＬを加えて、塩化メチレンにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下濃縮して、標記化合物３８５ｍｇ（収率９５．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.44 (2H, m), 7.38-7.26 (4H, m), 6.41 (1H, dd, J= 8.5, 2.4 Hz), 6.35 (1H, d, J= 2.4 Hz), 5.25 (0.6H, d, J = 14.0 Hz), 5.18 (0.4H, d, J = 14.0 Hz), 4.40 (0.4H, d, J = 14.0 Hz), 4.34 (0.6H, d, J = 14.0 Hz), 3.78 (3H, s), 3.68-3.66 (3H, m), 3.25 (0.6H, s), 3.11 (0.4H, s), 2.97-2.95 (3H, m), 2.41-2.23 (2H, m), 2.03-1.12 (11H, m).
MS (ESI) m/z : 516 [(M+H)+].
（工程８）（１Ｒ）－３－［２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
工程７で合成した（１Ｒ）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－プロパ－２－イノイルシクロヘキサンカルボキシアミド３８３ｍｇ（０．７４３ｍｍｏｌ）および工程２で合成した５－クロロ－２－エトキシベンズアミジン１８５ｍｇ（０．９３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１１ｍＬ溶液に、炭酸ナトリウム１４７ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を加えて、１０５℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、セライト濾過を行い、塩化メチレンにて洗浄した。濾液を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）にて精製し、標記化合物４５８ｍｇ（収率８８．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.76-8.67 (1H, m), 7.64-7.61 (1H, m), 7.50-7.27 (7H, m), 7.19-7.07 (1H, m), 6.95-6.89 (1H, m), 6.44-6.31 (2H, m), 5.30-5.20 (1H, m), 4.41-4.29 (1H, m), 4.09-3.99 (2H, m), 3.80-3.76 (3H, m), 3.69-3.63 (3H, m), 2.99-2.93 (3H, m), 2.74-2.62 (1H, m), 2.56-2.46 (1H, m), 2.23-1.87 (4H, m), 1.82-1.60 (5H, m), 1.51-1.29 (5H, m).
MS (ESI) m/z : 696 [(M+H)+].
（工程９）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例６９）および（１Ｒ，３Ｒ）－３－［２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド（実施例７０）
工程８で合成した（１Ｒ）－３－［２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド３９７ｍｇ（０．５７０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸１１ｍＬ溶液に水０．６０ｍＬを加えて、６０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝７０／３０～０／１００→１００／０～９０／１０）、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン社、水（０．１０％ギ酸）／アセトニトリル（０．１０％ギ酸））、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８５／１５）の順で精製し、標記化合物（実施例６９）９５．１ｍｇ（収率３０．５％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.73 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.49-7.28 (7H, m), 7.11 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.06 (3H, s), 2.87-2.77 (1H, br m), 2.58-2.48 (1H, br m), 2.33-2.21 (4H, m), 2.11-1.98 (3H, br m), 1.87 (1H, q, J = 12.4 Hz), 1.64-1.47 (3H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 546 [(M+H)+].
[α]D 20 -12.22 (c = 0.506, MeOH).
また、標記化合物（実施例７０）１０．４ｍｇ（収率３．３３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.59 (1H, br s), 7.50-7.27 (6H, m), 7.16 (1H, d, J= 4.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.16-4.01 (2H, m), 3.34-3.25 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.97-2.89 (1H, m), 2.32-2.19 (4H, m), 2.19-2.09 (1H, m), 2.04-1.59 (6H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 546 [(M+H)+].
（実施例７１）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
（工程１）シス－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
実施例２５の工程７で合成したシス－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（ヒドラジンカルボニル）シクロヘキサンカルボキシアミド０．１６０ｇ（０．４３１ｍｍｏｌ）および実施例３の工程３で合成したエチル５－クロロ－２－エトキシベンゼンカルボキシイミデート０．０９８１ｇ（０．４３１ｍｍｏｌ）をｎ－ブタノール２．１５ｍＬに溶解し、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン０．７００ｍＬ（０．５１９ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えマイクロウェーブ照射下１８０℃で１時間攪拌した。放冷後反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８０／２０）を用いて精製し、溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチルおよびヘキサンを加えて析出した固体を濾取して標記化合物０．０８７４ｇ（収率３７．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.89 (1H, br s), 8.28 (1H, br s), 7.66 (1H, br s), 7.48-7.36 (4H, m), 7.34-7.22 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.06 (3H, s), 2.99-2.88 (1H, m), 2.60-2.49 (1H, m), 2.47-2.38 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.22-2.13 (1H, m), 2.06-1.86 (3H, m), 1.71-1.44 (3H, m), 1.49 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ES+APCI) m/z: 535 [(M+H)+].
（実施例７２）シス－３－［１－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
（工程１）シス－３－エチニルシクロへキシルカルボン酸メチル 
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７１），５（１），１８７３－８７．に記載の方法で合成したシス－３－ホルミルシクロヘキシルカルボン酸メチル５００ｍｇ（２．９４ｍｍｏｌ）をメタノール４５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム８１２ｍｇ（５．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いてギルバート試薬６９８ｍｇ（３．５３ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて終夜攪拌した。反応混合物に、飽和重曹水を加えて、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～３０／７０）を用いて精製し、標記化合物３３１ｍｇ（収率６７．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.67 (3H, s), 2.33-2.19 (3H, m), 2.10-2.04 (1H, m), 2.01-1.79 (3H, m), 1.76-1.57 (1H, m), 1.57-1.47 (2H, m), 1.40-1.23 (3H, m).
（工程２）２－アジド－４－クロロ－１－エトキシベンゼン 
５－クロロ－２－エトキシアニリン２．０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２３．３ｍｌに溶解し、氷冷下にて、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル２．０７ｍｌ（１．８０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１５分間攪拌後、続いて（トリメチルシリル）ジアゾメタン１．８６ｍｌ（１．６０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３．３０ｍｌに溶解した溶液を１０分間かけて滴下した。徐々に室温まで上げて、２時間攪拌した。反応液を濃縮して、標記化合物２．３８ｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.02 (1H, dd, J= 9.1, 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz).
（工程３）シス－３－［１－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル］シクロへキシルカルボン酸メチル
工程１で合成したシス－３－エチニルシクロへキシルカルボン酸メチル３２０ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）および工程２で合成した２－アジド－４－クロロ－１－エトキシベンゼン３８１ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１９．０ｍｌに溶解し、室温にて、ヨウ化銅（Ｉ）５５０ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０．５０３ｍＬ（３７４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、終夜で攪拌した。反応混合物に、水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０）を用いて精製し、標記化合物３７８ｍｇ（収率５４．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.11 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.69 (3H, s), 2.95-2.87 (1H, m), 2.56-2.48 (1H, m), 2.40 (1H, d, J = 13.4 Hz), 2.21-2.14 (1H, m), 2.09-2.03 (1H, m), 2.00-1.93 (1H, m), 1.63 (1H, q, J = 12.5 Hz), 1.54-1.44 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.26 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 364 [(M+H)+].
以降、実施例４０の工程５から工程６までと同様に反応を行い、以下の実施例７２～実施例７３を合成した。表２１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
 （実施例７４）シス－３－［１－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）トリアゾール－４－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
実施例７２の工程２の５－クロロ－２－エトキシアニリンの代わりに５－クロロ－２－イソプロポキシアニリンを用いて、以降、実施例７２の工程３までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51-7.37 (4H, m), 7.35-7.28 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.72 (3H, s), 4.56-4.49 (1H, m), 3.00-2.91 (1H, m), 2.58-2.49 (1H, m), 2.43-2.36 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.23-2.15 (1H, m), 2.09-1.96 (2H, m), 1.75 (1H, q, J = 12.6 Hz), 1.66-1.39 (3H, m), 1.31 (3H, s), 1.30 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 549 [(M+H)+].
（実施例７５）（３Ｒ）－１－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
（工程１）５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン
実施例６の工程１で合成した５－クロロ－２－エトキシベンゾヒドラジド３．３０ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７７ｍＬに溶解し、１，１’－カルボニルジイミダゾール２．９９ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、ヘキサン－酢酸エチル（３：１）混合液を加えて固体をろ取し、同混合液で洗浄する事で標記化合物３．４１ｇ（収率９２．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.45 (1H, br s), 7.72 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 3.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（工程２）（３Ｒ）－１－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－カルボン酸エチル
（３Ｒ）－ピペリジン－３－カルボン酸エチル０．６４０ｍＬ（０．６５０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）と工程１で合成した５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン０．５００ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．７２０ｍＬ（０．５４０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）と（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート１（ＢＯＰ）１．４０ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４２時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水と水を加えて酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製し、標記化合物０．６５０ｇ（収率８２．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.20-4.07 (5H, m), 3.99-3.92 (1H, m), 3.36-3.28 (1H, m), 3.20-3.11 (1H, m), 2.69-2.60 (1H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.88-1.80 (1H, m), 1.78-1.59 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（工程３）（３Ｒ）－１－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－カルボン酸
工程２で合成した（３Ｒ）－１－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾロ－２－イル］ピペリジン－３－カルボン酸エチル０．６４０ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）をエタノール１７ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．５ｍＬを加えて室温で１５時間攪拌した。５Ｎ塩酸でｐＨが５となるように調整し、飽和食塩水を加えて塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物０．５７０ｇ（収率９６．０％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.82 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.22-4.14 (1H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.96-3.88 (1H, m), 3.41- 3.33 (1H, m), 3.25-3.16 (1H, m), 2.76-2.67 (1H, m), 2.21-2.13 (1H, m), 1.92-1.60 (3H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz). 
（工程４）（３Ｒ）－１－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシアミド
実施例４０の工程６の（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、工程３で合成した（３Ｒ）－１－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－カルボン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, br s), 7.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.44- 7.39 (2H, m), 7.37-7.32 (3H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.22-4.15 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.03-3.95 (1H, m), 3.37-3.29 (1H, m), 3.15-3.05 (1H, m), 3.06 (3H, s), 2.74-2.64 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.12-2.03 (1H, m), 1.87-1.75 (2H, m), 1.62-1.50 (1H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 537 [(M+H)+].
（実施例７６）（３Ｒ）－１－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
実施例７５の工程１の５－クロロ－２－エトキシベンゾヒドラジドの代わりに実施例４２の工程２で合成した５－クロロ－２－イソプロポキシベンゾヒドラジドを用いて、以降実施例７５の工程４までと同様に反応を行い
、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (1H, d, J =2.4 Hz), 7.82 (1H, br s), 7.47-7.41 (2H, m), 7.39-7.25 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.64-4.55 (1H, m), 4.26-4.19 (1H, m), 4.04-3.96 (1H, m), 3.39-3.31 (1H, m), 3.18-3.09 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.75-2.66 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.15-2.06 (1H, m), 1.92-1.80 (2H, m), 1.70-1.56 (1H, m), 1.36 (6H, d, J = 6.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 551 [(M+H)+].
（実施例７７）１－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］ピペリジン－３－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
実施例７５の工程２で用いた（３Ｒ）－ピペリジン－３－カルボン酸エチルの代わりにピペリジン－３－カルボン酸エチル（ラセミ体）を、工程４の４－アミノアンチピリンの代わりに実施例３の工程４で合成した４－アミノ－５－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンを用いて、以降、実施例７５の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.69 (1H, br s), 7.48-7.37 (4H, m), 7.36-7.28 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.52-4.50 (2H, m), 4.24-4.17 (1H, m), 4.12 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.05-3.98 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.39-3.32 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.16-3.09 (1H, m), 2.74-2.65 (1H, m), 2.15-2.06 (1H, m), 1.90-1.77 (2H, m), 1.69-1.59 (1H, m), 1.46 (3H, t, J = 6.7 Hz).
MS (ES+APCI) m/z: 567 [(M+H)+].
（実施例７８）（３Ｒ）－１－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシアミド
実施例７５の工程２で用いた（３Ｒ）－ピペリジン－３－カルボン酸エチルの代わりに（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸エチル塩酸塩及び３．０当量のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを用いて、以降実施例７５および７６と同様にして、以下の実施例７８～実施例７９を合成した。表２２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
 （実施例８０）（３Ｓ）－１－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
実施例７５の工程２で用いた（３Ｒ）－ピペリジン－３－カルボン酸エチルの代わりに（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸エチル塩酸塩を用いて、以降実施例７５および７６と同様にして、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.97 (1H, br s), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.37-7.30 (3H, m), 7.29-7.23 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65-4.55 (1H, m), 3.75-3.61 (3H, m), 3.46-3.38 (1H, m), 3.15-3.06 (1H, m), 3.10 (3H, s), 2.34-2.23 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.38 (6H, d, J = 6.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 537 [(M+H)+].
（実施例８１）シス－６－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
（工程１）シス－６－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－２－カルボン酸メチル
シス－ピペリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル塩酸塩１．４０ｇ（５．８９ｍｍｏｌ）をメタノール２９ｍＬに溶解し、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２．４ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１４時間攪拌し、反応液に１Ｎ塩酸６．４８ｍＬを加えた。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にエタノールを加えた後再度溶媒を減圧下留去しシス－６－メトキシカルボニルピペリジン－２－カルボン酸１．１０ｇを固体として定量的に得た。これを、実施例４０の工程６の（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸の代わりに用いて同様に反応を行い、標記化合物０．７００ｇ（収率５４．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, br s), 7.49-7.36 (4H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.45-3.36 (2H, m), 3.07 (3H, s), 2.29-1.96 (4H, m), 2.26-2.23 (3H, m), 1.56-1.35 (3H, m).
（工程２）シス－６－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－２－カルボン酸
工程１で合成したシス－６－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－２－カルボン酸メチル０．３５０ｇ（０．９４０ｍｍｏｌ）をメタノール９．４ｍＬに溶解し、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．７０ｍＬ（４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１時間攪拌し、放冷後反応液に１Ｎ塩酸５．００ｍＬを加えた。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に１，４－ジオキサンを加えた後再度溶媒を減圧下留去し、標記化合物０．３３７ｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.36 (1H, br s), 7.54-7.47 (2H, m), 7.38-7.29 (3H, m), 3.61-3.53 (1H, m), 3.21-3.13 (1H, m), 3.06 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.04-1.95 (2H, m), 1.89-1.80 (1H, m), 1.55-1.35 (3H, m).
（工程３）シス－６－｛［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］カルバモイル｝－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－カルボキシアミド
工程２で合成したシス－６－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－２－カルボン酸０．３１２ｇ（０．８７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド８．７ｍＬに溶解し、室温で実施例６の工程１で合成した５－クロロ－２－エトキシベンゾヒドラジド０．２２４ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１４１ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）および１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）０．２００ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加え室温で２４時間攪拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物０．４８３ｇを固体として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.80 (1H, br s), 8.51 (1H, br s), 8.13 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.50-7.44 (2H, m), 7.42-7.37 (3H, m), 7.35-7.29 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.23 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.54-3.41 (2H, m), 3.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.21-2.15 (2H, m), 2.05-1.98 (1H, m), 1.63 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.58-1.43 (3H, m).
（工程４）シス－６－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－カルボキシアミド
実施例２８の工程２のシス－３－｛［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルの代わりに工程３で合成したシス－６－｛［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］カルバモイル｝－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－カルボキシアミドを用いて、同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.00 (1H, br s), 7.91 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.48-7.34 (5H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.25-4.19 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.61-3.54 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.46-2.40 (1H, m), 2.30-2.02 (3H, m), 2.24 (3H, s), 1.90-1.75 (1H, m), 1.72-1.50 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 6.7 Hz).
MS (ES+APCI) m/z: 537 [(M+H)+].
（実施例８２）シス－６－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－メチルピペリジン－２－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
実施例８１の工程４で合成したシス－６－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－カルボキシアミドに対し、実施例９の工程１と同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.04 (1H, br s), 7.91 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.47-7.36 (5H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.19-4.10 (2H, m), 3.75-3.70 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.98-2.93 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.26-2.17 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.03-1.93 (3H, m), 1.87-1.75 (1H, m), 1.55-1.43 (1H, m), 1.46 (3H, t, J = 6.7 Hz).
MS (APCI) m/z: 551 [(M+H)+].
（実施例８３）シス－６－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
実施例８１の工程３の５－クロロ－２－エトキシベンゾヒドラジドの代わりに実施例４２の工程２で合成した５－クロロ－２－イソプロポキシベンゾヒドラジドを用いて、以降、実施例８１の工程４までと同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.01 (1H, br s), 7.91 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.47-7.34 (5H, m), 7.32-7.28 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.65-4.57 (1H, m), 4.24-4.17 (1H, m), 3.61-3.55 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.49-2.43 (1H, m), 2.26-2.06 (2H, m), 2.24 (3H, s), 1.88-1.76 (1H, m), 1.70-1.52 (2H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.1 Hz).
MS (ES+APCI) m/z: 551 [(M+H)+].
（実施例８４）（３Ｓ，５Ｒ）－５－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
（工程１）（３Ｒ，５Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例３７の工程２のシス－３－メトキシカルボニルシクロヘキサン－１－カルボン酸の代わりにＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２２（２０１２）７６７７－７６８２記載の方法で合成した（３Ｒ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メトキシカルボニルピペリジン－３－カルボン酸を、５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－カルボヒドラジドの代わりに実施例４２の工程２で合成した５－クロロ－２－イソプロポキシベンゾヒドラジドをそれぞれ用いて、以降、実施例３７の工程５までと同様に反応を行い標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.50-7.44 (2H, m), 7.43-7.27 (5H, m), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.67-4.41 (2H, m), 4.66-4.59 (1H, m), 3.17-2.86 (3H, m), 3.09 (3H, s), 2.70-2.60 (1H, m), 2.59-2.51 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.20-2.10 (1H, m), 1.50 (9H, s), 1.39 (6H, d, J = 6.1 Hz).
（工程２）（３Ｓ，５Ｒ）－５－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシアミド
工程１で合成した（３Ｒ，５Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル０．７８０ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン６．０ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸６．０ｍＬを氷冷下加えた。氷冷下１時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した後塩化メチレンを加えて再度溶媒を留去した。残渣に塩化メチレン、水及び炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～８０／２０）にて精製した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加えて析出した固体を濾取して標記化合物０．５７５ｇ（収率８７．２％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.30 (1H, br s), 7.90 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.53-7.46 (2H, m), 7.44-7.38 (3H, m), 7.36-7.30 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.65-4.57 (1H, m), 3.40-3.33 (1H, m), 3.29-3.23 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.99-2.77 (3H, m), 2.64-2.55 (1H, m), 2.48-2.40 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.18-2.06 (1H, m), 1.38 (6H, d, J = 6.1 Hz).
MS (ES+APCI) m/z : 551 [(M+H)+].
（実施例８５）（３Ｓ，５Ｒ）－５－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－メチルピペリジン－３－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
実施例８４の工程２で合成した（３Ｓ，５Ｒ）－５－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－カルボキシアミドに対し、実施例９の工程１と同様の反応を行い、標記化合物を固体としてを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, br s), 7.48-7.36 (5H, m), 7.32-7.25 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.66-4.56 (1H, m), 3.37-3.22 (2H, m), 3.14-3.06 (1H, m), 3.08 (3H, s), 2.88-2.78 (1H, m), 2.52-2.45 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.34-2.21 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.02-1.91 (1H, m), 1.38 (6H, d, J = 6.1 Hz).
MS (ES+APCI) m/z: 565 [(M+H)+].
（実施例８６）（２Ｓ，５Ｓ）－５－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
（工程１）Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２，Ｏ５－ジメチル（２Ｓ，５Ｓ）－ピロリジン－１，２，５－トリカルボキシレート
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，３，２９８－３０２記載の方法で合成した（２Ｓ，５Ｓ）－１－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピロリジン－２，５－ジカルボン酸ジメチル２．００ｇ（６．８７ｍｍｏｌ）のメタノール３５ｍＬ溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素触媒０．７００ｇを加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。窒素置換後、反応液を濾過、減圧濃縮し、残渣をアセトニトリル３５ｍＬに溶解、ニ炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル１．９５ｇ（８．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１日間放置した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８２／１８～６１／３９）で精製することで標記化合物２．０２ｇを油状物質として定量的に得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.55-4.53 (1H, m), 4.45-4.43 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.39-2.24 (2H, m), 2.03-1.92 (2H, m), 1.41 (9H, s).
（工程２）（２Ｓ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メトキシカルボニルピロリジン－２－カルボン酸
工程１で合成したＯ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２，Ｏ５－ジメチル（２Ｓ，５Ｓ）－ピロリジン－１，２，５－トリカルボキシレート１．９７ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）のメタノール３５ｍＬ溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．８６ｍＬ（６．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。メタノールを減圧留去後、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで（２Ｓ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２，５－ジカルボン酸混じりの標記化合物１．７２ｇを油状物として得た。このまま精製をせずに次反応に使用した。
MS (APCI) m/z: 174 [(M-Boc)+].
（工程３）Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｓ，５Ｓ）－５－｛［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］カルバモイル｝ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
工程２で合成した（２Ｓ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２，５－ジカルボン酸混じりの（２Ｓ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メトキシカルボニル－ピロリジン－２－カルボン酸１．７２ｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３０ｍＬ溶液に、実施例６の工程１で合成した５－クロロ－２－エトキシベンゾヒドラジド１．４９ｇ（６．９２ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）２．６３ｇ（６．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．３２ｍＬ（０．９７６ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸チルで３回抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５６／４４～３５／６５）で精製することで標記化合物２．３１ｇ（収率７８．１％；２工程）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.94-10.72 (1H, m), 9.97-9.35 (1H, m), 8.19-8.18 (1H, m), 7.44-7.39 (1H, m), 6.96-6.91 (1H, m), 4.67-4.37 (2H, m), 4.28-4.20 (2H, m), 3.75-3.75 (3H, m), 2.45-2.00 (4H, m), 1.66-1.60 (3H, m), 1.49-1.45 (9H, m).
MS (APCI) m/z: 370 [(M-Boc)+].
（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例４の工程２の５－［２－（５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチルの代わりに、工程３で合成したＯ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ２－メチル（２Ｓ，５Ｓ）－５－｛［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］カルバモイル｝ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートを用いて、以降、実施例４の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.37 (1H, s), 7.86-7.84 (1H, m), 7.66-7.63 (1H, m), 7.53-7.49 (2H, m), 7.38-7.28 (4H, m), 5.29-5.23 (1H, m), 4.59-4.54 (1H, m), 4.20-4.14 (2H, m), 3.06 (3H, d, J= 4.9 Hz), 2.47-2.40 (2H, m), 2.16-1.98 (5H, m), 1.40-1.22 (12H, m).
MS (ESI) m/z: 623 [(M+H)+].
（工程５）（２Ｓ，５Ｓ）－５－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－カルボキシアミド
工程４で合成したｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－２－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレートに対し、実施例８４の工程２と同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.89 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48-7.39 (5H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.77 (1H, s), 4.23-4.12 (3H, m), 3.09-3.04 (4H, m), 2.43-2.30 (5H, m), 2.27-2.14 (2H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 523 [(M+H)+]
（実施例８７）（２Ｓ，５Ｒ）－５－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－｛［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］カルバモイル｝－５－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例２５の工程６のシス－３－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸の代わりに、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００８，ｖｏｌ．１９，１１，１３３３－１３３８記載の方法に従い合成した（２Ｓ，５Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メトキシカルボニルピロリジン－２－カルボン酸を用いて、以降実施例２４の工程８までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.69 (1H, d, J = 117.2 Hz), 10.60-10.57 (1H, m), 9.29 (1H, d, J = 26.2 Hz), 8.16-8.12 (1H, m), 7.47-7.29 (6H, m), 6.92-6.89 (1H, m), 4.52-4.31 (2H, m), 4.24-4.18 (2H, m), 3.13 (3H, s), 2.35-2.00 (7H, m), 1.62-1.57 (3H, m), 1.45-1.41 (9H, m).
MS (APCI) m/z: 641 [(M+H)+].
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート
実施例４の工程２の５－［２－（５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチルの代わりに、工程１で合成したｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－｛［（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）アミノ］カルバモイル｝－５－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレートを用いて、同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.41-9.03 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44-7.38 (5H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 6.95-6.90 (1H, m), 5.38-5.17 (1H, m), 4.61-4.49 (1H, m), 4.12 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.09 (3H, s), 2.57-2.25 (7H, m), 1.51-1.35 (12H, m).
MS (APCI) m/z: 623 [(M+H)+].
（工程３）（２Ｓ，５Ｒ）－５－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－カルボキシアミド
工程２で合成したｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－５－［（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレートに対し、実施例８４の工程２と同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.97 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.45-7.35 (5H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.80 (1H, q, J= 6.7 Hz), 4.15-4.09 (3H, m), 3.06 (3H, s), 2.97 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.48-2.28 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 523 [(M+H)+].
（実施例８８）（２Ｓ，５Ｓ）－５－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－メチルピロリジン－２－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
実施例８６の工程５で合成した（２Ｓ，５Ｓ）－５－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－カルボキシアミドに対し、実施例９の工程１と同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48-7.38 (5H, m), 7.32-7.28 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.75 (1H, d, J= 6.7 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 10.3, 4.3 Hz), 3.09 (3H, s), 2.91-2.81 (1H, m), 2.50-2.42 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.17-2.09 (2H, m), 1.50 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 537 [(M+H)+].
（実施例８９）（２Ｒ，５Ｓ）－５－［５－（５－クロロ－２－エトキシ－フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）１－メチルピロリジン－２－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
（工程１）（２Ｒ，５Ｓ）－５－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－カルボキシアミド
実施例８６の工程３の（２Ｓ，５Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メトキシカルボニルピロリジン－２－カルボン酸の代わりに、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００８，１９，１１，１３３３－１３３８記載の方法に従い合成した（２Ｓ，５Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－メトキシカルボニルピロリジン－２－カルボン酸を用いて、以降実施例８６の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.96 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.45-7.35 (5H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.80 (1H, t, J= 6.7 Hz), 4.15-4.08 (3H, m), 3.06 (3H, s), 2.96 (1H, br s), 2.48-2.27 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 523 [(M+H)+].
（工程２）（２Ｒ，５Ｓ）－５－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－メチルピロリジン－２－カルボキシアミド
工程１で合成した（２Ｒ，５Ｓ）－５－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－カルボキシアミドに対し、実施例９の工程１と同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.45-7.37 (5H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.14-4.09 (3H, m), 3.43 (1H, dd, J = 9.4, 5.8 Hz), 3.08 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.52-2.32 (3H, m), 2.28-2.21 (4H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 537 [(M+H)+].
（実施例９０）（２Ｓ，５Ｒ）－５－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－メチルピロリジン－２－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
実施例８７の工程３で合成した（２Ｓ，５Ｒ）－５－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－カルボキシアミドに対し、実施例９の工程１と同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.45-7.37 (5H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.15-4.10 (3H, m), 3.43 (1H, dd, J = 8.8, 5.8 Hz), 3.08 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.52-2.31 (3H, m), 2.29-2.21 (4H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 537 [(M+H)+].
（実施例９１）（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチルテトラヒドロピラン－２－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
（工程１）２－［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル｝－５－メチルテトラヒドロピラン－２－イル］エタノール
Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，５３，６５９－６６４記載の方法にて合成した２－［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルテトラヒドロピラン－２－イル］酢酸メチル５．００ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、イミダゾール４．７３ｇ（６９．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド７．０１ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。メタノールを加えて反応を停止後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、０℃でリチウムアルミニウムヒドリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）２７．６ｍｌ（２７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。硫酸ナトリウム１０水和物をゆっくり加えて反応を停止した。反応溶液を濾過した後、濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～６０／４０）を用いて精製し、標記化合物６．５２ｇ（収率６８．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71-7.67 (4H, m), 7.45-7.36 (6H, m), 3.87-3.80 (2H, m), 3.74 (1H, dd, J = 11.3, 2.3 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 11.1, 6.1 Hz), 3.59-3.53 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J = 6.5, 4.5 Hz), 3.11-3.06 (1H, m), 1.86-1.66 (3H, m), 1.57-1.38 (3H, m), 1.24-1.14 (1H, m), 1.05 (9H, s), 0.70 (3H, d, J = 6.6 Hz).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル－｛［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－３－メチル－６－ビニルテトラヒドロピラン－２－イル］メトキシ｝ジフェニルシラン
工程１で合成した２－［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル｝－５－メチルテトラヒドロピラン－２－イル］エタノール６．５０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、室温で２－ニトロフェニルセレノシアネート４．６６ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）およびトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン５．７５ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。０℃にて、炭酸水素ナトリウム１０．６ｇ（１２６ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素水３０ｍｌを加え、４５℃にて３時間攪拌した。ヘキサンで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～９０／１０）を用いて精製し、標記化合物５．８５ｇ（収率９３．８％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (4H, ddd, J= 16.8, 7.8, 1.6 Hz), 7.43-7.34 (6H, m), 5.90 (1H, dq, J = 17.2, 5.2 Hz), 5.28 (1H, dt, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.09 (1H, dt, J = 10.7, 1.5 Hz), 3.86-3.76 (3H, m), 3.09-3.03 (1H, m), 1.85-1.77 (1H, m), 1.72-1.64 (2H, m), 1.44-1.34 (1H, m), 1.28-1.18 (1H, m), 1.05 (9H, s), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz).
（工程３）［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－３－メチル－６－ビニルテトラヒドロピラン－２－イル］メタノール 
工程２で合成したｔｅｒｔ－ブチル－｛［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－３－メチル－６－ビニルテトラヒドロピラン－２－イル］メトキシ｝ジフェニルシラン５．８５ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、０℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）１７．８ｍｌ（１７．８ｍｍｏｌ）を加えて１２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２～５０／５０）を用いて精製し、標記化合物２．１１ｇ（収率９０．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.87 (1H, dq, J= 17.4, 5.4 Hz), 5.23 (1H, dt, J= 17.4, 1.5 Hz), 5.12-5.09 (1H, m), 3.86-3.83 (1H, m), 3.81-3.76 (1H, m), 3.60-3.54 (1H, m), 3.17-3.12 (1H, m), 2.20 (1H, dd, J = 8.2, 4.3 Hz), 1.86-1.80 (1H, m), 1.72-1.66 (1H, m), 1.52-1.36 (2H, m), 1.32-1.21 (1H, m), 0.85 (3H, d, J= 6.6 Hz).
（工程４）（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－３－メチル－６－ビニルテトラヒドロピラン－２－カルボン酸メチル
工程３で合成した［［（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－３－メチル－６－ビニルテトラヒドロピラン－２－イル］メタノール２．１１ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、水３０ｍｌ、ビスアセトキシヨードベンゼン１３．０ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）および、１－オキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１．０５ｇ（６．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、有機層を水、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム３．４１ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メタン２．８８ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。ヘキサンで希釈後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２～５０／５０）を用いて精製し、標記化合物１．６１ｇ（収率７７．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.95-5.87 (1H, m), 5.29-5.23 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.86-3.80 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.68 (1H, d, J = 10.6 Hz), 1.95-1.89 (1H, m), 1.82-1.74 (1H, m), 1.73-1.66 (1H, m), 1.61-1.49 (1H, m), 1.36-1.25 (1H, m), 0.87 (3H, d, J= 6.6 Hz).
（工程５）（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－メトキシカルボニル－５－メチルテトラヒドロピラン－２－カルボン酸
工程４で合成した（２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－３－メチル－６－ビニルテトラヒドロピラン－２－カルボン酸メチル１．６１ｇ（８．７５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、－７８℃にてオゾンガスで１時間処理した。オゾニドの生成をＴＬＣにて確認後、窒素ガスで置換し、トリフェニルホスフィン３．９３ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。ヘキサンで希釈後、析出した固体を濾去し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をｔｅｒｔ－ブタノール－水（４：１）の混合溶媒２５ｍｌに溶解し、りん酸二水素ナトリウム０．８６０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－ブテン２．０１ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム１．３０ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１．５時間攪拌した。１Ｎ塩酸を用いてｐＨを４～５に合わせ、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（昭光サイエンティフィック社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝９８／２～１００／０→１００／０～１５／８５）を用いて精製し、標記化合物０．９１５ｇ（収率５１．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.02 (1H, dd, J= 12.1, 2.7 Hz), 3.80 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 2.17-2.11 (1H, m), 2.04-1.98 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.74-1.63 (1H, m), 1.42-1.31 (1H, m), 0.93 (3H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z : 201 [(M-H)-].
以降実施例３７工程２から工程５までと同様に反応を行い、以下の実施例９１～実施例９３を合成した。表２３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
 （実施例９４）シス－４－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－２－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
（工程１）４－メチレンテトラヒドロピラン－２－カルボン酸エチル
４－オキソテトラヒドロピラン－２－カルボン酸エチル５４０ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１３．５ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド４９３ｍｇ（４．３９ｍｍｏｌ）およびメチルトリフェニルフォスフォニウムブロミド１６８０ｍｇ（４．７０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３日間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～１０／９０）を用いて精製し、標記化合物３９８ｍｇ（収率７４．６％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.85-4.82 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22-4.16 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J = 11.0, 3.0 Hz), 3.47 (1H, td, J = 11.0, 3.0 Hz), 2.61-2.55 (1H, m), 2.41-2.29 (2H, m), 2.22-2.16 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz).
（工程２）シス－４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－２－カルボン酸エチル
工程１で合成した４－メチレンテトラヒドロピラン－２－カルボン酸エチル３９０ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８．０ｍｌに溶解し、氷冷下でボラン－テトラヒドロフラン錯体（１．０５Ｍテトラヒドロフラン溶液）４．８２ｍｌ（４．５８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、室温にて２時間攪拌した。氷冷下にて、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および３０％過酸化水素水１．９４ｍｌ（３．５３ｍｍｏｌ）を加えて、１．５時間攪拌した。反応混合物に、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～１０／９０）を用いて精製し、標記化合物１１０ｍｇ（収率２８．２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.42 (1H, t, J= 4.9 Hz), 4.31-4.18 (2H, m), 3.93-3.81 (2H, m), 3.63-3.52 (2H, m), 2.15-2.08 (1H, m), 1.87-1.55 (3H, m), 1.47-1.34 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 189 [(M+H)+].
（工程３）シス－４－ホルミルテトラヒドロピラン－２－カルボン酸エチル
工程２で合成したシス－４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン－２－カルボン酸エチル１１０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３．３０ｍｌに溶解し、室温で１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン（デスマーチン試薬）３０７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間攪拌した。反応混合物に、飽和重曹水を加えて、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～１０／９０）を用いて精製し、標記化合物６７．５ｍｇ（収率６２．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.76 (1H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.23-4.18 (1H, m), 4.01-3.94 (1H, m), 3.67-3.60 (1H, m), 2.75-2.67 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.12-2.04 (1H, m), 2.01-1.86 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 187 [(M+H)+].
（工程４）シス－２－エトキシカルボニルテトラヒドロピラン－４－カルボン酸
工程３で合成したシス－４－ホルミルテトラヒドロピラン－２－カルボン酸エチル５５．０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール２．０ｍｌおよび水０．５０ｍｌに溶解し、氷冷下にてリン酸二水素ナトリウム二水和物９１．２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－ブテン０.１５５ｍＬ（１０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム５２．９ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応混合物に、１Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性溶液とし、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物４７．５ｍｇ（収率８０．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.33-4.38 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.01-3.94 (1H, m), 3.81-3.74 (1H, m), 3.49-3.48 (1H, m), 2.86-2.79 (1H, m), 2.27-2.19 (1H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.97-1.89 (2H, m), 1.31 (4H, t, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 203 [(M+H)+].
以降、実施例３７の工程２のシス－３－メトキシカルボニルシクロヘキサン－１－カルボン酸の代わりに工程４で合成したシス－２－エトキシカルボニルテトラヒドロピラン－４－カルボン酸を、５－クロロ－２－エトキシピリジン－３－カルボヒドラジドの代わりに実施例４２の工程２で合成した５－クロロ－２－イソプロポキシベンゾヒドラジドを用いて、以降、実施例３７の工程５までと同様に反応を行い、以下の実施例９４を合成した。表２４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000145
 （実施例９５）３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンズアミド
実施例４０の工程３の（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸の代わりに３－メトキシカルボニル安息香酸を用いて以降実施例４０の工程６までと同様に反応を行い、以下の実施例９５～実施例９６を合成した。表２５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000146
 （実施例９７）６－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
実施例４０の工程３の（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸の代わりに６－メトキシカルボニルピリジン－２－カルボン酸を用いて、以降実施例４０の工程６までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.43 (1H, br s), 8.44-8.27 (2H, m), 8.14-8.05 (2H, m), 7.51-7.41 (5H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.71-4.61 (1H, m), 3.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.42 (6H, d, J = 6.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 545 [(M+H)+].
（実施例９８）シス－４－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
実施例４０の工程３の（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシス－４－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸を用いて以降実施例４０の工程６までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50-7.26 (7H, m), 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.28-3.21 (1H, m), 3.06 (3H, s), 2.58-2.49 (1H, m), 2.45-2.29 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.02-1.84 (6H, m), 1.46 (3H, t, J = 6.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 536 [(M+H)+].
（実施例９９）（２Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－ジオキサン－２－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－｛［（２Ｓ）－オキシラン－２－イル］メトキシ｝シラン
（Ｒ）－（＋）－グリシドール５．０１ｇ（６７．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール４．６０ｇ（６７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３３０ｍＬ溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン１０．３ｇ（６８．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて３３時間攪拌した。反応混合物を濾過して、ジエチルエーテルにて洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１～７５／２５）にて精製し、標記化合物７．８２ｇ（収率６１．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.85 (1H, dd, J = 11.8, 3.3 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 12.1, 4.9 Hz), 3.11-3.07 (1H, m), 2.79-2.76 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J= 5.2, 2.7 Hz), 0.90 (9H, s), 0.08 (3H, s), 0.07 (3H, s).
（工程２）（２Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）プロパン－２－オール
工程１で合成したｔｅｒｔ－ブチルジメチル－｛［（２Ｓ）－オキシラン－２－イル］メトキシ｝シラン５．８１ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）にアリルアルコール４３．５ｍＬ（３７．０ｇ、６３７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド０．１６５ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて６５時間、さらに７５℃にて２時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４～６０／４０）にて精製し、（２Ｓ）－１－アリルオキシ－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロパン－２－オールを主要に含む油状物質５．１１ｇを得た。この油状物質５．１１ｇの塩化メチレン１５ｍＬ溶液を０℃に冷却し、３－クロロ過安息香酸（約３０％水含む）８．３３ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌し、室温に昇温して１５時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンにて希釈後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液２００ｍＬを加えて分液を行った。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液にて１回、飽和重曹水にて２回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４～６０／４０）にて精製し、標記化合物４．１７ｇ（収率５１．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.87-3.77 (2H, m), 3.68-3.40 (5H, m), 3.19-3.13 (1H, m), 2.83-2.79 (1H, m), 2.65-2.61 (1H, m), 2.56-2.52 (1H, m), 0.90 (9H, s), 0.07 (6H, s).
（工程３）（（２Ｓ，６Ｓ）－６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル｝－１，４－ジオキサン－２－イル）メタノール
工程２で合成した（２Ｓ）－１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（オキシラン－２－イルメトキシ）プロパン－２－オール４．１７ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン７０ｍＬ溶液に、（＋）－１０－カンファースルホン酸１．１１ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）を加えて室温にて８０分間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水１００ｍＬを加えて、塩化メチレンにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～３３／６７）にて精製し、標記化合物０．９３１ｇ（収率２２．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.87 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 3.80-3.61 (5H, m), 3.58-3.49 (2H, m), 3.37 (1H, t, J= 11.5 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 11.5, 10.3 Hz), 1.94 (1H, br s), 0.89 (9H, s), 0.06 (6H, s).
（工程４）（２Ｒ，６Ｓ）－６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル｝－１，４－ジオキサン－２－カルボン酸
工程３で合成した（（２Ｓ，６Ｓ）－６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル｝－１，４－ジオキサン－２－イル）メタノール０．９２８ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４９ｍＬ溶液に、水１７ｍＬ、１－オキシ－２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジン０．１０９ｇ（０．６９８ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン２．８５ｇ（８．８５ｍｍｏｌ）の順に加えて、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液９０ｍＬを加えて撹拌し、次いで１Ｎ塩酸水溶液３．８０ｍＬ（３．８０ｍｍｏｌ）を加えることによりｐＨを３～４に調整した。塩化メチレンにて３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール＝１００／０～８０／２０）にて精製し、標記化合物０．８７３ｇ（収率８９．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.34 (1H, dd, J = 10.6, 3.3 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 11.5, 3.0 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 11.8, 2.7 Hz), 3.87-3.80 (1H, m), 3.79-3.73 (1H, m), 3.63 (1H, dd, J= 10.6, 6.4 Hz), 3.45 (1H, dd, J= 11.5, 10.3 Hz), 3.35 (1H, dd, J= 11.8, 10.0 Hz), 0.89 (9H, s), 0.07 (6H, s).
（工程５）（２Ｒ，６Ｓ）－６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル｝－Ｎ’－（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）－１，４－ジオキサン－２－カルボヒドラジド
実施例４０の工程３の（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸の代わりに、工程４で合成した（２Ｒ，６Ｓ）－６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル｝－１，４－ジオキサン－２－カルボン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.87 (1H, br d, J = 7.3 Hz), 9.53 (1H, br d, J = 7.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.39 (1H, dd, J = 10.9, 3.0 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 12.1, 3.0 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 3.86-3.76 (2H, m), 3.62 (1H, dd, J = 10.0, 6.4 Hz), 3.43 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 11.5, 9.7 Hz), 1.63 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.91 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.10 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 473 [(M+H)+].
（工程６）ｔｅｒｔ－ブチル－（｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，４－ジオキサン－２－イル｝メトキシ）－ジメチルシラン
実施例４の工程２の５－［２－（５－クロロ－２－メトキシベンゾイル）ヒドラジノ］－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチルの代わりに、工程５で合成した（２Ｒ，６Ｓ）－６－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル｝－Ｎ’－（５－クロロ－２－エトキシベンゾイル）－１，４－ジオキサン－２－カルボヒドラジドを用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.04 (1H, dd, J = 10.6, 2.7 Hz), 4.19-4.11 (3H, m), 4.01 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 3.97-3.89 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J= 11.5, 10.3 Hz), 3.78 (1H, dd, J= 10.6, 4.6 Hz), 3.62 (1H, dd, J= 10.3, 6.7 Hz), 3.49 (1H, dd, J= 11.5, 10.9 Hz), 1.48 (3H, t, J= 7.0 Hz), 0.89 (9H, s), 0.06 (6H, s).
MS (ESI) m/z : 455 [(M+H)+].
（工程７）｛（２Ｒ，６Ｒ）－６－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，４－ジオキサン－２－イル｝メタノール
工程６で合成したｔｅｒｔ－ブチル－（｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，４－ジオキサン－２－イル｝メトキシ）ジメチルシラン７６６ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１３ｍＬ溶液を０℃に冷却し、テトラｎ－ブチルアンモニウムフロリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）２．０２ｍＬ（２．０２ｍｍｏｌ）を加えて５分間撹拌し、室温に昇温して３０分間攪拌した。反応混合物に水３０ｍＬを加えて、塩化メチレンにて２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３～０／１００）にて精製し、標記化合物５２７ｍｇ（収率９１．９％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.09 (1H, dd, J = 10.3, 3.0 Hz), 4.19-4.12 (3H, m), 4.02-3.95 (1H, m), 3.91-3.82 (2H, m), 3.79-3.72 (1H, br m), 3.70-3.57 (2H, m), 2.13 (1H, br s), 1.48 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 341 [(M+H)+].
（工程８）（２Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，４－ジオキサン－２－カルボン酸
工程７で合成した｛（２Ｒ，６Ｒ）－６－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，４－ジオキサン－２－イル｝メタノール０．５２４ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２１ｍＬ溶液に、水７．４ｍＬ、１－オキシ－２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジン０．０４９０ｇ（０．３１４ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン１．２６ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）の順に加えて、室温にて２時間攪拌した。反応混合物に１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液４０ｍＬを加えて撹拌し、次いで１Ｎ塩酸水溶液１．７０ｍＬ（１．７０ｍｍｏｌ）を加えることによりｐＨを３～４に調整した。塩化メチレンにて３回抽出を行い、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；塩化メチレン／メタノール（１％酢酸）→塩化メチレン／メタノール（１０％酢酸）＝１００／０～８０／２０→８０／２０）にて精製し、標記化合物０．５３６ｇ（収率９８．１％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87 (1H, br s), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.15 (1H, m), 6.95 (1H, d, J= 9.1 Hz), 5.20-5.11 (1H, br m), 4.58-4.51 (1H, br m), 4.26 (1H, dd, J = 11.8, 2.7 Hz), 4.22-4.09 (3H, m), 3.91-3.80 (1H, br m), 3.71-3.62 (1H, br m), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 355 [(M+H)+].
（工程９）（２Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－ジオキサン－２－カルボキシアミド
実施例４０の工程６の（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、工程８で合成した（２Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，４－ジオキサン－２－カルボン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物をを固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.88 (1H, s), 7.48-7.41 (3H, m), 7.39-7.27 (3H, m), 6.96 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.16 (1H, dd, J = 10.6, 2.7 Hz), 4.57 (1H, dd, J= 10.9, 3.0 Hz), 4.34 (1H, dd, J= 12.1, 3.0 Hz), 4.23-4.12 (3H, m), 3.98 (1H, dd, J = 11.5, 10.9 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.5, 10.9 Hz), 3.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 540 [(M+H)+].
[α]D 20 -20.51 (c = 0.501, MeOH).
（実施例１００）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
（工程１）２－（２－ベンジルオキシエチルアミノ）酢酸エチル
２－ブロモ酢酸エチル２．００ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍＬ溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン３．３４ｍＬ（２．４３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。次いで、２－ベンジルオキシエタンアミン３．６２ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍＬ溶液を加えて、室温に昇温して１５．５時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン１．００ｍＬ（０．７２６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を追加して４０℃にて４時間攪拌した。室温に冷却後、水を加えて塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて１回洗浄して、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６９／３１～４８／５２）にて精製し、標記化合物１．２８ｇ（収率４４．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (5H, m), 4.54 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.60 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.44 (2H, s), 2.84 (2H, t, J = 5.2 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z : 238 [(M+H)+].
（工程２）２－［２－ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸エチル
工程１で合成した２－（２－ベンジルオキシエチルアミノ）酢酸エチル１．２８ｇ（５．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５５ｍＬ溶液に、トリエチルアミン１．１３ｍＬ（０．８１９ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル１．４１ｇ（６．４７ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１．２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４～７５／２５）にて精製し、標記化合物１．７９ｇ（収率９８．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.25 (5H, m), 4.50-4.47 (2H, m), 4.18-4.09 (2H, m), 4.08 (0.9H, s), 4.01 (1.1H, s), 3.67-3.46 (4H, m), 1.46-1.41 (9H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz).
（工程３）２－［２－ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸
工程２で合成した２－［２－ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸エチル５．４９ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン７０ｍＬ／メタノール３５ｍＬ溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３２．５ｍＬ（３２．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて８８時間攪拌した。次いで、有機溶媒を減圧下留去し、得られた水層をジエチルエーテルにて２回洗浄した。水層を１Ｎ塩酸水溶液にて酸性化して、ジエチルエーテルにて３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標記化合物４．７４ｇ（収率９４．２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.28 (5H, m), 4.57-4.50 (2H, br m), 4.10 (0.7H, br s), 3.99 (1.3H, br s), 3.75-3.44 (4H, br m), 1.43 (9H, s).
MS (ESI) : 210 [(M-Boc+H)+].
（工程４）３－アミノ－１－フェニル－５－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－オン
実施例８の工程４の３－［２－ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸野代わりに、工程３で合成した２－［２－ベンジルオキシエチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸を用いて、以降、実施例８の工程８までと同様の反応を行い、標記化合物を固体として得た。。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.54-7.42 (4H, m), 7.31-7.25 (1H, m), 4.66 (1.3H, s), 4.60 (0.7H, s), 4.07-4.02 (0.7H, m), 3.99-3.93 (1.3H, m), 3.39-3.21 (2H, m), 3.12-3.05 (2H, m).
MS (ESI) m/z : 327 [(M+H)+].
以降実施例５３工程６から工程８と同様にして、以下の実施例１００～実施例１０１を合成した。表２６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000151
 （実施例１０２）シス－２－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
（工程１）４－オキソテトラヒドロピラン－２－カルボン酸エチル
ＵＳ７０１９０２６記載の方法で合成した４－オキソ－２，３－ジヒドロピラン－２－カルボン酸エチル１４．６ｇ（８５．７ｍｍｏｌ）をエタノール４２５ｍＬおよびテトラヒドロフラン４２５ｍＬに溶解し、５％パラジウム炭素触媒（ＰＨ型）２．４１ｇを懸濁させ、系内を水素で置換した。反応混合物を室温にて７時間攪拌した後、系内を窒素で置換した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～６０／４０）で精製することにより標記化合物１２．４ｇ（収率８４．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.43-4.38 (1H, m), 4.31-4.24 (3H, m), 3.78 (1H, td, J = 11.5, 3.0 Hz), 2.75-2.60 (3H, m), 2.42 (1H, dd, J = 15.5, 1.5 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z: 173 [(M+H)+].
（工程２）４，４－ジメトキシテトラヒドロピラン－２－カルボン酸エチル
工程１で合成した４－オキソテトラヒドロピラン－２－カルボン酸エチル１．８９ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、オルトギ酸トリメチル１２．０ｍＬ（１１．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および（＋／－）－１０－カンファースルホン酸０．２５５ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～６０／４０）で精製することにより、メチルエステル変化体約１７％を含有する標記化合物２．１０ｇを油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ : 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 11.3, 2.4 Hz), 4.07-4.03 (1H, m), 3.61 (1H, td, J = 11.8, 2.0 Hz), 3.23 (3H, s), 3.22 (3H, s), 2.29 (1H, dt, J = 13.7, 2.6 Hz), 1.91 (1H, dd, J = 13.7, 2.1 Hz), 1.73-1.62 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz).
（工程３）２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－５－（４，４－ジメトキシテトラヒドロピラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール
実施例５の工程７の５－｛［１，５－ジメチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）－３－オキソピラゾール－４－イル］アミノ｝－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸メチルの代わりに、工程２で合成した４，４－ジメトキシテトラヒドロピラン－２－カルボン酸エチルとメチルエステル体の混合物を用いて、以降、実施例５の工程９までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ : 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 4.18-4.06 (3H, m), 3.78 (1H, td, J = 12.1, 2.0 Hz), 3.27 (3H, s), 3.25 (3H, s), 2.43 (1H, dt, J = 13.2, 2.6 Hz), 2.05-1.99 (2H, m), 1.79 (1H, td, J = 13.2, 5.1 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 369 [(M+H)+].
（工程４）２－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－４－オン
工程３で合成した２－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－５－（４，４－ジメトキシテトラヒドロピラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール０．７８９ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し２Ｎ塩酸２．００ｍＬ（４．００ｍｍｏｌ）を加え室温にて２４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５／０～２５／７５）で精製することにより、標記化合物０．２９１ｇ（収率３７．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.13 (1H, dd, J = 10.0, 3.3 Hz), 4.42-4.36 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.97 (1H, td, J = 11.2, 3.3 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 15.2, 10.3 Hz), 2.91-2.86 (1H, m), 2.79-2.71 (1H, m), 2.57-2.53 (1H, m), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz).
MS (APCI) m/z: 323 [(M+H)+].
（工程５）シス－２－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－４－カルボン酸
工程４で合成した２－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－４－オン０．５６２ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール８．５ｍＬに溶解し、クロロアセトニトリル０．１２１ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。ここに０℃にてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド０．２１５ｇ（１.１０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。室温にてさらに２時間攪拌した後、水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～２５／７５）で精製することにより、５－［５－（クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，６－ジオキサスピロ［２．５］オクタン－２－カルボニトリルのジアステレオマー混合物０．３０１ｇ（収率４７．８％）を油状物質として得た。これをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５．０ｍＬおよびアセトニトリル５．０ｍＬに溶解し、水０．０３７ｍＬ（２．１０ｍｍｏｌ）および臭化リチウム０．１３５ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を加え９０℃にて８時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に１Ｎ塩酸１０ｍＬを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０～０／１００→１００／０～９０／１０）により精製した。目的物を含むフラクションを回収し、さらに逆相カラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉ－ＲＰ－５、溶出溶媒；０．１％ギ酸－水／アセトニトリル＝６４／３６～３６／６４）にて精製することで、標記化合物０．０５５ｇ（収率１８．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 11.5, 1.8 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 11.5, 3.6 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.72-3.65 (1H, m), 2.83-2.75 (1H, m), 2.42-2.39 (1H, m), 2.20-2.11 (1H, m), 2.04-2.01 (1H, m), 1.95-1.85 (1H, m), 1.48 (3H, t, J= 7.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 325 [(M+H)+].
（工程６）シス－２－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－カルボキシアミド
実施例４０の工程６の（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、工程５で合成したシス－２－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－４－カルボン酸を用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39 (1H, br s), 7.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49-7.45 (2H, m), 7.42-7.37 (3H, m), 7.34-7.30 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 10.6, 3.3 Hz), 4.20-4.09 (3H, m), 3.57-3.49 (1H, m), 3.09 (3H, s), 2.80-2.74 (1H, m), 2.25-2.19 (5H, m), 2.03-1.92 (2H, m), 1.86-1.83 (1H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz). 
MS (APCI) m/z: 538 [(M+H)+].
（実施例１０３）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
（工程１）５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸
４－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸２５．３ｇ（１６１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン５０ｍＬに溶解し、室温で攪拌した。ここに、塩化スルフリル６５．６ｍＬ（１０９ｇ、８０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１２５ｍＬ溶液を滴下してゆき、添加後、室温で２４時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、析出物を濾取し水洗後、乾燥することで標記化合物２６．６ｇ（収率８６．８％）を固体として得た。
 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.90 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 10.7 Hz).
（工程２）５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロ安息香酸エチル
工程１で合成した５－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸４．７６ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６５ｍＬに溶解し、炭酸セシウム２４．４ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化エタン５．００ｍＬ（９．７５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８２／１８）で精製し、標記化合物５．９４ｇ（収率９６．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（工程３）５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロベンゾヒドラジド
実施例６の工程１の５－クロロ－２－エトキシ安息香酸メチルの代わりに、工程１で合成した５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロ安息香酸エチルを用いて、同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.83 (1H, br s), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.21-4.10 (4H, m), 1.54 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（工程４）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
実施例４０の工程３の５－クロロ－２－エトキシベンゾヒドラジドの代わりに工程３で合成した５－クロロ－２－エトキシ－４－フルオロベンゾヒドラジドを用いて、以降、実施例４０の工程６までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.97 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.86 (1H, br s), 7.49-7.42 (2H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.33-7.27 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.08 (3H, s), 3.03-2.93 (1H, m), 2.56-2.47 (1H, m), 2.42-2.35 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.20-2.12 (1H, m), 2.06-1.84 (3H, m), 1.68-1.53 (2H, m), 1.48 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.46-1.38 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 554 [(M+H)+].
（実施例１０４・実施例１０５）（－）－／（＋）－２，６－シス－６－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－カルボキシアミド
実施例８３で合成した（±）－２，６－シス－６－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－カルボキシアミドをキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＯＪ－Ｈ、ヘキサン／エタノール＝８０／２０）で分割し、（＋）－体および（－）－体をそれぞれ固体として得た。
（－）－体（実施例１０４）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.08 (1H, br s), 7.91 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.48-7.35 (5H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.66-4.56 (1H, m), 4.24-4.17 (1H, m), 3.62-3.55 (1H, br m), 3.08 (3H, s), 2.59-2.51 (1H, br m), 2.27-2.06 (3H, m), 2.24 (3H, s), 1.90-1.52 (3H, m), 1.39 (3H, d, J= 2.4 Hz), 1.38 (3H, d, J = 3.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 551 [(M+H)+].
[α]D 20-7.76 (c = 1.02, MeOH).
（＋）－体（実施例１０５）
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1H, br s), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.49-7.34 (5H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.66-4.56 (1H, m), 4.24-4.17 (1H, br m), 3.61-3.54 (1H, br m), 3.08 (3H, s), 2.60-2.52 (1H, br m), 2.27-2.06 (3H, m), 2.24 (3H, s), 1.87-1.51 (3H, m), 1.39 (3H, d, J= 3.0 Hz), 1.38 (3H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z : 551 [(M+H)+].
[α]D 20+7.96 (c = 1.00, MeOH).
（実施例１０６）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサゾール－２－イル］－Ｎ－｛５－［（３Ｒ）－１，３－ジメチルピロリジン－３－イル］－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝シクロヘキシルカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
（工程１）（３Ｒ）－３－メチル－１－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピロリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＷＯ２００６／１２３７６７の記載の方法で合成した（３Ｒ）－３－メチル－２－オキソ－１－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピロリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２５．８ｇ（８５．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解し、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（０．９５Ｍテトラヒドロフラン溶液）２００ｍＬ（１９０ｍｍｏｌ）を０℃にて１．５時間かけて加えた。その後室温にてさらに１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をメタノール３００ｍＬに溶解し、ここに水３０ｍＬおよびトリエチルアミン４１．３ｍＬ（３０．１ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を加え、７．５時間加熱還流した。減圧下にて溶媒を留去することで得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～７５／２５）で精製することにより標記化合物２１．０ｇ（収率８５．３％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.33-7.26 (4H, m), 7.23-7.19 (1H, m), 3.19 (1H, q, J = 6.7 Hz), 2.88 (1H, d, J = 9.7 Hz), 2.68 (1H, td, J = 8.4, 6.5 Hz), 2.46-2.34 (2H, m), 2.31 (1H, d, J = 9.7 Hz), 1.59-1.49 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.27 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 290 [(M+H)+].
（工程２）（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１で合成した（３Ｒ）－３－メチル－１－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］ピロリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル２１．０ｇ（７２．６ｍｍｏｌ）をメタノール７２０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）７．７３ｇを懸濁させた。反応系内を水素で置換し、６０℃にて８．５時間攪拌した。室温に冷却後、反応系内を窒素で置換し、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮することで標記化合物１２．３ｇ（収率９１．６％）油状物質として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.20 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.58 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.24-2.17 (1H, m), 1.62-1.56 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.25 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 186 [(M+H)+].
（工程３）（３Ｒ）－３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程２で合成した（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１２．３ｇ（６６．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５００ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン５７．９ｍＬ（４２．９ｇ、３３２ｍｍｏＬ）を加えた。ここに０℃にてトリフルオロ酢酸無水物１３．９ｍＬ（２８．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液３０ｍＬを３０分間かけて加え、さらに０℃にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、分液した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～２０／８０）で精製することにより標記化合物１７．２ｇ（収率９２．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.12 (0.6H, d, J = 10.9 Hz), 4.02 (0.4H, d, J = 12.8 Hz), 3.77-3.56 (2H, br m), 3.35 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.48-2.35 (1H, m), 1.92-1.85 (0.4H, m), 1.82-1.75 (0.6H, m), 1.45 (9H, s), 1.35 (3H, 2s).
（工程４）（３Ｒ）－３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－３－カルボン酸
工程３で合成した（３Ｒ）－３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１７．２ｇ（６１．２ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩酸－ジオキサン溶液５０ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）を加え室温にて３６時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～０／１００）により精製することで標記化合物１２．３ｇ（収率８９．５％）油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.28 (1H, br s), 4.18 (0.5H, d, J = 10.9 Hz), 4.12 (0.5H, d, J = 12.8 Hz), 3.83-3.62 (2H, m), 3.46-3.41 (1H, m), 2.57-2.43 (1H, m), 2.02-1.95 (0.5H, m), 1.92-1.85 (0.5H, m), 1.45 (3H, 2 s).
MS (APCI) m/z : 226 [(M+H)+].
（工程５）４－アミノ－１－メチル－５－［（３Ｒ）－３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－３－イル］－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オン
実施例５３の工程１のＮ－トリフルオロアセチル－β－アラニンの代わりに、工程４で合成した（３Ｒ）－３－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－３－カルボン酸を用いて、以下実施例５３の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.52-7.50 (2H, m), 7.47-7.43 (2H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 4.10-4.08 (0.4, m), 4.03-3.89 (2H, m), 3.84-3.72 (1.6H, m), 3.14 (2H, 2br s), 2.85 (3H, 2s), 2.67-2.49 (0.4H, m), 2.42-2.37 (1H, m), 2.28-2.22 (0.6H, m), 1.47 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 369 [(M+H)+].
以降、実施例５３の工程６から工程８までと同様に反応を行い、以下の実施例１０６を合成した。表２７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
 （実施例１０７）シス－３－［３－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）イソオキサゾール－５－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
（工程１）５－クロロ－２－エトキシベンズアルデヒドオキシム
実施例３の工程１で合成した５－クロロ－２－エトキシベンズアルデヒド２．２０ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を水／エタノール／氷 ３ｍＬ／３ｍＬ／６ｍＬ に懸濁させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．９１１ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を加えた後に、水酸化ナトリウム水溶液（固体１．１９ｇ を１．１ ｍＬの水に溶解したもの）を３０℃以下の温度を保ちつつ添加した。添加後、室温で１時間攪拌した。反応混合物を５Ｎ塩酸でｐＨ＝２程度に調整し、塩化メチレンで抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下を留去することで、標記化合物２．２２ｇ（収率９３．３％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.47 (1H, s), 7.84-7.68 (2H, m), 7.29-7.23 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（工程２）５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド
工程１で合成した５－クロロ－２－エトキシベンズアルデヒドオキシムをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１１ｍＬに溶解し、Ｎ－クロロコハク酸イミド０．２９８ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）を加えた後に、濃塩酸を一滴加え５分間攪拌する事で、反応溶液が僅かに昇温し反応が開始した事を確認した。さらにＮ－クロロコハク酸イミド１．１９ｇ（８．９１ｍｍｏｌ）を反応溶液が３５℃を超えないように数回に分けて加え、添加後、室温で１時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下にて溶媒を留去し標記化合物２．１８ｇ（収率８３．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.91 (1H, br s), 7.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.10 (2H, q, J = 6.8 Hz), 1.43 (3H, t, J = 6.8 Hz).
（工程３）シス－３－［３－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）イソキサゾール－５－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例７２の工程１で合成したシス－３－エチニルシクロヘキサンカルボン酸メチル０．２２８ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）と工程６で合成した５－クロロ－２－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシベンズイミドイルクロリド０．３２１ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール／水（１／１）８．０ｍＬに溶解し、１．０ＭのＬ－アスコルビン酸ナトリウム水溶液０．１３７ｍＬ（０．１３７ｍｍｏｌ）、硫酸銅五水和物０．００７００ｇ（０．０２７４ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム０．５９５ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で１時間攪拌した。飽和食塩水を加えて、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０）にて精製した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／塩化メチレン＝１００／０～３４／６０）で精製する事で、標記化合物０．２６８ｇ（収率５３．６％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.93-7.87 (1H, m), 7.35-7.29 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (1H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 2.93-2.82 (1H, m), 2.55-2.35 (2H, m), 2.19-1.96 (3H, m), 1.70-1.38 (7H, m).
以降、実施例４０の工程５および工程６と同様に反応を行い、以下の化合物を合成した。表２８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
 （実施例１０８・実施例１０９）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－｛１－メチル－５－［１－（メチルアミノ）エチル］－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝シクロへキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
（工程１）Ｎ－メチル－Ｎ－トリフルオロアセチルアラニン
Ｎ－メチルアラニン５．００ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍＬ溶液に、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン８．５０ｍＬ（７．８２ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸エチル７．５３ｍＬ（８．９６ｇ，６３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に水を加え、濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物７．７６ｇ（収率８０．４％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66 (1H, br s), 5.06 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.14 (3H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz).
（工程２）Ｎ－［１－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド
実施例５３の工程１のＮ－トリフルオロアセチル－β－アラニンの代わりに工程１で合成したＮ－メチル－Ｎ－トリフルオロアセチルアラニンを用いて、以降実施例５３の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物（中間体１０８ａ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.44 (4H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 5.77 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.40 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.72 (3H, d, J= 7.3 Hz).
MS (APCI) m/z : 343 [(M+H)+].
（工程３）（＋）－Ｎ－［１－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（中間体１０８ｂ）および（－）－Ｎ－［１－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（中間体１０８ｃ）
工程２で合成した中間体１０８ａ５．８１ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ，エタノール／ヘキサン＝１／１）で光学分割し、（＋）－Ｎ－［１－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（中間体１０８ｂ）２．９４ｇ（収率５０．６％）および（－）－Ｎ－［１－（４－アミノ－２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド（中間体１０８ｃ）２．７１ｇ（収率４６．６％）をそれぞれ固体として得た。
中間体１０８ｂ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.44 (4H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.42 (2H, br s), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
[α]D 20 +211.4 (c = 1.02, MeOH).
中間体１０８ｃ
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.43 (4H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 5.77 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.32 (2H, br s), 3.08 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.72 (3H, d, J= 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z :343 [(M+H)+].
[α]D 20 -203.1 (c = 1.04, MeOH).
以降、実施例５３の工程６および工程７と同様に反応を行い、以下の実施例１０８～実施例１０９を合成した。表２９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
（実施例１１０・実施例１１１）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１－メチル－５－（１－メチルピロリジン－３－イル）－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
（工程１）１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－３－カルボン酸
ピロリジン－３－カルボン酸塩酸塩をテトラヒドロフラン５０ｍＬに懸濁し、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル３．１５ｍＬ（３．７５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、氷冷した。ここに、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン４．１０ｍＬ（３．８０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を滴下して行き、添加後、反応液を室温まで昇温したのち、１時間攪拌した。反応液にメタノール５０ｍＬを加え、０．５時間攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸２５ｍＬを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して、標記化合物１．８３ｇ（収率６５．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.97-3.59 (4H, m), 3.28-3.12 (1H, m), 2.36-2.20 (2H, m).
（工程２）４－アミノ－１－メチル－２－フェニル－５－［１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－３－オン（中間体１１０ａ）
実施例５３の工程１のＮ－トリフルオロアセチル－β－アラニンの代わりに工程１で合成した１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－３－カルボン酸を用いて、以降実施例５３の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物（中間体１１０ａ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48-7.41 (4H, m), 7.27-7.24 (1H, m), 4.07-3.81 (3H, m), 3.75-3.56 (1H, m), 3.41-3.24 (1H, m), 3.02 (2H, s), 2.84-2.83 (3H, m), 2.56-2.31 (2H, m).
（工程３）（＋）－／（－）－４－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－１－メチル－２－フェニル－５－［１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－３－オン
工程２で合成した４－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－１－メチル－２－フェニル－５－［１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－３－オン１．１０ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解し、ｐ－アニスアルデヒド０．４２７ｍＬ（３．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、乾燥することでイミン体０．８１０ｇ（収率５５．２％）を固体として得た。得られたイミン体をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＡＤ－Ｈ，エタノール／ヘキサン＝７０／３０）で分割し、（＋）－４－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－１－メチル－２－フェニル－５－［１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－３－オン０．３３２ｇ（収率４１．８％）および（－）－４－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－１－メチル－２－フェニル－５－［１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－３－オン０．２５６ｇ（収率３２．２％）をそれぞれ固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.65 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.72-7.69 (2H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 7.45-7.42 (2H, m), 7.35-7.32 (1H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 4.62 (0.5H, t, J = 10.6 Hz), 4.39-4.34 (0.5H, m), 4.20-4.01 (2H, m), 3.90-3.75 (3.5H, m), 3.72-3.64 (0.5H, m), 3.55-3.44 (1H, m), 3.15 (3H, 2s), 2.96-2.86 (0.5H, m), 2.79-2.68 (0.5H, m), 2.51-2.44 (0.5H, m), 2.43-2.35 (0.5H, m).
[α]D 20 +142.2 (c = 0.50, MeOH).
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.65 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.72-7.69 (2H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 7.45-7.42 (2H, m), 7.35-7.32 (1H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 4.62 (0.5H, t, J = 10.6 Hz), 4.39-4.34 (0.5H, m), 4.20-4.01 (2H, m), 3.90-3.75 (3.5H, m), 3.72-3.64 (0.5H, m), 3.55-3.44 (1H, m), 3.15 (3H, 2s), 2.96-2.86 (0.5H, m), 2.79-2.68 (0.5H, m), 2.51-2.44 (0.5H, m), 2.43-2.35 (0.5H, m).
[α]D 20 -172.8 (c = 0.50, MeOH).
（工程４）（＋）－４－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－１－メチル－２－フェニル－５－［１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－３－オン（中間体１１０ｂ）
工程４で合成した（＋）－４－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－１－メチル－２－フェニル－５－［１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－３－イル］ピラゾール－３－オン０．３３２ｇ（０．７０３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ型）を懸濁させた。反応混合物を水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した後、５０℃にてさらに計８時間攪拌した。室温に冷却後、反応系内を窒素で置換し、濾過した後、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、標記化合物（中間体１１０ｂ）０．１６１ｇ（収率６４．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.43 (4H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 4.07-3.83 (3H, m), 3.76-3.69 (0.5H, m), 3.66-3.59 (0.5H, m), 3.43-3.27 (1H, m), 3.11 (2H, br s), 2.86 (3H, 2s), 2.59-2.49 (0.5H, m), 2.47-2.34 (1.5H, m).
 [α]D 20 +22.98 (c = 0.504, MeOH).
同様にして、（－）－中間体１１０ｃを０．１３７ｇ（収率７１．４％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.43 (4H, m), 7.29-7.25 (1H, m), 4.09-3.83 (3H, m), 3.76-3.69 (0.5H, m), 3.67-3.59 (0.5H, m), 3.44-3.27 (1H, m), 3.11 (2H, br s), 2.86 (3H, 2s), 2.59-2.49 (0.5H, m), 2.47-2.34 (1.5H, m).
 [α]D 20-22.19 (c = 0.508, MeOH).
以降、実施例５３の工程６から工程８までと同様に反応を行い、以下の実施例１１０～実施例１１１を合成した。表３０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
（実施例１１２・実施例１１３）シス／トランス－５－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－３－カルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
（工程１）４－アニリノ－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボン酸エチル
ＵＳ２０１０／３３１３０５に記載の方法に従い合成した４－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボン酸エチル８．２３ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン１３０ｍＬ溶液に、アニリン５．７０ｍＬ（５．８３ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物０．１４５ｇ（０．７６２ｍｍｏｌ）を加えて、９５℃にて１０時間共沸還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２～６７／３３）にて精製し、標記化合物８．１３ｇ（収率６７．０％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.13 (1H, br s), 7.33-7.27 (2H, m), 7.10-7.04 (1H, m), 6.95-6.90 (2H, m), 4.96 (2H, t, J = 3.0 Hz), 4.81 (2H, t, J = 3.0 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z : 234 [(M+H)+].
（工程２）（４Ｚ）－３－（ヨードメチル）－４－フェニルイミノテトラヒドロフラン－３－カルボン酸エチル
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド４．７１ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン４５ｍＬ懸濁液に、工程１で合成した４－アニリノ－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボン酸エチル８．１３ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６－エーテル１１．２ｇ（４２．４ｍｍｏｌ）の混合物のベンゼン４８ｍＬ溶液を２分間かけて加えて、室温にて６０分間攪拌した。次いで、ジヨードメタン８．５０ｍＬ（２８．３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を一度に加えて、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル１５０ｍＬ、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えて攪拌した。分液後、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液にて２回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２～７０／３０）、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／塩化メチレン＝９８／２～５０／５０）の順に精製し、標記化合物４．４５ｇ（収率３４．２％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.30 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.61 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.42-4.17 (5H, m), 3.80 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.63 (1H, d, J = 10.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 374 [(M+H)+].
（工程３）５－オキソテトラヒドロピラン－３－カルボン酸エチル
工程２で合成した（４Ｚ）－３－（ヨードメチル）－４－フェニルイミノテトラヒドロフラン－３－カルボン酸エチル４．４５ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）のベンゼン３００ｍＬ溶液を１００℃にて加熱攪拌したところに、２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）０．１１０ｇ（０．６７０ｍｍｏｌ）および水素化トリブチルすず４．８０ｍＬ（５．１９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の混合物のベンゼン１００ｍＬ溶液を３時間かけて滴下し、そのまま１００℃にて２時間加熱攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣を塩化メチレン３５０ｍＬに溶解し、１０％フッ化カリウム水溶液１００ｍＬにて４回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をアセトニトリル３００ｍＬに溶解し、ヘキサン１００ｍＬにて３回洗浄した。アセトニトリル層を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５～３４／６６）にて精製し、標記化合物１．４４ｇ（収率７０．１％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 11.8, 4.6 Hz), 4.04 (2H, s), 4.00 (1H, dd, J = 11.5, 6.7 Hz), 3.21-3.12 (1H, m), 2.84 (1H, dd, J = 16.4, 7.3 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 17.0, 6.1 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz).
（工程４）５－メチレンテトラヒドロピラン－３－カルボン酸エチル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド４．８０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍＬ懸濁液を－１５℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１．６５Ｍヘキサン溶液）８．１０ｍＬ（１３．４ｍｍｏｌ）を３分間かけて加えて３５分間攪拌した。反応混合物を－７８℃に冷却し、工程３で合成した５－オキソテトラヒドロピラン－３－カルボン酸エチル１．４４ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１２ｍＬ溶液を３分間かけて加えて５分間攪拌後、室温に昇温して２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣を塩化メチレン／メタノールに溶解し、シリカゲル２０．０ｇを加えて再び減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２～６６／３４）にて精製し、標記化合物０．４０５ｇ（収率２８．５％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.88 (2H, s), 4.19-4.04 (4H, m), 3.94 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11.2, 8.8 Hz), 2.76-2.68 (1H, m), 2.68-2.60 (1H, m), 2.55-2.46 (1H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz).
（工程５）５－メチレンテトラヒドロピラン－３－カルボン酸
工程４で合成した５－メチレンテトラヒドロピラン－３－カルボン酸エチル４０２ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）のエタノール６．５ｍＬ溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．６０ｍＬ（７．２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて１７時間攪拌した。反応混合物からエタノールを減圧下留去して得られた残渣に水２０ｍＬを加え、０℃にて冷却した。ここに１Ｎ塩酸８．００ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）を加えることによりｐＨを２～３に調整し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標記化合物３２２ｍｇ（収率９５．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.91 (2H, s), 4.13 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.09-4.04 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 11.5, 8.5 Hz), 2.83-2.75 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J= 14.0, 4.9 Hz), 2.59-2.50 (1H, m).
（工程６）２－（５－クロロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－５－（５－メチレンテトラヒドロピラン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール
実施例４の工程１の５－クロロ－２－メトキシベンゾヒドラジドの代わりに実施例４２の工程２で合成した５－クロロ－２－イソプロポキシベンゾヒドラジドを、５－メトキシ－３，３－ジメチル－５－オキソペンタン酸の代わりに工程５で合成した５－メチレンテトラヒドロピラン－３－カルボン酸を用いて、以降、実施例４の工程２までと同様に反応を行い、標記化合物を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.98 (2H, s), 4.68-4.58 (1H, m), 4.32-4.26 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.04 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 3.44-3.35 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J= 13.7, 4.6 Hz), 2.79-2.70 (1H, m), 1.38 (6H, d, J = 6.1 Hz).
MS (ESI) m/z : 335 [(M+H)+].
（工程７）シス－｛５－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル｝メタノール（中間体１１２ａ）およびｔｒａｎｓ－｛５－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］テトラヒドロピラン－３－イル｝メタノール（中間体１１３ａ）
工程７で合成した２－（５－クロロ－２－イソプロポキシ－フェニル）－５－（５－メチレンテトラヒドロピラン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール５５５ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６．７ｍＬ溶液を０℃に冷却し、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（０．９５Ｍテトラヒドロフラン溶液）５．４０ｍＬ（５．１３ｍｍｏｌ）を８分間かけて滴下して５分間攪拌し、室温に昇温して２．５時間攪拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、エタノール３．３ｍＬを３分間かけて滴下して１０分間攪拌した。次いで、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．３３ｍＬ（６．６５ｍｍｏｌ）を加えた後、３０％過酸化水素水２．０３ｍＬ（６７５ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を注意深く加えて５分間撹拌し、室温に昇温して１．５時間攪拌した。反応混合物に水５０ｍＬを加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水にて１回、飽和食塩水にて１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～０／１００）にて精製し、標記化合物（中間体１１２ａ）７９．９ｍｇ（収率１３．７％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.68-4.57 (1H, m), 4.36-4.29 (1H, m), 4.20-4.13 (1H, m), 3.65-3.52 (3H, m), 3.39-3.29 (1H, m), 3.26 (1H, t, J = 11.3 Hz), 2.42-2.33 (1H, m), 2.16-2.03 (1H, m), 1.72 (1H, q, J= 12.2 Hz), 1.39 (3H, s), 1.37 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 353 [(M+H)+].
また、標記化合物（中間体１１３ａ）１１６ｍｇ（収率１９．８％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.68-4.58 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J = 11.6, 6.1 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 11.3, 4.0 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.76-3.70 (2H, m), 3.67 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 3.41-3.34 (1H, m), 2.39-2.30 (1H, m), 2.24-2.14 (1H, m), 2.11-2.02 (1H, m), 1.52 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.39 (3H, s), 1.37 (3H, s).
MS (ESI) m/z : 353 [(M+H)+].
以降、実施例９９の工程８および工程９と同様にして、以下の実施例１１２および１１３を合成した。表３１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
（実施例１１４）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［２－オキソ－１－（２－ピリジル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキシアゼピン－３－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
（工程１）５－（２－クロロエトキシ）－３－オキソペンタン酸エチル
水素化ナトリウム（５５％、油性）２．３２ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）を少量のヘキサンで洗い、乾燥した後、テトラヒドロフラン８０ｍＬに懸濁し、０℃で攪拌した。ここに、アセト酢酸エチル５．８８ｍＬ（６．０６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分攪拌した。ｎ－ブチルリチウム（２．６Ｍヘキサン溶液）１９．９ｍＬ（５３．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃でさらに１０分攪拌した。ここに、クロロエチルクロロメチルエーテル４．６４ｍＬ（５．９４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸１００ｍＬを加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～５０／５０％）で精製し、標記化合物５．３８ｇ（収率５４．７％）を得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 4.20 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.50 (2H, s), 2.83 (2H, t, J = 6.1 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz).
（工程２）１－（６－クロロ－２－ピリジル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキシアゼピン－２－オン
工程１で合成した５－（２－クロロエトキシ）－３－オキソペンタン酸エチルおよび（６－クロロ－２－ピリジル）ヒドラジン３．４７ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解し、室温で２時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム５．０２ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬに懸濁し、炭酸カリウム５．０２ｇ（３６．３ｍｍｏｌを再び加え、７０℃で６時間攪拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を濾過して除去した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝５０／５０～０／１００→１００／０～９０／１０）で精製して、標記化合物３．２５ｇ（収率５０．５％）を得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.34 (1H, s), 4.01-4.00 (2H, m), 3.96-3.94 (2H, m), 3.88-3.87 (2H, m), 2.99-2.98 (2H, m).
（工程３）３－アミノ－１－（２－ピリジル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキシアゼピン－２－オン塩酸塩
実施例５３の工程４の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エチル］アセトアミドの代わりに、工程２で合成した１－（６－クロロ－２－ピリジル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキシアゼピン－２－オンを用いて、以降実施例５３の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45-8.44 (1H, m), 7.90-7.88 (1H, m), 7.82-7.81 (1H, m), 7.17-7.16 (1H, m), 3.95-3.91 (4H, m), 3.85-3.84 (2H, m), 3.32-3.31 (2H, m).
（工程４）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［２－オキソ－１－（２－ピリジル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキシアゼピン－３－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
工程３で合成した３－アミノ－１－（２－ピリジル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキシアゼピン－２－オン塩酸塩０．２８３ｇ（１．００ｍｍｏｌ）および実施例４０の工程５で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸０．３５１ｇ（１．００ｍｍｏｌ）をエタノール１２ｍＬおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．２０９ｍＬ（０．１５５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）に溶解し、４－（４，６－ジメトキシ－１、３、５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリドｎ水和物（ＤＭＴ－ＭＭ）０．３５４ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をアミノシリカ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレン→酢酸エチル／メタノール／塩化メチレン＝２７／６３／１０～０／９０／１０→９０／０／１０～７２／１８／１０）で精製することによって、標記化合物０．２８８ｇ（収率４９．７％）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.83-7.82 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.17-7.16 (1H, m), 7.08 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.14 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.02-3.99 (4H, m), 3.85-3.83 (2H, m), 3.11-3.01 (3H, m), 2.52-2.50 (1H, m), 2.44 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.22 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.07-2.04 (2H, m), 1.94 (1H, q, J= 12.5 Hz), 1.65-1.52 (3H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z : 579 [(M+H)+].
（実施例１１５）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－メチル－５－｛［（２Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メチル｝－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
（工程１）（２Ｒ）－２－［（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例３６の工程１の３－［ｔｅｒｔ－ブチル－（ジメチル）シリル］オキシ－３－メチルシクロブタンカルボン酸の代わりに、２－［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］酢酸を用いて、同様に反応を行うことで得られた化合物を、実施例１０の工程４のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチル］カルバメートの代わりに用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46 (2H, t, J= 7.9 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.29 (3H, t, J = 7.9 Hz), 5.41 (1H, s), 4.11-4.02 (1H, m), 3.47-3.32 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.15-3.04 (1H, m), 2.62-2.52 (1H, m), 2.03-1.77 (4H, m), 1.49 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 358 [(M+H)+].
（工程２）１－メチル－２－フェニル－５－｛［（２Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－２－イル］メチル｝ピラゾール－３－オン
工程１で合成した（２Ｒ）－２－［（２－メチル－５－オキソ－１－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル８．００ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）をエタノール５６ｍｌに溶解して、室温にて４Ｎ塩酸－１，４－ジオキサン５６ｍｌ（２２４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた粗体６.０ｇを塩化メチレン１２０ｍｌに溶解し、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン１０．７ｍｌ（７．９４ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフルオロ酢酸無水物２３．１ｍｌ（３４．４ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。添加後、氷冷下にて１．５時間攪拌した後、反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージ社、溶出溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９／９１）を用いて精製し、標記化合物７．７９ｇ（収率９１．９％）を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.44 (2H, m), 7.39-7.28 (4H, m), 5.47 (1H, s), 4.40-4.35 (1H, m), 3.78-3.69 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.18-3.15 (1H, m), 2.64-2.55 (1H, m), 2.14-1.89 (4H, m).
（工程３）４－アミノ－１－メチル－２－フェニル－５－｛［（２Ｒ）－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－２－イル］メチル｝ピラゾール－３－オン
実施例１４の工程３の５－｛（２Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル｝－１－メチル－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－３－オンの代わりに、工程２で合成した１－メチル－２－フェニル－５－｛［（２Ｒ）－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピロリジン－２－イル］メチル｝ピラゾール－３－オンを用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.40 (4H, m), 7.29-7.23 (1H, m), 4.47-4.40 (1H, m), 3.79-3.68 (2H, m), 3.17-3.02 (3H, m), 2.91 (3H, s), 2.76-2.67 (1H, m), 2.15-1.87 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 369 [(M+H)+].
以降、実施例５３の工程６から工程８までと同様にして、以下の実施例１１５を合成した。表３２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
（実施例１１６）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
（工程１）４－アミノ－１－メチル－２－フェニル－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピラゾール－３－オン
実施例５３の工程１のＮ－トリフルオロアセチル－β－アラニンの代わりに、４，４，４－トリフルオロブタン酸を用いて、以降実施例５３の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.45 (4H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 3.03 (2H, br s), 2.84 (3H, s), 2.81-2.78 (2H, m), 2.50-2.43 (2H, m).
以降、実施例１１４の工程４と同様にして、以下の実施例１１６を合成した。表３３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
 （実施例１１７）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）－３－オキソピラゾール－４－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
（工程１）４－アミノ－５－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－２－（６－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－オン
実施例５の工程１のアセト酢酸エチルの代わりに、３－（４－フルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸メチルを用いて、以降実施例５の工程５までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.73-7.67 (3H, m), 7.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.43 (2H, br s), 2.98 (3H, s), 2.60 (3H, s).
MS (APCI) m/z : 299 [(M+H)+].
以降、実施例４０の工程６と同様に反応を行い、以下の実施例１１７を合成した。表３４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
 （実施例１１８）（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛５－［５－クロロ－２－（１，１，２，２，２－ペンタデューテリオエトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
（工程１）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
実施例１７の工程３のシス－３－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸の代わりに、実施例４０の工程２で合成した（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸を用いて、以降、実施例１７の工程４までと同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.15 (1H, br s), 7.85 (1H, br s), 7.73-7.70 (1H, m), 7.50-7.44 (2H, m), 7.42-7.35 (3H, m), 7.34-7.28 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.09 (3H, s), 3.06-2.96 (1H, m), 2.59-2.49 (1H, m), 2.44-2.37 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.23-2.16 (1H, m), 2.10-1.87 (3H, m), 1.72-1.56 (2H, m), 1.52-1.39 (1H, m).
（工程２）（１Ｒ，３Ｓ）－３－｛５－［５－クロロ－２－（１，１，２，２，２－ペンタデューテリオエトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
実施例１８の工程１のシス－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－［５－（２－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシアミドの代わりに、工程１で合成した（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミドを、ヨウ化エタンの代わりにヨウ化エタン－ｄ５を用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48-7.44 (3H, m), 7.42-7.38 (3H, m), 7.32-7.28 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.04-3.01 (1H, m), 2.53-2.49 (1H, m), 2.42 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.24 (3H, s), 2.20 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.06-2.00 (2H, m), 1.93 (1H, q, J = 12.4 Hz), 1.69-1.58 (2H, m), 1.51-1.43 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 541 [(M+H)+].
（実施例１１９）（１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
実施例４０の工程６の４－アミノアンチピリンの代わりに４－アミノ－５－メチル－２－フェニル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン塩酸塩を用いて同様に反応を行い、標記化合物を固体として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 11.18 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.75-7.74 (2H, m), 7.42-7.40 (4H, m), 7.25-7.23 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.14-3.09 (1H, m), 2.57-2.52 (1H, m), 2.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.27-2.23 (4H, m), 2.11-2.09 (2H, m), 1.99-1.96 (1H, m), 1.70-1.65 (2H, m), 1.59-1.53 (1H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 522 [(M+H)+].
以下に各実施例で製造した化合物名を記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000181
 ［試験例１］
ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅアッセイ
ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９を用いてＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅアッセイを行った。ヒトＴＩＰ４８およびＴＩＰ４９のＤＮＡはＯｐｅｎ　ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社から購入した。購入したＤＮＡを用い、ＰＣＲ法にてクローニングしたヒトＴＩＰ４８、およびＴＩＰ４９　ｃＤＮＡを、大腸菌発現用プラスミドに組込み、大腸菌内でそれぞれ発現させることにより、ｒＴＩＰ４８、およびｒＴＩＰ４９を得た。
　試験化合物をＤＭＳＯを用いて１０ｍＭになるように溶解した。溶解した溶液を、１０ｍＭから４倍希釈で１０段階の濃度にＤＭＳＯを用いて希釈した。
　２ｘアッセイバッファー（１００ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、４０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、２ｍＭ　ＤＴＴ、２０μＭ　ＡＴＰ、０．２ｍｇ／ｍＬ　ＢＳＡ）を３８４ウェルのアッセイプレートの各ウェルに２４．５μＬずつ分注した。
　試験化合物溶液を各ウェルに１μＬずつ分注し、次いで、各ウェルの溶液をプレートミキサーを用いて混和した。
　ｒＴＩＰ４８およびｒＴＩＰ４９を滅菌水を用いて５０μｇ／ｍＬの濃度に希釈した。希釈した溶液を３８４ウェルのアッセイプレートの各ウェルに２４．５μＬずつ分注し、次いで、各ウェルの溶液をプレートミキサーを用いて混和した（終濃度２４．５μｇ／ｍＬ）（各試験化合物溶液の濃度：２００μＭ、５０μＭ、１２．５μＭ、３．１２μＭ、０．７８μＭ、０．２０μＭ、０．０４９μＭ、０．０１２μＭ、０．００３μＭ、０．０００７μＭ。ＤＭＳＯ濃度　２％）。
　プレートミキサーを用いて混和した後、アッセイプレートを室温で１．５時間静置した。
　各ウェルの溶液５μＬを白色のアッセイプレートに移し、ＡＤＰ－Ｇｌｏ　Ｋｉｎａｓｅ　Ａｓｓａｙ（ＰＲＯＭＥＧＡ、カタログ番号Ｖ９１０１）よりＡＤＰ－Ｇｌｏ　Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに５μＬずつ分注し、反応を停止させた後に、室温で４０分間静置した。更に、Ｋｉｎａｓｅ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに５μＬずつ分注し、室温で３０分間静置した後、プレートリーダーで発光量を計測した。
ＡＴＰａｓｅ阻害活性は次式で算出した。
　試験化合物およびＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体を添加したウェルの発光量をＡとし、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のみを添加したウェルの発光量をＢとし、試験化合物およびＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のいずれも添加していないウェルの発行量をＣとし、以下の計算式により試験化合物添加群と試験化合物非添加群との比（Ｔ／Ｃ値）を求めた。
　Ｔ／Ｃ＝１００×［（Ａ－Ｃ）／（Ｂ－Ｃ）］
系列希釈された被験化合物の各濃度とその濃度におけるＡＴＰａｓｅ阻害活性（％）を用いて、最適な曲線をＧｒａｐｈＰａｄ　Ｐｒｉｓｍ　４で計算し、ＡＴＰａｓｅ活性が５０％阻害される濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表３６に示した。
［試験例２］
ＲＡＭＯＳ細胞を用いた細胞増殖抑制試験
細胞増殖抑制試験は、　ヒトリンパ腫細胞株ＲＡＭＯＳ細胞を被験化合物で一定期間処理した後、ＭＴＴアッセイまたはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、以下ATPアッセイ）によって生細胞数を測定することで実施した。
ＭＴＴアッセイ
　ＲＡＭＯＳ細胞を培地（１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地）に懸濁し、９６ウェルのマルチウェルプレートに５０００細胞／１５０μＬ／ウェルで播種した。被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、これを培地で希釈して検体溶液とした（ＤＭＳＯ濃度　１％以下）。次いで、被験化合物を添加していない培地または検体溶液を、各ウェルに５０μＬずつ添加した。ＭＴＴアッセイを、検体溶液またはＤＭＳＯ希釈液を細胞に添加した当日と、検体溶液または培地を細胞に添加し、３７℃、５％　ＣＯ２で3日間培養した後に実施した。ＭＴＴアッセイは以下のように実施した。
　リン酸緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅｓ）を用いて５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロマイド，Ｓｉｇｍａ，Ｍ－２１２８）溶液を作製し、このＭＴＴ溶液を２０μＬずつ各ウェルに添加した。その後、プレートを３７℃、５％　ＣＯ２下で４時間培養した。プレートを１２００ｒｐｍで５分間遠心処理した後、培養上清をディスペンサーにて吸引除去した。ＤＭＳＯを各ウェルに１５０μＬずつ添加し、生成されたフォルマザンを溶解した。プレートミキサーを用いてプレートを撹拌することにより、各ウェルの発色を均一にした。各ウェルの吸光度をＯＤ　５４０ｎｍ、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　６６０ｎｍの条件下、プレートリーダーを用いて測定した。
生細胞数と吸光度　（以下、ＯＤ値とする）が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウェルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ－Ｃ）／（Ａ－Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルのＯＤ値（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルのＯＤ値（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルのＯＤ値（細胞播種当日）
被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度を５０％増殖抑制濃度（ＧＩ５０）値として算出し、表３６に示した。
ＡＴＰアッセイ
　予め所定の濃度に調製した化合物を入れた３８４ウェルプレートにＲＡＭＯＳ細胞を３８４ウェルプレートの１ウェルあたり４０００細胞／４０μＬ／ウェルとなるように播種した。細胞播種後、３７℃、５％ＣＯ２下で３日間培養した。細胞播種当日および培養最終日に、細胞生存率を測定するため、培養液の１／４量にあたるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で２分間攪拌した後、プレートリーダーで発光量を計測した。細胞生存率は次式で算出した。
　生細胞数と発光量が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウェルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ－Ｃ）／（Ａ－Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルの発光量（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルの発光量（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルの発光量（細胞播種当日）
被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度をＧＩ５０値として算出し、表３６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000183
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000185
［試験例３］
細胞増殖抑制試験
細胞増殖抑制試験は、培養癌細胞株を試験化合物で一定期間処理した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）によって生細胞数を測定することで実施した。
　予め所定の濃度に調製した化合物を入れた３８４ウエルプレートに以下の細胞を播種した。
　ヒト膀胱癌細胞株Ｔ２４、ヒト乳癌細胞株ＭＤＡ‐ＭＢ‐４６８、ＭＣＦ７、ＨＣＣ１９５４、ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１、ＣＡＬ‐５１、ＳＫ‐ＢＲ‐３、ＢＴ‐２０およびＢＴ‐４７４、ヒト脳腫瘍細胞株Ｄ２８３ Ｍｅｄ、Ａ‐１７２、Ｕ２５１およびＵ‐１３８　ＭＧ、ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ　１１６、ＲＫＯ、ＣＯＬＯ　２０５、ＳＷ６２０、ＨＴ‐２９、ＨＣＴ‐１５およびＳＷ９４８、ヒト卵巣癌細胞株ＯＶＣＡＲ‐５、ＲＬ９５２、ＥＳ‐２、ＳＫ‐ＯＶ‐３およびＡＮ３ＣＡ、ヒト胃癌細胞株ＳＮＵ‐１、ＮＣＩ‐Ｎ８７およびＭＫＮ４５、ヒト頭頸部癌細胞株ＦａＤｕ、ヒト腎臓癌細胞株７８６‐Ｏ、Ａ‐４９８およびＡＣＨＮ、ヒト白血病細胞株ＭＯＬＴ‐３、Ｋａｓｕｍｉ‐１、ＭＯＬＴ‐４、ＮＡＬＭ‐６、ＭＶ‐４‐１１、ＣＣＲＦ‐ＣＥＭおよびＫ‐５６２、ヒト多発性骨髄腫細胞株ＲＰＭＩ　８２２６およびＵ２６６Ｂ１,ヒトリンパ腫細胞株ＲＡＭＯＳ、ＯＣＩ‐ＬＹ７、ＫＡＲＰＡＳ　４２２およびＤＯＨＨ‐２、ヒト肝臓癌細胞株Ｈｅｐ Ｇ２およびＨＵＨ‐７、ヒト肺癌細胞株ＣＯＲ‐Ｌ２３、ＮＣＩ‐Ｈ４６０、ＣＡＬＵ‐６、ＮＣＩ‐Ｈ１９７５、ＤＭＳ　２７３、Ａ５４９およびＮＣＩ‐Ｈ１４６、ヒト膵臓癌細胞株ＢｘＰＣ‐３、ＣＡＰＡＮ‐２およびＰＡＮＣ‐１、ヒト前立腺癌細胞株ＤＵ １４５およびＰＣ‐３、ヒト皮膚癌細胞株A‐４３１、ＣＯＬＯ ８２９、Ａ３７５およびＳＫ‐ＭＥＬ‐２８、ヒト骨軟部腫瘍細胞株HT‐１０８０、Ｕ２ ＯＳおよびＳＪＳＡ‐１を３８４ウェルプレートの１ウェルあたり各々２００から４０００個となるように播種した。
細胞播種後、３７℃、５％ＣＯ２下での培養を３日間した。細胞播種当日および培養最終日に、細胞生存率を測定するため、培養液の１／４量にあたるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で２分間攪拌した後、プレートリーダーで発光量を計測した。
細胞生存率は次式で算出した。
　生細胞数と発光量が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加ウエルの細胞増殖率（Ｔ／Ｃ％）＝１００×［（Ｂ－Ｃ）／（Ａ－Ｃ）］Ａ：被験化合物を含まないウェルの発光量（培養最終日）Ｂ：被験化合物を含むウェルの発光量（培養最終日）Ｃ：被験化合物と細胞接触開始時点のウェルの発光量（細胞播種当日）
　さらに、系列希釈された被験化合物の各濃度におけるＴ／Ｃ％を求め、５０％を挟む２点の増殖率と濃度から５０％の増殖率を与える被験化合物の濃度をＧＩ５０値として算出し、表３７に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000186
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000187
［試験例４］
被験化合物のｉｎ　ｖｉｖｏ試験：マウス皮下移植モデルを用いた抗腫瘍試験
リンパ腫株ＲＡＭＯＳ細胞を培養フラスコ内で懸濁後、遠心し、上清を除去した。細胞をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅ、ライフテクノロジーズ・ジャパン株式会社）で２回洗浄したあと、ＰＢＳに懸濁し、６週齢のＳＣＩＤマウス（ＦＯＸ ＣＨＡＳＥ ＳＣＩＤ Ｃ．Ｂ．１７／Ｉｃｒ－ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄＪｃｌ、日本チャールス・リバー株式会社）に１×１０７細胞／マウスで右腋窩部皮下に移植した。推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）が６０－１９０ｍｍ３となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積および体重の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。実施例４０の化合物を０．５％ＭＣ（０．５％　Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ　４００　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、和光純薬工業株式会社）にて懸濁し、５０、７５、１００、１５０　ｍｇ／ｋｇで一日二回（ＢＩＤ）、４日間連続経口投与した翌日に腫瘍径を測定した。
肺癌株ＣＯＲ－Ｌ２３細胞をトリプシン処理して培養フラスコより剥がした後、１０％ ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁後遠心し、上清を除去した。細胞をＰＢＳで２回洗浄したあと、ＰＢＳに懸濁し、６週齢のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ－Ｆｏｘｎ１［ｎｕ］／ＣｒｌＣｒｌｊ［Ｆｏｘｎ１ｎｕ／Ｆｏｘｎ１ｎｕ］、日本チャールス・リバー株式会社）に５×１０６細胞／マウスで右腋窩部皮下に移植した。推定腫瘍体積が１００－２００ｍｍ３となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。実施例４０の化合物を０．５％ＭＣ（０．５％　Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ　４００　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、和光純薬工業株式会社）にて懸濁し、５０、１００、２００　ｍｇ／ｋｇで一日二回（ＢＩＤ）、４日間連続経口投与した翌日に腫瘍径を測定した。
肝臓癌株ＨＵＨ‐７細胞をトリプシン処理して培養フラスコより剥がした後、１０％ ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁後遠心し、上清を除去した。細胞をＰＢＳで２回洗浄したあとＢＤマトリゲル基底膜マトリックス（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）に懸濁し、６週齢のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ－Ｆｏｘｎ１［ｎｕ］／ＣｒｌＣｒｌｊ［Ｆｏｘｎ１ｎｕ／Ｆｏｘｎ１ｎｕ］、日本チャールス・リバー株式会社）に５×１０６細胞／マウスで右腋窩部皮下に移植した。推定腫瘍体積が１４０－２２０ｍｍ３となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。実施例４０の化合物を０．５％ＭＣにて懸濁し、５０、１００、２００　ｍｇ／ｋｇで一日二回（ＢＩＤ）、４日間連続経口投与した。最終投与日から３日後に腫瘍径を測定した。
　上記試験において腫瘍増殖阻害率は次式により算出した。
　腫瘍増殖阻害率（％）（＝１００－（被験化合物投与群の腫瘍体積の平均値）／（無処置群の腫瘍体積の平均値）×１００）結果を表３８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
　本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性の阻害作用を有するため、腫瘍に対する治療薬として有用である。

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（Ｉ）中、
    Ｒ１は、水素原子、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ２は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基、または－ＣＲ２１Ｒ２２－（ＣＲ２３Ｒ２４）ｍ－（ＣＲ２５Ｒ２６）ｎ－Ｒ２７を示し、
    　該フェニル基、該５員もしくは６員の脂肪族複素環基、および該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
    　ｍ、およびｎは、それぞれ独立に、０もしくは１の整数を示し、
    　（ここで、ｍが０を示す場合には、ｎは０を示す）
    　Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、およびＲ２６は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示すか、または、
    　Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２３とＲ２４、およびＲ２５とＲ２６は、それぞれ独立に、オキソ基を形成してもよく、
    　Ｒ２７は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基、または－ＮＲ２７１Ｒ２７２を示し、
    　　該５員もしくは６員の脂肪族複素環基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基を１乃至３個有していてもよく、
    　　Ｒ２７１およびＲ２７２は、それぞれ独立に、水素原子、１乃至３個のハロゲン原子によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、またはハロゲン原子および水酸基からなる群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    　該５員乃至７員の複素環は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
    Ｒ３は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
    　該５員もしくは６員の芳香族複素環は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよく、
    Ｒ４は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至５個有していてもよいフェニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい８員乃至１０員の二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基を示し、
    　該５員もしくは６員の芳香族複素環基、該８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基、および該二環性の環の一部が不飽和である脂肪族複素環基は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１乃至４個有していてもよく、
    ｙは、０もしくは１の整数を示し、
    Ｚは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、ベンゼン環、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している３員乃至６員の脂肪族複素環、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群から独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している５員もしくは６員の芳香族複素環を示し、
    　該Ｃ１～Ｃ６アルキレン基、該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環、該ベンゼン環、該３員乃至６員の脂肪族複素環、および該５員もしくは６員の芳香族複素環は、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
    （ここで、Ｚが脂肪族複素環、または芳香族複素環を示す場合は、Ｚ環上の炭素原子がカルボニル基と結合する。）
    Ｗは、ベンゼン環、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有している５員もしくは６員の芳香族複素環を示し、
    　該ベンゼン環、および該５員もしくは６員の芳香族複素環は、下記Ｆ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい。］
    で表される化合物またはその薬理許容される塩。
     
    Ａ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基
    Ｂ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基
    Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基
    Ｄ群：ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基
    Ｅ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基
    Ｆ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基
     
  2. 前記式（Ｉ）において、
    Ｗが、オキサゾール環、トリアゾール環、チアゾール環、イソキサゾール環、オキサジアゾール環、またはチアジアゾール環を示す
    請求項１に記載の化合物またはその薬理許容される塩。
     
  3. 前記式（Ｉ）において、
    Ｚが、１乃至３個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキサン環、１乃至３個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピペリジン環、または１乃至３個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいテトラヒドロピラン環を示す
    請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬理許容される塩。
     
  4. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基、または－ＣＲ２１ａＲ２２ａ－（ＣＲ２３ａＲ２４ａ）ｍａ－（ＣＲ２５ａＲ２６ａ）ｎａ－Ｒ２７ａを示し、
    　該５員もしくは６員の脂肪族複素環基、および該Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基は、水酸基およびＣ１～Ｃ６アルキル基から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
    　ｍａ、およびｎａは、それぞれ独立に、０もしくは１の整数を示し、
    　（ここで、ｍａが０を示す場合には、ｎａは０を示す）
    　Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａ、およびＲ２６ａは、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ｒ２７ａは、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、またはジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基を示し、
    　該５員乃至７員の複素環は、下記Ｇ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい
    請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
    Ｇ群：Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ基
     
  5. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ３が、１乃至３個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、または１乃至３個のＣ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいピリジル基を示す、
    請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
     
  6. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ４が、下記式（ＩＩ）もしくは下記式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    Ｒ４１は、ハロゲン原子を示し、
    Ｒ４２は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
    Ｒ４３は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルコキシ基を示し、
    Ｒ４４は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基を示し、
    Ｖは、窒素原子またはＣＨを示す）
    で表される請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理許容される塩。
     
  7. 一般式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    Ｒ５は、メチル基またはエチル基を示し、
    Ｒ６は、Ｎ－メチルピロリジル基、または－ＣＲ６１Ｒ６２－（ＣＨ２）ｐ－Ｒ６３を示し、
    　ｐは、０もしくは１の整数を示し、
    　Ｒ６１およびＲ６２は、それぞれ独立に、水素原子またはメチル基を示し、
    　Ｒ６３は水素原子、メトキシ基、メチルアミノ基、またはジメチルアミノ基を示すか、
    または、Ｒ５、およびＲ６は、Ｒ５とＲ６が一緒になって、下記式（Ｖ）乃至（ＩＸ）のいずれかの環を形成してもよく、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ５１は水素原子、またはメチル基を示し、
    Ｒ５２は水素原子、メチルアミノ基、またはジメチルアミノ基を示す。＊はピラゾロン環上の窒素原子に結合する）
    Ｒ７は、エトキシ基またはイソプロポキシ基を示し、
    Ｔは、窒素原子、またはＣＨを示し、
    Ｖは、窒素原子、またはＣＨを示す。］
    で表される化合物またはその薬理許容される塩。
     
  8. 下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１－エチル－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（５－エチル－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（５－エチル－１－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［５－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１－メチル－５－（１－メチルピロリジン－３－イル）－３-オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（２－オキソ－１－フェニル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（５－メチル－２－オキソ－１－フェニル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－［１，５－ジメチル－３－オキソ－２－（２－ピリジル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－｛１－メチル－５－［１－（メチルアミノ）エチル］－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝シクロへキサンカルボキシアミド
     
  9. 下記のいずれかの化合物またはその薬理上許容される塩。
    （１Ｒ，３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－エトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド、
    （１Ｒ、３Ｓ）－３－［５－（５－クロロ－２－イソプロポキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－Ｎ－（１，５－ジメチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）シクロヘキサンカルボキシアミド
     
  10. 請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  11. 請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性阻害剤。
  12. 請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  13. 腫瘍が、膀胱癌、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、または骨軟部腫瘍である、請求項１２の抗腫瘍剤。
  14. 請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
  15. 請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＴＩＰ４８／ＴＩＰ４９複合体のＡＴＰａｓｅ活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
PCT/JP2015/054316 2014-02-18 2015-02-17 複数置換基を有するピラゾロン誘導体 Ceased WO2015125785A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014-028988 2014-02-18
JP2014028988 2014-02-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015125785A1 true WO2015125785A1 (ja) 2015-08-27

Family

ID=53878287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/054316 Ceased WO2015125785A1 (ja) 2014-02-18 2015-02-17 複数置換基を有するピラゾロン誘導体

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2015125785A1 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017513893A (ja) * 2014-04-22 2017-06-01 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 二環式ピラゾロン化合物および使用方法
CN112239407A (zh) * 2019-07-17 2021-01-19 信越化学工业株式会社 具有二甲基环丁烷环的二酯化合物及其制备方法及其衍生的二甲基环丁烷化合物的制备方法
JP2021017438A (ja) * 2019-07-17 2021-02-15 信越化学工業株式会社 ジメチルシクロブタン環を有するジエステル化合物及びその製造方法、並びにそれから誘導されるジメチルシクロブタン化合物の製造方法
CN112778156A (zh) * 2019-11-08 2021-05-11 中国科学院上海药物研究所 双酰肼结构类化合物、其制备方法及其应用
JP2021519332A (ja) * 2018-03-28 2021-08-10 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ． 置換ジアミノ複素環式カルボキサミド化合物、該化合物を含む組成物およびその使用
WO2021249517A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 National Institute Of Biological Sciences, Beijing A molecular glue regulating cdk12-ddb1 interaction to trigger cyclin k degradation
CN114315723A (zh) * 2020-09-28 2022-04-12 中国农业大学 安乃近残留标识物半抗原和人工抗原及其制备方法与应用
US11384043B2 (en) 2019-07-17 2022-07-12 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Dimethylcyclobutanone compounds, dimethylcyclobutane compounds, and processes for preparing the same

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2164482A1 (en) * 1971-12-21 1973-08-03 Aries Robert Phenyl pyridyl acylamino pyrazolones - antiinflammatories antipyretics and analgesics
FR2198488A5 (en) * 1972-09-01 1974-03-29 Dynachim Sarl Amide derivs of phenyl-1-pyrazolones - by reaction of an acid halide on an aminopyrazolone
WO2010075286A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-01 University Of Washington MOLECULAR ACTIVATORS OF THE Wnt/β-CATENIN PATHWAY

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2164482A1 (en) * 1971-12-21 1973-08-03 Aries Robert Phenyl pyridyl acylamino pyrazolones - antiinflammatories antipyretics and analgesics
FR2198488A5 (en) * 1972-09-01 1974-03-29 Dynachim Sarl Amide derivs of phenyl-1-pyrazolones - by reaction of an acid halide on an aminopyrazolone
WO2010075286A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-01 University Of Washington MOLECULAR ACTIVATORS OF THE Wnt/β-CATENIN PATHWAY

Non-Patent Citations (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAYTAS S. ET AL.: "Synthesis of antipyrine/ pyridazinone hybrids and investigation of their in vivo analgesic and anti-inflammatory activities", TURKISH JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 36, no. 5, 2012, pages 734 - 748 *
Database accession no. 1036144 - 17-8 *
Database accession no. 1119207-68- 9 *
Database accession no. 1180825-22- 2 *
Database accession no. 1204947 - 60-3 *
Database accession no. 1285933-32- 5 *
Database accession no. 1293306-38- 3 *
Database accession no. 1302175 - 69-4 *
DATABASE REGISTRY [o] 30 April 2015 (2015-04-30), Database accession no. 1299936 - 54-1 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1029736-59- 1 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1029760 - 45-9 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1031642- 68- 8 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1036155-03- 9 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1037901 - 59- 9 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1043225 - 89-3 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1043345-31- 8 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1099804 - 19-9 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1170047 - 17-2 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1170083-54- 1 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1170195 - 29-5 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1170580-22- 9 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1170605 - 10-3 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1170805-33- 0 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1171092 - 87-7 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1171621- 18- 3 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1171628 - 22-0 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1171872-90- 4 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1171900 - 90-5 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1171931-14- 8 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1171946 - 03-4 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1172102-94- 1 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1172765 - 55-7 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1180936 - 47-3 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1190506 - 32-1 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1204946- 99- 5 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1205500-25- 9 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1210306 - 71-0 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1210617-03- 0 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1222086-99- 8 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1222395 - 21-2 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1222409- 40- 6 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1222418 - 13-4 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1222424-52- 3 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1222440 - 87-0 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1222457-74- 0 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1222462 - 89-6 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1222478-84- 3 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1222639 - 17-9 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1222643 - 21-1 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1222661- 10- 0 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1222674-27- 2 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1222690 - 58-5 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1223369-74- 1 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1279311 - 16-8 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1286703-65- 8 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1290375 - 56-2 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1295523 - 84-0 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1295767- 17- 7 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1296373 - 84-6 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1296831-51- 0 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1302736-39- 5 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1317104 - 04-3 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 1334372 - 34-7 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 870691-60- 4 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 878065 - 88-4 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 900749-48- 6 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 920621 - 88-1 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 926809-24- 7 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 926814 - 29-1 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 927129-70- 2 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 927145 - 90-2 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 927166 - 32-3 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 927166 - 38-9 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 927166 - 44-7 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 927166 - 50-5 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 927166-26-5 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 927166-29- 8 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 927166-35- 6 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 927166-41- 4 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 927166-47- 0 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 939686-95- 0 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 950096 - 38-5 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 950347-57- 6 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 950416 - 76-9 *
DATABASE REGISTRY Database accession no. 956767-71- 8 *
DATABASE REGISTRY retrieved from STN Database accession no. 1222701-67- 8 *
ELKAIM J. ET AL.: "First identification of small-molecule inhibitors of Pontin by combining virtual screening and enzymatic assay", BIOCHEMICAL JOURNAL, vol. 443, 2012, pages 549 - 559 *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017513893A (ja) * 2014-04-22 2017-06-01 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 二環式ピラゾロン化合物および使用方法
US12264151B2 (en) 2018-03-28 2025-04-01 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted diamino heterocyclic carboxamide compound and a composition containing the compound and use thereof
JP7492742B2 (ja) 2018-03-28 2024-05-30 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 置換ジアミノ複素環式カルボキサミド化合物、該化合物を含む組成物およびその使用
US11512074B2 (en) 2018-03-28 2022-11-29 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted diamino heterocyclic carboxamide compound and a composition containing the compound and use thereof
JP2021519332A (ja) * 2018-03-28 2021-08-10 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ． 置換ジアミノ複素環式カルボキサミド化合物、該化合物を含む組成物およびその使用
US11384043B2 (en) 2019-07-17 2022-07-12 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Dimethylcyclobutanone compounds, dimethylcyclobutane compounds, and processes for preparing the same
US11352312B2 (en) * 2019-07-17 2022-06-07 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Diester compound having a dimethylcyclobutane ring, a process for preparing the same, and a process for preparing dimethylcyclobutane compound derived from the diester compound
JP7335849B2 (ja) 2019-07-17 2023-08-30 信越化学工業株式会社 ジメチルシクロブタン環を有するジエステル化合物及びその製造方法、並びにそれから誘導されるジメチルシクロブタン化合物の製造方法
CN112239407B (zh) * 2019-07-17 2024-05-28 信越化学工业株式会社 具有二甲基环丁烷环的二酯化合物及其制备方法及其衍生的二甲基环丁烷化合物的制备方法
JP2021017438A (ja) * 2019-07-17 2021-02-15 信越化学工業株式会社 ジメチルシクロブタン環を有するジエステル化合物及びその製造方法、並びにそれから誘導されるジメチルシクロブタン化合物の製造方法
US12139454B2 (en) 2019-07-17 2024-11-12 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Dimethylcyclobutanone compounds, dimethylcyclobutane compounds, and processes for preparing the same
CN112239407A (zh) * 2019-07-17 2021-01-19 信越化学工业株式会社 具有二甲基环丁烷环的二酯化合物及其制备方法及其衍生的二甲基环丁烷化合物的制备方法
US12281069B2 (en) 2019-07-17 2025-04-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Diester compound having a dimethylcyclobutane ring, a process for preparing the same, and a process for preparing dimethylcyclobutane compound derived from the diester compound
CN112778156A (zh) * 2019-11-08 2021-05-11 中国科学院上海药物研究所 双酰肼结构类化合物、其制备方法及其应用
CN112778156B (zh) * 2019-11-08 2023-03-14 中国科学院上海药物研究所 双酰肼结构类化合物、其制备方法及其应用
WO2021249517A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 National Institute Of Biological Sciences, Beijing A molecular glue regulating cdk12-ddb1 interaction to trigger cyclin k degradation
CN114315723A (zh) * 2020-09-28 2022-04-12 中国农业大学 安乃近残留标识物半抗原和人工抗原及其制备方法与应用
CN114315723B (zh) * 2020-09-28 2023-08-08 中国农业大学 安乃近残留标识物半抗原和人工抗原及其制备方法与应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020273302B2 (en) Heterocyclic inhibitors of ERK1 and ERK2 and their use in the treatment of cancer
WO2015125785A1 (ja) 複数置換基を有するピラゾロン誘導体
CN110563717B (zh) 哌啶cxcr7受体调节剂
JP5814467B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
CN114206848A (zh) 作为整合应激通路的调节剂的被取代的环烷基化合物
JP2021521138A (ja) Ｂｃｌ−２阻害剤
JP6908536B2 (ja) ムスカリンｍ２受容体の正のアロステリックモジュレーター
JP2020530446A (ja) 化合物、組成物、及び、方法
JP2020532506A (ja) 化合物、組成物、及び、方法
CN111032651A (zh) 杂环化合物
CN101605798A (zh) 咪唑并噻唑衍生物
WO2012121361A1 (ja) ジスピロピロリジン誘導体
JP2022169758A (ja) Ｅｐ３００／ｃｒｅｂｂｐ阻害剤
CN111944012B (zh) 一种芳香胺类靶向ar和bet的蛋白降解嵌合体化合物及用途
KR20230142745A (ko) Cdk2 억제제 및 그의 사용 방법
CA3234429A1 (en) Ras inhibitors, compositions and methods of use thereof
JP7643632B2 (ja) Ｋｄｍ５阻害作用を有する３－アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体およびその医薬用途
TW202031661A (zh) 對抗b型肝炎病毒(hbv)之新穎6,7-二氫-4h-吡唑并[1,5-a]吡吲哚-2-甲醯胺活性劑
CN110225910A (zh) 化合物
JP2023554405A (ja) Ｎ－（２－（４－シアノチアゾリジン－３－イル）－２－オキソエチル）－キノリン－４－カルボキサミド
CN107383013A (zh) 作为btk抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物
CN109689656B (zh) 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途
JPWO2015125786A1 (ja) アミノピラゾロン誘導体
EP4463452B1 (en) C-myc mrna translation modulators and uses thereof in the treatment of cancer
JP2016056133A (ja) 環状構造側鎖を有するピラゾロン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15752669

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15752669

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP