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WO2015105064A1 - 網膜疾患の予防又は治療のための医薬組成物 - Google Patents

網膜疾患の予防又は治療のための医薬組成物 Download PDF

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WO2015105064A1
WO2015105064A1 PCT/JP2015/050016 JP2015050016W WO2015105064A1 WO 2015105064 A1 WO2015105064 A1 WO 2015105064A1 JP 2015050016 W JP2015050016 W JP 2015050016W WO 2015105064 A1 WO2015105064 A1 WO 2015105064A1
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WO
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cells
sigma receptor
disease
receptor ligand
pharmaceutical composition
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原　英彰
四郎 三田
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MS Science Corp
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention is intended to prevent or prevent the progression of visual impairment by preventing or treating the disease and the symptoms associated therewith in patients suffering from various diseases caused by retinal disorders, which are the main causes of visual impairment.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a sigma receptor ligand as an active ingredient.
  • sigma receptors were thought to be one of the subtypes of opioid receptors, but classical opioid receptors are independent of opioid receptors because they are not affected by the antagonist naloxone It has been established.
  • sigma 1 and sigma 2 There are two known subtypes of sigma receptors: sigma 1 and sigma 2.
  • the sigma 1 receptor gene was first cloned from a rat in 1996 by Hanner et al., And the entire base sequence and the entire amino acid sequence of the protein have already been determined (see, for example, Non-Patent Document 2). Thereafter, the sigma 1 receptor gene was similarly cloned from various mammals including birds and animals such as birds. On the other hand, the sigma 2 receptor gene has not yet been cloned. For any subtype, the sigma receptor endogenous ligand is still unknown.
  • Sigma receptors are expressed in the central nervous system and peripheral tissues. Although there are many unclear points regarding its physiological functions, it has been pointed out that sigma receptor ligands act on nervous system tissues and can be therapeutic agents for various central nervous diseases. For example, it has been reported that it can be a therapeutic drug for diseases such as depression, dementia, and memory impairment. Although the physiological effects of sigma receptors are thought to be close to those related to neurotransmitters, sigma receptors are present in the cytoplasm, not on the surface of nerve cells, and have chaperone-like functions. It has been suggested that it acts on nerve cell damage itself, rather than acting on neurotransmitters like conventional antidepressants and Alzheimer's disease treatments (for example, Non-Patent Document 3).
  • sigma receptors are thought to be involved in the active recovery of damaged central nervous tissue from the viewpoint of the pharmacological action of sigma receptor ligands.
  • the physiology of sigma receptors in other tissues is still unknown.
  • the eye is an important biological organ that senses light from the outside and transmits it to the brain as vision. If any kind of damage occurs in the eye, it leads to a decrease in visual acuity.
  • the retina plays an important role in converting light into an electrical signal and transmitting it to the brain, and abnormalities in the retina cause serious visual impairment.
  • the retina has a complex structure, and is histologically divided into 10 layers including photoreceptor cell layers, and cells related to various visual functions exist in each layer. Light entering from the outside is received by photoreceptor cells, and the signal is transmitted to the optic nerve fiber layer through the outer granule layer, outer reticular layer, inner granule layer, inner reticular layer, and ganglion cell layer.
  • retinal diseases caused by photoreceptor cell disorders and other cell disorders other than the optic nerve cells include senile macular degeneration, retinitis pigmentosa, Stargardt disease, choroid sclerosis, total choroidal atrophy And small mouth disease.
  • senile macular degeneration is not a neuronal disease, but a disorder of retinal pigment epithelial cells, and two types of disease are known. Irregular pigmentation is observed, and the type of exudation is associated with choroidal neovascularization. In addition, it is known that these diseases worsen when exposed to excessive light.
  • the retinal disease is a disease caused by a photoreceptor cell disorder and a disorder of other cells constituting the retina other than the optic nerve cell (also referred to as a retinal disease caused by a disorder of retinal cells other than the optic nerve cell in the present specification).
  • a retinal disease caused by a disorder of retinal cells other than the optic nerve cell in the present specification is not a disease caused by direct damage of optic nerve cells.
  • preventive and therapeutic agents are not known, and the emergence of new drugs for these diseases is highly expected.
  • the sigma receptor ligand has a protective effect on nerve cells, the effect on the nerve of the eye has been studied, and it has been reported that it also has a protective effect on neuropathy in the eye tissue. (For example, refer nonpatent literature 4). For glaucoma and the like in which the optic nerve is directly impaired, it is expected that the sigma receptor ligand will show a therapeutic and prophylactic effect.
  • the present invention makes it possible to prevent or prevent the progression of visual impairment by preventing or treating the disease and the symptoms associated therewith in a patient suffering from an ophthalmic disease caused by a disorder of retinal cells other than optic nerve cells. It aims at providing the medicine for doing.
  • the present invention comprises an sigma receptor ligand or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and an ophthalmic disease caused by a disorder of retinal cells other than optic nerve cells and symptoms associated with the disease.
  • Another aspect of the present invention is to provide a sigma receptor ligand or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of ophthalmic diseases caused by disorders of retinal cells other than optic nerve cells and symptoms associated with the diseases. It is.
  • Yet another aspect of the present invention provides for the treatment of retinal cells other than optic nerve cells in a human patient, wherein a therapeutically effective amount of a sigma receptor ligand or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a human patient. It is a method of treating the resulting ophthalmic disease and symptoms associated with the disease.
  • sigma receptor ligand those having high selectivity for the sigma receptor can be preferably used.
  • kutamesin represented by the following chemical structural formula (1): 1- [2 -(3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] -4- (3-phenylpropyl) piperazine or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used.
  • one embodiment of the present invention contains kutamesin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention can be widely applied to all ophthalmic diseases related to disorders of retinal cells other than optic nerve cells, and is not limited to ophthalmic diseases related to specific retinal disorders, for example, senile macular Degeneration (including atrophic and exudative), retinitis pigmentosa, Stargardt's disease, choroidal sclerosis, total choroidal atrophy and small mouth disease. Especially, it can apply suitably to the senile macular degeneration and retinitis pigmentosa which are known that a medical condition gets worse when exposed to excessive light.
  • senile macular Degeneration including atrophic and exudative
  • retinitis pigmentosa Stargardt's disease
  • choroidal sclerosis total choroidal atrophy
  • small mouth disease Especially, it can apply suitably to the senile macular degeneration and retinitis pigmentosa which are known that a medical condition gets worse when exposed to excessive light.
  • the sigma receptor ligand which is an active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention, remarkably lowers the degree of retinal damage compared to the control group, as a result of experiments inducing damage of retinal cells other than optic nerve cells. I was able to. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention makes it possible to prevent, prevent or treat the development of visual impairment in patients with visual impairment resulting from disorders of retinal cells other than optic nerve cells.
  • the active ingredient in the medicament of the present invention is a sigma receptor ligand and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the sigma receptor ligand include kutamesin, igmesin, silamesin, pentazocine, fluvoxamine, donepezil and the like. Of these, tasamesin is preferred because it has high selectivity for sigma receptors, and doses that saturate human sigma receptors do not act on other physiologically meaningful receptors and have very few side effects. It is.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts include salts with inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, trifluoroacetic acid, and methanesulfonic acid.
  • a salt with an acid is mentioned, and hydrochloride or tartrate is preferable.
  • the sigma receptor ligand may take the form of a hydrate.
  • Formulation method of the pharmaceutical composition of the present invention examples include tablets, granules, powders, capsules, syrups, suspensions, injections, ointments and the like. Can be mentioned. These dosage forms can be manufactured by using a technique widely used as a usual formulation method. For example, oral preparations such as tablets, capsules, granules and the like are lactose, starch, crystalline cellulose as necessary.
  • Bulking agents such as vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate and talc, binders such as hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, macrogol (also known as polyethylene)
  • lubricants such as magnesium stearate and talc
  • binders such as hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone
  • disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, macrogol (also known as polyethylene)
  • the above active ingredients can be formulated using a coating agent such as glycol) or a gelatin film agent.
  • the compounding amount in the preparation for example, in the case of capsules, for example, 0.1 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, etc., for example, in powder form as the dosage unit of the active ingredient
  • the active ingredient is, for example, 0.1 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, or 10 mg, and the like.
  • 20 to 150 mg of the above-mentioned bulking agent may be blended.
  • the active ingredient may be blended, for example, 0.1 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, etc. .
  • examples of other dosage forms used for administration of the sigma receptor ligand include eye drops and eye ointments.
  • An eye drop can be produced using a technique widely used as an ordinary preparation method.
  • isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin
  • buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate
  • surfactants such as oxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil
  • stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate
  • preservatives such as benzalkonium chloride and paraben It can be selected and used accordingly.
  • the pH may be in the range acceptable for ophthalmic preparations, but is usually preferably in the range of pH 4-8.
  • the eye ointment can be prepared by using a widely used base material such as white petrolatum, liquid paraffin, or the like and a technique widely used as a normal formulation method.
  • the compounding amount in the preparation for example, in the case of eye drops, as an administration unit amount of the active ingredient, for example, 0.01 mg, 0.1 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, or 100 mg is mixed per ml. do it. In the case of an eye ointment, for example, 0.01 mg, 0.1 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, or 100 mg of an active ingredient may be blended per gram.
  • Administration method of the pharmaceutical composition of the present invention includes oral (for example, administration in a dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, syrups, suspensions, etc.), non-administration. Oral (for example, administration by injection, eye drops, eye ointment, etc.) may be used. These administration methods and dosage forms can be appropriately selected according to the symptoms, age, therapeutic purpose, etc. of the patient (preferably human patient).
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is appropriately selected depending on the symptoms, age, dosage form, etc.
  • the amount of the active ingredient is an ophthalmic disease caused by a disorder of retinal cells other than optic nerve cells and the disease.
  • An amount effective to prevent or treat the accompanying symptoms can be applied, but this amount can be determined by one skilled in the art with reference to clinical trial results.
  • it is usually 0.1 to 1000 mg per day, and can be appropriately increased or decreased according to the patient's symptoms, age, weight, race, therapeutic purpose, and the like. This is administered once to several times a day.
  • Pharmacological test 1 It is known that various cells of the retina, especially retinal pigment epithelial cells, photoreceptor cells, amacrine cells, etc., are severely damaged and necrotized when excessive light is applied to the eye. In fact, even in the case of human beings, illnesses such as senile macular degeneration and retinitis pigmentosa are exacerbated by exposure to excessive light. Thus, light damage to retinal cells can be a pharmacological model of these retinal diseases. Thus, the inventor examined the effect of taamesin on photodamage using the rat retinal cone cell line 661W cells by the following method.
  • the medium used was Dulbecco modified MEM supplemented with 1% fetal calf serum. After culturing at 37 ° C. for 24 hours, the medium was replaced with a new one, and at the same time, kutamesin was added. The final concentration of kutamesin was 0 ⁇ M, 1 ⁇ M, 3 ⁇ M, or 10 ⁇ M. After 1 hour, 2500 lux visible light was irradiated for 24 hours. Immediately after the light irradiation, the cells were immediately stained with propidium iodide to determine the viability of the cells.
  • tamedine is a disorder that occurs in cells that make up the retina other than optic nerve cells, such as senile macular degeneration and retinitis pigmentosa, which are known to be worsened by exposure to excessive light. In contrast, it is considered to have a preventive or therapeutic effect.
  • mice Male ddy mice aged 8 weeks were used. Mice were housed in a dark environment for 24 hours prior to light irradiation. Mice were instilled with 1% cyclopentrate, a mydriatic, 30 minutes before light irradiation. The mouse was placed in a cage whose inner wall was covered with a material that sufficiently reflected light, and the mouse was irradiated with visible light of 8000 lux for 3 hours to cause light damage to the mouse. During light irradiation, the inside of the cage was kept at a temperature of 25 ⁇ 1.5 ° C. After light irradiation, the mice were placed in a dark environment for 24 hours and then reared in a normal 12 hour light / dark cycle environment.
  • test drug Kutamesin was dissolved in phosphate buffered saline so as to have a concentration of 50 ⁇ M or 500 ⁇ M, and 2 ⁇ l was injected into the vitreous body of the right eye of the mouse 1 hour before light irradiation. Mice for comparison were similarly injected with 2 ⁇ l of phosphate buffered saline into the vitreous of the right eye.
  • the degree of light damage and the effect of the drug were evaluated by measuring retinal electrogram (ERG) and pathological examination of the retina 5 days after the day when mice were irradiated with excessive visible light.
  • ERG measurement method After general anesthesia of the mouse with an anesthetic, the pupil was dilated by instilling a mydriatic and placed in the dark for a while to darken. Electrodes were attached to mice and the retinal potential generated by instantaneous stimulation with light was measured. The stimulus intensity was 0.1 cds / m 2 .
  • the degree of retinal damage was evaluated by measuring the amplitude ( ⁇ V) of a wave and b wave of the obtained ERG.
  • ERG a wave reflects the function of photoreceptor cells and b wave reflects the function of Muller cells, but the amplitude of both a wave and b wave is remarkably decreased by irradiation with excessive visible light, but administration of tatamesin is performed. As a result, the decrease in the amplitude of the a wave and the b wave was suppressed.
  • Table 3 represents the thickness of the extraretinal granule layer in ⁇ m, and shows the mean ⁇ standard error (11 cases). As shown in Table 3, the outer granular layer of the retina was particularly severely damaged by the irradiation of excessive visible light, and a decrease in thickness was observed. Suppressed.
  • kutamesin Although the retina was damaged by excessive visible light irradiation to the mouse, kutamesin clearly reduced the retina damage due to light irradiation. From this result, it was found that kutamesin has a clear protective effect not only on the conventionally known protective effect on nerve cells but also on damage of retinal cells other than optic nerve cells. This proved to be a therapeutic agent for ophthalmic diseases related to retinal cell damage other than optic nerve cells.
  • Formulation Example 1 Tablets kutamesin 1mg Lactose 55mg Corn starch 30mg Carboxymethylcellulose calcium 10mg Hydroxypropylcellulose 3mg Magnesium stearate 1mg Total 100mg
  • the tablet with the above formulation is coated with 2 mg of a coating agent (for example, a normal coating agent such as hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, macrogol, etc.) to obtain the desired coated tablet (the same applies to tablets with the following formulation).
  • a coating agent for example, a normal coating agent such as hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, macrogol, etc.
  • desired tablets can be obtained by using other compounds of the present invention or appropriately changing the amount of additives.
  • desired capsules can be obtained by using other compounds of the present invention or appropriately changing the amount of additives.
  • a desired injection can be obtained by using other compounds described in the present specification or by appropriately changing the amount of additives.
  • the concentration is, for example, 0.01% (g / ml), 0.03% (g / ml), 0.3% (g / ml), 1% (g / ml) eye drops can be adjusted.
  • a desired eye drop can be obtained by using other compounds described in the present specification.

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Abstract

　シグマ受容体リガンド、好ましくは、クタメシン（１－［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］－４－（３－フェニルプロピル）ピペラジン）、又はそれらの塩を有効成分として含有する、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する眼科疾患、例えば、老人性黄斑変性症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜委縮症及び小口病からなる群より選択される少なくとも１種、および該疾患に随伴する症状の、予防又は治療のための医薬組成物。

Description

網膜疾患の予防又は治療のための医薬組成物
　本発明は、視覚障害における主たる原因である網膜の障害に起因する種々の疾患を患う患者において、該疾患及びそれに随伴する症状を予防又は治療し、もって視覚障害の進展の防止、予防あるいは治療を可能とするための、シグマ受容体リガンドを有効成分とする医薬組成物に関する。
　シグマ受容体の存在は、ベンゾモルファン系の化合物が惹起する精神異常作用を説明するために、Martinらによって提唱された（例えば、非特許文献１参照）。当初、シグマ受容体はオピオイド受容体のサブタイプの一つと考えられていたが、古典的なオピオイド受容体は拮抗薬であるナロキソンによって影響されないことから、オピオイド受容体とは独立した受容体であることが確立している。
　シグマ受容体には、シグマ１およびシグマ２という二つのサブタイプが知られている。シグマ１受容体遺伝子は１９９６年にHanner等によってラットからはじめてクローニングされたものであり、その全塩基配列、およびタンパクの全アミノ酸配列はすでに決定されている（例えば、非特許文献２参照）。その後、ヒトをはじめ各種哺乳動物およびトリ等の動物からも同様にシグマ１受容体遺伝子がクローニングされた。一方、シグマ２受容体遺伝子については、未だにクローニングされていない。なお、いずれのサブタイプについても、シグマ受容体の内在性のリガンドは、いまだ知られていない。
　シグマ受容体は、中枢神経系および末梢組織で発現している。その生理学的な機能については、不明な点が多かったが、従来、シグマ受容体リガンドが神経系組織に作用し、種々の中枢神経疾患の治療薬となり得ることが指摘されて来た。例えば、うつ病、認知症、記憶障害等の疾患の治療薬となり得ることが報告されている。シグマ受容体の生理学的作用は、神経伝達物質に関連する作用に近いものであると考えられたが、シグマ受容体は神経細胞表面ではなく、細胞質内に存在し、シャペロン様の機能を有することが報告されるに至り、従来の抗うつ薬やアルツハイマー病治療薬のように神経伝達物質に関連した作用で効果を現すのではなく、神経細胞の障害そのものに作用することが示唆された（例えば、非特許文献３参照）。実際に、いくつかのシグマ受容体リガンドは、中枢神経保護活性を持ち、神経壊死を防ぐことが報告されている。さらに、シグマ受容体リガンドのあるものは、単なる中枢神経保護作用に留まらず、中枢神経再生を促進し、障害を受けた中枢神経組織を回復させることが明らかとなった。これは人工的に脳梗塞状態にせしめたラットにおいて、シグマ受容体リガンドが顕著な機能回復促進作用を示すことが明らかにされたことによる（例えば、特許文献１参照）。
　このように、シグマ受容体は、シグマ受容体リガンドの薬理作用からみて、損傷を受けた中枢神経組織を積極的に回復させる働きに関与していると考えられているのであるが、中枢神経以外の組織におけるシグマ受容体の生理機能は未だに不明である。
　ところで、眼は外部からの光を感じ、視覚として脳へ伝えるための重要な生体の器官であることはいうまでもない。眼に何らかの障害が生じると視力の低下を招くが、特に網膜は光を電気信号に変換して脳へ伝える重要な役割を担っており、網膜の異常は重大な視力障害の原因となる。
　網膜は、複雑な構造をしており、組織学的に光受容体細胞層を含む１０層に分けられ、各層には種々の視機能に関係する細胞が存在する。外部から入った光は光受容体細胞によって受容され、その信号は外顆粒層、外網状層、内顆粒層、内網状層、神経節細胞層を通って視神経線維層へ伝達される。
　眼に大量の光が入って来ると、光受容体細胞が障害され、それに伴って他の網膜細胞も障害を受けることとなる。大量の光以外のストレスによっても光受容体細胞障害やそれに伴う他の網膜細胞の障害は惹起される。光受容体細胞障害および視神経細胞以外の網膜を構成する他の細胞の障害、に起因する網膜疾患としては、例えば老人性黄斑変性症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜委縮症および小口病などが挙げられる。このうち、例えば、老人性黄斑変性症は、神経細胞の病気ではなく、網膜色素上皮細胞の障害によるものであり、二つの病型が知られており、萎縮型といわれる病型は黄斑部に不規則な色素沈着が認められ、滲出型といわれる病型は脈絡膜新生血管を伴う。また、これらの疾患は過度の光を眼に浴びることによって病状が悪化することが知られている。
　前記網膜疾患は光受容体細胞障害および視神経細胞以外の網膜を構成する他の細胞の障害に起因する疾患（本明細書では、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する網膜疾患ともいう。）であるが、視神経細胞の直接的な障害によって生じる疾患ではない。このような、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する網膜疾患に対しては、予防および治療薬は知られておらず、これら疾患に対する新たな医薬の登場は非常に期待されている。
　一方、シグマ受容体リガンドが神経細胞に保護効果を示すことから、眼の神経に対しても効果が検討され、確かに眼組織においても神経障害に対して保護効果を示すことが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。視神経が直接的に障害される緑内障などに対しては、シグマ受容体リガンドが治療および予防効果を示す可能性を示すことは予想される。
　しかしながら、シグマ受容体リガンドが、視神経細胞以外の網膜の細胞に対する障害に対し、どのような作用を示すかは知られていない。
国際公開パンフレットＷＯ２００７／０５３５８０
J.　Pharmacol.　Exp.　Ther.　197,　517－532,　(1976) Proc.　Natl.　Acad.　Sci.　USA,　93,　8072－8077,　(1996) Cell,　131,　596－610　(2007) Eur.　J.　Pharmacol.,　342,　105－111　(1998)
　本発明は、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する眼科疾患を患う患者において、該疾患及びそれに随伴する症状を予防又は治療し、もって視力障害の進展の防止、予防あるいは治療を可能とするための医薬を提供することを目的とする。
　シグマ受容体リガンドの網膜に関連する疾患に関する研究はなされておらず、非常に興味のある課題である。本発明者は、種々のシグマ受容体リガンドについて薬理学的研究を行ったところ、従来知られている神経系への作用以外に、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する疾患の予防又は治療剤として有用であることを見出すに至った。
　従って、本発明は、シグマ受容体リガンド又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する眼科疾患および該疾患に随伴する症状の、予防又は治療のための医薬組成物である。本発明の他の態様は、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する眼科疾患および該疾患に随伴する症状の治療における使用のためのシグマ受容体リガンド又はその薬理学的に許容される塩である。本発明のさらに他の態様は、シグマ受容体リガンド又はその薬理学的に許容される塩の治療有効量を、ヒトの患者に投与する、該患者における、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する眼科疾患および該疾患に随伴する症状の治療方法である。
　本発明においては、シグマ受容体リガンドとしては、シグマ受容体への選択性が高いものを好適に用いることができ、例えば、下記化学構造式（１）で表されるクタメシン：すなわち１－［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］－４－（３－フェニルプロピル）ピペラジン又はその薬理学的に許容される塩を用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　したがって、本発明の一つの態様は、クタメシンまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する。
　本発明は、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に関連する眼科疾患全般に広く適用できるものであり、特定の網膜障害に関連する眼科疾患に限定されるものではないが、例えば、老人性黄斑変性症（萎縮型及び滲出型を含む。）、網膜色素変性症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜委縮症および小口病である。なかでも、過度の光を眼に浴びることによって病状が悪化することが知られている、老人性黄斑変性症、網膜色素変性症に好適に適用できる。
　本発明の医薬組成物における有効成分であるシグマ受容体リガンドは、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害を誘発する実験の結果、対照群と比較して、網膜の障害の程度を顕著に低くすることができた。従って、本発明の医薬組成物は、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する視力障害を有する患者において、視力障害の進展の防止、予防あるいは治療を可能とする。
　本発明の医薬における有効成分は、シグマ受容体リガンドおよびその薬理学的に許容される塩である。シグマ受容体リガンドとしては、例えば、クタメシン、イグメシン、シラメシン、ペンタゾシン、フルボキサミン、ドネペジル等を挙げることができる。これらのうち好ましくは、シグマ受容体への選択性が高く、ヒトのシグマ受容体を飽和する用量では他の生理学的に意味のある受容体に作用せず、副作用の出現が極めて少ないので、クタメシンである。
　薬理学的に許容される塩としては、例えば、硫酸、塩酸、燐酸等の無機酸との塩、酢酸、蓚酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、好ましくは塩酸塩、又は、酒石酸塩である。
　また、シグマ受容体リガンドは水和物の形態をとっていてもよい。
　シグマ受容体リガンドの１例であるクタメシンの合成方法としては、例えば、日本特許第２８８３９７０号公報に記載の方法で製造することができる。
本発明の医薬組成物の製剤化方法
　本発明の医薬組成物の投与に用いる剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、軟膏等を挙げることができる。これらの剤型は、通常の製剤方法として汎用されている技術を用いて製造することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じて乳糖、デンプン、結晶セルロール、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール（別名：ポリエチレングリコール）等のコーティング剤、ゼラチン皮膜剤を用いて、上記有効成分を製剤化することができる。
　製剤における配合量としては、例えば、カプセル剤の場合、有効成分の投与単位量として、例えば、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、又は、１００ｍｇ等を、例えば粉体形態で含有させ、必要に応じて上記増量剤等を、例えば、２０～１５０ｍｇ配合すればよく、錠剤の場合は、有効成分を、例えば、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、又は、１０ｍｇ等と、上記増量剤等を、例えば、２０～１５０ｍｇ配合すればよく、注射剤の場合は、有効成分を、例えば、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ等を配合すればよい。
　また、シグマ受容体リガンドの投与に用いる他の剤型としては、点眼剤、眼軟膏を挙げることができる。点眼剤は、通常の製剤方法として汎用されている技術を用いて製造することができ、例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常ｐＨ４～８の範囲内が好ましい。また、眼軟膏は、例えば、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用い、通常の製剤方法として汎用されている技術を用いて調製することができる。
　製剤における配合量としては、例えば、点眼剤の場合、有効成分の投与単位量として、例えば、１ｍｌあたり、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は、１００ｍｇ等を、配合すればよい。眼軟膏の場合は、有効成分を、例えば、１ｇあたり０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は、１００ｍｇ等を、配合すればよい。
本発明の医薬組成物の投与方法
　本発明の医薬組成物の投与方法としては、経口（例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤等の剤型による投与）、非経口（例えば、注射剤や点眼剤、眼軟膏等による投与）のいずれでもよい。これらの投与方法及び剤型は、患者（好ましくはヒト患者）の症状、年齢及び治療目的等に応じて適宜選択することができる。
　本発明の医薬組成物の投与量としては、症状、年齢、剤型等により適宜選択されるが、その有効成分量として、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する眼科疾患および該疾患に随伴する症状の、予防又は治療に有効な量を適用することができるが、この量は当業者が臨床試験結果を参照して定めることができる。一般的には、成人の場合は、通常、１日あたり０．１～１０００ｍｇであり、患者の症状、年齢、体重、人種及び治療目的等に応じて適宜増減することができる。これを１日１回～数回に分けて投与する。
　以下に薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
薬理試験１
　眼に過度の光が照射されると網膜の種々の細胞、特に網膜色素上皮細胞、光受容体細胞、アマクリン細胞などが大きな障害を受けて壊死することが知られている。実際にヒトの場合でも過度の光を眼に浴びることによって老人性黄斑変性症や網膜色素変性症などの病状が悪化する。したがって網膜の細胞に対する光障害はこれら網膜疾患の薬理学的なモデルになりうる。そこで、発明者は、ラット網膜錐体細胞株６６１Ｗ細胞を用いて、以下の方法によりクタメシンの光障害に対する効果を調べた。
薬理試験１の方法
　２４穴の培養プレートの１穴につき３×１０３個の６６１Ｗ細胞を播いた。培地はＤｕｌｂｅｃｃｏ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ＭＥＭに１％のウシ胎仔血清を加えたものを用いた。３７℃で２４時間培養した後、培地を新しいものに交換し、同時にクタメシンを加えた。クタメシンの最終濃度は、０μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭのいずれかとした。１時間後から２５００ルックスの可視光を２４時間照射した。光照射終了後、すみやかに細胞をヨウ化プロピジウムで染色し、細胞の生死を判定した。
　クタメシンによる６６１Ｗ細胞の保護効果は、全細胞数に対する死細胞数の割合で評価した。表１に結果を示した。表１中、データは平均±標準誤差（例数６）を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１のとおり、光照射を行わない場合、６６１Ｗ細胞にほとんど死細胞は生じないが、光照射により６６１Ｗ細胞の死細胞の割合は、１８．５％にまで増加した。光照射時にクタメシンを同時に処置すると、クタメシンが１０μＭの濃度の時、死細胞の割合が統計学的に有意に減少した。この結果はクタメシンが６６１Ｗ細胞を直接的に保護する作用を有していることを示すものである。すなわちクタメシンは、過度の光を眼に浴びることによって病状が悪化することが知られている、老人性黄斑変性症、網膜色素変性症をはじめとして、視神経細胞以外の網膜を構成する細胞に生じる障害に対して、予防または治療効果を有するものと考えられる。
薬理試験２
　動物個体を用いてクタメシンの光障害に対する保護効果を検討した。
薬理試験２の方法
　８週令の雄性ｄｄｙマウスを使用した。マウスは光照射の前の２４時間の間、暗い環境下で飼育した。光照射の３０分前に散瞳剤である１％シクロペントレートをマウスに点眼した。内面の壁を、光を十分に反射する材質で覆ったケージ内にマウスを入れ、８０００ルックスの可視光を３時間マウスに照射し、マウスに光障害を与えた。光照射中、ケージ内は２５±１．５℃の温度に保った。光照射後、マウスを２４時間、暗い環境下に置き、その後通常の１２時間の明暗サイクルの環境下で飼育した。
被験薬物の投与
　クタメシンは５０μＭあるいは５００μＭの濃度になるようにリン酸緩衝生理食塩液に溶解し、光照射の１時間前に２μｌをマウスの右眼の硝子体内に注射した。比較対象のマウスには２μｌのリン酸緩衝生理食塩液を同様に右眼の硝子体内に注射した。
　光障害の度合い、および薬物の効果はマウスに過剰な可視光を照射した日から、５日後に網膜電位図（ＥＲＧ）の測定および網膜の病理学的検査により評価した。
１．ＥＲＧの測定方法：
　マウスを麻酔薬によって全身麻酔した後、散瞳剤を点眼することによって瞳孔を散大させ、暗所にしばらく置き、暗順応させた。マウスに電極を装着し、光で瞬間的に刺激して生じる網膜電位を測定した。刺激強度は０．１ｃｄｓ／ｍ２とした。得られたＥＲＧのａ波とｂ波の振幅（μＶ）を測ることにより、網膜の障害の程度を評価した。
　結果を表２に示した。表２中、データは平均±標準誤差（例数１１）を示す。一般にＥＲＧのａ波は視細胞の機能を、ｂ波はミュラー細胞の機能を反映しているが、過剰な可視光の照射によってａ波、ｂ波とも振幅は著しく減少したが、クタメシンを投与することによってａ波、ｂ波の振幅の減少は抑制された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
２．網膜の病理学的検査：
　ＥＲＧ測定後、以下の方法でマウスの網膜の組織標本を作成し、網膜の組織学的な解析を行なった。
　マウスを麻酔して屠殺した後、眼球を摘出し、４％パラホルムアルデヒドを含む４℃の固定液に２４時間浸漬した。パラフィン固定の後、視神経乳頭部分を含む面で眼球を垂直に切断し、網膜標本を作成した。網膜標本を染色し、視神経乳頭部から表３に示す４つの距離において、網膜の外顆粒層の厚さを測定した。結果を表３に示した。表３中のデータは網膜外顆粒層の厚さをμｍ単位で表したもので、平均±標準誤差（例数１１）を示す。表３に示すとおり、過剰な可視光の照射により、網膜の外顆粒層が特に著しく障害され、厚さの減少が観察されたが、クタメシンの投与によって外顆粒層の厚さの減少は有意に抑制された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　マウスに対する過剰な可視光の照射によって網膜は障害されるが、クタメシンは明らかに光照射による網膜の障害を軽減した。この結果により、クタメシンは従来言われてきた神経細胞に対する保護効果だけでなく、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に対しても明瞭な保護効果を示すことが判った。このことから視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に関連する眼科疾患の治療薬になることが判明した。
　本発明化合物の経口剤、注射剤及び点眼剤の一般的な製剤例を以下に示す。
製剤例１
錠剤
クタメシン　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５５ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　　　　　　　３０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム　１０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１ｍｇ
合計　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、他の本発明化合物を使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
製剤例２
カプセル剤
クタメシン　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１４５ｍｇ
合計　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
　また、他の本発明化合物を使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
製剤例３
注射剤
クタメシン　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．９ｇ
水酸化ナトリウム（または塩酸）　　　　　　適量
滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　適量
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｌ
　また、本明細書に記載した他の化合物を使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望の注射剤を得ることができる。
製剤例４
点眼剤
クタメシン　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
グリセリン　　　　　　　　　　　　　０．４７ｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム　　　　　　　　　　適量
希塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｌ
　また、製剤例４のクタメシンの添加量を変えることにより、濃度が、例えば、０．０１％（ｇ／ｍｌ）、０．０３％（ｇ／ｍｌ）、０．３％（ｇ／ｍｌ）、１％（ｇ／ｍｌ）の点眼剤を調整できる。また、本明細書に記載した他の化合物を使用することにより、所望の点眼剤を得ることができる。

Claims (11)

  1. シグマ受容体リガンド又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する眼科疾患および該疾患に随伴する症状の、予防又は治療のための医薬組成物。
  2. 前記シグマ受容体リガンドが、クタメシンである請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記眼科疾患が、老人性黄斑変性症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜委縮症及び小口病からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 前記眼科疾患が、老人性黄斑変性症である請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記眼科疾患が、網膜色素変性症である請求項３に記載の医薬組成物。
  6. 視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する眼科疾患および該疾患に随伴する症状の治療における使用のためのシグマ受容体リガンド又はその薬理学的に許容される塩。
  7. 前記シグマ受容体リガンドが、クタメシンである請求項６に記載のシグマ受容体リガンド又はその薬理学的に許容される塩。
  8. 前記眼科疾患が、老人性黄斑変性症又は網膜色素変性症である請求項７に記載のシグマ受容体リガンド又はその薬理学的に許容される塩。
  9. シグマ受容体リガンド又はその薬理学的に許容される塩の治療有効量を、ヒトの患者に投与する、該患者における、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する眼科疾患および該疾患に随伴する症状の治療方法。
  10. 前記シグマ受容体リガンドが、クタメシンである請求項９に記載の治療方法。
  11. 前記眼科疾患が、老人性黄斑変性症又は網膜色素変性症である請求項１０に記載の治療方法。
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