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WO2015190506A1 - ヘテロ芳香族スルホンアミド化合物の製造方法 - Google Patents

ヘテロ芳香族スルホンアミド化合物の製造方法 Download PDF

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WO2015190506A1
WO2015190506A1 PCT/JP2015/066688 JP2015066688W WO2015190506A1 WO 2015190506 A1 WO2015190506 A1 WO 2015190506A1 JP 2015066688 W JP2015066688 W JP 2015066688W WO 2015190506 A1 WO2015190506 A1 WO 2015190506A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
sulfonic acid
general formula
acid anhydride
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2015/066688
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English (en)
French (fr)
Inventor
康仁 山本
雅良 大上
萩原　昌彦
幸周 和田
玄 水野
康則 津崎
新井　健一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ube Corp
Original Assignee
Ube Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CN201580031028.4A priority patent/CN106458903B/zh
Priority to KR1020177000332A priority patent/KR102374969B1/ko
Priority to JP2016527835A priority patent/JP6572890B2/ja
Priority to ES15806408T priority patent/ES2712454T3/es
Priority to EP15806408.9A priority patent/EP3156395B1/en
Priority to US15/317,875 priority patent/US10519112B2/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention reacts a mixed sulfonic acid anhydride obtained from a heteroaromatic sulfonic acid compound and a perfluoroalkyl sulfonic acid anhydride or a perfluoroalkyl sulfonic acid halide, and reacts the obtained mixed sulfonic acid anhydride with an amine.
  • the present invention relates to a method for producing a heteroaromatic sulfonamide compound.
  • the method for producing a heteroaromatic sulfonamide compound of the present invention is a safer method than before, and is an industrially very useful method with a high yield and few by-products.
  • the heteroaromatic sulfonamide compound obtained by the production method of the present invention is a compound useful as a pharmaceutical intermediate and a drug substance.
  • Heteroaromatic sulfonamide compounds are useful compounds in various fields as medical and agrochemical products and organic materials, or as raw materials and intermediates thereof. Among them, in recent years, it has been reported that it is useful as a pharmaceutical, and a safe and simple production method is still desired (see, for example, Non-Patent Document 1).
  • a heteroaromatic sulfonic acid and phosphorus pentachloride (PCl 5 ) or phosphorus oxychloride (POCl 3 ) are used to form a heteroaromatic sulfonyl chloride, and then an amine and A method for producing a sulfonamide compound by the reaction of has been reported (for example, see Patent Document 2).
  • heteroaromatic sulfonyl chlorides used so far for the synthesis of heteroaromatic sulfonamide compounds are unstable in water, difficult to use and unfavorable for long-term storage. Moreover, when it is used in large quantities, it is difficult to obtain, has low thermal stability, is a dangerous compound that decomposes with abnormal heat generation by heating, and is not preferred as a compound for industrial use. Further, phosphorus pentachloride (PCl 5 ) and phosphorus oxychloride (POCl 3 ) are highly toxic and have an adverse effect on the environment. Further, since thiols have a bad odor, the method of using them is an industrial process. It is not preferable. Furthermore, the use of an oxidizing agent is not preferable as an industrial production method in that the operation is complicated by the treatment.
  • the compound other than the target heteroaromatic sulfonamide compound is used.
  • a large amount of p-nitrobenzenesulfonamide compound is produced as a by-product, and complicated post-treatment such as column chromatography is required to remove it.
  • An object of the present invention is to provide a simple and industrially suitable production method capable of safely obtaining a heteroaromatic sulfonamide compound with a high yield.
  • the present inventors have synthesized a heteroaromatic sulfonic acid compound and a perfluoroalkylsulfonic acid anhydride or a perfluoroalkylsulfonic acid halide.
  • a heteroaromatic sulfonic acid compound and a perfluoroalkylsulfonic acid anhydride or a perfluoroalkylsulfonic acid halide.
  • the reaction proceeds with high selectivity in a short time, and a safe, high-yield, high-purity heteroaromatic sulfonamide with few side reactions is obtained.
  • the inventors have found an excellent production method and have arrived at the present invention.
  • R 1 is a heteroaryl group which may have a substituent
  • a sulfonylating agent selected from the group consisting of perfluoroalkyl sulfonic acid anhydrides and perfluoroalkyl sulfonic acid halides, and the general formula (1):
  • R 2 is an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aralkyl group or a heteroarylalkyl group, which may have a substituent.
  • General formula (4) obtained by reacting the mixed sulfonic acid anhydride represented by general formula (1) with the amine compound:
  • R 1 is a heteroaryl group which may have a substituent
  • R 1 is a heteroaryl group which may have a substituent
  • R 2 is an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aralkyl group or a heteroarylalkyl group which may have a substituent
  • a high yield is obtained from the heteroaromatic sulfonic acid compound represented by the general formula (2) and the amine compound represented by the general formula (3) by a simple and industrially suitable method under mild conditions.
  • a high-purity sulfonamide compound represented by the general formula (4) can be produced with good efficiency and selectivity.
  • the heteroaromatic sulfonamide compound represented by the general formula (4) of the present invention comprises a heteroaromatic sulfonic acid represented by the general formula (2) and a perfluoroalkylsulfonic acid anhydride or a perfluoroalkylsulfone in the presence of a base.
  • a mixed sulfonic acid anhydride represented by the general formula (1) is synthesized from the acid halide (reaction A), and then the obtained mixed sulfonic acid anhydride is reacted with an amine represented by the general formula (4) ( Reaction B) can be obtained (see [Reaction Formula I] below; however, only examples using perfluoroalkylsulfonic anhydrides are shown).
  • Alkyl group means a monovalent group of linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon. Typically, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group or a decyl group (various isomers) Are included).
  • it is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, or a hexyl group, more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, For example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group or isobutyl group.
  • perfluoroalkyl part of the “perfluoroalkyl group” and “perfluoroalkylsulfonic acid” means an alkyl group in which all the hydrogens of the “alkyl group” are replaced by fluorine atoms.
  • a C 1-6 perfluoroalkyl group such as a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group (perfluoroethyl group), a heptafluoropropyl group (perfluoropropyl group), a nonafluorobutyl group ( Perfluorobutyl group), undecafluoropentyl group (perfluoropentyl group), tridecafluorohexyl group (perfluorohexyl group) and the like (including various isomers).
  • a C 1-6 perfluoroalkyl group such as a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group (perfluoroethyl group), a heptafluoropropyl group (perfluoropropyl group), a nonafluorobutyl group ( Perfluorobutyl group), undecafluoropentyl group (perfluoropentyl
  • a perfluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, a heptafluoropropyl group, and a nonafluorobutyl group is preferable, and a trifluoromethyl group is more preferable.
  • Alkenyl group means a monovalent group of unsaturated aliphatic hydrocarbon which is linear or branched and contains at least one carbon-carbon double bond. Typically, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, such as a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, an octenyl group, a nonenyl group, or a decenyl group (including various isomers) Is mentioned.
  • it is an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group or a hexenyl group, and more preferably an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms such as a vinyl group, 1 -Propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group or 2-butenyl group.
  • Alkynyl group means a monovalent group of an unsaturated aliphatic hydrocarbon which is linear or branched and contains at least one carbon-carbon triple bond.
  • an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms such as an ethynyl group, a propynyl group, a butynyl group, a pentynyl group, a hexynyl group, a heptynyl group, an octynyl group, a noninyl group, a decynyl group, etc. Is mentioned.
  • it is an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as an ethynyl group, propynyl group, butynyl group, pentynyl group or hexynyl group, more preferably an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms such as an ethynyl group, 2 -Propynyl group, 3-butynyl group or 2-butynyl group.
  • Cycloalkyl group means a monovalent group of a cyclic saturated aliphatic hydrocarbon.
  • a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, a cyclodecyl group, and the like can be given.
  • a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexyl group, or a cyclooctyl group, and more preferably a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group.
  • Aryl group means a monovalent group of monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbons. Typically, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenyl group, a naphthyl group, or an anthryl group, and the like, preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group, a 1-naphthyl group, and the like. Or a 2-naphthyl group.
  • Heteroaryl group means a monovalent group of a monocyclic or fused polycyclic aromatic heterocyclic compound containing at least one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom To do.
  • 5- to 10-membered heteroaryl groups such as pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, quinolyl; thienyl, benzothienyl; Furyl group, benzofuranyl group; oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group and the like (including various isomers).
  • a 5- to 6-membered heteroaryl group for example, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, 1-pyrazolyl group, 1,2,4-triazol-1-yl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group Group, 4-pyridyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyridazinyl group, 2-thienyl group, 3-thienyl group, 2-furyl group, 3-furyl group, 2-thiazolyl group or 4-thiazolyl group.
  • Alkyl group means an alkyl group substituted with an aryl group.
  • the “aryl group” and the “alkyl group” are as defined above.
  • an aralkyl group having 7 to 14 carbon atoms such as benzyl group, phenethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group, naphthylmethyl group, naphthylethyl group (including various isomers) and the like are preferable.
  • Is an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms for example, a benzyl group, a 1-phenethyl group, a 2-phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, or a 4-phenylbutyl group.
  • Heteroarylalkyl group means an alkyl group substituted with a heteroaryl group.
  • the “heteroaryl group” and the “alkyl group” are as defined above.
  • a 6 to 14 membered heteroarylalkyl group such as a pyrrolylmethyl group, pyrrolylethyl group, imidazolylmethyl group, imidazolylethyl group, pyrazolylmethyl group, pyrazolylethyl group, triazolylmethyl group, triazolylethyl group , Pyridylmethyl group, pyridylethyl group, pyrimidinylmethyl group, pyrimidinylethyl group, pyridazinylmethyl group, pyridazinylethyl group, indolylmethyl group, indolylethyl group, quinolylmethylethyl group; Thienylmethyl group, thienyleth
  • a 6 to 10 membered heteroarylalkyl group for example, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 2-pyrimidinylmethyl group, 5-pyrimidinylmethyl group, 2-indolylmethyl group, 5-indolyl group A methyl group, a 2-benzofuranylmethyl group, a 5-indolylmethyl group, a 2-benzothienylmethyl group or a 5-benzothienylmethyl group;
  • Halide such as “perfluoroalkylsulfonic acid halide” means a halogen atom, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, more preferably Is a chlorine atom.
  • R 1 represents a heteroaryl group which may have a substituent.
  • “which may have a substituent” means, unless otherwise specified, that the subsequent group has at least one substituent and no substituent (that is, non-substituent). It is meant to encompass both.
  • the “heteroaryl group optionally having a substituent” is “a heteroaryl group having no substituent” or “a heteroaryl group having a substituent”.
  • R 1 is a pyridyl group which may have a substituent.
  • the “optionally substituted heteroaryl group (particularly pyridyl group)” in R 1 is preferably a 5- to 10-membered heteroaryl group (particularly pyridyl group); or a halogen atom, hydroxy 5 substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of a group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an amino group, a cyano group and a nitro group
  • halogen atom or “halo” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Preferred is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, more preferred is a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferred is a fluorine atom.
  • an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms means a group —OR (wherein R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms as defined above).
  • R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms as defined above.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropyloxy group, butyloxy group and isobutyloxy group.
  • heteroaryl group having no substituent examples include, for example, 2-furyl group, 3-furyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group Group, 2-thienyl group, 3-thienyl group, 2-indolyl group, 3-indolyl group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group, 3-pyrazolyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group or quinolyl group, etc.
  • Heteroaryl groups (these groups include various isomers), preferably 2-pyridyl group, 3-pyridyl group or 4-pyridyl group.
  • Examples of the “substituted heteroaryl group” include, for example, 2- (3-methyl) furyl group, 2- (4-methyl) furyl group, 2- (3-ethyl) furyl group, 2- (4-ethyl) ) Furyl group, 2- (3-fluoro) furyl group, 2- (3-chloro) furyl group, 2- (3-hydroxy) furyl group, 2- (3-methoxy) furyl group, 2- (3-amino) ) Furyl group, 2- (3-nitro) furyl group, 2- (3-cyano) furyl group, 2- (3-methyl) pyridyl group, 2- (4-methyl) pyridyl group, 2- (3-ethyl) ) Pyridyl group, 2- (4-ethyl) pyridyl group, 2- (3-fluoro) pyridyl group, 2- (4-chloro) pyridyl group, 2- (3-hydroxy) pyridyl group, 2- (3-methoxy ) Pyridyl group, 2- (3
  • R 2 is an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, aralkyl group or heteroaryl which may have a substituent. It is an alkyl group.
  • alkyl group optionally having substituent “Alkenyl group optionally having substituent”, “Alkynyl group optionally having substituent” or “having substituent” in R 2
  • substituent of “optionally cycloalkyl group” include a halogen atom; a hydroxy group; an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms; an optionally substituted amino group; a cyano group; or a nitro group. Etc. Two or more substituents may be the same or different.
  • substituents of the “heteroarylalkyl group which may be present” include a halogen atom; an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms; an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms; an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms; An aryl group which may have a group; a heteroaryl group which may have a substituent; an aralkyl group which may have a substituent; a heteroarylalkyl group which may have a substituent; Alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms; alkoxy alkoxy group having 2 to 20 carbon atoms; acyl group having 2 to 11 carbon atoms; alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms; alkoxycarbon
  • an aryl group which may have a substituent “heteroaryl group which may have a substituent”, “aralkyl group which may have a substituent” or “ Examples of the substituent of the “optionally substituted heteroarylalkyl group” include a halogen atom; an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms; an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms; and an alkynyl having 2 to 10 carbon atoms. Group: an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms; a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a cyano group; or a nitro group. Two or more substituents may be the same or different.
  • an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms means a group —OR (wherein R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms as defined above).
  • R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms as defined above.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, heptyloxy group, octyloxy group, nonyloxy group, decyloxy group, etc. Body).
  • it is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, isopropyloxy group, butyloxy group, isobutyloxy group or hexyloxy group, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • An alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group or an isobutyloxy group.
  • an “alkoxyalkoxy group having 2 to 20 carbon atoms” means an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the “alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms” has the same meaning as described above.
  • An alkoxyalkoxy group having 2 to 8 carbon atoms is preferable, and an alkoxyalkoxy group having 2 to 4 carbon atoms, such as a methoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, an ethoxymethoxy group, or an ethoxyethoxy group, is more preferable.
  • acyl group having 2 to 11 carbon atoms means a group —C ( ⁇ O) —R (wherein R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms as defined above).
  • R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms as defined above.
  • examples of the acyl group having 2 to 11 carbon atoms include acetyl group, propionyl group, butyryl group, valeryl group, hexanoyl group, octanoyl group and decanoyl group (including various isomers).
  • it is an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, more preferably an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, such as acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group or pivaloyl. It is a group.
  • alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms means a group —C ( ⁇ O) —OR (wherein R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms as defined above).
  • R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms as defined above.
  • Examples of the C2-C11 alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, a heptyloxycarbonyl group, an octyloxycarbonyl group, Nonyloxycarbonyl group or decyloxycarbonyl group (including various isomers).
  • it is an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a hexyloxy group, more preferably Is an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • an “alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 21 carbon atoms” means an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with an alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms.
  • the “alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms” and the “alkyl group having 1 to 10 carbon atoms” have the same meanings as described above.
  • Preferred is an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 11 carbon atoms, and more preferred is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (that is, having 3 to 9 carbon atoms).
  • Alkoxycarbonylalkyl group for example, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, propoxycarbonylmethyl group, isopropoxycarbonylmethyl group, butoxycarbonylmethyl group, tert-butoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, ethoxycarbonylethyl group A propoxycarbonylethyl group, an isopropoxycarbonylethyl group, a butoxycarbonylethyl group or a tert-butoxycarbonylethyl group.
  • the “C3-C21 alkoxycarbonylalkoxy group” means a C1-C10 alkoxy group substituted with a C2-C11 alkoxycarbonyl group.
  • the “alkoxycarbonyl group having 2 to 11 carbon atoms” and the “alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms” have the same meanings as described above.
  • it is an alkoxycarbonylalkoxy group having 3 to 11 carbon atoms, more preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms substituted with an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (ie, having 3 to 9 carbon atoms).
  • Alkoxycarbonylalkoxy group for example, methoxycarbonylmethoxy group, ethoxycarbonylmethoxy group, propoxycarbonylmethoxy group, isopropoxycarbonylmethoxy group, butoxycarbonylmethoxy group, tert-butoxycarbonylmethoxy group, methoxycarbonylethoxy group, ethoxycarbonylethoxy group , Propoxycarbonylethoxy group, isopropoxycarbonylethoxy group, butoxycarbonylethoxy group or tert-butoxycarbonylethoxy group.
  • the “aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms” means a group —OR ′ (where R ′ is an aryl having 6 to 14 carbon atoms as defined above).
  • R ′ is an aryl having 6 to 14 carbon atoms as defined above.
  • Examples of the aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms include a phenoxy group, a naphthyloxy group, and an anthryloxy group.
  • An aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms such as a phenoxy group, 1-naphthyloxy group or 2-naphthyloxy group is preferable.
  • aralkyloxy group having 7 to 14 carbon atoms means a group —OR ′′ (where R ′′ is an aralkyl group as defined above).
  • R ′′ is an aralkyl group as defined above.
  • the aralkyloxy group having 7 to 14 carbon atoms such as benzyloxy group, phenethyloxy group, phenylpropyloxy group, phenylbutyloxy group, naphthylmethyloxy group, naphthylethyloxy group, etc. Included).
  • An aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms for example, a benzyloxy group, a 1-phenethyloxy group, a 2-phenethyloxy group, a 3-phenylpropyloxy group, or a 3-phenylbutyloxy group is preferable.
  • haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with one or more halogen atoms.
  • halo and alkyl group having 1 to 4 carbon atoms are as defined above.
  • Examples of haloalkyl groups having 1 to 4 carbon atoms include fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group , A pentafluoroethyl group or a nonafluorobutyl group.
  • the fluoroalkyl group having 1 to 2 carbon atoms for example, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoro An ethyl group or a pentafluoroethyl group.
  • amino group optionally having substituent (s) in the example of the substituent means an amino group or an amino group having 1 or 2 substituents.
  • substituents include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms; an alkoxycarbonylalkyl group having 3 to 20 carbon atoms; or an acyl group having 2 to 10 carbon atoms.
  • the two substituents may be the same or different.
  • R 2 in the general formulas (1), (3) and (4) is an aralkyl group which may have a substituent.
  • R 2 in the general formulas (1), (3) and (4) is a benzyl group which may have a substituent.
  • the “aralkyl group (particularly benzyl group) which may have a substituent” for R 2 includes an aralkyl group (particularly benzyl group); or a halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and a carbon number 2 -10 alkenyl group, alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, aryl group optionally having substituent, heteroaryl group optionally having substituent, aralkyl optionally having substituent Group, optionally substituted heteroarylalkyl group, alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, alkoxyalkoxy group having 2 to 20 carbon atoms, aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, 7 to 14 carbon atoms An aralkyloxy group, an aralkyl group substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cyano group and a nitro group (in
  • the “optionally substituted aralkyl group (especially benzyl group)” in R 2 is preferably an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (particularly benzyl group); or a halogen atom, 1 to carbon atoms 4 alkyl groups, aryl groups optionally having substituents, heteroaryl groups optionally having substituents, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxyalkoxy groups having 2 to 4 carbon atoms, carbon 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, an aralkyloxy group having 7 to 10 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cyano group and a nitro group And an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (particularly a benzyl group) substituted with Two or more substituents may be the same or different.
  • the “optionally substituted aralkyl group (particularly benzyl group)” in R 2 is more preferably an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (particularly benzyl group); An aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (particularly a benzyl group) substituted with an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group.
  • the aralkyl group which may have a substituent in R 2 is more preferably a benzyl group, a phenethyl group, a 3-phenylpropyl group or a 4-phenylbutyl group; a biphenyl-4-ylmethyl group, a 2′-ethoxybiphenyl group.
  • the “perfluoroalkyl group” in R 3 is a perfluoroalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, a heptafluoropropyl group, a nonafluorobutyl group, an undecafluoropentyl group. Group, tridecafluorohexyl group and the like (including various isomers).
  • it is a perfluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, heptafluoropropyl group, nonafluorobutyl group, more preferably trifluoromethyl group or nonafluorobutyl group.
  • the amine compound represented by the general formula (3) is represented by the general formula (5): It is an amine compound shown by.
  • the present invention relates to a heteroaromatic sulfonic acid compound represented by the general formula (2), in the presence or absence of an organic solvent, in the presence or absence of a base, perfluoroalkylsulfonic acid anhydride or perfluoro A mixed sulfonic acid anhydride (1) was synthesized by reacting an alkyl sulfonic acid halide (reaction A). Subsequently, the amine compound represented by the general formula (3) was added to the obtained mixed sulfonic acid anhydride (1). This is carried out by the method of reacting to synthesize the sulfonamide compound (4) (Reaction B). The mixed sulfonic acid anhydride (1) obtained in the reaction A can be used for the reaction B without isolation.
  • the heteroaromatic sulfonic acid compound represented by the general formula (2) used in the present invention may be a commercially available product or can be synthesized by a known method.
  • Examples of the heteroaromatic sulfonic acid compound used in the present invention include pyridine-2-sulfonic acid, pyridine-3-sulfonic acid, pyridine-4-sulfonic acid, 4-methylpyridine-2-sulfonic acid, and 1H-pyrrole- 2-Sulphonic acid, thiophene-2-sulfonic acid, thiophene-3-sulfonic acid, furan-2-sulfonic acid or furan-3-sulfonic acid.
  • commercially available products were used.
  • the perfluoroalkyl sulfonic acid anhydride or perfluoroalkyl sulfonic acid halide used in the present invention may be a commercially available product, but preferably has a purity of 95% or more, and more preferably has a purity of 98% or more. is there.
  • the perfluoroalkylsulfonic anhydride used in the present invention is, for example, trifluoromethanesulfonic anhydride, pentafluoroethanesulfonic anhydride, heptafluoropropanesulfonic anhydride or nonafluorobutanesulfonic anhydride
  • the perfluoroalkylsulfonic acid halide used in the invention is, for example, trifluoromethanesulfonic acid chloride, pentafluoroethanesulfonic acid chloride, heptafluoropropanesulfonic acid chloride, or nonafluorobutanesulfonic acid chloride.
  • commercially available products are used. It was.
  • the amount of perfluoroalkylsulfonic acid anhydride or perfluoroalkylsulfonic acid halide to be used is, for example, 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 1 mol of the heteroaromatic sulfonic acid compound represented by the general formula (2). 0.5 to 5 mol, more preferably 0.8 to 2 mol, particularly preferably 0.8 to 1.5 mol.
  • reaction A can be carried out in the presence of a base.
  • the base used in the reaction of the present invention may be any base that does not affect the reaction.
  • aliphatic amines such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethyl-4-amino
  • Aromatic amines such as pyridine, preferably aromatic amines, more preferably pyridine or N, N-dimethyl-4-aminopyridine.
  • the amount of the base to be used is, for example, 0.01 to 10 mol, preferably 0.05 to 5 mol, more preferably 0.1 mol, per 1 mol of the heteroaromatic sulfonic acid compound represented by the general formula (2). 1 to 2 moles.
  • a base is pyridine etc., it can also be used in large quantities as a solvent.
  • reaction B a base is not particularly required, but when the mixed sulfonic acid anhydride is synthesized in reaction A and reaction B is carried out in the system as it is, the base used in reaction A remains as it is. May be.
  • the reaction of the present invention can be carried out in the presence of an organic solvent.
  • the organic solvent used in the reaction of the present invention may be any organic solvent that does not participate in the reaction.
  • a nitrile organic solvent such as acetonitrile or benzonitrile
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl Amide solvents such as acetamide, N-methylpyridone, dimethylimidazole or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • halogenated organic solvents such as methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • n-pentane Aliphatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-heptane, n-octane, cyclopentane, cyclohexane or cyclopentane
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene or xylene; diethyl ether,
  • Organic solvent halogen organic solvent, nitrile organic solvent or aromatic amine solvent, more preferably halogen organic solvent, nitrile organic solvent and aromatic amine solvent, particularly preferably methylene chloride. , Acetonitrile, pyridine. In addition, you may use these organic solvents individually or in mixture of 2 or more types.
  • the amount of the organic solvent used is, for example, 1 to 200 mL, preferably 2 to 100 mL, more preferably 5 to 50 mL with respect to 1 g of the heteroaromatic sulfonic acid compound represented by the general formula (1).
  • reaction B The reaction of the present invention can be carried out in the presence of an organic solvent.
  • the organic solvent used in the reaction of the present invention may be an organic solvent that does not participate in the reaction, and examples thereof include the same organic solvent as in Reaction A.
  • the organic solvent used in reaction A can be used as it is, or may be newly added.
  • the amine compound represented by the general formula (3) used in the present invention may be a commercial product or may be synthesized by a known method.
  • the amine compound shown by the Example of this invention is compoundable by the method shown by patent document 1, for example.
  • the amount of the amine compound used is, for example, 0.5 to 10 mol, preferably 0.8 to 5 mol, more preferably 0, relative to 1 mol of the heteroaromatic sulfonic acid compound represented by the general formula (2). .9 to 2 moles.
  • reaction temperature in the reaction of the present invention is, for example, ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C., more preferably 10 to 80 ° C.
  • reaction pressure in the reaction of the present invention is not particularly limited, but it is preferably performed under normal pressure.
  • the production apparatus of the present invention is not particularly limited, and can be performed by a general production apparatus such as a reaction vessel, a heating (cooling) apparatus, a distillation apparatus (for example, Dean Stark trap).
  • a general production apparatus such as a reaction vessel, a heating (cooling) apparatus, a distillation apparatus (for example, Dean Stark trap).
  • the heteroaromatic sulfonamide compound represented by the general formula (3) obtained by the method of the present invention is further subjected to general methods such as distillation, liquid separation, extraction, crystallization, recrystallization and column chromatography. Further purification is possible.
  • the structure of the obtained target product was confirmed by IR, NMR spectrum analysis and the like. Furthermore, the reaction yield (internal standardization method) and chemical purity were measured using high performance liquid chromatography (HPLC).
  • N-benzylpyridine-3-sulfonamide having a purity of 81.1% (pure content 0.81 g, 3.3 mmol) was added to 4 ml of 4N aqueous sodium hydroxide solution, water 3. 0 ml and 3.2 g of toluene were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The insoluble material was filtered off and separated, and the resulting aqueous layer was washed with 1 ml of toluene. 5N hydrochloric acid was added to the aqueous layer until the pH was in the range of 3 to 4, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the precipitated solid was filtered, washed with water and then vacuum dried at 50 ° C. to obtain 0.78 g of a light brown powder.
  • the obtained powder contained about 99.7% of the target N-benzylpyridine-3-sulfonamide (59% yield based on benzylamine).
  • reaction yield 40.4% 407 mg (1.94 mmol) of 4- (1H-pyrazol-1-yl) benzylamine hydrochloride synthesized in the same manner as described in Reference Example 2 was added to the reaction mixture in small portions. Stir at the same temperature for 1 hour. After completion of the reaction, a mixed solution of acetonitrile / water (7/3 (V / V)) was added to the reaction mixture to obtain a homogeneous solution, and quantitative analysis was performed by high performance liquid chromatography. As a result, 246 mg of the target product was contained. (Reaction yield 40.4%).
  • the reaction was carried out at 26 ° C. to 38 ° C. for about 7.5 hours, and the inside of the container was replaced with nitrogen, and then left at room temperature for about 2.5 days.
  • the mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated until the liquid volume became 497 g, and then 165 mL of ethanol was added and concentrated until the liquid volume became 371 g.
  • Ethanol (165 mL) was added again and the solution was concentrated to 198 g.
  • the present invention reacts a mixed sulfonic acid anhydride obtained from a heteroaromatic sulfonic acid compound and a perfluoroalkyl sulfonic acid anhydride or a perfluoroalkyl sulfonic acid halide, and reacts the obtained mixed sulfonic acid anhydride with an amine.
  • the present invention relates to a method for producing a heteroaromatic sulfonamide compound.
  • the method for producing a heteroaromatic sulfonamide compound of the present invention is a safer method than before, and is an industrially very useful method with a high yield and few by-products.
  • the heteroaromatic sulfonamide compound obtained by this production is a compound useful as a pharmaceutical intermediate and a drug substance.

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Abstract

　本発明は、一般式（２）で示されるスルホン酸化合物と、パーフルオロアルキルスルホン酸無水物またはパーフルオロアルキルスルホン酸ハライドとを反応させることによる、一般式（１）で示される混合スルホン酸無水物の製造方法；並びに一般式（３）で示されるアミン化合物と、一般式（１）で示される混合スルホン酸無水物とを、反応させることによって得られる一般式（４）で示されるスルホンアミド化合物の製造方法を提供する。

Description

ヘテロ芳香族スルホンアミド化合物の製造方法
　本発明は、ヘテロ芳香族スルホン酸化合物とパーフルオロアルキルスルホン酸無水物またはパーフルオロアルキルスルホン酸ハライドとから得られる混合スルホン酸無水物、および得られた混合スルホン酸無水物とアミンとを反応させることによるヘテロ芳香族スルホンアミド化合物の製造方法に関する。本発明のヘテロ芳香族スルホンアミド化合物の製造方法は、従来よりも安全な方法であり、収率も高く副生成物が少ない工業的にも非常に有用な方法である。また本発明の製造方法によって得られるヘテロ芳香族スルホンアミド化合物は、医薬中間体および原体として有用な化合物である。
　ヘテロ芳香族スルホンアミド化合物は、医農薬品および有機材料として、あるいはそれらの原料および中間体として、様々な分野で有用な化合物である。中でも近年、医薬品として有用であることが報告され、現在もなお、安全で簡便な製造方法が望まれている（例えば、非特許文献１参照）。
　これまでヘテロ芳香族スルホンアミド化合物の合成法として、ヘテロ芳香族スルホニルクロリドとアミンとの反応によるスルホンアミド化合物を製造する方法が数多く報告されている（例えば、特許文献１、非特許文献２参照）。
　また、ヘテロ芳香族スルホンアミド化合物の合成法として、ヘテロ芳香族スルホン酸と、５塩化リン（ＰＣｌ５）またはオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を用いてヘテロ芳香族スルホニルクロリドとしたのちに、アミンとの反応によるスルホンアミド化合物を製造する方法が報告されている（例えば、特許文献２参照）。
　ヘテロ芳香族スルホンアミド化合物の合成法としては、ヘテロ芳香族チオールを出発物質として、次亜塩素酸ナトリウムまたはトリクロロイソシアヌル酸でヘテロ芳香族スルホニルクロリドとしたのちにアミンとの反応によるスルホンアミド化合物を製造する方法が報告されている（例えば、非特許文献３、非特許文献４参照）。
　一方で、ヘテロ芳香族スルホン酸とｐ－ニトロベンゼンスルホン酸との混合スルホン酸無水物を、アミンと反応させてヘテロ芳香族スルホンアミド化合物を合成する方法が報告されている。（例えば、非特許文献５参照）
ＷＯ２０１０－１２５８３１号公報 ＷＯ２０１１－０２８７４１号公報
Tetrahedron Letters, 2007, Vol.48, No.50, 2185-2188 Journal of Medicinal Chemistry, 1980, Vol.23, No.12, 1376-1380 Journal of Organic Chemistry, 2006, Vol.71, 1080-1084 Synthetic Communication, 2007, Vol.37, 2039-2050 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1998, Vol.6, 678-686
　これまでヘテロ芳香族スルホンアミド化合物の合成に使用されているヘテロ芳香族スルホニルクロリドは、水に不安定であり取り使いも難しく長期保存も好ましくない。また、大量に使用する場合入手が困難であり、熱安定性も低く、加熱により異常な発熱を伴って分解する危険な化合物であり工業的に使用する化合物として好ましくない。
　また、５塩化リン（ＰＣｌ５）およびオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）は毒性が高く、また環境へ悪影響を及ぼすことから、さらにチオールは悪臭があることから、これらを使用する方法は工業的な製法として好ましくない。更に酸化剤の使用も、その処理等で操作が煩雑となる点で工業的な製法として好ましくない。
　また、ヘテロ芳香族スルホン酸とｐ－ニトロベンゼンスルホン酸との混合スルホン酸無水物を、アミンと反応させてヘテロ芳香族スルホンアミド化合物を合成する方法では、目的物であるヘテロ芳香族スルホンアミド化合物以外に、ｐ－ニトロベンゼンスルホンアミド化合物が副生成物として大量に生成し、除くのにカラムクロマトグラフィー等の煩雑な後処理が必要となっている。
　このように、ヘテロ芳香族スルホンアミド化合物の合成方法として、安全で、環境への影響が少なく、更に、副生物が少なく、後処理が容易な方法が望まれていた。
　本発明の課題は、ヘテロ芳香族スルホンアミド化合物を、収率良く、安全に取得することができる、簡便かつ工業的にも好適な製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、ヘテロ芳香族スルホンアミド化合物を合成する方法について、鋭意検討を行った結果、ヘテロ芳香環スルホン酸化合物とパーフルオロアルキルスルホン酸無水物またはパーフルオロアルキルスルホン酸ハライドとから合成される混合スルホン酸無水物と、アミンとを反応させることにより、短時間で選択性良く反応が進行し、副反応の少ない、安全で高収率・高純度なヘテロ芳香族スルホンアミドを得る、工業的にも優れた製造法を見出し、本発明に至った。
　即ち、本発明は、
　１）　一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい、ヘテロアリール基である）
で示されるスルホン酸化合物と、パーフルオロアルキルスルホン酸無水物およびパーフルオロアルキルスルホン酸ハライドからなる群より選択されるスルホニル化剤とを反応させることによる、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ１は、前記と同義であり、Ｒ３は、パーフルオロアルキル基である）で示される混合スルホン酸無水物の製造方法；
２）　一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である）で示されるアミン化合物と、一般式（１）で示される混合スルホン酸無水物とを、反応させることによって得られる一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同義である）で示されるスルホンアミド化合物の製造方法；並びに、
３）（Ａ）一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいヘテロアリール基である）
で示されるスルホン酸化合物と、パーフルオロアルキルスルホン酸無水物またはパーフルオロアルキルスルホン酸ハライドからなる群より選択されるスルホニル化剤とを反応させる工程、次いで
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた反応液に、一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である）
で示されるアミン化合物を添加し、反応させる工程を含む、一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同義である）
で示されるスルホンアミド化合物の製造方法に関する。
　また、本発明は、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ１、Ｒ３は、前記と同義である）で示される混合スルホン酸無水物を提供するものである。
　本発明により、穏和な条件下、簡便、かつ工業的に好適な方法により、一般式（２）で示されるヘテロ芳香族スルホン酸化合物と、一般式（３）で示されるアミン化合物から、高収率、選択性良く、高純度な一般式（４）で示されるスルホンアミド化合物を製造することが出来る。
　本発明の一般式（４）で示されるヘテロ芳香族スルホンアミド化合物は、塩基の存在下、一般式（２）で示されるヘテロ芳香族スルホン酸とパーフルオロアルキルスルホン酸無水物またはパーフルオロアルキルスルホン酸ハライドとから、一般式（１）で示される混合スルホン酸無水物を合成し（反応Ａ）、その後、得られた混合スルホン酸無水物と一般式（４）で示されるアミンを反応させる（反応Ｂ）ことにより得ることが出来る（下記〔反応式Ｉ〕参照；ただし、パーフルオロアルキルスルホン酸無水物を使用した例のみ示す。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）
　本発明において、以下の用語は、他に断りのない限り、単独でまたは他の用語との組み合わせにおいて、以下に記載の意味を有する。
　「アルキル基」は、直鎖状または分岐状の飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数１～１０のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基またはデシル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数１～６のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはヘキシル基であり、より好ましくは、炭素数１～４のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基またはイソブチル基である。
　「パーフルオロアルキル基」および「パーフルオロアルキルスルホン酸」の「パーフルオロアルキル」部分は、上記「アルキル基」の水素がすべてフッ素原子に置き換わったアルキル基を意味する。典型的には、炭素数１～６のパーフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基（パーフルオロエチル基）、ヘプタフルオロプロピル基（パーフルオロプロピル基）、ノナフルオロブチル基（パーフルオロブチル基）、ウンデカフルオロペンチル基（パーフルオロペンチル基）、トリデカフルオロヘキシル基（パーフルオロヘキシル基）等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数１～４のパーフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基であり、より好ましくは、トリフルオロメチル基である。
　「アルケニル基」は、直鎖状または分岐状の、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、不飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数２～１０のアルケニル基、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基またはデセニル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数２～６のアルケニル基、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基またはヘキセニル基であり、より好ましくは、炭素数２～４のアルケニル基、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基または２－ブテニル基である。
　「アルキニル基」は、直鎖状または分岐状の、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、不飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数２～１０のアルキニル基、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基またはデシニル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数２～６のアルキニル基、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基またはヘキシニル基であり、より好ましくは、炭素数２～４のアルキニル基、例えば、エチニル基、２－プロピニル基、３－ブチニル基または２－ブチニル基である。
　「シクロアルキル基」は、環状の飽和脂肪族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数３～１０のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基またはシクロデシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３～８のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘブチル基またはシクロオクチル基であり、より好ましくは、炭素数３～６のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。
　「アリール基」は、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素の一価の基を意味する。典型的には、炭素数６～１４のアリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基またはアントリル基等が挙げられ、好ましくは、炭素数６～１０のアリール基、例えば、フェニル基、１－ナフチル基または２－ナフチル基である。
　「ヘテロアリール基」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単環式または縮合多環式芳香族複素環化合物の一価の基を意味する。典型的には、５～１０員のヘテロアリール基、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基；チエニル基、ベンゾチエニル基；フリル基、ベンゾフラニル基；オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、５～６員のヘテロアリール基、例えば、２－ピロリル基、３－ピロリル基、１－ピラゾリル基、１，２，４－トリアゾール－１－イル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピリミジニル基、４－ピリダジニル基、２－チエニル基、３－チエニル基、２－フリル基、３－フリル基、２－チアゾリル基または４－チアゾリル基である。
　「アラルキル基」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。ここで「アリール基」および「アルキル基」は、前記と同義である。典型的には、炭素数７～１４のアラルキル基、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基またはナフチルエチル基等（各種異性体を含む）が挙げられ、好ましくは、炭素数７～１０のアラルキル基、例えば、ベンジル基、１－フェネチル基、２－フェネチル基、３－フェニルプロピル基または４－フェニルブチル基である。
　「ヘテロアリールアルキル基」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。ここで「ヘテロアリール基」および「アルキル基」は、前記と同義である。典型的には、６～１４員のヘテロアリールアルキル基、例えば、ピロリルメチル基、ピロリルエチル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリルエチル基、ピラゾリルメチル基、ピラゾリルエチル基、トリアゾリルメチル基、トリアゾリルエチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピリミジニルメチル基、ピリミジニルエチル基、ピリダジニルメチル基、ピリダジニルエチル基、インドリルメチル基、インドリルエチル基、キノリルメチル基、キノリルメチルエチル基；チエニルメチル基、チエニルエチル基、ベンゾチエニルメチル基、ベンゾチエニルエチル基；フリルメチル基、フリルエチル基、ベンゾフラニルメチル基、ベンゾフラニルエチル基；オキサゾリルメチル基、オキサゾリルエチル基、イソオキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルエチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルエチル基、イソチアゾリルメチル基、イソチアゾリルエチル基、オキサジアゾリルメチル基、オキサジアゾリルエチル基、チアジアゾリルメチル基、チアジアゾリルエチル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、６～１０員のヘテロアリールアルキル基、例えば、２－ピリジルメチル基、３－ピリジルメチル基、２－ピリミジニルメチル基、５－ピリミジニルメチル基、２－インドリルメチル基、５－インドリルメチル基、２－ベンゾフラニルメチル基、５－インドリルメチル基、２－ベンゾチエニルメチル基または５－ベンゾチエニルメチル基である。
　「パーフルオロアルキルスルホン酸ハライド」等の「ハライド」は、ハロゲン原子を意味し、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、好ましくは、塩素原子または臭素原子であり、より好ましくは、塩素原子である。
　一般式（１）、（２）および（４）において、Ｒ１は、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。
　本発明において「置換基を有していてもよい」とは、他に断りのない限り、後に続く基が、少なくとも１つの置換基を有する場合と置換基を有していない場合（すなわち、非置換である場合）との双方を包含することを意味する。例えば、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」は、「置換基を有していないヘテロアリール基」または「置換基を有するヘテロアリール基」である。
　本発明の好ましい実施態様では、一般式（１）において、Ｒ１は、置換基を有していてもよいピリジル基である。
　Ｒ１における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基（特には、ピリジル基）」は、好ましくは、５～１０員のヘテロアリール基（特には、ピリジル基）；あるいはハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のアルコキシ基、アミノ基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された５～１０員のヘテロアリール基（特には、ピリジル基）である。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
　本発明において、「ハロゲン原子」または「ハロ」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子または塩素原子であり、特に好ましくはフッ素原子である。
　本発明において「炭素数１～４のアルコキシ基」は、基－ＯＲ（ここで、Ｒは、前記と同義の炭素数１～４のアルキル基である）を意味する。炭素数１～４のアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基またはイソブチルオキシ基が挙げられる。
　「置換基を有していないヘテロアリール基」としては、例えば、２－フリル基、３－フリル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、２－チエニル基、３－チエニル基、２－インドリル基、３－インドリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、３－ピラゾリル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基またはキノリル基等のヘテロアリール基（これらの基は、各種異性体を含む。）が挙げられ、好ましくは、２－ピリジル基、３－ピリジル基または４－ピリジル基である。
　「置換基を有するヘテロアリール基」としては、例えば、２－（３－メチル）フリル基、２－（４－メチル）フリル基、２－（３－エチル）フリル基、２－（４－エチル）フリル基、２－（３－フルオロ）フリル基、２－（３－クロロ）フリル基、２－（３－ヒドロキシ）フリル基、２－（３－メトキシ）フリル基、２－（３－アミノ）フリル基、２－（３－ニトロ）フリル基、２－（３－シアノ）フリル基、２－（３－メチル）ピリジル基、２－（４－メチル）ピリジル基、２－（３－エチル）ピリジル基、２－（４－エチル）ピリジル基、２－（３－フルオロ）ピリジル基、２－（４－クロロ）ピリジル基、２－（３－ヒドロキシ）ピリジル基、２－（３－メトキシ）ピリジル基、２－（３－アミノ）ピリジル基、２－（３－ニトロ）ピリジル基、２－（３－シアノ）ピリジル基、２－（３，５－ジクロロ）ピリジル基、３－（２－クロロ）ピリジル基、２－（３－メチル）ピロリル基または２－（３－メチル）チエニル基等が挙げられ、好ましくは、２－（３－メチル）フリル基、２－（３－フルオロ）フリル基、２－（３－メチル）ピリジル基、２－（３－フルオロ）ピリジル基、２－（３－ニトロ）ピリジル基、２－（３－シアノ）ピリジル基または２－（３，５－ジクロロ）ピリジル基である。
　一般式（３）および（４）において、Ｒ２は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である。
　Ｒ２における「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」、「置換基を有していてもよいアルキニル基」または「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」の置換基の例としては、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；炭素数１～１０のアルコキシ基；置換基を有していてもよいアミノ基；シアノ基；またはニトロ基等が挙げられる。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
　Ｒ２における「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」または「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」の置換基の例としては、ハロゲン原子；炭素数１～１０のアルキル基；炭素数２～１０のアルケニル基；炭素数２～１０のアルキニル基；置換基を有していてもよいアリール基；置換基を有していてもよいヘテロアリール基；置換基を有していてもよいアラルキル基；置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基；炭素数１～１０のアルコキシ基；炭素数２～２０のアルコキシアルコキシ基；炭素数２～１１のアシル基；炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基；炭素数３～２１のアルコキシカルボニルアルキル基；炭素数３～２１のアルコキシカルボニルアルコキシ基；炭素数６～１４のアリールオキシ基；炭素数７～１４のアラルキルオキシ基；炭素数１～４のハロアルキル基；置換基を有していてもよいアミノ基；シアノ基；またはニトロ基等が挙げられる。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された２つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。
　前記置換基の例における「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」または「置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基」の置換基の例としては、ハロゲン原子；炭素数１～１０のアルキル基；炭素数２～１０のアルケニル基；炭素数２～１０のアルキニル基；炭素数１～１０のアルコキシ基；炭素数１～４のハロアルキル基；シアノ基；またはニトロ基等が挙げられる。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
　本発明において「炭素数１～１０のアルコキシ基」は、基－ＯＲ（ここで、Ｒは、前記と同義の炭素数１～１０のアルキル基である）を意味する。炭素数１～１０のアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基またはデシルオキシ基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数１～６のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基またはヘキシルオキシ基であり、より好ましくは、炭素数１～４のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基またはイソブチルオキシ基である。
　同様に「炭素数２～２０のアルコキシアルコキシ基」は、炭素数１～１０のアルコキシ基で置換された炭素数１～１０のアルコキシ基を意味する。ここで「炭素数１～１０のアルコキシ基」は、前記と同義である。好ましくは、炭素数２～８のアルコキシアルコキシ基であり、より好ましくは、炭素数２～４のアルコキシアルコキシ基、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基またはエトキシエトキシ基である。
　同様に「炭素数２～１１のアシル基」は、基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ（ここで、Ｒは、前記と同義の炭素数１～１０のアルキル基である）を意味する。炭素数２～１１のアシル基の例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基またはデカノイル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数２～７のアルコキシカルボニル基であり、より好ましくは、炭素数２～５のアルコキシカルボニル基、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基またはピバロイル基である。
　同様に「炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基」は、基－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ（ここで、Ｒは、前記と同義の炭素数１～１０のアルキル基である）を意味する。炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基またはデシルオキシカルボニル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数２～７のアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基またはヘキシルオキシ基であり、より好ましくは、炭素数２～５のアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。
　同様に「炭素数３～２１のアルコキシカルボニルアルキル基」は、炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１～１０のアルキル基を意味する。ここで「炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基」および「炭素数１～１０のアルキル基」は、前記と同義である。好ましくは、炭素数３～１１のアルコキシカルボニルアルキル基であり、より好ましくは、炭素数２～５のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１～４のアルキル基（すなわち、炭素数３～９のアルコキシカルボニルアルキル基）、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポキシカルボニルエチル基、イソプロポキシカルボニルエチル基、ブトキシカルボニルエチル基またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエチル基である。
　同様に「炭素数３～２１のアルコキシカルボニルアルコキシ基」は、炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１～１０のアルコキシ基を意味する。ここで「炭素数２～１１のアルコキシカルボニル基」および「炭素数１～１０のアルコキシ基」は、前記と同義である。好ましくは、炭素数３～１１のアルコキシカルボニルアルコキシ基であり、より好ましくは、炭素数２～５のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数１～４のアルコキシ基（すなわち、炭素数３～９のアルコキシカルボニルアルコキシ基）、例えば、メトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、プロポキシカルボニルメトキシ基、イソプロポキシカルボニルメトキシ基、ブトキシカルボニルメトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメトキシ基、メトキシカルボニルエトキシ基、エトキシカルボニルエトキシ基、プロポキシカルボニルエトキシ基、イソプロポキシカルボニルエトキシ基、ブトキシカルボニルエトキシ基またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルエトキシ基である。
　同様に「炭素数６～１４のアリールオキシ基」は、基－ＯＲ′（ここで、Ｒ′は、前記と同義の炭素数６～１４のアリールである）を意味する。炭素数６～１４のアリールオキシ基の例としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基またはアントリルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数６～１０のアリールオキシ基、例えば、フェノキシ基、１－ナフチルオキシ基または２－ナフチルオキシ基である。
　同様に「炭素数７～１４のアラルキルオキシ基」は、基－ＯＲ″（ここで、Ｒ″は、前記と同義のアラルキル基である）を意味する。典型的には、炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、フェニルブチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基またはナフチルエチルオキシ基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数７～１０のアラルキルオキシ基、例えば、ベンジルオキシ基、１－フェネチルオキシ基、２－フェネチルオキシ基、３－フェニルプロピルオキシ基または３－フェニルブチルオキシ基である。
　同様に「炭素数１～４のハロアルキル基」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された炭素数１～４のアルキル基を意味する。ここで「ハロ」および「炭素数１～４のアルキル基」は、前記と同義である。炭素数１～４のハロアルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基またはノナフルオロブチル基が挙げられる。好ましくは、炭素数１～２のフルオロアルキル基、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基またはペンタフルオロエチル基である。
　前記置換基の例における「置換基を有していてもよいアミノ基」は、アミノ基または１もしくは２の置換基を有するアミノ基を意味する。置換基の例としては、炭素数１～１０のアルキル基；炭素数３～２０のアルコキシカルボニルアルキル基；または炭素数２～１０のアシル基等が挙げられる。２の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
　本発明の好ましい実施態様では、一般式（１）、（３）および（４）におけるＲ２は、置換基を有していてもよいアラルキル基である。本発明の特に好ましい実施態様では、一般式（１）、（３）および（４）におけるＲ２は、置換基を有していてもよい、ベンジル基である。
　Ｒ２における「置換基を有していてもよいアラルキル基（特に、ベンジル基）」としては、アラルキル基（特に、ベンジル基）；またはハロゲン原子、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数２～１０のアルケニル基、炭素数２～１０のアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、炭素数１～１０のアルコキシ基、炭素数２～２０のアルコキシアルコキシ基、炭素数６～１４のアリールオキシ基、炭素数７～１４のアラルキルオキシ基、炭素数１～４のハロアルキル基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されたアラルキル基（特に、ベンジル基）が挙げられる。ここで、２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。また隣接する環原子に置換された２つの置換基は、かかる環原子と一緒になって環を形成してもよい。
　Ｒ２における「置換基を有していてもよいアラルキル基（特に、ベンジル基）」は、好ましくは、炭素数７～１０のアラルキル基（特に、ベンジル基）；あるいはハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数２～４のアルコキシアルコキシ基、炭素数６～１０のアリールオキシ基、炭素数７～１０のアラルキルオキシ基、炭素数１～４のハロアルキル基、シアノ基およびニトロ基からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換された炭素数７～１０のアラルキル基（特に、ベンジル基）である。２以上の置換基は、同一であっても、異なっていてもよい。
　Ｒ２における「置換基を有していてもよいアラルキル基（特に、ベンジル基）」は、より好ましくは、炭素数７～１０のアラルキル基（特に、ベンジル基）；あるいは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基で置換された炭素数７～１０のアラルキル基（特に、ベンジル基）である。
　Ｒ２における置換基を有していてもよいアラルキル基は、更に好ましくは、ベンジル基、フェネチル基、３－フェニルプロピル基または４－フェニルブチル基；ビフェニル－４－イルメチル基、２’－エトキシビフェニル－４－イルメチル基、３’－エトキシビフェニル－４－イルメチル基、４’－エトキシビフェニル－４－イルメチル基、２’－（１－プロペニル）ビフェニル－４－イルメチル基、２’－（１－プロペニル）ビフェニル－４－イルメチル基、３’－（１－プロペニル）ビフェニル－４－イルメチル基、４’－（１－プロペニル）ビフェニル－４－イルメチル基、２’－（１－プロピニル）ビフェニル－４－イルメチル基、３’－（１－プロピニル）ビフェニル－４－イルメチル基または４’－（１－プロピニル）ビフェニル－４－イルメチル基；４－（チアゾール－２－イル）ベンジル基、３－（チアゾール－２－イル）ベンジル基、２－（チアゾール－２－イル）ベンジル基、４－（チアゾール－４－イル）ベンジル基、４－（４－メチルチアゾール－２－イル）ベンジル基、４－（５－メチルチアゾール－２－イル）ベンジル基、４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）ベンジル基、４－（５－フルオロチアゾール－２－イル）ベンジル基、４－（５－クロロチアゾール－２－イル）ベンジル基、４－（４－トリフルオロメチルチアゾール－２－イル）ベンジル基、４－（５－トリフルオロメチルメチルチアゾール－２－イル）ベンジル基、４－（（１Ｈ）－ピラゾール－１－イル）ベンジル基、３－（（１Ｈ）－ピラゾール－１－イル）ベンジル基、２－（（１Ｈ）－ピラゾール－１－イル）ベンジル基、４－（３－メチル－（１Ｈ）－ピラゾール－１－イル）ベンジル基、４－（５－メチル－（１Ｈ）－ピラゾール－１－イル）ベンジル基、４－（オキサゾール－１－イル）ベンジル基、３－（オキサゾール－１－イル）ベンジル基、２－（オキサゾール－１－イル）ベンジル基、４－（５－メチルオキサゾール－１－イル）ベンジル基または４－（４－メチルオキサゾール－１－イル）ベンジル基である。
　Ｒ３における、「パーフルオロアルキル基」としては、炭素数１～６のパーフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、ウンデカフルオロペンチル基、トリデカフルオロヘキシル基等（各種異性体を含む）が挙げられる。好ましくは、炭素数１～４のパーフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基であり、より好ましくは、トリフルオロメチル基またはノナフルオロブチル基であり、特に好ましくは、トリフルオロメチル基である。
　本発明の好ましい実施態様では、一般式（３）で示されるアミン化合物は、一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で示されるアミン化合物である。
　本発明は、一般式（２）で示されるヘテロ芳香族スルホン酸化合物へ、有機溶媒の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下で、パーフルオロアルキルスルホン酸無水物またはパーフルオロアルキルスルホン酸ハライドを反応させて混合スルホン酸無水物（１）を合成し（反応Ａ）、続いて、得られた混合スルホン酸無水物（１）に一般式（３）で示されるアミン化合物を反応させてスルホンアミド化合物（４）を合成する（反応Ｂ）方法によって行われる。反応Ａで得られた混合スルホン酸無水物（１）は、単離することなく、反応Ｂに使用することができる。
　本発明で使用される一般式（２）で示されるヘテロ芳香族スルホン酸化合物は、市販品でもよいし、公知の方法で合成することも出来る。本発明で用いられるヘテロ芳香族スルホン酸化合物は、例えば、ピリジン－２－スルホン酸、ピリジン－３－スルホン酸、ピリジン－４－スルホン酸、４－メチルピリジン－２－スルホン酸、１Ｈ－ピロール－２－スルホン酸、チオフェン－２－スルホン酸、チオフェン－３－スルホン酸、フラン－２－スルホン酸またはフラン－３－スルホン酸であり、実施例では市販品を用いた。
　本発明で使用されるパーフルオロアルキルスルホン酸無水物またはパーフルオロアルキルスルホン酸ハライドは、市販のもので十分であるが、好ましくは、純度９５％以上であり、更に好ましくは、純度９８％以上である。本発明で用いられるパーフルオロアルキルスルホン酸無水物は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ペンタフルオロエタンスルホン酸無水物、ヘプタフルオロプロパンスルホン酸無水物またはノナフルオロブタンスルホン酸無水物であり、本発明で用いられるパーフルオロアルキルスルホン酸ハライドは、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド、ペンタフルオロエタンスルホン酸クロリド、ヘプタフルオロプロパンスルホン酸クロリドまたはノナフルオロブタンスルホン酸クロリドであり、実施例では市販品を用いた。
　パーフルオロアルキルスルホン酸無水物またはパーフルオロアルキルスルホン酸ハライドの使用量は、一般式（２）で示されるヘテロ芳香族スルホン酸化合物１モルに対して、例えば、０．５～１０モル、好ましくは、０．５～５モル、より好ましくは０．８～２モル、特に好ましくは、０．８～１．５モルである。
　本発明の反応（反応Ａ）は、塩基の存在下にて行うことができる。本発明の反応において使用される塩基としては、反応に影響を及ぼさない塩基であれば良く、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の脂肪族アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン等の芳香族アミンであり、好ましくは、芳香族アミンであり、より好ましくは、ピリジンまたはＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンである。
　塩基の使用量は、一般式（２）で示されるヘテロ芳香族スルホン酸化合物１モルに対して、例えば、０．０１～１０モル、好ましくは、０．０５～５モル、より好ましくは０．１～２モルである。また、塩基がピリジン等の場合は、溶媒として大量に用いることもできる。
　本発明の反応（反応Ｂ）は、塩基は特に必要としないが、反応Ａで混合スルホン酸無水物を合成し、そのまま系中で反応Ｂを行う場合、反応Ａで用いた塩基がそのまま残っていてもよい。
　本発明の反応（反応Ａ）は、有機溶媒の存在下にて行うことができる。本発明の反応に使用される有機溶媒としては、反応に関与しない有機溶媒であればよく、例えば、アセトニトリルまたはベンゾニトリルのようなニトリル系有機溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピリドン、ジメチルイミダゾールまたは１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンのようなアミド系溶媒；塩化メチレン、クロロホルムまたは１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン系有機溶媒；ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンのような脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦまたは１，４－ジオキサンのようなエーテル系溶媒；または、ピリジンのような本発明において塩基として使用する事のできる芳香族アミン系溶媒等を挙げることができ、好ましくは、芳香族炭化水素系有機溶媒、ハロゲン系有機溶媒、ニトリル系有機溶媒または芳香族アミン系溶媒であり、より好ましくは、ハロゲン系有機溶媒、ニトリル系有機溶媒、芳香族アミン系溶媒であり、特に好ましくは、塩化メチレン、アセトニトリル、ピリジンである。なお、これらの有機溶媒は、単独または二種以上を混合して使用してもよい。
　有機溶媒の使用量は、一般式（１）で示されるヘテロ芳香族スルホン酸化合物１ｇに対して、例えば、１～２００ｍＬ、好ましくは、２～１００ｍＬ、より好ましくは、５～５０ｍＬである。
　本発明の反応（反応Ｂ）は、有機溶媒の存在下にて行うことができる。本発明の反応に使用される有機溶媒としては、反応に関与しない有機溶媒であればよく、反応Ａと同じ有機溶媒が挙げられる。また、反応Ａで混合スルホン酸無水物を合成し、そのまま系中で反応Ｂを行う場合、反応Ａで用いた有機溶媒をそのまま使用でき、また新たに加えてもよい。
　本発明で使用される、一般式（３）で示されるアミン化合物は、市販品でもよいし、公知の方法で合成することも出来る。本発明の実施例で示されるアミン化合物は、例えば、特許文献１で示される方法で合成できる。
　アミン化合物の使用量は、一般式（２）で示されるヘテロ芳香族スルホン酸化合物１モルに対して、例えば、０．５～１０モル、好ましくは、０．８～５モル、より好ましくは０．９～２モルである。
　本発明の反応（反応ＡおよびＢ）における反応温度は、例えば、－２０～２００℃、好ましくは０～１００℃、より好ましくは１０～８０℃にて行なわれる。
　本発明の反応（反応ＡおよびＢ）における反応圧力は、特に制限されないが、常圧下で行なうことが好ましい。
　本発明の製造装置は、特に制限されず、例えば、反応容器、加熱（冷却）装置、蒸留装置（例えば、ディーンスタークトラップ等）等、一般的な製造装置にて行なうことができる。
　本発明の方法で得られた、一般式（３）で示されるヘテロ芳香族スルホンアミド化合物は、更に蒸留、分液、抽出、晶析、再結晶およびカラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって、更に精製することも出来る。
　次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　得られた目的物は、ＩＲ、ＮＭＲスペクトル分析等で構造確認を行った。更に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、反応収率（内部標準化法）、および化学純度の測定を行った。
　［実施例１］
Ｎ－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル］ピリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　攪拌装置および温度計を備えた内容積約２Ｌのガラス製容器に、ピリジン９００ｍＬ、ピリジン－３－スルホン酸６０．０ｇ（０．３７７ｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン５．９９ｇ（０．０４９ｍｏｌ）を混合し、攪拌しながら純度９８％以上のトリフルオロメタンスルホン酸無水物１０４ｇ（０．３６９ｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）を、室温で滴下し、３０℃で１時間攪拌した。続いて、反応混合物に同温度で、参考例２記載と同様の方法で合成した４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジルアミン塩酸塩７６．７ｇ（０．３６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ分割して添加し、３０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチル１５００ｍＬ、および、水１２６０ｍＬを加え、分液した。得られた有機層を２分割し、それぞれを飽和塩化アンモニウム水溶液、および、水６００ｍＬで順次洗浄し、有機層を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル６３０ｍＬを加え、０℃で１時間攪拌した。析出した固体を濾過し、ジイソプロピルエーテル７５ｍＬで洗浄し、白色固体９２．７ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーにより定量分析を行ったところ、白色固体中には標記の目的化合物が８４．９ｇ（純度９１．６％）含まれていた（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジルアミン基準の収率７４％）。
　得られた標記化合物の物性値は、以下の通りであった。
ＣＩ－ＭＳ（m/z）; 315 [M+1]
１Ｈ－ＮＭＲ（DMSO, δ(ppm)）; 4.11 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=1.7Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56-7.61 (4H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 8.12-8.45 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.92-8.93 (1H, m).
ＩＲ（KBr cm-1）; 459, 487, 546, 561, 592, 615, 629, 650, 698, 719, 743, 766, 810, 900, 937, 1029, 1060, 1116, 1163 (S=O), 1194, 1209, 1250, 1321, 1333, 1393, 1419, 1466, 1526 (C=N), 1582, 1612, 2666, 2779, 2843, 3047, 3126, 3142, 3436 (N-H).
元素分析；Calcd: C, 57.31％; H, 4.49％; N, 17.82％
　　　　　Found: C, 57.04％; H, 4.24％; N, 17.71％.
　［実施例２］
Ｎ－ベンジルピリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　攪拌装置および温度計を備えた内容積約２５ｍＬのガラス製容器に、ピリジン２３．９ｍＬ、ピリジン－３－スルホン酸１．５９ｇ（９．９９ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン０．１５９ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を混合し、攪拌しながら純度９８％以上トリフルオロメタンスルホン酸無水物２．７６ｇ（９．８ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）を３０℃で滴下し、同温度で２時間攪拌した。続いて、反応混合物に同温度で、ベンジルアミン１．０４ｇ（０．９７ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）を３０分間掛けて添加し、同温度で１時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチル４０ｍＬおよび水３３ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液３３ｍＬおよび水３３ｍＬで順次洗浄後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル４．８ｍＬを加えて減圧濃縮する操作を２回繰り返し、更に、ジイソプロピルエーテル１７ｍｌを加えて室温で攪拌した。析出した固体をろ過し、ジイソプロピルエーテル７５ｍＬで洗浄し、室温で真空乾燥させて、橙褐色の固体１．８８ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーにより定量分析したところ、得られた固体中には、標記の目的化合物が１．５２ｇ（純度８１．１％）含まれていた（ベンジルアミン基準の定量収率６３％）。
　次に、得られた純度８１．１％のＮ－ベンジルピリジン－３－スルホンアミド１．００ｇ（純分０．８１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液３．０ｍｌ、水３．０ｍｌおよびトルエン３．２ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。不溶物をろ過した後に分液し、得られた水層をトルエン１ｍｌで洗浄した。水層に５Ｎの塩酸をｐＨが３～４の範囲となるまで添加し、室温で３０分間撹拌した。析出した固体をろ過し、水で洗浄した後５０℃にて真空乾燥させ、淡褐色の粉末０．７８ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、得られた粉末中には目的物のＮ－ベンジルピリジン－３－スルホンアミドが９９．７％ほど含まれていた（ベンジルアミン基準の収率５９％）。
　得られたＮ－ベンジルピリジン－３－スルホンアミドの物性値は、以下の通りであった。
ＣＩ－ＭＳ（m/z）; 249 [M+1].
１Ｈ－ＮＭＲ（DMSO, δ(ppm)）; 4.07 (2H, s), 7.20-7.29 (5H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 8.10-8.13 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.77 (1H, dd, J=1.6Hz, 4.8Hz), 8.90 (1H, dd, J=0.7Hz, 2.4Hz).
ＩＲ（KBr cm-1）; 463, 529, 544, 587, 611, 629, 696, 747, 806, 817, 857, 903, 928, 992, 1028, 1036, 1072, 1111, 1123, 1168 (S=O), 1196, 1231, 1320, 1339, 1421, 1456, 1484, 1496, 1584, 1954, 2698, 2785, 2859, 3036, 3063, 3440 (N-H).
元素分析；Calcd: C, 58.05％; H, 4.87％; N, 11.28％
　　　　　Found: C, 58.08％; H, 4.87％; N, 11.27％.
　［実施例３］
Ｎ－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル］ピリジン－２－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　攪拌装置および温度計を備えた内容積約５０ｍＬのガラス製容器に、ピリジン２３．９ｍＬ、ピリジン－２－スルホン酸１．５９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ、東京化成工業製）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン１５９ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を室温で混合し、攪拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物２．７６ｇ（９．８０ｍｍｏｌ、東京化成工業製）を３０℃で滴下し、同温度で２時間攪拌した。次いで、反応混合物に３０℃で、参考例２記載と同様の方法で合成した４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジルアミン塩酸塩２．０３ｇ（９．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。一晩室温で放置した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチル３９．８ｍＬおよび水３３．４ｍＬを加え、分液した。得られた有機層を２０％塩化アンモニウム水溶液および水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテル４．７８ｍＬを加えて減圧濃縮する操作を２回繰り返した。得られた残渣に、更にジイソプロピルエーテル１６．７ｍＬを加えて固形物を粉砕し、分散させた後、減圧濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、真空乾燥して、淡褐色固体２．６６ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーにより定量分析を行ったところ、白色固体中には標記化合物が２．４６ｇ（９２．５％）含まれていた（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジルアミン基準の収率８０．７％）。
　得られた標記化合物の物性値は、以下の通りであった（同様にして合成した標記化合物のデータを示す）。
ＣＩ－ＭＳ（m/z）; 315 [M+1].
１Ｈ－ＮＭＲ（DMSO, δ(ppm)）; 4.20 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=2.4Hz, 1.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.7Hz), 7.62-7.65 (1H, m), 7.72-7.74 (3H, m), 7.90-7.92 (1H, m), 8.02-8.04 (1H, m), 8.44-8.45 (2H, m), 8.71-8.73 (1H, m).
ＩＲ（KBr cm-1）; 417, 462, 495, 552, 593, 619, 648, 658, 720, 741, 760, 777, 809, 850, 892, 916, 936, 992, 1017, 1031, 1047, 1090, 1122, 1156, 1176 (S=O), 1203, 1232, 1253, 1296, 1316, 1331, 1361, 1398, 1410, 1429, 1443, 1452, 1526 (C=N), 1564, 1578, 1612, 1683, 1734, 1780, 1898, 2934, 3070, 3113, 3133, 3281, 3441 (N-H).
元素分析；Calcd: C, 57.31％; H, 4.49％; N, 17.82％
　　　　　Found: C, 57.33％; H, 4.61％; N, 17.73％.
　［実施例４］
Ｎ－ブチルピリジン－３－スルホンアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　攪拌装置および温度計を備えた内容積約５０ｍＬのガラス製容器に、ピリジン２３．９ｍＬ、ピリジン－３－スルホン酸１．５９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ、和光純薬工業製）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン１５９ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を室温で混合し、攪拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物２．７６ｇ（９．８０ｍｍｏｌ、東京化成工業製）を３０℃で滴下し、同温度で２時間攪拌した。次いで、反応混合物に３０℃でｎ－ブチルアミン７０９ｍｇ（９．７０ｍｍｏｌ、和光純薬工業製）を３０分間かけて滴下し、同温度で１時間攪拌した。一晩室温で放置した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸エチル３９．８ｍＬ、および、水３３．４ｍＬを加え、分液した。得られた有機層を２０％塩化アンモニウム水溶液および水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣に、ジイソプロピルエーテル４．７８ｍＬを加えて減圧濃縮する操作を２回繰り返し、暗褐色油状物１．６３ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーにより定量分析を行ったところ、濃縮液中には標記化合物が１．３４ｇ（８２．４％）含まれていた（ｎ－ブチルアミン基準の収率６４．５％）。
　得られた標記化合物の物性値は、以下の通りであった（同様にして合成した標記化合物のデータを示す）。
ＣＩ－ＭＳ（m/z）; 215 [M+1].
１Ｈ－ＮＭＲ（DMSO，δ(ppm)）；0.79 (3H, dd, J=7.3Hz), 1.18-1.27 (2H, m), 1.31-1.38 (2H, m), 2.79 (2H, ddd, J=5.7Hz), 7.63-7.67 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J=5.2Hz), 8.15-8.18 (1H, m), 8.82 (1H, dd, J=4.8Hz, 1.6Hz), 8.94 (1H, dd, J=2.4Hz, 0.7Hz).
ＩＲ（KBr cm-1）; 456, 572, 592, 622, 704, 742, 807, 866, 906, 981, 1026, 1085, 1109, 1122, 1166(S=O), 1196, 1225, 1323, 1381, 1417, 1467, 1575 (C=N), 2874, 2935, 2961, 3095, 3287, 3580.
元素分析；Calcd: C, 50.45％; H, 6.59％; N, 13.07％
　　　　　Found: C, 50.16％; H, 6.58％; N, 12.95％.
　［実施例５］
Ｎ－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル］ピリジン－３－スルホンアミドの合成
　攪拌装置および温度計を備えた内容積約１０ｍＬのガラス製容器に、ピリジン４．７７ｍＬ、ピリジン－３－スルホン酸３１８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン３１．８ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）を混合し、攪拌しながら純度９８％以上のトリフルオロメタンスルホン酸クロリド３３０ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）を、室温で滴下し、３０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物に３０℃で、参考例２記載と同様の方法で合成した４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジルアミン塩酸塩４０７ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ分割して添加し、同温度で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物にアセトニトリル／水の混合溶液（７／３（Ｖ／Ｖ））を加えて均一溶液とし、高速液体クロマトグラフィーにより定量分析を行ったところ、目的物が２４６ｍｇ含まれていた（反応収率４０．４％）。
　［実施例６］
Ｎ－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル］ピリジン－３－スルホンアミドの合成
　攪拌装置および温度計を備えた内容積約１０ｍＬのガラス製容器に、ピリジン４．７７ｍＬ、ピリジン－３－スルホン酸３１８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン３１．８ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）を混合し、攪拌しながら純度９７％のノナフルオロブタンスルホン酸無水物１．１８ｇ（１．９６ｍｍｏｌ、シグマアルドリッチ製）を、３０℃で滴下し、同温度で１時間攪拌した。次いで、反応混合物に３０℃で、参考例２記載と同様の方法で合成した４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジルアミン塩酸塩４０７ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ分割して添加し、同温度で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物にアセトニトリル／水の混合溶液（７／３（Ｖ／Ｖ））を加えて均一溶液とし、高速液体クロマトグラフィーにより定量分析を行ったところ、目的物が２９６ｍｇ含まれていた（反応収率４８．６％）。
　［実施例７］
Ｎ－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル］ピリジン－３－スルホンアミドの合成
　攪拌装置および温度計を備えた内容積約１０ｍＬのガラス製容器に、ピリジン４．７７ｍＬ、ピリジン－３－スルホン酸３１８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）を混合し、攪拌しながら純度９８％以上のトリフルオロメタンスルホン酸無水物５５３ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）を、室温で滴下し、３０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物に３０℃で、参考例２記載と同様の方法で合成した４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジルアミン塩酸塩４０７ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ分割して添加し、同温度で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を高速液体クロマトグラフィーにより定量分析を行ったところ、目的物が５７０ｍｇ含まれていた（反応収率９３．５％）。
　［実施例８］
Ｎ－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル］ピリジン－３－スルホンアミドの合成
　攪拌装置および温度計を備えた内容積約１０ｍＬのガラス製容器に、ピリジン４．７７ｍＬ、ピリジン－３－スルホン酸３１８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン３１．８ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）を混合し、攪拌しながら純度９８％以上のトリフルオロメタンスルホン酸無水物５５３ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）を、室温で滴下し、６０℃で１時間攪拌した。続いて、反応混合物に６０℃で、参考例２記載と同様の方法で合成した４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジルアミン塩酸塩４０７ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ分割して添加し、同温度で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、高速液体クロマトグラフィーにより定量分析を行ったところ、目的物が５７７ｍｇ含まれていた（反応収率９４．５％）。
　［実施例９］
Ｎ－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル］ピリジン－３－スルホンアミドの合成
　攪拌装置および温度計を備えた内容積約１０ｍＬのガラス製容器に、塩化メチレン４．７７ｍＬ、ピリジン６３３ｍｇ（８．００ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）、ピリジン－３－スルホン酸３１８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）を混合し、攪拌しながら純度９８％以上のトリフルオロメタンスルホン酸無水物５５３ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）を、室温で滴下し、３０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物に３０℃で、参考例２記載と同様の方法で合成した４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジルアミン塩酸塩４０７ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ分割して添加し、同温度で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物にアセトニトリル／水の混合溶液（７／３（Ｖ／Ｖ））を加えて均一溶液とし、高速液体クロマトグラフィーにより定量分析を行ったところ、目的物が４９４ｍｇ含まれていた（反応収率８１．０％）。
　［実施例１０］
Ｎ－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル］ピリジン－３－スルホンアミドの合成
　攪拌装置および温度計を備えた内容積約１０ｍＬのガラス製容器に、アセトニトリル４．７７ｍＬ、ピリジン３１６ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）、ピリジン－３－スルホン酸３１８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）を混合し、攪拌しながら純度９８％以上のトリフルオロメタンスルホン酸無水物５５３ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）を、１０℃で滴下し、同温度で１時間攪拌した。次いで、反応混合物に１０℃で、参考例２記載と同様の方法で合成した４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジルアミン塩酸塩４０７ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ分割して添加し、同温度で２時間攪拌した。次に、反応混合物に、ピリジン１５８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）を１０℃で滴下し、同温度で１時間攪拌し、更に、ピリジン１５８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）を１０℃で滴下し、同温度で１時間攪拌した。２０℃まで加温し、同温度で１時間攪拌した後、反応混合物にアセトニトリル／水の混合溶液（７／３（Ｖ／Ｖ））を加えて均一溶液とし、高速液体クロマトグラフィーにより定量分析を行ったところ、目的物が４７０ｍｇ含まれていた（反応収率７７．１％）。
　［実施例１１］
Ｎ－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル］ピリジン－３－スルホンアミドの合成
　攪拌装置および温度計を備えた内容積約１０ｍＬのガラス製容器に、アセトニトリル４．７７ｍＬ、ピリジン６３３ｍｇ（８．００ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）、ピリジン－３－スルホン酸３１８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ、和光純薬工業株式会社製）を混合し、攪拌しながら純度９８％以上のトリフルオロメタンスルホン酸無水物５５３ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ、東京化成工業株式会社製）を、室温で滴下し、６０℃で１時間攪拌した。続いて、反応混合物に６０℃で、参考例２記載と同様の方法で合成した４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジルアミン塩酸塩４０７ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ分割して添加し、同温度で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、高速液体クロマトグラフィーにより定量分析を行ったところ、目的物が５９８ｍｇ含まれていた（反応収率９８．１％）。
　［参考例１］
４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリルの合成
　撹拌装置、温度計および上部冷却管を備えた内容積約１Ｌのガラス製容器に、４－フルオロベンゾニトリル１２１ｇ（１．００ｍｏｌ）、ピラゾール８１．９ｇ（１．２０ｍｏｌ）、炭酸カリウム１６５ｇ（１．１９ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド３２０ｍＬを室温で混合し、１１５℃から１２０℃の間で７時間反応させた後、室温で一晩放置した。水５００ｍＬおよびトルエン５００ｍＬを加えて撹拌した後、ろ過し、ろ液を分液後、水層をトルエン３００ｍＬで再抽出し、得られた混合有機層を合わせて内容量が２２３ｇとなるまで減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテル３００ｍＬを加え、氷浴中で３０分間撹拌した後、ろ過し、ろ物を５０℃で乾燥させて、標記化合物１４８ｇを淡黄色固体として得た。（４－フルオロベンゾニトリル基準の収率８７．７％）。
　得られた標記化合物の物性値は、以下の通りであった（同様にして合成した標記化合物のデータを示す）。
ＣＩ－ＭＳ（m/z）; 170 [M+1].
１Ｈ－ＮＭＲ（CDCl3，δ(ppm)）; 6.53-6.55 (1H, m), 7.74-7.78 (3H, m), 7.84 (1H, dd, J=2.1Hz), 7.86 (1H, dd, J=2.1Hz), 8.00 (1H, d, J=2.6Hz)。
ＩＲ（KBr cm-1）; 446, 546, 573, 607, 652, 714, 750, 771, 814, 836, 884, 913, 936, 962, 1032, 1044, 1053, 1128, 1177, 1186, 1200, 1253, 1316, 1344, 1393, 1407, 1438, 1514, 1529, 1611, 1657, 2228 (CN), 3067, 3138, 3154, 3421.
元素分析 ; Calcd: C, 70.99％; H, 4.17％; N, 24.84％
　　　　　 Found: C, 71.17％; H, 4.28％; N, 24.88％.
　［参考例２］
４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジルアミン塩酸塩の合成
　撹拌装置および温度計を備えた内容積約２Ｌのガラス製容器に、４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル７０．０ｇ（０．４１４ｍｏｌ）、エタノール８２６ｍＬを加え、容器内をアルゴンで置換した。次に、濃塩酸４０．２ｍＬ（０．４８２ｍｏｌ）、５％パラジウム炭素７ｇ（約５０％含水品、ＮＥケムキャット製、ＳＴＤタイプ）を加え、反応器内を水素で置換した。微加圧の水素雰囲気下、２６℃～３８℃で７．５時間ほど反応させ、容器内を窒素で置換した後、２．５日ほど室温放置した。水５００ｍＬを加えた後、セライトろ過し、ろ液を液量が４９７ｇとなるまで濃縮した後、エタノール１６５ｍＬを加え、液量が３７１ｇとなるまで濃縮した。再びエタノール１６５ｍＬを加え、液量が１９８ｇとなるまで濃縮した後、アセトニトリル１８０ｍＬを添加し、約５℃にて一晩放置した後、ろ過し、不溶物をアセトニトリル９０ｍＬで洗浄した。得られたろ物を１時間ほど風乾させた後、５０℃で減圧乾燥し、標記化合物６１．０ｇを白色固体として得た。（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル基準の収率７０．３％）。
　得られた標記化合物の物性値は、以下の通りであった（同様にして合成した標記化合物のデータを示す）。
ＣＩ－ＭＳ（m/z）; 174 [M+1].
１Ｈ－ＮＭＲ（DMSO, δ(ppm)）; 4.05 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.4Hz, 1.8Hz), 7.63 (2H, d, J=8.6Hz), 7.76 (1H, d, J=1.6Hz), 7.88-7.91 (2H, m), 8.53-8.55 (4H, m).
ＩＲ（KCl cm-1）; 448, 461, 538, 613, 635, 654, 725, 750, 766, 795, 835, 882, 915, 939, 971, 1034, 1055, 1079, 1120, 1208, 1219, 1254, 1318, 1338, 1382, 1397, 1414, 1444, 1470, 1485, 1532, 1597, 1615, 1673, 1728, 1919, 2047, 2224, 2359, 2554, 2584, 2696, 2758, 2897, 2971, 3000, 3113, 3134, 3412.
元素分析 ; Calcd: C, 57.28％; H, 5.77％; N, 20.04％
　　　　　 Found: C, 57.30％; H, 5.77％; N, 20.08％.
　本発明は、ヘテロ芳香族スルホン酸化合物とパーフルオロアルキルスルホン酸無水物またはパーフルオロアルキルスルホン酸ハライドとから得られる混合スルホン酸無水物、および得られた混合スルホン酸無水物とアミンとを反応させることによるヘテロ芳香族スルホンアミド化合物の製造方法に関する。本発明のヘテロ芳香族スルホンアミド化合物の製造方法は、従来よりも安全な方法であり、収率も高く副生成物が少ない工業的にも非常に有用な方法である。また本製造によって得られるヘテロ芳香族スルホンアミド化合物は、医薬中間体および原体として有用な化合物である。

Claims (15)

  1. 　一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいヘテロアリール基である）
    で示されるスルホン酸化合物と、パーフルオロアルキルスルホン酸無水物またはパーフルオロアルキルスルホン酸ハライドからなる群より選択されるスルホニル化剤とを反応させることによる、一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ１は、前記と同義であり、Ｒ３は、パーフルオロアルキル基である）
    で示される混合スルホン酸無水物の製造方法。
  2. 　スルホニル化剤が、炭素数１～４のパーフルオロアルキルスルホン酸無水物または炭素数１～４のパーフルオロアルキルスルホン酸ハライドである、請求項１に記載の混合スルホン酸無水物の製造方法。
  3. 　スルホニル化剤が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ペンタフルオロエタンスルホン酸無水物、ヘプタフルオロプロパンスルホン酸無水物、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド、ペンタフルオロエタンスルホン酸クロリド、ヘプタフルオロプロパンスルホン酸クロリドまたはノナフルオロブタンスルホン酸クロリドである、請求項１に記載の混合スルホン酸無水物の製造方法。
  4. 　Ｒ１が、置換基を有していてもよいピリジル基である、請求項１に記載の混合スルホン酸無水物の製造方法。
  5. 　一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である）
    で示されるアミン化合物と、一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ１、Ｒ３は、前記と同義である）
    で示される混合スルホン酸無水物とを反応させる、一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同義である）
    で示されるスルホンアミド化合物の製造方法。
  6. 　（Ａ）一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいヘテロアリール基である）
    で示されるスルホン酸化合物と、パーフルオロアルキルスルホン酸無水物またはパーフルオロアルキルスルホン酸ハライドからなる群より選択されるスルホニル化剤とを反応させる工程、次いで
    （Ｂ）工程（Ａ）で得られた反応液に、一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基である）
    で示されるアミン化合物を添加し、反応させる、一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同義である）
    で示されるスルホンアミド化合物の製造方法。
  7. 　Ｒ１が、置換基を有していてもよいピリジル基である、請求項５又は６に記載のスルホンアミド化合物の製造方法。
  8. 　Ｒ２が、置換基を有していてもよいアラルキル基である、請求項５又は６に記載のスルホンアミド化合物の製造方法。
  9. 　一般式（３）で示されるアミン化合物が、下記式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    で示されるアミン化合物である、請求項５～８のいずれか１項に記載のスルホンアミド化合物の製造方法。
  10. 　反応温度が、１０～８０℃で行われることを特徴とする、請求項５～９のいずれか１項に記載のスルホンアミド化合物の製造方法。
  11. 　有機溶媒として、ニトリル系有機溶媒、ハロゲン系有機溶媒、芳香族アミン系溶媒、またはそれらの混合物を使用する、請求項５～１０のいずれか１項に記載のスルホンアミド化合物の製造方法。
  12. 　有機溶媒として、アセトニトリル、塩化メチレン、ピリジンまたはそれらの混合物を使用する、請求項５～１１のいずれか１項に記載のスルホンアミド化合物の製造方法。
  13. 　塩基として、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンまたはピリジンを使用する、請求項５～１２のいずれか１項に記載のスルホンアミド化合物の製造方法。
  14. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同義である）
    で示される混合スルホン酸無水物。
  15. 　Ｒ１が、置換基を有していてもよいピリジル基である、請求項１４に記載の混合スルホン酸無水物。
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