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WO2015180593A1 - 具有抗病毒活性的苯并杂环己二烯衍生物 - Google Patents

具有抗病毒活性的苯并杂环己二烯衍生物 Download PDF

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WO2015180593A1
WO2015180593A1 PCT/CN2015/079652 CN2015079652W WO2015180593A1 WO 2015180593 A1 WO2015180593 A1 WO 2015180593A1 CN 2015079652 W CN2015079652 W CN 2015079652W WO 2015180593 A1 WO2015180593 A1 WO 2015180593A1
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WO
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alkyl
independently
ring
group
membered
Prior art date
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PCT/CN2015/079652
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English (en)
French (fr)
Inventor
张所明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Tangrun Pharmaceuticals Co Ltd
Shanghai Tangrun Pharmaceuticals coltd
Original Assignee
Shanghai Tangrun Pharmaceuticals Co Ltd
Shanghai Tangrun Pharmaceuticals coltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Tangrun Pharmaceuticals Co Ltd, Shanghai Tangrun Pharmaceuticals coltd filed Critical Shanghai Tangrun Pharmaceuticals Co Ltd
Publication of WO2015180593A1 publication Critical patent/WO2015180593A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
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    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a class of benzocyclohexadiene derivatives having antiviral activity.
  • a virus is a non-cellular form of parasitic living organism composed of a nucleic acid molecule (DNA or RNA) and a protein or only a protein.
  • Hepatitis C virus HCV
  • HCV Hepatitis C virus
  • RNA virus includes a 5' non-coding region (5'-UTR), an open reading frame (ORF), and a 3' non-coding region (3'-UTR).
  • the ORF translation produces a polypeptide chain that is subsequently processed into at least 10 different proteins, including a shell (core) protein, two envelope proteins (E1 and E2) and non-structural proteins (NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a and NS5b).
  • Hepatitis C virus NS5a protein is another anti-hepatitis C drug target.
  • the first inhibitor of HCV NS5a protein against this target is BMS-790052, which has strong inhibitory activity against hepatitis C virus and its EC 50 can reach the skin.
  • the molar grade is one of the most potent inhibitors of HCV replication reported so far.
  • Benzocyclohexadiene is a 10-membered fused ring compound containing a hetero atom, such as chromene (also known as benzopyran) or isochromene (isochromene).
  • chromene also known as benzopyran
  • isochromene isochromene
  • thiochromene also known as benzothiopyran
  • isothiochromene also known as isobenzothiopyran
  • the (iso)(thio)chromenes are not important in themselves, but some of their derivatives are important.
  • vitamin E belongs to the dihydride of chromene, that is, a chroma derivative; benzo- ⁇ -pyrone, also known as coumarin, is widely present in plants, and some are active ingredients of Chinese herbal medicine.
  • Benzo- ⁇ -pyrone is also known as chromone.
  • the 2- or 3-position phenyl substituted ketone is the core of an important plant component, and 2-phenyl chromone is called flavonoid. Flavone), 3-phenyl chromone is called isoflavone, and plant components containing such nucleus are commonly referred to as flavonoids.
  • flavonoids There are many reports on (iso)(thio)chromene derivatives in antiviral, antifungal and anticancer effects.
  • the present invention aims to find a novel (iso)(thio)chromene derivative as an inhibitor of HCV NS5a protein for use in anti-hepatitis C virus in order to cope with the resistance and side effects of existing anti-HCV drugs. Appearance.
  • a 1 is O or S
  • a 2 is CR 2
  • a 3 is C(R 7 )(R 8 );
  • a 1 is C(R 9 )(R 10 ), A 3 is CR 2 ;
  • a 1 is C(R 9 )(R 10 ), and
  • a 2 is CR 2 ;
  • Each A 4 is independently a bond or C(O);
  • Z 1 and Z 2 are independently 6 to 10 membered aromatic rings, 5 to 10 members are contained in 1 to 2 heteroaromatic rings selected from N, O and S heteroatoms, 3 to 7 membered cycloalkane rings, and 3 to 7 members. Containing 1 to 2 heterocycloalkyl rings selected from N, O and S heteroatoms, or Z 1 and Z 2 are independently bonded to the ortho R 1 to form a 6 to 10 membered aromatic ring, 5 to 10 members. 1 to 2 heteroaryl rings selected from N, O and S heteroatoms, 3 to 7 membered cycloalkane rings, 3 to 7 members having 1 to 2 heterocycloalkane rings selected from N, O and S heteroatoms, Or, Z 2 is a connection key;
  • Each R 1 is independently H, D or halogen
  • Each R 2 is independently H, D, OH, halogen, CN, amino, (C 1 -C 8 alkyl) 1-2 amino, C 1 -C 8 alkoxycarbonyl, (C 1 -C 8 alkyl) 1-2 aminocarbonyl, C 1 -C 8 alkyldecyl, C 1 -C 8 alkylsulfonyl, C 1 -C 8 alkylsulfinyl, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkane Oxyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 2 -C 8 heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxy, glycosyloxy, or 1 to 5 An oxygen-substituted C 1 -C 8 alkyl group;
  • Each R 3 is independently H, D, OH, halogen, CN, amino, (C 1 -C 8 alkyl) 1-2 amino, C 1 -C 8 alkoxycarbonyl, (C 1 -C 8 alkyl) 1-2 aminocarbonyl, C 1 -C 8 alkyldecyl, C 1 -C 8 alkylsulfonyl, C 1 -C 8 alkylsulfinyl, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkane Oxyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 2 -C 8 heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxy, glycosyloxy, or 1 to 5 An oxygen-substituted C 1 -C 8 alkyl group;
  • Each R 4 is independently C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 7 heterocycloalkyl or C 6 -C 10 aryl;
  • Each R 5 and R 6 is independently H, D, N(R 1 ')(R 2 ') or NHC(O)OR 1 ';
  • R 1 ', R 2 ' are independently H, D, C 1 - a C 8 alkyl group, or R 1 ', R 2 ' together with a N atom to form a 3 to 10 membered heterocyclic ring containing at least one N atom and further containing 0 to 2 hetero atoms selected from N, O and S;
  • Z 1 and Z 2 are independently a 6- to 8-membered aromatic ring, and a 5- to 8-membered heteroaryl ring having 1 to 2 hetero atoms selected from N, O and S hetero atoms, 3 to 3 a 6-membered cycloalkane ring, 3 to 6 members containing 1 to 2 heterocycloalkane rings selected from N, O and S heteroatoms, or Z 1 and Z 2 are independently bonded to the ortho R 1 to form a 6 to 6 8-membered aromatic ring, 5-8 yuan containing 1 to 2 heteroaryl rings selected from N, O and S heteroatoms, 3 to 6-membered cycloalkane rings, 3 to 6 members containing 1 to 2 selected from N, O And a heteroatom ring of the S hetero atom, or Z 2 is a linkage; preferably Z 1 is a benzene ring or Z 1 is bonded to the ortho position R 1 to form a benzene ring, Z 2
  • a 4 is a linkage
  • Z 1 is a benzene ring
  • Z 2 is a linkage
  • R 1 is H
  • formula (I) is formed into formula (Ia);
  • a 4 is a linkage, Z 1 is bonded to the ortho R 1 to form a benzene ring, Z 2 is a linkage, and Z 2 is R 1 is H.
  • (I) is formed into the formula (Ib);
  • a 4 is a linking bond
  • Z 1 is a benzene ring
  • R 1 in the Z 1 ortho is H
  • Z 2 is bonded to the R 1 in the ortho position to form a benzene ring.
  • (I) is formed into the formula (Ic);
  • a 4 is a linkage, Z 1 , Z 2 are respectively bonded to the ortho position R 1 to form a benzene ring, and the general formula (I) is formed into the general formula (Id);
  • each R 2 is independently H, D, OH, halogen, CN, amino, (C 1 -C 6 alkyl) 1-2 amino, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 alkyl) 1-2 aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl fluorenyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 heterocycloalkyl, C 6 -C 8 aryl, C 6 -C 8 aryloxy, a glycosyloxy group or a C 1 -C 6 alkyl group substituted with 1 to 3 oxygens;
  • each R 2 is independently H, D, OH, halogen, CN, amino, (C 1 -C 4 alkyl) 1-2 amino, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 Alkyl) 1-2 aminocarbonyl, C 1 -C 4 alkyl fluorenyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 5 heterocycloalkyl, C 6 aryl, C 6 aryloxy, glycosyloxy, or C substituted by 1 oxygen 1- C 4 alkyl;
  • each R 2 is independently H, D, OH, halogen, CN, amino, (C 1 -C 2 alkyl) 1-2 amino, C 1 -C 2 alkoxycarbonyl, (C 1 -C 2 alkyl) 1-2 aminocarbonyl, C 1 -C 2 alkyl fluorenyl, C 1 -C 2 alkylsulfonyl, C 1 -C 2 alkylsulfinyl, C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 2 alkoxy, C 5 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 5 heterocycloalkyl, C 6 aryl, C 6 aryloxy, glycosyloxy, or substituted by 1 oxygen C 1 -C 2 alkyl.
  • the glycosyloxy group is a glucosyloxy group, a ribosyloxy group, an arabinosyloxy group, a xylosyloxy group or a fructosy
  • each R 3 is independently H, D, OH, halogen, CN, amino, (C 1 -C 6 alkyl) 1-2 amino, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl (C 1 -C 6 alkyl) 1-2 aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkyl fluorenyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 heterocycloalkyl, C 6 -C 8 aryl, C 6 -C 8 aryloxy, a glycosyloxy group, or a C 1 -C 6 alkyl group substituted by 1 to 3 oxygens; or R 3 on two adjacent carbon atoms together with 2 carbon atoms to form a C 3 -C 7 carbocyclic ring , or
  • each R 3 is independently H, D, OH, halogen, CN, amino, (C 1 -C 4 alkyl) 1-2 amino, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, (C 1 -C 4 Alkyl) 1-2 aminocarbonyl, C 1 -C 4 alkyl fluorenyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 5 heterocycloalkyl, C 6 aryl, C 6 aryloxy, glycosyloxy, or C substituted by 1 oxygen 1 -C 4 alkyl; or R 3 on two adjacent carbon atoms together with the two carbon atoms to which they are bonded form a C 3 -C 6 carbocyclic ring, or two R 3 groups on the same carbon atom
  • One carbon atom forms
  • each R 3 is independently H, D, OH, halogen, CN, amino, (C 1 -C 2 alkyl) 1-2 amino, C 1 -C 2 alkoxycarbonyl, (C 1 -C 2 alkyl) 1-2 aminocarbonyl, C 1 -C 2 alkyl fluorenyl, C 1 -C 2 alkylsulfonyl, C 1 -C 2 alkylsulfinyl, C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 2 alkoxy, C 5 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 5 heterocycloalkyl, C 6 aryl, C 6 aryloxy, glycosyloxy, or substituted by 1 oxygen C 1 -C 2 alkyl; or R 3 on two adjacent carbon atoms together with the two carbon atoms to which they are attached form a C 3 -C 6 carbocycle, or two R 3 on the same carbon atom are attached thereto One carbon atom forms
  • glycosyloxy group is a glucosyloxy group, a ribosyloxy group, an arabinosyloxy group, a xylosyloxy group or a fructosyloxy group.
  • each R 4 is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 2 -C 6 heterocycloalkyl group or a C 6 -C 8 aryl group;
  • R 5 and R 6 are independently H, D, N(R 1 ')(R 2 ') or NHC(O)OR 1 ';
  • R 1 ', R 2 ' are independently H, D, C 1 -C a 6- alkyl group, or R 1 ', R 2 ' and a N atom together form a 3- to 8-membered heterocyclic ring containing at least one N atom and further containing 0 to 2 hetero atoms selected from N, O and S;
  • R 4 is C 1 -C 4 alkyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 5 heterocycloalkyl or C 6 aryl;
  • R 5 , R 6 are independently H, D , N(R 1 ')(R 2 ') or NHC(O)OR 1 ';
  • R 1 ', R 2 ' are independently H, D, C 1 -C 4 alkyl, or R 1 ', R 2 And a N- to 6-membered heterocyclic ring containing at least one N atom and further containing 0 to 2 hetero atoms selected from N, O and S;
  • R 4 is C 1 -C 2 alkyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 5 heterocycloalkyl or C 6 aryl;
  • R 5 and R 6 are independently H, D, N(R 1 ')(R 2 ') or NHC(O)OR 1 ';
  • R 1 ', R 2 ' are independently H, D, C 1 -C 2 alkyl, or R 1 ', R 2 ' together with the N atom forms a 3- to 6-membered heterocyclic ring containing at least one N atom and further containing 0 to 2 hetero atoms selected from N, O and S.
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently H, D, or the following substituents which may be optionally substituted by deuterium or halogen: C 1 -C 6 alkane a C 3 -C 7 cycloalkyl group, a C 2 -C 6 heterocycloalkyl group, a 6- to 8-membered aryl group, and a 5- to 8-membered heteroaryl group having 1 to 2 hetero atoms selected from N, O and S hetero atoms.
  • both R 7 and R 8 or both R 9 and R 10 together form a 3 - optionally substituted by deuterium, halogen or 1 to 2 heteroatoms selected from N, O and S.
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 are independently H, D, or the following substituents which may be optionally substituted by deuterium or halogen: C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 a cycloalkyl group, a C 2 -C 6 heterocycloalkyl group, a 6-membered aryl group, a 5- to 6-membered heteroaryl group having 1 to 2 hetero atoms selected from N, O and S, or R 7 and R 8 Or R 9 and R 10 together form a 3- to 8-membered cycloalkane ring which may be optionally substituted by deuterium, halogen or by 1 to 2 heteroatoms selected from N, O and S, or R 7 and R 8 together form an oxo group;
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 are independently H, D, or the following substituents which may be optionally substituted by deuterium or halogen: C 1 -C 2 alkyl, C 3 -C a 6- cycloalkyl group, a C 2 -C 5 heterocycloalkyl group or a 6-membered aryl group, or both R 7 and R 8 or both R 9 and R 10 together form a ring which may be optionally substituted by hydrazine or halogen. Or a 3- to 6-membered cycloalkane ring inserted from 1 to 2 hetero atoms selected from N, O and S, or both R 7 and R 8 together form an oxo group.
  • R 3 ' is a C 1 -C 8 alkyl group, preferably a C 1 -C 6 alkyl group, more preferably a C 1 -C 4 alkyl group, most preferably a C 1 -C 2 alkyl group.
  • the term “optionally substituted” means that it may or may not be substituted with a substituent; the term “optionally inserted” means that it may be inserted by a hetero atom or may be free of a hetero atom.
  • the term “a 3 to 12 membered cycloalkane ring which may be optionally substituted by deuterium, halogen or substituted by 1 to 2 heteroatoms selected from N, O and S” means a 3 to 12 membered cycloalkane ring.
  • a 3 to 12 membered cycloalkane ring may be inserted by a hetero atom or may be free of a hetero atom; or, at the same time, it may be substituted by hydrazine and/or halogen.
  • each substituent may be arbitrarily selected among the substituent groups, independent of each other, and may be the same or different.
  • each R 1 independently H, D or halogen as an example, it is assumed that when one of R 1 is H, the other R 1 may be H or not H such as D or halogen, two R 1 can be arbitrarily selected in the substituent group without affecting each other.
  • Particular compounds of the invention include the following compounds:
  • Another object of the present invention is to provide a use of the compound of the formula (I) of the present invention for the preparation of a medicament for preventing or treating a viral infection or a medicament for antiviral, the virus being preferably a hepatitis virus, particularly preferably hepatitis C virus.
  • a further object of the present invention is to provide the use of a compound of formula (I) for the treatment of HCV-infected diseases.
  • a further object of the present invention is to provide a method of treating a patient infected with HCV, comprising the step of administering an effective amount of the compound of claim 1 to a patient infected with HCV.
  • a further object of the present invention is to provide a compound of formula (I) for use in combination with an HCV NS3/4a protease inhibitor, an HCV NS5b polymerase inhibitor or other anti-HCV agent for the treatment of HCV infection.
  • Step A heating the starting material A or the intermediate 2 and the bispinacol borate in the catalyst Pd(dppf)Cl 2 and KOAc in a 1,4-dioxane solvent under a nitrogen atmosphere to 80 ° C, The reaction is continued overnight to give Intermediate 1 or Intermediate 3.
  • the mixed solution of the aqueous solution is heated to 80 ° C under a nitrogen atmosphere, and reacted overnight to obtain the target compound represented by the intermediate 2 or the formula (I).
  • 6-Hydroxy-4,4-dimethylbenzoin-2-one (3.4 g, 17.47 mmol) was added to a 100 mL reaction flask, and imidazole (1.42 g, 20.96 mmol) and tert-butyl were added at 0 °C.
  • Dimethylchlorosilane (3.15 g, 20.96 mmol) was stirred at room temperature overnight. The mixture was quenched with EtOAc EtOAc (EtOAc m. -A (4.1g).
  • HCV genotype GT1b replicon cell system was used according to the method described in the literature (Science. 1999 Jul 2; 285 (5424): 110-3 and J. Virol. 2003, Mar; 77(5): 3007-19). Huh7 cells transfected with the HCV 1b replicon) were tested for inhibitory activity of the HCV 1b replicon on compounds 1 to 5.
  • HCV replicon transfected cells Huh7.5.1 cells transfected with HCV replicon (wild type 1b). The transfected cells were seeded in 96-well plates, 8000 cells per well, and cultured at 37 ° C, 5% CO 2 for 24 hours.
  • Sample treatment Different concentrations of Compound 1-5 samples were added to Huh7.5.1 cells transfected with HCV replicon, two duplicate wells were set for each concentration, and no sample control wells were set. The test sample was started from the highest concentration tested, and the POD810 automatic microplate pretreatment system was added to the cells with different concentrations of the compound; the concentration was diluted 3 times; the culture was continued for 72 hours.
  • the fluorescence signal was measured by adding Cell Titer-fluor (Promega), and the obtained data (RFU) was calculated using the GraphPad Prism software to calculate the EC 50 of the compound.
  • A represents EC 50 ⁇ 0.010 nM
  • B represents 0.010 nM ⁇ EC 50 ⁇ 10 nM.
  • the benzohexadiene derivative of the present invention has an excellent anti-hepatitis C virus effect and has a very good industrial application prospect.

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Abstract

本发明公开了一种具有通式（I）所示的苯并杂环己二烯衍生物，其中，当A1为O或S时，A2为CR2，A3为C（R7）（R8）；当A2为O或S时，A1为C（R7）（R8），A3为CR2；当A3为O或S时，A1为C（R7）（R8），A2为CR2；Z1、Z2独立地为或者与邻位的R1连接共同形成芳环、杂芳环、环烷环、杂环烷环或者为连接键。本发明的苯并杂环己二烯衍生物具有优异的抗丙肝病毒的活性。

Description

具有抗病毒活性的苯并杂环己二烯衍生物 技术领域
本发明涉及一类具有抗病毒活性的苯并杂环己二烯衍生物。
背景技术
病毒(virus)是由一个核酸分子(DNA或RNA)与蛋白质构成或仅由蛋白质构成的非细胞形态的靠寄生生活的生命体。丙型肝炎病毒(HCV)，为单股正链RNA病毒，包括5′非编码区(5′-UTR)、开放读码框架(ORF)以及3′非编码区(3′-UTR)。ORF翻译产生一条多肽链，它随后被加工成至少10种不同的蛋白质，其中包括一种壳(核心)蛋白，两种包膜蛋白(E1和E2)和非结构蛋白(NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a和NS5b)。目前虽然NS3/4Aa蛋白酶抑制剂研究较多，第一代蛋白酶抑制剂可在一定程度上降低患者HCV RNA的载量，但是耐药性和毒副作用的出现，使得HCV病毒的治疗仍然需要新型药物。丙肝病毒NS5a蛋白是另外一个抗丙肝药物靶点，针对这一靶点的第一个在研HCV NS5a蛋白抑制剂是BMS-790052，它对丙肝病毒的抑制活性极强，其EC50可达到皮摩尔级，是目前为止报道的最有效的HCV复制抑制剂之一。
苯并杂环己二烯是一种含有杂原子的10元稠环化合物，例如有：色烯(chromene，也称苯并吡喃)、异色烯(isochromene，也称异苯并呲喃)、硫色烯(thiochromene，也称苯并噻喃)和异硫色烯(也称异苯并噻喃)等等。(异)(硫)色烯本身并不重要，但它们的某些衍生物却很重要。例如，维生素E属于色烯的二氢化物即色满(chroman)的衍生物；苯并-α-吡喃酮又称香豆素，其衍生物广泛存在于植物中，有些是中草药的有效成分；苯并-γ-吡喃酮又称色酮(chromone)，2-位或3-位有苯基取代的色酮是一类重要植物成分的母核，2-苯基色酮称为黄酮(flavone)，3-苯基色酮称为异黄酮(isoflavone)，含有这类母核的植物成分通称为黄酮类化合物。(异)(硫)色烯衍生物在抗病毒、抗真菌及抗癌等方面有诸多报道。
本发明旨在寻找新的(异)(硫)色烯衍生物作为HCV NS5a蛋白抑制剂以将其应用于抗丙型肝炎病毒中，以应对现有的抗HCV药物的耐药性和毒副作用的出现。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗病毒活性的通式(I)所示的化合物，
Figure PCTCN2015079652-appb-000001
其中，
当A1为O或S时，A2为CR2，A3为C(R7)(R8)；当A2为O或S时，A1为C(R9)(R10)，A3为CR2；当A3为O或S时，A1为C(R9)(R10)，A2为CR2；
各个A4独立地为连接键或C(O)；
Z1、Z2独立地为6～10元芳环、5～10元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～7元环烷环、3～7元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z1、Z2独立地与邻位的R1连接形成一6～10元芳环、5～10元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～7元环烷环、3～7元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z2为连接键；
各个R1独立地为H、D或卤素；
各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧羰基、(C1-C8烷基)1-2氨基羰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基；
各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧羰基、(C1-C8烷基)1-2氨基羰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基；
或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～7元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原 子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环；
各个R4独立地为C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基或C6-C10的芳基；
各个R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C8烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～10元杂环；
各个R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基、6～10元芳基和5～10元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～12元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代(即＝O)。
在本发明中，较佳地是，Z1、Z2独立地为6～8元芳环、5～8元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～6元环烷环、3～6元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z1、Z2独立地与邻位的R1连接形成一6～8元芳环、5～8元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～6元环烷环、3～6元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z2为连接键；优选地Z1为苯环或Z1与邻位的R1连接形成一苯环，Z2为连接键或Z2与邻位的R1连接形成一苯环。
在本发明的一较佳实施例中，A4为连接键，Z1为苯环，Z2为连接键，R1为H，通式(I)形成为通式(Ia)；
Figure PCTCN2015079652-appb-000002
在本发明的另一较佳实施例中，A4为连接键，Z1与邻位的R1连接形成一苯环，Z2为连接键，Z2邻位的R1为H，通式(I)形成为通式(Ib)；
Figure PCTCN2015079652-appb-000003
在本发明的又一较佳实施例中，A4为连接键，Z1为苯环，Z1邻位的R1为H，Z2与邻位的R1连接形成一苯环，通式(I)形成为通式(Ic)；
Figure PCTCN2015079652-appb-000004
在本发明的再一较佳实施例中，A4为连接键，Z1、Z2分别与邻位的R1连接形成一苯环，通式(I)形成为通式(Id)；
Figure PCTCN2015079652-appb-000005
在本发明中，较佳地是，各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C6烷基)1-2氨基、C1-C6烷氧羰基、(C1-C6烷基)1-2氨基羰基、C1-C6烷基巯基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、C6-C8芳基、C6-C8芳基氧基、糖基氧基、或被1～3个氧取代的C1-C6烷基；
优选地，各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C4烷基)1-2氨基、C1-C4烷氧羰基、(C1-C4烷基)1-2氨基羰基、C1-C4烷基巯基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C4烷基；
更优选地，各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C2烷基)1-2氨基、C1-C2烷氧羰基、(C1-C2烷基)1-2氨基羰基、C1-C2烷基巯基、C1-C2 烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C2烷基。其中，所述的糖基氧基为葡萄糖基氧基、核糖基氧基、阿拉伯糖基氧基、木糖基氧基或果糖基氧基。
在本发明中，较佳地是，各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C6烷基)1-2氨基、C1-C6烷氧羰基、(C1-C6烷基)1-2氨基羰基、C1-C6烷基巯基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、C6-C8芳基、C6-C8芳基氧基、糖基氧基、或被1～3个氧取代的C1-C6烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～7元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环；
优选地，各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C4烷基)1-2氨基、C1-C4烷氧羰基、(C1-C4烷基)1-2氨基羰基、C1-C4烷基巯基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C4烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环；
更优选地，各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C2烷基)1-2氨基、C1-C2烷氧羰基、(C1-C2烷基)1-2氨基羰基、C1-C2烷基巯基、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C2烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环。其中，所述的糖基氧基为葡萄糖基氧基、核糖基氧基、阿拉伯糖基氧基、木糖基氧基或果糖基氧基。
在本发明中，较佳地是，各个R4为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂 环烷基或C6-C8的芳基；R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C6烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～8元杂环；
优选地，R4为C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基或C6的芳基；R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C4烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～6元杂环；
更优选地，R4为C1-C2烷基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基或C6的芳基；R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C2烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～6元杂环。
在本发明中，较佳地是，R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、6～8元芳基、5～8元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～10元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代；
优选地，R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、6元芳基、5～6元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～8元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代；
更优选地，R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基或6元芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代。
在本发明中，较佳地是，式(I)中的
Figure PCTCN2015079652-appb-000006
独立地为：
Figure PCTCN2015079652-appb-000007
其中，R3′为C1-C8烷基，优选为C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，最优选C1-C2烷基。
在本发明的通式中，
Figure PCTCN2015079652-appb-000008
表示既可以为单键，也可以为双键，也就是说，
Figure PCTCN2015079652-appb-000009
既可以为
Figure PCTCN2015079652-appb-000010
也可以为
Figure PCTCN2015079652-appb-000011
在本发明中，术语“氧代”是指“＝O”。
在本发明中，术语“可选择性地被取代”是指可以被取代基取代，也可以不被取代；术语“可选择性地被插入”是指可以被杂原子插入，也可以没有杂原子。例如，术语“可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～12元的环烷环”是指3～12元的环烷环可以被氘和/或卤素取代，也可以不被取代；3～12元的环烷环可以被杂原子插入，也可以是没有杂原子；或者，同时即被氘和/或卤素取代又被杂原子插入；或者，即没被取代基取代又没有杂原子。
在本发明中，术语“独立地”是指各个取代基可以在取代基组中任意选择，互相独立，互不影响，即可以相同，也可以不同。以“各个R1独立地为H、D或卤素”为例进行说明，假设当其中一个R1为H时，另一个R1可以为H，也可以不为H如为D或卤素，两个R1可以在取代基组中任意选择互不影响。
本发明的具体化合物包括下列化合物：
Figure PCTCN2015079652-appb-000012
Figure PCTCN2015079652-appb-000013
本发明的另一目的在于提供本发明的通式(I)所示的化合物在制备预防或治疗病毒感染的药物或者抗病毒的药物中的用途，所述病毒优选肝炎病毒，特别优选丙型肝炎病毒。
本发明的又一目的在于提供式(I)所示的化合物在HCV感染的疾病方面的应用。
本发明的再一目的在于提供一种治疗HCV感染的病人的方法，其特征在于包括给予HCV感染的病人施加有效量的权利要求1所述的化合物的步骤。
本发明的再一目的在于提供式(I)所示的化合物与HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂、HCV NS5b聚合酶抑制剂或其它抗丙肝药物联合用于治疗HCV感染的病人。
本发明式(I)所示的化合物的合成流程如下所示：
合成流程一：
Figure PCTCN2015079652-appb-000014
合成流程二：
Figure PCTCN2015079652-appb-000015
合成流程三：
Figure PCTCN2015079652-appb-000016
Step A：将原料A或中间体2与双联频哪醇硼酸酯在催化剂Pd(dppf)Cl2 和KOAc下于1，4-二氧六环溶剂中在氮气保护下加热至80℃，反应过夜得到中间体1或中间体3。
Step B：再将中间体1或中间体3与原料Bi(其中i＝1、2、3……)在催化剂Pd(dppf)Cl2下，并在1，4-二氧六环和KCO3水溶液的混合溶剂中，于氮气保护下加热至80℃，反应过夜得到中间体2或式(I)所示的目标化合物。
具体实施方式
实施例1化合物1的合成
Figure PCTCN2015079652-appb-000017
化合物1-A
在100mL反应瓶中加入对溴苯乙酸(10g，46.37mmol)，冰浴条件下加入2M二异丙基胺基锂(52mL)的四氢呋喃溶液。室温下反应1h后，加入无水氯化镁(4.88g，51.4mmol)。搅拌0.5h后，于-70℃加入丙酮(2.98g，51.4mmol)，室温反应过夜。将反应液加入水(60mL)中，用盐酸中和至pH＝3～4。甲基叔丁基醚(200mL)萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到11g油状化合物1-A。
化合物1-B
500mL反应瓶中加入化合物1-A(11.0g)，加入二氯甲烷(100mL)溶解，然后于15～20℃加入浓硫酸(55g)，搅拌20分钟，室温下减压除去溶剂，继续搅拌2h。加入约250g冰，析出固体，过滤，二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到10g化合物1-B。
化合物1-C
100mL反应瓶中加入化合物1-B(1.4g，5.35mmol)、间二苯酚(1.2g，11.0mmol)和甲基磺酸(8.4mL)，加热至70℃反应2h。反应完毕，用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析得到1.3g产品即化合物1-C，收率68％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.53(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，5.69(s，1H)，3.64(s，1H)，1.49(s，3H)，1.28(s，3H).
化合物1-D
化合物1-C(1.3g，3.18mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，冰浴条件下加入四氢铝锂(48mg，2.1mmol)，室温搅拌20min。反应用冰水淬灭，加入1M盐酸(20mL)，乙酸乙酯(80mL)萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到化合物1-D粗品1.3g。
化合物1-E
化合物1-D(1.3g，3.17mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，冰盐浴冷却下加入三乙胺(1.28g，12.7mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(Tf2O，2.2g，7.93mmol)，室温反应过夜。二氯甲烷(30mL)稀释，水洗，碳酸钠洗，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱色谱纯化得到420mg化合物1-E。
化合物1-F
化合物1-E(350mg，0.5mmol)、醋酸钾(245mg，2.5mmol)、双联频哪醇硼酸酯(306mg，2.0mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(Pd(dpPf)Cl2，29mg，0.04mmol)及二氧六环(5mL)的混合物，脱气，在氮气下80℃反应过夜。减压浓缩至干，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)混合溶剂(20mL)，搅拌10分钟后过滤，母液减压浓缩至干，制备薄层色谱纯化得到170mg化合物1-F。
化合物1
100mL反应瓶中加入化合物1-F(170mg，0.5mmol)、碳酸钾(289mg，2mmol)的水(1mL)溶液、原料B1(
Figure PCTCN2015079652-appb-000018
420mg，1mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(29mg，0.04mmol)及二氧六环(5mL)。混合物脱气，在氮气下80℃反应过夜。减压浓缩至干，制备薄层色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/丙酮＝70/2/30)得化合物1(71mg)。
化合物1(HCl盐)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.2-15.4(brs，4H)， 8.09(brs，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50-7.65(m，3H)，7.30-7.44(m，4H)，6.61(s，1H)，5.13(m，2H)，4.10-4.20(m，2H)，3.82-4.00(m，4H)，3.56(s，6H)，2.36-2.44(m，2H)，1.90-2.20(m，8H)，1.55(s，6H)，0.83(dd，J＝6.4，2.0Hz，6H)，0.79(d，J＝6.4Hz，6H)；
ESI-LC/MS：m/z 822.5(M+H).
实施例2化合物2的合成
Figure PCTCN2015079652-appb-000019
化合物2-A
100mL反应瓶中加入6-羟基-4，4-二甲基苯并二氢呲喃-2-酮(3.4g，17.47mmol)，在0℃下加入咪唑(1.42g，20.96mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.15g，20.96mmol)，室温下搅拌过夜。用1M盐酸淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化得到浅黄色固体化合物2-A(4.1g)。
化合物2-B
100mL反应瓶中加入化合物2-A(1.58g，5.16mmol)和四氢呋喃(15.6mL)，0℃下加入2M二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)的四氢呋喃溶液(3.09mL)，搅拌25min后，加入N-双三氟甲磺酰基苯胺(2.02g，5.67mmol)，室温搅拌2h。减压浓缩至干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化得1.95g无色油状化合物2-B。
化合物2-C
50mL反应瓶中加入化合物2-B(603mg，1.37mmol)、碳酸钾(475mg，3.45mmol)水溶液(3mL)、原料B2(
Figure PCTCN2015079652-appb-000020
570mg，1.14mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(41mg，0.06mmol)、氯化锂(145mg，3.45mmol)及二氧六环(15mL)。反应混合物脱气，在氮气下100℃反应2h。减压浓缩至干，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～50/1)得化合物2-C(500mg)。
化合物2-D
50mL反应瓶中加入化合物2-C(570mg，0.881mmol)、四氢呋喃(10mL)及四丁基氟化铵(555mg，1.76mmol)，然后室温搅拌2h。二氯甲烷稀释，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～30/1)纯化得375mg化合物2-D。
化合物2-E
50mL反应瓶中加入化合物2-D(300mg，0.54mmol)、二氯甲烷(9mL)及三乙胺(276mg，2.7mmol)，0℃下滴加三氟甲磺酸酐(390mg，1.38mmol)，室温搅拌1.5h。加入4.2mL的1N氢氧化钠水溶液及8mL甲醇，搅拌30min，二氯甲烷稀释，水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物2-E(330mg)。
化合物2-F
方法同化合物1-F的合成，不同之处在于用化合物2-E(200mg，0.355mmol)代替化合物1-E，得到化合物2-F(220mg)。
化合物2
方法同化合物1的合成，不同之处在于用化合物2-F(220mg，0.355mmol)代替化合物1-F，得到80mg化合物2。
化合物2(HCl盐)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.04-15.06(m，4H)，8.11(s，1H)，8.04(s，1H)，8.00-8.03(s，1H)，7.88-7.96(m，4H)，7.68(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.26-7.36(m，3H)，5.85(s，1H)，510-5.20(m，2H)，4.10-4.20(m，2H)，3.82-4.00(m，4H)，3.56-3.67(m，6H)，2.36-2.44(m，2H)，2.00-2.20(m，8H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，6H))，0.78(d，J＝6.4Hz，6H)；
ESI-LC/MS：m/z 925.6(M+H).
实施例3化合物3的合成
Figure PCTCN2015079652-appb-000021
化合物3-A
方法同化合物1-F的合成，不同之处在于用7-溴-3-(4-溴苯基)苯并吡喃-2-酮(150mg，0.3947mmol)代替化合物1-E，得到化合物3-A(95mg)。ESI-LC/MS：m/z 474(M)。
化合物3
方法同化合物1的合成，不同之处在于用化合物3-A(95mg，0.200mol)代替化合物1-F，得到化合物3(50mg)。
化合物3(HCl盐)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.1(brs，2H)，14.85(brs，2H)，8.40(s，1H)，8.25(brs，1H)，8.18(s，1H)，7.90～8.00(m，7H)，7.33(dd，J＝8.0，8.0Hz，2H)，5.17(t，J＝6.8Hz，2H)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，3.83～4.00(m，4H)，3.57(s，6H)；2.33～2.43(m，2H)，2.12～2.22(m，4H)，1.98～2.10(m，4H)，0.751～0.864(m，12H)；
ESI-LC/MS：m/z 807(M+1).
实施例4化合物4的合成
Figure PCTCN2015079652-appb-000022
化合物4-A
在0℃下将氢化钠(2.468g，61.7mmol)加入对溴苯乙酸乙酯(10g，41.1mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中，搅拌30分钟，加入碳酸二乙酯(9.71g， 82.2mmol)，升到室温过夜，倒入冷的2N盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化得到无色油状物即化合物4-A(12.5g，收率：96％)。
化合物4-B
将化合物4-A(4g，12.7mmol)、间溴苯酚(2.196g，12.7mmol)和二苯醚(30mL)加入到单口瓶中，加热到250℃搅拌1小时，常压蒸去二苯醚，升温至290℃，搅拌3小时，冷却至室温，加入甲苯，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得到化合物4-B(2.1g，42％)。
化合物4-C
将化合物4-B(2g，5mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，冰浴下加入氢化钠(303mg，7.6mmol)，搅拌30分钟，加入碘甲烷(1.08g，7.6mmol)，加热到60℃反应5小时，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，干燥后浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化得到黄色固体化合物4-C(630mg，收率31％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.67-7.65(dt，J＝2.0，8.8Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.42-7.40(dt，J＝2.0，8.8Hz，，2H)，3.56(s，3H)。
化合物4-D
方法同化合物1-F的合成，不同之处在于用化合物4-C(500mg，1.2mmol)代替化合物1-E，得到黄色粗产物即化合物4-D(700mg)。
化合物4
方法同化合物1的合成，不同之处在于用化合物4-D(700mg，1.2mmol)代替化合物1-F，得到化合物4(130mg)。
化合物4(盐酸盐)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29-7.33(m，2H)，5.15-5.17(m，2H)，4.10-4.14(t，J＝8.0Hz，2H)，3.85-3.90(m，4H)，3.63(s，3H)，3.39(s，6H)，2.34-2.45(m，2H)，1.95-2.22(m，8H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)，0.78(d，J＝6.8Hz，6H).
ESI-LC/MS m/z：419.4(M/2+H).
实施例5化合物5的合成
Figure PCTCN2015079652-appb-000023
化合物5-A
将Mg(179mg，7.36mmol)和四氢呋喃(30mL)加入到干燥的反应瓶中，氮气保护下，加入1，4-二溴丁烷(0.795g，3.68mmol)和催化量的碘，加热回流3小时至镁屑基本消失。7-溴-3-(4-溴苯基)-苯并吡喃-2-酮(1g，2.63mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，冰浴下缓慢加入上述制备的格式试剂中，加完后升至室温，反应3小时，反应液到入冰的饱和氯化铵中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到化合物5-A(500mg，收率：43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，7.54-7.49(m，3H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.94(s，1H)，1.58-1.56(m，4H)，1.36-1.31(m，4H).
化合物5-B
将化合物5-A(800mg，1.8mmol)和醋酸(10mL)加入到单口瓶中，回流3小时，反应液冷却到室温，倒入水中，过滤，滤饼乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯相饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱层析纯化得到白色固体化合物5-B(270mg，收率36％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.8(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.03(d，J＝1.6Hz，1H)，6.54(s，1H)，2.05-2.01(m，2H)，1.83-1.76(m，4H)，1.71-1.64(m，2H).
化合物5-C
方法同化合物1-F的合成，不同之处在于用化合物5-B代替化合物1-E，得到化合物5-C。ESI-LC/MS：m/z 515(M+1)。
化合物5
方法同化合物1的合成，不同之处在于用化合物5-C代替化合物1-F，得到化合物5。ESI-LC/MS：m/z 847(M+1)。
化合物6～17的合成
原料Bi(其中i＝1、2、3....)可从市场上购得，也可根据下列文献合成
Figure PCTCN2015079652-appb-000024
Figure PCTCN2015079652-appb-000025
以实施例1合成出的化合物1-E
Figure PCTCN2015079652-appb-000026
或实施例2合成出的化合物2-B
Figure PCTCN2015079652-appb-000027
作为原料A，并选择相应的原料Bi，根据合成流程一或合成流程三，可制备得到表1所示的目标化合物。
表1化合物6～17
Figure PCTCN2015079652-appb-000028
Figure PCTCN2015079652-appb-000029
效果实施例HCV复制子细胞抑制活性
按照文献(Science.1999Jul 2；285(5424)：110-3以及J.Virol.2003，Mar；77(5)：3007-19)中所述方法，运用HCV基因型GT1b复制子细胞系统(稳定转染HCV 1b复制子的Huh7细胞)对化合物1～5进行HCV 1b复制子的抑制活性检测。
HCV复制子转染细胞：HCV复制子(野生型1b)转染的Huh7.5.1细胞。将转染细胞接种于96孔板中，8000细胞每孔，在37℃、5％CO2培养24小时。
样品处理：在HCV复制子转染的Huh7.5.1细胞中加入不同浓度的化合物1～5样品，每个浓度设二复孔，并设无样品对照孔。受试样品从受试最高浓度开始，用POD810全自动微孔板预处理系统加不同浓度化合物至细胞中；3倍稀释10个浓度；继续培养72小时。
化合物的活性及细胞毒性测定：
加入Cell Titer-fluor(Promega)测定荧光信号，获得的数据(RFU)用GraphPad Prism软件计算化合物的EC50。
化合物1～5都表现出抑制HCV GT1b基因型的活性，其中化合物1～5的EC50值见表1。
表1化合物1～5对HCV 1b基因型复制子的EC50值
Figure PCTCN2015079652-appb-000030
其中，A表示EC50≤0.010nM；B表示0.010nM＜EC50≤10nM。
工业应用性
本发明的苯并杂环己二烯衍生物具有优异的抗丙肝病毒的效果，具有非常好的工业应用前景。

Claims (12)

  1. 具有通式(I)所示的化合物，
    Figure PCTCN2015079652-appb-100001
    其中，
    当A1为O或S时，A2为CR2，A3为C(R7)(R8)；当A2为O或S时，A1为C(R9)(R10)，A3为CR2；当A3为O或S时，A1为C(R9)(R10)，A2为CR2；
    各个A4独立地为连接键或C(O)；
    Z1、Z2独立地为6～10元芳环、5～10元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～7元环烷环、3～7元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z1、Z2独立地与邻位的R1连接形成一6～10元芳环、5～10元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～7元环烷环、3～7元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z2为连接键；
    各个R1独立地为H、D或卤素；
    各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧羰基、(C1-C8烷基)1-2氨基羰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基；
    各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧羰基、(C1-C8烷基)1-2氨基羰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基；
    或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～7元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原 子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环；
    各个R4独立地为C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基或C6-C10的芳基；
    各个R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C8烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～10元杂环；
    各个R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基、6～10元芳基和5～10元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～12元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于：Z1、Z2独立地为6～8元芳环、5～8元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～6元环烷环、3～6元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z1、Z2独立地与邻位的R1连接形成一6～8元芳环、5～8元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～6元环烷环、3～6元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z2为连接键；优选地Z1为苯环或Z1与邻位的R1连接形成一苯环，Z2为连接键或Z2与邻位的R1连接形成一苯环。
  3. 如权利要求2所述的化合物，其特征在于：A4为连接键，Z1为苯环，Z2为连接键，R1为H，通式(I)形成为通式(Ia)；
    Figure PCTCN2015079652-appb-100002
    或者，A4为连接键，Z1与邻位的R1连接形成一苯环，Z2为连接键，Z2邻位的R1为H，通式(I)形成为通式(Ib)；
    Figure PCTCN2015079652-appb-100003
    或者，A4为连接键，Z1为苯环，Z1邻位的R1为H，Z2与邻位的R1连接形成一苯环，通式(I)形成为通式(Ic)；
    Figure PCTCN2015079652-appb-100004
    或者，A4为连接键，Z1、Z2分别与邻位的R1连接形成一苯环，通式(I)形成为通式(Id)；
    Figure PCTCN2015079652-appb-100005
  4. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于：各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C6烷基)1-2氨基、C1-C6烷氧羰基、(C1-C6烷基)1-2氨基羰基、C1-C6烷基巯基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、C6-C8芳基、C6-C8芳基氧基、糖基氧基、或被1～3个氧取代的C1-C6烷基；
    优选地，各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C4烷基)1-2氨基、C1-C4烷氧羰基、(C1-C4烷基)1-2氨基羰基、C1-C4烷基巯基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C4烷基；
    更优选地，各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C2烷基)1-2氨基、C1-C2烷氧羰基、(C1-C2烷基)1-2氨基羰基、C1-C2烷基巯基、C1-C2 烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C2烷基。
  5. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于：各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C6烷基)1-2氨基、C1-C6烷氧羰基、(C1-C6烷基)1-2氨基羰基、C1-C6烷基巯基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、C6-C8芳基、C6-C8芳基氧基、糖基氧基、或被1～3个氧取代的C1-C6烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～7元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环；
    优选地，各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C4烷基)1-2氨基、C1-C4烷氧羰基、(C1-C4烷基)1-2氨基羰基、C1-C4烷基巯基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C4烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环；
    更优选地，各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C2烷基)1-2氨基、C1-C2烷氧羰基、(C1-C2烷基)1-2氨基羰基、C1-C2烷基巯基、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C2烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环。
  6. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于：各个R4为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基或C6-C8的芳基；R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C6烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的 3～8元杂环；
    优选地，R4为C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基或C6的芳基；R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C4烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～6元杂环；
    更优选地，R4为C1-C2烷基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基或C6的芳基；R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C2烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～6元杂环。
  7. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于：R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、6～8元芳基、5～8元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～1O元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代；
    优选地，R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、6元芳基、5～6元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～8元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代；
    更优选地，R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基或6元芳基，或者R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代。
  8. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于：式(I)中的
    Figure PCTCN2015079652-appb-100006
    独立地为：
    Figure PCTCN2015079652-appb-100007
    其中，R3′为C1-C8烷基，优选为C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，最优选C1-C2烷基。
  9. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物为下列化合物之一：
    Figure PCTCN2015079652-appb-100008
    Figure PCTCN2015079652-appb-100009
  10. 权利要求1所述的化合物在制备预防或治疗病毒感染的药物或者抗病毒的药物中的用途，所述病毒优选肝炎病毒，特别优选丙型肝炎病毒。
  11. 一种治疗HCV感染的病人的方法，其特征在于包括给予HCV感染的病人施加有效量的权利要求1所述的化合物的步骤。
  12. 一种治疗HCV感染的病人的方法，其特征在于权利要求1所述的化合物与HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂、HCV NS5b聚合酶抑制剂或其它抗丙肝药物联合用于治疗HCV感染的病人。
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