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WO2015174417A1 - ピラジン誘導体 - Google Patents

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Publication number
WO2015174417A1
WO2015174417A1 PCT/JP2015/063654 JP2015063654W WO2015174417A1 WO 2015174417 A1 WO2015174417 A1 WO 2015174417A1 JP 2015063654 W JP2015063654 W JP 2015063654W WO 2015174417 A1 WO2015174417 A1 WO 2015174417A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
pharmaceutically acceptable
solvate
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2015/063654
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
明伸 丸山
進 竹内
良昌 高橋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teijin Pharma Ltd
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US15/310,337 priority Critical patent/US9856237B2/en
Priority to MEP-2018-5A priority patent/ME02978B/me
Priority to MX2016014693A priority patent/MX2016014693A/es
Priority to NO15792266A priority patent/NO3144306T3/no
Priority to DK15792266.7T priority patent/DK3144306T3/en
Priority to CA2948797A priority patent/CA2948797A1/en
Priority to CN201580024718.7A priority patent/CN106458998A/zh
Priority to LTEP15792266.7T priority patent/LT3144306T/lt
Priority to ES15792266.7T priority patent/ES2654434T3/es
Priority to SM20180155T priority patent/SMT201800155T1/it
Priority to KR1020167031523A priority patent/KR20170004998A/ko
Priority to SG11201609359WA priority patent/SG11201609359WA/en
Priority to EP15792266.7A priority patent/EP3144306B1/en
Priority to PL15792266T priority patent/PL3144306T3/pl
Priority to RU2016148735A priority patent/RU2016148735A/ru
Priority to RS20180019A priority patent/RS56837B1/sr
Priority to SI201530130T priority patent/SI3144306T1/en
Priority to AU2015260300A priority patent/AU2015260300A1/en
Priority to JP2016519266A priority patent/JP6173576B2/ja
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Priority to PH12016502223A priority patent/PH12016502223A1/en
Priority to IL248900A priority patent/IL248900A0/en
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Priority to CY20181100126T priority patent/CY1119876T1/el
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a pyrazine derivative useful as a pharmaceutical product. More specifically, the pyrazine derivative has URAT1 inhibitory activity, such as gout, hyperuricemia, hypertension, interstitial nephritis and other renal diseases, diabetes, arteriosclerosis, Lesch-Nyhan syndrome, etc.
  • URAT1 inhibitory activity such as gout, hyperuricemia, hypertension, interstitial nephritis and other renal diseases, diabetes, arteriosclerosis, Lesch-Nyhan syndrome, etc.
  • the present invention relates to pyrazine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, and solvates thereof useful for the treatment or prevention of diseases involved.
  • Uric acid is the final product produced by the degradation of purines in the liver.
  • the main excretion route of uric acid in the living body is kidney, about 2/3 is excreted in urine, and the rest is excreted from feces.
  • the blood uric acid level of healthy persons is maintained, hyperuricemia occurs due to excessive uric acid production or decreased uric acid excretion.
  • Hyperuricemia which results in a high blood uric acid level, is a factor that causes gout and urinary calculi, and is also said to be a cause of kidney damage and arteriosclerosis.
  • a gene (SLC22A12) encoding a human kidney urate transporter has been identified.
  • the transporter (ureate transporter 1, URAT1) encoded by this gene is a 12-transmembrane molecule belonging to the OAT family, which expresses mRNA specifically in the kidney, and further, the proximal tubule in human kidney tissue sections Localization on the luminal side was observed.
  • Experiments using the Xenopus oocyte expression system showed uric acid uptake via URAT1.
  • probenecid or benzbromarone that inhibits URAT1 is useful as a therapeutic or prophylactic agent for hyperuricemia and gout (Non-patent Document 2).
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a novel compound having URAT1 inhibitory activity.
  • Another object of the present invention is to provide gout, hyperuricemia, hypertension, interstitial nephritis and other renal diseases, diabetes, arteriosclerosis, containing the novel compound having URAT1 inhibitory activity as an active ingredient. Or a therapeutic or prophylactic agent for a disease involving URAT1, such as Lesch-Nyhan syndrome.
  • another object of the present invention is to provide a URAT1 inhibitor or a pharmaceutical composition having URAT1 inhibitory activity.
  • the present invention is a pyrazine derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Furthermore, the pyrazine derivatives of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof, and solvates thereof have excellent URAT1 inhibitory activity.
  • R 1 is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 alkynyl group, halogen atom, trifluoromethyl group, difluoromethyl Group, cyano group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, nitro group, amino group, di (C 1 -C 6 alkyl) amino group, formyl group, hydroxyl group, C 1 -C A 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkylthio group, or a ⁇ phenyl group or phenoxy group ⁇ optionally substituted by 1 to 3 R a ; R a represents a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalky
  • R b and R c are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group;
  • Z represents any of the groups represented by the following formulas Z1 to Z7,
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, or a nitro group.
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , and R 15 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • R 16 and R 17 are the same or different and each represents a halogen atom; q and r independently represent 0 or 1, W represents a sulfur atom, an oxygen atom, or NR d , R d represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a benzyl group.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pyrazine derivative represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier,
  • a URAT1 inhibitor containing a pyrazine derivative represented by I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient and a pyrazine derivative represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Containing gut, hyperuricemia, hypertension, kidney disease, diabetes, arteriosclerosis, Lesch-Nyhan syndrome, and other diseases involving URAT1, containing an acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient It is a prophylactic or therapeutic agent.
  • URAT1 diseases involving URAT1
  • diseases involving URAT1 such as gout, hyperuricemia, hypertension, interstitial nephritis, and other renal diseases, diabetes, arteriosclerosis, Lesch-Nyhan syndrome, etc.
  • the “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” means a linear or branched aliphatic saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group. Specific examples include butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, and hexyl.
  • the “C 2 -C 6 alkenyl group” means a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms having an unsaturated double bond, such as a vinyl group, 1 -Propenyl group, 2-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 2-buten-1-yl group, 3-buten-1-yl group, 2-pentene-1 -Yl group, 3-penten-1-yl group, 4-penten-1-yl group, 5-hexen-1-yl group, 4-hexen-1-yl group, 3-hexen-1-yl group, 2 -Hexen-1-yl group, 3-methyl-2-buten-1-yl group, 3-methyl-3-penten-1-yl group, 3-methyl-2-penten-1-yl group, 4-methyl -3-penten-1-yl group, 4-methyl-2-penten-1-yl group, and 2- Chill-2-penten-1-yl
  • the “C 2 -C 6 alkynyl group” means a straight or branched aliphatic hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms having an unsaturated triple bond, such as an ethynyl group, 1- Propin-1-yl group, 2-propyn-1-yl group, 2-butyn-1-yl group, 3-butyn-1-yl group, 2-pentyn-1-yl group, 3-pentyn-1-yl Groups, 4-pentyn-1-yl group, 5-hexyn-1-yl group, 4-hexyn-1-yl group, 3-hexyn-1-yl group, 2-hexyn-1-yl group, etc. It is done.
  • the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” means a cyclic aliphatic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, and includes, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. It can be mentioned as a specific group.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” means a linear or branched aliphatic saturated hydrocarbon oxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, Specific examples include an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a pentyloxy group, an isopentyloxy group, and a hexyloxy group.
  • the “C 2 -C 7 alkylcarbonyl group” means a group consisting of “C 1 -C 6 alkyl group” and a carbonyl group.
  • C 1 ⁇ C 6 alkylsulfonyl group in the present invention, means a group consisting of a sulfonyl group and "C 1 ⁇ C 6 alkyl group", for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, an isopropyl Examples include a sulfonyl group, a butylsulfonyl group, an isobutylsulfonyl group, a sec-butylsulfonyl group, a tert-butylsulfonyl group, a pentylsulfonyl group, and a hexylsulfonyl group.
  • di (C 1 -C 6 alkyl) amino group means an amino group in which two identical or different “C 1 -C 6 alkyl groups” are substituted on nitrogen, for example, dimethyl Amino group, diethylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group, dibutylamino group, diisobutylamino group, di (sec-butyl) amino group, di (tert-butyl) amino group, dipentylamino group, dihexylamino group, etc. Is mentioned.
  • the “C 1 -C 6 alkylthio group” means a group consisting of a “C 1 -C 6 alkyl group” and a thio group.
  • a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group examples include butylthio group, isobutylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, pentylthio group, neopentylthio group, tert-pentylthio group, 2-methylbutylthio group, hexylthio group, and isohexylthio group.
  • the “C 1 -C 3 alkylenedioxy group” means a group consisting of C 1 -C 3 alkylene and two oxy groups.
  • methylenedioxy —OCH 2 O—
  • ethylenedioxy —OCH 2 CH 2 O—
  • trimethylene dioxy —OCH 2 CH 2 CH 2 O—
  • propylene dioxy —OCH 2
  • the “C 1 -C 3 alkylene group” means the same carbon atom of a saturated straight-chain or branched aliphatic hydrocarbon having 1 to 3 carbon atoms or 2 hydrogen atoms to 2 different carbon atoms. Means a divalent group produced by loss of methylene, for example, methylene, ethylene, trimethylene group and the like.
  • C such as “C 1 ” represents a carbon atom, and the number attached thereafter represents the number of carbon atoms.
  • C 1 -C 6 represents a range from 1 to 6 carbon atoms.
  • the present invention relates to a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • X 1 represents a nitrogen atom or CH. In either case, a nitrogen atom is more preferable.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, a halogen atom, Trifluoromethyl group, difluoromethyl group, cyano group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, nitro group, amino group, di (C 1 -C 6 alkyl) amino group, formyl group , A hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkylthio group, a phenyl group optionally substituted with 1 to 3 R a , or a substituent substituted with 1 to
  • R a represents a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a cyano group, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a phenyl group, or A phenoxy group is preferable, and among them, a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, an isopropyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a cyano group, a hydroxyl group, a phenyl group, or a phenoxy group is more preferable. Further, the substitution position of R
  • R 2 represents a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, or a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • p represents any integer of 0 to 2. p is preferably 0.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group, or a C 1 -C A C 6 alkoxy group, a C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, a C 1 -C 6 alkylthio group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a cyano group, a phenyl group, a pyridyl group, a phenoxy group, or COOR b To express.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a halogen atom, and more preferably a hydrogen atom, a methyl group, or a chlorine atom.
  • R 4 represents a tetrazolyl group, —COOR c , —CONHSO 2 — (C 1 -C 6 alkyl), or a group represented by any of the following:
  • R b and R c are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 4 is preferably —COOR c , and more preferably a carboxyl group.
  • Z represents any of the groups represented by the following formulas Z1 to Z7.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, or a nitro group.
  • C 1 -C 3 alkylenedioxy group, or phenoxy group, or R 6 and R 7 together form a C 1 -C 3 alkylenedioxy group.
  • R 16 represents a halogen atom, and q represents 0 or 1.
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , and R 15 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, C 1 1 to C 6 represents an alkoxy group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a cyano group, or a di (C 1 to C 6 alkyl) amino group, W represents a sulfur atom, an oxygen atom, or NR d , R 17 are the same or different and each represents a halogen atom, and r represents 0 or 1.
  • R d represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, or a benzyl group.
  • Z is preferably Z1 or Z2, and W is preferably a sulfur atom. Among these, Z is preferably the following formula Z1a or Z2a.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom
  • R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1 -C 6 alkyl group. More preferably, it represents a hydrogen atom, a chlorine atom or a methyl group.
  • R 5 represents a hydrogen atom
  • R 6 and R 7 both represent a chlorine atom
  • R 8 and R 9 both represent a chlorine atom.
  • R 10 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, tri A fluoromethyl group and a cyano group are preferred.
  • a 2-methyl group, a 4-methyl group, an 8-methyl group, a 4-bromo group, an 8-methyl group, or an 8-bromo group is preferable.
  • r is preferably 0.
  • W is preferably a sulfur atom.
  • the substitution position on R 11 and its benzothiophene, benzofuran, or indole ring is preferably 4-position or 5-position, and R 11 is hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, methoxy group, trifluoro A methyl group or a cyano group is preferred.
  • R 11 is hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, methoxy group, trifluoro A methyl group or a cyano group is preferred.
  • a hydrogen atom, 4-methyl group, 4-chloro group, 4-bromo group, 4-trifluoromethyl group, 5-methyl group, 5-chloro group, or 5-trifluoromethyl group is preferable.
  • W is preferably a sulfur atom.
  • the substitution position on R 12 and its benzothiophene, benzofuran, or indole ring is preferably a hydrogen atom or a 5-fluoro group.
  • W is preferably a sulfur atom.
  • the substitution position on R 13 and R 14 and their thiophene, furan or pyrrole ring is preferably 2,4-dichloro substitution.
  • R 15 preferably represents a hydrogen atom.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , p, Z (R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 ,
  • the combination of R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , q, r, R d ), R a , R b , and R c is preferably a combination of the above preferred groups. A combination of these groups is more preferred.
  • pyrazine derivative represented by the formula (I) of the present invention include the following compounds.
  • the present invention also relates to a pharmaceutically acceptable salt of the pyrazine derivative represented by the formula (I).
  • salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and carbonic acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, Acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and other organic acids
  • Salts salts with amino acids such as lysine, arginine, ornithine, glutamic acid and aspartic acid; salts with alkali metals such as sodium, potassium and lithium; salts with alkaline earth metal
  • the various pharmaceutically acceptable salts of the pyrazine derivative represented by the formula (I) can be appropriately produced based on ordinary knowledge in the art.
  • the compounds of the present invention also include stereoisomers, racemates, and all possible optically active forms of pyrazine derivatives represented by formula (I).
  • the compounds of the invention may give rise to tautomers depending on the combination of the substituents, and such tautomers are also included in the compounds of the present invention.
  • the present invention also relates to a solvate of a pyrazine derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • solvents include water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, tert-butanol, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, chloroform, ethyl acetate, diethyl ether, Examples thereof include tert-butyl methyl ether, benzene, toluene, DMF, and DMSO.
  • Particularly preferred are water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and ethyl acetate.
  • the pyrazine derivative represented by the above formula (I) may be synthesized by any method. For example, it can be synthesized as shown in the following schemes AD.
  • Scheme A When X 1 is a nitrogen atom and R 4 is —COOR c , —CONHSO 2 — (C 1 -C 6 alkyl), they can be synthesized as shown in Scheme A below. That is, a commercially available imidazole derivative (A-1) is brominated to obtain a compound (A-2), and then N-alkylated by a reaction using a base / halide compound or a Mitsunobu reaction using an alcohol to give a compound ( A-3) is obtained. A compound (A-4) is obtained by a Stille coupling reaction using the compound (A-3) and a tin derivative. The compound (A-5) can be obtained by hydrolyzing the ester group as necessary. Further, an acylsulfonamide (A-6) can be obtained by performing a condensation reaction with an alkylsulfonamide as necessary.
  • Preferable reagents for bromination from the compound (A-1) to (A-2) in Scheme A include bromine and N-bromosuccinimide (NBS).
  • the solvent in this reaction is not particularly limited.
  • ethers such as tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and 1,2-diethoxyethane, acetonitrile, dichloromethane, and tetrachloride
  • halogen solvents such as carbon, and mixed solvents thereof. This reaction is carried out at 0 ° C. to 100 ° C., preferably at room temperature to 50 ° C.
  • the compound (A-3) can be obtained by a reaction using a base and a halide compound or a Mitsunobu reaction using an alcohol.
  • the base when a base and a halide compound are used include potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, and sodium hydride. Among these, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, and diisopropyl are preferable bases. Ethylamine is mentioned.
  • Examples of halide compounds include chlorides, bromides, and iodides, and chlorides and bromides are preferred halide compounds.
  • the reaction temperature in the presence of a base and a halide compound is preferably from room temperature to 150 ° C., more preferably from 50 ° C. to 120 ° C.
  • the solvent in this reaction is not particularly limited.
  • ethers such as tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and 1,2-diethoxyethane, dimethylformamide, and N-methyl
  • amides such as pyrrolidone, toluene, xylene, and mixed solvents thereof.
  • the alkylation from the compound (A-2) to the compound (A-3) proceeds also by Mitsunobu reaction with alcohol.
  • a compound (A-3) is obtained by reacting a phosphine compound, a condensing agent, an alcohol, and a compound (A-2) in an inert solvent.
  • the phosphine include tributylphosphine, triphenylphosphine, and tricyclohexylphosphine, with triphenylphosphine being preferred.
  • the condensing agent include diethyl azodicarboxylate (DEAD) and diisopropyl azodicarboxylate (DIAD).
  • the reaction temperature of this Mitsunobu reaction may be any of 0 ° C.
  • reaction temperatures include room temperature to 80 ° C.
  • the solvent for Mitsunobu reaction is not particularly limited.
  • ethers such as tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and 1,2-diethoxyethane, dimethylformamide, and N-methyl
  • amides such as pyrrolidone, halogen solvents such as dichloromethane, toluene, xylene, and mixed solvents thereof.
  • Stille coupling reaction from compound (A-3) to compound (A-4) involves heating compound (A-3), tin derivative, palladium catalyst, and base in a solvent inert to the reaction. proceed. This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere.
  • a tin derivative a trialkyltin derivative can be mentioned as a preferred example.
  • the palladium catalyst include [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (PdCl 2 (dppf)), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (PPh 3 ) 4 ), and the like. It is preferable to use it.
  • potassium carbonate and a cesium carbonate can be mentioned as a preferable base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited.
  • ethers such as tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and 1,2-diethoxyethane, dimethylformamide, and N-methyl
  • amides such as pyrrolidone, toluene, xylene, and a mixed solvent thereof. This reaction proceeds if the reaction is carried out at 50 ° C. to 150 ° C., but is preferably carried out at 80 ° C. to 120 ° C.
  • Hydrolysis reaction from compound (A-4) to compound (A-5) is performed by reacting compound (A-4) with an equal amount or a small excess of base in a mixed solvent inert to the reaction and water. To make progress. Usually, the reaction is performed for 1 to 24 hours.
  • Preferred bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide.
  • the solvent is not particularly limited, but it is preferable to react in an organic solvent such as tetrahydrofuran (THF), methanol, and alcohols such as ethanol and a mixed solvent of water.
  • the condensation reaction from compound (A-5) to compound (A-6) proceeds by reacting compound (A-5) with alkylsulfonamide in the presence of a base and a condensing agent in an inert solvent.
  • the solvent include ethers such as tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and 1,2-diethoxyethane, halogen solvents such as dichloromethane and carbon tetrachloride, acetonitrile, and These mixed solvents are exemplified.
  • Preferred solvents include tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide, and dichloromethane.
  • Examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydride and the like, and a preferable base is triethylamine or diisopropylethylamine.
  • Condensation agents include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diphenylphosphoric acid azide (DPPA), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI or WSC), O- (7-azabenzotriazole- 1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N ′ -Tetramethyluronium, tetrafluoroborate (TATU) and the like are mentioned, and WSC is preferable.
  • the reaction temperature may be 0 ° C. to 100 ° C., but the preferred reaction temperature is room temperature to 50 ° C.
  • Scheme B When X 1 is a nitrogen atom and R 4 is COOR C , —CONHSO 2 — (C 1 -C 6 alkyl), they can be synthesized as shown in Scheme B below. That is, after obtaining compound (B-3) by imidazole ring formation reaction using compound (B-1) and compound (B-2), reaction using base / halide compound, or Mitsunobu reaction using alcohol N-alkylation is carried out to obtain compound (B-4). If necessary, the compound (B-5) can be obtained by hydrolyzing the ester group in the same manner as in Scheme A.
  • compound (B-7) is obtained by N-alkylation reaction of compound (B-6) that can be easily synthesized as another route, and then compound (B- Further, compound (B-4) can also be obtained by CO insertion reaction in alcohol using palladium.
  • the compound (B-1) and the compound (B-2) for example, in the presence of 2 equivalents or more, preferably 10 equivalents or more of ammonium acetate in acetic acid, the compound ( It proceeds by heating B-1) and compound (B-2).
  • the reaction temperature for this reaction is preferably from room temperature to 150 ° C, more preferably from 50 ° C to 120 ° C.
  • the N-alkylation reaction of compound (B-3) and the hydrolysis reaction of compound (B-4) are preferably carried out under the conditions described in Scheme A.
  • the N-alkylation reaction from compound (B-6) to compound (B-7) and the bromination from compound (B-7) to compound (B-8) are carried out under the conditions described in Scheme A. preferable.
  • the CO insertion reaction from the compound (B-8) to the compound (B-4) proceeds by heating in a CO atmosphere using a palladium catalyst, a base and the compound (B-8) in an alcohol solvent.
  • a palladium catalyst for the alcohol solvent, methanol or ethanol is preferred.
  • the palladium catalyst [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (PdCl 2 (dppf)), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (PPh 3 ) 4 ) or the like is preferable.
  • the base is preferably triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the reaction temperature of this reaction is preferably room temperature to 150 ° C, more preferably 50 ° C to 90 ° C.
  • An acylsulfonamide (C-5) can be obtained by performing a condensation reaction with an alkylsulfonamide as necessary.
  • Compound (C-7) can be obtained by subjecting Compound (C-3) to Horner-Emmons reaction to obtain Compound (C-6), followed by hydrolysis.
  • the N-alkylation reaction from the compound (C-1) to the compound (C-2) in the scheme C and the subsequent Stille coupling reaction of the compound (C-2) are preferably performed under the conditions described in the scheme A. .
  • the oxidation reaction of the compound (C-3) a pinic oxidation reaction is widely known, and conditions using sodium chlorite and sodium dihydrogen phosphate in the presence of 2-methyl-2-butene are preferable.
  • a reaction solvent it is preferable to use a mixed solvent of alcohols such as tetrahydrofuran (THF), tert-butanol and propanol and water.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to 50 ° C.
  • compound (C-3) is reacted with ethyl diethylphosphonoacetate in THF in the presence of a base such as sodium hydride or nBuLi. It progresses by that.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C. to room temperature.
  • Subsequent hydrolysis is preferably performed under the conditions described in Scheme A.
  • Scheme D When X 1 is a nitrogen atom and R 4 is a tetrazolyl group, acrylic acid or thiomethylpropanoic acid, the reaction can be carried out as shown in Scheme D below. That is, for the tetrazole compound, a cyano group was introduced using palladium into compound (D-1) obtained by the same method as compound (B-8) described in Scheme B above, and compound (D-2 Then, the compound (D-3) can be obtained by converting the cyano group into a tetrazolyl group using sodium azide. In the case of acrylic acid, compound (D-5) can be obtained by subjecting compound (D-1) to Heck reaction to give compound (D-4) and then hydrolysis reaction.
  • the cyanation reaction from compound (D-1) to compound (D-2) is carried out by using [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (PdCl 2 (dppf)) in DMF, Alternatively, a condition in which a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (PPh 3 ) 4 ) and Zn (CN) 2 are heated is preferable. This reaction is carried out at 50 to 150 ° C, preferably 80 to 100 ° C.
  • the conversion from the compound (D-2) to the compound (D-3) is preferably performed under the condition of reacting triethylamine hydrochloride with sodium azide in DMF. This reaction is carried out at 100 to 170 ° C, preferably 120 to 150 ° C.
  • the Heck reaction from the compound (D-1) to the compound (D-4) is carried out by using [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (dichloromethane) in acetonitrile or an amide solvent such as DMF or DMA.
  • Palladium catalysts such as (PdCl 2 (dppf)) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (PPh 3 ) 4 ), bases such as potassium carbonate, potassium acetate, triethylamine or diisopropylethylamine, compounds (D- Proceed under heating conditions using 1) and acrylate.
  • This reaction proceeds from room temperature to 150 ° C, preferably from 80 ° C to 140 ° C.
  • the hydrolysis is preferably performed under the conditions described in Scheme A.
  • the S-alkylation from compound (D-6) to compound (D-7) is preferably carried out under the same conditions as the N-alkylation in Scheme A, more preferably conditions using a base and a halide compound. It is.
  • the hydrolysis is preferably performed under the conditions described in Scheme A.
  • the pyrazine derivative represented by the formula (I) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvate thereof can be used as a URAT1 inhibitor.
  • at least one selected from the group consisting of gout, hyperuricemia, hypertension, interstitial nephritis and other renal diseases, diabetes, arteriosclerosis, and Lesch-Nyhan syndrome which can be clinically applied as a URAT1 inhibitor. It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for two diseases.
  • the therapeutic or prophylactic agent for gout, hyperuricemia and the like containing the pyrazine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient is a carrier ordinarily used for formulation.
  • the carrier or excipient for the preparation may be either solid or liquid, such as lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, etc. The usual thing is mentioned.
  • Administration may be in any form of oral administration such as tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, or parenteral administration such as injections such as intravenous injection and intramuscular injection, suppositories, and transdermal. Good.
  • prevention means prevention of morbidity or onset in an individual who has not yet been affected or developed, and “treatment” cures a disease or symptom in an already afflicted or onset Means to suppress or improve.
  • the effective amount of the active ingredient in the URAT1 inhibitor, therapeutic agent or prophylactic agent of the present invention varies depending on the administration route, patient age, sex, and degree of disease, but is usually about 0.1 to 100 mg / day.
  • the number of times of administration is usually 1 to 3 times / day and 1 to 7 times / week, and it is preferable to prepare the preparation so as to satisfy such conditions.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or a dose exceeding the above range may be required.
  • the structure of the isolated new compound was confirmed by mass spectrometry using a single quadrupole instrument equipped with 1 H-NMR and / or an electron spray source, and other appropriate analytical methods.
  • 1 H-NMR spectrum 400 MHz, DMSO-d 6 , CDCl 3 , or CD 3 OD
  • the chemical shift ( ⁇ : ppm) and the coupling constant (J: Hz) are shown.
  • the measured value observed as [M + H] + that is, a value obtained by adding proton (H + ) to the compound molecular mass (M) is shown.
  • [M ⁇ H] ⁇ represents a measured value observed as a value in which the proton (H + ) deviates from the compound molecular weight (M).
  • HPLC high-performance liquid chromatography
  • TOF-MS Time Of Flight-Mass Spectroscopy
  • Mass that is, the actually measured value in which the proton (H + ) deviates from the molecular mass (M) of the compound), the calculated value of [M ⁇ H] ⁇ (Pred .Mass) and a composition formula (Formula) calculated from the actually measured [MH] ⁇ value.
  • Ethyl 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate (manufactured by Sigma-Aldrich) (7.5 g, 48.7 mmol) was dissolved in acetonitrile (120 mL), and N-bromosuccinimide (10. 4 g, 58.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Ethyl 2- (triphenylphosphoranylidene) acetate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (11.1 g, 31.9 mmol) was dissolved in dichloromethane (100 mL), and acetyl chloride (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was cooled with ice. Yakuhin Kogyo Co., Ltd.) (2.5 mL, 35.0 mmol) and N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide (BSA) (9.74 mL, 40.0 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • BSA O-bis (trimethylsilyl) acetamide
  • Example 17 Uric acid transport inhibition test using human URAT1-expressing cells A test compound was dissolved in DMSO (manufactured by Sigma) so as to have a concentration of 20 mM, and then adjusted to a target concentration at the time of use.
  • Human URAT1 (hURAT1) full-length cDNA (manufactured by Origen, NCBI Reference Sequence: NM — 144585) was subcloned into the expression vector pCMV6-Kan / Neo (manufactured by Origen), and liposome method using Lipofectamine 2000 (manufactured by Invitrogen).
  • the human URAT1 gene was introduced into human embryonic kidney-derived cells (HEK293 cells), and HEK293 cells that expressed the human URAT1 gene due to geneticin resistance were selected. It was confirmed that the human URAT1 gene expressed its function using as an index the transport of uric acid labeled with 14 C into cells.
  • Human URAT1-expressing HEK293 cells were seeded in a 24-well cell culture dish at 3 ⁇ 10 5 cells / mL / well, and Dulbecco's modified Eagle medium (D-MEM medium) containing 10% fetal bovine serum at 37 ° C. After culturing for 2 days, the following uric acid transport inhibition test was performed.
  • D-MEM medium Dulbecco's modified Eagle medium
  • HBSS Hanks' Balanced Salt Solution
  • HBSS / Na-gluconate Na-gluconate
  • various concentrations of the Example compounds and radioligand (14 C labeled with uric acid; final concentration 25 [mu] M) described in Table 4 was pre-heated to 37 ° C. 14 including C -The uric acid solution was added and the uptake reaction was carried out by incubation at 37 ° C for 5 minutes.
  • the radioactivity indicating URAT1 specific uric acid transport (radioactivity in human URAT1-expressing cells HEK293 cells in the absence of the Example compound (DMSO added)) is defined as 100%, and the uric acid transport rate (% of control) at each concentration of the Example compound. uptake) was calculated, and the concentration of the example compound (IC 50 ) at which the uric acid transport rate was inhibited by 50% was determined.
  • the results are shown in the following table.
  • symbols (*, **, ***) in the table represent the following inhibitory activity values.
  • Example 18 Test for efficacy evaluation of capuchin capuchin monkeys Test compounds (3 mg / kg to 30 mg / kg) suspended in 0.5% methylcellulose solution were administered to capuchin capuchin monkeys through the nasal cavity and into the stomach using a disposable catheter and syringe. . Blood before administration, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 8 hours, 12 hours and 24 hours after administration, 4 hours from immediately after administration, 4 to 8 hours after administration, 8 to 16 hours after administration Urine samples were collected between 16 and 24 hours after administration. The concentrations of uric acid and creatinine in the collected blood and urine samples were measured with an automatic analyzer (JEOL Ltd.).
  • Uric acid was measured using L-type Wako UA ⁇ F (Wako Pure Chemical Industries), and creatinine was measured using L-type Wako Creatinine ⁇ F (Wako Pure Chemical Industries).
  • the uric acid clearance was calculated from the uric acid concentration in blood and urine, and the creatinine clearance was calculated from the creatinine concentration in the same manner.
  • Uric acid excretion rate (%) (Uric acid clearance / creatinine clearance) ⁇ 100
  • the pyrazine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is used as a pharmaceutical product.

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Abstract

　本発明は、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療剤又は予防剤として有用な式（Ｉ）で表される新規ピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物に関する。（式中の各記号は明細書中に定義されるとおりである。）

Description

ピラジン誘導体
　本発明は、医薬品として有用なピラジン誘導体に関する。さらに詳しくは、該ピラジン誘導体はＵＲＡＴ１の阻害活性を有し、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療又は予防に有用なピラジン誘導体及びその医薬上許容される塩、ならびにそれらの溶媒和物に関する。
　尿酸はプリン体が肝臓で分解されて生じる最終生成物である。生体内の尿酸の主な排泄経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。健常人の血中尿酸値は維持されているが、尿酸産生が過剰になるか、又は尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。
　血中尿酸値が高い状態となる高尿酸血症は、痛風や尿路結石を引き起こす要因であり、さらに腎障害や、動脈硬化への一因ともいわれている。また近年、血中尿酸値が高いほどメタボリックシンドローム、高血圧等の生活習慣病や、慢性腎臓病などの発症率が高いという研究報告も増えており、これらの疾患の危機因子と認識されつつある。それゆえ、高尿酸血症の改善は、様々な疾患の改善につながることが期待される（非特許文献１）。
　近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子（ＳＬＣ２２Ａ１２）が同定された。本遺伝子よりコードされるトランスポーター（ｕｒａｔｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ　１、ＵＲＡＴ１）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子であり、腎臓特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験より、ＵＲＡＴ１を介する尿酸取り込みが示された。更に、ＵＲＡＴ１を阻害するプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）又はベンズブロマロン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ）が、高尿酸血症や、痛風等の治療剤又は予防剤として有用であることが報告されている（非特許文献２）。
日本痛風・核酸代謝学会ガイドライン改訂委員会編集　高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン　第２版、メディカルレビュー社（２０１０） Ｅｎｏｍｏｔｏ　Ａ．ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ　４１７，４４７－４５２（２００２）
　本発明が解決しようとする課題は、ＵＲＡＴ１阻害活性を有する新規化合物を提供することである。
　また、本発明のもう１つの課題は、前記ＵＲＡＴ１阻害活性を有する新規化合物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療又は予防薬を提供することである。
　さらに、本発明のもう１つの課題は、ＵＲＡＴ１阻害活性を有するＵＲＡＴ１阻害薬又は医薬組成物を提供することである。
　本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究した結果、以下の発明に到達した。すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。更に、本発明のピラジン誘導体及びその医薬上許容される塩、ならびにそれらの溶媒和物は、優れたＵＲＡＴ１阻害活性を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、
Ｘ１は、窒素原子、又はＣＨを表し、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ２～Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、又は１～３個のＲａで置換されていてもよい｛フェニル基、もしくはフェノキシ基｝を表し、
Ｒａは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基を表し、
ｐは、０～２のいずれかの整数を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、又はＣＯＯＲｂを表し、
Ｒ４は、テトラゾリル基、－ＣＯＯＲｃ、－ＣＯＮＨＳＯ２－(Ｃ１～Ｃ６アルキル)、又は以下のいずれかで示される基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、
Ｚは、下記式Ｚ１～Ｚ７で示される基のいずれかを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Ｒ５は、水素原子、又はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、
Ｒ６、及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、もしくはフェノキシ基を表すか、又はＲ６とＲ７が一緒になってＣ１～Ｃ３アルキレンジオキシ基を形成し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、又はジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ基を表し、
Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって、ハロゲン原子を表し、
ｑ及びｒは、独立に、０又は１を表し、
Ｗは、硫黄原子、酸素原子、又はＮＲｄを表し、
Ｒｄは、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、又はベンジル基を表す。］
　また、本発明は上記式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、上記式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＵＲＡＴ１阻害剤、ならびに、上記式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、及びレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の予防剤又は治療剤である。
　本発明によれば、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療又は予防剤として有用な新規ピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物が提供される。
　本明細書で単独又は組み合わせて用いられる用語を以下に説明する。特段の記載がない限り、各置換基の説明は、各部位において共通するものとする。また、置換基及び変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にだけ許される。置換基自身が２つ以上の基で置換される場合、これらの多数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素又は異なる炭素に存在し得る。
　本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味する。
　本発明において「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。
　本発明において「Ｃ２～Ｃ６アルケニル基」とは、不飽和二重結合をもつ炭素数２～６個の直鎖又は分岐状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、２－ブテン－１－イル基、３－ブテン－１－イル基、２－ペンテン－１－イル基、３－ペンテン－１－イル基、４－ペンテン－１－イル基、５－ヘキセン－１－イル基、４－ヘキセン－１－イル基、３－ヘキセン－１－イル基、２－ヘキセン－１－イル基、３－メチル－２－ブテン－１－イル基、３－メチル－３－ペンテン－１－イル基、３－メチル－２－ペンテン－１－イル基、４－メチル－３－ペンテン－１－イル基、４－メチル－２－ペンテン－１－イル基、及び２－メチル－２－ペンテン－１－イル基等が挙げられる。
　本発明において「Ｃ２～Ｃ６アルキニル基」とは、不飽和三重結合をもつ炭素数２～６個の直鎖又は分岐状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、１－プロピン－１－イル基、２－プロピン－１－イル基、２－ブチン－１－イル基、３－ブチン－１－イル基、２－ペンチン－１－イル基、３－ペンチン－１－イル基、４－ペンチン－１－イル基、５－ヘキチン－１－イル基、４－ヘキチン－１－イル基、３－ヘキチン－１－イル基、及び２－ヘキチン－１－イル基等が挙げられる。
　本発明において「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３～６個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。
　本発明において「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１～６の直鎖、又は分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素オキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を具体的な基として挙げることができる。
　本発明において「Ｃ２～Ｃ７アルキルカルボニル基」とは、「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とカルボニル基からなる基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ｎ‐ペンチルカルボニル基、ｓｅｃ‐ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ‐ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、２‐メチルブチルカルボニル基、３‐メチルブチルカルボニル基、１‐エチルプロピルカルボニル基、１，１－ジメチルプロピルカルボニル基、１，２－ジメチルプロピルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、４‐メチルペンチルカルボニル基、３‐メチルペンチルカルボニル基、２‐メチルペンチルカルボニル基、１‐メチルペンチルカルボニル基、３，３‐ジメチルブチルカルボニル基、２，２‐ジメチルブチルカルボニル基、１，１‐ジメチルブチルカルボニル基、１，２‐ジメチルブチルカルボニル基、１，３‐ジメチルブチルカルボニル基、２，３‐ジメチルブチルカルボニル基、１‐エチルブチルカルボニル基、２‐エチルブチルカルボニル基、及びｎ‐ヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
　本発明において「Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とスルホニル基からなる基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ－ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、及びヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
　本発明において「ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なる２個の「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」が、窒素上に置換したアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ－ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、及びジヘキシルアミノ基等が挙げられる。
　本発明において「Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基」とは、「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とチオ基とからなる基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ－ペンチルチオ基、２－メチルブチルチオ基、ヘキシルチオ基、及びイソヘキシルチオ基等が挙げられる。
　本発明において「Ｃ１～Ｃ３アルキレンジオキシ基」とは、Ｃ１～Ｃ３アルキレンと、２個のオキシ基とからなる基を意味する。例えば、メチレンジオキシ（－ＯＣＨ２Ｏ－）、エチレンジオキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）、トリメチレンジオキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）、及びプロピレンジオキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－）基等が挙げられる。
　本発明において「Ｃ１～Ｃ３アルキレン基」とは、炭素数が１～３個の飽和の直鎖または分岐状脂肪族炭化水素の同一の炭素原子もしくは異なる炭素原子２個から水素原子２個が失われて生ずる２価の基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、及びトリメチレン基等が挙げられる。
　なお、上記定義のうち、例えば「Ｃ１」などの「Ｃ」は炭素原子を表し、その後に付く数字は炭素数を表す。例えば、「Ｃ１～Ｃ６」は炭素数１から炭素数６までの範囲を表す。
　本発明は、前記式（Ｉ）で表される化合物もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　前記式（Ｉ）中、Ｘ１は、窒素原子、又はＣＨを表す。いずれの場合も好ましいが、窒素原子がより好ましい。
　前記式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ２～Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、１～３個のＲａで置換されていてもよいフェニル基、又は１～３個のＲａで置換されていてもよいフェノキシ基を表す。
　Ｒａは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基を表す。
　Ｒ１としては、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、フェニル基、又はフェノキシ基が好ましく、中でも、水素原子、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基、水酸基、フェニル基、又はフェノキシ基がより好ましい。
　また、Ｒ１の置換位置としては、下記式（Ｉａ）で表されるように、メタ位であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　前記式（Ｉ）中、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基を表す。ｐは、０～２のいずれかの整数を表す。
　ｐとしては０が好ましい。
　前記式（Ｉ）中、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、又はＣＯＯＲｂを表す。
　Ｒ３としては、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子が好ましく、中でも、水素原子、メチル基、塩素原子がより好ましい。
　前記式（Ｉ）中、Ｒ４は、テトラゾリル基、－ＣＯＯＲｃ、－ＣＯＮＨＳＯ２－(Ｃ１～Ｃ６アルキル)、又は以下のいずれかで示される基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１～Ｃ６アルキル基を表す。
　Ｒ４としては、－ＣＯＯＲｃが好ましく、中でも、カルボキシル基がより好ましい。
　前記式（Ｉ）中、Ｚは、下記式Ｚ１～Ｚ７で示される基のいずれかを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　Ｚ１において、Ｒ５は、水素原子、又はＣ１～Ｃ６アルキル基を表す。Ｒ６、及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ３アルキレンジオキシ基、もしくはフェノキシ基を表すか、又はＲ６とＲ７が一緒になってＣ１～Ｃ３アルキレンジオキシ基を形成する。Ｒ１６は、ハロゲン原子を表し、ｑは０又は１を表す。
　Ｚ２～Ｚ７において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、又はジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ基を表し、Ｗは、硫黄原子、酸素原子、又はＮＲｄを表し、Ｒ１７は、同一又は異なって、ハロゲン原子を表し、ｒは、０又は１を表す。Ｒｄは、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、又はベンジル基を表す。
　Ｚとしては、Ｚ１又はＺ２が好ましく、その際、Ｗは硫黄原子が好ましい。
　中でも、Ｚは、下記式Ｚ１ａ又はＺ２ａが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　Ｒ５としては、水素原子が好ましく、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９としては、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１～Ｃ６アルキル基を表すのが好ましい。水素原子、塩素原子、又はメチル基を表すのがより好ましい。Ｚ１ａの場合、Ｒ５が水素原子、Ｒ６及びＲ７が共に塩素原子を表すのがより好ましい。Ｚ２ａの場合、Ｒ８及びＲ９が共に塩素原子を表すのがより好ましい。
　Ｚ３としては、Ｒ１０とそのナフタレン環上における置換位置は、２位、４位、８位が好ましく、Ｒ１０は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基が好ましい。中でも、２－メチル基、４－メチル基、８－メチル基、４－ブロモ基、８－メチル基、又は８－ブロモ基が好ましい。ｒは、０であることが好ましい。
　Ｚ４としては、Ｗは硫黄原子が好ましい。Ｒ１１とそのベンゾチオフェン、ベンゾフラン、又はインドール環上における置換位置は、４位、５位が好ましく、Ｒ１１は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、又はシアノ基が好ましい。中でも、水素原子、４－メチル基、４－クロロ基、４－ブロモ基、４－トリフルオロメチル基、５－メチル基、５－クロロ基、又は５－トリフルオロメチル基が好ましい。
　Ｚ５としては、Ｗは硫黄原子が好ましい。Ｒ１２とそのベンゾチオフェン、ベンゾフラン、又はインドール環上における置換位置は、水素原子、又は５－フルオロ基が好ましい。
　Ｚ６としては、Ｗは硫黄原子が好ましい。Ｒ１３及びＲ１４とそのチオフェン、フラン、又はピロール環上における置換位置は、２，４－ジクロロ置換が好ましい。
　Ｚ７としては、Ｒ１５は水素原子を表すのが好ましい。
　前記式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、Ｚ（Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｑ、ｒ、Ｒｄ）、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃの組合せとしては、それぞれについて上記した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、より好ましいとした基を組み合わせたものがより好ましい。
　本発明の式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体の具体例としては以下の化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　このうち、好ましい化合物は、下記表に示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　本発明は、式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体の医薬上許容される塩にも関する。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
　式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体の医薬上許容される前記各種の塩は、当技術分野の通常の知識に基づいて適宜製造することができる。
　本発明の化合物には、式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体の立体異性体、ラセミ体、及び可能なすべての光学活性体も含まれる。また、発明の化合物は、各置換基の組み合わせによって互変異性体を生じる場合があり、このような互変異性体も本発明の化合物に含まれる。
　本発明は、式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体、またはその医薬上許容される塩の溶媒和物にも関する。そのような溶媒としては、水、メタノ－ル、エタノ－ル、１－プロパノール、２－プロパノール、ブタノ－ル、ｔｅｒｔ－ブタノ－ル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエ－テル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエ－テル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、及びＤＭＳＯ等を挙げることができる。特に、水、メタノ－ル、エタノ－ル、１－プロパノール、２－プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
　＜一般合成例＞
　上記式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体の合成はいかなる方法で行ってもよいが、例えば、以下のスキームＡ～Ｄに示すように合成することができる。
　１）スキームＡ
　Ｘ１が窒素原子、Ｒ４が－ＣＯＯＲｃ、－ＣＯＮＨＳＯ２－(Ｃ１～Ｃ６アルキル)の場合、下記スキームＡで示したように合成することができる。すなわち、市販のイミダゾール誘導体（Ａ－１）をブロモ化して化合物（Ａ－２）を得た後に、塩基・ハライド化合物を用いた反応、もしくはアルコールを用いた光延反応でＮ－アルキル化して化合物（Ａ－３）を得る。化合物（Ａ－３）とスズ誘導体を用いたＳｔｉｌｌｅカップリング反応により、化合物（Ａ－４）を得る。必要に応じてエステル基を加水分解することで、化合物（Ａ－５）を得ることができる。さらに必要に応じてアルキルスルホンアミドとの縮合反応を行うことで、アシルスルホンアミド体（Ａ－６）を得ることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　スキームＡにおける化合物（Ａ－１）から（Ａ－２）への臭素化の好ましい試薬としては、臭素、及びＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を挙げることができる。また本反応における溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、及び１，２－ジエトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル、ジクロロメタン、及び四塩化炭素等のハロゲン溶媒、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。本反応は０℃から１００℃で反応するが、室温から５０℃で行うのが好ましい。
　化合物（Ａ－２）から（Ａ－３）へのＮ－アルキル化は、塩基及びハライド化合物を用いた反応、またはアルコールを用いた光延反応で化合物（Ａ－３）を取得することができる。塩基及びハライド化合物を用いた場合の塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び水素化ナトリウムを挙げることができるが、このうち好ましい塩基として炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。またハライド化合物としては、塩化物、臭化物、及びヨウ化物が挙げられるが、塩化物、及び臭化物が好ましいハライド化合物として挙げられる。塩基及びハライド化合物存在下での反応温度は、室温から１５０℃が好ましいが、より好ましくは５０℃から１２０℃で反応させるのが良い。また本反応における溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、及び１，２－ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、及びＮ－メチルピロリドン等のアミド類、トルエン、キシレン、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、化合物（Ａ－２）から化合物（Ａ－３）へのアルキル化は、アルコールとの光延反応でも進行する。光延反応の条件としては、不活性な溶媒中、ホスフィン化合物、縮合剤、アルコール、及び化合物（Ａ－２）を反応させることで、化合物（Ａ－３）が得られる。ホスフィンとしては、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、及びトリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられるが、好ましくはトリフェニルホスフィンを挙げることができる。また縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を好ましい縮合剤として挙げることができる。本光延反応の反応温度は、０℃から１００℃のいずれでもよいが、好ましい反応温度としては、室温から８０℃を挙げることができる。また光延反応の溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、及び１，２－ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、及びＮ－メチルピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、トルエン、キシレン、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　化合物（Ａ－３）から化合物（Ａ－４）へのＳｔｉｌｌｅカップリング反応は、化合物（Ａ－３）、スズ誘導体、パラジウム触媒、及び塩基を、反応に不活性な溶媒中で加熱させることで進行する。本反応は、不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。スズ誘導体としては、トリアルキルスズ誘導体を好ましい例として挙げることができる。またパラジウム触媒としては、　［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等を用いることが好ましい。また塩基としては、炭酸カリウム、及び炭酸セシウムを好ましい塩基として挙げることができる。また本反応における溶媒は特に限定しないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、及び１，２－ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、及びＮ－メチルピロリドン等のアミド類、トルエン、キシレン、ならびにこれらの混合溶媒を用いるのが良い。本反応は５０℃から１５０℃で反応すれば進行するが、８０℃から１２０℃で行うのが好ましい。
　化合物（Ａ－４）から化合物（Ａ－５）への加水分解反応は、反応に不活性な溶媒と水の混合溶媒中、化合物（Ａ－４）に等量、あるいは小過剰の塩基を反応させることで進行する。通常１～２４時間反応させることによって行われる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化リチウムを挙げることができる。また溶媒は特に限定しないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、及びエタノール等のアルコール類等の有機溶媒と水の混合溶媒中で反応させるのが好ましい。
　化合物（Ａ－５）から化合物（Ａ－６）への縮合反応は、不活性な溶媒中、塩基及び縮合剤存在下、化合物（Ａ－５）とアルキルスルホンアミドを反応させることで進行する。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、及び１，２－ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、及び四塩化炭素等のハロゲン溶媒、アセトニトリル、ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド、及びジクロロメタンを挙げることができる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び水素化ナトリウム等を挙げることができるが、好ましい塩基はトリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンである。縮合剤については、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩまたはＷＳＣ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）等が挙げられるが、好ましくはＷＳＣである。反応温度は、０℃から１００℃のいずれでもよいが、好ましい反応温度としては、室温から５０℃である。
　２）スキームＢ
　Ｘ１が窒素原子、Ｒ４がＣＯＯＲＣ、－ＣＯＮＨＳＯ２－(Ｃ１～Ｃ６アルキル)の場合、下記スキームＢのように合成することができる。すなわち、化合物（Ｂ－１）と化合物（Ｂ－２）を用いたイミダゾール環形成反応により化合物（Ｂ－３）を得た後、塩基・ハライド化合物を用いた反応、またはアルコールを用いた光延反応でＮ－アルキル化を行い、化合物（Ｂ－４）を得る。必要に応じて、スキームＡと同様にエステル基を加水分解することで、化合物（Ｂ－５）を得ることができる。また、Ｒ３が水素原子の場合、別ルートとして容易に合成可能な化合物（Ｂ－６）のＮ－アルキル化反応により化合物（Ｂ－７）を得た後に、ブロモ化反応により化合物（Ｂ－８）とし、さらにパラジウムを用いたアルコール中でのＣＯ挿入反応により化合物（Ｂ－４）を得ることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　ここで、化合物（Ｂ－１）と化合物（Ｂ－２）を用いたイミダゾール環形成反応においては、例えば、酢酸中、２等量以上、好ましくは１０等量以上の酢酸アンモニウム存在下、化合物（Ｂ－１）と化合物（Ｂ－２）を加熱することで進行する。本反応の反応温度は、室温から１５０℃が好ましいが、より好ましくは５０℃から１２０℃で反応させるのが良い。化合物（Ｂ－３）のＮ－アルキル化反応、化合物（Ｂ－４）の加水分解反応は、スキームＡに記載の条件で行うのが好ましい。
　化合物（Ｂ－６）から化合物（Ｂ－７）へのＮ－アルキル化反応と化合物（Ｂ－７）から化合物（Ｂ－８）へのブロモ化は、スキームＡに記載の条件で行うのが好ましい。化合物（Ｂ－８）から化合物（Ｂ－４）へのＣＯ挿入反応は、アルコール溶媒中、パラジウム触媒、塩基及び化合物（Ｂ－８）を用いてＣＯ雰囲気下で加熱することで進行する。アルコール溶媒については、メタノール、又はエタノールが好ましい。パラジウム触媒については［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等が好ましい。塩基はトリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。本反応の反応温度は、室温から１５０℃が好ましく、より好ましくは５０℃から９０℃である。
　３）スキームＣ
　Ｘ１が炭素原子、Ｒ３が水素原子、またはＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｒ４がＣＯＯＲＣ、またはアクリル酸の場合、下記スキームＣのように合成できる。すなわち、カルボン酸の場合、公知のピロール誘導体（Ｃ－１）のＮ－アルキル化により化合物（Ｃ－２）を得た後、２－（トリブチルスタニル）ピラジン誘導体とのＳｔｉｌｌｅカップリング反応により化合物（Ｃ－３）を得る。続く酸化反応により、目的とする化合物（Ｃ－４）を得ることができる。必要に応じてアルキルスルホンアミドとの縮合反応を行うことで、アシルスルホンアミド体（Ｃ－５）を得ることができる。また、アクリル酸については、化合物（Ｃ－３）に対してホーナー・エモンズ反応を行い、化合物（Ｃ－６）とした後、加水分解することで化合物（Ｃ－７）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　スキームＣにおける化合物（Ｃ－１）から化合物（Ｃ－２）へのＮ－アルキル化反応、続く化合物（Ｃ－２）のＳｔｉｌｌｅカップリング反応については、スキームＡで記載した条件で行うのが好ましい。また、化合物（Ｃ－３）の酸化反応は、ピニック酸化反応が広く知られており、２－メチル－２－ブテン存在下、亜塩素酸ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムを用いる条件が好ましい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ－ブタノール及びプロパノールなどのアルコール類と水との混合溶媒を用いることが好ましい。また、反応温度としては室温から５０℃が好ましい。化合物（Ｃ－３）から化合物（Ｃ－６）へのホーナー・エモンズ反応は、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムもしくはｎＢｕＬｉ等の塩基存在下、化合物（Ｃ－３）とジエチルホスホノ酢酸エチルを反応させることで進行する。反応温度としては０℃から室温が好ましい。続く加水分解は、スキームＡで記載した条件で行うのが好ましい。
　４）スキームＤ
　Ｘ１が窒素原子、Ｒ４がテトラゾリル基、アクリル酸またはチオメチルプロパン酸の場合、下記スキームＤのように行うことができる。すなわち、テトラゾール体については、上記スキームＢに記載の化合物（Ｂ－８）と同様の方法により得られる化合物（Ｄ－１）に対してパラジウムを用いてシアノ基を導入し、化合物（Ｄ－２）とし、続いてシアノ基をアジ化ナトリウムを用いてテトラゾリル基へと変換することにより化合物（Ｄ－３）を得ることができる。アクリル酸の場合には、化合物（Ｄ－１）に対してＨｅｃｋ反応を行い、化合物（Ｄ－４）とした後、加水分解反応により化合物（Ｄ－５）を得ることができる。チオメチルプロパン酸の場合には、パラジウムを用いてＳＨ基を導入し、化合物（Ｄ－６）とした後、Ｓ－アルキル化を行い、化合物（Ｄ－７）とし、最後に加水分解により化合物（Ｄ－８）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　化合物（Ｄ－１）から化合物（Ｄ－２）へのシアノ化反応は、ＤＭＦ中、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等のパラジウム触媒とＺｎ（ＣＮ）２と加熱させる条件が好ましい。本反応は５０℃から１５０℃で反応するが、好ましくは８０℃から１００℃である。化合物（Ｄ－２）から化合物（Ｄ－３）への変換はＤＭＦ中、トリエチルアミン塩酸塩とアジ化ナトリウムを用いて反応させる条件が好ましい。本反応は１００℃から１７０℃で反応するが、好ましくは１２０℃から１５０℃である。
　化合物（Ｄ－１）から化合物（Ｄ－４）へのＨｅｃｋ反応は、アセトニトリル、又はＤＭＦやＤＭＡ等のアミド系の溶媒中、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等のパラジウム触媒、炭酸カリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミン等の塩基、化合物（Ｄ－１）とアクリル酸エステルを用いて、加熱条件下で進行する。本反応は室温から１５０℃で進行するが、好ましくは８０℃から１４０℃である。加水分解については、スキームＡで記載した条件で行うのが好ましい。
　化合物（Ｄ－１）から化合物（Ｄ－６）へのＳＨ基の導入については、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，４５８７－４５９０．もしくはＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，３６８７－３６８９．の文献を参考に、窒素雰囲気下、化合物（Ｄ－１）、２－エチルヘキシル　３－メルカプトプロピオネート、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、及びジイソプロピルエチルアミンを１，４－ジオキサン中で加熱することによりアルキルチオ基を導入した後に、塩基性条件下でベータ脱離反応を行うことで化合物（Ｄ－６）が得られる。ベータ脱離反応については、室温下、ＤＭＦ中で小過剰量のＫＯｔＢｕを用いる条件が好ましい。化合物（Ｄ－６）から化合物（Ｄ－７）へのＳ－アルキル化については、スキームＡのＮ－アルキル化と同様の条件で行うのが好ましく、より好ましくは塩基及びハライド化合物を用いた条件である。加水分解については、スキームＡで記載した条件で行うのが好ましい。
　本発明の、式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体、及びその医薬上許容される塩、ならびにそれらの溶媒和物は、ＵＲＡＴ１阻害剤として使用することができる。また、ＵＲＡＴ１阻害剤として臨床で応用可能な、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、及びレッシュ・ナイハン症候群からなる群から選ばれる少なくとも１つの疾患のための予防剤又は治療剤として使用することができる。
　本発明のピラジン誘導体もしくはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する痛風、高尿酸血症等の治療剤または予防剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体または液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　本発明において、「予防」とは、未だ罹患または発症をしていない個体において、罹患または発症を未然に防ぐことであり、「治療」とは既に罹患または発症した個体において、疾患や症状を治癒、抑制または改善させることをいう。
　本発明のＵＲＡＴ１阻害剤、治療剤、又は予防剤における有効成分の有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、通常０．１～１００ｍｇ／日程度であり、投与回数は通常１～３回／日の投与を１～７回／週であり、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。しかし、投与量は種々の条件により変動するため、上記投与量よりも少ない量で十分な場合もあり、また上記の範囲を超える投与量が必要な場合もある。
　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。また、本発明における略号は以下の通りである。
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体
ＢＳＡ＝Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ＡＩＢＮ＝２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）
　単離された新規化合物の構造は、１Ｈ－ＮＭＲ及び／または電子スプレイ源を備えた単一四重極装置（ｓｉｎｇｌｅ　ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を用いる質量分析、その他適切な分析法により確認した。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、ＣＤＣｌ３、又はＣＤ３ＯＤ）を測定したものについては、その化学シフト（δ：ｐｐｍ）及びカップリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。質量分析の結果については、［Ｍ＋Ｈ］＋、すなわち化合物分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ＋）が付加した値として観測された測定値を示す。また、［Ｍ－Ｈ］－は、化合物分子量（Ｍ）からプロトン（Ｈ＋）が乖離した値として観測された測定値を示す。なお、以下の略号はそれぞれ次のものを表す。
ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｂｒｓ＝ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ。
　以下の実施例の方法に従って合成された化合物について、さらに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析、及び電子スプレーイオン源を備えた飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ‐ＭＳ：Ｔｉｍｅ　Ｏｆ　Ｆｌｉｇｈｔ‐Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を用いる質量分析法によっても分析を行った。
　下記分析条件でのＨＰＬＣ分析における化合物の保持時間（単位：分）を、ＨＰＬＣ保持時間として示す。
ＨＰＬＣ測定条件
測定装置：Ｈｅｗｌｅｔｔ‐Ｐａｃｋａｒｄ　１１００ＨＰＬＣ
カラム：Ｉｍｔａｋｔ　Ｃａｄｅｎｚａ　ＣＤ‐Ｃｌ８　１００ｍｍ×４．６ｍｍ　３μｍ
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
カラム温度：４０度
グラジエント条件：
　溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
　　　　　　０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
　　　　Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
　　　　　　０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
　流速：１．０ｍＬ／分
　勾配：０～１分、溶媒Ｂ：２％　溶媒Ａ：９８％
　　　　１～１４分、溶媒Ｂ：２％→１００％　溶媒Ａ：９８％→０％
　　　　１４～１７分、溶媒Ｂ：１００％　溶媒Ａ：０％
　　　　１７～１９分、溶媒Ｂ：１００％→２％　溶媒Ａ：０％→９８％
　また、質量分析の結果については、以下に示す装置及び分析条件により観測された［Ｍ＋Ｈ］＋の値（Ｏｂｓ．Ｍａｓｓ：すなわち化合物の分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ＋）が付加した実測値）、［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値（Ｐｒｅｄ．Ｍａｓｓ）と共に、実測された［Ｍ＋Ｈ］＋の値から算出された組成式（Ｆｏｒｍｕｌａ）も示す。また、場合により、［Ｍ－Ｈ］－の値（Ｏｂｓ．Ｍａｓｓ：すなわち化合物の分子質量（Ｍ）からプロトン（Ｈ＋）が乖離した実測値）、［Ｍ－Ｈ］－の計算値（Ｐｒｅｄ．Ｍａｓｓ）と共に、実測された［Ｍ－Ｈ］－の値から算出された組成式（Ｆｏｒｍｕｌａ）を示す。
ＴＯＦ‐ＭＳ測定条件
質量分析装置：島津製作所　ＬＣＭＳ‐ＩＴ‐ＴＯＦ
ＬＣ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｓｙｎｅｒｇｉ　Ｈｙｄｒｏ‐ＲＰ　４．０ｍｍ×２０ｍｍ　２．５μｍ
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
流量：０．６ｍＬ／分
カラム温度：４０度
検出電圧：１．６３ｋＶ（［Ｍ＋Ｈ］＋検出の場合）、－１．６３ｋＶ（［Ｍ－Ｈ］－検出の場合）
グラジェント条件：
　溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
　　　　　　０．１％ＨＣＯ２Ｈ
　　　　Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
　　　　　　０．１％ＨＣＯ２Ｈ
　流速：０．５ｍＬ／分
　勾配：０～０．２分、溶媒Ｂ：２％　溶媒Ａ：９８％
　　　　０．２～２．５分、溶媒Ｂ：２％→１００％　溶媒Ａ：９８％→０％
　　　　２．５～３．８分、溶媒Ｂ：１００％　溶媒Ａ：０％
　　　　３．８～４．０分、溶媒Ｂ：１００％→２％　溶媒Ａ：０％→９８％
　　　　４．０～５．０分、溶媒Ｂ：２％　溶媒Ａ：９８％
［実施例１］１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－メチル－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（化合物Ａ１）の製造（スキームＡ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（１）エチル　５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）（７．５ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍＬ）に溶解し、そこにＮ－ブロモスクシンイミド（１０．４ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）を加えて室温下３時間撹拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル　２－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（３．６ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）エチル　２－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２．７５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．２６ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）と２，５－ジクロロベンジルブロミド（３．４ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で３時間撹拌した。反応後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２度抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル　２－ブロモ－１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１．７２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）エチル　２－ブロモ－１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（８０ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルスタニル）ピラジン（和光純薬工業株式会社製）（１５１ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４４．８ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３３ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、その溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１８時間撹拌した。反応後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２度抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル　１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－メチル－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（７．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４１－８．３９（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２３（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
（４）エチル　１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－メチル－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（７．６ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、その溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で３時間、加熱撹拌した。室温まで冷却後、２Ｍ塩酸（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。濃縮後に得られた残渣を常法により精製することで、１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－メチル－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（化合物Ａ１，３．９９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．１９（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５４－８．５１（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）．
ＨＰＬＣ保持時間＝１０．０２ｍｉｎ
Ｐｒｅｄ　Ｍａｓｓ＝３６３．０４１０（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２）
ｏｂｓ　Ｍａｓｓ＝３６３．０３９９（Ｍ＋＋Ｈ）
［実施例２］１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－メチル－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸（化合物Ａ１）の製造（スキームＢ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（１）エチル　２－（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（和光純薬工業株式会社製）（１１．１ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、アセチルクロリド（和光純薬工業株式会社製）（２．５ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（９．７４ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応後、水（１００ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタンで２度抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、エチル　３－オキソ－２－（トリフェニルホスホラニリデン）ブタノエート（６．６３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６８－７．６３（６Ｈ，ｍ），７．５３－７．４１（９Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），０．６６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ／ＭＳ　ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）エチル　３－オキソ－２－（トリフェニルホスホラニリデン）ブタノエート（６．６３ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で溶解させ、氷冷下、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ）（１２．５ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応後、テトラヒドロフランを減圧留去し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３度抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することでエチル　２，３－ジオキソブタノエート（１．２９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
（３）エチル　２，３－ジオキソブタノエート（２．９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、ピラジンアルデヒド（２．０２ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１４．４ｇ，１８７ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍＬ）と水（７ｍＬ）で溶解させ、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応後、トルエンを濃縮し、水を加えて生じた固体をろ取することで、エチル　４－メチル－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１．６２ｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ　ｍ／ｅ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
（４）エチル　４－メチル－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（６４７ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）、２，５－ジクロロベンジルアルコール（７４０ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で冷却下、ＤＥＡＤ（４０％ｓｏｌｕｔｉｏｎ，１．５ｍＬ，４．１８ｍｍｏｌ）を滴下した後、５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、エチル　１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－メチル－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４１－８．３９（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２３（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
　最後に、実施例１に記載の条件を用いて加水分解することでＡ１は同様に合成することができる。
［実施例３］１－（２，５－ジクロロベンジル）－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－５－カルボン酸（化合物Ａ１５）の製造（スキームＣ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（１）文献記載（例えば、カナディアン・ジャーナル・ケミストリー、１９９５年、７３巻、６７５－６８４頁）の２－ブロモ－１Ｈ－ピロール－５－カルバルデヒド（１ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）、２，５－ジクロロベンジルブロミド（１．８ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５９ｇ，１１．４９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間、加熱撹拌した。冷却後、水を加えて酢酸エチルで２回抽出を行い、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－ブロモ－１－（２，５－ジクロロベンジル）－１Ｈ－ピロール－５－カルバルデヒド（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４０（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．７４（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
（２）２－ブロモ－１－（２，５－ジクロロベンジル）－１Ｈ－ピロール－５－カルバルデヒド（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルスタニル）ピラジン（和光純薬工業株式会社製）（２４９ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９４ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８２ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）にジオキサン（１ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で５時間加熱撹拌した。冷却後、水を加えて酢酸エチルで２回抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１－（２，５－ジクロロベンジル）－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロ－ル－５－カルバルデヒド（６４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
（３）１－（２，５－ジクロロベンジル）－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロ－ル－５－カルバルデヒド（６４ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）と２－メチル－２－ブテン（９５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、ここに亜塩素酸ナトリウム（１４８ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（１９５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の混合物の水溶液（２ｍＬ）を滴下し、室温で４時間撹拌した。反応後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後に減圧濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣにより精製し、１－（２，５－ジクロロベンジル）－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－５－カルボン酸（３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．７０（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），８．４７（２Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．１６－７．０８（２Ｈ，ｍ），６．１９－６．１３（３Ｈ，ｍ）．
ＨＰＬＣ保持時間＝１１．２８ｍｉｎ
Ｐｒｅｄ．Ｍａｓｓ＝３４８．０３０１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）
ｏｂｓ．Ｍａｓｓ＝３４８．０２９９（Ｍ＋＋Ｈ）
［実施例４～１６］
　上記の実施例１から実施例３のいずれかの実施例、及び一般合成法に記載したスキームＡ～Ｄの合成法を参考にして、化合物番号Ａ２～Ａ１４を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　なお、表中、「［Ｍ－Ｈ］－」と記載されている欄の数値は、上記に示す装置及び分析条件により観測された「Ｍ－Ｈ」－の値を示すものである。
［実施例１７］　ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験
　試験化合物をＤＭＳＯ（シグマ社製）に２０ｍＭの濃度になるように溶解した後、使用時の目的の濃度に調製して用いた。
　ヒトＵＲＡＴ１（ｈＵＲＡＴ１）完全長ｃＤＮＡ（Ｏｒｉｇｅｎｅ社製、ＮＣＢＩ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＭ＿１４４５８５）を発現ベクターｐＣＭＶ６－Ｋａｎ／Ｎｅｏ（Ｏｒｉｇｅｎｅ社製）にサブクローニングし、リポフェクタミン２０００（インビトロジェン社製）を用いたリポソーム法により、ヒトＵＲＡＴ１遺伝子をヒト胎児腎由来細胞（ＨＥＫ２９３細胞）に導入し、ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性によりヒトＵＲＡＴ１遺伝子を発現したＨＥＫ２９３細胞を選別した。１４Ｃで標識された尿酸が細胞内に輸送されることを指標に、ヒトＵＲＡＴ１遺伝子が機能を発現していることを確認した。
　ヒトＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞を、２４穴細胞培養ディッシュに３×１０５個／ｍＬ／ｗｅｌｌになるように播種し、１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ－ＭＥＭ培地）で３７℃、２日間培養した後、以下の尿酸輸送阻害試験を行った。
　各ｗｅｌｌから培地を吸引除去した後、細胞をＨａｎｋｓ’Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）中のＮａＣｌをＮａ－ｇｌｕｃｏｎａｔｅで置換した溶液（以下、ＨＢＳＳ／Ｎａ－ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）と置き換え、３７℃で約１０分間プレインキュベーションした。ＨＢＳＳ／Ｎａ－ｇｌｕｃｏｎａｔｅを吸引除去した後、予め３７℃に加温した表４に記載の種々の濃度の実施例化合物と放射性リガンド（１４Ｃで標識された尿酸；最終濃度２５μＭ）を含む１４Ｃ－尿酸溶液を添加し、３７℃で５分間インキュベーションし取り込み反応を行った。反応後、１４Ｃ－尿酸溶液を吸引除去し、氷冷したＨＢＳＳで３回洗浄した。ヒトＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞を０．２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液で溶解（以下、細胞サンプル）してｗｅｌｌから採取し、細胞サンプルと液体シンチレーションカクテルＵＬＴＩＭＡ　ＧＯＬＤ（パーキンエルマー社製）を混和し、液体シンチレーションカウンター（ベックマン・コールター社製）で放射活性を測定した。
　ＵＲＡＴ１特異的な尿酸輸送を示す放射活性（実施例化合物無添加（ＤＭＳＯ添加）でのヒトＵＲＡＴ１発現細胞ＨＥＫ２９３細胞における放射活性）を１００％として、実施例化合物各濃度における尿酸輸送率（％　ｏｆ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｕｐｔａｋｅ）を算出し、尿酸輸送率が５０％に阻害される実施例化合物濃度（ＩＣ５０）を求めた。その結果を次の表に示す。なお、表中の記号（＊、＊＊、＊＊＊）は以下の阻害活性値を表す。
　ＩＣ５０≦０．２μＭ：＊＊＊
　０．２μＭ＜ＩＣ５０≦２μＭ：＊＊
　２μＭ＜ＩＣ５０≦２０μＭ：＊
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
［実施例１８］フサオマキザル薬効評価試験
　フサオマキザルに０．５％メチルセルロース液に縣濁した試験化合物（３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ）をディスポーザブルカテーテル及び注射筒を用いて鼻腔から胃内に投与した。投与前、投与後３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間及び２４時間に血液を、投与直後から４時間、投与後４時間から８時間、投与後８時間から１６時間、投与後１６時間から２４時間の間の尿サンプルを採取した。採取した血液と尿サンプル中の尿酸及びクレアチニンの濃度を自動分析装置（日本電子株式会社）により測定した。尿酸はＬタイプワコーＵＡ・Ｆ（和光純薬工業）、クレアチニンはＬタイプワコークレアチニン・Ｆ（和光純薬工業）を用いて測定した。血中及び尿中の尿酸濃度から尿酸クリアランスを、同様にクレアチニン濃度からクレアチニンクリアランスを算出し、尿酸排泄率を下式により求めた。
尿酸排泄率（％）＝（尿酸クリアランス／クレアチニンクリアランス）×１００
　本試験において、化合物Ａ１１の優れた尿酸排泄促進作用が確認された。
　以上の結果から、本発明のピラジン誘導体が優れた尿酸排泄促進作用を有することが示される。
　本発明のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、医薬品として用いられる。

Claims (18)

  1. 　下記式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｘ１は、窒素原子、又はＣＨを表し、
    Ｒ１は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ２～Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、又は１～３個のＲａで置換されていてもよい｛フェニル基、もしくはフェノキシ基｝を表し、
    Ｒａは、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基を表し、
    Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、又はＣ１～Ｃ６アルコキシ基を表し、
    ｐは、０～２のいずれかの整数を表し、
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、又はＣＯＯＲｂを表し、
    Ｒ４は、テトラゾリル基、－ＣＯＯＲｃ、－ＣＯＮＨＳＯ２－(Ｃ１～Ｃ６アルキル)、又は以下のいずれかで示される基を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     Ｒｂ及びＲｃは、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、
    Ｚは、下記式Ｚ１～Ｚ７で示される基のいずれかを表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     Ｒ５は、水素原子、又はＣ１～Ｃ６アルキル基を表し、
    Ｒ６、及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、もしくはフェノキシ基を表すか、又はＲ６とＲ７が一緒になってＣ１～Ｃ３アルキレンジオキシ基を形成し、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、又はジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ基を表し、
    Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって、ハロゲン原子を表し、
    ｑ及びｒは、独立に、０又は１を表し、
    Ｗは、硫黄原子、酸素原子、又はＮＲｄを表し、
    Ｒｄは、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、又はベンジル基を表す。］
  2. 　Ｘ１が窒素原子を表す、請求項１に記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  3. 　Ｘ１がＣＨを表す、請求項１に記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  4. 　Ｒ１が、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、フェニル基、又はフェノキシ基で表される、請求項１～３のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  5. 　Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基、水酸基、フェニル基、又はフェノキシ基で表される、請求項１～３のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  6. 　下記式（Ｉａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、及びＺの定義は、前述と同じである。］
    で表される、請求項１～５のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  7. 　Ｒ３が、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、又はハロゲン原子である、請求項１～６のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  8. 　Ｒ３が、水素原子、メチル基、又は塩素原子である、請求項１～６のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  9. 　Ｒ４が－ＣＯＯＲｃである、請求項１～８のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  10. 　Ｒ４がカルボキシル基である、請求項１～８のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  11. 　Ｚが、Ｚ１又はＺ２を表し、Ｗは硫黄原子を表す、請求項１～１０のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  12. 　Ｚが、下記式Ｚ１ａ又はＺ２ａ
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の定義は、前述と同じである。］
    で示される基を表す、請求項１～１０のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  13. 　Ｒ５が、水素原子を表し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１～Ｃ６アルキル基を表す、請求項１～１２のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  14. 　ｐが０を表す、請求項１～１３のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
  15. 　以下の（１）ないし（１４）の化合物より選択されるピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
    （１）１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－メチル－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
    （２）１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－メチル－２－（６－メチルピラジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
    （３）１－（２，５－ジクロロベンジル）－２－（６－エチルピラジン－２－イル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
    （４）１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－メチル－２－（６－フェニルピラジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
    （５）１－（２，５－ジクロロベンジル）－２－（６－メトキシピラジン－２－イル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
    （６）１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－メチル－２－（６－フェノキシピラジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
    （７）１－（２，５－ジクロロベンジル）－２－（６－エトキシピラジン－２－イル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
    （８）２－（６－シアノピラジン－２－イル）－１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
    （９）１－（２，５－ジクロロベンジル）－２－（６－イソプロピルピラジン－２－イル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
    （１０）２－（６－シクロプロピルピラジン－２－イル）－１－（２，５－ジクロロベンジル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
    （１１）１－（（２，５－ジクロロチオフェン－３－イル）メチル）－４－メチル－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
    （１２）１－（（２，５－ジクロロチオフェン－３－イル）メチル）－４－メチル－２－（６－メチルピラジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
    （１３）１－ベンジル－２－（６－（２－フルオロ－６－メトキシフェノキシ）ピラジン－２－イル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボン酸
    （１４）１－（２，５－ジクロロベンジル）－２－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－５－カルボン酸
  16. 　請求項１～１５のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  17. 　請求項１～１５のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＵＲＡＴ１阻害剤。
  18. 　請求項１～１５のいずれかに記載のピラジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、又はレッシュ・ナイハン症候群から選ばれる一つ以上の疾患の治療剤又は予防剤。
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