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WO2015174475A1 - 経口摂取用組成物 - Google Patents

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WO2015174475A1
WO2015174475A1 PCT/JP2015/063846 JP2015063846W WO2015174475A1 WO 2015174475 A1 WO2015174475 A1 WO 2015174475A1 JP 2015063846 W JP2015063846 W JP 2015063846W WO 2015174475 A1 WO2015174475 A1 WO 2015174475A1
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WO
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curcumin
water
analog
complex
cellulose derivative
Prior art date
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PCT/JP2015/063846
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English (en)
French (fr)
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洋文 竹内
耕平 田原
厚 今泉
高橋　司
崇人 松井
瞳 小澤
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Theravalues Corp
Original Assignee
Theravalues Corp
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Publication date
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Priority to JP2016519297A priority patent/JPWO2015174475A1/ja
Priority to US15/305,143 priority patent/US10245238B2/en
Priority to EP15792660.1A priority patent/EP3120843A4/en
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    • A23V2250/5108—Cellulose

Definitions

  • the present invention relates to a composition for oral intake containing curcumin and / or an analog thereof.
  • Curcumin is one of the curcuminoids that is the main component of the turmeric pigment obtained from the rhizome of turmeric. Curcuminoids have long been known as antibacterial agents, and have antitumor, antioxidant, anti-inflammatory, cholesterol-lowering, antiallergic, brain disease prevention, heart disease prevention and treatment effects, etc. (Patent Documents 1 and 2, Non-Patent Documents 1 to 9). Since curcumin has such physiological activity, its application to pharmaceuticals, cosmetics, dietary supplements, and the like is being studied.
  • curcumin has a problem of low solubility in water and low absorption when taken orally. It has been reported that oral absorbability is improved by combining curcuminoids and gati gum that are microparticulated to solve this problem (Patent Document 3). In addition, for the purpose of improving the light stability and coloring power of curcumin, it has been reported that a complex of curcumin and water-soluble, branched or cyclic polysaccharides, proteins, etc. is formed (patent) Reference 4).
  • JP 2005-41817 A Japanese Patent Application No. 2010-260816 JP 2009-263638 A Japanese Patent Laid-Open No. 3-97761
  • an object of the present invention is to provide a composition for oral consumption that has an improved oral absorption of curcumin and / or its analogs, and can be produced simply and inexpensively.
  • the present inventor has examined the oral absorbability of a mixture of curcumin and / or its analogs and various components and their processed products. From the results of curcumin and / or its analogs and water-soluble cellulose derivatives. Complexes formed by easy manipulation have significantly improved oral absorption compared to their mixtures, and compositions containing them ensure the various physiological effects of curcumin and / or its analogs. It has been found useful as a composition for oral intake for exerting it, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following [1] to [9].
  • [1] A complex of curcumin and / or an analog thereof and a water-soluble cellulose derivative.
  • the water-soluble cellulose derivative is a component selected from methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, and carboxymethylcellulose salt.
  • the content ratio (A / B) of (A) curcumin and / or an analog thereof and (B) a water-soluble cellulose derivative is 0.02 to 10, according to any one of [1] to [3] Complex.
  • [5] The method according to any one of [1] to [4], which is obtained by removing a solvent from a water-organic solvent mixed solution containing curcumin and / or an analog thereof and a water-soluble cellulose derivative.
  • Complex [6] The complex according to any one of [1] to [5], wherein the curcumin and / or its analog is amorphous.
  • a composition for oral consumption containing the complex according to any one of [1] to [6]. [8] It comprises a step of dissolving curcumin and / or an analog thereof and a water-soluble cellulose derivative in a water-organic solvent mixed solvent, and a step of removing water and the organic solvent from the solution.
  • a method for producing a complex of curcumin and / or an analog thereof and a water-soluble cellulose derivative [9] A step of dissolving curcumin and / or its analog in an organic solvent, a step of dissolving a water-soluble cellulose derivative in water, an organic solvent solution containing curcumin and / or its analog and a water-soluble cellulose derivative Production of a complex of curcumin and / or an analog thereof and a water-soluble cellulose derivative, characterized by comprising a step of mixing an aqueous solution containing, and a step of removing water and an organic solvent from the mixed solution Method.
  • the complex of curcumin and / or an analog thereof and a water-soluble cellulose derivative of the present invention is easily formed from a water-organic solvent mixed solution containing both, and a composition containing the same is orally ingested.
  • the oral absorption of curcumin and / or its analogs is significantly better than when they are taken orally. Therefore, the composition for ingestion containing the complex of the present invention is useful as a pharmaceutical, a cosmetic, a dietary supplement, a functional food or the like that can exert the physiological action of curcumin and / or its analogs.
  • Cmax (ng / mL) and AUC (ng / mL ⁇ 0 to 2 h) at a curcumin dose of 10 mg / kg are shown.
  • Cmax (ng / mL) and AUC (ng / mL ⁇ 0 to 2 h) at a curcumin dose of 10 mg / kg are shown.
  • Cmax (ng / mL) and AUC (ng / mL ⁇ 0 to 2 h) at a curcumin dose of 10 mg / kg are shown.
  • Cmax (ng / mL) and AUC (ng / mL ⁇ 0 to 2 h) at a curcumin dose of 10 mg / kg are shown.
  • Cmax (ng / mL) and AUC (ng / mL ⁇ 0 to 2 h) at a curcumin dose of 50 mg / kg are shown.
  • the results of X-ray diffraction of curcumin-hydroxypropylmethylcellulose (9: 1) composite powder are shown.
  • the result of the X-ray diffraction of the curcumin-hydroxypropyl methylcellulose (3: 1) composite powder is shown.
  • the result of the X-ray diffraction of the curcumin-hydroxypropyl methylcellulose (1: 1) composite powder is shown.
  • the result of X-ray diffraction of curcumin-hydroxypropyl methylcellulose (1: 3) composite powder is shown.
  • the complex of the present invention is a complex of (A) curcumin and / or an analog thereof and (B) a water-soluble cellulose derivative.
  • Curcumin is a main component of curcuminoid contained in the turmeric pigment, and is a compound represented by the following structural formula (1).
  • curcumin chemically synthesized curcumin may be used, or curcumin distributed as a turmeric pigment may be used.
  • turmeric pigment turmeric powder powdered from dried rhizomes of Curcuma longa LINNE, and using a suitable solvent (for example, ethanol, oil, fat, propylene glycol, hexane, acetone, etc.) Examples include crude curcumin or oleoresin (turmeric oleoresin) obtained by extraction, and purified curcumin. Curcumin includes both tautomeric keto type and enol type.
  • curcumin analogs include demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin, tetrahydrocurcumin, dihydroxytetrahydrocurcumin and the like.
  • the turmeric pigment includes curcumin, demethoxycurcumin, and bisdemethoxycurcumin.
  • Examples of the water-soluble cellulose derivative include etherified cellulose in which a part of the hydroxyl group of glucose constituting cellulose is etherified. Specifically, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Examples include carboxymethyl cellulose and carboxymethyl cellulose salt.
  • examples of the carboxymethylcellulose salt include carboxymethylcellulose alkali metal salts such as carboxymethylcellulose sodium and carboxymethylcellulose alkaline earth metal salts such as carboxymethylcellulose calcium. Of these water-soluble cellulose derivatives, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose are more preferred, and hydroxypropylmethylcellulose is more preferred.
  • the content ratio (A / B) of (A) curcumin and / or its analog and (B) water-soluble cellulose derivative in the complex of the present invention is superior in terms of obtaining oral absorption and reducing the size of the preparation. From the point of view, 0.02 to 10 is preferable, 0.03 to 10 is more preferable, 0.05 to 10 is more preferable, 0.1 to 10 is further preferable, 0.1 to 5 is further preferable, and 0.1 to 10 is preferable. 3 is more preferable.
  • the complex of the present invention is a complex formed by the interaction between curcumin and / or its analog and a water-soluble cellulose derivative (for example, intermolecular force such as hydrogen bond, hydrophobic bond or van der Waals force).
  • a water-soluble cellulose derivative for example, intermolecular force such as hydrogen bond, hydrophobic bond or van der Waals force.
  • the composite of the present invention is preferably obtained by removing a solvent from a water-organic solvent mixed solution containing curcumin and / or an analog thereof and a water-soluble cellulose derivative. It is presumed that when both curcumin and / or an analog thereof and the water-soluble cellulose derivative are once dissolved in a water-organic solvent mixed solvent, a complex such as an aggregate of both is formed.
  • the composite of the present invention includes, for example, (A) a step of dissolving curcumin and / or an analog thereof and (B) a water-soluble cellulose derivative in a water-organic solvent mixed solvent, and removing water and the organic solvent from the solution. And a process including the step of: More specifically, it contains (A) a step of dissolving curcumin and / or an analog thereof in an organic solvent, (B) a step of dissolving a water-soluble cellulose derivative in water, and curcumin and / or an analog thereof. It is produced by a method comprising a step of mixing an organic solvent solution and an aqueous solution containing a water-soluble cellulose derivative, and a step of removing water and the organic solvent from the mixed solution.
  • organic solvent for dissolving the (A) curcumin and / or its analog include hydrophilic organic solvents, such as ethanol, C 2 -C 6 alcohols such as isopropanol, is C 2 -C 6 glycols such as propylene glycol It is done. Of these, C 2 -C 6 alcohols are preferred, and ethanol is more preferred.
  • the amount of the organic solvent used may be an amount that can dissolve curcumin and / or an analog thereof.
  • the amount of water used for dissolving the water-soluble cellulose derivative may be an amount that can dissolve the water-soluble cellulose derivative.
  • Examples of means for removing water and the organic solvent from the obtained mixed solution include evaporation drying, reduced pressure drying, spray drying, freeze drying, hot air drying, cold air drying, air drying, and the like, preferably vacuum drying and spray drying. .
  • the complex of the present invention has good oral absorbability of curcumin and / or its analog, and the oral absorbability is higher than that of curcumin and / or a mixture of its analog and water-soluble cellulose derivative. Remarkably superior. Therefore, the composition for oral consumption containing the complex is used as a pharmaceutical product, cosmetic product, dietary supplement, functional food product, food for specified health use for exhibiting the physiological activity of curcumin and / or its analogs by oral administration. Useful.
  • the content of the complex in the composition for oral consumption according to the present invention is preferably 10% by mass or more, more preferably 15% by mass or more, from the viewpoint of reduction of single dose, taste, and oral absorbability. 30 mass% or more is preferable. Moreover, 80 mass% or less is preferable, as for content of the said composite body, 70 mass% or less is more preferable, and 60 mass% or less is further more preferable. Specifically, it is preferably 10 to 80% by mass, more preferably 15 to 80% by mass, further preferably 30 to 70% by mass, and further preferably 30 to 60% by mass.
  • the pharmaceuticals, cosmetics, nutritional supplements, functional foods, foods for specified health use in the present invention are specifically drinks such as soft drinks, carbonated drinks, nutrition drinks, fruit drinks, lactic acid drinks; ice creams, ice sherbets, Frozen confectionery such as shaved ice; confectionery such as candy, candy, gum, chocolate, tablet confectionery, snack confectionery, biscuits, jelly, jam, cream, baked confectionery; dairy products such as processed milk and fermented milk; seasonings such as sauce and sauce Soups, stews, salads, prepared dishes, sprinkles, pickles; various other forms of health and nutritional supplements; pharmaceuticals such as tablets, capsules, drinks, troches, quasi drugs, etc. Additives commonly used in the process can be used.
  • additives examples include glucose, fructose, sucrose, maltose, sorbitol, stevioside, rubusoside, corn syrup, lactose, mannitol, dextrin, citric acid, sodium citrate, tartaric acid, malic acid, succinic acid, and lactic acid.
  • L-ascorbic acid L-ascorbic acid, dl- ⁇ -tocopherol, sodium erythorbate, glycerin, propylene glycol, gum arabic, carrageenan, casein, gelatin, pectin, agar, vitamin C, vitamin B, vitamin E, nicotinamide, pantothenic acid Calcium, amino acids, calcium salts, stevia, enzyme-treated stevia, pigments, fragrances, preservatives and the like can be mentioned.
  • examples of the form of the composition for oral intake of the present invention include tablets, capsules, granules, fine granules, powders, syrups and the like.
  • excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents and the like can be used.
  • the daily dose of the composition for oral consumption of the present invention is preferably 0.03 to 12 g, which is generally confirmed to be safe as an amount of curcumin per adult.
  • curcumin-hydroxypropylmethylcellulose complex or a curcumin-hydroxypropylcellulose complex-containing solution.
  • a curcumin-hydroxypropylmethylcellulose complex containing dextrin was prepared by adding dextrin as an additive and dissolving the curcumin-hydroxypropylmethylcellulose complex-containing solution.
  • Examples 6-8 (Preparation method B: drying using an evaporator) Turmeric extract powder (Lot. NCTH0012012) 1.10 with a curcumin content of 91.2% (w / w) provided by Saneigen FFI in 200 or 400 mL of 70 (v / v) ethanol solution Or 2.19 g (1.0 or ⁇ 2.0 g as the amount of curcumin) and 0.2, 4, 6 or 10 g of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC: Metroles SE-06, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) A solution containing curcumin-hydroxypropylmethylcellulose complex was prepared by stirring while heating to 80 ° C.
  • the solution was put in an evaporator (rotary evaporator N-1000, manufactured by EEYLA), and kept at 80 ° C. under reduced pressure to evaporate the solvent, and the dried product was recovered.
  • the dried product was put in a mortar and pulverized with a pestle to prepare a curcumin-hydroxypropylmethylcellulose complex.
  • Table 1 shows the compositions of the composites obtained in Examples 1 to 13.
  • Test example 1 Oral absorbability of various complexes
  • 6-week-old SD rats male, body weight 170 g to 260 g, Charles River Japan
  • CR-031P powder manufactured by Theravalues
  • Comparative Test Examples 4 and 5 which is a turmeric pigment composition in which a physical mixture (Comparative Test Examples 2 and 3) or finely divided curcuminoids and gadhi gum are combined, is administered.
  • a control Curcumin bulk powder
  • Plasma curcumin and / or its analog concentration was measured by taking approximately 0.5 mL of blood from the jugular vein of the test animal without anesthesia at 30 minutes, 1 hour and 2 hours from the start of administration. Using the heparin plasma obtained by performing the above, it was measured by the following method.
  • the plasma curcumin concentration was measured by analyzing 2 ⁇ L of the supernatant prepared above using LC-MS / MS (manufactured by Shimadzu Corporation).
  • the LC-MS / MS analysis conditions were as follows: the LC column was Atlantis T3 (2.1 ⁇ 150 mm, 3 ⁇ m, manufactured by Waters), the column temperature was 40 ° C., the flow rate was 0.2 mL / min, and the mobile phase was A: 0. .1% formic acid aqueous solution, B: 0.1% formic acid / acetonitrile, and gradient elution was performed under the following conditions.
  • the MS analysis conditions were as follows: ionization mode was Electron Spray thermoionization (ESI), Positive, measurement mode was Multiple Reaction Monitoring (MRM), curcumin 369.1 ⁇ 177.2 (m / z), mepronil 270 ⁇ 119 ( m / z).
  • the calibration curve used for quantifying the amount of curcumin contained in the sample is 1.0, 2.0, 3.9, 7.8, 15.6, 31.3, 62.
  • curcumin concentration 9 prepared by adding 10 ⁇ L of 50% ethanol solution containing 20 ng / mL mepronil to 90 ⁇ L of 50% (v / v) methanol solution (curcumin standard solution) containing 5, 125 or 250 ng / mL To 225 ng / mL) under the same conditions as described above.
  • Plasma curcumin concentration (ng / mL), maximum blood concentration (Cmax (ng / mL)), and area under the blood concentration-time curve (AUC (ng / mL ⁇ 0-2hr)) It is shown in 3-4 and FIGS.
  • the complex of the present invention has a significantly improved oral absorbability as compared with the administration of curcumin alone and the mixture of curcumin and HPMC.
  • oral absorbability was improved as compared with curcumin and gati gum mixed finely pulverized product (CR-031P).
  • Test Example 2 (Stability of amorphous curcumin in the composite) For the purpose of investigating the stability of amorphous curcumin in various composites, each of the composites prepared above (Examples 1 to 5 and 10 to 11) was put in an aluminum pouch and kept at 40 ° C., The crystallinity of curcumin in these composites was measured over time using a powder X-ray diffractometer (RINT-UtimaIII, manufactured by Rigaku) (at the start of the test (0M), one month after the start of the test (1M), and the start of the test 2). After 2 months (2M) and 4 months after the start of the study (4M)) ( Figures 6 to 12).
  • RINT-UtimaIII powder X-ray diffractometer
  • turmeric extract powder (control A: bulk powder), turmeric extract powder SD dissolved in ethanol and spray-dried under the same conditions as described in Preparation Method A above Product (control B: bulk powder SD product) and turmeric extract powder and hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose in a weight ratio of curcumin in the turmeric extract and the water-soluble cellulose derivative of 9: 1 to 1: 9
  • the physical mixture (controls C1 to 5 and 10 to 11) prepared simply by mixing was used.
  • Curcumin-hydroxypropylmethylcellulose complex For the complex of 9: 1 ratio of curcumin to hydroxypropylmethylcellulose (Example 1) and 3: 1 (Example 2), at the start of the test (0M), curcumin No peak indicating the crystallinity of the origin was observed, and the curcumin in the complex was amorphous. When held at 40 ° C. for 1 month or longer (1M, 2M and 4M), peaks showing crystallinity were observed (FIGS. 6 and 7), but the peaks were slight.
  • the ratio of curcumin to hydroxypropylmethylcellulose (curcumin / hydroxypropylmethylcellulose) in the curcumin-hydroxypropylmethylcellulose complex (curcumin / hydroxypropylmethylcellulose) is 9/1 to 1/9, particularly less than 3, so that curcumin in the complex is reduced. It was found that the amorphous state was maintained for a long time.
  • the ratio of curcumin to hydroxypropylcellulose (curcumin / hydroxypropylmethylcellulose) in the curcumin-hydroxypropylcellulose composite was adjusted to 9/1 to 1/9, particularly less than 1/3. It has been found that curcumin remains amorphous for a long time.

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Abstract

　クルクミン及び／又はその類縁体の経口吸収性が改善され、かつ簡便で安価に製造できる経口摂取用組成物の提供。　クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体との複合体。

Description

経口摂取用組成物
　本発明は、クルクミン及び／又はその類縁体を含有する経口摂取用組成物に関する。
　クルクミンは、ウコンの根茎から得られるウコン色素の主成分であるクルクミノイドの一つである。クルクミノイドは、利胆剤として古くから知られている他、腫瘍形成阻害作用、抗酸化作用、抗炎症作用、コレステロール低下作用、抗アレルギー作用、脳疾患予防作用、心疾患予防治療作用等を有することが知られている（特許文献１、２、非特許文献１～９）。クルクミンはこのような生理活性を有することから、医薬品、化粧品、栄養補助食品等への応用が検討されている。
　ところが、クルクミンは水に対する溶解性が低く、経口摂取した際の吸収率が低いという問題がある。これを解決すべく微粒子化したクルクミノイドとガティガムを組み合わせることにより、経口吸収性が向上することが報告されている（特許文献３）。
　また、クルクミンの光安定性及び着色力を改良する目的で、クルクミンと水溶性で分枝鎖のある、又は環状のポリサッカライド、タンパク等との複合体を形成させることも報告されている（特許文献４）。
特開２００５－４１８１７号公報 特願２０１０－２６０８１６号公報 特開２００９－２６３６３８号公報 特開平３－９７７６１号公報
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　これまで、経口摂取による体内へのクルクミンの吸収性を向上させたクルクミン組成物がいくつか開発されたが、経口摂取による体内への吸収性は未だ十分とは言えず、また、それらを製造するためには、特殊な技術や複雑な操作を必要とすることなどから、より経口吸収性の高いクルクミン及びその類縁体含有組成物を簡便で安価に製造する方法の開発が望まれている。
　一方、特許文献４に記載のクルクミン複合体については、食品の着色剤として利用されるものであって、クルクミン及び／又はその類縁体の体内への吸収性が向上することについては示されていない。
　従って、本発明の課題は、クルクミン及び／又はその類縁体の経口吸収性が改善され、かつ簡便で安価に製造できる経口摂取用組成物を提供することにある。
　そこで、本発明者は、クルクミン及び／又はその類縁体と種々の成分との混合物及びそれらの処理物の経口吸収性を検討してきたところ、クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体とから容易な操作で形成された複合体が、それらの混合物に比べて顕著に経口吸収性が向上しており、これを含有する組成物がクルクミン及び／又はその類縁体の種々の生理作用を確実に発揮させるための経口摂取用組成物として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔９〕を提供するものである。
〔１〕クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体との複合体。
〔２〕クルクミン及び／又はその類縁体が、クルクミン又はウコン色素である〔１〕記載の複合体。
〔３〕水溶性セルロース誘導体が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース塩から選ばれる成分である〔１〕又は〔２〕記載の複合体。
〔４〕（Ａ）クルクミン及び／又はその類縁体と（Ｂ）水溶性セルロース誘導体の含有比率（Ａ／Ｂ）が、０．０２～１０である〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の複合体。
〔５〕クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体とを含有する水－有機溶剤混合溶液から、溶媒を除去することにより得られるものである〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の複合体。
〔６〕クルクミン及び／又はその類縁体が、非晶質である〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の複合体。
〔７〕〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の複合体を含有する経口摂取用組成物。
〔８〕クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体とを水－有機溶剤混合溶媒に溶解させる工程と、該溶液から水及び有機溶剤を除去する工程と、を有することを特徴とする、クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体との複合体の製造方法。
〔９〕クルクミン及び／又はその類縁体を有機溶剤に溶解する工程と、水溶性セルロース誘導体を水に溶解する工程と、クルクミン及び／又はその類縁体を含有する有機溶剤溶液と水溶性セルロース誘導体を含有する水溶液とを混合する工程と、当該混合溶液から水及び有機溶剤を除去する工程と、を有することを特徴とする、クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体との複合体の製造方法。
　本発明のクルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体との複合体は、両者を含有する水－有機溶剤混合溶液から容易に形成され、かつこれを含有する組成物を経口摂取した際のクルクミン及び／又はその類縁体の経口吸収性は、それらの混合物を経口摂取した場合に比べて顕著に優れている。従って、本発明の複合体を含有する経口摂取用組成物は、クルクミン及び／又はその類縁体の生理作用を発揮できる医薬、化粧品、栄養補助食品、機能性食品等として有用である。
クルクミン投与量１０mg／kgの場合のＣｍａｘ（ng／mL）及びＡＵＣ（ng／mL・０～２ｈ）を示す。 クルクミン投与量１０mg／kgの場合のＣｍａｘ（ng／mL）及びＡＵＣ（ng／mL・０～２ｈ）を示す。 クルクミン投与量１０mg／kgの場合のＣｍａｘ（ng／mL）及びＡＵＣ（ng／mL・０～２ｈ）を示す。 クルクミン投与量１０mg／kgの場合のＣｍａｘ（ng／mL）及びＡＵＣ（ng／mL・０～２ｈ）を示す。 クルクミン投与量５０mg／kgの場合のＣｍａｘ（ng／mL）及びＡＵＣ（ng／mL・０～２ｈ）を示す。 クルクミン－ヒドロキシプロピルメチルセルロース（９：１）複合体粉末のＸ線回折の結果を示す。 クルクミン－ヒドロキシプロピルメチルセルロース（３：１）複合体粉末のＸ線回折の結果を示す。 クルクミン－ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１：１）複合体粉末のＸ線回折の結果を示す。 クルクミン－ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１：３）複合体粉末のＸ線回折の結果を示す。 クルクミン－ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１：９）複合体粉末のＸ線回折の結果を示す。 クルクミン－ヒドロキシプロピルセルロース（１：３）複合体粉末のＸ線回折の結果を示す。 クルクミン－ヒドロキシプロピルセルロース（１：９）複合体粉末のＸ線回折の結果を示す。
　本発明の複合体は、（Ａ）クルクミン及び／又はその類縁体と（Ｂ）水溶性セルロース誘導体との複合体である。
　（Ａ）クルクミンは、ウコン色素に含まれるクルクミノイドの主成分であり、下記構造式（１）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本発明においてクルクミンは、化学合成されたクルクミンを用いてもよいし、ウコン色素として流通しているものを用いてもよい。ウコン色素としては、ショウガ科ウコン（Curcuma longa LINNE）の根茎の乾燥物を粉末にしたウコン末、該ウコン末を適当な溶媒（例えば、エタノール、油脂、プロピレングリコール、ヘキサン、アセトンなど）を用いて抽出して得られる粗製クルクミン或いはオレオレジン（ターメリックオレオレジン）、および精製したクルクミンを挙げることができる。
　なお、クルクミンには、互変異性体であるケト型及びエノール型のいずれも含まれる。
　クルクミン類縁体としては、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、テトラヒドロクルクミン、ジヒドロキシテトラヒドロクルクミン等が挙げられる。なお、ウコン色素には、クルクミン、デメトキシクルクミン及びビスデメトキシクルクミンが含まれている。
　（Ｂ）水溶性セルロース誘導体としては、セルロースを構成するグルコースのヒドロキシ基の一部がエーテル化されたエーテル化セルロースが挙げられ、具体的には、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロース塩が挙げられる。ここで、カルボキシメチルセルロース塩としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のカルボキシメチルセルロースアルカリ金属塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のカルボキシメチルセルロースアルカリ土類金属塩が挙げられる。
　これらの水溶性セルロース誘導体のうち、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがさらに好ましい。
　本発明の複合体中の（Ａ）クルクミン及び／又はその類縁体と（Ｂ）水溶性セルロース誘導体の含有比率（Ａ／Ｂ）は、優れた経口吸収性を得る点、及び製剤の小型化の点から０．０２～１０が好ましく、０．０３～１０がより好ましく、０．０５～１０がさらに好ましく、０．１～１０がさらに好ましく、０．１～５がさらに好ましく、０．１～３がさらに好ましい。
　本発明の複合体とは、クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体との相互作用（例えば、水素結合、疎水結合やファンデルワールス力などの分子間力など）によって形成されたものをいう。なお、本発明の複合体の構造は明らかではないが、後記実施例に示すように、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の混合物に比べて経口吸収性が格段に向上していることから、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とが何らかの複合体を形成していることは明らかである。クルクミン及びその類縁体は水にほとんど溶解せず、有機溶剤に溶解する。一方、水溶性セルロース誘導体は、水に良く溶解する。本発明の複合体は、クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体とを含有する水－有機溶剤混合溶液から、溶媒を除去することにより得られるものが好ましい。クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体の両者が水－有機溶剤混合溶媒中に一度溶解することにより、例えば両者の会合体のような複合体が形成されるものと推定される。
　本発明の複合体は、例えば、（Ａ）クルクミン及び／又はその類縁体と（Ｂ）水溶性セルロース誘導体とを水－有機溶剤混合溶媒に溶解させる工程と、該溶液から水及び有機溶剤を除去する工程と、を含む方法により製造される。
　より具体的には、（Ａ）クルクミン及び／又はその類縁体を有機溶剤に溶解する工程と、（Ｂ）水溶性セルロース誘導体を水に溶解する工程と、クルクミン及び／又はその類縁体を含有する有機溶剤溶液と水溶性セルロース誘導体を含有する水溶液とを混合する工程と、当該混合溶液から水及び有機溶剤を除去する工程と、を含む方法により製造される。
　（Ａ）クルクミン及び／又はその類縁体を溶解するための有機溶剤としては、親水性有機溶剤、例えばエタノール、イソプロパノール等のＣ2－Ｃ6アルコール、プロピレングリコール等のＣ2－Ｃ6グリコールが挙げられる。このうち、Ｃ2－Ｃ6アルコールが好ましく、エタノールがさらに好ましい。当該有機溶剤の使用量は、クルクミン及び／又はその類縁体を溶解できる量であればよい。また、水溶性セルロース誘導体を溶解するための水の使用量も、水溶性セルロース誘導体を溶解できる量であればよい。
　（Ａ）クルクミン及び／又はその類縁体を含有する有機溶剤溶液と（Ｂ）水溶性セルロース誘導体を含有する水溶液の混合は、前記のようにＡ／Ｂが０．０２～１０になるようにするのが好ましい。
　得られた混合溶液から水及び有機溶剤を除去する手段としては、蒸発乾燥、減圧乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥、温風乾燥、冷風乾燥、風乾等が挙げられるが、減圧乾燥及び噴霧乾燥が好ましい。
　本発明の複合体は、クルクミン及び／又はその類縁体の経口吸収性が良好であり、その経口吸収性は、クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体の混合物の経口吸収性に比べて顕著に優れている。従って、当該複合体を含有する経口摂取用組成物は、クルクミン及び／又はその類縁体の生理活性を経口投与で発揮させるための医薬品、化粧品、栄養補助食品、機能性食品、特定保健用食品として有用である。
　また、本発明に係る経口摂取用組成物中の前記複合体の含有量は、１回投与量の低減、味、経口吸収性の点から、１０質量％以上が好ましく、１５質量％以上、さらに３０質量％以上が好ましい。また、前記複合体の含有量は、８０質量％以下が好ましく、７０質量％以下がより好ましく、６０質量％以下がさらに好ましい。具体的には、１０～８０質量％が好ましく、１５～８０質量％がより好ましく、３０～７０質量％がさらに好ましく、３０～６０質量％がさらに好ましい。
　本発明における医薬品、化粧品、栄養補助食品、機能性食品、特定保健用食品は、具体的には、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；飴、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子等の菓子類；加工乳、発酵乳等の乳製品；ソース、たれ等の調味料；スープ、シチュー、サラダ、惣菜、ふりかけ、漬物；その他種々の形態の健康・栄養補助食品；錠剤、カプセル剤、ドリンク剤、トローチ等の医薬品、医薬部外品などが挙げられ、これらを製造するに当り通常用いられる添加物を使用することができる。
　上記の添加物としては、例えば、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース、ソルビトール、ステビオサイド、ルブソサイド、コーンシロップ、乳糖、マンニット、デキストリン、クエン酸、クエン酸ソーダ、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ－アスコルビン酸、ｄｌ－α－トコフェロール、エリソルビン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、アラビアガム、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＣ、ビタミンＢ類、ビタミンＥ、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、カルシウム塩類、ステビア、酵素処理ステビア、色素、香料、保存剤などが挙げられる。
　また、本発明の経口摂取用組成物の形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤などが挙げられる。これらの製剤とするには、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等を用いることができる。
　本発明の経口摂取用組成物の１日投与量は、通常成人あたりクルクミン量として一般に安全が確認されている０．０３ｇから１２ｇが好ましい。
　次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１～１３
（各種複合体の調製）
実施例１～５、９～１３
（調製方法Ａ：スプレードライヤーを用いて乾燥）
　７０又は８０％（ｖ／ｖ）エタノール溶液４００mLに三栄源エフ・エフ・アイ社から供与されたクルクミン含有量が９１．２％（ｗ／ｗ）のウコン抽出物粉末（Lot.NCTH0012012）１．１０～８．７７ｇ（クルクミン量として１．０～８．０ｇ）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ：メトローズＳＥ－０６又はＳＥ－０３、信越化学工業社製）又はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ：ＳＳＬ、日本曹達社製）０．２～６４．８ｇとを添加し、約８０℃に加温しながら撹拌することでクルクミン－ヒドロキシプロピルメチルセルロース複合体又はクルクミン－ヒドロキシプロピルセルロース複合体含有溶液を調製した。
　また、前記クルクミン－ヒドロキシプロピルメチルセルロース複合体含有溶液に添加剤としてデキストリンを加えて溶解させることでデキストリンを含むクルクミン－ヒドロキシプロピルメチルセルロース複合体を調製した。
　次いで、これら溶液をＮ２ガス密閉循環型噴霧方式二流体ノズル式スプレードライヤー（Pulvis Mini-SprayＧＳ－３１、ヤマト科学社製）を用いて、inlet temperature １４０℃、outlet temperature ８０～９０℃、spray pressure ０．１０～０．１３ＭＰａ、feed rate １０mL／min、orifice pressure ７５mmHgの条件で噴霧乾燥することでクルクミン－ヒドロキシプロピルメチルセルロース複合体又はクルクミン－ヒドロキシプロピルセルロース複合体を調製した。
実施例６～８
（調製方法Ｂ：エバポレーターを用いて乾燥）
　７０（ｖ／ｖ）エタノール溶液２００又は４００mLに三栄源エフ・エフ・アイ社から供与されたクルクミン含有量が９１．２％（ｗ／ｗ）のウコン抽出物粉末（Lot.NCTH0012012）１．１０又は２．１９ｇ（クルクミン量として１．０又は～２．０ｇ）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ：メトローズＳＥ－０６、信越化学工業社製）０．２、４、６又は１０ｇとを添加し、約８０℃に加温しながら撹拌することでクルクミン－ヒドロキシプロピルメチルセルロース複合体含有溶液を調製した。
　次いで、該溶液をエバポレーター（rotary evaporator N-1000、EYELA社製）内に入れ、これを減圧しながら８０℃に保持して溶媒を留去することで乾固させ、乾燥物を回収した。また、該乾燥物を乳鉢に入れて乳棒で粉砕することでクルクミン－ヒドロキシプロピルメチルセルロース複合体を調製した。
　実施例１～１３で得られた複合体の組成を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
試験例１
（各種複合体の経口吸収性）
（１）供試動物
　供試動物は、６週齢のＳＤラット（雄性、体重１７０ｇ～２６０ｇ、日本チャールス・リバー社）を用いた。
（２）投与方法
　投与方法は、投与前１２時間以上絶食させた供試動物（ｎ＝３又は５）に、上記で調製した各種複合体（実施例１～１３）をそれぞれクルクミン濃度１mg／mLとなるように所定量を注射用水に添加して２０mLにメスアップし、超音波発生装置を用いて混合した後、クルクミン投与用量が１０mg／kg（投与試験例１～１３）又は５０mg／kg（投与試験例１４）となるように経口ゾンデを用いて強制的に経口投与した。
　なお、クルクミン原末（比較試験例１）、クルクミン原末とヒドロキシプロピルメチルセルロース粉末又はヒドロキシプロピルセルロース粉末とを単に物理的に混合（クルクミン：ＨＰＭＣ＝１：３又はクルクミン：ＨＰＣ＝１：３）した物理混合物（比較試験例２、３）又は微粒子化したクルクミノイドとガディガムとを組み合わせたウコン色素組成物であるＣＲ-０３１Ｐ粉末（セラバリューズ社製）（比較試験例４、５）を投与した場合を対照とした。
（３）血漿中クルクミン濃度の測定
　血漿中クルクミン及び／又はその類縁体濃度の測定は、投与開始３０分、１時間及び２時間に供試動物の頸静脈から無麻酔下で約０．５mL採血を行うことで得たヘパリン血漿を用いて、以下の方法によって測定した。
ａ．前処理
　採血した血漿２０μＬに０．１Ｍ酢酸緩衝液（pH５．０）１００μＬとβ－グルクロニダーゼ溶液（約６８，０００units／mL）１０μＬを加え、３７℃で１時間保持した。その後、内部標準液であるメプロニル２０ng／mLが含まれる５０％（ｖ／ｖ）メタノール１０μＬとクロロホルム０．５mLとを添加し、ボルテックスミキサーを用いて１分間撹拌後、超音波発生装置を用いて１５分間混合することで調製した抽出処理液を遠心分離（１３，０００×ｇ、５分間、室温）によってクロロホルム層と水層とに分離した。なお、この抽出処理を２回繰り返した。次いで、該クロロホルム層を採取し、これを減圧遠心濃縮機を用いて溶媒を留去することで乾固させ、ここに５０％（ｖ／ｖ）メタノール１００μＬを添加した後、遠心分離（１３，０００×ｇ、５分間、室温）して上清液を回収した。
ｂ．測定方法
　上記で調製した上清液２μＬをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（島津社製）を用いて分析を行うことで血漿中クルクミン濃度を測定した。なお、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析条件は、ＬＣカラムがAtlantis Ｔ３（２．１×１５０mm，３μｍ，Waters社製）、カラム温度が４０℃、流速が０．２mL／min、移動相がＡ：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリルとし、以下の条件でグラジェント溶出を行った。また、ＭＳ分析条件は、イオン化モードがElectron Spray thermo ionization（ＥＳＩ）、Positive、測定モードがMultiple Reaction Monitoring（ＭＲＭ）とし、クルクミン３６９．１→１７７．２（ｍ／ｚ）、メプロニル２７０→１１９（ｍ／ｚ）で評価した。
　一方、試料中に含まれるクルクミン量を定量するために使用する検量線の作成は、クルクミンが１．０、２．０、３．９、７．８、１５．６、３１．３、６２．５、１２５又は２５０ng／mLを含む５０％（ｖ／ｖ）メタノール溶液（クルクミン標準液）９０μＬにメプロニル２０ng／mLを含む５０％エタノール溶液１０μＬを添加することで調製した各種標準溶液（クルクミン濃度９～２２５ng／mL）を用いて上記同様の条件で測定することで行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（４）結果
　血漿中のクルクミン濃度（ng／mL）、最高血中濃度（Ｃmax（ng／mL））及び血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ（ng／mL・０－２hr））を表３～４及び図１～５に示す。
　表３～４及び図１～５から明らかなように、本発明の複合体は、クルクミン単独投与、及びクルクミンとＨＰＭＣとの混合物の投与に比べて顕著に経口吸収性が向上している。また、クルクミンとガティガム混合微粉砕物（ＣＲ－０３１Ｐ）と比べても経口吸収性が向上していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
試験例２（複合体中の非晶質クルクミンの安定性）
　各種複合体中の非晶質クルクミンの安定性を調べることを目的に、上記で調製した各複合体（実施例１～５及び１０～１１）をそれぞれアルミパウチに入れて４０℃で保持し、これら複合体中のクルクミンの結晶性を粉体Ｘ線回折装置（ＲＩＮＴ－ＵｌｔｉｍａＩＩＩ、Ｒｉｇａｋｕ社製）を用いて経時的（試験開始時（０Ｍ）、試験開始１ヶ月後（１Ｍ）、試験開始２ヶ月後（２Ｍ）及び試験開始４ヶ月後（４Ｍ））に調べた（図６～１２）。
　なお、対照として、ウコン抽出物粉末（対照Ａ：原末）、ウコン抽出物粉末をエタノールに溶解させた後、上記調製方法Ａに記載した方法と同様の条件でスプレードライしたウコン抽出物粉末ＳＤ品（対照Ｂ：原末ＳＤ品）及びウコン抽出物粉末とヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースとをウコン抽出物中のクルクミンと該水溶性セルロース誘導体との重量比で９：１～１：９となるように単に混合して調製した物理混合品（対照Ｃ１～５及び１０～１１）とした。
　これらの結果を図６～１２に示す。
ａ．クルクミン－ヒドロキシプロピルメチルセルロース複合体
　クルクミンとヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率が９：１の複合体（実施例１）及び３：１の複合体（実施例２）の場合、試験開始時（０Ｍ）にはクルクミン由来の結晶性を示すピークが認められず、複合体中のクルクミンは非晶質であった。４０℃で１ヶ月以上保持した場合（１Ｍ、２Ｍ及び４Ｍ）には結晶性を示すピークが認められた（図６及び７）が、そのピークは若干であった。
　一方、クルクミンとヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率が１：１の複合体（実施例３）、１：３の複合体（実施例４）及び１：９の複合体（実施例５）の場合、試験した期間内ではクルクミン由来の結晶性を示すピークは認められず、複合体中のクルクミンは非晶質であった（図８～１０）。
　以上の結果から、クルクミン－ヒドロキシプロピルメチルセルロース複合体におけるクルクミンとヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率（クルクミン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を９／１～１／９、特に３未満とすることによって該複合体中のクルクミンが長期間非晶質の状態に維持されることが分かった。
ｂ．クルクミン－ヒドロキシプロピルセルロース複合体
　クルクミンとヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率が１：３の複合体（実施例１０）の場合、試験開始時（０Ｍ）にはクルクミン由来の結晶性を示すピークが認められず、複合体中のクルクミンは非晶質であった。４０℃で１ヶ月以上保持した場合（１Ｍ及び２Ｍ）には結晶性を示すピークが認められた（図１１）が、そのピークは若干であった。
　クルクミンとヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率が１：９の複合体（実施例１１）の場合、試験した期間内ではクルクミン由来の結晶性を示すピークは認められず、複合体中のクルクミンは非晶質であった（図１２）。
　以上の結果から、クルクミン－ヒドロキシプロピルセルロース複合体におけるクルクミンとヒドロキシプロピルセルロースの比率（クルクミン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を９／１～１／９、特に１／３未満とすることによって該複合体中のクルクミンが長期間非晶質の状態に維持されることが分かった。

Claims (9)

  1. 　クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体との複合体。
  2. 　クルクミン及び／又はその類縁体が、クルクミン又はウコン色素である請求項１記載の複合体。
  3. 　水溶性セルロース誘導体が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース塩から選ばれる成分である請求項１又は２記載の複合体。
  4. 　（Ａ）クルクミン及び／又はその類縁体と（Ｂ）水溶性セルロース誘導体の含有比率（Ａ／Ｂ）が、０．０２～１０である請求項１～３のいずれか１項に記載の複合体。
  5. 　クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体とを含有する水－有機溶剤混合溶液から、溶媒を除去することにより得られるものである請求項１～４のいずれか１項に記載の複合体。
  6. 　クルクミン及び／又はその類縁体が、非晶質である請求項１～５のいずれか１項に記載の複合体。
  7. 　請求項１～６のいずれか１項に記載の複合体を含有する経口摂取用組成物。
  8. 　クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体とを水－有機溶剤混合溶媒に溶解させる工程と、該溶液から水及び有機溶剤を除去する工程と、を有することを特徴とする、クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体との複合体の製造方法。
  9. 　クルクミン及び／又はその類縁体を有機溶剤に溶解する工程と、水溶性セルロース誘導体を水に溶解する工程と、クルクミン及び／又はその類縁体を含有する有機溶剤溶液と水溶性セルロース誘導体を含有する水溶液とを混合する工程と、当該混合溶液から水及び有機溶剤を除去する工程と、を有することを特徴とする、クルクミン及び／又はその類縁体と水溶性セルロース誘導体との複合体の製造方法。
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