WO2015037460A1

WO2015037460A1 - METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE 3-(BIPHENYL-4-YL)-2-[(t-BUTOXYCARBONYL)AMINO]PROPAN-1-OL

Info

Publication number: WO2015037460A1
Application number: PCT/JP2014/072854
Authority: WO
Inventors: 淳一友川; 秋山　雅紀
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2013-09-10
Filing date: 2014-08-26
Publication date: 2015-03-19
Anticipated expiration: 2016-03-10
Also published as: JPWO2015037460A1

Abstract

Optically active 3-(biphenyl-4-yl)-2-[(t-butoxycarbonyl)amino]propan-1-ol can be produced through: a step of reacting an optically active biphenylalanine compound represented by formula [I] with a reducing agent to produce an optically active biphenylalaninol compound represented by formula [II]; and a step of hydrolyzing the optically active biphenylalaninol compound represented by formula [II], which is produced in the proceeding step, under acidic conditions and then reacting the resultant product with t-butyl dicarbonate to produce optically active 3-(biphenyl-4-yl)-2-[(t-butoxycarbonyl)amino]propan-1-ol represented by formula [III].

Description

Process for producing optically active 3- (biphenyl-4-yl) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] propan-1-ol

　本発明は、光学活性な３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing optically active 3- (biphenyl-4-yl) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] propan-1-ol.

　下記式

で示される化合物が、例えばＷＯ２００５／１０７７６２及びＷＯ２００８／１３８５６１に記載されているように医薬品の中間体化合物として有用であること知られている。しかしながら、原料となる光学活性なＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ビフェニルアラニンは比較的高価な化合物であることから、上記化合物は商業的に広く利用できるものではなかった。
　一方、上記化合物のラセミ体である３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールの製造方法としては、ラセミ体のＮ−アセチル−４−ビフェニルアラニンを脱アセチル化した後、エステル化し、還元することによりラセミ体の３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールを得る下記のルートが知られている（ＣＮ１０１３６２７０８Ａ参照）。

（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃはＣ１~Ｃ６アルキル基又はベンジル基を表し、Ｚは塩素原子、臭素原子等の脱離基を表し、Ａｃはアセチル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表す。） Following formula

Is known to be useful as an intermediate compound of a pharmaceutical as described in, for example, WO2005 / 107762 and WO2008 / 138561. However, since the optically active N- (t-butoxycarbonyl) biphenylalanine as a raw material is a relatively expensive compound, the above compound has not been widely available commercially.
On the other hand, as a method for producing 3- (biphenyl-4-yl) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] propan-1-ol, which is a racemate of the above compound, racemic N-acetyl-4- The following route to obtain racemic 3- (biphenyl-4-yl) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] propan-1-ol by deacetylation of biphenylalanine, esterification and reduction Is known (see CN101362708A).

(Wherein R ^a , R ^b and R ^c represent a C1-C6 alkyl group or a benzyl group, Z represents a leaving group such as a chlorine atom or a bromine atom, Ac represents an acetyl group, and Boc represents t- Represents a butoxycarbonyl group.)

　本発明は、比較的安価で入手容易な光学活性Ｎ−アシル−４−ビフェニルアラニン（例えばＮ−アセチル−４−ビフェニルアラニン）を原料として、光学純度の高い３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールを簡便に製造する方法を提供する。
　本発明は以下の通りである。
［１］　下記の工程１及び２を有する、光学活性な３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールの製造方法。
工程１：式［Ｉ］

（式中、Ｒ^１は炭素数１~４のアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ^２は水素原子又は炭素数１~４のアルキル基表し、＊はＳ−又はＲ−配置である炭素原子を示す。）
で示される光学活性なビフェニルアラニンと還元剤とを反応させて式［ＩＩ］

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味を有し、＊は式［Ｉ］と同じくＳ−又はＲ−配置である炭素原子を表す。）
で示される光学活性なビフェニルアラニノールを得る工程；
工程２：工程１で得た式［ＩＩ］で示される光学活性なビフェニルアラニノールを酸性条件下に加水分解し、次いで生成物を二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させて式［ＩＩＩ］

で示される光学活性な３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オール（以下、化合物Ｃと記す。）を得る工程。
［２］　式［Ｉ］及び式［ＩＩ］において、Ｒ^１がメチル基又はフェニル基である［１］に記載の方法。
［３］　式［Ｉ］及び式［ＩＩ］において、Ｒ^１がメチル基である［１］に記載の方法。
［４］　式［Ｉ］において、Ｒ^２がメチル基である［１］~［３］のいずれかに記載の方法。
［５］　工程１における還元剤が水素化ホウ素ナトリウムとメタノールとの組合せである［１］~［４］のいずれかに記載の方法。
［６］　工程２における酸性条件下での加水分解が塩酸を添加して酸性条件とされた条件での加水分解である［５］に記載の方法。
［７］　工程２における二炭酸ジ−ｔ−ブチルとの反応がアルカリ性条件下での二炭酸ジ−ｔ−ブチルとの反応である［１］~［６］のいずれかに記載の方法。
［８］　工程２におけるアルカリ性条件が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの添加によるアルカリ性条件である［７］に記載の方法。
［９］　式［Ｉ］、式［ＩＩ］及び式［ＩＩＩ］におけるＳ−又はＲ−配置である炭素原子がＲ−配置の炭素原子である［１］~［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］　式［ＩＩ］で示される光学活性なビフェニルアラニノールを単離することなく、工程１と工程２とを連続して実施する［１］~［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］　式［ＩＩ−１］

で示される（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（１−アセチルアミノ）プロパン−１−オール。
［１２］　式［ＩＩ−２］

で示される（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−（１−ベンゾイルアミノ）プロパン−１−オール。 The present invention uses optically active N-acyl-4-biphenylalanine (for example, N-acetyl-4-biphenylalanine), which is relatively inexpensive and easily available, as a raw material, and has high optical purity 3- (biphenyl-4-yl)-. Provided is a method for conveniently producing 2-[(t-butoxycarbonyl) amino] propan-1-ol.
The present invention is as follows.
[1] A process for producing optically active 3- (biphenyl-4-yl) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] propan-1-ol, comprising the following steps 1 and 2.
Step 1: Formula [I]

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted phenyl group, R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and * represents S- or R- Indicates the carbon atom that is the configuration.)
Is reacted with an optically active biphenylalanine represented by the formula [II]

(In the formula, R ¹ and R ² have the same meaning as described above, and * represents a carbon atom in the S- or R-configuration as in the formula [I].)
Obtaining an optically active biphenylalaninol represented by:
Step 2: The optically active biphenylalaninol represented by the formula [II] obtained in Step 1 is hydrolyzed under acidic conditions, and then the product is reacted with di-t-butyl dicarbonate to obtain the formula [III].

A step of obtaining optically active 3- (biphenyl-4-yl) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] propan-1-ol (hereinafter referred to as Compound C) represented by the formula:
[2] The method according to [1], wherein in the formula [I] and the formula [II], R ¹ is a methyl group or a phenyl group.
[3] The method according to [1], wherein in formula [I] and formula [II], R ¹ is a methyl group.
[4] The method according to any one of [1] to [3], wherein in formula [I], R ² is a methyl group.
[5] The method according to any one of [1] to [4], wherein the reducing agent in step 1 is a combination of sodium borohydride and methanol.
[6] The method according to [5], wherein the hydrolysis under the acidic condition in the step 2 is hydrolysis under a condition in which hydrochloric acid is added to make the acidic condition.
[7] The method according to any one of [1] to [6], wherein the reaction with di-t-butyl dicarbonate in Step 2 is a reaction with di-t-butyl dicarbonate under alkaline conditions.
[8] The method according to [7], wherein the alkaline condition in the step 2 is an alkaline condition by adding sodium hydroxide or potassium hydroxide.
[9] The system according to any one of [1] to [8], wherein the carbon atom in the S- or R-configuration in the formula [I], the formula [II] and the formula [III] is a carbon atom in the R-configuration. Method.
[10] The method according to any one of [1] to [9], wherein the step 1 and the step 2 are successively performed without isolating the optically active biphenylalaninol represented by the formula [II].
[11] Formula [II-1]

(2R) -3- (biphenyl-4-yl) -2- (1-acetylamino) propan-1-ol represented by
[12] Formula [II-2]

(2R) -3- (biphenyl-4-yl) -2- (1-benzoylamino) propan-1-ol represented by

[Mode for Carrying Out the Invention]

　本発明は式［Ｉ］で示される光学活性なビフェニルアラニン（以下、化合物Ａと記す。）を出発原料とし、工程１→工程２の複数の工程を経て、光学純度の高い化合物Ｃを効率よく製造する方法である。
　本発明において炭素数１~４のアルキル基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基が挙げられ、置換されていてもよいフェニル基としては例えばフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基が挙げられる。
　本発明において、式［Ｉ］及び式［ＩＩ］における、Ｒ^１−Ｃ（＝Ｏ）で表される基はアミノ基の保護基としての役割を有するが、本発明においてＲ^１で示される基はメチル基又はフェニル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
本発明において、式［Ｉ］におけるＲ^２基は炭素数１~４のアルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
　本発明において、化合物Ａとしては、原料の入手性や本発明における工程１及び工程２における反応性等の観点から適宜選択されるが、Ｎ−アシルビフェニルアラニンメチルエステルが好ましく、Ｎ−アセチルビフェニルアラニンメチルエステル又はＮ−ベンゾイルビフェニルアラニンメチルエステルがより好ましい。尚、本出願において、アシルとはＲ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒは炭素数１~４のアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基）で表される基を意味する。
　工程１の化合物Ａと還元剤との反応において、還元剤としては水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン（ジボラン又はボラン錯体）等のホウ素の水素化物、及び水素化ホウ素ナトリウムとアルコール溶媒との組合せ、水素化ホウ素ナトリウムとルイス酸との組合せ等の複合系が用いられる。
工程１において、反応基質がＮ−アシルビフェニルアラニンメチルエステル（式［Ｉ］において、Ｒ^２がメチル基である化合物）である場合は、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムとメタノールとの組合せが好ましい。
　工程１において、還元剤の量は、化合物Ａの１モルに対し、通常ヒドリド源として１モル以上の還元剤を使用する。還元剤が水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムの場合、化合物Ａの１モルに対し、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウムの量は通常０．５~５モルであり、１~１．５モルが好ましい。
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムとメタノールとの組合せを用いる場合、化合物Ａの１モルに対し、水素化ホウ素ナトリウムの量は通常０．５~５モルであり、１~１．５モルが好ましく、メタノールの量は通常１~１０モルであり、２~４モルが好ましい。
　工程１の反応は、溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロピランなどのエーテル溶媒等の有機溶媒や、水が挙げられ、これらの２種以上の混合溶媒を用いることもできる。本発明において、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒の使用が好ましく、テトラヒドロフランの使用がさらに好ましい。溶媒量は、化合物Ａの１重量部に対し、通常１~２０重量部であり、２~５重量部が好ましい。
　工程１において、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムとメタノールとの組合せを用いる場合は、０~３０℃にて化合物Ａと水素化ホウ素ナトリウムと溶媒との混合物に、メタノールを徐々に加えていく方法が好ましい。
　工程１の反応は通常０~８０℃の温度範囲内にて行われ、０~３０℃の範囲内が好ましく、５~２５℃の範囲内がより好ましい。
　工程１の反応時間は通常１~２０時間であり、通常は反応チェックにより化合物Ａの消失したことが確認されるまで反応を継続する。
　工程１の反応終了後、反応混合物に対して、好ましくは塩酸などの酸と水を加え、余剰の還元剤を分解した後、通常の後処理操作を行い、式［ＩＩ］で示される光学活性なビフェニルアラニノール（以下、化合物Ｂと記す。）を得ることができる。通常の後処理操作としては、例えば反応混合物より有機溶媒で生成物である化合物Ｂを抽出する操作であり、必要により塩析抽出を行う。得られた化合物Ｂは再結晶等により精製することができる。
　工程１の後処理操作において抽出に用いる有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、または必要によりそれらの２種以上からなる混合溶媒が挙げられる。反応時に使用した有機溶媒が化合物Ｂを十分に溶解し、反応副生物等を含む水層より分離可能であれば、後処理操作にて新たに抽出用に有機溶媒を使用する必要はない。
　工程１の後処理操作において、抽出操作により得られた化合物Ｂを含む溶液を、必要に応じて部分濃縮した後に、ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒を加えることで、化合物Ｂの結晶を析出させることができる。
　次いで、析出させた化合物Ｂの結晶をろ過により分離した後、必要に応じて洗浄・乾燥することで、光学純度の高い化合物Ｂの結晶を得ることができる。洗浄に用いられる溶媒としてはヘプタン、ヘキサンなどの非極性溶媒が挙げられる。洗浄に用いる溶媒の量は化合物Ｂの１重量部に対し０．１~５重量部である。
　工程２に用いられる化合物Ｂは、単離した化合物Ｂの結晶を用いることもできるが、場合によっては工程１の反応終了後、化合物Ｂを単離することなく、化合物Ｂを含有する反応混合物を用いて、工程１と工程２とを連続して実施することができる。
　工程１と工程２を連続させると、化合物Ｂの後処理操作が不要になり、抽出溶媒等の使用量を少なくすることができる。
　工程２の化合物Ｂを酸性条件下に水と反応させて加水分解する反応は、無機酸を反応系に添加することにより反応系内を酸性条件とすることが好ましく、塩酸を反応系に添加することにより酸性条件とすることがさらに好ましい。
　工程２が、工程１の反応終了後に化合物Ｂを単離することなく、連続して行われる場合には、工程１の反応混合物に対して、塩酸等の無機酸と水とを加えることにより加水分解反応が実施される。このとき、無機酸と水との混合物に対して工程１の反応混合物を加えてもよい。尚、工程１の反応終了後の反応混合物に工程１で使用した余剰の還元剤が残っている場合、使用する無機酸の量は余剰の還元剤の分解に必要な量よりも多く加えることが必要となることがある。
　無機酸の量は特に限定されないが、加水分解反応の反応混合物中のｐＨは通常２以下であり、１以下であることが好ましい。
　工程２の加水分解反応は通常０~８０℃の温度範囲内にて行われ、４０~８０℃の範囲内が好ましく、５０~７０℃の範囲内がさらに好ましい。
　工程２の反応時間は通常１~２０時間であり、通常は反応チェックにより化合物Ｂの消失が確認されるまで反応を継続する。
　工程２の加水分解反応終了後、生成物を二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させることにより化合物Ｃを得るが、通常は加水分解後の生成物を単離することなく、加水分解反応終了後の反応混合物に二炭酸ジ−ｔ−ブチルを添加して、ｔ−ブトキシカルボニル化反応を実施する。
　工程２におけるｔ−ブトキシカルボニル化反応は、アルカリ性条件下にて行われることが好ましく、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムの塩基が反応系中に添加されてアルカリ性条件下に調整されることがより好ましい。尚、工程２の加水分解反応は好ましくは塩酸添加による酸性条件で実施されるので、加水分解反応に引き続いてｔ−ブトキシカルボニル化反応を実施する場合は、加水分解反応後に残存する酸に対して過剰量の塩基を使用することが必要となる。
　該反応において、塩基の量は特に規定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル化反応の反応混合物中のｐＨは、ｔ−ブトキシカルボニル化反応開始時には通常８以上であり、ｔ−ブトキシカルボニル化反応開始時には１０以上であることが好ましい。
　工程２において、二炭酸ジ−ｔ−ブチルの量は、化合物Ｂの１モルに対し、通常０．９~１．５モルであり、１．０~１．１モルが好ましい。但し、工程１と工程２とを連続して実施して化合物Ｂを単離しない場合、二炭酸ジ−ｔ−ブチルの量は、化合物Ａの１モルに対し、通常０．９~１．５モルであり、１．０~１．１モルが好ましい。
　工程２のｔ−ブトキシカルボニル化反応は通常０~８０℃の温度範囲内にて行われ、１０~６０℃の範囲内が好ましく、２０~５０℃の範囲内がさらに好ましい。反応時間は通常１~１０時間である。
　工程２のｔ−ブトキシカルボニル化反応終了後、反応混合物に対して、通常の後処理操作を行い、化合物Ｃを得ることができる。通常の後処理操作としては、例えば反応混合物より有機溶媒で生成物である化合物Ｃを抽出する操作であり、必要により反応混合物のｐＨを調製したり、塩析抽出を行う。
　工程２のｔ−ブトキシカルボニル化反応終了後の後処理操作において抽出に用いる有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、酢酸エチルなどのエステル溶媒、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、及びこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。反応時に使用した有機溶媒が化合物Ｃを十分に溶解し、反応副生物等を含む水層より分離可能であれば、後処理操作にて新たに抽出用に有機溶媒を使用する必要はない。
　工程２のｔ−ブトキシカルボニル化反応終了後の後処理操作において、抽出操作により得られた化合物Ｃを含む溶液より、有機溶媒を留去させつつ、例えば２−プロパノールにて溶媒置換することで、該溶液より化合物Ｃの結晶を析出させることができる。得られた化合物Ｃは再結晶等により精製することができる。
　該溶媒置換により化合物Ｃの結晶を析出させる工程において、使用する２−プロパノール量は、化合物Ｃの１重量部に対し、通常２~１０重量部である。
　次いで、析出させた化合物Ｃの結晶をろ過により分離した後、必要に応じて洗浄・乾燥することで、高い光学純度の化合物Ｃの結晶を得ることができる。洗浄に用いられる溶媒としては２−プロパノール等のアルコール溶媒や任意の割合のアルコール溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。洗浄に用いる溶媒の量は化合物Ｃの１重量部に対し、０．１~５重量部である。
　次に本発明の製造方法にて用いられる原料化合物について記載する。
　本発明の製造方法にて用いられる還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）、酸（塩酸等）、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、溶媒等は、工業的に使用されるグレードの市販品を使用することができる。
　本発明の製造方法において用いられる化合物Ａは、例えば下記に示す公知の方法又は公知の方法に準じる方法により製造することができる。

　式［ＶＩ−１］で示されるα−アセトアミノ−４−フェニル桂皮酸は、例えばＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．２，１（１９４３）に記載の方法に準じて合成することができる。式［ＶＩ−１］で示されるα−アセトアミノ−４−フェニル桂皮酸を例えばＣｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ２８，３２５２に記載の方法でメチルエステル化するか、又はＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．２，１（１９４３）に記載の式［Ｖ］で示されるアズラクトン体を例えばＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８９），５４，４５１１に記載の方法に準じてメタノールと反応させることで、式［ＶＩ−２］で示されるα−アセトアミノ−４−フェニル桂皮酸メチルエステルを合成することができる。式［ＶＩ−１］で示されるα−アセトアミノ−４−フェニル桂皮酸又は式［ＶＩ−２］で示されるα−アセトアミノ−４−フェニル桂皮酸メチルエステルを、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　＆　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ（２００３），３４５（１＋２），３０８、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），６８７（２），４９４、及び、特開２００３−２６１５２２号公報に記載のように、光学活性ホスフィン化合物とロジウム化合物との組合せによる触媒を用いて不斉水素添加反応を行うことで、式［Ｉ−１］で示されるＮ−アセチル−４−ビフェニルアラニン及び式［Ｉ−２］で示されるＮ−アセチル−４−ビフェニルアラニンメチルエステルを得ることができる。
　上記に示した公知の方法と同様の操作でアシル基とアルキルエステルのアルコール側を適宜変更することで、化合物Ａを得ることができる。
　即ち、式［ＶＩ］

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味を表す。）
で示されるα−アミノ桂皮酸（以下、化合物Ｄと記す。）を、光学活性ホスフィン化合物とロジウム化合物との組合せによる触媒の存在下に水素と反応させて、化合物Ａを得ることができる。
　当該不斉水素添加反応に用いられる光学活性ホスフィン化合物としては、１−［（Ｒ）−フェロセニル−２−（Ｓ）−エチル−１−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｒ）−ホスフィノ−１’−ジシクロヘキシルホスフィノフェロセン（以下、ＳＬ−Ｆ３５６−１と記す）、１−［（Ｓ）−フェロセニル−２−（Ｒ）−エチル−１−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｓ）−ホスフィノ−１’−ジシクロヘキシルホスフィノフェロセン（以下、ＳＬ−Ｆ３５６−２と記す）、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン（以下、（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓと記す）、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン（以下、（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓと記す）、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（以下、（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓと記す）、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（以下、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓと記す）、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン（以下、（Ｒ，Ｒ）−ｉＰｒ−ＤｕＰｈｏｓと記す）、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン（以下、（Ｓ，Ｓ）−ｉＰｒ−ＤｕＰｈｏｓと記す）、（Ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン（以下、（Ｒ）−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓと記す）、（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン（以下、（Ｓ）−Ｐｈａｎｅｐｈｏｓと記す）、（４Ｒ，５Ｒ）−（−）−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（以下、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰと記す）、（４Ｓ，５Ｓ）−（＋）−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（以下、（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰと記す）、（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）（フェニルホスフィノ）］エタン（以下、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰと記す）及び（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）（フェニルホスフィノ）］エタン（以下、（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＰＡＭＰと記す）からなる群から選択され、好ましくはＳＬ−Ｆ３５６−１、ＳＬ−Ｆ３５６−２、（Ｒ，Ｒ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰまたは（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＰＡＭＰ、特に好ましくはＳＬ−Ｆ３５６−１、ＳＬ−Ｆ３５６−２、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＡＭＰ又は（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＰＡＭＰを使用することができる。
　不斉水素添加反応に用いられる光学活性ホスフィン化合物の使用量はロジウム化合物１モルに対して通常１~５モル、好ましくは１．０１~２モルである。
　不斉水素添加反応に用いられるロジウム化合物は、例えば［Ｒｈ（ｎｂｄ）_２］Ｘ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）_２］Ｘ、［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］_２、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］_２などが挙げられ、好ましくは［Ｒｈ（ｎｂｄ）_２］ＢＦ_４が挙げられる。（式中、ｃｏｄは１，５−シクロオクタジエンを表し、ｎｂｄはノルボルナジエンを表し、Ｘはハロゲン原子、ＢＦ_４、ＣＦ_３ＳＯ_３等を表す。）ロジウム化合物の使用量は化合物Ｄの１モルに対して、通常０．００００１~０．０１モル、好ましくは０．００００５~０．００１モルである。
　不斉水素添加反応は、溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど極性有機溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルエーテルなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、及びこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。好ましくはメタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒である。
　不斉水素添加反応は、溶媒等の反応条件、還元装置であるオートクレーブの仕様等により適宜選択できるが、通常０~１５０℃の温度範囲内にて行われ、水素の圧力は通常０．１~２０ＭＰａの範囲内で、通常１~１２時間で行なわれる。
　反応終了後は、反応混合物に水を加えた後、析出している結晶をろ過するか、または有機溶媒に抽出操作等の通常の後処理操作を行い、化合物Ａを単離することができる。化合物Ａは再結晶等により精製することができる。 In the present invention, an optically active biphenylalanine (hereinafter referred to as Compound A) represented by the formula [I] is used as a starting material, and a compound C having high optical purity is efficiently obtained through a plurality of steps from Step 1 to Step 2. It is a manufacturing method.
In the present invention, examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and a sec-butyl group. As an optionally substituted phenyl group, for example, a phenyl group 4-methoxyphenyl group and 2-chlorophenyl group.
In the present invention, the group represented by R ¹ —C (═O) in the formula [I] and the formula [II] has a role as a protecting group for the amino group, but in the present invention, the group represented by R ¹ Is preferably a methyl group or a phenyl group, more preferably a methyl group.
In the present invention, the R ² group in the formula [I] is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methyl group.
In the present invention, the compound A is appropriately selected from the viewpoints of availability of raw materials, reactivity in the step 1 and step 2 in the present invention, N-acylbiphenylalanine methyl ester is preferable, and N-acetylbiphenylalanine is preferred. Methyl ester or N-benzoylbiphenylalanine methyl ester is more preferred. In the present application, acyl means a group represented by R—C (═O) (R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted phenyl group).
In the reaction of Compound A and the reducing agent in Step 1, as the reducing agent, boron hydride such as lithium borohydride, sodium borohydride, borane (diborane or borane complex), and sodium borohydride and an alcohol solvent Or a composite system such as a combination of sodium borohydride and a Lewis acid.
In Step 1, when the reaction substrate is N-acylbiphenylalanine methyl ester (a compound in which R ² is a methyl group in Formula [I]), the reducing agent is preferably a combination of sodium borohydride and methanol.
In Step 1, the amount of the reducing agent is usually 1 mol or more of the reducing agent as a hydride source with respect to 1 mol of Compound A. When the reducing agent is sodium borohydride or lithium borohydride, the amount of sodium borohydride or lithium borohydride is usually 0.5 to 5 moles relative to 1 mole of Compound A. Mole is preferred.
When a combination of sodium borohydride and methanol is used as the reducing agent, the amount of sodium borohydride is usually 0.5 to 5 mol, preferably 1 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound A. The amount of methanol is usually 1 to 10 mol, preferably 2 to 4 mol.
The reaction of step 1 is performed in a solvent. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene, halogenated hydrocarbon solvents such as chlorobenzene, and organic solvents such as ether solvents such as diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and tetrahydropyran. A solvent and water are mentioned, These 2 or more types of mixed solvents can also be used. In the present invention, it is preferable to use an ether solvent such as diethyl ether, dibutyl ether or tetrahydrofuran, and it is more preferable to use tetrahydrofuran. The amount of the solvent is usually 1 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of Compound A, and preferably 2 to 5 parts by weight.
In Step 1, when a combination of sodium borohydride and methanol is used as a reducing agent, a method of gradually adding methanol to a mixture of Compound A, sodium borohydride and a solvent at 0 to 30 ° C. preferable.
The reaction in step 1 is usually carried out in the temperature range of 0 to 80 ° C, preferably in the range of 0 to 30 ° C, more preferably in the range of 5 to 25 ° C.
The reaction time in step 1 is usually 1 to 20 hours, and the reaction is usually continued until it is confirmed by the reaction check that compound A has disappeared.
After completion of the reaction in Step 1, the reaction mixture is preferably added with an acid such as hydrochloric acid and water to decompose excess reducing agent, and then subjected to a usual post-treatment operation to obtain an optical activity represented by the formula [II]. Biphenylalaninol (hereinafter referred to as Compound B) can be obtained. The normal post-treatment operation is, for example, an operation for extracting the product compound B from the reaction mixture with an organic solvent, and if necessary, salting out extraction is performed. The obtained compound B can be purified by recrystallization or the like.
Examples of the organic solvent used for extraction in the post-treatment operation in Step 1 include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and xylene, halogenated hydrocarbon solvents such as chlorobenzene, ester solvents such as ethyl acetate, diethyl ether, and dibutyl ether. , Ether solvents such as tetrahydrofuran, or a mixed solvent composed of two or more of them if necessary. If the organic solvent used in the reaction sufficiently dissolves Compound B and can be separated from the aqueous layer containing reaction by-products, it is not necessary to newly use an organic solvent for extraction in the post-treatment operation.
In the post-treatment operation of Step 1, the solution containing Compound B obtained by the extraction operation is partially concentrated as necessary, and then an aliphatic hydrocarbon solvent such as heptane or hexane is added to obtain crystals of Compound B. It can be deposited.
Subsequently, the precipitated crystals of compound B are separated by filtration, and then washed and dried as necessary, whereby crystals of compound B with high optical purity can be obtained. Examples of the solvent used for washing include nonpolar solvents such as heptane and hexane. The amount of the solvent used for washing is 0.1 to 5 parts by weight with respect to 1 part by weight of Compound B.
Compound B used in Step 2 can be an isolated crystal of Compound B, but in some cases, after completion of the reaction in Step 1, a reaction mixture containing Compound B is isolated without isolating Compound B. By using, step 1 and step 2 can be carried out continuously.
When step 1 and step 2 are continued, the post-treatment operation of compound B becomes unnecessary, and the amount of extraction solvent and the like used can be reduced.
In the reaction in which the compound B in Step 2 is hydrolyzed by reacting with water under acidic conditions, the reaction system is preferably made acidic by adding an inorganic acid to the reaction system, and hydrochloric acid is added to the reaction system. More preferably, the acidic condition is set.
When Step 2 is continuously performed without isolating Compound B after completion of the reaction in Step 1, the reaction mixture in Step 1 is hydrolyzed by adding an inorganic acid such as hydrochloric acid and water. A decomposition reaction is carried out. At this time, you may add the reaction mixture of the process 1 with respect to the mixture of an inorganic acid and water. In addition, when the excess reducing agent used at the process 1 remains in the reaction mixture after completion | finish of reaction of the process 1, the quantity of the inorganic acid to be used should be added more than the quantity required for decomposition | disassembly of an excess reducing agent. It may be necessary.
The amount of the inorganic acid is not particularly limited, but the pH in the reaction mixture for the hydrolysis reaction is usually 2 or less, and preferably 1 or less.
The hydrolysis reaction in Step 2 is usually performed within a temperature range of 0 to 80 ° C, preferably within a range of 40 to 80 ° C, and more preferably within a range of 50 to 70 ° C.
The reaction time in Step 2 is usually 1 to 20 hours, and the reaction is usually continued until the disappearance of Compound B is confirmed by a reaction check.
After completion of the hydrolysis reaction in Step 2, compound C is obtained by reacting the product with di-t-butyl dicarbonate. Usually, after completion of the hydrolysis reaction without isolating the product after hydrolysis. T-Butoxycarbonylation reaction is carried out by adding di-t-butyl dicarbonate to the reaction mixture.
The t-butoxycarbonylation reaction in step 2 is preferably performed under alkaline conditions, and more preferably adjusted to alkaline conditions by adding a base of sodium hydroxide or potassium hydroxide to the reaction system. . The hydrolysis reaction in step 2 is preferably carried out under acidic conditions by adding hydrochloric acid. Therefore, when the t-butoxycarbonylation reaction is carried out subsequent to the hydrolysis reaction, the acid remaining after the hydrolysis reaction is reduced. It is necessary to use an excess of base.
In the reaction, the amount of the base is not particularly defined, but the pH in the reaction mixture of the t-butoxycarbonylation reaction is usually 8 or more at the start of the t-butoxycarbonylation reaction, and 10 at the start of the t-butoxycarbonylation reaction. The above is preferable.
In Step 2, the amount of di-t-butyl dicarbonate is usually 0.9 to 1.5 mol, preferably 1.0 to 1.1 mol, relative to 1 mol of Compound B. However, when Step 1 and Step 2 are carried out in succession and Compound B is not isolated, the amount of di-t-butyl dicarbonate is usually 0.9 to 1.5 with respect to 1 mole of Compound A. Mol, preferably 1.0 to 1.1 mol.
The t-butoxycarbonylation reaction in Step 2 is usually performed within a temperature range of 0 to 80 ° C, preferably within a range of 10 to 60 ° C, and more preferably within a range of 20 to 50 ° C. The reaction time is usually 1 to 10 hours.
After completion of the t-butoxycarbonylation reaction in Step 2, compound C can be obtained by subjecting the reaction mixture to conventional post-treatment operations. The usual post-treatment operation is, for example, an operation of extracting the product compound C from the reaction mixture with an organic solvent. If necessary, the pH of the reaction mixture is adjusted or salting-out extraction is performed.
Examples of the organic solvent used for extraction in the post-treatment operation after completion of the t-butoxycarbonylation reaction in Step 2 include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbon solvents such as chlorobenzene, and ethyl acetate. Ester solvents, ether solvents such as diethyl ether, dibutyl ether, and tetrahydrofuran, and mixed solvents of two or more thereof. If the organic solvent used in the reaction sufficiently dissolves Compound C and can be separated from the aqueous layer containing reaction by-products, it is not necessary to newly use an organic solvent for extraction in the post-treatment operation.
In the post-treatment operation after completion of the t-butoxycarbonylation reaction in Step 2, by distilling off the organic solvent from the solution containing Compound C obtained by the extraction operation, for example, by solvent substitution with 2-propanol, Crystals of compound C can be precipitated from the solution. The obtained compound C can be purified by recrystallization or the like.
In the step of precipitating compound C crystals by solvent substitution, the amount of 2-propanol used is usually 2 to 10 parts by weight per 1 part by weight of compound C.
Subsequently, the precipitated crystals of compound C are separated by filtration, and then washed and dried as necessary to obtain crystals of compound C with high optical purity. Examples of the solvent used for washing include an alcohol solvent such as 2-propanol and a mixed solvent of an alcohol solvent and water in an arbitrary ratio. The amount of the solvent used for washing is 0.1 to 5 parts by weight with respect to 1 part by weight of Compound C.
Next, the raw material compounds used in the production method of the present invention will be described.
The reducing agent (sodium borohydride, etc.), acid (hydrochloric acid, etc.), base (sodium hydroxide, potassium hydroxide), di-t-butyl dicarbonate, solvent, etc. used in the production method of the present invention are industrial. A commercial product of the grade used in the above can be used.
Compound A used in the production method of the present invention can be produced, for example, by a known method shown below or a method according to a known method.

Α-acetamino-4-phenylcinnamic acid represented by the formula [VI-1] is described in, for example, Org. Synth. , Coll. Vol. 2, 1 (1943). The α-acetamino-4-phenylcinnamic acid represented by the formula [VI-1] is methyl esterified, for example, by the method described in Chemische Berichte 28, 3252, or Org. Synth. , Coll. Vol. 2, 1 (1943) is reacted with methanol in accordance with the method described in, for example, Journal of Organic Chemistry (1989), 54, 4511, to give a compound of the formula [VI-2] Α-acetamino-4-phenylcinnamic acid methyl ester represented by the following formula can be synthesized. An α-acetamino-4-phenylcinnamic acid represented by the formula [VI-1] or an α-acetamino-4-phenylcinnamic acid methyl ester represented by the formula [VI-2] can be prepared by, for example, Advanced Synthesis & Catalysis (2003), 345 (1 + 2), 308, Journal of Organometallic Chemistry (2003), 687 (2), 494, and JP-A No. 2003-261522, a catalyst comprising a combination of an optically active phosphine compound and a rhodium compound is used. By performing an asymmetric hydrogenation reaction using N-acetyl-4-biphenylalanine represented by the formula [I-1] and N-acetyl-4-biphenylalanine methyl ester represented by the formula [I-2] Obtainable.
Compound A can be obtained by appropriately changing the alcohol side of the acyl group and the alkyl ester by the same operation as the above-described known method.
That is, the formula [VI]

(In the formula, R ¹ and R ² represent the same meaning as described above.)
Is reacted with hydrogen in the presence of a catalyst in a combination of an optically active phosphine compound and a rhodium compound to give compound A.
Examples of the optically active phosphine compound used in the asymmetric hydrogenation reaction include 1-[(R) -ferrocenyl-2- (S) -ethyl-1- (dimethylamino) phenyl]-(R) -phosphino-1 ′. -Dicyclohexylphosphinoferrocene (hereinafter referred to as SL-F356-1), 1-[(S) -ferrocenyl-2- (R) -ethyl-1- (dimethylamino) phenyl]-(S) -phosphino-1 '-Dicyclohexylphosphinoferrocene (hereinafter referred to as SL-F356-2), (-)-1,2-bis [(2R, 5R) -2,5-dimethylphosphorano] benzene (hereinafter referred to as (R, R ) -Me-DuPhos), (+)-1,2-bis [(2S, 5S) -2,5-dimethylphosphorano] benzene (hereinafter referred to as (S, S) -Me-DuPhos) (−)-1,2-bis [(2R, 5R) -2,5-diethylphosphorano] benzene (hereinafter referred to as (R, R) -Et-DuPhos), (+)-1,2-bis [(2S, 5S) -2,5-diethylphosphorano] benzene (hereinafter referred to as (S, S) -Et-DuPhos), (−)-1,2-bis [(2R, 5R) -2, 5-diisopropylphosphorano] benzene (hereinafter referred to as (R, R) -iPr-DuPhos), (+)-1,2-bis [(2S, 5S) -2,5-diisopropylphosphorano] benzene (hereinafter referred to as “(R, R) -iPr-DuPhos”) , (S, S) -iPr-DuPhos), (R)-(−)-4,12-bis (diphenylphosphino)-[2,2] -paracyclophane (hereinafter, (R) -Phanephos) ), (S)-(+)-4,12-bis (di Phenylphosphino)-[2,2] -paracyclophane (hereinafter referred to as (S) -Phanephos), (4R, 5R)-(−)-bis (diphenylphosphinomethyl) -2,2-dimethyl- 1,3-dioxolane (hereinafter referred to as (R, R) -DIOP), (4S, 5S)-(+)-bis (diphenylphosphinomethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane (hereinafter referred to as “R”) , (S, S) -DIOP), (R, R) -1,2-bis [(2-methoxyphenyl) (phenylphosphino)] ethane (hereinafter referred to as (R, R) -DIPAMP). And (S, S) -1,2-bis [(2-methoxyphenyl) (phenylphosphino)] ethane (hereinafter referred to as (S, S) -DIPAMP), preferably SL— F356-1, S -F356-2, (R, R) -Et-DuPhos, (S, S) -Et-DuPhos, (R, R) -DIPAMP or (S, S) -DIPAMP, particularly preferably SL-F356-1, SL-F356-2, (R, R) -DIPAMP or (S, S) -DIPAMP can be used.
The amount of the optically active phosphine compound used in the asymmetric hydrogenation reaction is usually 1 to 5 mol, preferably 1.01 to 2 mol, per 1 mol of the rhodium compound.
Examples of rhodium compounds used in the asymmetric hydrogenation reaction include [Rh (nbd) ₂ ] X, [Rh (cod) ₂ ] X, [Rh (nbd) Cl] ₂ , and [Rh (cod) Cl] _2. Preferably, [Rh (nbd) ₂ ] BF ₄ is used. (Wherein cod represents 1,5-cyclooctadiene, nbd represents norbornadiene, X represents a halogen atom, BF ₄ , CF ₃ SO _3, etc.) The amount of rhodium compound used is 1 mol of compound D The amount is usually 0.00001 to 0.01 mol, preferably 0.00005 to 0.001 mol.
The asymmetric hydrogenation reaction is performed in a solvent. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, polar organic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethyl ether, dichloromethane, chloroform and 1,1,1-trichloroethane. Halogenated hydrocarbon solvents such as toluene, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, and mixed solvents of two or more of these. A mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran is preferred.
The asymmetric hydrogenation reaction can be appropriately selected depending on the reaction conditions such as the solvent, the specifications of the autoclave as a reduction device, etc., but is usually carried out within a temperature range of 0 to 150 ° C. The reaction is usually performed within 1 to 12 hours within a range of 20 MPa.
After completion of the reaction, the compound A can be isolated by adding water to the reaction mixture and then filtering the precipitated crystals, or performing an ordinary post-treatment operation such as extraction operation in an organic solvent. Compound A can be purified by recrystallization or the like.

　以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない
実施例１
　１００ｍＬの４ツ口フラスコに、化学純度９７．２％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニンメチルエステル１０．０ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム１．４ｇ（３７．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３０ｍＬを入れ、撹拌しながら２０℃でメタノール３．６２ｇ（１１１ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で２時間撹拌し、水３０ｍＬとテトラヒドロフラン２２．５ｍＬを加えた後、反応混合物に１規定の塩酸１０．０ｇを２０℃で滴下し、過剰の還元剤を分解した。静置後、有機層を分液し、減圧下に濃縮した。残渣にヘプタン２９．２ｍＬを加え、析出した結晶をろ過した。ヘプタン約１０ｍＬで結晶を洗浄した後、減圧下に乾燥して（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニノール８．５１ｇ（３１．６ｍｍｏｌ、収率９３．９％）を得た。生成物は化学純度９９．１％、光学純度９９．８％ｅ．ｅ．であった。生成物である結晶のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：
１．７６６（ｓ、３Ｈ）、２．６４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２０、８．４０）、２．８６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．６０、５．２０）、３．２８０−３．４０９（ｍ、２Ｈ）、３．８７５−３．９５７（ｍ、１Ｈ）、４．８１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６０、５．６０）、７．２９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４０）、７．３３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．００、８．００）、７．４４９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．００、８．００）、７．５７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４０）、７．６４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６０）、７．７６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．００）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）ｐｐｍ：
２２．７６、３６．２０、５２．３８、６２．６０、１２６．３６、１２６．４６、１２７．１５、１２８．８７、１２９．６７、１３７．７６、１３８．６３、１４０．０５、１６８．８４
実施例２
　３００ｍＬの４ツ口フラスコに、化学純度９６．９％、光学純度９５．０％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニンメチルエステル２０．０ｇ（６７．３ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム２．８ｇ（７４．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン６０ｍＬを入れ、撹拌しながら２０℃でメタノール７．１ｇ（２２２ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で２時間撹拌し、次いで反応混合物に３５％の塩酸７．４ｇと水１３．６ｍＬとの混合液を２０℃で滴下し、過剰の還元剤を分解した。反応混合物における水層のｐＨが１以下であることを確認し、次いで反応混合物を６０℃で１０時間撹拌し、（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニノールの消失を確認した。加水分解反応終了後、３０℃に冷却し、反応混合物に水酸化カリウム１５．９ｇ（２８２．５ｍｍｏｌ）を水６８ｍＬに溶かした溶液を加え、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１６．２ｇ（７４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８．６ｍＬに溶かした溶液を加え、４０℃で３時間反応を行った。反応混合物中の水層のｐＨは１２~８であった。反応終了後、４０℃で有機層を分液した。有機層を減圧下に濃縮し、留去量と同量の２−プロパノールを残渣に加える操作を３回行い、溶媒を２−プロパノールに置換した（１回目溶媒留去量：４８．３ｍＬ、２回目溶媒留去量：５１．５ｍＬ、３回目溶媒留去量：２１．４ｍＬ）。
　溶媒の置換後、４０℃で反応溶液に水１５３ｍＬを滴下し、析出した結晶をろ別した。容量比２５％濃度の２−プロパノール水溶液４０ｇで結晶を洗浄し、減圧下に乾燥して（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オール１８．７ｇ（５７．１ｍｍｏｌ、収率８４．８％）を得た。生成物は化学純度９８．７％、光学純度９４．０％ｅ．ｅ．であった。
実施例３
　２００ｍＬの４ツ口フラスコに、化学純度９９．２％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニンメチルエステル２０．０ｇ（６７．３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン６０ｍＬを入れ、撹拌しながら１５℃で水素化ホウ素ナトリウム２．８ｇ（７４．０ｍｍｏｌ）及びメタノール７．１ｇ（２２２ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で１９時間撹拌し、次いで反応混合物へ３５％の塩酸２１．０ｇと水２８．０ｍＬとの混合液を室温で滴下し、過剰の還元剤を分解した。さらに反応混合物を６０℃で８時間撹拌し、（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニノールの消失を確認した。加水分解反応終了後、２０℃に冷却し、反応混合物へ水酸化カリウム１５．９ｇ（２８２．５ｍｍｏｌ）を水４０ｍＬに溶かした溶液を加え、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１４．１ｇ（６４．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８．６ｍＬに溶かした溶液を加え、２０℃で３時間反応を行った。次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．２９ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン０．９ｍＬを加え、２０℃で２時間３０分反応を行った。さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．７８ｇ（３．６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン０．９ｍＬを加え、２０℃で１７．５時間反応を行った。反応終了後、３０℃で有機層を分液した。有機層に炭酸水素カリウム０．０６ｇ（０．７ｍｍｏｌ）と水０．２ｇを加え、減圧下に濃縮し、２−プロパノールを残渣に加える操作を３回行い、溶媒を２−プロパノールに置換した。
　溶媒の置換後、４０℃で反応溶液に水１９９ｍＬを滴下し、析出した結晶をろ別した。容量比２５％濃度の２−プロパノール水溶液３０．６ｇで結晶を洗浄し、減圧下に乾燥して（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オール２０．２２ｇ（６１．８ｍｍｏｌ、収率９１．８％）を得た。生成物は化学純度９９．９％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．であった。
実施例４
　５０ｍＬの４ツ口フラスコに、化学純度９９．７％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニンエチルエステル５．０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１５ｍＬを入れ、撹拌しながら１５℃で水素化ホウ素ナトリウム０．６７ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）を加えた後、メタノール１．７０ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で２４時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム０．１２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で３時間攪拌し、次いで反応混合物へ３５％の塩酸５．０ｇと水７．０ｍＬとの混合液を１５℃で滴下し、過剰の還元剤を分解した。さらに反応混合物を６０℃で１０時間撹拌し、（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニノールの消失を確認した。加水分解反応終了後、３０℃に冷却し、反応混合物へ水酸化カリウム３．７８ｇ（６７．４ｍｍｏｌ）を水１０ｍＬに溶かした溶液を加え、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１３．３６ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２．０ｍＬに溶かした溶液を加え、３０℃で２時間反応を行った。さらに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．０７ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン０．２ｍＬに溶かした溶液を加え、３０℃で３時間反応を行った。反応終了後、３０℃で有機層を分液した。得られた有機層に炭酸水素カリウム０．０２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、減圧下に濃縮し、２−プロパノールを残渣に加える操作を３回行い、溶媒を２−プロパノールに置換した。
　溶媒の置換後、４０℃で反応溶液に水４７．５ｍＬを滴下し、析出した結晶をろ別した。水３５ｍＬで結晶を洗浄後、容量比２５％濃度の２−プロパノール水溶液７．３ｇで結晶を洗浄し、減圧下に乾燥して（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オール４．５１ｇ（１３．８ｍｍｏｌ、収率８５．８％）を得た。生成物は化学純度９９．８％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．であった。
実施例５
　試験管型反応容器に、化学純度９９．８％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．の（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニン１．０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン３ｍＬを入れ、氷浴中で撹拌しながらトリメトキシボラン１．４ｍＬ（１２．５ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素−エーテル錯体１．６ｍＬ（１２．７ｍｍｏｌ）及びボラン−ピリジン錯体１．４ｍＬ（１２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、２０℃で１０時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、反応混合物にメタノール１０ｍＬを滴下し、過剰の還元剤を分解した。この溶液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニノール０．７２ｇ（２．７ｍｍｏｌ、収率７５．７％）を得た。生成物は化学純度９９．６％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．であった。
実施例６
　実施例１の（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニンメチルエステルに代えて、化学純度９９．０％、光学純度９９．７％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイルビフェニルアラニンメチルエステルを用い、実施例１と同様に操作して、（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイルビフェニルアラニノール（収率８５．６％）を得た。生成物は化学純度９９．０％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．であった。生成物である結晶のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ｐｐｍ：
３．２６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６０）、３．７３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２０、５．６０）、３．８１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８０、３．６０）、４．３６７−４．４４３（ｍ、１Ｈ）、６．５１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．００）、７．３１６（ｍ、８Ｈ）、７．５３６−７．５８０（ｍ、４Ｈ）、７．６９２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８０）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）ｐｐｍ：
３６．６４、５３．２４、６４．１０、１２６．９２、１２６．９７、１２７．２４、１２７．３９、１２８．５９、１２８．７６、１２９．７０、１３１．６４、１３４．２６、１３６．６５、１３９．６８、１４０．６８、１６８．０５
実施例７
　実施例１の（Ｒ）−Ｎ−アセチルビフェニルアラニンメチルエステルに代えて、化学純度９９．９％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイルビフェニルアラニンエチルエステルを用い、実施例１と同様に操作して、（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイルビフェニルアラニノール（収率９８．５％）を得た。生成物は化学純度９９．７％、光学純度９９．９％ｅ．ｅ．であった。
実施例８
　試験管型反応容器に、化学純度９９．３％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．の（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイルビフェニルアラニン１．０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン３ｍＬを入れ、氷浴中で撹拌しながらトリメトキシボラン１．１ｍＬ（９．８ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素−エーテル錯体１．３ｍＬ（１０．４ｍｍｏｌ）及びボラン−ピリジン錯体１．１ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、２０℃で９時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、反応混合物にメタノール１０ｍＬを滴下し、過剰の還元剤を分解した。この溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して（Ｓ）−Ｎ−ベンゾイルビフェニルアラニノール０．７３ｇ（２．７ｍｍｏｌ、収率７６．１％）を得た。生成物は化学純度９９．３％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．であった。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
In a 100 mL four-necked flask, a chemical purity of 97.2% and an optical purity of 100.0% e.e. e. (R) -N-acetylbiphenylalanine methyl ester (10.0 g, 33.6 mmol), sodium borohydride (1.4 g, 37.0 mmol) and tetrahydrofuran (30 mL) were added and stirred at 20 ° C. with methanol (3.62 g) ( 111 mmol) was added dropwise. After stirring at the same temperature for 2 hours and adding 30 mL of water and 22.5 mL of tetrahydrofuran, 10.0 g of 1N hydrochloric acid was added dropwise to the reaction mixture at 20 ° C. to decompose excess reducing agent. After standing, the organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. 29.2 mL of heptane was added to the residue, and the precipitated crystals were filtered. The crystals were washed with about 10 mL of heptane and then dried under reduced pressure to obtain 8.51 g (31.6 mmol, yield 93.9%) of (R) -N-acetylbiphenylalaninol. The product has a chemical purity of 99.1% and an optical purity of 99.8% e.e. e. Met. The NMR spectrum of the product crystal is shown below.
¹ H-NMR (400 MHz) ppm:
1.766 (s, 3H), 2.644 (dd, 1H, J = 13.20, 8.40), 2.869 (dd, 1H, J = 13.60, 5.20), 3.280 -3.409 (m, 2H), 3.875-3.957 (m, 1H), 4.812 (dd, 1H, J = 5.60, 5.60), 7.299 (d, 2H, J = 8.40), 7.339 (dd, 1H, J = 8.00, 8.00), 7.449 (dd, 2H, J = 8.00, 8.00), 7.576 (d 2H, J = 8.40), 7.647 (d, 2H, J = 7.60), 7.768 (d, 1H, J = 8.00)
¹³ C-NMR (100 MHz) ppm:
22.76, 36.20, 52.38, 62.60, 126.36, 126.46, 127.15, 128.87, 129.67, 137.76, 138.63, 140.05, 168. 84
Example 2
In a 300 mL four-necked flask, chemical purity 96.9%, optical purity 95.0% e.e. e. (R) -N-acetylbiphenylalanine methyl ester (20.0 g, 67.3 mmol), sodium borohydride (2.8 g, 74.0 mmol) and tetrahydrofuran (60 mL) were added and stirred at 20 ° C. with methanol (7.1 g) ( 222 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, and then a mixture of 7.4 g of 35% hydrochloric acid and 13.6 mL of water was added dropwise to the reaction mixture at 20 ° C. to decompose excess reducing agent. It was confirmed that the pH of the aqueous layer in the reaction mixture was 1 or less, and then the reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 10 hours to confirm the disappearance of (R) —N-acetylbiphenylalaninol. After completion of the hydrolysis reaction, the mixture was cooled to 30 ° C., and a solution of potassium hydroxide 15.9 g (282.5 mmol) dissolved in 68 mL of water was added to the reaction mixture, and then di-tert-butyl dicarbonate 16.2 g (74.74). 0 mmol) in 8.6 mL of tetrahydrofuran was added, and the reaction was carried out at 40 ° C. for 3 hours. The pH of the aqueous layer in the reaction mixture was 12-8. After completion of the reaction, the organic layer was separated at 40 ° C. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the operation of adding 2-propanol of the same amount as the amount of distillation to the residue was performed three times, and the solvent was replaced with 2-propanol (first solvent evaporation: 48.3 mL, 2 (First solvent evaporation: 51.5 mL, third solvent evaporation: 21.4 mL).
After replacing the solvent, 153 mL of water was added dropwise to the reaction solution at 40 ° C., and the precipitated crystals were filtered off. The crystals were washed with 40 g of a 2-propanol aqueous solution having a volume ratio of 25% and dried under reduced pressure to give (2R) -3- (biphenyl-4-yl) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] propane- 18.7 g (57.1 mmol, yield 84.8%) of 1-ol was obtained. The product has a chemical purity of 98.7% and an optical purity of 94.0% e.e. e. Met.
Example 3
In a 200 mL four-necked flask, a chemical purity of 99.2% and an optical purity of 100.0% e.e. e. (R) -N-acetylbiphenylalanine methyl ester (20.0 g, 67.3 mmol) and tetrahydrofuran (60 mL) were added and stirred at 15 ° C. with sodium borohydride (2.8 g, 74.0 mmol) and methanol (7.1 g) 222 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at the same temperature for 19 hours, and then a mixture of 21.0 g of 35% hydrochloric acid and 28.0 mL of water was added dropwise to the reaction mixture at room temperature to decompose excess reducing agent. Furthermore, the reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 8 hours, and the disappearance of (R) —N-acetylbiphenylalaninol was confirmed. After completion of the hydrolysis reaction, the mixture was cooled to 20 ° C., and a solution of potassium hydroxide 15.9 g (282.5 mmol) dissolved in 40 mL of water was added to the reaction mixture, and then 14.1 g (64.64 g) of di-tert-butyl dicarbonate. 6 mmol) in 8.6 mL of tetrahydrofuran was added, and the reaction was carried out at 20 ° C. for 3 hours. Next, 0.29 g (1.3 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate and 0.9 mL of tetrahydrofuran were added, and the reaction was performed at 20 ° C. for 2 hours and 30 minutes. Further, 0.78 g (3.6 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate and 0.9 mL of tetrahydrofuran were added, and the reaction was performed at 20 ° C. for 17.5 hours. After completion of the reaction, the organic layer was separated at 30 ° C. To the organic layer, 0.06 g (0.7 mmol) of potassium bicarbonate and 0.2 g of water were added, concentrated under reduced pressure, and 2-propanol was added to the residue three times, and the solvent was replaced with 2-propanol.
After replacing the solvent, 199 mL of water was added dropwise to the reaction solution at 40 ° C., and the precipitated crystals were filtered off. The crystals were washed with 30.6 g of a 2-propanol aqueous solution having a volume ratio of 25%, dried under reduced pressure, and (2R) -3- (biphenyl-4-yl) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino]. 20.22 g (61.8 mmol, 91.8% yield) of propan-1-ol was obtained. The product has a chemical purity of 99.9% and an optical purity of 100.0% e.e. e. Met.
Example 4
In a 50 mL four-necked flask, a chemical purity of 99.7% and an optical purity of 100.0% e.e. e. (R) -N-acetylbiphenylalanine ethyl ester (5.0 g, 16.1 mmol) and tetrahydrofuran (15 mL) were added, and sodium borohydride (0.67 g, 17.7 mmol) was added at 15 ° C. with stirring, followed by methanol. 1.70 g (53.1 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at the same temperature for 24 hours, and 0.12 g (3.2 mmol) of sodium borohydride was added. The mixture was stirred at the same temperature for 3 hours, and then a mixture of 5.0 g of 35% hydrochloric acid and 7.0 mL of water was added dropwise at 15 ° C. to decompose the excess reducing agent. Furthermore, the reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 10 hours, and the disappearance of (R) —N-acetylbiphenylalaninol was confirmed. After completion of the hydrolysis reaction, the mixture was cooled to 30 ° C., a solution of 3.78 g (67.4 mmol) of potassium hydroxide in 10 mL of water was added to the reaction mixture, and then 13.36 g (15.15 g) of di-tert-butyl dicarbonate. 4 mmol) in 2.0 mL of tetrahydrofuran was added, and the reaction was carried out at 30 ° C. for 2 hours. Further, a solution of 0.07 g (0.4 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate dissolved in 0.2 mL of tetrahydrofuran was added, and the reaction was performed at 30 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, the organic layer was separated at 30 ° C. To the obtained organic layer, 0.02 g (0.2 mmol) of potassium hydrogen carbonate was added, concentrated under reduced pressure, and 2-propanol was added to the residue three times, and the solvent was replaced with 2-propanol.
After substitution of the solvent, 47.5 mL of water was added dropwise to the reaction solution at 40 ° C., and the precipitated crystals were filtered off. After washing the crystals with 35 mL of water, the crystals were washed with 7.3 g of a 2-propanol aqueous solution having a volume ratio of 25%, dried under reduced pressure, and (2R) -3- (biphenyl-4-yl) -2- [ 4.51 g (13.8 mmol, yield 85.8%) of (t-butoxycarbonyl) amino] propan-1-ol was obtained. The product has a chemical purity of 99.8% and an optical purity of 100.0% e.e. e. Met.
Example 5
In a test tube type reaction vessel, chemical purity 99.8%, optical purity 100.0% e.e. e. (R) -N-acetylbiphenylalanine (1.0 g, 3.5 mmol) and tetrahydrofuran (3 mL) were added, trimethoxyborane (1.4 mL, 12.5 mmol) and boron trifluoride-ether complex with stirring in an ice bath. 1.6 mL (12.7 mmol) and borane-pyridine complex 1.4 mL (12.7 mmol) were added dropwise. After dropping, the mixture was stirred at 20 ° C. for 10 hours, then cooled in an ice bath, and 10 mL of methanol was added dropwise to the reaction mixture to decompose excess reducing agent. The solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to obtain 0.72 g (2.7 mmol, yield 75.7%) of (R) -N-acetylbiphenylalaninol. The product has a chemical purity of 99.6% and an optical purity of 100.0% e.e. e. Met.
Example 6
Instead of (R) -N-acetylbiphenylalanine methyl ester of Example 1, chemical purity 99.0%, optical purity 99.7% e.e. e. (S) -N-benzoylbiphenylalanine methyl ester was used in the same manner as in Example 1 to obtain (S) -N-benzoylbiphenylalaninol (yield 85.6%). The product has a chemical purity of 99.0% and an optical purity of 100.0% e.e. e. Met. The NMR spectrum of the product crystal is shown below.
¹ H-NMR (400 MHz) ppm:
3.268 (d, 2H, J = 7.60), 3.736 (dd, 1H, J = 11.20, 5.60), 3.811 (dd, 1H, J = 10.80, 3. 60), 4.367-4.443 (m, 1H), 6.513 (d, 1H, J = 8.00), 7.316 (m, 8H), 7.536-7.580 (m, 4H), 7.692 (d, 2H, J = 6.80)
¹³ C-NMR (100 MHz) ppm:
36.64, 53.24, 64.10, 126.92, 126.97, 127.24, 127.39, 128.59, 128.76, 129.70, 131.64, 134.26, 136. 65, 139.68, 140.68, 168.05
Example 7
Instead of (R) -N-acetylbiphenylalanine methyl ester of Example 1, chemical purity 99.9%, optical purity 100.0% e.e. e. (S) -N-benzoylbiphenylalanine ethyl ester was used in the same manner as in Example 1 to obtain (S) -N-benzoylbiphenylalaninol (yield 98.5%). The product has a chemical purity of 99.7% and an optical purity of 99.9% e.e. e. Met.
Example 8
In a test tube type reaction vessel, chemical purity 99.3%, optical purity 100.0% e.e. e. (S) -N-benzoylbiphenylalanine (1.0 g, 2.9 mmol) and tetrahydrofuran (3 mL) were added, and trimethoxyborane (1.1 mL, 9.8 mmol), boron trifluoride-ether complex was stirred in an ice bath. 1.3 mL (10.4 mmol) and borane-pyridine complex 1.1 mL (10.0 mmol) were added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was stirred at 20 ° C. for 9 hours, then cooled in an ice bath, and 10 mL of methanol was added dropwise to the reaction mixture to decompose excess reducing agent. The solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to obtain 0.73 g (2.7 mmol, yield 76.1%) of (S) -N-benzoylbiphenylalaninol. The product has a chemical purity of 99.3% and an optical purity of 100.0% e.e. e. Met.

　本発明により、医薬品の中間体化合物として有用な化合物である光学純度の高い光学活性な式［ＩＩＩ］で示される３−（ビフェニル−４−イル）−２−〔（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン−１−オールを効率よく製造することができる。 According to the present invention, 3- (biphenyl-4-yl) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] represented by the optically active optically active formula [III], which is a compound useful as a pharmaceutical intermediate compound Propan-1-ol can be produced efficiently.

Claims

A process for producing optically active 3- (biphenyl-4-yl) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] propan-1-ol, comprising the following steps 1 and 2.
Step 1: Formula [I]

(In the formula, R ¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted phenyl group, R ² represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and * represents S- or R- Indicates the carbon atom that is the configuration.)
An optically active biphenylalanine represented by the formula [II] is reacted with a reducing agent.

(In the formula, R ¹ and R ² represent the same meaning as described above, and * represents a carbon atom in the S- or R-configuration as in the formula [I].)
Obtaining an optically active biphenylalaninol represented by:
Step 2: The optically active biphenylalaninol represented by the formula [II] obtained in Step 1 is hydrolyzed under acidic conditions, and then the product is reacted with di-t-butyl dicarbonate to obtain the formula [III].

A step of obtaining optically active 3- (biphenyl-4-yl) -2-[(t-butoxycarbonyl) amino] propan-1-ol represented by the formula:

The method according to claim 1, wherein, in the formula [I] and the formula [II], R ¹ is a methyl group or a phenyl group.

The production method according to claim 1, wherein in formula [I] and formula [II], R ¹ is a methyl group.

The production method according to any one of claims 1 to 3, wherein in the formula [I], R ² is a methyl group.

The production method according to any one of claims 1 to 4, wherein the reducing agent in step 1 is a combination of sodium borohydride and methanol.

6. The production method according to claim 5, wherein the hydrolysis under the acidic condition in Step 2 is hydrolysis under the condition that is made acidic by adding hydrochloric acid.

The process according to any one of claims 1 to 6, wherein the reaction with di-t-butyl dicarbonate in Step 2 is a reaction with di-t-butyl dicarbonate under alkaline conditions.

The production method according to claim 7, wherein the alkaline condition in step 2 is an alkaline condition by adding sodium hydroxide or potassium hydroxide.

The production method according to any one of claims 1 to 8, wherein the carbon atom in the S- or R-configuration in the formula [I], the formula [II] and the formula [III] is a carbon atom in the R-configuration.

The production method according to any one of claims 1 to 9, wherein Step 1 and Step 2 are successively carried out without isolating the optically active biphenylalaninol represented by the formula [II].

Formula [II-1]

(2R) -3- (biphenyl-4-yl) -2- (1-acetylamino) propan-1-ol represented by

Formula [II-2]

(2R) -3- (biphenyl-4-yl) -2- (1-benzoylamino) propan-1-ol represented by