WO2015019030A1 - Nouvelle association entre le 6-({7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolein-4-yl}oxy)-n-methylnaphtalene-1-carboxamide et un anti-œstrogene dans le cancer du sein - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a novel combination of 6 - ( ⁇ 7 - [(1-acetopolypyl) methoxy] -6-methoxyquinolin-4-yl ⁇ oxy) -N-methylnaphthalene-1-carboxamide of formula (I):
- 6- ( ⁇ 7 - [(1-Aminocyclopropyl) methoxy] -6-methoxyquinolin-4-yl ⁇ oxy) -N-methyl naphthalene-1-carboxamide is a potent inhibitor of angiogenesis described in WO patent application 2008/1 12408. More specifically, the compound of formula (I) selectively inhibits the activity of FGF receptors type 1 and 2 (FGFR1 and FGFR2), that of alpha and beta type PDGF receptors (PDGFR ⁇ and PDGFRp), and that of type 1, 2 and 3 VEGF receptors (VEGFR1, VEGFR2 and VEGFR3).
- the present invention relates to the combination of 6 - ( ⁇ 7 - [(1-aminocyclopropyl) methoxy] -6-methoxyquinolin-4-yl ⁇ oxy) -N-methylnaphthalene-1-carboxamide of formula (I) or its salts addition to a pharmaceutically acceptable acid or base, and an antiestrogen, as well as its properties for the treatment of breast cancer, more particularly, for the treatment of ER + / HER2- metastatic breast cancer and, more particularly , in patients resistant to hormone therapy.
- ER + / HER2- breast cancer HER2-overexpressing breast cancer
- triple-negative breast cancer The ER + / HER2- phenotype is the most common and accounts for about 70% of all breast cancers.
- Hormone therapy is the standard treatment for ER + / HER2- breast cancer (Cardoso et al., Breast 2012, 21 (3), 242-52).
- the invention also covers the use of 6 - ( ⁇ 7 - [(1-aminocyclopropyl) methoxy] -6-methoxyquinolin-4-yl ⁇ oxy) -N-methylnaphthalene-1-carboxamide in combination with a anti-estrogen for the treatment of breast cancer, more particularly for the treatment of ER + / HER2- metastatic breast cancer and, more particularly, in patients resistant to hormone therapy.
- 6 - ( ⁇ 7 - [(1-aminocyclopropyl) methoxy] -6-methoxyquinolin-4-yl ⁇ oxy) -N-methylnaphthalene-1-carboxamide is used in free base form.
- 6 - ( ⁇ 7 - [(1-Aminocyclopropyl) methoxy] -6-methoxyquinolin-4-yl ⁇ oxy) -N-methyl naphthalene-1-carboxamide may also be used in the form of a hydrochloride.
- antiestrogen used is a selective estrogen receptor modulator (or SERM) and, preferably, tamoxifen.
- SERM selective estrogen receptor modulator
- Another preferred embodiment is to use as an anti-estrogen a selective negative estrogen receptor (or SERD) regulator and, preferably, fulvestrant.
- SERM selective estrogen receptor modulator
- SERD selective negative estrogen receptor
- 6 - ( ⁇ 7 - [(1-aminocyclopropyl) methoxy] -6-methoxyquinolin-4-yl ⁇ oxy) -N-methylnaphthalene-1-carboxamide is used in combination with fulvestrant.
- the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the combination of 6 - ( ⁇ 7 - [(1-aminocyclopiOpyl) methoxy] -6-methoxyquinolin-4-yl ⁇ oxy) -N-methyl-naphthalene-1-carboxamide or its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, and an antiestrogen in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
- the invention also relates to the use of said pharmaceutical compositions in the treatment of breast cancer, more particularly for the treatment of ER + / HER2- metastatic breast cancer and, more particularly, in patients resistant to hormone therapy.
- the mass fraction of active principles is between 3 and 50%.
- compositions according to the invention more particularly those suitable for oral, parenteral, intramuscular and intravenous, percutaneous, transcutaneous, nasal, rectal, perlingual, ocular, respiratory administration and more specifically single or coated tablets, sublingual tablets, capsules, glossettes, capsules, tablets, injectables, aerosols, eye or nasal drops, suppositories, creams, ointments, skin gels, etc.
- 6 - ( ⁇ 7 - [(1-aminocyclopi pyl) methoxy] -6-methoxyquinolin-4-yl ⁇ oxy) -N-methylnaphthalene-1-carboxamide is administered orally.
- the pharmaceutical compositions according to the invention contain one or more excipients or carriers selected from diluents, lubricants, binders, disintegrating agents, stabilizers, preservatives, absorbents, colorants, sweeteners, flavorings, etc.
- lactose lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycerine;
- binders magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and polyvinylpyrrolidone;
- agar for disintegrators: agar, alginic acid and its sodium salt, effervescent mixtures.
- the compounds of the combination can be administered simultaneously or sequentially.
- the corresponding pharmaceutical compositions may allow the instantaneous or delayed release of the active ingredients.
- the compounds of the combination may be administered in the form of two separate pharmaceutical compositions, each containing one of the active ingredients, or else in the form of form of a single pharmaceutical composition, in which the active ingredients are mixed.
- the appropriate dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the cancer and any associated treatments, and ranges from 1 to 30 mg of 6 - ( ⁇ 7- [ (1-Aminocyclopropyl) methoxy] -6-methoxyquinolin-4-yl ⁇ oxy) -N-methyl-naphthalene-1-carboxamide per day and, more preferably, 5, 10 or 15 mg per day.
- the dose of the anti-estrogen will be equal to that used when administered alone. In the case of fulvestrant, the dose administered monthly is 500 mg. In the case of tamoxifen, the dosage is 20 mg per day.
- the cells are distributed in 96-well plates (90 to 15,000 cells per well). After 48 to 72 hours of culture, the cells are exposed to 6 - ( ⁇ 7 - [(1-aminocyclopropyl) methoxy] -6-methoxyquinolin-4-yl ⁇ oxy) -N-methyl naphthalene-1-carboxamide, 4-OHT or fulvestrant, alone or in combination for 96 to 168 hours over concentrations ranging from 1 nmol / L to 100 ⁇ / L, in the presence or absence of FGF2 ( fibroblast growth type 2). Cell viability is then quantified by a colorimetric assay, Tetrazolium Assay Micro Culture (Carmichael et al., Cancer Res., 1987, 47, 936-942).
- fulvestrant In the absence of FGF2, fulvestrant (0.1 ⁇ / L) inhibits by more than 50% the proliferation of cells of the SUM44PE (ER + / HER2- breast carcinoma), amplified for the FGFR1 gene.
- fulvestrant In the presence of 50 ng / mL FGF2, fulvestrant has no effect on this proliferation. This result suggests that activation of the FGFR / FGF signaling pathway is involved in fulvestrant resistance, in the case of amplification of the FGFRL gene.
- the study consists of 28-day cycles in the following manner: 6 - ( ⁇ 7 - [(1-aminocyclopiOpyl) methoxy] -6-methoxyquinolin-4-yl ⁇ oxy) -N-methylnaphthalene 1 -carboxamide is administered orally daily from the 15th day of the 1st cycle.
- patients receive an intramuscular injection of fulvestrant the I day of each cycle.
- An additional dose of fulvestrant is administered on day 15 of cycle 1 only in patients who have not received fulvestrant or whose last dose was more than two months before study entry.
- the maximum number of cycles is at the discretion of the investigator.
- the daily dose of 6 - ( ⁇ 7 - [(1-aminocyclopiOpyl) methoxy] -6-methoxyquinolin-4-yl ⁇ oxy) -N-methylnaphthalene-1-carboxamide is 5, 10 or 15 mg at 2 hours distance a meal. Fulvestrant is given at a dose of 500 mg (as two 250 mg injections).
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Abstract
Association entre le 6-({7-[(l-aminocyclopiOpyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N-méthylnaphtalène-l-carboxamide de formule (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un anti-œstrogène.
Description
NOUVELLE ASSOCIATION ENTRE LE
6-{{7-[(l-AMINOCYCLOPROPYL)METHOXY]~6-METHOXY QUINOLEIN-4-YL}OXY)- V-METHYLNAPHT ALENE- 1-CARBOXAMIDE
ET UN ANTI-ŒSTROGENE DANS LE CANCER DU SEIN
La présente invention concerne une nouvelle association entre le 6-({7-[(l-araino cyclopi pyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N-méthylnaphtalène-l-carboxamide de formule (I) :
Le 6-( {7-[(l -aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl} oxy)-N-méthyl naphtalène-l -carboxamide est un inhibiteur puissant de l'angiogenèse décrit dans la demande de brevet WO 2008/1 12408. Plus précisément, le composé de formule (I) inhibe sélectivement l'activité des récepteurs à FGF de type 1 et 2 (FGFR1 et FGFR2), celle des récepteurs PDGF de type alpha et beta (PDGFRa et PDGFRp), et celle des récepteurs à VEGF de type 1 , 2 et 3 (VEGFR1 , VEGFR2 et VEGFR3). Il démontre une activité antiproliférative dans plusieurs lignées de cellules cancéreuses cultivées in vitro et inhibe la croissance tumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes (Bello et al. Cancer Res. 2011, 71(4), 1396-405). Son profil pharmacologique lui confère un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement du cancer.
La présente invention concerne l'association entre le 6-({7-[(l -aminocyclopropyI) méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N-méthylnaphtalène- l -carboxamide de formule (I) ou ses sels d'addition à un acide ou à une base phannaceutiquement acceptable, et un anti-œstrogène, ainsi que ses propriétés pour le traitement du cancer du sein, plus particulièrement, pour le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2- et, plus particulièrement, chez les patientes résistantes à une hormonothérapie.
Le cancer du sein métastatique demeure incurable avec environ 41 000 décès par an associés à la maladie aux États-Unis (Jemal et al. Cancer J, Clin. 2008, 58, 71-96) et 131 000 décès par an en Europe (Ferlay et al. Eut. J Cancer 2013, 49(6), 1374-403). Le cancer du sein comprend trois principales classes moléculaires : le cancer du sein ER+/HER2-, le cancer du sein surexprimant HER2 et le cancer du sein triple négatif. Le phénotype ER+/HER2- est le plus fréquent et représente environ 70 % de tous les cancers du sein. L'hormonothérapie est le traitement de référence du cancer du sein ER+/HER2- (Cardoso et al. Breast 2012, 21(3), 242-52). Malheureusement, on observe que la plupart des patientes rechuteront après plusieurs mois de traitement et, une fois le cancer du sein devenu hormonorésistant, le pronostic devient très faible et les patientes se voient proposer une chimiothérapie dont l'utilité repose sur trop peu de données cliniques. Dans ce contexte, la recherche de nouvelles alternatives thérapeutiques dans le cancer du sein métastatique ER+/HER2- et, particulièrement, chez les patientes hormonorésistantes, en vue d'améliorer la survie sans progression, reste toujours d'actualité. En particulier, resensibiliser les patientes résistantes aux hormonothérapies déjà validées cliniquement constitue une stratégie thérapeutique à explorer.
Selon l'invention, il a été montré que les effets du 6-({7-[(l-aminocyclopropyl)méthoxy]- 6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N-méthylnaphtalène-l-carboxamide ou de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable permettaient d'inverser la résistance aux anti-œstrogènes chez les patientes préalablement traitées par cette hormono thérapie.
Ces effets permettent d'envisager l'utilisation de l'association du 6-({7-[(l-amino cyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl} oxy)-N-méthylnaphtalène- 1 -carboxamide et d'un anti-œstrogène dans le traitement des cancers du sein traités en première ligne par une hormonothérapie chez des patientes pour lesquelles une progression de la maladie ou une rechute a été observée malgré le traitement hormonal.
L'invention couvre aussi l'utilisation du 6-({7-[(l -aminocyclopropyl)méthoxy]-6- méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N-méthylnaphtalène-l -carboxamide en association avec un
anti-œstrogène pour le traitement du cancer du sein, plus particulièrement, pour le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2- et, plus particulièrement, chez les patientes résistantes à une hormonothérapie.
Préférentiellement, le 6-({7-[(l -aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl} oxy)-N-méthylnaphtalène-l -carboxamide est utilisé sous forme de base libre.
Le 6-({7-[( l -aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N-méthyl naphtalène-l -carboxamide peut être également utilisé sous forme d'un chlorhydrate.
Selon un mode de réalisation avantageux, anti-œstrogène utilisé est un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes (ou SERM) et, préférentiellement le tamoxifène. Un autre mode de réalisation préféré consiste à utiliser comme anti-œstrogène un régulateur négatif sélectif des récepteurs aux œstrogènes (ou SERD) et, préférentiellement le fulvestrant.
De manière préférentielle, le 6-({7-[(l-aminocyclopropyI)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin- 4-yl}oxy)-N-méthylnaphtalène-l-carboxamide est utilisé en association avec le fulvestrant.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre le 6-({7-[(l-aminocyclopiOpyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-iV-méthyl naphtalène-l -carboxamide ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et un anti-œstrogène en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne aussi l'utilisation desdites compositions pharmaceutiques dans le traitement du cancer du sein, plus particulièrement, pour le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2- et, plus particulièrement, chez les patientes résistantes à une hormonothérapie.
Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principes actifs (masse des principes actifs sur la masse totale de la composition) est comprise entre 3 et 50 %.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on retiendra plus
particulièrement celles qui conviennent pour Γ administration par voie orale, parentérale, intramusculaire et intraveineuse, per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire, respiratoire et plus spécifiquement les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les glossettes, les capsules, les tablettes, les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
Dans un mode de réalisation préféré, le 6-({7-[(l-aminocyclopi pyl)méthoxy]-6-méthoxy quinoléin-4-yl}oxy)-N-méthylnaphtalène-l -carboxamide est administré sous forme orale.
Outre le 6-({7- (l-atiiinocyclopiOpyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N-métliyl naphtalène-l -carboxamide et l 'anti-œstrogène, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, les stabilisants, les conservateurs, des absorbants, des colorants, des édulcorants, les aromatisants, etc..
A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer :
- pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine ;
- pour les lubrifiants ; la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol ;
- pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone ;
- pour les désintégrants : l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents.
Les composés de l'association peuvent être administrés de manière simultanée ou séquentielle. Les compositions pharmaceutiques correspondantes peuvent permettre la libération instantanée ou différée des principes actifs. Par ailleurs, les composés de l'association peuvent être administrés sous la forme de deux compositions pharmaceutiques distinctes, contenant chacune l'un des principes actifs, ou bien sous la
forme d'une seule composition pharmaceutique, dans laquelle les principes actifs sont mélangés.
La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature du cancer et des traitements éventuellement associés, et s'échelonne entre 1 et 30 mg de 6-({7-[(l -aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-jV-méthyl naphtalène-l-carboxamide par jour et, plus préférentiel lement, 5, 10 ou 15 mg par jour. La dose de l'anti-œstrogène sera égale à celle utilisée lorsqu'il est administré seul. Dans le cas du fulvestrant, la dose administrée mensuellement est de 500 mg. Dans le cas du tamoxifène, la posologie est de 20 mg par jour.
ETUDE PRECLINIQUE :
Activité antiproliférative in vitro de l'association entre le 6-({7-[(l-aminocyclopropyl) méthoxy]-6-méthoxyquinolém-4-yI}oxy)-N-méthylnaphtalène-l-carboxamide et un anti-œstrogène
L'effet antiprolifératif du 6-({7-[(l-aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoIéin-4- yl}oxy)- V-méthylnaphtalène-l-carboxamide, seul ou en association avec le fulvestrant ou le 4-hydroxytamoxifène (ou 4-OHT ; métabolite actif du tamoxifène), est évalué dans 9 lignées de carcinome de sein humain (ER+/HER2-) :
- 4 lignées amplifiées pour le gène FGFR1 : SUM44PE, MDA-MB-134-VI, CAMA-1 et MDA-MB-361 ;
- 5 lignées non amplifiées pour le gène FGFR1 : MCF-7, ZR-75- 1 , ZR-75-30, T-47D et BT 474.
Les cellules sont cultivées dans des milieux de culture à pH = 7,4 supplémentés en sérum de veau fœtal dans un incubateur à 37 °C en présence de 5 % de C02.
Pour le test de viabilité, les cellules sont réparties dans des plaques 96 puits (90 à 15 000 cellules par puits). Après 48 à 72 heures de culture, les cellules sont exposées au 6-({7-[(l-aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-jV-méthyl
naphtalène-l-carboxamide, au 4-OHT ou au fulvestrant, seuls ou en combinaison pendant 96 à 168 heures sur des gammes de concentrations allant de 1 nmol/L à 100 μηιοΙ/L, en présence ou en absence de FGF2 (facteur de croissance du fibroblaste de type 2). La viabilité cellulaire est ensuite quantifiée par un essai colorimétrique, le Micro culture Tetrazolium Assay (Carmichael et al. Cancer Res. 1987, 47, 936-942).
En absence de FGF2, le fulvestrant (0,1 μιηοΙ/L) inhibe à plus de 50 % la prolifération des cellules de la lignée SUM44PE (carcinome de sein ER+/HER2-), amplifiée pour le gène FGFR1.
En présence de 50 ng/mL de FGF2, le fulvestrant n'a plus d'effet sur cette prolifération. Ce résultat suggère que l'activation de la voie de signalisation FGFR/FGF est impliquée dans la résistance au fulvestrant, dans le cas d'une amplification du gène FGFRL
Le traitement combiné du 6-({7-[(l~arninocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4- yl}oxy)-N-méthylnaphtalène-l-carboxamide et du fulvestrant en présence de FGF2, dans les cellules SUM44PE, montre une levée de la résistance au fulvestrant à partir de la dose de 1 μιηοΙ/L de 6-({7-[(l-aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N- méthylnaphtalène-l-carboxamide (Figure 1).
Par conséquent, l'effet antiprolifératif du 6-({7-[(î-aminocyclopiOpyl)méthoxy]-6- méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N-méthylnaphtalène-l-carboxamide en association avec un anti-œstrogène est encourageant pour le traitement cancer du sein métastatique ER+/HER2-.
ETUDE CLINIQUE
Une étude clinique de Phase Ib sur 46 patientes est réalisée pour tester l'association du 6-({7-[(l-aminocyclopiOpyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-jV-méthyl naphtalène-l-carboxamide avec le fulvestrant dans le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2-. Les patientes reçoivent l'association tant que le traitement se
révèle bénéfique (évaluation tumorale tous les deux cycles) et en l'absence de toxicité sérieuse.
Plus précisément, l'étude consiste en cycles de 28 jours se déroulant de la manière suivante : le 6-({7-[(l -aminocyclopiOpyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N- méthylnaphtalène-1 -carboxamide est administré quotidiennement par voie orale à partir du 15e jour du 1er cycle. En outre, les patientes reçoivent une injection intramusculaire de fulvestrant le Ie jour de chaque cycle. Une dose supplémentaire de fulvestrant est administrée le 15e jour du 1 er cycle uniquement chez les patientes qui n'ont pas reçu de fulvestrant ou dont la dernière dose remonte à plus de deux mois avant l'entrée dans l'étude. Le nombre maximum de cycles est à la discrétion de l'investigateur.
La dose journalière de 6-({7-[(l-aminocyclopiOpyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl} oxy)-jV-méthylnaphtalène-l-carboxamide est de 5, 10 ou 15 mg à 2 heures de distance d'un repas. Le fulvestrant est administré à la dose de 500 mg (sous la forme de deux injections de 250 mg).
Au 15e jour du 2e cycle de traitement, la toxicité de l'association entre le 6-({7-[(l-amino cyclopropy l)méthoxy] - 6-méthoxyquinoléin-4-yl } oxy)-N-méthylnaphtalène- 1 -carboxamide et le fulvestrant est évaluée. Si aucune toxicité rédhibitoire n'est observée, la patiente continue le traitement.
Tous les deux cycles de traitement, l'efficacité de l'association entre le 6-({7-[(l -amino cyclopiOpyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N-méthylnaphtalène-l -carboxamide et le fulvestrant est appréciée via l'évaluation de la réponse tumorale en utilisant le critère RECIST version 1.1 (CT-scan ou JRM). Le profil d'acceptabilité est également évalué (toxicités hématologiques, cardiaques, rénales et hépatiques). Un screening moléculaire est aussi effectué afin de déterminer les patientes atteintes d'un cancer du sein avec une amplification du gène FGFR1 et/ou des gènes CCND 1 /FGF3/FGF4/FGF 19, ou les patientes atteintes d'un cancer du sein sans aucune amplification des gènes cités précédemment.
Les résultats montrent que l'utilisation du 6-({7-[(l -aminocyclopropyl)méthoxy]-6- méthoxyquinoléin-4-yl} oxy)-N-méthylnaphtalène-l -carboxamide en association avec le fulvestrant est encourageante pour le traitement du cancer, et plus particulièrement pour le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2-,
Claims
1. Association entre le 6-({7-[(l -aminocyclopropyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4- yl}oxy)-N-méthylnaphtalène- l-cart>oxamide de formule (I) :
2. Association selon la revendication 1 caractérisée en ce que le 6-({7-[(l -aminocyclo propyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl }oxy)-N-méthylnaphtalène- 1 -carboxamide est utilisé sous la forme d'un chlorhydrate.
3. Association selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que anti-œstrogène est un modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes.
4. Association selon la revendication 3 caractérisée en ce que le modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes est le tamoxifène.
5. Association selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que anti-œstrogène est un régulateur négatif sélectif des récepteurs aux œstrogènes.
6. Association selon la revendication 5 caractérisée en ce que le régulateur négatif sélectif des récepteurs aux œstrogènes est le fulvestrant.
7. Association selon l'une des revendications 1 à 6 pour son utilisation dans le traitement du cancer du sein métastatique.
8. Association selon l'une des revendications 1 à 6 pour son utilisation dans le traitement du cancer du sein métastatique E +/HER2-.
9. Association selon l'une des revendications 1 à 6 pour son utilisation dans le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2- chez les patientes hormonorésistantes.
10. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif le 6-({7-[(l-aminocyclo propyl)méthoxy]-6-méthoxyquinoléin-4-yl}oxy)-N-méthylnaphtalène-l-carboxamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en association avec un anti-œstrogène selon l'une des revendications 1 à 6 en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 pour son utilisation dans le traitement du cancer du sein métastatique.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 pour son utilisation dans le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2-.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 pour son utilisation dans le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2- chez les patientes hormonorésistantes .
14. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 6 pour le traitement du cancer du sein métastatique.
15. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 6 pour le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2-.
16. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 6 pour le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2- chez les patientes hormonorésistantes.
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