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WO2015010436A1 - 一种Carfilzomib中间体及其制备方法和制备Carfilzomib的方法 - Google Patents

一种Carfilzomib中间体及其制备方法和制备Carfilzomib的方法 Download PDF

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WO2015010436A1
WO2015010436A1 PCT/CN2013/090426 CN2013090426W WO2015010436A1 WO 2015010436 A1 WO2015010436 A1 WO 2015010436A1 CN 2013090426 W CN2013090426 W CN 2013090426W WO 2015010436 A1 WO2015010436 A1 WO 2015010436A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
preparation
carfiizomib
carfilzomib
intermediate according
Prior art date
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PCT/CN2013/090426
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English (en)
French (fr)
Inventor
王鹏
李丕旭
谷向永
周军
娄伟
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SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co Ltd
Original Assignee
SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co Ltd
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Publication date
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Definitions

  • the invention relates to a preparation method of a multiple myeloma drug Carfilzomib and a key intermediate thereof.
  • Multipie myeloma is a malignant tumor that causes abnormal proliferation of plasma cells and causes invasion of the bone marrow. When malignant myeloma is produced, it triggers the activation of osteoclasts, which is accompanied by the destruction of the hard bones of the bones and the symptoms of bone pain.
  • the most common drugs for the treatment of multiple myeloma are thalidomide or lenalidomide and dexamethasone, and the first protease inhibitor, bortezomib (Bortezomib).
  • Carfilzomib is the second generation protease inhibitor approved by the FDA on July 20, 2012.
  • Carfilzomib has many advantages compared to Bortezomib: First, its inhibitory effect on proteases is more durable and irreversible, so it is more potent and less likely to develop resistance in patients: In addition, Carfilzomib has a small relationship with peripheral nerve mutations. The inhibition is more targeted, so the side effect is smaller.
  • Carfilzomib was first reported by US 7,417,042 and related patents. So far, there have been very few reports on the synthesis of Carfiizomib.
  • the synthesis of Carfiizomib is based on the following route:
  • Carfiizomib is a five-amino acid pentapeptide, and the reported synthetic route uses 'water 4;
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the deficiencies of the prior art and provide a new Carfiizomib intermediate to provide a more economical, efficient and environmentally friendly synthesis process for the preparation of Carfi zoniib.
  • the invention also provides a process for the preparation of Carfilzomib intermediates and a process for the preparation of Carfilzomib using Carfilzomib intermediates.
  • Carfilzomib intermediate which is one selected from the group consisting of Compound I and salts thereof, Compound II and salts thereof,
  • R represents an amino protecting group
  • the amino protecting groups can be those conventional in the art.
  • Amino protecting groups include, but are not limited to, tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), fluorenylmethoxycarbonyl (Fm 0C ), allocoxycarbonyl (Alloc), and trichloroethoxycarbonyl (Troc).
  • R represents a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a fluorenylmethoxycarbonyl group, a propyleneoxycarbonyl group or a chloroethoxycarbonyl group.
  • R_ represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • Another technical solution provided by the present invention is: a method for preparing the above Carfi! zomA intermediate, the method comprising the steps
  • R represents an amino-protecting group - the method optionally further comprises the step (2) of: reacting the compound oxime with an amino-protecting group to form the compound or a salt thereof.
  • the structural formula of the compound hydrazine and the compound hydrazine are as shown in the formulas 20 and 19, respectively.
  • Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
  • the solvent used may be selected from the group consisting of an alcohol solvent, a halogenated hydrocarbon solvent, an ester solvent, dimethylformate, dimethyl sulfoxide, N-A.
  • a combination of one or more of pyrrolidone, acetonitrile and nitroguanidine is not particularly limited.
  • the solvent may be a combination of one or more selected from the group consisting of methanol, ethanol, and dimethylformamide.
  • the base of the present invention is preferably selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal hydrogencarbonates, A combination of one or more of an alkaline earth metal hydroxide, an alkaline earth metal carbonate, an alkaline earth metal hydrogencarbonate, and an organic base. More preferably, in the step (1), the base used is a combination of one or more selected from the group consisting of KOH, Na()H, LiOH, K. 2 C0 3 , Na 2 C0 3 , Li 2 C0 3 .
  • the oxidizing agent of the present invention is preferably hydrogen peroxide.
  • Step (1) wherein the solvent is a combination of one or more of methanol, ethanol, dimethylformamide, the base is hydrazine or K 2 C (3 ⁇ 4. Studies have shown that when this combination of solvent and base is employed, the epoxidation of step (1) allows for relatively higher selectivity and yield.
  • the epoxidation reaction can be carried out at a temperature of 30 ' ⁇ to '30'. Within this temperature range, the epoxidation reaction can be carried out. As a preferred embodiment of the present invention, the temperature of the epoxidation reaction is -5 ⁇ >, .10 ⁇ .
  • the molar ratio of the compound III, the base and the hydrogen peroxide may be 1: 0.2-2: 1-80, preferably 1: 0.8 ⁇ i.5: 8 ⁇ i0.
  • Step U) after the end of the epoxidation reaction, the compound II is sequentially obtained by extraction, washing, drying, column chromatography, and then ethanol, isopropanol, ethanol-water can be used.
  • Compound II is recrystallized from isopropanol-water as a solvent.
  • the content of the compound ruthenium is higher than 98%, and the content of the compound IV is less than 1.0%.
  • R represents a nitrogen protecting group
  • the present invention also provides a further preparation method of the Carfilzomib intermediate, which comprises the step ⁇ ) : the compound V and the compound 30 or a salt thereof, in the presence and basicity of the condensing agent Condensation reaction to form a compound
  • the method also optionally includes the step 2) of reacting the compound II with an amino-protecting group to form the compound I or a salt thereof.
  • the condensing agent may be 1 - (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC: ), -hydroxybenzo:triazole (HOBt) The combination.
  • the present invention also provides a process for the preparation of Carfilzomib, which comprises reacting Carfiizon b intermediate with compound 18,
  • the method of preparing Carfilzomib further comprises the step of preparing a Carfiizom intermediate using the above method of the present invention.
  • the present invention relates to a Carfilzomib intermediate which is Compound III or a salt thereof.
  • the amino protecting group is as defined above.
  • the salt of the compound I, the salt of the compound II may be any salt, and is not particularly limited, but preferred are those which are easy to prepare and stable, such as a hydrochloride.
  • the present invention has the following advantages over the prior art:
  • the compound provided by the present invention is easily separated from its isomer, and can be obtained by an epoxidation reaction or a condensation reaction having higher selectivity and yield, and the compound is used as an intermediate for synthesizing CarfiizomA, on the one hand Carfiizomib's production costs are reduced and production efficiency is increased. On the other hand, the content of isomer impurities in CarfiizomA products can be reduced and the quality of Carfilzomib products can be improved.
  • the preparation method of the Carfiizomib intermediate provided by the invention has good reaction selection, high yield, mild reaction condition and simple operation.
  • the preparation method of Carfilzomib provided by the invention has short synthetic route, mild reaction conditions in each step, simple operation, and high yield and purity of Carfilzomib product.
  • a method of preparing the Carfilzomib intermediate comprises the following steps:
  • the two-step yield is 70%.
  • the data for the nuclear magnetic test of the obtained product are as follows: - NMR (400 MHz, CI) C1 3 ) ⁇ 5.06 (d, J - 8.6 Hz, 1H), 4, 73 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.82 ⁇ 1.66 (m, 1H), 1,53 ⁇ 1.39 (m, 11H),
  • the obtained product was analyzed, wherein the content of the impurity IV (R is Boc) was 0.87%.
  • the obtained product was analyzed, wherein the content of the impurity IV (R is Boc) was 0.52%.
  • the obtained product was analyzed, wherein the content of the impurity IV was 0.79%.
  • the obtained product was analyzed in which the content of the impurity IV (R is Boc) was 0.27%.
  • the obtained product was analyzed, wherein the content of the impurity IV (R is Boc) was 0.58%.
  • the product nuclear magnetic data is as follows:

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Abstract

公开了一种新的Carfilzomib中间体，该中间体的制备方法及利用该中间体制备Carfilzomib的方法。本发明提供的Carfilzomib中间体与其异构体之间分离容易，且可通过具有较高选择性和产率的环氧化反应或缩合反应制得。

Description

一种 Carfiizomib中间体及其制备方法和制备 Carfilzomib的方法
技术领域
本发明涉及一种多发性骨髓瘤药物 Carfilzomib的制备方法及其关键中间体。
背景技术
多发性骨髓瘤 (Multipie myeloma, MM)是一种浆细胞不正常增生， 致使侵犯骨髓的一种恶 性肿瘤。 恶性骨髓瘤产生时， 会引发蚀骨细胞活化， 伴随着骨骼夕卜部的硬骨被破坏， 引 发骨骼疼痛的症状。 目前， 最常见的治疗多发性骨髓瘤的药物主要有沙立度胺 (Thalidomide)或来那度胺 (Lenaiidomide)和地塞米松 (Dexamethasone)配合使用以及第一代 蛋白酶抑制剂硼替佐米 (Bortezomib)。 Carfilzomib是 2012年 7月 20日 FDA批准的第二 代蛋白酶抑制剂。 Carfilzomib 和 Bortezomib相比较， 有很多优点： 首先， 它对蛋白酶的 抑制作用更加持久旦不可逆， 因此药效更好， 病人产生抗药性的可能性更低： 另外， Carfilzomib与周 神经突变关系较小且抑制作用更有针对性， 因而副作 ]¾更小。
Carfilzomib由 US 7,417,042及其相关专利首先报导。 目前为止， 关于 Carfiizomib的合成 报道还非常少。 诸如专利 US 8,207,297及其相关专利报道了 Carfiizomib的合成， 其采 如下路线：
Figure imgf000002_0001
专利 US 2008011443 , US 8,324,174报导了使 ]¾上述合成路线来制备其他 Carfilzomib类似 物。 目前来说， Carfilzomib的合成局限于四肽 (化合物 3)和环氧酮 (化合物 4)的偶联反应。 作为关键中间体，环氧酮合成最早见报道于 Bioorg. Med. Chera. Lett.〗999, 9， 2283 , 在该 文献中公开的环氧酮的合成路线如下-
Figure imgf000003_0001
76%, -1.7:1 在该路线的最后一步烯基酮的环氧化反应， 以 76%产率得到了二个非对映异构体 （化合 物 9和化合物 10) 的混合物， 其中化合物 9和 10的重量比为 1.7:】 , 显然该反应的选择 性较差， 而且化合物 9和化合物 10的结晶性能较差， 二者不易分离。
为了改进上述环氧化反应选择性较差的问题， 专利 US2005/0256324报道了用如 T三步化 学反应合成环氧酮的方法；
Figure imgf000003_0002
US2005/256324 A1 34% for 3 steps 最终产物中二个非对映异构的环氧酮的比例达到 9:1 , 但是≡歩反应总产率只 有 34%。
综合现有的 Carfilzomib的合成路线， 它们存在的主要问题有：
1 ) Carfiizomib是一个 5个氨基酸组成的五肽， 报道的合成路线使用的是 '水 4 ; 〔基酸
(四肽） +Γ个氨基酸的方案， 不是一个很好的汇集型方案， 合成线路长， 经济性差；
2)关键中间体环氧酮的合成利用的环氧化反应选择性差。 改进的 Ξ:步反应法选择性有所 提高但是效率低并且产率不佳；
3 ) 由于带有环氧结构的化合物都有潜在的基因毒性， ICH和 FDA对相关杂质有很高的 要求 (有潜在基因毒性的杂质含量需控制在每天总摄入量在 i.5ug/day以下)， 因而关键中 间体中杂质 (关键中间体的异构体)的含量 (有潜在基因毒性的杂质含量)对最终产品品质影 响至关重要。 已有路线中环氧酮 (化合物 9和化合物 16)与其异构体的分离不易， 该环氧 酮为液体， 只能通过柱层析纯化， 且纯化效果不理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足， 提供一种新的 Carfiizomib中间体， 为 Carfi zoniib的制备提供一条更经济、 高效和环保的合成工艺。
本发明同时还提供 Carfilzomib 中间体的制备方法和利用 Carfilzomib 中间体制备 Carfilzomib的方法。
为解决以上技术问题， 本发明采取的一种技术方案如下：
种 Carfilzomib中间体， 其为选自化合物 I及其盐、 化合物 II及其盐中的一种，
Figure imgf000004_0001
式 II中， R代表氨基保护基。
根据本发明， 所述的氨基保护基可以是本领域常用的那些。 氨基保护基包括但不限于叔 丁氧羰基 (Boc)、 苄氧羰基 (Cbz)、 芴甲氧羰酰基 (Fm0C)、 烯丙氧羰基 (Alloc)及三氯乙氧羰 基 (Troc)等。根据一个具体方面， 式 II中， R代表叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰酰基、 婦丙氧羰基或 氯乙氧羰基。 优选地， ：R_代表叔丁氧羰基。
本发明提供的又一技术方案是： 一种上述 Carfi!zomA中间体的制备方法， 该方法包括步
Figure imgf000004_0002
于温度 - 30Τ> .30Ό下， 发生环氧化反应生成化合物
Figure imgf000005_0001
式 III和 II中， R代表氨基保护基- 所述方法还选择性的包括步骤 （2 ): 使化合物 Π发生脱去氨基保护基的反应， 生成所 化合物〗或其盐。
根据一个优选方面， 所述的化合物 ΙΠ和化合物 ΪΙ的结构式分别如式 20和式 19所示,
Figure imgf000005_0002
式 20禾卩 19中， Boc表示叔丁氧羰基。
根据本发明的上述制备方法： 步骤 （1 ) 中， 所用的溶剂可以为选自醇类溶剂、 卤代烃类 溶剂、 酯类溶剂、 二甲基甲酸胺、 二甲基亚砜、 N-甲基吡咯烷酮、 乙腈及硝基甲垸中的 一种或多种的组合， 没有特别限制。 更具体地， 步骤 （i ) 中， 所述的溶剂可以为选自甲 醇、 乙醇、 二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。
根据本发明的上述制备方法： 步骤 （1 ) 中， 虽然其它的碱也可采用， 但本发明所 的碱 优选为选自碱金属氢氧化物、 碱金属碳酸盐、 碱金属碳酸氢盐、 碱土金属氢氧化物、 碱 土金属碳酸盐、 碱土金属碳酸氢盐以及有机碱中的一种或多种的组合。 更优选地， 歩骤 ( 1 ) 中, 所用的碱为选自 KOH、 Na()H、 LiOH、 K.2C03、 Na2C03 、 Li2C03中的一种或 多种的组合。
根据本发明的上述制备方法： 步骤 （1 ) 中， 虽然其它的氧化剂也可采用， 但本发明所 的氧化剂优选为双氧水。
根据本发明的制备方法的一个特别优选方面： 步骤 （υ 中， 溶剂为甲醇、 乙醇、 二甲基 甲酰胺中的一种或多种的组合， 碱为 ΚΟΗ或 K2C(¾。 大量实验研究表明， 当采用该溶剂 和碱的组合时， 步骤 （1 ) 的环氧化反应可以获得相对更高的选择性和收率。
根据本发明的制备方法的一个方面： 歩骤 （1 ) 中， 可以使环氧化反应在温度 30'Ό〜'30'Ό 下进行。 在此温度范 I内， 环氧化反应均可以进行。 作为本发明的优选实施方案， 环氧 化反应的温度为- 5 Τ>、.10Ό。
根据本发明的制备方法的又一方面： 步骤（1 ) 中， 化合物 III、 碱以及双氧水的投料摩尔 比可以为 1 : 0.2-2: 1-80, 优选为 1: 0.8〜i.5:8〜i0。
根据本发明的制备方法的一个方面： 步骤 U ) , 在环氧化反应结束后， 依次经过萃取、 洗涤、 干燥、 柱层析分离获得化合物 II, 然后可使用乙醇、 异丙醇、 乙醇 -水或异丙醇- 水为溶剂， 对化合物 II进行重结晶。 优选地， 化合物 II重结晶成品中， 化合物 Π的含量 高于 98%, 化合物 IV含量低于 1.0%,
Figure imgf000006_0001
式 IV中， R代表氮基保护基。
除了上述的 Carfiizomil)中间体的制备方法外，本发明还提供又一种 Carfilzomib中间体的 制备方法， 该方法包括步骤 Π ): 使化合物 V与化合物 30或其盐， 在缩合剂存在和碱性 条件下发生缩合反应生成化合物
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
其中， R氨基保护基；
所述方法还选择性的包括步骤 2): 使化合物 II发生脱去氨基保护基的反应， 生成化合 物 I或其盐。
在本发明的该方案中：
步骤 （1 ) 中， 缩合剂可以为 1 - (3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC: )、 -羟基 苯并:三唑 (HOBt)二者的组合。
本发明还提供一种 Carfilzomib 的制备方法， 该方法包括使 Carfiizon b 中间体与化合物 18,
Figure imgf000007_0001
体为化合物 I或其盐，
Figure imgf000007_0002
进一歩地， Carfilzomib的制备方法还包括采用本发明上述的方法来制备 Carfiizom 中间 体的步骤。
此外， 本发明还涉及一种 Carfilzomib中间体， 其为化合物 III或其盐，
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
根据本发明的该方案， 氨基保护基的定义同上。
根据本发明， 所述的化合物 I的盐， 化合物 II的盐可以是任何盐， 没有特别限制， 但其 中优选的是那些容易制备且稳定的盐， 例如盐酸盐。
由于上述技术方案的实施， 本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的化合物〗与其异构体之间分离容易，且可通过具有较高选择性和产率的环氧 化反应或缩合反应制得， 采取该化合物作为合成 CarfiizomA 的中间体， 一方面使 Carfiizomib的生产成本降低、 生产效率提高， 另一方面， 可以降低 CarfiizomA产品中异 构体杂质的含量， 提高 Carfilzomib产品的质量。
本发明提供的 Carfiizomib中间体的制备方法， 反应选择好， 产率高， 反应条件温和， 操作简便。
本发明提供的 Carfilzomib 的制备方法， 合成路线短、 各步反应条件温和， 操作简单， Carfilzomib产品的产率和纯度高。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的说明， 但本发明不限于以 τ实施例。
实施'飼 1 Carfilzomi 中间体 （化合物 I的盐） 及其制备方法
一种 Carfilzomib中间体， 其结构式如式 31所示。
Figure imgf000008_0001
31
该 Carfilzomib中间体的一个制备方法包括如下步骤:
、 合成化合物 19
①刺备化合物 29
Figure imgf000009_0001
( 1 )、 三口烧瓶中, 加入化合物 6 (l.Oeq), NMM(2.0eq)和 DCM, 冷却到 -15°C， 滴加氯甲酸异丁酯 (l,02eq), 滴完， 反应 3h， 加入 N-甲基- N-甲氧基氨基盐酸盐 (1.05eq), 在- 10"C反应 lh后移入室温反应过夜。 GC确认反应完毕后， 向反应液加水淬灭， 分液 后有机相用 HC!(IM)洗涤:三次， 饱和 NaHC()3、 NaC!洗涤， 无水 Na2S(:)4干燥、 浓缩并减 压蒸馏 （出口温度 i20 M24'O ) 得到化合物 7。 两步连傲收率为 70%。 对所得产物进行核磁测试的数据如下： - NMR (400 MHz, CI)C13) δ 5.06 (d, J - 8.6 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.82 ― 1.66 (m, 1H), 1,53 ― 1.39 (m, 11H),
Figure imgf000009_0002
(2)、 室温下， 加入 Mg屑 (6。6 eq), THF (覆盖 Mg屑）， 加热至 3 0 C后， 滴加少量 2-溴丙烯的 THF溶液， 加入 ί2(2粒)引发后， 继续滴加 2-溴丙烯 (6.0eq)的 THF溶液， 控温 于 50"C , 滴加完成后， 50Ό搅拌 1.5h- 2h。将化合物 7(1.0 eq)溶解在千燥的 THF中， 氮气 保护。 将反应液冷却在- 10Ό下 (内温)， 滴加 2-丙烯基溴化镁格氏试剂， 滴加的过程中确 保內温不超过 - 10 ， 滴完， 在- 10 TF反应过夜， HPLC确认反应终点。 向反应液滴入饱 和 NH4C1溶液， 淬灭反应， 旋掉 THF, 用 EA萃取 4次， 无水 Na2S04干燥， 旋干得粗品， 减压蒸馏 (出口温度 ηθΐ:'- 114Ό ) 得化合物 8。 产率 70%- 84%。
对所得产物进行核磁溯试的数据如下： - NMR (400 MI-lz, CDC13) δ 6,10 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5.11 (d, J :: 21 .2 Hz, 2H), 1.93 (d, J === 0.5 Hz, 3H), 1 .80 - 1.69 (m, I H), 1.58 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (ddd, J ------ 14.1 , 9.8, 4.6 Hz, IH), 1 .02 (d, J：:: 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J：:： 6.7 Hz,
3H).
(3 ) 、 常温 T向三口烧瓶中， 加入化合物 8(2,0g， l.Oeq), DCM (二氯 ^烷， 12mL) 和 TEA (三氟乙酸， 13,4g， i5.0eq), 于 30〜35°C反应， 反应结束， 旋千（30 35。C), 得到化 合物 29。 对所得产物进行核磁测试的数据如下： NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.15 (s, 2H), 5.97 (d， j - 5.4 Hz, 2H), 4.77 (dd, J - 9,3, 3.9 Hz, 1H), 1.95― 1.82 (m, 4H), 1,78― 1,59 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d， J = 6.5 Hz, 3H)。
②制备化合物 20
Figure imgf000010_0001
将化合物 29 (l.Oeq) 加入到三口瓶中， 加入溶剂 DMF， 用冰水浴降温， 加入化合物 28 (2.0eq) ， 搅拌溶解后依次加入 HOBt (2,0 eq)、 EDCI (2,0 eq)、 NaHC03 (6 eq), 搅拌， 逐渐恢复室温， 反应 16h。 反应完后加入 EA (乙酸乙酯） 和水稀释反应液， 分液千燥， 柱层析或重结晶得产物 （即为化合物 20)， 产率 80%, 纯度 98 %。
对所得产物进行核磁测试的数据如下: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.32 - 7.16 (m, 6H), 6,41 (d， J = 8,3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 5.34 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.98 (s， 1H)， 4.34 fs, I H), 3.12―. 3.00 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 0.99 (d, j ::: 6.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J：:: 6.5 Hz, 3H)。
③制备化合物 19
Figure imgf000010_0002
20 19 在 OOmL三口瓶中将化合物 20 (33g, 82,5mmol, leq), 苯腈 (0.5eq)溶于甲醇 (328 niL)) 中， 冷却到 0°C , 加入 KOH、 双氧水反应 3.5 , 加入 EA和水稀释淬灭反应， 并用 EA 萃取， 再用饱和 N S203水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次， 分液千燥， 旋千， 柱层 析得粗产物。 该粗产物经异丙醇 /水重结晶处理获得最终产物 13.1 g。 以化合物 20计， 化 合物 19的产率为 38 %, 纯度为 98 %。
对所得产物进行分析， 其中杂质 IV (R为 Boc) 的含量为 0.87 %。
对所得产物进行测试的数据如下： !H- NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.33 --- 7.12 (m, 5H), 6.21 (d， J = 6.9 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H); 4,64― 4,49 (m, IH), 4.32 (d, J 6.0 Hz, 1H), 3,25 (d, J 4,0 Hz, IH), 3.10― 2,97 (m, 2H), 2,87 (d, J = 5.0 Hz, IH), 1.52― 1.37 (ni, 13H), 1,22― 1.16 (m, IH), 0.90 (del, J = 18.5, 6.3 Hz: 6H);
LC- S: 441.3 ( - a) 。
二、 合成化合物 31
Figure imgf000011_0001
向千燥的 25 mi单口瓶中加入化合物 i9(O,5g)，油泵抽换 N2保护，加入溶剂 CH2Ci2 (15 ml, 经 CaH2干燥重蒸)， 开始搅拌， 冰水浴降温约 10 mm, 加入质量分数为 25 %的盐酸 甲醇溶液 (1.0 ml)。 加料完毕， 移除冰水浴， 室温下反应， 反应 2 h， 减压除掉溶剂， 油泵 拉千得浅黄色粉末即为化合物 31。 化合物 31经碱化过柱分离， 产率 88%， 测得核磁数据 如下-
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.29— 7,18 (m, 5H)， 7.16― 7.07 (ni, 2H), 5.99 (s, IH), 4.61 (dd, J :: 8.2, 4.9 Hz, IH), 4.13 (dd, J：::】1.4， 2.5 Hz, I H), 3.90 (d， J :: 10,8 Hz, IH), 3.67 (d, j :: 10.8 Hz, IH), 3.40 (dd, J 13.3, 5.7 Hz, IH), 3.19 (dd, J 13.3, 4.5 Hz, IH), 2.80 (s, IH), 1.53 (s, 2H：)， 1.46 (s, 3H), 0.80 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
实施例 2化合物 19的制备
Figure imgf000011_0002
在 25ml反应管中将化合物 20 (100 mg, leq)? 苯腈 (0.5eq)溶于甲醇 (1 mi)中， 冷却到 01; , 加入 K2C03、 双氧水反应 16 h, 加入 EA和水稀释淬灭反应， 并用 EA萃取， 再 饱和 N S203水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次， 分液干燥， 旋干， 柱层析得产物。 以化合物 20计， 化合物 19的产率为 62,5%。
对所得产物进行分析， 未检测出杂质 IV (R为： Boc) 。
实施例 3化合物 19的制备
Figure imgf000012_0001
20 19 在 25ml反应管中将化合物 20 (100 mg, leq), 苯腈 (0.5eq)溶于乙醇 (1 ml)中， 冷却到 0V , 加入 C03、 双氧水反应 16 h, 加入 EA和水稀释淬灭反应， 并用 EA萃取， 再 ffl 饱和 N S203水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次， 分液干燥， 旋干' 柱层析得产物。 以化合物 20计, 化合物 19的产率为 53
对所得产物进行分析， 其中杂质 IV (R为 Boc) 的含量为 0.52%。
实施倒 4化合物 ί 9的制备
Figure imgf000012_0002
20 19 在 25mi反应管中将化合物 20 (100 mg, leq), 苯腈 (0.5eq)溶于 DMF(1 ml)中， 冷却到 0V , 加入 K2C03、 双氧水反应 24 h， 加入 EA和水稀释淬灭反应， 并用 EA萃取， 再用 饱和 N S203水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次， 分液千燥， 旋千， 柱层析得产物。 以化合物 20 vt, 化合物 19的产率为 42%
对所得产物迸行分析， 其中杂质 IV的含量为 0.79%。
实施例 5化合物 19的制备
Figure imgf000012_0003
在 25mi反应管中将化合物 20 (100 mg, leq), 苯腈 (0,5eq)溶于甲醇 (1 mi)中， 冷却到 0V , 加入氢氧化钠、 双氧水反应 7 h, 加入 EA和水稀释淬灭反应， 并用 EA萃取， 再 ¾ 饱和 Na2S203水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次， 分液干燥， 旋干， 柱层析得产物。 以化合物 20计, 化合物 19的产率为 48%
对所得产物进行分析， 其中杂质 IV ( R为 Boc) 的含量为 0.27%。
实施倒 6化合物 ί 9的制备
Figure imgf000013_0001
20 19
在 25ml反应管中将化合物 20 (100 mg, leq), 苯腈 (0.5eq)溶于甲醇 (1 ml)中， 冷却到 01；, 加入氢氧化锂、 双氧水反应 7 h, 加入 EA和水稀释淬灭反应， 并用 EA萃取， 再 饱和 Na2S203水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次， 分液干燥， 旋干， 柱层析得产物。 以化合物 20计， 化合物 19的产率为 33%。
对所得产物进行分析， 其中杂质 IV ( R为 Boc) 的含量为 0.58%。
实施例 7 ί 9的制备
Figure imgf000013_0002
20 19
在 25ml反应管中将化合物 20 (100 mg, leq), 苯腈 (0.5eq)溶于甲醇 (1 ml)中， 冷却到 01；, 加入碳酸钠、 双氧水反应 24 h, 加入 EA和水稀释淬灭反应， 并用 EA萃取， 再 饱和 N S203水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次， 分液干燥， 旋干' 柱层析得产物。 以化合物 20计， 化合物 19的产率为 39%。
对所得产物进行分析， 未检测出杂质 IV (R为 Boc ) 。
实施例 8化合物 ί 9的制备
Figure imgf000014_0001
20 19
在 25mi反应管中将化合物 20 (】00 mg， l eq), 苯腈 (0,5eq)溶于甲醇 (】 ml)中， 冷却到 0Γ , 加入碳酸锂、 双氧水反应 24 h, 加入 EA和水稀释淬灭反应， 并用 EA萃取， 再 ]¾ 饱和 N S203水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次， 分液千燥， 旋千， 柱层析得产物。 以化合物 20 i†， 化合物 19的产率为 46,5%
对所得产物迸行分析， 未检测出杂质 IV (R为 Boc) 。
实施例 9化合物 19的制备
Figure imgf000014_0002
20 19 在 25ml反应管中将化合物 20 (100 mg, leq), 苯乙腈 (0.5eq)溶干甲醇 (1 m!)中， 冷却 到 0°C , 加入碳酸钾、 双氧水反应 i6 h, 加入 EA和水稀释淬灭反应， 并用 EA萃取， 再 用饱和 Na2S203水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次，分液千燥，旋千，柱层析得产物。 以化合物 20计， 化合物 19的产率为 50.5%。
对所得产物进行分析， 未检测出杂质 IV (R为 Boc) 。
实施例 10化合物 19的制备
Figure imgf000014_0003
20 19 在 25mi反应管中将化合物 20 (100 mg, leq), 溶于甲醇 (1 ml)中， 冷却到 0Ό , 加入 碳酸钾、双氧水反应 16 h，加入 EA和水稀释淬灭反应，并用 EA萃取，再用饱和 Na7S20; 水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次， 分液千燥， 旋千， 柱层析得产物。 以化合物 20 计， 化合物 9的产率为 39.8%。
对所得产物进行分析， 未检测出杂质 IV (R为 Boc) 。
实施例 11 Carfik mib中间体 （化合物 1的盐酸盐） 的制备
本例提供化合物 31的又一制备方法， 其包括如下歩骤；
一、 合成化合物 19
Figure imgf000015_0001
9
加入至 10 mi 単口瓶中， 加入丁1^ (189 1， 15 69), 搅摔 30min, TLC 监测反应结束， 将溶剂旋干， 用甲基叔丁基醚套蒸两次， 油泵拉干。 得到的产物加入 DMF (2 ml), 冰水 浴降温， 依次加入化合物 28 (2 eq)、 HOBt (2 eq)、 EDCI (2 eq)、 NaHC03 (6 eq 加料完 毕撤除冰水浴， 室温下反应过夜 （18 h)。 向反应液中加入水 （10 mi) 和 EA ( 10 ml), 用 EA (3*10 ml) 萃取， 有机相用饱和食盐水 （1*30 ml ) 洗， 无水硫酸镁干燥旋千， 过 柱得粗产物。 该粗产物经柱层析处理获得最终产物 0,045g。 以化合物 30计， 化合物 19 的产率为 64%。
对所得产物进行分析， 未检测出杂质 IV (:R_为 Boc) 。
二、 按照与实施例 1步骤二相同的方法制成化合物 31。
实施例 12 Carfilzomi 的制备
Figure imgf000016_0001
Carfilzomib
向化合物 31中加入 i ml DMF， 冰水浴降温， 加入化合物 18 60 mg, HOBt 32.4 nig, EDCI · HCl 46 rag, NaI C03 60,5 mg, 室温搅拌 18小时后向反应体系中加入乙酸乙酯和 水， 用乙酸乙酯萃取并用饱和碳酸氢钠， 饱和氯化铵， 饱和食盐水洗， 无水硫酸镁千燥， 过柱纯化得产物 Carfilzomib, 收率 44% , 纯度 98%。
产物核磁数据如下：
1 H N R (400 MHz, DMSO) δ 8.25 -- 8.15 (m, 1H), 8,07 (t, J - 7.3 Hz, I H), 7,90 (m, 2H)， 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.18 (m, 7H), 7.10 (m， 1H)， 4.62 -- 4.51 (ni, IH), 4,44 -- 4.34 (m, IH), 4.33 ― 4.20 (m, I H), 3,61 (ni, 4H), 3.14 (dd, j 15.1 , 5.2 Hz, I H), 3,03 ― 2.74 (m， 5H), 2,45 (m, 4H), 2.01 -- 1.76 (m, 2H), 1 ,70 -- 1.48 (m, 2H), 1 ,40 (m, 9H), 0,84 (ra, 12H), 0,76 (d, J = 6.4 Hz, IH).
以上对本发明做了详尽的描述， 其目的在干让熟悉此领域技术的人士能够了解本发 明的內容并加以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围， 凡根据本发明的精神实质所 作的等效变化或修钸， 都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims

权利要求：
1、 —种 Carfilzomib中间体， 其特征在于: 所述 Carfilzomib中间体为选自化 合物〗及其盐、 化合物 Π及其盐中的一种，
Figure imgf000017_0001
式 II中， R代表氨基保护基。
2、 根据权利要求 1所述的 Carfilzomib中间体， 其特征在于： 式 Π 中， R代 表叔丁氧羰基、 苄氧羰基、 芴甲氧羰酰基、 烯丙氧羰基或≡氯乙氧羰基。
3、 一种 Carfilzomib中间体， 其特征在于: 所述 Carfilzomib中间体为化合物 III
Figure imgf000017_0002
其中， R代表氢或氨基保护基。
4、 一种如权利要求 1 或 2所述的 Carfilzomib中间体的制备方法， 其特征 骤 「 1): 使化合物 ΙΠ,
Figure imgf000017_0003
m
在溶剂中、 碱以及氧化剂的作/ ¾Τ, 于温度 - 30O〜30tTF, 发生环氧化反应 生成化合物 II，
Figure imgf000018_0001
II
式 III和 II中， R代表氨基保护基；
所述方法还选择性的包括歩骤 （2 ) : 使化合物 II发生脱去氨基保沪基的 反应， 生成所述化合物 〖或其盐。
5. 根据权利要求 4所述的 Carfilzomib中间体的制备方法， 其特征在于： 所 述的化合物 HI和化合物 II的结构式分别如式 20和式 19所示，
Figure imgf000018_0002
式 20和 19中， Boc表示叔丁氧羰基。
6、 根据权利要求 4所述的 Carfiizomib中间体的制备方法， 其特征在于： 步 骤 ( 1 ) 中， 所述的溶剂为选自醇类溶剂、 卤代烃类溶剂、 酯类溶剂、 二甲 基甲酰胺、 二甲基亚砜、 N-甲基吡咯烷酮、 乙腈及硝基甲烷中的一种或多种 的组合。
7、 根据权利要求 6所述的 Carfiizomib中间体的制备方法， 其特征在于： 步 骤 （ 1 ) 中， 所述的溶剂为选自甲醇、 乙醇、 二甲基甲酰胺的一种或多种的 组合。
8、 根据权利要求 4所述的 Carfiizomib中间体的制备方法， 其特征在于： 步 骤 ( 1 ) 中， 所述的碱为选自碱金属氢氧化物、 碱金属碳酸盐、 碱金属碳酸 氢盐、 碱土金属氢氧化物、 碱土金属碳酸盐、 碱土金属碳酸氢盐以及有机碱 中的一种或多种的组合。
9、 根据权利要求 8所述的 Carfiizomib中间体的制备方法， 其特征在于： 步 骤 ( 1 ) 中， 所述的碱为选自 KOH、 NaOH、 LiOH、 K2C03、 Na2C03、 Li2C03 中的一种或多种的组合。
10、 根据权利要求 4 所述的 Carfilzomib 中间体的制备方法， 其特征在于： 步骤 （ 1 ) 中， 所述的溶剂为甲醇、 乙醇、 二甲基甲酰胺中的一种或多种的 组合， 所述的碱为 KOH或 K2C03。
11、 根据权利要求 4所述的 Carfiizomib中间体的制备方法， 其特征在于： 步 骤 （ 1) 中， 所述的氧化剂为双氧水。
12、 根据权利要求 4 所述的 Carfiizomib 中间体的制备方法， 其特征在于： 歩骤 （ 1) 中， 使所述环氧化反应在温度- 30°C〜30O下进行。
13、 根据权利要求 4至 12中任一项权利要求所述的 Carfiizomib中间体的制 备方法， 其特征在于： 步骤 （ 1) 中， 化合物 ιπ、 碱以及双氧水的投料摩尔 比为 1: 0.2〜2: 80。
14、 根据权利要求 13所述的 Carfiizomib中间体的制备方法， 其特征在于： 步骤 U) 中， 化合物 III、 碱以及双氧水的投料摩尔比为 1: 0.8〜 .5:8〜10。
15、 根据权利要求 4至 12中任一项权利要求所述的 Carfiizomib中间体的制 备方法， 其特征在于： 歩骤 （ 1) 中， 在所述环氧化反应结束后， 依次经过 萃取、 洗涤、 干燥、 柱层析分离获得化合物： 然后可使用乙醇、 异丙醇、 乙醇 -水或异丙醇 -水为溶剂， 对化合物 ίΐ进行重结晶。
16、 根据权利要求 15所述的 Carfiizomib中间体的制备方法， 其特征在于： 所述化合物 II重结晶后成品中， 化合物 II的含量高于 98%, 化合物 IV含量 低于 1,0'½,
Figure imgf000019_0001
式 IV中 R代表氮基保护基。
17、 一种如权利要求 i 或 2所述的 Carfiizomib 中间体的制备方法， 其特征 在于 该方法包括步骤 （ 1): 使化合物 V与化合物 30,
Figure imgf000019_0002
在缩合剂存在和碱性条件 T发生缩合反应生成化合物 11，
Figure imgf000020_0001
其中， R氨基保护基；
所述方法还选择性的包括歩骤 （2): 使化合物 II发生脱去氨基保护基的 反应， 生成所述化合物 I或其盐。
18、 根据权利要求 17所述的 Carfiizomib中间体的制备方法， 其特征在于： 步骤 （ 1) 中， 缩合剂为 1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、 】 -羟基 苯并 Ξ:唑二者的组合。
19> 一种 Carfiizomib 的制备方法， 其特征在于： 该方法包括使 Carfiizomib 中间体与化合物 18，
Figure imgf000020_0002
在溶剂中， 在缩合剂存在下发生缩合反应生成 Carfilzomib 的步骤， 其 中所述 Carfiizo 物 I或其盐，
Figure imgf000020_0003
20、 根据权利要求 19所述的 Carfiizomib的制备方法， 其特征在于： 所述方 法还包括采 权利要求 4〜18 中任一项权利要求所述的方法来制备所述 Carfiizomib中间体的步骤。
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