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WO2015078235A1 - 一种美托咪定中间体的制备方法 - Google Patents

一种美托咪定中间体的制备方法 Download PDF

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WO2015078235A1
WO2015078235A1 PCT/CN2014/088182 CN2014088182W WO2015078235A1 WO 2015078235 A1 WO2015078235 A1 WO 2015078235A1 CN 2014088182 W CN2014088182 W CN 2014088182W WO 2015078235 A1 WO2015078235 A1 WO 2015078235A1
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WO
WIPO (PCT)
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imidazole
trityl
carboxylic acid
preparation
reaction
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2014/088182
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English (en)
French (fr)
Inventor
宋洪海
孙志存
黄海平
张超
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TIANJIN WEIJIE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
TIANJIN WEIJIE PHARMACEUTICAL Co Ltd
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Publication of WO2015078235A1 publication Critical patent/WO2015078235A1/zh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and in particular relates to a preparation method of a medetomidine intermediate 2,3-dimethylphenyl-1-tritylmethyl-imidazol-4-one.
  • Medetomidine is a racemic mixture of two optical enantiomers mixed in equal proportions, namely left-handed and right-handed, commonly known as dexmedetomidine (LEV) and dexmedetomidine (DEX).
  • LUV dexmedetomidine
  • DEX dexmedetomidine
  • Optical isomers MacDonald et al., 1991; Savola and Virtanen, 1991).
  • This compound belongs to a novel alpha2-receptor agonist with a highly selective 2-adrenergic receptor containing a 4-substituted imidazole ring (Savola et al, 1986).
  • Kudzma et al. disclose a multi-step process for the preparation of medetomidine.
  • a disadvantage of this method is the use of highly flammable and corrosive compounds such as butyl lithium, and the reaction is carried out at a low temperature of about -78 °C.
  • a process for the preparation of medetomidine and its salts is disclosed in European Patent No. EP 1 918 282.
  • the method utilizes metal transfer of a halogenated imidazole with a Grignard reagent, and subsequent reaction with 2,3-dimethylbenzaldehyde to form an alcohol, which is then oxidized to 2,3-dimethylphenyl-1- with manganese dioxide. Trityl-imidazole-4-one.
  • the disadvantage of this method is the need to protect and deprotect the imidazole nitrogen with trityl chloride, so the operation is complicated.
  • Cordi et al. disclose a method for the preparation of medetomidine in the form of a tartrate salt.
  • a disadvantage of this method is that the synthesis needs to start with a relatively expensive starting material.
  • a method for preparing medetomidine comprising reacting 2,3-dimethyl-methylbenzyl alcohol with N-trimethylsilyl imidazole is disclosed in GB2453982.
  • a disadvantage of this method is the need to use strong Lewis acid and excess reagents.
  • an object of the present invention is to provide a medetomidine intermediate 2,3-dimethylbenzene which has high yield, low cost, simple operation, good safety, environmental friendliness, and is suitable for industrial production.
  • the preparation method of the medetomidine intermediate 2,3-dimethylphenyl-1-tritylmethyl-imidazol-4-one comprises the following steps in sequence:
  • the imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester is amino-protected with triphenylchloromethane to form 1-trityl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester;
  • Ethyl 1-trityl-1H-imidazole-4-carboxylate is hydrolyzed in an alkali solution, followed by acid precipitation to obtain 1-trityl-1H-imidazole-4-carboxylic acid;
  • the synthetic route is as follows:
  • the molar ratio of the imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester to the triphenylchloromethane in the step 1) is 1:1.0 to 1.5, and the molar ratio of the triethylamine to the triphenylchloromethane is 1.0 to 1.5:1.
  • the base in the step 2) is at least one selected from the group consisting of potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate; the concentration of the alkali solution is 1.0 to 3.0 M, and 3 to 10 equivalents.
  • the condensing agent in the step 3) is 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI); the base is selected from the group consisting of trimethylamine, triethylamine, and N.
  • EDCI 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • N-diisopropylethylamine DIEPA
  • tributylamine 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
  • 1-tritylmethyl The molar ratio of -1H-imidazole-4-carboxylic acid is 1.0 to 1.5, and the molar ratio of the base to 1-trityl-1H-imidazole-4-carboxylic acid is 2.0 to 4.0.
  • the 2,3-dimethylhalobenzene in the step 4) is 2,3-dimethylchlorobenzene, 2,3-dimethylbromobenzene or 2,3-dimethyliodobenzene.
  • the temperature of the reaction liquid is -10-25 °C.
  • the preparation method provided by the invention has a total yield of medetomidine intermediate of 51%, and the raw materials used for the reaction, such as triphenylchloromethane, EDCI, 2,3-dimethylhalobenzene, etc., are inexpensive and simple. easy.
  • the first three steps For the reaction at room temperature, the fourth step is the Grignard reaction.
  • the reaction operation only simple operations such as liquid separation, suction filtration, and distillation are used, and such operations are common in general production. There is no gas generation during the reaction process, and there is no intense exothermic phenomenon in the post-treatment process, and the manipulation is simple and the safety is high.
  • the organic solvent to be reacted such as dichloromethane, methanol, tetrahydrofuran, etc.
  • the organic solvent to be reacted can be recycled, the amount of post-treated wastewater is small, and water having no effect on the environment can be obtained by the neutralization reaction, and thus the preparation method is suitable for industrial production.
  • thermometer In a 3 L four-necked flask equipped with a mechanical stirring, a thermometer was charged with 112 g (0.316 mol, 1.0 eq) of 1-trityl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and 784 mL of dichloromethane as a solvent, and stirred to form a suspension. liquid. 85.5 g (0.48 mol, 1.5 eq) EDCI, 237 g (1.28 mol, 4.0 eq) of tributylamine and 40.4 g (0.41 mol, 1.3 eq) of N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride were added, and the temperature was controlled at 25 ⁇ . The reaction was terminated between 30 ° C and 48 h.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-咪唑-4-酮的制备方法。该方法是以咪唑-4-甲酸乙酯为原料，使用三苯基氯甲烷进行氨基保护，碱性水解后，得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸；将1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸与N,O-二甲基羟胺盐酸盐缩合，得到N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；将N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺与由2,3-二甲基溴苯与金属镁反应制得的格式试剂进行格式反应，生成目标产物2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-酮。该制备方法相较于目前已公开报道的制备方法，操作更简便，利于工业化生产。

Description

一种美托咪定中间体的制备方法 技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种美托咪定中间体2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-咪唑-4-酮的制备方法。
背景技术
美托咪定是下述两种光学对映异构体以等比例混合的外消旋混合物，即通称为左美托咪定(LEV)和右美托咪定(DEX)的左旋和右旋的旋光异构体(MacDonald et al.,1991；Savola and Virtanen,1991)。这种化合物属于具有对2-肾上腺素受体的高度选择性、含有4-取代的咪唑环的新型alpha2-受体激动剂(Savola etal,1986)。
目前存在几种已知的制备美托咪定的方法：
Kudzma等公开了一种制备美托咪定的的多步骤方法。这种方法的缺点是使用高度易燃和具有腐蚀性的化合物，如丁基锂，且反应在约-78℃的低温下进行。
欧洲专利EP1918282中公开了一种美托咪定及其盐制备方法。该方法是利用卤化的咪唑用Grignard试剂的金属转移化，以及随后与2，3-二甲基苯甲醛反应生成醇，再用二氧化锰氧化为2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-咪唑-4-酮。该方法的缺点是需要用三苯甲基氯对咪唑氮保护和脱保护，因此操作过程复杂。
Cordi等人公开了一种酒石酸盐形式的美托咪定制备方法。这种方法的缺点是合成需要从相当昂贵的起始材料开始。
GB2453982中公开了一种美托咪定的制备方法，包括使2，3-二甲基-甲基苄醇与N-三甲基硅烷基咪唑反应。该方法的缺点是需要使用强Lewis酸和过量的试剂。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种收率高、成本低、操作简单、安全性好、对环境友好，并且适合工业化生产的美托咪定中间体2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-咪唑-4-酮的制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供的美托咪定中间体2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-咪唑-4-酮的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：
1)以三乙胺作为碱性质子化试剂，将咪唑-4-甲酸乙酯使用三苯基氯甲烷进行氨基保护，生成1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
2)将1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯在碱液中水解，而后酸析得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸；
3)在存在缩合剂和碱性条件下，将1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸与N,O-二甲基羟胺盐酸盐缩合反应生成N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
4)将2,3-二甲基卤苯与金属镁反应制成格式试剂2,3-二甲基苯基卤化镁；
5)将N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺与2,3-二甲基苯基卤化镁进行格式反应生成2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-酮。
合成路线如下所示：
Figure PCTCN2014088182-appb-000001
所述的步骤1)中咪唑-4-甲酸乙酯与三苯基氯甲烷的摩尔比为1：1.0～1.5，三乙胺与三苯基氯甲烷的摩尔比为1.0～1.5：1。
所述的步骤2)中的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种；碱液浓度为1.0～3.0M，3～10当量。
所述的步骤3)中的缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)；碱选自三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEPA)和三丁胺中的一种；1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐与1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸的摩尔比为1.0～1.5，碱与1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸的摩尔比为2.0～4.0。
所述的步骤4)中的2,3-二甲基卤苯为2,3-二甲基氯苯、2,3-二甲基溴苯或2,3-二甲基碘苯。
所述的步骤5)中进行格式反应时，反应液温度为-10-25℃。
本发明提供的制备方法生产出的美托咪定中间体总收率为51％，反应所用的原料，比如三苯基氯甲烷、EDCI、2,3-二甲基卤苯等价格低廉、简单易得。前三步均 为室温反应，第四步为格氏反应，反应操作中只用到分液、抽滤、蒸馏等简单操作，此类操作在一般生产中很常见。反应过程无气体产生，后处理过程无剧烈放热现象，操控简单，安全性高。反应的有机溶剂，比如二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃等可以回收利用，后处理的废水量少，且通过中和反应可以得到对环境无影响的水，因此本制备方法适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明提供的美托咪定中间体2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-咪唑-4-酮的制备方法进行详细说明。
实施例1：
在一个带有机械搅拌器、温度计的2L四口瓶中加入100g(0.714mol，1.0eq)咪唑-4-甲酸乙酯和作为溶剂的1.4L二氯甲烷，搅拌形成悬浊液，然后加入219g三苯基氯甲烷(0.787mol，1.1eq)和79.4g(0.787mol，1.1eq)三乙胺，缓慢升温至25℃～30℃之间，反应液变澄清，继续搅拌20h结束反应。加入200mL水，搅拌30min，静置分层，分出下层有机相，然后用100mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相，将有机相用200mL水洗一遍，有机相减压浓缩至淡黄色油状液体，然后加入500mL乙醚，搅拌下有大量白色固体产生，抽滤，干燥得到269g的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，收率98％，纯度90％(HPLC)。
在一个装有机械搅拌器、温度计的5L干燥四口烧瓶中加入600mL甲醇和650mL四氢呋喃，加入125g(0.327mol，1.0eq)1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，搅拌形成悬浊液，滴加1L氢氧化钠溶液(2M，6eq)，控温在10～20℃。搅拌5h，结束反应。缓慢滴加1L盐酸溶液(2M)，搅拌过程中会有大量白色固体产生，调节pH＝5～6，抽滤得到白色固体，干燥，称重，得到112g的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸，收率96％，纯度97％(HPLC)。
在一个装有机械搅拌器，温度计的3L四口瓶中加入112g(0.316mol，1.0eq)1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸和作为溶剂的784mL二氯甲烷，搅拌形成悬浊液。加入68.4g(0.38mol，1.2eq)EDCI，137g(1.06mol，3.3eq)N,N-二异丙基乙胺和34.2g(0.35mol，1.1eq)N,O-二甲基羟胺盐酸盐，控温在25～30℃之间，反应48h，结束反应。加入100mL水，搅拌30min，静置分层，有机相用240mL盐酸(1M)洗涤，直至pH＝6～7，有机相浓缩至无色油状液体，得到133g的N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基 -1H-咪唑-4-甲酰胺，粗收率100％，纯度70％(HPLC)。
在一个装有机械搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的3L干燥四口瓶中加入17g(0.69mol，2eq)镁条，400mL作为溶剂的无水THF，将13.3g(0.072mol，0.21eq)2,3-二甲基溴苯先溶解在55mL四氢呋喃中再加入体系，热引发反应，将剩余的108.7g(0.587mol，1.76eq)2,3-二甲基溴苯溶解在278mL四氢呋喃中，滴加入体系中，回流2h后，结束加热，冷却反应液至-5℃，滴加133g(0.334mol，1.0eq)N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺的200mL四氢呋喃溶液，滴加过程中内温不要超过25℃，滴加完毕，室温搅拌12h，结束反应。将50g氯化铵溶解在150mL水中，淬灭反应，控温在不超过15℃，滴加完毕，再加入500mL二氯甲烷，在10～20℃搅拌1h，抽滤，去除不溶物等，滤液分层，分出有机相，水相用3×100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用2×100mL水洗涤有机相，有机相减压浓缩，残余物于200mL二氯甲烷/800mL正己烷中重结晶，得到80g的2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-酮，淡黄色固体，收率54％，纯度84％(HPLC)。
实施例2：
在一个带有机械搅拌器、温度计的2L四口瓶中加入100g(0.714mol，1.0eq)咪唑-4-甲酸乙酯和作为溶剂的1.4L二氯甲烷，搅拌形成悬浊液，加入259g三苯基氯甲烷(0.93mol，1.3eq)和93.8g(0.93mol，1.3eq)三乙胺，缓慢升温至25℃～30℃之间，反应液变澄清，继续搅拌20h结束反应。加入200mL水，搅拌30min，静置分层，分出下层有机相，然后用100mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相，将有机相用200mL水洗一遍，有机相减压浓缩至淡黄色油状液体，然后加入500mL乙醚，搅拌下有大量白色固体产生，抽滤，干燥得到265g的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，收率97％，纯度92％(HPLC)。
在一个装有机械搅拌器、温度计的5L干燥四口烧瓶中加入作为溶剂的600mL甲醇和650mL四氢呋喃，然后加入125g(0.327mol，1.0eq)1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，搅拌形成悬浊液，滴加1L氢氧化钾溶液(3M，9eq)，控温在10～20℃。搅拌4h，结束反应。缓慢滴加1.5L盐酸溶液(2M)，搅拌过程中会有大量白色固体产生，调节pH＝5～6，抽滤得到白色固体，干燥，称重，得到115g的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸，收率98％，纯度96％(HPLC)。
在一个装有机械搅拌，温度计的3L四口瓶中加入112g(0.316mol，1.0eq)1-三 苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸和作为溶剂的784mL二氯甲烷，搅拌形成悬浊液。加入85.5g(0.48mol，1.5eq)EDCI，129.5g(1.28mol，4.0eq)三乙胺和40.4g(0.41mol，1.3eq)N,O-二甲基羟胺盐酸盐，控温在25～30℃之间，反应48h，结束反应。加入100mL水，搅拌30min，静置分层，有机相用280mL盐酸(1M)洗涤，直至pH＝6～7，有机相浓缩至无色油状液体，得到135g的N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺，粗收率100％，纯度72％(HPLC)。
在一个装有机械搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的3L干燥四口瓶中加入25g(1.04mol，3eq)镁条，400mL作为溶剂的无水THF，将15.2g(0.108mol，0.32eq)2,3-二甲基氯苯先溶解在55mL四氢呋喃中再加入体系，热引发反应，将剩余的123.8g(0.881mol，2.64eq)2,3-二甲基氯苯溶解在278mL四氢呋喃中，滴加入体系中，回流2h后，结束加热，冷却反应液至-5℃，滴加133g(0.334mol，1eq)N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺的200mL四氢呋喃溶液，滴加过程中内温不要超过5℃，滴加完毕，室温搅拌12h，结束反应。将50g氯化铵溶解在150mL水中，淬灭反应，控温在不超过15℃，滴加完毕，再加入500mL二氯甲烷，在10～20℃搅拌1h，抽滤，去除不溶物等，滤液分层，分出有机相，水相用3×100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用2×100mL水洗涤有机相，有机相减压浓缩，残余物于200mL二氯甲烷/800mL正己烷中重结晶，得到110g的2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-酮，淡黄色固体，收率74％，纯度92％(HPLC)。
实施例3
在一个带有机械搅拌器、温度计的2L四口瓶中加入100g(0.714mol，1.0eq)咪唑-4-甲酸乙酯和作为溶剂的1.4L二氯甲烷，搅拌形成悬浊液，加入259g三苯基氯甲烷(0.93mol，1.3eq)和93.8g(0.93mol，1.3eq)三乙胺，缓慢升温至25℃～30℃之间，反应液变澄清，继续搅拌20h结束反应。加入200mL水，搅拌30min，静置分层，分出下层有机相，然后用100mL二氯甲烷萃取水相，合并有机相，将有机相用200mL水洗一遍，有机相减压浓缩至淡黄色油状液体，然后加入500mL乙醚，搅拌下有大量白色固体产生，抽滤，干燥得到265g的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，收率97％，纯度92％(HPLC)。
在一个装有机械搅拌器、温度计的5L干燥四口烧瓶中加入作为溶剂的600mL甲醇和650mL四氢呋喃，然后加入125g(0.327mol，1.0eq)1-三苯甲基-1H-咪唑-4- 甲酸乙酯，搅拌形成悬浊液，滴加1L碳酸钠溶液(3M，9eq)，控温在10～20℃。搅拌4h，结束反应。缓慢滴加1.5L盐酸溶液(2M)，搅拌过程中会有大量白色固体产生，调节pH＝5～6，抽滤得到白色固体，干燥，称重，得到115g的1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸，收率98％，纯度96％(HPLC)。
在一个装有机械搅拌，温度计的3L四口瓶中加入112g(0.316mol，1.0eq)1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸和作为溶剂的784mL二氯甲烷，搅拌形成悬浊液。加入85.5g(0.48mol，1.5eq)EDCI，237g(1.28mol，4.0eq)三丁胺和40.4g(0.41mol，1.3eq)N,O-二甲基羟胺盐酸盐，控温在25～30℃之间，反应48h，结束反应。加入100mL水，搅拌30min，静置分层，有机相用280mL盐酸(1M)洗涤，直至pH＝6～7，有机相浓缩至无色油状液体，得到135g的N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺，粗收率100％，纯度72％(HPLC)。
在一个装有机械搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的3L干燥四口瓶中加入25g(1.04mol，3eq)镁条，400mL作为溶剂的无水THF，将25g(0.108mol，0.32eq)2,3-二甲基碘苯先溶解在55mL四氢呋喃中再加入体系，热引发反应，将剩余的204.5g(0.881mol，2.64eq)2,3-二甲基碘苯溶解在278mL四氢呋喃中，滴加入体系中，回流2h后，结束加热，冷却反应液至-5℃，滴加133g(0.334mol，1eq)N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺的200mL四氢呋喃溶液，滴加过程中内温不要超过5℃，滴加完毕，室温搅拌12h，结束反应。将50g氯化铵溶解在150mL水中，淬灭反应，控温在不超过15℃，滴加完毕，再加入500mL二氯甲烷，在10～20℃搅拌1h，抽滤，去除不溶物等，滤液分层，分出有机相，水相用3×100mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用2×100mL水洗涤有机相，有机相减压浓缩，残余物于200mL二氯甲烷/800mL正己烷中重结晶，得到126g的2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-酮，淡黄色固体，收率85％，纯度94％(HPLC)。

Claims (6)

  1. 一种美托咪定中间体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：
    1)以三乙胺作为碱性质子化试剂，将咪唑-4-甲酸乙酯使用三苯基氯甲烷进行氨基保护，生成1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
    2)将1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯在碱液中水解，而后酸析得到1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸；
    3)在存在缩合剂和碱性条件下，将1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸与N,O-二甲基羟胺盐酸盐缩合反应生成N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
    4)将2,3-二甲基卤苯与金属镁反应制成格式试剂2,3-二甲基苯基卤化镁；
    5)将N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺与2,3-二甲基苯基卤化镁进行格式反应生成2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-酮。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中咪唑-4-甲酸乙酯与三苯基氯甲烷的摩尔比为1：1.0～1.5，三乙胺与三苯基氯甲烷的摩尔比为1.0～1.5：1。
  3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种；碱液浓度为1.0～3.0M，3～10当量。
  4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中的缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐；碱选自三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEPA)和三丁胺中的一种；1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐与1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸的摩尔比为1.0～1.5，碱与1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸的摩尔比为2.0～4.0。
  5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤4)中的2,3-二甲基卤苯为2,3-二甲基氯苯、2,3-二甲基溴苯或2,3-二甲基碘苯。
  6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤5)中进行格式反应时，反应液温度为-10-25℃。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103588711B (zh) * 2013-11-27 2015-04-08 天津炜捷制药有限公司 一种美托咪定中间体的制备方法
CN104447562A (zh) * 2014-03-27 2015-03-25 宁波天衡药业股份有限公司 一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的新方法
CN108314654B (zh) * 2018-03-22 2020-07-03 山东百诺医药股份有限公司 一种用于制备美托咪定的中间体及其制备方法和应用
CN110343134B (zh) * 2019-08-04 2022-03-15 张震 一种光引发剂双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦的制备方法
CN113292404A (zh) * 2021-06-24 2021-08-24 上海立科化学科技有限公司 1,3-二酰基苯的制备方法
CN115656401B (zh) * 2022-11-09 2025-03-28 武汉海特生物创新医药研究有限公司 一种咪唑-4-甲酸乙酯纯度的hplc检测方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1918282A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-07 "Joint Stock Company Grindeks" Method for preparing medetomidine and its salts
CN101921234A (zh) * 2009-06-12 2010-12-22 中国中化股份有限公司 一种制备美托咪啶的方法
CN103588711A (zh) * 2013-11-27 2014-02-19 天津炜捷制药有限公司 一种美托咪定中间体的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011070069A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 I-Tech Ab Process for preparation of medetomidine
CN101805294B (zh) * 2010-01-12 2015-06-10 北京华禧联合科技发展有限公司 盐酸右美托咪定关键中间体的制备
CN102452984B (zh) * 2010-10-21 2013-10-23 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙烯基]-1-r1-2-r2咪唑的合成方法
EP2734508B1 (en) * 2011-07-22 2018-02-28 Cambrex Karlskoga Ab New processes for preparing 4-substituted imidazoles

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1918282A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-07 "Joint Stock Company Grindeks" Method for preparing medetomidine and its salts
CN101535272A (zh) * 2006-11-06 2009-09-16 格林代克斯联合股份公司 制备美托咪啶及其盐的方法
CN101921234A (zh) * 2009-06-12 2010-12-22 中国中化股份有限公司 一种制备美托咪啶的方法
CN103588711A (zh) * 2013-11-27 2014-02-19 天津炜捷制药有限公司 一种美托咪定中间体的制备方法

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