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WO2015056613A1 - 安定化されたポリペプチド水性製剤 - Google Patents

安定化されたポリペプチド水性製剤 Download PDF

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WO2015056613A1
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creatinine
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etanercept
macrogol
preparation
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惇也 辻井
充成 藤田
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Meiji Seika Pharma Co Ltd
DONG-A SOCIO HOLDINGS Co Ltd
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Meiji Seika Kaisha Ltd
Meiji Seika Pharma Co Ltd
DONG-A SOCIO HOLDINGS Co Ltd
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    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous pharmaceutical composition suitable for long-term storage of a polypeptide, a method for producing the pharmaceutical composition, and a kit containing the pharmaceutical composition. More specifically, the present invention relates to a method for improving the stability of an aqueous pharmaceutical composition containing etanercept, a storage form, and an aqueous etanercept preparation coexisting with a stabilizer.
  • polypeptide pharmaceuticals are prone to physical changes such as various chemical changes and aggregation during the manufacturing process and storage due to the complex structure of the polypeptide. It is generally known that these changes not only reduce the pharmacological action but also greatly affect safety such as immunogenicity.
  • Non- Patent Document 1 In the preparation of polypeptide pharmaceuticals, a pharmaceutical formulation capable of stably storing the polypeptide used as an active ingredient is required (Nat. Rev. Drug. Discov. 2005 4 (4) 298-306 (non- Patent Document 1)).
  • degradation of polypeptides includes degradation accompanied by chemical modification such as hydrolysis, deamidation, and methionine oxidation (Int. J. Pharm. 1999 185, 129-188 (Non-patent Document 2)), aggregation, and fragmentation. And degradation associated with physical association such as denaturation (Int. J. Pharm. 2005 289 1-30 (non-patent document 3)).
  • the method includes selection of dosage form; optimization of solution pH; optimization of the type and concentration of buffers, salts, and stabilizers.
  • a polypeptide used for the treatment of collagen diseases and autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis is physically and chemically caused by temperature, humidity, light, etc. It is assumed that the activity is reduced, resulting in decreased activity.
  • freeze-drying As one method for providing a stable polypeptide at the time of use, freeze-drying is widely used. Solidification by lyophilization suppresses the mobility of the polypeptide and surrounding molecules, and greatly reduces the rate of physical and chemical changes during storage.
  • freeze-drying sometimes causes aggregation associated with irreversible conformational change of a polypeptide and decreases storage stability due to moisture absorption or oxidation.
  • the freeze-dried preparation requires an additional step of dissolving with a solvent at the time of use, it can be a burden on the user.
  • liquid preparations are excellent in convenience.
  • additives such as stabilizers.
  • Patent Document 1 L-arginine is used, and International Publication No. 2012/165917 (Patent Document 2) uses methionine, lysine, and histidine.
  • Patent Document 3 shows the effect of an etanercept stabilizer containing 25 to 120 mM glutamic acid, sucrose and sodium phosphate in the Examples.
  • stabilizers suitable for certain proteins are extremely difficult to predict without actually trying this, and the combinations are enormous.
  • An object of the present invention is to provide a new aqueous polypeptide preparation in which etanercept is thermodynamically stable and can be stored for a long period of time.
  • the present inventors have reached the present invention. That is, the present inventors have newly found that creatinine and macrogol 400 are particularly effective as stabilizers for etanercept among various stabilizers, and etanercept in an aqueous preparation by taking the following constitution. It has been found that the stability of etanercept can be improved, and a stable etanercept formulation can be obtained.
  • the present invention provides: (1) A pharmaceutical composition which is an aqueous liquid preparation containing etanercept and at least one stabilizer selected from creatinine and macrogol 400. (2) Further, among buffer, sugar and osmotic pressure regulator.
  • the pharmaceutical composition according to (1) comprising at least one additive selected from the above (3)
  • a composition and a pharmaceutical preparation according to (5) At least the one is a kit formulation comprising a Specifications Manual of the pharmaceutical composition.
  • etanercept By taking the constitution of the present invention, etanercept can be stabilized, and a stable etanercept aqueous preparation that can be stored for a long period of time can be obtained. As a result, an increase in the components other than the active body of etanercept is suppressed, and the stability of the pharmaceutical composition containing etanercept is expected to be improved, and the decrease in pharmacological action is expected.
  • the present invention aims to stabilize an aqueous preparation containing etanercept which is a polypeptide (hereinafter sometimes referred to as “aqueous preparation of etanercept” or “aqueous preparation of etanercept”) by adding creatinine as a stabilizer. It is.
  • the concentration of creatinine to be added is not particularly limited, but the lower limit is preferably 5 mM in the pharmaceutical composition of the present invention, more preferably 10 mM, and even more preferably 25 mM.
  • the upper limit value of the creatinine concentration is not particularly limited, but is preferably 200 mM, more preferably 150 mM, still more preferably 100 mM, particularly preferably 89 mM, most preferably in the pharmaceutical composition of the present invention. Preferably it is 50 mM.
  • the upper limit value and the lower limit value can be independently selected, and it is particularly preferably 25 to 50 mM.
  • the present invention also aims to stabilize an aqueous preparation of etanercept, which is a polypeptide, by adding macrogol 400, that is, polyethylene glycol 400, as a stabilizer.
  • macrogol 400 that is, polyethylene glycol 400
  • the concentration of macrogol 400 is not particularly limited, but the lower limit is selected from 0.01, 0.05, 0.1 in weight / volume% (W / V%) in the pharmaceutical composition of the present invention, and the upper limit thereof.
  • the value is selected from 0.1, 0.25, 0.5, 1.0 in weight / volume%.
  • the concentration of the macrogol 400 the upper limit value and the lower limit value can be independently selected, but it is particularly preferably 0.1 to 1.0% by weight / volume. In the present invention, for example, 0.1% by weight / volume corresponds to 1 mg / ml.
  • creatinine and macrogol 400 may be added not only individually but also in combination.
  • creatinine and Macrogol 400 by using creatinine and Macrogol 400 in combination, a further excellent etanercept stabilization effect is exhibited.
  • etanercept means a fusion protein of an extracellular domain of a TNF receptor (TNFR p75 protein) and an IgG1 Fc domain, which is an active ingredient of a pharmaceutical preparation marketed as “Emblel (registered trademark)”, and a pharmaceutical.
  • Emblel registered trademark
  • etanercept refers to polypeptides that are equivalent in nature and have the same sequence as the TNF receptor.
  • monomer and “monomer” of etanercept refer to an active protein of about 150 kDa.
  • the term “pharmaceutical composition” is understood to refer to a preparation (pharmaceutical preparation) containing a peptide prepared so as to be suitable for injection and / or administration to a patient in need of treatment.
  • the pharmaceutical composition may further contain a buffer, a tonicity adjusting agent, and an excipient.
  • aqueous pharmaceutical composition and “aqueous preparation” are understood to refer to a preparation using water as a solvent among the above-mentioned pharmaceutical preparations, and “etanercept aqueous preparation” contains at least water and etanercept. And may contain additives such as buffers, tonicity modifiers, excipients and the like in addition to the stabilizers.
  • the “aqueous liquid formulation” is understood to refer to a liquid formulation using water as a solvent in the form of the pharmaceutical formulation, and the “frozen pharmaceutical composition” means that the aqueous liquid formulation is frozen. It is understood to refer to the formulation that has been made.
  • aqueous liquid preparation in the present invention is preferably used as an injection or an infusion
  • the “frozen pharmaceutical composition” is preferably used as an injection or an infusion after thawing, such as a prefilled sterile syringe. It is preferably stored in a syringe or in an infusion pack.
  • the “kit formulation” is understood to refer to a formulation comprising the pharmaceutical composition and specifications of the pharmaceutical composition, and the pharmaceutical composition includes the aqueous liquid formulation and the frozen pharmaceutical composition. It may be.
  • the pH of the pharmaceutical composition in the present invention may be in the range of 4.0 to 8.0, preferably 5.0 to 7.0, and more preferably 6.1 to 6.5.
  • Preferred buffers in the present invention are sodium phosphate, histidine, potassium phosphate, sodium citrate, potassium citrate, maleic acid, ammonium acetate, sodium acetate, acetic acid, tris- (hydroxymethyl) -aminomethane (Tris), acetate.
  • a tonicity regulator (osmotic pressure regulator) preferred in the present invention is at least selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride, sodium citrate, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, xylitol, arginine, cysteine, histidine, and glycine.
  • One tonicity regulator more preferably sodium chloride.
  • Preferred excipients in the present invention are sorbitol, mannitol, sucrose, xylitol, trehalose, glucose, lactose, glycerol, maltose, inositol, bovine serum albumin (BSA), dextran, PVA, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyethyleneimine, Gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), hydroxyethyl cellulose (HEC), polyethylene glycol, ethylene glycol, dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), proline, sodium L-serine glutamate, potassium glutamate, alanine, glycine, lysine hydrochloride , Sarcosine, ⁇ -aminobutyric acid, Tween 20, Tween 80, SDS, polyoxyethylene copolymer Potassium phosphate, sodium acetate, ammonium sulfate, magnesium sulfate,
  • “stable” or “stable and can be stored for a long time” means that it can be used as a pharmaceutical preparation for 2 years under storage conditions of 2 to 8 ° C. Further, in the present invention, even when it is marketed as a pharmaceutical product and exhibits a stability equivalent to or higher than that of Embrel (registered trademark) having an expiration date of 24 months or more, it is "stable” or “stable and can be stored for a long time” Suppose there is. Further, in the present invention, when at least 70% of the active substance contained immediately after preparation after storage at 50 ° C. for 7 days remains, “stable” or “stable and long-term storage” is similarly applied. It is possible.
  • the “active body” refers to a monomer of etanercept, and is understood to refer to a normally folded intact monomer that can be confirmed by hydrophobic interaction chromatography (HIC).
  • the monomer of etanercept can also be confirmed by size exclusion chromatography (SEC).
  • SEC size exclusion chromatography
  • a normally folded intact monomer that can be confirmed by HIC and a monomer that can be confirmed by SEC In any case, it is more preferable that 70% or more remain under the above conditions.
  • HIC is a technique for separation based on the difference in surface hydrophobicity of proteins and the like, and separates and detects polypeptide-related species. Assuming that peak 1, peak 2, and peak 3 from the earliest retention time, peak 1 contains a truncated body, peak 2 contains a normally folded active body, and peak 3 is a mistake that is folded into an abnormal form. Includes fold bodies.
  • HMW high molecular weight species
  • monomer monomer
  • LMW low molecular weight species
  • FIG. 1 shows the remaining ratio of active body (Active Ingredient Residual (%)) by HIC.
  • active body Active Ingredient Residual (%)
  • creatinine and macrogol 400 showed a higher stabilizing effect than other stabilizers, and particularly creatinine showed a higher stabilizing effect (FIG. 1).
  • the residual ratio when the stabilizer was not added was 47%.
  • FIG. 2 shows the remaining ratio of active body by SEC (Active Ingredient Residual (%)). Also in the analysis by SEC, creatinine and macrogol 400 showed a high stabilizing effect, and creatinine showed the most excellent stabilizing effect (FIG. 2). In the test, the residual ratio when the stabilizer was not added was 53%.
  • Each sample contains etanercept about 50 mg / ml, NaCl 6.0 mg / ml, sodium phosphate buffer about 32 mM, sorbitol 10.2 mg / ml, and creatinine at the above-mentioned concentration, and the pH is 6.1 to Prepared as a 6.5 aqueous solution.
  • Fig. 3 shows the remaining ratio (%) of active body by HIC
  • Fig. 4 shows the remaining ratio (%) of active body by SEC.
  • the effect of stabilizing etanercept was observed depending on the creatinine concentration (FIGS. 3 and 4). Further, even when the creatinine concentration was 100 mM or 150 mM, a high stabilizing effect was observed.
  • Each sample contains creatinine 50 mM, etanercept about 50 mg / ml, NaCl 5.5 mg / ml, phosphate buffer 66 mM, sorbitol 1.0 mg / ml, and macrogol 400.
  • Fig. 5 shows the remaining ratio (%) of active body by HIC. Stabilization by further addition of macrogol 400 was observed by HIC, and the stabilization effect of etanercept by addition of creatinine was higher than that of the known embrel formulation regardless of whether macrogol 400 was used or not (FIG. 5). Also in SEC, the stabilization effect of etanercept was improved by adding Macrogol 400.
  • Each sample consists of etanercept approximately 50 mg / ml, NaCl 5.7 mg / ml, sodium phosphate buffer approximately 32 mM, sorbitol 9.8 mg / ml, macrogol 400 0.1 W / V%, and each of the above concentrations. It was prepared as an aqueous solution containing an agent and having a pH of 6.1 to 6.5 (Table 2). The sample was stored at 50 ° C. for 7 days, then analyzed by HIC and SEC, and the residual ratio (%) of the active body was determined by the above formulas (1) and (2) and evaluated.
  • Fig. 6 shows the residual ratio (%) of active body by HIC.
  • a clear improvement in the stabilizing effect was recognized (FIG. 6).
  • the residual ratio when the macrogol 400 and the other stabilizers were not added was 48%.
  • the combination with creatinine showed the highest stabilization effect.
  • the stability at 5 ° C. and 25 ° C. of the formulation to which creatinine was added was compared with that of the emblem formulation.
  • the formulation with added creatinine (Example 13) contains about 50 mg / mL etanercept, 25 mM creatinine, 2.92 mg / mL NaCl, about 32 mM sodium phosphate buffer, and 20.22 mg / mL sorbitol. Prepared as an aqueous solution of 6.1-6.5. Samples were stored at 5 ° C. or 25 ° C.
  • the present invention shows that creatinine and macrogol 400 are effective as stabilizers for etanercept. According to the present invention, it is possible to provide a stable and highly convenient etanercept aqueous preparation. Surprisingly, the combination formulation of creatinine and Macrogol 400 showed an unexpectedly high stabilizing effect as compared with L-arginine known as another stabilizer.

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Abstract

　本発明は安定化剤としてクレアチニン及び／又はマクロゴール４００を含有する安定なエタネルセプト水性製剤に関する。これらの安定化剤を水性製剤に含有させることによりエタネルセプトの分解や凝集を防止することができる。

Description

安定化されたポリペプチド水性製剤
　本発明は、ポリペプチドの長期保存に適した水性医薬組成物、該医薬組成物の製造方法、及び該医薬組成物を含むキットに関する。更に詳しくは、エタネルセプトを含有する水性医薬組成物の安定性を向上させる方法、保存形態、及び安定化剤を共存させたエタネルセプト水性製剤に関する。
　ポリペプチドを有効成分とする医薬品（ポリペプチド医薬品）は、ポリペプチドの複雑な構造に起因して、製造過程や保存中に、各種の化学的変化や凝集などの物理的変化を起こしやすい。これらの変化は、薬理作用を低下させるだけでなく免疫原性等、安全性にも大きな影響を与えることが一般的に知られている。
　ポリペプチド医薬品の製剤化においては、有効成分として使用されるポリペプチドを安定に保存することができる製剤処方が必要である（Ｎａｔ．　Ｒｅｖ．　Ｄｒｕｇ．　Ｄｉｓｃｏｖ．　２００５　４（４）　２９８－３０６（非特許文献１））。一般にポリペプチドの劣化としては、加水分解や脱アミド化、メチオニン酸化等、化学的修飾を伴う劣化（Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　１９９９　１８５　１２９－１８８（非特許文献２））と、凝集、断片化、変性等の物理的会合化に伴う劣化（Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　２００５　２８９　１－３０（非特許文献３））との２つが挙げられる。医薬品としての使用を企図する場合、保存期間中にこのような劣化を最小限にすることが求められる。その方法としては、剤形選択；溶液ｐＨの最適化；緩衝液や塩、安定化剤の種類と濃度の最適化等が挙げられる。
　関節リウマチなどの膠原病・自己免疫疾患の治療に用いられるポリペプチドであるエタネルセプトも、多くの他のポリペプチド同様、水性製剤とした際に温度、湿度、光などに起因して物理的、化学的変化を生じ、結果として活性が低下すると想定されている。
　使用時に安定なポリペプチドを提供するための一つの方法として、凍結乾燥が広く用いられている。凍結乾燥による固体化は、ポリペプチド及び周辺分子の運動性を抑制し、保存中の物理的、化学的変化の速度を大幅に低下させる。しかしながら、凍結乾燥は、時としてポリペプチドの不可逆的な高次構造変化に伴う凝集を引き起こし、また、吸湿や酸化により保存安定性を低下させることが知られている。さらに、凍結乾燥製剤は使用時に溶媒で溶解する追加の工程を要するため、使用者の負担となりうる。
　ポリペプチド医薬品の多くは注射剤又は輸液剤として用いられるため、液体製剤は利便性に優れている。液体製剤においてポリペプチドの変性、凝集及び他の変化を回避するためには安定化剤等の添加剤を含有する必要がある。
　ポリペプチドの安定化のために、糖類、アミノ酸類、水溶性高分子及び非イオン性界面活性剤等が前記添加剤として使用されており、例えば、国際公開第０３／０７２０６０号（特許文献１）ではＬ－アルギニンが、国際公開第２０１２／１６５９１７号（特許文献２）ではメチオニン、リジン、ヒスチジンが使用されている。また、国際公開第２０１３／０５９４０５号（特許文献３）では実施例において２５～１２０ｍＭのグルタミン酸とショ糖及びリン酸ナトリウムとを含有するエタネルセプトの安定化剤の効果が示されている。しかし、あるタンパク質に好適な安定化剤は実際にこれを試すことなく予測することは極めて困難であり、その組み合わせも膨大なものである。
国際公開第０３／０７２０６０号 国際公開第２０１２／１６５９１７号 国際公開第２０１３／０５９４０５号
Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ　２００５　４（４）　２９８－３０６ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．　１９９９　１８５　１２９－１８８ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２００５　２８９　１－３０
　本発明の目的は、エタネルセプトが熱力学的に安定で長期間保存可能な新たなポリペプチド水性製剤を提供することである。
　本発明者らは、上記の目的を達成するべく鋭意研究を行った結果、本発明に到達した。
すなわち、本発明者らは、種々の安定化剤の中でも、クレアチニン及びマクロゴール４００がエタネルセプトの安定化剤として特に有効であることを新たに見出し、以下の構成をとることによって水性製剤中でエタネルセプトの安定性を特に改善させることが可能となり、安定なエタネルセプト製剤となることを見出した。
　より具体的には、本発明は、
（１）　エタネルセプトと、クレアチニン及びマクロゴール４００のうちから選択される少なくとも一つの安定化剤とを含む水性液体製剤である医薬組成物
（２）　更に緩衝剤、糖及び浸透圧調整剤のうちから選択される少なくとも一つの添加剤を含んでなる（１）に記載の医薬組成物
（３）　クレアチニンの濃度が５ｍＭから１５０ｍＭである（１）又は（２）に記載の医薬組成物
（４）　（１）～（３）のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物が凍結されてなる凍結医薬組成物
（５）　（１）～（３）のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物又は（４）に記載の凍結医薬組成物が予備充填滅菌注射器中に保存されている医薬製剤
（６）　（１）～（３）に記載の医薬組成物、（４）に記載の凍結医薬組成物、及び（５）に記載の医薬製剤のうちの少なくとも一つと、前記医薬組成物の仕様説明書とを含むキット製剤である。
　本発明の構成をとることによりエタネルセプトを安定化させることができ、安定で長期間保存可能なエタネルセプト水性製剤を得ることができる。これによりエタネルセプトの活性本体以外の成分の増加が抑制され、エタネルセプトを含有する医薬組成物の安定性向上、薬理作用の低下防止が期待され、更に免疫原性の低減など安全性の向上も期待される。
エタネルセプトの安定化効果についてのＨＩＣ解析の結果を示すグラフである。ニコチンアミドに付された数値はその濃度（ｍＭ）を表す。 エタネルセプトの安定化効果についてのＳＥＣ解析の結果を示すグラフである。ニコチンアミドに付された数値はその濃度（ｍＭ）を表す。 エタネルセプトの安定化に対するクレアチニン濃度依存性についてのＨＩＣ解析の結果を示すグラフである。 エタネルセプトの安定化に対するクレアチニン濃度依存性についてのＳＥＣ解析の結果を示すグラフである。 クレアチニン及びクレアチニンとマクロゴール４００との併用によるエタネルセプトの安定化効果についてのＨＩＣ解析の結果を示すグラフである。 マクロゴール４００に加えてクレアチニンを含む他の安定化剤を添加した場合のエタネルセプトの安定化効果についてのＨＩＣ解析の結果を示すグラフである。 クレアチニンを添加した処方及びエンブレルと同等の処方の、５℃、２カ月保存後におけるＨＩＣ解析の結果を示すグラフである。 クレアチニンを添加した処方及びエンブレルと同等の処方の、５℃、６カ月保存後におけるＨＩＣ解析の結果を示すグラフである。 クレアチニンを添加した処方及びエンブレルと同等の処方の、２５℃、２カ月保存後におけるＨＩＣ解析の結果を示すグラフである。 クレアチニンを添加した処方及びエンブレルと同等の処方の、２５℃、６カ月保存後におけるＨＩＣ解析の結果を示すグラフである。 クレアチニンを添加した処方及びエンブレルと同等の処方の、５℃、２カ月保存後におけるＳＥＣ解析の結果を示すグラフである。 クレアチニンを添加した処方及びエンブレルと同等の処方の、５℃、６カ月保存後におけるＳＥＣ解析の結果を示すグラフである。 クレアチニンを添加した処方及びエンブレルと同等の処方の、２５℃、２カ月保存後におけるＳＥＣ解析の結果を示すグラフである。 クレアチニンを添加した処方及びエンブレルと同等の処方の、２５℃、６カ月保存後におけるＳＥＣ解析の結果を示すグラフである。
　本発明は、安定化剤としてクレアチニンを添加することにより、ポリペプチドであるエタネルセプトを含有する水性製剤（以下、場合により「エタネルセプトの水性製剤」又は「エタネルセプト水性製剤」という）の安定化を図るものである。添加するクレアチニンの濃度は特に限定されないが、その下限値は好ましくは本発明の医薬組成物中に５ｍＭであり、より好ましくは１０ｍＭであり、更に好ましくは２５ｍＭである。同様に、クレアチニン濃度の上限値も特に限定されないが、好ましくは本発明の医薬組成物中に２００ｍＭであり、より好ましくは１５０ｍＭであり、更に好ましくは１００ｍＭであり、特に好ましくは８９ｍＭであり、最も好ましくは５０ｍＭである。このようなクレアチニンの濃度範囲としては、上記上限値及び下限値をそれぞれ独立に選択できるが、２５～５０ｍＭであることが特に好ましい。
　本発明はまた、安定化剤としてマクロゴール４００、すなわち、ポリエチレングリコール４００を添加することにより、ポリペプチドであるエタネルセプトの水性製剤の安定化を図るものである。マクロゴール４００の濃度は特に限定されないが、その下限値は本発明の医薬組成物における重量／体積％（Ｗ／Ｖ％）で０．０１、０．０５、０．１から選択され、その上限値は重量／体積％で０．１、０．２５、０．５、１．０から選択される。また、マクロゴール４００の濃度としては、上記上限値及び下限値をそれぞれ独立に選択できるが、０．１～１．０重量／体積％であることが特に好ましい。なお、本発明において、例えば、０．１重量／体積％は、１ｍｇ／ｍｌに相当する。
　さらに本発明では、クレアチニンとマクロゴール４００とはそれぞれ単独で添加するだけでなく、組み合わせて添加してもよい。本発明においては、クレアチニンとマクロゴール４００とを組み合わせて用いることにより、更に優れたエタネルセプトの安定化効果が奏される。
　本発明において「エタネルセプト」とは、「エンブレル（登録商標）」として市販される医薬製剤の有効成分であるＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ　ｐ７５タンパク質）の細胞外ドメインとＩｇＧ１のＦｃドメインとの融合タンパク質と医薬的に同等であり、ＴＮＦ受容体と同じ配列を有するポリペプチドのことをいう。また、本発明におけるエタネルセプトの「単量体」及び「モノマー」とは約１５０ｋＤａの活性体タンパク質のことをいう。
　本発明において「医薬組成物」とは、治療を要する患者に注射及び／又は投与するのに適するように調製されたペプチドを含む製剤（医薬製剤）を指すと理解される。該医薬組成物は、緩衝剤や張性調節剤、賦形剤を更に含んでいてもよい。
　本発明において「水性医薬組成物」及び「水性製剤」とは、前記医薬製剤のうち、水を溶媒として使用する製剤を指すと理解され、「エタネルセプト水性製剤」とは、少なくとも水及びエタネルセプトを含有する製剤を指すと理解され、前記安定化剤の他、緩衝剤、張性調節剤、賦形剤等の添加剤を含んでいてもよい。また、本発明において「水性液体製剤」とは、前記医薬製剤の形態のうち、水を溶媒として使用する液体製剤を指すと理解され、「凍結医薬組成物」とは、前記水性液体製剤が凍結されてなる製剤を指すと理解される。
　本発明における「水性液体製剤」としては注射剤又は輸液剤として用いられることが好ましく、「凍結医薬組成物」としては解凍後に注射剤又は輸液剤として用いられることが好ましく、予備充填滅菌注射器等の注射器中や輸液パック中に保存されていることが好ましい。
　本発明における「キット製剤」とは、前記医薬組成物と前記医薬組成物の仕様説明書とを含む製剤を指すと理解され、前記医薬組成物としては、前記水性液体製剤や前記凍結医薬組成物であってよい。
　本発明における医薬組成物のｐＨは４．０～８．０の範囲であればよく、好ましくは５．０～７．０であり、より好ましくは６．１～６．５の範囲である。
　本発明において好ましい緩衝剤はリン酸ナトリウム、ヒスチジン、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、マレイン酸、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸、トリス―（ヒドロキシメチル）―アミノメタン（トリス）、アセテート及びジエタノールアミンからなる群から選択される少なくとも一つの緩衝剤であり、より好ましくはリン酸ナトリウム及び／又はリン酸カリウムである。
　本発明において好ましい張性調節剤（浸透圧調整剤）は塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、アルギニン、システイン、ヒスチジン、グリシンからなる群から選択される少なくとも一つの張性調節剤であり、より好ましくは塩化ナトリウムである。
　本発明において好ましい賦形剤は、ソルビトール、マンニトール、スクロース、キシリトール、トレハロース、グルコース、ラクトース、グリセロール、マルトース、イノシトール、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、デキストラン、ＰＶＡ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレンイミン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、プロリン、Ｌ－セリングルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸カリウム、アラニン、グリシン、リシン塩酸塩、サルコシン、γ－アミノ酪酸、ツイーン２０、ツイーン８０、ＳＤＳ，ポリオキシエチレンコポリマー、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、トリメチルアミンＮ－オキシド、ベタイン、亜鉛イオン、銅イオン、カルシウムイオン、マンガンイオン、マグネシウムイオン、ＣＨＡＰＳ、スクロースモノラウレート及び２－Ｏ－β－マンノグリセレートからなる群から選択される少なくとも一つの賦形剤である。より好ましくは、これらのうちの糖であり、更に好ましくは、ソルビトール、マンニトール、スクロース、キシリトールである。
　本発明において「安定」或いは「安定で長期間保存可能」とは、２～８℃の保存条件下で２年間、医薬製剤として使用可能であることを意味する。また、本発明においては医薬品として市販されており、２４カ月以上の使用期限を有するエンブレル（登録商標）と同等以上の安定性を示す場合にも「安定」或いは「安定で長期間保存可能」であるとする。さらに、本発明においては５０℃で７日間保存したのちに少なくとも調製直後に含有されていた活性本体のうちの７０％以上が残存している場合も同様に「安定」或いは「安定で長期間保存可能」であるとする。なお、前記「活性本体」とは、エタネルセプトの単量体を指し、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）により確認できる正常に折り畳まれた無傷のモノマーを指すと理解される。また、前記エタネルセプトの単量体はサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によっても確認することができ、本発明においては、ＨＩＣによって確認できる正常に折り畳まれた無傷のモノマー及びＳＥＣによって確認できる単量体のいずれもが、上記条件で７０％以上残存していることがより好ましい。
　以下、本発明を下記実施例にて詳細に説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
　（エタネルセプト水性製剤の調製）
　エタネルセプトに種々の安定化剤をそれぞれ添加して実施例１～２及び比較例１～３の各試料（エタネルセプト水性製剤）を調製した（表１）。各試料は、エタネルセプト　約５０ｍｇ／ｍｌ、ＮａＣｌ　５．７ｍｇ／ｍｌ、リン酸ナトリウム緩衝液　約３２ｍＭ、ソルビトール　９．８ｍｇ／ｍｌ、及び、表１に示す濃度の各安定化剤を含有し、ｐＨが６．１～６．５の水溶液として調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　（エタネルセプト水性製剤の安定性評価）
　上記で調製した各試料を５０℃で７日間保存し、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）及びサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって安定性を評価した。
　ＨＩＣはタンパク質等の表面の疎水性の違いにより分離する手法であり、ポリペプチド関連種を分離、検出する。保持時間の早い方からピーク１、ピーク２、ピーク３とすると、ピーク１は切断体を含み、ピーク２は正常に折り畳まれた活性本体を含み、ピーク３は正常ではない形に折り畳まれたミスフォールド体を含む。評価ではピーク２の面積割合を活性本体量として測定し、次式（１）：
　活性本体の残存率（％）＝｛［保存後の活性本体量］／［保存開始時の活性本体量］｝×１００・・・（１）
により、保存開始時（調製直後）からのピーク２の変化量として活性本体の残存率（％）を求め、安定性を評価した。
　ＳＥＣはカラム充填剤の細孔により、サンプル中の高分子量種（ＨＭＷ：凝集体を含む）、単量体（モノマー：活性本体）、低分子量種（ＬＭＷ：分解物を含む）を分離する手法である。評価ではこの方法を用いて、各サンプル中での単量体量（％）を測定し、次式（２）：
　活性本体の残存率（％）＝単量体の残存率（％）＝｛［保存後の単量体量（％）］／［保存開始時の単量体量（％）］｝×１００・・・（２）
により、保存開始時（調製直後）からの単量体量の変化量として活性本体の残存率（％）を求め、安定性を評価した。
　図１にＨＩＣによる活性本体の残存率（Ａｃｔｉｖｅ　Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ　Ｒｅｓｉｄｕａｌ　（％））を示す。ＨＩＣによる解析の結果、クレアチニン及びマクロゴール４００は他の安定化剤と比較して高い安定化効果を示し、特にクレアチニンはより高い安定化効果を示した（図１）。当該試験において、安定化剤を添加しなかった場合の残存率は４７％であった。
　図２にＳＥＣによる活性本体の残存率（Ａｃｔｉｖｅ　Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ　Ｒｅｓｉｄｕａｌ　（％））を示す。ＳＥＣによる解析においてもクレアチニン及びマクロゴール４００は高い安定化効果を示し、クレアチニンが最も優れた安定化効果を示した（図２）。当該試験において、安定化剤を添加しなかった場合の残存率は５３％であった。
　（クレアチニンによる安定化効果の濃度依存性）
　本発明におけるエタネルセプトのクレアチニンによる安定化効果の濃度依存性を評価するため、クレアチニン濃度を１０ｍＭ（実施例３）、２５ｍＭ（実施例４）、５０ｍＭ（実施例５）として試料を調製し、それぞれ５０℃で７日間保存したのち、ＨＩＣ及びＳＥＣにより解析し、活性本体の残存率（％）を上記式（１）及び（２）によりそれぞれ求めた。なお、各試料は、エタネルセプト　約５０ｍｇ／ｍｌ、ＮａＣｌ　６．０ｍｇ／ｍｌ、リン酸ナトリウム緩衝液　約３２ｍＭ、ソルビトール　１０．２ｍｇ／ｍｌ、及び、前記濃度のクレアチニンを含有し、ｐＨが６．１～６．５の水溶液として調製した。
　図３にＨＩＣによる活性本体の残存率（％）を、図４にＳＥＣによる活性本体の残存率（％）を、それぞれ示す。ＨＩＣ、ＳＥＣいずれの解析においてもクレアチニン濃度依存的にエタネルセプトの安定化効果が認められた（図３及び図４）。さらにクレアチニン濃度が１００ｍＭ、１５０ｍＭの場合においても高い安定化効果が認められた。
　（安定化剤の併用による効果）
　クレアチニンとマクロゴール４００との併用効果を評価するため、マクロゴール４００の添加の有無以外は互いに同様に調製した５０ｍＭクレアチニン添加エタネルセプト水性製剤（マクロゴール添加無：実施例６、マクロゴール添加有：実施例７）をそれぞれ５０℃で７日間保存し、ＨＩＣ及びＳＥＣにより解析し、活性本体の残存率（％）を上記式（１）及び（２）によりそれぞれ求めた。各試料は、クレアチニン　５０ｍＭ、エタネルセプト　約５０ｍｇ／ｍｌ、ＮａＣｌ　５．５ｍｇ／ｍｌ、リン酸塩緩衝液　６６ｍＭ、ソルビトール　１．０ｍｇ／ｍｌ、及び、マクロゴール４００を含有する場合にはマクロゴール４００　０．１Ｗ／Ｖ％を含有し、ｐＨが６．１～６．５の水溶液として調製した。また、ＨＩＣによる評価においてはエタネルセプトの市販医薬製剤であるエンブレル（登録商標）と同等の処方（以下、場合により「エンブレル処方（Ｅｎｂｒｅｌ　Ｂｕｆｆｅｒ）」という）との比較を行った。
　図５にＨＩＣによる活性本体の残存率（％）を示す。ＨＩＣによりマクロゴール４００の更なる添加による安定化が見られ、更に、クレアチニン添加によるエタネルセプトの安定化効果はマクロゴール４００併用の有無にかかわらず、公知のエンブレル処方より高かった（図５）。ＳＥＣにおいてもマクロゴール４００の添加によりエタネルセプトの安定化効果が向上した。
　（安定化剤の組み合わせによる効果）
　マクロゴール４００と併用する安定化剤の組み合わせを変えて評価した。すなわち、マクロゴール４００と、他の安定化剤として５０ｍＭ　クレアチニン（実施例８）、５ｍＭ　Ｌ－アルギニン塩酸塩（実施例９）、２５ｍＭ　グリシン（実施例１０）、５０ｍＭ　ニコチンアミド（実施例１１）、及び１９ｍＭ　グルタミン酸ナトリウム（実施例１２）とをそれぞれ併用した際の安定化効果を評価した。
　各試料は、エタネルセプト　約５０ｍｇ／ｍｌ、ＮａＣｌ　５．７ｍｇ／ｍｌ、リン酸ナトリウム緩衝液　約３２ｍＭ、ソルビトール　９．８ｍｇ／ｍｌ、マクロゴール４００　０．１Ｗ／Ｖ％、及び、前記濃度の各安定化剤を含有し、ｐＨが６．１～６．５の水溶液として調製した（表２）。試料は５０℃で７日間保存したのち、ＨＩＣ及びＳＥＣにより解析し、活性本体の残存率（％）を上記式（１）及び（２）によりそれぞれ求めて評価した。
　図６にＨＩＣによる活性本体の残存率（％）を示す。ＨＩＣによる評価の結果、マクロゴール４００にクレアチニンを併用した際に明らかな安定化効果の向上が認められた（図６）。当該試験において、マクロゴール４００及び前記他の安定化剤を添加しなかった場合の残存率は４８％であった。ＳＥＣにおいてもクレアチニンとの組み合わせが最も高い安定化効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　クレアチニンに対しマクロゴール４００、Ｌ－アルギニン塩酸塩、ニコチンアミド、及びグルタミン酸ナトリウムをそれぞれ併用した場合においても、マクロゴール４００との組み合わせが最も高い安定化効果を示した。
　また、クレアチニン及びマクロゴール４００に加えグルタミン酸カリウムを更に添加した場合、これを添加しなかった場合と比較して安定化効果の向上が見られた。
　（５℃、２５℃での長期安定性評価（２カ月、６カ月））
　クレアチニンを添加した処方の５℃及び２５℃における安定性について、それぞれエンブレル処方と比較した。クレアチニンを添加した処方（実施例１３）は、エタネルセプト　約５０ｍｇ／ｍＬ、クレアチニン　２５ｍＭ、ＮａＣｌ　２．９２ｍｇ／ｍＬ、リン酸ナトリウム緩衝液　約３２ｍＭ、及び、ソルビトール　２０．２２ｍｇ／ｍＬを含有し、ｐＨが６．１～６．５の水溶液として調製した。試料は５℃又は２５℃で保存し、保存２カ月目及び６カ月目にそれぞれＨＩＣ及びＳＥＣにより解析し、活性本体の残存率（％）を上記式（１）及び（２）によりそれぞれ求めた。次いで、エンブレル処方を同条件で保存した際の活性本体の残存率・単量体の残存率を１００％としたときの、クレアチニンを添加した処方の活性本体の残存率・単量体の残存率を、それぞれ相対残存率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　Ａｃｔｉｖｅ　Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ　Ｒｅｓｉｄｕａｌ　（％））として安定性を評価した。
　ＨＩＣによる評価の結果、クレアチニンを添加した処方の相対残存率は１００％を超え、上記の５０℃で７日間の加速試験の条件においてのみならず、実際に長期間保存した場合にも、エンブレル処方より安定であることが確認された（図７Ａ～図７Ｄ）。ＳＥＣによる評価の結果においても同様に、クレアチニンを添加した処方の安定性は良好であることが確認された（図８Ａ～図８Ｄ）。
　本発明はエタネルセプトの安定化剤としてクレアチニン及びマクロゴール４００が有効であることを示すものである。本発明により、安定で利便性の高いエタネルセプト水性製剤を提供可能となる。また、驚くべきことにクレアチニンとマクロゴール４００との組み合わせ処方が他の安定化剤として知られるＬ－アルギニンなどと比較して予想外に高い安定化効果を示した。

Claims (6)

  1. 　エタネルセプトと、クレアチニン及びマクロゴール４００のうちから選択される少なくとも一つの安定化剤とを含む水性液体製剤である医薬組成物。
  2. 　更に緩衝剤、糖及び浸透圧調整剤のうちから選択される少なくとも一つの添加剤を含んでなる請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　クレアチニンの濃度が５ｍＭから１５０ｍＭである請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 　請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物が凍結されてなる凍結医薬組成物。
  5. 　請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物又は請求項４に記載の凍結医薬組成物が予備充填滅菌注射器中に保存されている医薬製剤。
  6. 　請求項１～３に記載の医薬組成物、請求項４に記載の凍結医薬組成物、及び請求項５に記載の医薬製剤のうちの少なくとも一つと、前記医薬組成物の仕様説明書とを含むキット製剤。
     
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