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WO2015050071A1 - 栄養補助剤及び心血管疾患改善剤 - Google Patents

栄養補助剤及び心血管疾患改善剤 Download PDF

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WO2015050071A1
WO2015050071A1 PCT/JP2014/075795 JP2014075795W WO2015050071A1 WO 2015050071 A1 WO2015050071 A1 WO 2015050071A1 JP 2014075795 W JP2014075795 W JP 2014075795W WO 2015050071 A1 WO2015050071 A1 WO 2015050071A1
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WO
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fatty acids
fatty acid
acid
weight
medium chain
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香里 横井
賢一 柳本
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Nissui Corp
Original Assignee
Nippon Suisan Kaisha Ltd
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Publication date
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    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a nutritional supplement containing n-3 polyunsaturated fatty acids and an agent for preventing / treating cardiovascular disease. Specifically, the present invention relates to a nutritional supplement containing a triglyceride containing an n-3 polyunsaturated fatty acid and a medium chain fatty acid, and a preventive / therapeutic agent for cardiovascular disease.
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • DHA docosahexaenoic acid contained in fish oil
  • EPA is known to have an improving effect on hypertriglyceridemia, hyperlipidemia and the like. Therefore, these highly unsaturated fatty acids are widely used as pharmaceuticals, health foods, food materials and the like.
  • ethyl esters of highly unsaturated fatty acids are used, and when used as health foods, they are often used as triglycerides such as purified fish oil.
  • Patent Document 1 contains, as constituent fatty acids, 1-20% fatty acids having 20-22 carbon atoms, 30-50% fatty acids having 14-18 carbon atoms, and 40-60% fatty acids having 6-12 carbon atoms.
  • the composition which can be used for the treatment and prevention of arteriosclerosis and hyperlipidemia suitable for parenteral administration as an emulsion of triglycerides is described.
  • Patent Document 2 describes that triglycerides obtained by transesterifying fish oil and medium-chain fatty acid triglycerides are rapidly absorbed, and thus are suitable as nutritional substitutes for patients with reduced infection resistance.
  • Patent Document 3 describes an oil and fat composition having a blood lipid preparation function, which is a triglyceride containing 5-55% n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids and 2-40% medium-chain fatty acids. Yes.
  • Patent Documents 4-6 a fatty acid bonded to the 1st and 3rd positions of triglyceride is not easily decomposed by lipase and is not easily absorbed. It is described that triglycerides combined with chain fatty acids are suitable as an infusion solution or enteral nutrient for patients with reduced absorption.
  • JP 63-154618 A Japanese Patent No. 2722229 JP 2001-226893 A U.S. Pat. No. 4,607,052 WO88 / 09325 WO90 / 04010
  • the present invention enhances the absorption efficiency of highly unsaturated fatty acids such as EPA that are widely consumed by healthy people, not sick or hospitalized patients whose absorbency is reduced, and increases its utilization rate as a health food. We thought that the significance of ingesting EPA and the like was further increased. The purpose is to increase the utilization efficiency of expensive and valuable highly unsaturated fatty acids. It is another object of the present invention to reduce the incidence of cardiovascular disease by increasing the blood EPA concentration and increasing the blood EPA / AA ratio.
  • the present inventors have found that the bioavailability of triglycerides containing highly unsaturated fatty acids and medium chain fatty acids at a specific ratio is high, especially in healthy subjects over 45 years old, and the tendency is great. Completed the invention.
  • the gist of the present invention is the nutritional supplements (1) to (6) and the preventive or therapeutic agents for cardiovascular diseases (7) to (13).
  • (1) A triglyceride containing a highly unsaturated fatty acid and a medium chain fatty acid as constituent fatty acids, wherein the highly unsaturated fatty acid in the constituent fatty acid is 17 to 60% by weight and the medium chain fatty acid is 40 to 60% by weight.
  • a preventive or therapeutic agent for cardiovascular disease which is taken orally, consisting of triglyceride of ⁇ 60% by weight.
  • the nutritional supplement or the cardiovascular disease preventive or therapeutic agent of the present invention has a higher absorption efficiency and higher blood concentration when compared with ordinary purified fish oil when the same amount of highly unsaturated fatty acid such as EPA is ingested. Can be maintained. Thereby, the EPA / AA ratio used as an index of arteriosclerosis can be increased, and the risk of cardiovascular diseases such as arteriosclerosis can be reduced.
  • the present invention relates to a triglyceride comprising a highly unsaturated fatty acid and a medium chain fatty acid as constituent fatty acids, wherein the highly unsaturated fatty acid in the constituent fatty acid is 17 to 60% by weight and the medium chain fatty acid is 40 to 60% by weight.
  • It is a nutritional supplement that is orally ingested and has increased utilization efficiency of polyunsaturated fatty acids.
  • refined fish oil is widely used as a supplement for n-3 polyunsaturated fatty acids. Because it is a supplement for healthy individuals to take on a daily basis, naturally occurring refined fish oil is considered the safest and most suitable.
  • n-3 highly unsaturated fatty acids in the constituent fatty acids obtained by transesterification by combining highly unsaturated fatty acids and medium chain fatty acids are 17 to 60% by weight, and medium chain fatty acids are 40 to 60% by weight. It has been found that the absorption efficiency of triglycerides is higher than that in the case of ingesting the same amount of highly unsaturated fatty acid containing fish oil and medium chain fatty acid triglycerides.
  • the n-3 polyunsaturated fatty acid in the constituent fatty acid is more preferably 21 to 60% by weight and 21 to 50% by weight, and the medium chain fatty acid is more preferably 41 to 60% by weight and 45 to 50% by weight. %.
  • Particularly preferred are triglycerides in which highly unsaturated fatty acids and medium chain fatty acids are transesterified at random. It is known that triglycerides containing only medium chain fatty acids as constituent fatty acids are absorbed and enter the blood, so that they are more easily taken into the blood and more likely to become energy than ordinary triglycerides that are absorbed and enter the lymph.
  • triglycerides obtained by randomly transesterifying fish oil containing polyunsaturated fatty acids and medium chain fatty acids not only absorb quickly, but also have a high utilization rate and can maintain a high blood concentration.
  • Fish oil contains fatty acids having 14 to 22 carbon atoms, but no medium chain fatty acids.
  • the highly unsaturated fatty acid is a fatty acid having 18 or more carbon atoms and 3 or more double bonds, more preferably a fatty acid having 20 or more carbon atoms and 3 or more double bonds.
  • eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid which are n-3 highly unsaturated fatty acids.
  • highly unsaturated fatty acids are contained in a large amount in certain microbial oils, vegetable oils, marine animal oils, and the like.
  • marine animal oils for fish such as sardines, tuna and bonito, and crustaceans such as krill
  • vegetable oils such as egoma, flax, soybeans, and rapeseed, Mortierella, Penicillium, and Aspergillus
  • These fats and oils can be used as highly unsaturated fatty acid-containing triglycerides.
  • purified these according to the conventional method are preferable.
  • the medium chain fatty acid means a fatty acid having 8 to 12 carbon atoms, and may be a saturated fatty acid or an unsaturated fatty acid. Specific examples include caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, lauric acid and the like. The medium chain fatty acid may be one kind or a combination of two or more kinds. Caprylic acid and capric acid are preferable.
  • Medium chain fatty acids can be obtained from fatty acids such as coconut oil and palm oil. Oils and fats containing a large amount of medium chain fatty acids can be used even those containing fatty acids other than medium chain fatty acids, but in order to reduce unnecessary fatty acids for the purpose, the concentration of medium chain fatty acids is refined. Those having a higher value are preferred. High purity medium chain fatty acid triglycerides can be obtained by purifying medium chain fatty acids as fatty acids and esterifying them with glycerin.
  • the triglyceride of the present invention can be prepared by, for example, transesterification of fish oil containing EPA and triglyceride having medium chain fatty acid as a constituent fatty acid, but is not particularly limited thereto.
  • the constituent fatty acids are exchanged at random by chemical transesterification using sodium ethylate or the like as a catalyst.
  • a catalyst such as sodium methoxide is added to the mixed oil in an amount of about 0.1 to 2% by weight of the fat content, and the reaction is carried out with stirring at 50 to 270 ° C. for 3 to 120 minutes at normal or reduced pressure.
  • the desired product can be obtained by carrying out usual purification such as washing with water, drying, decolorization, and deodorization.
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide
  • alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, and the like
  • the mixing ratio of triglyceride containing polyunsaturated fatty acid and medium chain fatty acid triglyceride is preferably 40:60 to 60:40.
  • a triglyceride containing 17 to 60% by weight of highly unsaturated fatty acid and 40 to 60% by weight of medium chain fatty acid in the constituent fatty acid is prepared.
  • the triglycerides of the present invention are fats and oils, they can be taken as they are.
  • Antioxidants such as tocopherols and ascorbic acid esters are preferably added and ingested as soft capsules so that fats and oils are not oxidized. Or it can be ingested by adding to various foods. By using an antioxidant together, it can be added to food as well as edible fats and oils. It can also be set as a drink as an emulsion.
  • the nutritional supplement of the present invention can be ingested in an amount of, for example, 200 mg to 1 g per day as an EPA amount, in the same manner as a normal refined fish oil supplement.
  • a healthy person is a human who has not been diagnosed with a disease that affects the digestion and absorption of fats and oils. In addition, they are inpatients and human beings who are not being treated for illness, and who live normal lives.
  • the triglyceride of the present invention is effective as a preventive or therapeutic agent for cardiovascular diseases.
  • An agent for preventing or treating cardiovascular disease is one that can improve or prevent cardiovascular disease.
  • cardiovascular diseases include myocardial infarction, angina pectoris, cardiac hypertrophy, stroke, arteriosclerosis, heart failure aortic aneurysm, aortic aneurysm rupture, and the like.
  • the ratio of EPA / AA in blood can be increased by facilitating uptake of EPA into blood. It is known that the higher the ratio of EPA / AA in the blood, the lower the incidence of cardiovascular disease, particularly myocardial infarction. Therefore, the present invention has an improvement effect on cardiovascular diseases, and particularly has a high improvement effect on myocardial infarction.
  • the triglyceride of the present invention is a highly safe oil and fat, it is suitable for everyone, and the age of the recipient is not limited, but is preferred for those over 45 years old in that EPA is particularly easily taken into the blood. .
  • the present invention is particularly useful in that it is particularly effective for recipients with a high risk of arteriosclerosis of 45 years of age or older. It is. However, it is not particularly limited to 45 years or older, and the recipient may be younger than 45 years.
  • the administration frequency of the cardiovascular disease ameliorating agent of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately set depending on the amount of triglyceride and the recipient. Although it may be administered 1 to 3 times a day, since a high blood concentration can be maintained for a long time, a sufficient cardiovascular disease improving effect can be obtained with once a day administration.
  • the administration form is not particularly limited, and may be an oral form or a parenteral form, but is preferably an oral form in that EPA can be easily taken into the blood.
  • the form of cardiovascular disease improvement according to the present invention is not particularly limited, and for example, it may be formulated into a liquid, tablet, capsule, granule or the like.
  • the shape is not particularly limited, and may be in the form of a liquid, a solid, a gel, a powder, or the like.
  • sweeteners, fragrances, excipients, colorants and the like may be included. These forms can be produced by any conventionally known method. It is preferable to take in a soft capsule as fats and oils.
  • ⁇ Preparation of triglyceride> Refined fish oil (manufactured by Nippon Suisan Co., Ltd., EPA 28% by weight, DHA 12% by weight) and triglyceride (hereinafter referred to as MCT, caprylic acid 60% by weight, capric acid 40% by weight) having medium chain fatty acids as constituent fatty acids were used. Both triglycerides were mixed at a weight ratio of 55:45, 0.2% by weight of sodium methoxide was added, and the mixture was stirred at 60 to 80 ° C. for 60 minutes for transesterification.
  • EPA / MCT structured lipid a triglyceride containing fatty acids derived from fish oil containing EPA and medium chain fatty acids.
  • EPA + MCT mixed oil a triglyceride obtained by transesterification and mixing purified fish oil and MCT at a weight ratio of 52:48 (hereinafter referred to as EPA + MCT mixed oil).
  • the EPA / MCT structured lipid was evaluated by a double blind crossover method comparison test using EPA + MCT mixed oil as a control.
  • the subjects were 12 healthy men aged 30 to 60 years (average 47 years), and 6 people were divided into two groups, A and B.
  • the washout period refers to a period in which no drug is administered before the late stage test in order to eliminate the influence of the drug (pretreatment drug) that has been administered so far.
  • Group A received EPA / MCT structured lipid
  • Group B received EPA + MCT mixed oil.
  • Group A and Group B each took the opposite of the previous period.
  • As for the intake 7.57 g of oil and fat was ingested once so that the amount of EPA was 1 g.
  • Blood samples were collected before ingestion (0 hour) and 2, 3, 4, 6, 8, 24, and 48 hours after ingestion, and blood EPA concentration and arachidonic acid concentration were measured.
  • FIG. 1 shows the change in blood EPA concentration over time, with the blood EPA concentration before ingestion taken as 100%.
  • blood EPA concentration significantly increased from 6 hours after ingestion compared to before ingestion.
  • the difference between the groups of Example 1 and Comparative Example 1 showed a significant tendency 8 hours after ingestion.
  • Table 1 shows the AUC (area under the curve), Cmax (maximum concentration), and Tmax (maximum concentration arrival time) calculated based on the measurement results of the blood EPA concentration.
  • the group ingesting the EPA / MCT structured lipid has a high AUC and a high Cmax. Tmax is short, indicating that absorption is fast and utilization is high. From this result, it was shown that the EPA / MCT structured lipid absorbs faster than the EPA + MCT mixed oil and can maintain a high blood EPA concentration.
  • FIG. 2 and Table 2 The results similar to FIG. 1 and Table 1 are shown in FIG. 2 and Table 2 for only 7 subjects aged 45 years or older among the 12 subjects in all cases.
  • FIG. 2 it was confirmed that the rate of change in the EPA concentration was significantly higher in the Examples than in the Comparative Examples at 8 hours and 24 hours after ingestion.
  • Table 2 as in Table 1, AUC and Cmax are high and Tmax is short in the group ingesting the EPA / MCT structured lipid.
  • FIG. 1 and FIG. 2 were compared, it was confirmed that the difference between the Example of blood EPA concentration and a comparative example was large in a 45-year-old or more recipient.
  • the composition of the present invention can accelerate the absorption of highly unsaturated fatty acids such as EPA and maintain the blood concentration at a high concentration. Since the use efficiency of polyunsaturated fatty acids can be increased in healthy individuals, particularly those who are 45 years old or older, a composition suitable as a nutritional supplement or a preventive or therapeutic agent for cardiovascular disease can be provided.

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Abstract

　ＥＰＡ等の高度不飽和脂肪酸の吸収効率を高め、その利用率を高めることを課題とする。また、心血管疾患の発症率を低下するＥＰＡが血中に取り込まれやすい新規な心血管疾患改善剤を提供する。　構成脂肪酸として高度不飽和脂肪酸と中鎖脂肪酸とを含むトリグリセリドであって、構成脂肪酸中の高度不飽和脂肪酸が１７～６０重量％、中鎖脂肪酸が４０～６０重量％であるトリグリセリドからなる、高度不飽和脂肪酸の利用効率を高めた経口摂取する栄養補助剤、又は、高度不飽和脂肪酸がｎ－３系高度不飽和脂肪酸である心血管疾患予防又は治療剤である。

Description

栄養補助剤及び心血管疾患改善剤
　本発明は、ｎ－３系高度不飽和脂肪酸を含有する栄養補助剤及び心血管疾患予防・治療剤に関する。詳細には、ｎ－３系高度不飽和脂肪酸と中鎖脂肪酸とを含むトリグリセリドを含有する栄養補助剤及び心血管疾患予防・治療剤に関する。
　魚油中に含まれる、エイコサペンタエン酸（以下、ＥＰＡという）、ドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡという）等の高度不飽和脂肪酸は、様々な生理作用を持つことが知られている。例えば、ＥＰＡは、高トリグリセリド血症、高脂血症等に対して改善効果を有することが知られている。そのため、これら高度不飽和脂肪酸は、医薬品、健康食品、食品素材等として広く利用されている。
　医薬品として用いられる場合、高度不飽和脂肪酸のエチルエステルが用いられ、健康食品等に用いられる場合は、精製魚油などトリグリセリドとして用いられることが多い。
　中鎖脂肪酸は吸収が良い脂肪酸であることから、高度不飽和脂肪酸と中鎖脂肪酸を含有するトリグリセリドとすることにより高度不飽和脂肪酸の吸収を高めようという報告がある。
　特許文献１には、構成脂肪酸として、炭素数20-22の脂肪酸を1-20％、炭素数14-18の脂肪酸を30-50％、炭素数6-12の脂肪酸を40-60％含有するトリグリセリドを乳剤として非経口的投与に適した、動脈硬化、高脂血症の治療・予防に用いることができる組成物が記載されている。
　特許文献２には、魚油と中鎖脂肪酸トリグリセリドをエステル交換したトリグリセリドの吸収が早いので、感染抵抗力が低下した患者等の栄養代替物として適することが記載されている。
　特許文献３には、ｎ－３系長鎖多価不飽和脂肪酸を5-55%、中鎖脂肪酸を2-40%含有するトリグリセリドである血中脂質調製機能を有する油脂組成物が記載されている。
　特許文献４－６には、トリグリセリドの1、３位に結合した脂肪酸はリパーゼによる分解を受けにくく、吸収されにくいという知見から、２位に高度不飽和脂肪酸が結合し、１，３位に中鎖脂肪酸が結合したトリグリセリドが吸収の低下した患者用の輸液や経腸栄養剤として適していることが記載されている。
特開昭６３－１５４６１８号公報 特許２７２２２２９号公報 特開２００１－２２６６９３号公報 米国特許第４６０７０５２号公報 ＷＯ８８／０９３２５ ＷＯ９０／０４０１０
　本発明は、吸収力が低下している病人や入院患者ではなく、健常人に広く摂取されているＥＰＡ等の高度不飽和脂肪酸の吸収効率を高め、その利用率を高めることにより、健康食品として、ＥＰＡ等を摂取する意義がより高まると考えた。高価で貴重な高度不飽和脂肪酸の利用効率を高めることを課題とする。また、それにより、血中のＥＰＡ濃度を高め、血中のＥＰＡ／ＡＡの比を高めることにより、心血管疾患の発症率を低下することを課題とする。
　本発明者らは、特定の比率で高度不飽和脂肪酸と中鎖脂肪酸とを含むトリグリセリドの生物学的利用率が高いこと、特に45歳以上の健常者において、その傾向が大きいことを見出し、本発明を完成させた。
　本発明は、（１）～（６）の栄養補助剤、及び（７）～（１３）の心血管疾患予防又は治療剤を要旨とする。
（１）構成脂肪酸として高度不飽和脂肪酸と中鎖脂肪酸とを含むトリグリセリドであって、構成脂肪酸中の高度不飽和脂肪酸が１７～６０重量％、中鎖脂肪酸が４０～６０重量％であるトリグリセリドからなる、高度不飽和脂肪酸の利用効率を高めた経口摂取する栄養補助剤。
（２）高度不飽和脂肪酸、中鎖脂肪酸及びその他の脂肪酸がグリセリンにランダムに結合している（１）の栄養補助剤。
（３）高度不飽和脂肪酸含有トリグリセリドと中鎖脂肪酸含有トリグリセリドを４０：６０～６０：４０の比率で混合し、エステル交換によりランダム化して製造したものである（１）又は（２）の栄養補助剤。
（４）高度不飽和脂肪酸としてエイコサペンタエン酸が含まれ、構成脂肪酸中のエイコサペンタエン酸が１２重量％以上である（１）ないし（３）いずれかの栄養補助剤。
（５）高度不飽和脂肪酸としてドコサヘキサエン酸が含まれ、構成脂肪酸中のドコサヘキサエン酸が５重量％以上である（１）ないし（４）いずれかの栄養補助剤。
（６）健常者用である（１）ないし（５）いずれかの栄養補助剤。
（７）構成脂肪酸としてｎ－３系高度不飽和脂肪酸と中鎖脂肪酸とを含むトリグリセリドであって、構成脂肪酸中のｎ－３系高度不飽和脂肪酸が１７～６０重量％、中鎖脂肪酸が４０～６０重量％であるトリグリセリドからなる経口摂取する心血管疾患予防又は治療剤。
（８）ｎ－３系高度不飽和脂肪酸、中鎖脂肪酸及びその他の脂肪酸がグリセリンにランダムに結合している（７）の心血管疾患予防又は治療剤。
（９）高度不飽和脂肪酸含有トリグリセリドと中鎖脂肪酸含有トリグリセリドを４０：６０～６０：４０の比率で混合し、エステル交換によりランダム化して製造したものである（７）又は（８）の心血管疾患予防又は治療剤。
（１０）構成脂肪酸中のエイコサペンタエン酸が１２重量％以上である（７）ないし（９）いずれかの心血管疾患予防又は治療剤。
（１１）構成脂肪酸中のドコサヘキサエン酸が５重量％以上である（７）ないし（１０）いずれかの心血管疾患予防又は治療剤。
（１２）前記心血管疾患が、高トリグリセリド血症、高脂血症、又は心筋梗塞である（７）ないし（１１）いずれかの心血管疾患予防又は治療剤。
（１３）年齢が４５歳以上である被投与者に投与するための（７）から（１２）のいずれかの心血管疾患予防又は治療剤。
　本発明の栄養補助剤又は心血管疾患予防又は治療剤は、ＥＰＡ等の高度不飽和脂肪酸を同量摂取した場合に、通常の精製魚油と比較して、吸収効率がよく、高い血中濃度を維持することができる。これにより、動脈硬化の指標となるＥＰＡ／ＡＡ比を高めることができ、動脈硬化等心血管疾患のリスクを低下させることができる。
実施例の被験者１２名の血中ＥＰＡ濃度の変化を示す図である。 実施例の被験者のうち、４５歳以上の被験者７名の血中ＥＰＡ濃度の経時的な変化を示す図である。 実施例の被験者１２名の血中のＥＰＡ／ＡＡ比の変化を示す図である。 実施例の被験者のうち、４５歳以上の被験者７名のＥＰＡ／ＡＡ比の変化を示す図である。
　本発明は、構成脂肪酸として高度不飽和脂肪酸と中鎖脂肪酸とを含むトリグリセリドであって、構成脂肪酸中の高度不飽和脂肪酸が１７～６０重量％、中鎖脂肪酸が４０～６０重量％であるトリグリセリドからなる、高度不飽和脂肪酸の利用効率を高めた経口摂取する栄養補助剤である。
　現在、ｎ－３系高度不飽和脂肪酸のサプリメントとしては、精製魚油が広く用いられている。健常者が日常的に摂取するためのサプリメントであるから、天然由来の精製魚油がもっとも安全性が高く、適していると考えられている。しかし、貴重な天然資源であり、高価でもある魚油をより有効に活用するには、より吸収効率に優れた形で摂取できるようになれば、より好ましいのはいうまでもない。
　本発明は、高度不飽和脂肪酸と中鎖脂肪酸とを組み合わせてエステル交換した、構成脂肪酸中のｎ－３系高度不飽和脂肪酸が１７～６０重量％、中鎖脂肪酸が４０～６０重量％であるトリグリセリドの吸収効率が、同量の高度不飽和脂肪酸を含有する魚油と中鎖脂肪酸のトリグリセリドを摂取した場合に比べて、高いことを見出したものである。構成脂肪酸中のｎ－３系高度不飽和脂肪酸は、さらに好ましくは、２１～６０重量％、２１～５０重量％であり、中鎖脂肪酸は、さらに好ましくは４１～６０重量％、４５～５０重量％である。特に高度不飽和脂肪酸と中鎖脂肪酸がランダムにエステル交換されたトリグリセリドが好ましい。
　中鎖脂肪酸のみを構成脂肪酸とするトリグリセリドは、吸収され血中に入るため、吸収されリンパに入る通常のトリグリセリドと比較して血中に取り込まれやすく、エネルギーになりやすいことが知られている。そのため、吸収に問題がある病人用の輸液等のエネルギー源として利用されており、高度不飽和脂肪酸とエステル交換したトリグリセリドを輸液等に用いる方法が報告されている。
　本発明では、高度不飽和脂肪酸を含有する魚油と中鎖脂肪酸をランダムにエステル交換したトリグリセリドは健常者において、吸収が早いだけでなく、利用率も高く、血中濃度を高く維持することができることを見出した。魚油には、炭素数１４～２２の脂肪酸が含まれるが、中鎖脂肪酸は含まれていない。魚油と中鎖脂肪酸トリグリセリドをエステル交換することにより、高度不飽和脂肪酸と中鎖脂肪酸を同じトリグリセリド分子中に存在させることに意味がある。ランダム化することにより、効率よく、両者をミックスすることができる。
　本発明において、高度不飽和脂肪酸とは、炭素数１８以上、二重結合数３以上の脂肪酸であり、より好ましくは炭素数２０以上、二重結合数３以上の脂肪酸である。具体的にはα‐リノレン酸（１８：３，ｎ‐３）、γ‐リノレン酸（１８：３，ｎ‐６）、アラキドン酸（２０：４，ｎ‐６）、ジホモ-γ-リノレン酸（２０：３，ｎ‐６）、エイコサペンタエン酸（２０：５，ｎ‐３）、ドコサペンタエン酸（２２：５，ｎ‐６）、ドコサヘキサエン酸（２２：６，ｎ‐３）などが例示される。特に好ましいのは、ｎ－３系の高度不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸である。高度不飽和脂肪酸はある種の微生物油、植物油や海産動物油などに多く含まれることが知られている。具体的には、イワシ、マグロ、カツオなどの魚類やオキアミなどの甲殻類の海産動物油、エゴマ、アマ、大豆、菜種などの植物油、モルティエレラ（Mortierella）属、ペニシリューム（Penicillium）属、アスペルギルス（Aspergillus）属、ロードトルラ（Rhodotorula）属、フザリューム（Fusarium）属に属するの微生物が産生する油脂などが例示される。これらの油脂を高度不飽和脂肪酸含有トリグリセリドとして用いることができる。これらを常法にしたがって精製した、精製魚油や精製微生物油が好ましい。
　本発明において、中鎖脂肪酸とは、炭素数が８～１２のものをいい、飽和脂肪酸又は不飽和脂肪酸であってもよい。具体的には、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸等が挙げられる。中鎖脂肪酸は１種でも２種以上の組み合わせでもよい。好ましくは、カプリル酸、カプリン酸である。中鎖脂肪酸はヤシ油、パーム油等の脂肪酸から得ることができる。中鎖脂肪酸を多く含む油脂であれば、中鎖脂肪酸以外の脂肪酸を含有するものでも、用いることができるが、目的に不必要な脂肪酸を少なくするためには、精製して中鎖脂肪酸の濃度を高めたものが好ましい。中鎖脂肪酸を脂肪酸として精製し、グリセリンとエステル化反応することにより、高純度の中鎖脂肪酸トリグリセリドを得ることができる。
　本発明のトリグリセリドは、例えば、ＥＰＡを含む魚油と中鎖脂肪酸を構成脂肪酸とするトリグリセリドとをエステル交換することによって調製することができるが、特にこれに限定されない。ナトリウムエチラート等を触媒として化学的にエステル交換することにより、構成脂肪酸がランダムに交換される。
　混合油にナトリウムメトキシドなどの触媒を脂肪含有量の約0.1～2%重量％程度添加し、常圧又は減圧下、50～270℃で3～120分間、撹拌して反応を行う。水洗、乾燥、脱色、脱臭などの通常の精製を行うことにより目的物を得ることができる。エステル交換の触媒には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物や、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどを用いることができる。リパーゼを用いてエステル交換してもよい。
　高度不飽和脂肪酸を含有するトリグリセリドと中鎖脂肪酸トリグリセリドの混合比率は40:60～60:40が好ましい。最終的に、構成脂肪酸中に高度不飽和脂肪酸を１７～６０重量％、中鎖脂肪酸を４０～６０重量％含むトリグリセリドとなるように調整する。
　本発明のトリグリセリドは油脂であるので、そのまま摂取することができる。油脂が酸化しないよう、トコフェロール類、アスコルビン酸エステル等の抗酸化剤を添加し、ソフトカプセルとして摂取するのが好ましい。あるいは、各種食品に添加して摂取することができる。抗酸化剤を併用することにより、食用の油脂と同様に食品に添加することができる。乳化物として飲料とすることもできる。
　本発明の栄養補助剤は、通常の精製魚油のサプリメントと同様に、例えば、ＥＰＡ量として、１日200mg～1gを摂取することができる。
　本発明において健常者とは、油脂の消化吸収に影響を及ぼすような疾患の診断を受けていないヒトである。また、入院患者や病気療養中ではなく、通常の生活を送っているヒトである。
　本発明のトリグリセリドは、心血管疾患予防又は治療剤として有効である。
　心血管疾患予防又は治療剤とは、心血管疾患を改善又は予防できるものである。具体的には、心血管疾患としては、心筋梗塞、狭心症、心肥大、卒中、動脈硬化、心不全大動脈瘤、大動脈瘤破裂等が挙げられる。
　本発明によれば、ＥＰＡが血中に取り込みやすくなることによって、血中のＥＰＡ／ＡＡの比を高くすることができる。血中のＥＰＡ／ＡＡの比が高ければ、心血管疾患、特に心筋梗塞の発症率が低くなることが知られている。そのため、本発明は、心血管疾患に対して改善効果を有し、特に心筋梗塞に対して高い改善効果を有する。
　本発明のトリグリセリドは、安全性の高い油脂であるので、誰にでも適しており、被投与者の年齢も限定されないが、４５歳以上では、特にＥＰＡが血中に取り込まれやすいという点において好ましい。また、動脈硬化の危険リスクが４５歳以上から高まることが知られているので、４５歳以上の動脈硬化の危険リスクが高い被投与者において、特に効果が高いという点において、本発明は特に有用である。しかし、特に４５歳以上に限定されず、被投与者は４５歳未満であってもよい。
　本発明の心血管疾患改善剤の投与頻度は、特に限定されず、トリグリセリドの量や被投与者によって適宜設定してもよい。１日に１～３回投与してもよいが、長時間高い血中濃度を維持することができるので、１日に１回の投与で十分な心血管疾患改善効果を得ることができる。また、投与形態は特に限定されないが、経口形態でよく、非経口形態でもよいが、簡易にＥＰＡを血中に取り込めるという点において、経口形態であるのが好ましい。
　心血管疾患改善剤として用いる場合、ｎ－３系高度不飽和脂肪酸の量として、１日に800mg～7ｇ程度摂取するのが好ましい。継続的に摂取するのが好ましい。
　本発明の心血管疾患改善の形態は、特に限定されず、例えば、液剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等に製剤化してもよい。その形状も特に限定されず、例えば、液体状、固体状、ゲル状、粉末状等の形態にしてもよい。また、いずれの形態においても、甘味料、香料、賦形剤、着色料等を含んでもよい。これらの形態には、従来の公知のいずれの方法によっても製造することができる。油脂のままソフトカプセルで摂取するのが好ましい。
　以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　＜トリグリセリドの調製＞
　精製魚油（日本水産株式会社製、ＥＰＡ２８重量％、ＤＨＡ１２重量％）と、中鎖脂肪酸を構成脂肪酸とするトリグリセリド（以下、ＭＣＴという。カプリル酸６０重量％、カプリン酸４０重量％）を用いた。両トリグリセリドを重量比５５：４５にて混合し、ナトリウムメトキシドを０．２重量％添加し、６０～８０℃で６０分間撹拌しエステル交換を行った。生成物を、水洗、乾燥、脱色、脱臭して、ＥＰＡを含む魚油由来の脂肪酸と中鎖脂肪酸を構成脂肪酸とするトリグリセリド（以下、ＥＰＡ／ＭＣＴ構造脂質という）を調製した。
　エステル交換して得た、ＥＰＡ／ＭＣＴ構造脂質（実施例）に対し、精製魚油とＭＣＴを重量比５２：４８にて、混合しただけのもの（以下、ＥＰＡ＋ＭＣＴ混合油という）を対照サンプルとして調製した。
　＜ＥＰＡ／ＭＣＴ構造脂質の評価＞
　ＥＰＡ／ＭＣＴ構造脂質の評価は、ＥＰＡ＋ＭＣＴ混合油を対照とする、ダブルブラインドクロスオーバー法群間比較試験により行った。被験者は３０～６０歳（平均４７歳）の１２名の健康な男性とし、６名ずつ、Ａ、Ｂの２群に分けた。試験期間として、前期試験、後期試験、前期試験と後期試験の間のウォッシュアウト期間とを設けた。ウォッシュアウト期間とは、それまでに投与していた薬（前治療薬）の影響を排除するために、後期試験の前に薬を何も投与しない期間のことをいう。
　前期試験では、Ａ群はＥＰＡ／ＭＣＴ構造脂質を、Ｂ群はＥＰＡ＋ＭＣＴ混合油を摂取した。１１日間のウォッシュアウト期間の後、後期試験では、Ａ群、Ｂ群はそれぞれ前期とは逆のものを摂取した。摂取量は、ＥＰＡの量が１ｇとなるよう、油脂の量で７．５７ｇを単回摂取させた。摂取前（０時間）と、摂取後２、３、４、６、８、２４、４８時間後に採血を行い、血中のＥＰＡ濃度及びアラキドン酸濃度を測定した。
　結果を図１と表１に示した。図１は、摂取前の血中ＥＰＡ濃度を１００％とし、血中ＥＰＡ濃度の経時的な変化を示したものである。両群とも摂取後６時間より、摂取前と比較して血中ＥＰＡ濃度は有意に増加した。実施例１と比較例１の群間の差は摂取８時間後で有意傾向が見られた。また、血中ＥＰＡ濃度の測定結果をもとに計算したＡＵＣ（曲線下面積）、Ｃｍａｘ（最高濃度）、Ｔｍａｘ（最高濃度到達時間）を表１に示した。同量のＥＰＡを摂取したにもかかわらず、ＥＰＡ／ＭＣＴ構造脂質を摂取した群でＡＵＣが高く、Ｃｍａｘも高くなっている。Ｔｍａｘは短くなっており、吸収が早く、利用率も高いことを示している。この結果より、ＥＰＡ／ＭＣＴ構造脂質が、ＥＰＡ＋ＭＣＴ混合油より、吸収が早く、かつ、高い血中ＥＰＡ濃度を維持することができることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　全例１２名の被験者のうち、４５歳以上の被験者７名のみを対象として、図１と表１と同様の結果を図２と表２に示した。図２では、摂取後８時間及び２４時間において、実施例が比較例に比べ、ＥＰＡ濃度の変化率が有意に高いことが確認された。表２においても、表１と同様に、ＥＰＡ／ＭＣＴ構造脂質を摂取した群でＡＵＣ、Ｃｍａｘが高く、Ｔｍａｘが短い結果となっている。図１と図２を比較すると、血中ＥＰＡ濃度の実施例と比較例との差は、４５歳以上の被投与者において大きいことが確認された。
　これらの結果から、動脈硬化の危険リスクが高い４５歳以上の被投与者において、ＥＰＡ／ＭＣＴ構造脂質の摂取により特にＥＰＡの吸収が早く、長時間高いＥＰＡ濃度を保つことができることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　動脈硬化の指標となる血中のＥＰＡ／ＡＡ比の変化を図３及び図４に示した。血中のＥＰＡ／ＡＡ比が高い方が、心血管死亡率、特に心筋梗塞による死亡率が低いことが知られている。摂取前の値を100%として変化率で表した。全例12名の結果（図３）でも、45歳以上の7名の結果（図４）でも、ＥＰＡ＋ＭＣＴ混合油よりもＥＰＡ／ＭＣＴ構造脂質を摂取することにより、ＥＰＡ／ＡＡ比を上昇させることが確認された。特に動脈硬化の危険リスクが高い４５歳以上の被投与者において、ＥＰＡ／ＭＣＴ構造脂質を摂取することによりＥＰＡ＋ＭＣＴ混合油と比較して血中のＥＰＡ／ＡＡ比を上昇させるので、心筋梗塞、動脈硬化等の心血管疾患の予防・改善効果が期待できる。
　本発明の組成物によりＥＰＡ等の高度不飽和脂肪酸の吸収を早め、かつ、血中の濃度を高濃度で維持させることができる。健常者、特に４５歳以上の健常者において高度不飽和脂肪酸の利用効率を高めることができるので、栄養補助剤、心血管疾患予防又は治療剤として適した組成物を提供することができる。

Claims (13)

  1. 　構成脂肪酸として高度不飽和脂肪酸と中鎖脂肪酸とを含むトリグリセリドであって、構成脂肪酸中の高度不飽和脂肪酸が１７～６０重量％、中鎖脂肪酸が４０～６０重量％であるトリグリセリドからなる、高度不飽和脂肪酸の利用効率を高めた経口摂取する栄養補助剤。
  2. 　高度不飽和脂肪酸、中鎖脂肪酸及びその他の脂肪酸がグリセリンにランダムに結合している請求項１の栄養補助剤。
  3. 　高度不飽和脂肪酸含有トリグリセリドと中鎖脂肪酸含有トリグリセリドを４０：６０～６０：４０の比率で混合し、エステル交換によりランダム化して製造したものである請求項１又は２の栄養補助剤。
  4. 　高度不飽和脂肪酸としてエイコサペンタエン酸が含まれ、構成脂肪酸中のエイコサペンタエン酸が１２重量％以上である請求項１ないし３いずれかの栄養補助剤。
  5. 　高度不飽和脂肪酸としてドコサヘキサエン酸が含まれ、構成脂肪酸中のドコサヘキサエン酸が５重量％以上である請求項１ないし４いずれかの栄養補助剤。
  6. 　健常者用である請求項１ないし５いずれかの栄養補助剤。
  7. 　構成脂肪酸としてｎ－３系高度不飽和脂肪酸と中鎖脂肪酸とを含むトリグリセリドであって、構成脂肪酸中のｎ－３系高度不飽和脂肪酸が１７～６０重量％、中鎖脂肪酸が４０～６０重量％であるトリグリセリドからなる経口摂取する心血管疾患予防又は治療剤。
  8. 　ｎ－３系高度不飽和脂肪酸、中鎖脂肪酸及びその他の脂肪酸がグリセリンにランダムに結合している請求項７の心血管疾患予防又は治療剤。
  9. 　高度不飽和脂肪酸含有トリグリセリドと中鎖脂肪酸含有トリグリセリドを４０：６０～６０：４０の比率で混合し、エステル交換によりランダム化して製造したものである請求項７又は８の心血管疾患予防又は治療剤。
  10. 　構成脂肪酸中のエイコサペンタエン酸が１２重量％以上である請求項７ないし９いずれかの心血管疾患予防又は治療剤。
  11. 　構成脂肪酸中のドコサヘキサエン酸が５重量％以上である請求項７ないし１０いずれかの心血管疾患予防又は治療剤。
  12. 　前記心血管疾患が、高トリグリセリド血症、高脂血症、又は心筋梗塞である請求項７ないし１１いずれかの心血管疾患予防又は治療剤。
  13. 　年齢が４５歳以上である被投与者に投与するための請求項７ないし１２いずれかの心血管疾患予防又は治療剤。
     
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