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WO2015044174A1 - Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren - Google Patents

Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren Download PDF

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Publication number
WO2015044174A1
WO2015044174A1 PCT/EP2014/070324 EP2014070324W WO2015044174A1 WO 2015044174 A1 WO2015044174 A1 WO 2015044174A1 EP 2014070324 W EP2014070324 W EP 2014070324W WO 2015044174 A1 WO2015044174 A1 WO 2015044174A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mmol
methyl
amino
substituted
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2014/070324
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrike RÖHN
Manuel ELLERMANN
Julia Strassburger
Astrid WENDT
Susanne Röhrig
Robert Alan WEBSTER
Martina Victoria Schmidt
Adrian Tersteegen
Kristin BEYER
Martina SCHÄFER
Anja BUCHMÜLLER
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Steffen SANDMANN
Stefan Heitmeier
Alexander Hillisch
Jens Ackerstaff
Carsten TERJUNG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Priority to EP14771920.7A priority Critical patent/EP3049407A1/de
Priority to US15/024,961 priority patent/US20160280688A1/en
Publication of WO2015044174A1 publication Critical patent/WO2015044174A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to substituted phenylalanine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can rapidly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and hemostasis following vascular injury is essentially through the coagulation system, where an enzymatic cascade becomes more complex It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common pathway, where factors Xa and IIa (thrombin) play key roles: Factor Xa bundles the signals of the two ger because it is produced both by Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) and the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin, which
  • coagulation is initiated by binding of activated factor VIIa to tissue factor (TF).
  • TF tissue factor
  • the resulting complex activates factor X, which in turn leads to thrombin generation with subsequent production of fibrin and platelet activation (via PAR-1) as hemorrhagic end-products of hemostasis.
  • PAR-1 tissue factor
  • the rate of thrombin production is small and limited by the occurrence of TFPI as an inhibitor of the TF-FVIIa-FX complex.
  • a key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is factor XIa.
  • Thrombin activated in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, which converts Factor IX to Factor IXa and on the thus generated Factor IXa / Factor VIIIa complex quickly larger amounts of Factor Xa produced. This triggers the production of large amounts of thrombin, which leads to strong thrombus growth and stabilizes the thrombus.
  • fibrinolysis Upon activation of plasminogen by tissue plasminogen activator (tPA), the active serine protease, plasmin, cleaves polymerized fibrin and thus degrades the thrombus. This process is called fibrinolysis - with plasmin as the key enzyme.
  • tissue plasminogen activator tPA
  • Uncontrolled activation of the coagulation system or defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or emboli in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thrombotic or thromboembolic disorders.
  • systemic hypercoagulability can lead to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic disorders are the most common cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
  • heparin In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, the known disadvantages described below can not thereby also be avoided be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset of action 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • the therapeutic range is of central importance: The distance between the therapeutically effective dose for anticoagulation and the dose at which bleeding can occur should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with a minimal risk profile.
  • factor XIa inhibitors In various in vivo models with, for example, antibodies as factor XIa inhibitors, but also in factor XIa knock-out models, the anti-thrombotic effect was demonstrated with little / no prolongation of bleeding time or increase in blood volume. In clinical trials Increased factor XIa levels were associated with an increased event rate. In contrast, factor XI deficiency (hemophilia C), unlike factor VIII or factor IXa (hemophilia A and B, respectively), did not result in spontaneous bleeding and was only seen during surgery and trauma. Instead, it showed protection against certain thromboembolic events.
  • W089 / 11852 describes inter alia substituted phenylalanine derivatives for the treatment of pancreatitis and WO 2007/070816 describes substituted thiophene derivatives as factor XIa inhibitors.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein Alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine, R 7 is hydrogen, fluorine or chlorine,
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chlorine, cyano, hydroxyl, C 3 alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluoro, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R i of ur is hydrogen, fluorine or chlorine, is 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, Hydroxy, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 3 -alkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl, wherein alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, or for a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or benzyl
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or benzyl
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as it is in the compounds of formula (I), mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or, if appropriate, also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Because of the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose. Moreover, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and by the methods described below. Examples reproduced by appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds are used.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the enantiomers can be separated either directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 or at a later intermediate of the synthesis or else the compounds according to the invention.
  • the separation of the enantiomers is directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-methyl-prop-1-yl, n-butyl and tert-butyl.
  • Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l-oxy, n-butoxy and teri-butoxy.
  • Alkylamino is an amino group having one or two independently selected identical or different linear or branched alkyl radicals, each having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, N, N Dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and N, N-diisopropylamino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl in the definition of the radical R 2 is an aromatic or partially aromatic bicyclic radical having 9 or 10 ring atoms and up to 4 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, ⁇ , SO and SO 2 , where a nitrogen atom can also form a ⁇ -oxide, by way of example and preferably benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, quinazolyl, quinoxalinyl, 1H-imidazo [4,5 -b] pyridin-6-yl, l, 2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-7-yl, 2,3-dihydro-1
  • 5-membered heteroaryl in the definition of the radical R 6 is an aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom is also an N- May be exemplified and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and tetrazolyl, more preferably triazolyl and tetrazolyl, most preferably tetrazolyl.
  • 5-membered heterocycle in the definition of the radicals R 8 and R 9 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 where a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • This 5-membered heterocycle together with the phenyl ring to which it is attached is by way of example and preferably 2,3-dihydro-1-benzothiophene-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophene-5-yl, 2 , 3-dihydro-1-benzofuran-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2,3-dihydro-1H-indazole-5 -yl, 2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl, 1,3-dihydro-2,1-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, 1 , 3-Dihydro-2,1-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-5-yl, 1H-benzimi
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein Alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine,
  • R 7 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chlorine, cyano, hydroxyl, C 3 alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R io is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 2 is 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, amino, C 1 -C 3 - Alkylamino and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, or R : for a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or benzyl
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or benzyl
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred.
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with a hydroxy carbonyl substituent and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 fluorine substituents,
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, where the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, Ci-C 3 Alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluorine,
  • R i of ur is hydrogen or fluorine, is 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, chloro, hydroxy, amino, C 1 -C3- alkylamino and Ci-C 3 alkyl, which alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of amino and Ci-C3-alkylamino, or a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, methyl or benzyl
  • R 5 is hydrogen, methyl or benzyl
  • R 3 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 6 is 5-membered heteroaryl
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by a substituent oxo,
  • R 2 is 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl wherein heteroaryl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, amino and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with an amino substituent , or
  • R 2 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen, methyl or benzyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 is tetrazolyl
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 2 is benzimidazolyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, isoquinolinyl or tetrahydroquinolinyl, where benzimidazolyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, isoquinolinyl and tetrahydroquinolinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, amino, methyl, ethyl, n- Propyl and iso-propyl, wherein ethyl, n-propyl and iso-propyl may be substituted with a substituent amino, or
  • R 2 is a group of the formula
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen, methyl or benzyl
  • R 3 is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with a hydroxy carbonyl substituent and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 fluorine substituents,
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, where the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, Ci-C 3 -Alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluoro, or wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R i of ur is hydrogen or fluorine
  • R 2 is 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluorine, chlorine, hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, ci C 3 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, wherein alkyl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 alkylamino, or a group of the formula
  • R 4 is hydrogen, methyl or benzyl
  • R 5 is hydrogen, methyl or benzyl
  • R 3 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
  • R 6 is 5-membered heteroaryl
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by a substituent oxo,
  • R i of ur is hydrogen
  • R 2 is 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, amino, Ci-C3-alkyl, cyclopropyl and Cyclobutyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent amino
  • R 3 is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 6 is tetrazolyl
  • R 7 is hydrogen or fluorine, or
  • R 1 is 2,3-dihydro-1H-indazol-6-yl, 2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl, 1H-benzimidazol-6-yl or 1H-indazol-6-yl, wherein 2 , 3-dihydro-1H-indazol-6-yl and 2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl may be substituted by a substituent oxo,
  • R 2 is benzimidazolyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl, 1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-7-yl , 2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl, 2,3-dihydro-1H-indazol-6-yl, [l, 2,4] triazolo [l, 5-a] pyridin-6-yl or 3H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl, wherein benzimidazolyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl, l, 2,3
  • R 3 is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
  • R 6 is tetrazolyl
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 1 is 2,3-dihydro-1H-indazol-6-yl, where 2,3-dihydro-1H-indazol-6-yl may be substituted with one substituent oxo.
  • R 1 is 2,3-dihydro-1H-indazol-6-yl, 2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl, 1H-benzimidazol-6-yl or 1H-indazol-6-yl, wherein 2,3-dihydro-1H-indazol-6-yl and 2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl may be substituted with one substituent oxo.
  • R 2 is benzimidazolyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, isoquinolinyl or tetrahydroquinolinyl
  • benzimidazolyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, isoquinolinyl and tetrahydroquinolinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, amino, methyl, ethyl, n-propyl and iso-propyl, wherein ethyl, n-propyl and iso-propyl may be substituted with a
  • R 2 is benzimidazolyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl, 1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-7-yl , 2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl, 2,3-dihydro-1H-indazol-6-yl, [l, 2,4] triazolo [l, 5-a] pyridin-6-yl or 3H-
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen, methyl or benzyl.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, where the compounds of the formula
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above, be reacted with an acid.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, preferably dioxane.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is hydrogen chloride in dioxane.
  • the compounds of formula (II) are known or can be prepared by
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • Q 1 is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or, with compounds of the formula
  • R 2 has the meaning given above, and X 1 is bromine or iodine, are reacted under Suzuki coupling conditions, or
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning, and X 2 is bromine or iodine, with compounds of the formula Q-R 2 (VI), in which
  • R 2 has the meaning given above, and
  • Q 2 is -B (OH) 2
  • a boronic acid ester preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 K + , are reacted under Suzuki coupling conditions, or
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphineferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / Dicyclohexyl- (2 ', 4'
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, which may be present in aqueous solution, preference is given to additional reagents such as potassium acetate or a mixture of potassium acetate and sodium carbonate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide, or N-
  • the compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to method [B] is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (VI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Suitable dehydrating reagents for this purpose are, for example, carbodiimides, such as e.g. N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert.-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate e.g. Sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, or Mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane
  • hydrocarbons such as benzene
  • other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine
  • Mixtures of the solvents preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine.
  • the compounds of the formula (VIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of formula (III) are known or may be prepared by reacting compounds of formula (V) with 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi -l, 3,2-dioxaborolane.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Hydroylation in an acidic medium gives the corresponding boronic acids.
  • Working up with potassium hydrogen difluoride solution (KHF 2 solution) gives the corresponding trifluoroborates.
  • Catalysts are, for example, conventional palladium catalysts for the borylation of aryl halides, preferably catalysts such as e.g.
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium or sodium tert-butoxide, cesium fluoride, potassium phosphate or potassium phenolate, preferably potassium acetate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkyl sulphoxides, such as dimethylsulphoxide, or Methylpyrrolidone or acetonitrile, preferably dioxane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • R 3 has the abovementioned meaning, and X 2 is bromine or iodine, are reacted with compounds of formula (VIII) in the presence of dehydrating reagents.
  • the compounds of the formula (IX) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • X 3 is methyl or ethyl, are reacted with a base.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1,2-dichloroethane, alcohols, such as methanol or ethanol, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents, such as dimethylformamide. Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1,2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-but
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alcoholates such as potassium or sodium tert-butoxide, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • R 3 has the meaning given above, X 3 is methyl or ethyl, and X 4 is bromine or iodine, are reacted with compounds of formula (VI) under Suzuki coupling conditions. The reaction is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (XI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine proteases FXIa and kallikrein and optionally plasmin.
  • the compounds of the present invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates which play an essential role in the activation of the blood coagulation cascade and the aggregation of platelets. If the compounds according to the invention inhibit plasmin activity, inhibition of fibrinolysis occurs. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable Angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • ACS acute coronary syndrome
  • STEMI heart attack with ST segment elevation
  • non-STEMI non-STEMI
  • stable angina pectoris unstable Angina pectoris
  • reocclusions reocclusions and restenoses after coronary interventions
  • coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, ve
  • the compounds of the invention are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which occur, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or other injuries and can lead to severe organ damage through microthromboses.
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorpo
  • the compounds according to the invention also have an influence on wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the locomotor system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases such as asthma, inflammatory lung diseases, Glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the locomotor system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases such as asthma, inflammatory lung diseases, Glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such.
  • the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases, and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism. in tumor patients, especially those undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • pulmonary hypertension covers certain forms of pulmonary hypertension as defined, for example, by the World Health Organization (WHO), such as pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
  • WHO World Health Organization
  • CTEPH chronic thromboembolism
  • Pulmonary arterial hypertension includes idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, formerly referred to as primary pulmonary hypertension), familial pulmonary arterial hypertension (FPAH), and Associated pulmonary arterial hypertension (APAH) associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, use of certain drugs and medications, other diseases (thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher's disease, heredi telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with significant venous / capillary involvement, such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
  • Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
  • Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
  • the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of disseminated intravascular coagulation in the context of infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic organ failure and multi-organ failure, acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung Injury (ALI), septic shock and / or septic organ failure.
  • SIRS systemic inflammatory syndrome
  • septic organ dysfunction septic organ dysfunction
  • septic organ failure and multi-organ failure multi-organ failure
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • ALI acute lung Injury
  • septic shock and / or septic organ failure septic shock and / or septic organ failure.
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • Consumption Coagulopathy hereinafter referred to as "DIC”
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • organ failure e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure
  • multiple organ failure may occur.
  • DIC DIC
  • the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or extravasated extravascular tissue causes massive activation of the coagulation system.
  • coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent organ dysfunction. This can be prevented by the compounds of the invention.
  • coagulation factors e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen
  • platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyperfibrinolysis.
  • Prophylaxis and / or treatment can reduce or eliminate severe perioperative blood loss. Strong bleeding occurs in severe surgery, such as. Coronary artery bypass graft surgery, transplantation or hysterectomy, as well as trauma, haemorrhagic shock, or postpartum hemorrhage.
  • perioperative use of extracorporeal circulation systems or filter systems such as, for example, heart lung machine, hemofiltration, hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation or ventricular support system, such as artificial heart, may occur.
  • This also requires anticoagulation, to which the compounds of the invention can also be used.
  • the compounds according to the invention are also suitable for anticoagulation during the renal replacement procedure, for example in continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis.
  • the compounds according to the invention can also be used for the prevention of coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pretreatment of catheters and other medical devices and equipment, for the coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical devices and devices or for biological samples which might contain Factor XIa.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples that might contain factor XIa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably: Lipid-lowering agents, in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (pravachol), fluvastatin (Lescol) and atorvastatin (Lipitor);
  • Coronary / vasodilators especially ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan , Losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and temisarta, or beta-adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol, or alpha- 1-adren
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of the plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of the thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as tissue plasminogen activator ( t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase; anticoagulant substances (anticoagulants) such as heparin (UFH), low molecular weight heparin (LMWH) such as tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026), adomiparin (Ml 18) and EP-42675 / ORG42675; direct thrombin inhibitors (DTI) such as Pradaxa (D
  • Antiplatelet agents such as, for example, aspirin, ticlopidine (ticlid), clopidogrel (plavix), prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel,
  • Fibrinogen receptor antagonists such as abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban;
  • Vasopressors such as norepinephrine, dopamine and vasopressin;
  • Inotropic therapy such as dobutamine
  • Corticosteroids such as hydrocortisone and fludrocortisone
  • Recombinant human activated protein C such as Xigris
  • blood products such as erythrocyte concentrates, platelet concentrates,
  • Combinations within the meaning of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other, understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and It is also possible to combine two or more active substances, ie two or more combinations.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (For example, albumin), stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example,
  • compositions containing at least one compound of the invention preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 1.2 min 5% A-> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 5 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 6 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 7 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 8 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 9 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 10 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 11 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 12 Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 13 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 14 Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 ⁇ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 10 0% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 15 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Microwave The microwave reactor used was a Biotage TM initiator.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Weaker salts can be converted to the corresponding chlorides by addition of some hydrochloride.
  • the starting compounds and examples contain an L-phenylalanine derivative as the central building block, the corresponding stereocenter is described as (S) -configuration. Unless otherwise stated, it was not examined whether in individual cases in the coupling of the L-phenylalanine intermediate with the amine H2N-R 1 partial epimerization of the stereocenter took place. Thus, a mixture of the compounds of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer according to the invention may be present. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer.
  • the reaction mixture was stirred into water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution, aqueous saturated ammonium chloride solution, and aqueous saturated sodium chloride solution. It was dried over sodium sulfate and the solvent removed. 420 g (97% of theory) of the title compound were obtained.
  • the suspension was at 0 ° C dropwise with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 16.9 g, 27 mmol) and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (13,000 ml) and extracted three times with water (1570 ml each). The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 11.4 g (78% of theory, 95% purity) of the title compound were obtained.
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 2.2 ml, 3.7 mmol) and until added to the solution with DMF and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed twice with water and once with aqueous saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction.
  • the residue was separated twice by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid).
  • the Crude product was stirred with methanol and filtered with suction. 202 mg (11% of theory) of the title compound were obtained.
  • the reaction mixture was treated with 1-bis-bis (diphenylphosphino) ferrocene-dichloroalladium (II) (267 mg, 0.16 mmol) and potassium acetate (1.9 g, 19.6 mmol) and heated at 110 ° C. for 24 h and 150 ° C. for 30 min C stirred in the microwave (Biotage initiator) and then further reacted as a crude product.
  • II 1-bis-bis (diphenylphosphino) ferrocene-dichloroalladium
  • the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases were dried over sodium sulfate. The solvent was removed, the residue was slurried in dichloromethane, filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 30 mg (17% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example IIA Na / 7Aa - [(ira-i-4- ⁇ [(te ⁇ butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -4- (2,4-dimethoxypyrinndin-5-yl) -N- [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide trifluoroacetate
  • reaction mixture was heated at 120 ° C for 2 hours and cooled. Then lH-indazol-4-ylboronic acid (32 mg, 0.02 mmol) and 1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (18 mg, 24 ⁇ ) were added again and heated at 120 ° C for 1.5 h.
  • the reaction solution was filtered through kieselguhr, partitioned between water and ethyl acetate and treated with 10% citric acid solution. The aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate and the combined organic phases were dried over sodium sulfate. The solvent was removed, the residue slurried in ethyl acetate, filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 78 mg (48% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 21A Na / 7Aa - [(1 ⁇ -i-4- ⁇ [(te ⁇ Butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -4- (1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl) -N- [ 4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 7898 mg, 12 mmol) and until to the solution with dimethylformamide (20 ml) and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (600 ml), washed three times with water (300 ml) and once with saturated aqueous sodium chloride solution (250 ml).
  • the precipitate in the organic phase was filtered off and washed with ethyl acetate.
  • the solvent of the filtrate was removed and the residue was dried under high vacuum. 4021 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was stirred at 120 ° C for 2 h.
  • the reaction mixture was mixed with water, the residue was filtered off, dried and purified by chromatography on silica gel (Biotage Isolera, SNAP ⁇ 375 g, eluent hexane / ethyl acetate / methanol). 391 mg (18% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was added for 2 h Stirred at 120 ° C.
  • the reaction mixture was filtered through aluminum oxide and chromatographically via HPLC (instrument: Labomatic HD3000, AS-3000, Labcol Vario 4000 Plus, Knauer DAD 2600, column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 150 mm x 50 mm, eluent A: water + 0.2% by volume.
  • Ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; gradient: 0.00-1.00 min 10% B (flow: 50 to> 150 ml / min), 1-00-8.00 min 10-40% B (flow: 150 ml / min) , Temperature: RT; UV detection: 254 nm). 665 mg (28% of theory) of the title compound were obtained.
  • the suspension was admixed with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in ethyl acetate, 0.5 g, 0.8 mmol) and Stirred under reflux for 3 h.
  • the reaction mixture was mixed with water, the precipitate was filtered off with suction, dried under high vacuum and purified by chromatography via HPLC (Method 8). 29 mg (15% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 41A 3- [5- (4-Aminophenyl) -1H-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrailoropropanoic acid
  • Example 52A tert-Butyl ⁇ [ira-i-4 - ( ⁇ (25) -3- [4- (6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-7-one yl) phenyl] -l-oxo-l - [(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • reaction mixture was treated with DMSO (about 3 ml) and the ethyl acetate was removed on a rotary evaporator.
  • the residue was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 411.7 mg (53% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was diluted with water and made slightly acidic with 1N hydrochloric acid.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated on a rotary evaporator. 825 mg (96% of theory) of the title compound were obtained, which were used further without purification.
  • reaction mixture was stirred at 120 ° C for 2 h.
  • the reaction mixture was mixed with water, the residue was filtered off, dried and purified by chromatography on silica gel (Biotage Isolera, SNAP ⁇ 375 g, eluent hexane / ethyl acetate / methanol). 391 mg (18% of theory) of the title compound were obtained.
  • the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in methanol (about 3 ml).
  • the solution was filtered through a MiUiporefilter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid).
  • the resulting material was taken up in methanol and 4M hydrogen chloride in 1, 4-dioxane (about 0.05 ml) was added.
  • the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried in a high vacuum. 24.3 mg (67% of theory) of the title compound were obtained.
  • the solution was again treated with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.2 ml, 0.8 mmol) and stirred at RT for a further 3 days.
  • the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO / acetonitrile (about 3 ml).
  • the solution was filtered through a MiUiporefilter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid).
  • the resulting material was taken up in methanol and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (about 0.05 ml) added.
  • the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried in a high vacuum. 55 mg (66% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was stirred overnight at RT, treated with further 4M hydrogen chloride in dioxane (8.5 ⁇ , 33.9 ⁇ ), stirred for 2 h at RT until complete reaction and concentrated to dryness in vacuo. 12 mg (81% of theory) of the title compound were obtained.
  • a biochemical test system is used in which the reaction of a peptide factor Xla substrate is used to determine the enzymatic activity of human factor XIa.
  • Factor XIa from the peptic factor XIa substrate cleaves the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC) whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates.
  • Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 ⁇ to 0.0078 ⁇ , resulting final concentrations in the test: 50 ⁇ to 0.00013 ⁇ ). 1 ⁇ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells). Subsequently, 20 ⁇ assay buffer (50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin) and 20 ⁇ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer) are added successively.
  • assay buffer 50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin
  • 20 ⁇ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer
  • test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as factor Xa, trypsin and plasmin.
  • factor Xa 1.3 nmol / l of Kordia
  • trypsin 83 mU / ml of Sigma
  • plasmin 0.1 ug / ml of Kordia
  • these enzymes are dissolved (50 mmol / l Tris buffer [C , C, C-tris (hydroxymethyl) -aminomethane], 100 mmol / l sodium chloride, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and for 15 min with test substance in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with dimethyl sulfoxide incubated without test substance.
  • the enzymatic reaction is started by adding the appropriate substrates (5 ⁇ / ⁇ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC of Bachem for factor Xa and trypsin, 50 ⁇ / ⁇ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC from Bachem for plasmin). After an incubation period of 30 min at 22 ° C, the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the test mixtures without test substance (excluding dimethylsulfoxide instead of test substance in dimethyl sulfoxide) and ICso values are calculated from the concentration-activity relationships. a.3) thrombin generation assay (thrombogram)
  • thrombin generation assay is determined in vitro in human plasma (Octaplas® from Octapharma).
  • Hemker thrombin generation assay the activity of thrombin in clotting plasma is determined by measuring the fluorescent cleavage products of substrate 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem). The reactions are carried out in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent. Reagents from the company Thrombinoscope are used to start the reaction (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 ⁇ M phospholipids in HEPES).
  • Thrombin Calibrator from the company Thrombinoscope is used, whose amidolytic activity is required for calculating the thrombin activity in a sample with an unknown amount of thrombin.
  • the test is carried out according to the manufacturer (Thrombionsocpe BV): 4 ⁇ of the test substance or the solvent, 76 ⁇ plasma and 20 ⁇ PPP reagent or thrombin calibrator are incubated for 5 min at 37 ° C. After addition of 20 ⁇ M 2.5 mM thrombin substrate in 20 mM Hepes, 60 mg / ml BSA, 102 mM calcium chloride, the thrombin generation is measured every 20 seconds for 120 min. The measurement is carried out with a fluorometer (Fluoroskan Ascent) from Thermo Electron, which is equipped with a 390/460 nM filter pair and a dispenser.
  • Fluorometer Fluoroskan Ascent
  • the thrombogram is calculated and graphically displayed and the following parameters are calculated: lag time, time to peak, peak, ETP (endogenous thrombin potential) and start tail a.4) Determination of the anticoagulant effect
  • the anticoagulant activity of the test substances is determined in vitro in human and animal plasma (eg mouse, rat, rabbit, porcine and canine plasma).
  • human and animal plasma eg mouse, rat, rabbit, porcine and canine plasma.
  • blood is removed using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio of sodium citrate / blood 1/9.
  • the blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 15 minutes at approximately 4000 g.
  • the supernatant is pipetted off.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim or Hemoliance® RecombiPlastin from Instrumentation Laboratory).
  • test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
  • the activated partial thromboplastin time is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (C.K. Perst from the company Diagnostica Stago).
  • the test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma and the PTT reagent (cephalin, kaolin). Subsequently, coagulation is triggered by addition of a 25 mM aqueous calcium chloride solution and the time of coagulation is determined.
  • the concentration of test substance is determined which causes a 1.5-fold prolongation of the aPTT. Effect data from this test are listed in Table B below:
  • Tissue factor (TF) (1 pM) and tissue plasminogen activator (tPA) (40 nM) are pipetted together with 12.5 mM aqueous calcium chloride solution and substance in plasma. After clot formation, the subsequent clot lysis is determined photometrically over a period of 30 minutes. a.6) Measurement of plasmin inhibition
  • a biochemical test system is used in which the reaction of a peptidic plasmin substrate is used to determine the enzymatic activity of human plasmin. Plasmin separates from the peptic plasmin substrate the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC), whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates. Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 ⁇ to 0.0078 ⁇ , resulting final concentrations in the test: 50 ⁇ to 0.00013 ⁇ ). 1 ⁇ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells).
  • the antithrombotic activity of FXIa inhibitors is tested in an arterial thrombosis model.
  • the thrombus formation is triggered by chemical damage to a portion of the carotid artery in the rabbit.
  • the ear bleeding time is determined.
  • Male rabbits (Crl: KBL (NZW) BR, Charles River) under a diet of 2.2-2.5 kg body weight are administered by intramuscular administration of xylazine and ketamine (Rompun, Bayer, 5 mg / kg and Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH , 40 mg / kg body weight) anesthetized.
  • Anesthesia is further assisted by intravenous administration of the same preparations (bolus: continuous infusion) via the right ear vein.
  • the vascular damage is produced by wrapping a piece of filter paper (10 mm x 10 mm) on a Parafilm® (25 mm x 12 mm) strip around the carotid artery without affecting the blood flow.
  • the filter paper contains 100% of a 13% solution of ferrous chloride (Sigma) in water. After 5 minutes, the filter paper is removed and the vessel rinsed twice with aqueous 0.9% sodium chloride solution. 30 minutes after the injury, the carotid artery is dissected out in the area of the damage and any thrombotic material is removed and weighed.
  • test substances are either administered intravenously via the femoral vein anesthetized or orally by gavage to the awake animals each 5 min or 2 h before damage.
  • the ear bleeding time is determined 2 minutes after the injury to the carotid artery.
  • the left ear is shaved and a defined section of 3 mm in length (blade Art.No. 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) is set parallel to the longitudinal axis of the ear. Care is taken not to injure any visible vessel. Any escaping blood is collected at 15-second intervals with accurately weighed pieces of filter paper without touching the wound directly.
  • the bleeding time is calculated as the time from placement of the incision to the time when no more blood is detectable on the filter paper.
  • the leaked blood volume is calculated after weighing the pieces of filter paper.
  • the determination of the antifibrinolytic activity in vivo is carried out in hyper-fibrinoly tables. Following anesthesia and catheterization of the animals, hyper-fibinolysis is initiated by infusion of tissue plasminogen activator (tPA) (8 mg / kg / h). 10 minutes after the beginning of the tPA infusion, the substances are administered as an iv bolus. After another 15 minutes, the tPA infusion is terminated and a tail transsection performed. The subaquale bleeding (37 ° C tempered physiological sodium chloride solution) is observed over 30 minutes and determines the bleeding time.
  • tPA tissue plasminogen activator
  • the substances according to the invention can, for example, be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP) and 2 mg of magnesium stearate.
  • lactose monohydrate
  • corn starch 50 mg of corn starch
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • composition Composition:
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension. production:
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the swelling of the Rhodigels swirling is about 6 h stirred.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • Lv.-Solution The compound of the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5% and / or polyethylene glycol 400 / water 30% m / m).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5% and / or polyethylene glycol 400 / water 30% m / m.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust.

Description

SUBSTITUIERTE PHENYLALANIN-DERIVATE ALS FAKTOR XIA MODULATOREN
Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig„abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und IIa (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungswege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt.
In der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationkaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X, was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR-1) als verletzungs verschließende Endprodukte der Hämostase führt. Im Vergleich zur anschließenden AmplifikationsVPropagationsphase ist die Geschwindigkeit der Thrombin-Herstellung klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX-Komplexes zeitlich begrenzt. Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa. Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, was Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor VIIIa-Komplex schnell größere Mengen Faktor Xa produziert. Dies löst die Produktion großer Mengen Thrombin aus, die zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert.
Die Bildung eines Thrombus beziehungsweise eines Blutgerinnsels wird durch die Fibrinolyse gegenreguliert. Nach Aktivierung von Plasminogen durch Tissue-Plasminogenaktivator (tPA) entsteht die aktive Serinprotease, Plasmin, die polymerisiertes Fibrin spaltet und somit den Thrombus abbaut. Dieser Prozess wird als Fibrinolyse bezeichnet - mit Plasmin als Schlüsselenzym.
Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thrombotischen oder thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen.
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Ver- hinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
In der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort„Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"]. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirk- mechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al,„Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben. Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.
Bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird.
In verschiedenen in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor XIa Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer/keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz (Hämophilie C) im Gegensatz zu Faktor Villa- oder Faktor IXa- (Hämophilie A beziehungsweise B) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf. Stattdessen zeigte sich eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen.
Bei hyperfibrinolytischen Zuständen kommt es zu keinem ausreichenden Wundverschluß was starke, zum Teil lebensbedrohliche Blutungen zur Folge hat. Diese Blutungen können gestoppt werden durch die Hemmung der Fibrinolyse mit Antifibrinolytika, durch die die Piasminaktivität reduziert wird. Entsprechende Wirkungen konnten mit dem Plasminogeninhibitor Tranexamsäure in verschiedenen klinischen Studien gezeigt werden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
W089/11852 beschreibt unter anderem substituierte Phenylalanin-Derivate zur Behandlung von Pankreatitis und WO 2007/070816 beschreibt substituierte Thiophen-Derivate als Faktor XIa Inhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000005_0001
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0002
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
Rio fur Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C3-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C3-Alkylamino, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000007_0001
steht, wobei * die Anknüpf stelle an den Phenylring ist,
R4 für Wasserstoff, C1-C4- Alkyl oder Benzyl steht,
R5 für Wasserstoff, C1-C4- Alkyl oder Benzyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebe- nenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der ver- gleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungs- beispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulf onsäure, Naphthalindisulf onsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Folgende zwei Darstellungsweisen (A) und (B) eines 1,4-disubstituierten Cyclohexylderivats sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in beiden Fällen deskriptiv für ein trans-1,4- disubsituiertes Cyclohexylderivat.
Figure imgf000010_0001
(A) (B)
Dies gilt insbesondere für das Strukturelement des Tranexamsäureamids, beispielsweise N-[(trans- 4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl und ira«s-4-(Aminomethyl)- cyclohexyl]carbonyl} . In der vorliegenden Erfindung wird die Darstellung (A) verwendet. Folgende drei Tautomer-Darstellungsweisen (C), (D) und (E) eines Triazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein 1 ,4- disubsituiertes Triazolderivat.
Figure imgf000010_0002
(C) (D) (E)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: lH-l ,2,4-triazol-3-yl, lH-l ,2,4-triazol-5-yl, 4H-l ,2,4-triazol-3-yl und 4H-l ,2,4-triazol-5-yl. Y1 und Y2 sind dabei unterschiedliche Substituenten.
Folgende zwei Tautomer-Darstellungsweisen (F) und (G) eines Tetrazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein Tetrazolderivat.
Figure imgf000010_0003
(F) (G) Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: lH-tetrazol-5-yl und 2H-tetrazol-5-yl. Y3 ist dabei der restliche Teil der Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
Figure imgf000011_0001
sowie alle L-Phenylalanin-Intermediate sind an dem in der obigen Formel mit einem „~" markierten Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben, da L-Phenylalanin-Derivate als zentrale Bausteine in die Synthese eingebracht werden. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann es bei der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 zur teilweisen Epimerisierung an dem mit einem„~" markierten Stereozentrum kommen. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer entstehen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Die Gemische aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer können nach dem Fachmann bekannten Methoden, zum Beispiel durch Chromatograpie an chiraler Phase, in ihre Enantiomere getrennt werden.
Die Enantiomere können entweder direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 oder auf einer späteren Zwischenstufe der Synthese oder aber die erfindungsgemäßen Verbindungen an sich können getrennt werden. Bevorzugt ist die Trennung der Enantiomere direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2- Methyl-prop-l-yl, n-Butyl und teri-Butyl.
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy und teri-Butoxy.
Alkylamino steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylresten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n- propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino und N,N-Diisopropylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlens toffatomen pro Alkylrest.
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl in der Definition des Restes R2 steht für einen aromatischen oder teilweise aromatischen bicyclischen Rest mit 9 oder 10 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, Ν, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein Ν-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Chinazolyl, Chinoxalinyl, 1H- Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl, l,2,3,4-Tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl, 2,3-Dihydro-lH- isoindol-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, [l,2,4]Triazolo[l,5-a]pyridin-6-yl und 3H- Imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl, besonders bevorzugt Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, lH-Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl, l,2,3,4-Tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-7-yl, 2,3-Dihydro-lH-isoindol-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, [l,2,4]Triazolo-[l,5- a]pyridin-6-yl und 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl. 5-gliedriges Heteroaryl in der Definition des Restes R6 steht für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, besonders bevorzugt Triazolyl und Tetrazolyl, ganz besonders bevorzugt Tetrazolyl.
5-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R8 und R9 steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Dieser 5-gliedrige Heterocyclus steht zusammen mit dem Phenylring, an den er gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für 2,3-Dihydro-l- benzothiophen-5-yl, l ,3-Dihydro-2-benzothiophen-5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl, 1 ,3- Dihydro-2-benzofuran-5-yl, Indolin-5-yl, Isoindolin-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-5-yl, 2,3- Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl, l ,3-Dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l ,3-benzoxazol-5- yl, l ,3-Dihydro-2,l-benzothiazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l ,3-benzothiazol-5-yl, lH-Benzimidazol-5-yl, lH-Indazol-5-yl, l ,2-Benzoxazol-5-yl, Indol-5-yl, Isoindol-5-yl, Benzofuran-5-yl, Benzothiophen- 5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzothiophen-6-yl, l ,3-Dihydro-2-benzothiophen-6-yl, 2,3-Dihydro-l- benzofuran-6-yl, l ,3-Dihydro-2-benzofuran-6-yl, Indolin-6-yl, Isoindolin-6-yl, 2,3-Dihydro-lH- indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-6-yl, l ,3-Dihydro-2,l-benzoxazol-6-yl, 2,3-Dihydro- l ,3-benzoxazol-6-yl, l ,3-Dihydro-2,l-benzothiazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l ,3-benzothiazol-6-yl, 1H- Benzimidazol-6-yl, lH-Indazol-6-yl, l ,2-Benzoxazol-6-yl, Indol-6-yl, Isoindol-6-yl, Benzofuran-6- yl und Benzothiophen-6-yl, besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl, 1H- Benzimidazol-6-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl und lH-Indazol-6-yl, ganz besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl und 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl. In den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist.
In den Formeln der Gruppe, die für R2 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Be- standteil der Bindung zu dem Atom, an das R2 gebunden ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
Rio für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R2 für 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C3-Alkylamino, oder R: für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R4 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder Benzyl steht, R5 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder Benzyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, : Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
Rio fur Wasserstoff oder Fluor steht, für 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, C1-C3- Alkylamino und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C3-Alkylamino, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht, R5 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,
Rio fur Wasserstoff steht,
R2 für 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Amino und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Amino, oder
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0001
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0002
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für Tetrazolyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
oder
für 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl steht,
wobei 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, R2 für Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl steht, wobei Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl und Tetrahydrochinolinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Amino, Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl, worin Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten Amino, oder
R2 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0001
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R4 für Wasserstoff oder Methyl steht, R5 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht, R3 für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0002
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
Rio fur Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, C1-C3- Alkylamino, Ci-C3-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C3-Alkylamino, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0001
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R4 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,
Rio fur Wasserstoff steht, R2 für 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Amino, Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Amino, R3 für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000023_0002
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für Tetrazolyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, oder
R1 für 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl, lH-Benzimidazol-6- yl oder lH-Indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl und 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo,
R2 für Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 1H- Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl, l ,2,3,4-Tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl, 2,3-Dihydro-lH- isoindol-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, [l ,2,4]Triazolo-[l ,5-a]pyridin-6-yl oder 3H- Imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl steht, wobei Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 1H- Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl, l ,2,3,4-Tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl, 2,3-Dihydro-lH- isoindol-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, [l ,2,4]Triazolo-[l ,5-a]pyridin-6-yl und 3H- Imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Amino, Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl, worin Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten Amino,
R3 für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000024_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für Tetrazolyl steht, und R7 für Wasserstoff oder Fluor steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl, lH-Benzimidazol-6- yl oder lH-Indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl und 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl oder Tetrahydrochinolinyl steht, wobei Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl und Tetrahydrochinolinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Amino, Methyl, Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl, worin Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl substituiert sein können mit einem
Substituenten Amino.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 1H- Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl, l ,2,3,4-Tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl, 2,3-Dihydro-lH- isoindol-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, [l ,2,4]Triazolo-[l ,5-a]pyridin-6-yl oder 3H-
Imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl steht, wobei Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 1H- Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl, l ,2,3,4-Tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl, 2,3-Dihydro-lH- isoindol-5-yl, 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, [l ,2,4]Triazolo-[l ,5-a]pyridin-6-yl und 3H- Imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Amino, Methyl, Ethyl, n-
Propyl, iso-Propyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl, worin Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten Amino.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht, und
R5 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste -Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina- tionen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei die Verbindungen der Formel
Figure imgf000027_0001
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan.
Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Chlorwasserstoff in Dioxan. Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
[A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000028_0001
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Q1 für -B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder steht, mit Verbindungen der Formel
X1 R2 (IV), in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und X1 für Brom oder Iod steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000028_0002
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und X2 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel Q— R2 (VI), in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
Q2 für -B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 K+ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder
[C] Verbindungen der Formel
Figure imgf000029_0001
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
H2N— R1 in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, 1 ,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden( 1 ,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1 : 1)], bevorzugt ist Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) , [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1 : 1)].
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium-tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumacetat oder eine Mischung aus Kaliumacetat und Natriumcarbonat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangs Verbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangs Verbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'- Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl- 1 ,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotria- zol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol-l-yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Ethyl-cyan(hydroxy- imino)acetat (Oxyma), oder (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino- morpholino-carbenium hexafluorophosphat (COMU), oder N-[(Dimethylamino)(3H- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat, oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]- N-methylmethan-aminium-hexafluorophosphat oder 2,4,6-Tripropyl-l ,3,5,2,4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (T3P).
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopro- pylethylamin.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangs Verbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (V) mit 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar. Durch Hydroylse im sauren Milieu erhält man die entsprechenden Boronsäuren. Durch Aufarbeitung mit Kaliumhydrogendifluorid-Lösung (KHF2-Lösung) erhält man die entsprechenden Trifluorborate. Katalysatoren sind beispielsweise für die Borylierung von Arylhalogeniden übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, 1 ,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden( 1 ,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1 : 1)], bevorzugt sind Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- oder Natrium-tert.-butylat, Cäsiumfluorid, Kaliumphosphat oder Kaliumphenolat, bevorzugt ist Kaliumacetat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Literatur: K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 oder T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34. Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000033_0001
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, und X2 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VIII) in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangs Verbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000034_0001
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X3 für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethylether, Methyl-tert-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000035_0001
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, X3 für Methyl oder Ethyl steht, und X4 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VI) unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangs Verbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.
Schema 1:
Figure imgf000036_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinproteasen FXIa und Kallikrein und gegebenenfalls Plasmin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnungskaskade und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen. Hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Plasmin Aktivität kommt es zur Hemmung der Fibrinolyse. Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen. Zu den„thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembo- lischer Hirnschlag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder akutes Nierenversagen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der von Demenzerkrankungen, wie z. B. der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht. Der Begriff„pulmonale Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind. Als Beispiele seien genannt, die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH). Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (APAH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen. Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler.
Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen. Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht.
Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen.
Bei der DIC kommt es an der Oberfäche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder veretztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Dieses kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert werden. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Hyperfibrinolyse in Betracht. Durch die Prophylaxe und/oder Behandlung kann ein starker perioperativer Blutverlust reduziert oder aufgehoben werden. Starke Blutungen treten bei schweren Operationen, wie z. B. Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Transplantationen oder Hysterektomie, sowie bei Trauma, bei haemorrhagischem Schock oder bei postpartaler Hämorrhagie auf. In den zuvor genannten Indikationen kann es perioperativ zum Einsatz von extrakorporalen Kreislaufsytemen oder Filtersystemen, wie z.B. Herzlungenmaschine, Hemofiltration, Hämodialyse, extrakorporale Membranoxygenierung oder ventrikuläres Unterstützungssystem, wie z.B. Kunstherz, kommen. Dies erfordert zudem eine Antikoagulation, wozu die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich auch zur Antikoagulation während des Nierenersatzverfahren beispielsweise bei kontinuierlich veno-venöser-Hämofiltration oder intermittierender Hämodialyse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagu- lation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravastatin (Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvastatin (Lipitor);
Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor- Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisarta, oder ß-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-B locker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat;
Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen- Aktivator (t-PA), Streptokinase, Reteplase und Urokinase; antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675; direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088 und SSR-182289A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT- 986 und prodrug BIBT-1011), Hirudin; direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), Idraparinux und Fondaparinux;
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel,
Vorapaxar;
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban;
• sowie Antiarrhythmika; · verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des mikrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie;
• Vasopressoren wie beispielsweise Norepinephrine, Dopamine und Vasopressin;
• Inotrope Therapie wie beispielsweise Dobutamin;
• Kortikosteroide wie beispielsweise Hydrokortison und Fludrokortison; · rekombinantes humanes aktivierte Protein C wie beispielsweise Xigris;
• Blutprodukte wie beispielsweise Ery throzytenkonzen träte, Thrombozytenkonzentrate,
Erythropietin und Fresh Frozen Plasma.
Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Kompo- nenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die parenterale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele Abkürzungen: bs / br. s. breites Singulett (bei NMR)
bd breites Duplett (bei NMR)
cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett vom Dublett (bei NMR)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett vom Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie -gekoppelte Massenspektrometrie m Multiplett (bei NMR)
M molar
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
N normal
NMR Kernresonanzspektrometrie
q Quartett (bei NMR)
quant. quantitativ
quint Quintett (bei NMR)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie HPLC- und LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A— > 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Methode 4 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 6 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 7 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 8 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 9 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 10 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 11 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 13 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — > 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 14 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10 0% A— > 2.75 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 15 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Methode 16 (LC-MS : System: MS Agilent 6110A; HPLC: Agilent 1200 Series; UV DAD; Säule: Chromolith Flash RP-18e 25-2 mm; Eluent A: Wasser mit 0.0375% Trifluoressigsäure, Eluent B: Acetonitril mit 0.0186% Trifluoressigsäure; Gradient: 0.0 min 95% A bis 0.80 min 5% A bis 1.20 min 5% A bis 1.21 min 95% A bis 1.50 min 95% A; Fluß: 1.5 ml/min; Temperatur: 50°C; UV- Detektion: 220 nm und 254 nm.
Methode 17 (LC-MS : Instrument: Agilent 1200 Series, 1956AMSD; Säule: X Bridge C18, 2.1 mm x 50 mm, 5 μηι; Eluent A: 0.05% wässriger Ammonik in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95% A bis 0.40 min 95% A bis 3.40 min 90% A bis 4.0 min 0% A bis 4.01 min 95% A; Fluß: 0.8 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 220 nm und 254 nm.
Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein Gerät vom Typ Biotage™ Initiator verwendet.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden. Schwächere Salze können durch Zugabe von etwas Hydrochlorid in die entsprechenden Chloride überführt werden.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungseise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "X CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Wenn die Ausgangsverbindungen und Beispiele als zentralen Baustein ein L-Phenylalanin-Derivat enthalten, ist das entsprechende Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben. Wenn nicht weiter angegeben, wurde nicht überprüft, ob in Einzelfällen bei der Kupplung der L-Phenylalanin- Intermediate mit dem Amin H2N-R1 eine teilweise Epimerisierung des Stereozentrums stattfand. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)- Enantiomer vorliegen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer.
Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
Methyl-4-brom-N- [(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat
Figure imgf000050_0001
Eine Lösung von Methyl-4-brom-L-phenylalaninat (250 g, 874 mmol) und trans-4-{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (225 g, 874 mmol) in Essigsäureethylester (5012 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (381 ml, 2186 mmol) versetzt. Die Suspension wurde tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 766 ml, 1312 mmol) versetzt und dann 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingerührt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, und wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 420 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.68 - 0.92 (m, 2 H), 1.04 - 1.32 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.73 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.78 - 2.90 (m, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 1 H), 6.72 - 6.85 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+.
Beispiel 2A
4-Brom-N- [(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L-phenylalanin
Figure imgf000051_0001
Eine Lösung von Methyl-4-brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalaninat in Tetrahydrofuran (3000 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (72 g, 3015 mmol) in Wasser (600 ml) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 284 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.71 - 0.90 (m, 2 H), 1.22 (d, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.73 (m, 5 H), 2.03 (m, 1 H), 2.67 - 2.88 (m, 3 H), 2.95 - 3.09 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 12.65 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 481 [M-H]\
Beispiel 3A
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H- tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
Figure imgf000051_0002
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (11 g, 22 mmol) und 4-(2H-Tetrazol-5-yl)anilin (4 g, 24 mmol) in DMF (161 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (9.6 ml, 55 mmol) versetzt. Die Suspension wurde bei 0°C tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid- Lösung (50% in DMF, 16.9 g, 27 mmol) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (13000 ml) eingerührt und dreimal mit Wasser (jeweils 1570 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 11.4 g (78% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.67 - 0.90 (m, 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 1 H), 4.55 - 4.74 (m, 1 H), 6.01 - 6.02 (m, 1 H), 6.69 - 6.84 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.64 - 7.76 (m, 2 H), 7.88 - 7.99 (m, 2 H), 8.03 - 8.14 (m, 1 H), 10.25 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 624 [M-H]\ Beispiel 4A
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(3- 2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid
Figure imgf000052_0001
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (1500 mg, 3 mmol) und 6-Amino-l ,2-dihydro-3H-indazol-3-on (555 mg, 24 mmol) in Essigsäureethylester (21 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.4 ml, 7.8 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6- trioxid-Lösung (50% in DMF, 2.2 ml, 3.7 mmol) und bis zur Lösung mit DMF versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, zweimal mit Wasser und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Der Rückstand wurde zweimal mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Das Rohprodukt wurde mit Methanol ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 202 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe): δ = ppm 0.69 - 0.89 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.67 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (m, 3 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 4.54 - 4.75 (m, 1 H), 6.68 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.84 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 11.08 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+. Beispiel 5A
Figure imgf000053_0001
4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
Figure imgf000053_0002
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (10 g, 20.7 mmol) und 3-Fluor-4-(2H-tetrazol-5-yl)anilin (4.1 g, 22.8 mmol) in Essigsäureethylester (210 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (10.8 ml, 62.1 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6- trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 32.9 g, 52 mmol) versetzt, die Reaktionsmischung 2 h refluxiert und dann 48 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff über eine Fritte abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3.97g (30% d. Th.) der Titelverbindung. ^-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.81 (m, 2 H), 1.06 - 1.29 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.46 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.87 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 4.53 - 4.72 (m, 1 H), 6.65 - 6.79 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.83 (dd, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 645.3 [M+H]+. Beispiel 6A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)aniino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5- tetramethyl- 1 , 3 ,2-dioxaborolan-2-yl)-N- [4-(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
Figure imgf000054_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid (4.1 g, 6.5 mmol) und 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'- bi-l ,3,2-dioxaborolan (2.5 g, 9.8 mmol) wurden in 41 ml DMSO gelöst, mit Argon entlüftet und überschichtet. Die Reaktionsmischung wurde mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichlo alladium(II) (267 mg, 0.16 mmol) und Kaliumacetat (1.9 g, 19.6 mmol) versetzt und 24 h bei 110°C und 30 min bei 150°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 674.6 [M+H]+.
Beispiel 7A
N-a//?Äa-[(ira«s-4-{ [(te^Butoxycar^
b] pyridin-5 -yl) -N- [4-(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Trifluor acetat
Figure imgf000055_0001
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1 ,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 117 mg (0.48 mmol) 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin in 0.50 ml Ethanol getropft. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN wässriger Salzsäure versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Lauf mittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 92 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 664 [M+H-TFA]+. Beispiel 8A tert-Butyl- [(trans-4- { [(2S)-3-[4-(isochinolin-4-yl)phenyl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2H-tetrazol-5- yl)phenyl]aniino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat
Figure imgf000056_0001
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1 ,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 83 mg (0.48 mmol) Isochinolin-4-ylboronsäure in 0.54 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwas Methanol versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 72 mg (52% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 673 [M-H-TFA]".
Beispiel 9A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(3-methyl-2-oxo- 2, 3 -dihydro- 1 H-benzimidazol-5 -yl)-N- [4-(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
Figure imgf000057_0001
Eine Lösung von 150 mg (0.23 mmol) 4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)- annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H etrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 98 mg (0.47 mmol) l-Methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l ,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-οη in 2.5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden mit 0.36 ml (0.72 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 35 mg (0.05 mmol) von l, l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 30 min bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Es wurden nochmals 17.5 mg (0.03 mmol) von 1 ,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid zugesetzt und die Mischung 30 min bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Die Reaktionslösung wurde über Kieselgur filtriert, zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und mit 10%iger Zitronensäurelösung versetzt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in Dichlormethan angeschlämmt, filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 30 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.71 - 0.91 (m, 2 H), 1.03 - 1.28 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H),
1.68 (m, 3 H), 2.00 - 2.19 (m, 1 H), 2.69 - 2.80 (m, 3 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.03 - 3.16 (m, 1 H),
2.69 - 2.80 (m, 3 H), 4.59 - 4.80 (m, 1 H), 6.67 - 6.84 (m, 1 H), 7.06 - 7.21 (m, 2 H), 7.25 - 7.43 (m, 3 H), 7.54 (d, 2 H), 7.82 (d, 2 H), 7.99 (d, 2 H), 8.08 - 8.24 (m, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.91 (s, 1 H), 16.76 (br. s, 1 H) .
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIneg): m/z = 692 [M-H]" Beispiel 10A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(5-methyi benzimidazol-6-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Figure imgf000058_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und teri-Butyl-5-methyl-6-(4,4,5,5- tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol-l-carboxylat (128 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 34 mg (21 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 678.5 [M+H-HC1]+.
Beispiel IIA N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2,4- dimethoxypyrinndin-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Trifluoracetat
Figure imgf000059_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (250 mg, 0.04 mmol) wurde in Dimethyoxyethan (3.6 ml) gelöst, entgast, und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (46 mg, 40 μηιοΐ), 2N wässriger Natriumcarbonatlösung (3 ml) und (2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl)boronsäure (220 mg, 1.2 mmol) in Ethanol (1.35 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h relluxiert und abgekühlt. Dann wurden nochmals (2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl)boronsäure (220 mg, 1.2 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (46 mg, 40 μηιοΐ), 2N wässrige Natriumcarbonatlösung (1 ml) zugegeben und 3 h relluxiert. Es wurde filtriert und chromatographisch via HPLC (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt. Man erhielt 160 mg (42% d. Th., 85% Reinheit) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 686 [M+H-TFA]+. Beispiel 12A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(lH-indazol-4- yl)-N- [4-(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
Figure imgf000059_0002
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.02 mmol) und lH-Indazol-4-ylboronsäure (97 mg, 0.6 mmol) wurden in Dimethylformamid (2.5 ml) gelöst, entgast, und mit 1 ,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium(II) (35 mg, 48 μηιοΐ) und 2N wässriger Natriumcarbonatlösung (2.5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 120°C erwärmt und abgekühlt. Dann wurden nochmals lH-Indazol-4-ylboronsäure (32 mg, 0.02 mmol) und 1 ,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium(II) (18 mg, 24 μηιοΐ) zugesetzt und 1.5 h bei 120°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde über Kieselgur filtriert, zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und mit 10%iger Zitronensäurelösung versetzt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in Essigsäureethylester angeschlämmt, filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 78 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 12): Rt = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 664 [M+H]+. Beispiel 13A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(5-methyl-lH- benzinndazol-6-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid
Figure imgf000060_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo- 2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und teri-Butyl-5-methyl-6- (4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol-l-carboxylat (135 mg, 0.37 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (77 mg, 0.73 mmol) und Wasser (0.37 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 23 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 665 [M+H]+. Beispiel 14A teri-Butyl- [(trans-4- { [(25)- 1 -oxo-3-[4-(2-oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinolin-7-yl)phenyl] - 1 - { [4-(2H- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat
Figure imgf000061_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (2-Oxo-l, 2,3,4- tetrahydrochinolin-7-yl)boronsäure (69 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 59 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 692.3[M+H]+.
Beispiel 15A teri-Butyl-[(ira«i-4-{ [(25)-3-(2'-cyan-3'-fluorbiphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4-(2H-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat
Figure imgf000062_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (300 mg, 0.48 mmol) und 2-Fluor-6-(4,4,5,5- tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitril (177 mg, 0.72 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (3.6 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (55 mg, 48 μηιοΐ), Natriumcarbonat (152 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.7 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 103 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 666.3 [M+H]+. Beispiel 16A
4-(3-Anήno-lH ndazol-4-yl)-N-α//7 ^α-[(^ra«ί-4-{ [(^er butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Figure imgf000062_0002
teri-Butyl-[(ira«i-4-{ [(25)-3-(2'-cyan-3'-fluorbiphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4-(2H-tetrazol-5-yl)- phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat (103 mg, 0.15 mmol) und Hydrazin (141 mg, 1.5 mmol) wurden in Ethanol (3.5 ml) gelöst und 3 h bei 100°C gerührt. Daraufhin wurde Hydrazin (86 mg, 0.9 mmol) zugegeben und 4 h bei 100°C gerührt. Daraufhin wurde Hydrazin (283 mg, 3.1 mmol) zugegeben und 16 h bei 110°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 17 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 678.3 [M+H]+.
Beispiel 17A teri-Butyl- { [trans-4-( { (25)-l - { [3-fluor-4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } - 1 -oxo-3-[4-(2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)phenyl]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
Figure imgf000063_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[3-fluor- 4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (2-Oxo-l, 2,3,4- tetrahydrochinolin-7-yl)boronsäure (70 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methodel l) gereinigt. Man erhielt 53 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 710.3 [M+H]+. Beispiel 18A
4-(l-{2-[(te^Butoxycarbonyl)annno]ethyl}-lH-benzinndazol-5-yl)-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid
Figure imgf000064_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und teri-Butyl-{2-[5-(4,4,5,5- tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]ethyl}carbamat (139 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 50 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 805.4 [M+H]+ Beispiel 19A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2,4-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Figure imgf000065_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (2,4-Dioxo-l , 2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-yl)boronsäure (56 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 30 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 657.3 [M+H]+. Beispiel 20A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Figure imgf000065_0002
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (1 -Methyl- lH-benzimidazol- 6-yl)boronsäure (63 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 27 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 677.3 [M+H]+.
Beispiel 21A N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(l-methyl-lH- benzimidazol-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Figure imgf000066_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (1 -Methyl- lH-benzimidazol- 5-yl)boronsäure (63 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 11 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 677.3 [M+H]+. Beispiel 22A
N-a//?Äa-[(ira«s-4-{ [(te^Butoxycar^
benzimidazol-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Figure imgf000067_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (2-Methyl-lH-benzimidazol- 5-yl)boronsäure (63 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 23 mg (14% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 677.3 [M+H]+.
Beispiel 23A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(5-methyl-lH- indazol-4-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Figure imgf000068_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(ie^butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (5 -Methyl- lH-indazol-4- yl)boronsäure (63 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 20 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 677.3 [M+H]+. Beispiel 24A
4-(l-Benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid
Figure imgf000068_0002
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)aniino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5- tetramethyl-1 ,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (200 mg, 0.30 mmol) und l-Benzyl-5-brompyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (100 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (34 mg, 30 μηιοΐ), Natriumcarbonat (157 mg, 1.48 mmol) und Wasser (0.45 ml, 25 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt. Nach Zugabe von l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium(II) wurde 60 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 25 mg (11 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 747.4 [M+H]+.
Beispiel 25A
Figure imgf000069_0001
,3-dimethyl- 2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrinndin-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Figure imgf000069_0002
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5- tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (200 mg, 0.30 mmol) und 5-Brom-l ,3-dimethylpyrimidin-2,4(lH,3H)-dion (78 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (34 mg, 30 μηιοΐ), Natriumcarbonat (157 mg, 1.48 mmol) und Wasser (0.45 ml, 25 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 14 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 685.3 [M+H]+. Beispiel 26A
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2- 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid
Figure imgf000070_0001
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (5000 mg, 10 mmol) und 5-Amino-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (1851 mg, 12 mmol) in Essigsäureethylester (70 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (4.5 ml, 26 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l , 3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 7898 mg, 12 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid (20 ml) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (600 ml) eingerührt, dreimal mit Wasser (300 ml) und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (250 ml) gewaschen. Der Niederschlag in der organischen Phase wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde entfernt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4021 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ ppm = 0.68 - 0.89 (m, 2 H), 1.17 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.66 (m, 4 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.74 (m, 3 H), 2.93 - 3.07 (m, 1 H), 3.98 - 4.09 (dd, 1 H), 4.52 - 4.66 (dd, 1 H), 6.72 - 6.88 (m, 2 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 8.10 (d, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 612 [M-H]" Beispiel 27A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2- dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L- phenylalaninamid
Figure imgf000071_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo- 2,3-dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (5.0 g, 8.14 mmol) und 4,4,4',4',5,5,5',5'- Octamethyl-2,2'-bi-l ,3,2-dioxaborolan (3.1 g, 12.2 mmol) wurden in 60 ml DMSO gelöst, mit 1 ,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen-dichlo alladium(II) (332 mg, 0.4 mmol) und Kaliumacetat (2.4 g, 24.4 mmol) versetzt und 4 h bei 110°C gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 662.5 [M+H]+.
Beispiel 28A
5-Brom-2-isopropyl-6-methyl- 1 H-benzimidazol
Figure imgf000071_0002
4-Brom-5-methylbenzen-l ,2-diamin (5.0g, 23.6 mmol) und Isobutyraldehyd (2.13, 28.4 mmol) wurden in 75 ml Ethanol gelöst und mit Kobalthydroxid (220 mg, 2.4 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde offen über Nacht gerührt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via Kieselgel (Biotage Isolera, SNAP 340 g, Laufmittel Hexan/Essigsäureethylester 7/3) gereinigt. Man erhielt 1.8 g (30% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 255.0 [M+H]+. Beispiel 29A
2-Isopropyl-6-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol
Figure imgf000072_0001
5-Brom-2-isopropyl-6-methyl-lH-benzimidazol (120 mg, 0.47 mmol) und 4,4,4',4',5,5,5',5'- Octamethyl-2,2'-bi-l ,3,2-dioxaborolan (181 mg, 0.71 mmol) wurden in 2 ml DMSO gelöst, mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen-dichlorpalladium(II) (19 mg, 0.024 mmol) und Kaliumacetat (140 mg, 1.42 mmol) versetzt und 2 h bei 110°C gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 301.2 [M+H]+.
Beispiel 30A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-isopropyl-6- methyl-lH-benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalaninamid
Figure imgf000072_0002
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenyl- alaninamid (2.0 g, 3.0 mmol) und 5-Brom-2-isopropyl-6-methyl-lH-benzimidazol (842 mg, 3.33 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (18 ml) gelöst und mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichlo alladium(II) (123 mg, 150 μηιοΐ), Natriumcarbonat (961 mg, 9.1 mmol) und Wasser (4.6 ml, 252 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der Rückstand abfiltriert, getrocknet und chromatographisch via Kieselgel (Biotage Isolera, SNAP ΝΗ 375 g, Laufmittel Hexan/Essigsäureethylester/Methanol) gereinigt. Man erhielt 391 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 708.5 [M+H]+. Beispiel 31A
6-Brom-2-cyclopropyl-5-methyl-lH-benzimidazol
Figure imgf000073_0001
4-Brom-5-methylbenzen-l ,2-diamin (0.5 g, 2.3 mmol) und Cyclopropancarboxaldehyd (207 mg, 2.8 mmol) wurden in 7.5 ml Ethanol gelöst und mit Kobalthydroxid (22 mg, 0.24 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde offen über Nacht gerührt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (2x Labomatic Pumpe HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus Chromatorex C18 10 μηι 125 mm x 30 mm + 250 mm x 50.8 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Vol. Ammonik (32%ig), Eluent B: Methanol, Gradient: 0-12 min 70-100% B ; Fluss: 100 ml/min) gereinigt. Man erhielt 184 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 253.0 [M+H]+.
Beispiel 32A
N-[(^ra«ί-4-{ [(^er Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenylalanin
Figure imgf000074_0001
4-Brom-N- [(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L-phenylalanin (3.6 g, 7.4 mmol) und 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan (2.8 g, 11.2 mmol) wurden in 50 ml DMSO gelöst, mit l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocen-dichlo alladium(II) (304 mg, 0.37 mmol) und Kaliumacetat (2.2 g, 22.3 mmol) versetzt und 5 h bei 110°C gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 531.4 [M+H]+. Beispiel 33A
N-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-cyclopropyl-5- methyl- lH-benzimidazol-6-yl)-L-phenylalanin
Figure imgf000074_0002
N-[(^ra«ί-4-{ [(^er Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenylalanin (2.17 g, 4.1 mmol) und 6-Brom-2-cyclopropyl-5-methyl- lH-benzimidazol (1.13 g, 4.5 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (30 ml) gelöst und mit 1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen-dichlo alladium(II) (334 mg, 409 μηιοΐ), Natriumcarbonat (1.3 g, 12.3 mmol) und Wasser (6.2 ml, 341 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Aluminiumoxid filtriert und chromatographisch via HPLC (Instrument: Labomatic HD3000, AS-3000, Labcol Vario 4000 Plus, Knauer DAD 2600; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 150 mm x 50 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Vol. Ammoniak (32%ig), Eluent B : Acetonitril; Gradient: 0.00-1.00 min 10% B (Fluss: 50 bis >150 ml/min), 1.00-8.00 min 10-40% B (Fluss: 150 ml/min), Temperatur: RT; UV-Detektion: 254 nm) gereinigt. Man erhielt 665 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 575.4 [M+H]+.
Beispiel 34A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(7-chlor-2-
2,3-dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-4-(2-cyclopropyl-6-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid
Figure imgf000075_0001
Eine Lösung von N-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2- cyclopropyl-5-methyl-lH-benzimidazol-6-yl)-L-phenylalanin (150 mg, 0.26 mmol) und 6-Amino- 4-chlor-l ,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (53 mg, 0.29 mmol) in Essigsäureethylester (3 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.1 ml, 0.8 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 0.5 g, 0.8 mmol) versetzt und 3 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt, am Hochvakuum getrocknet und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 29 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 740.5 [M+H]+.
Beispiel 35A
6-Brom-2-cyclopropyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Figure imgf000076_0001
2,3-Diamino-5-brom-6-methylpyridin (250 mg, 1.2 mmol) und Cyclopropancarboxaldehyd (104 mg, 1.45 mmol) wurden in 4 ml Ethanol gelöst und mit Kobalthydroxid (12 mg, 0.12 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via Biotage Isolera (SNAP 25, Gradient Hexan/Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhielt 207 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 254.0 [M+H]+.
Beispiel 36A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-cyclopropyl- 5-methyl- 1 H-imidazo [4,5-b]pyridin-6-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro- 1 H-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid
Figure imgf000076_0002
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenyl- alaninamid (484 mg, 0.73 mmol) und 6-Brom-2-cyclopropyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (203 mg, 0.8 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (4.5 ml) gelöst und mit 1 ,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen-dichlo alladium(II) (30 mg, 36 μηιοΐ), Natriumcarbonat (233 mg, 2.6 mmol) und Wasser (1.1 ml, 61 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der Rückstand abfiltriert, in Tetrahydrofuran aufgeschlemmt, abgesaugt, getrocknet und als Rohprodukt weiter umgesetzt. Man erhielt 471 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 707.5 [M+H]
Beispiel 37A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-cyclopropyl- 6-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(4-iluor-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L- phenylalaninamid
Figure imgf000077_0001
Eine Lösung von N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2- cyclopropyl-5-methyl-lH-benzimidazol-6-yl)-L-phenylalanin (150 mg, 0.26 mmol) und 6-Amino- 4-lluor-l ,2-dihydro-3H-indazol-3-on (48 mg, 0.29 mmol) in Essigsäureethylester (3 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.1 ml, 0.8 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6- Tripropyl-l ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 0.5 g, 0.8 mmol) versetzt und 5 h unter Rücklluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt, am Hochvakuum getrocknet und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 35 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 724.5 [M+H]+.
Beispiel 38A
6-Brom-5 -chlor-2-cyclopropyl- 1 H-benzimidazol
Figure imgf000077_0002
4-Brom-5-chlorbenzen-l ,2-diamin (0.5 g, 2.15 mmol) und Cyclopropancarboxaldehyd (184 mg, 2.6 mmol) wurden in 7 ml Ethanol gelöst und mit Kobalthydroxid (22 mg, 0.24 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde offen über Nacht gerührt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via Biotage Isolera (SNAP 50, Gradient Hexan/Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhielt 582 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 273.0 [M+H]+. Beispiel 39A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(6-chlor-2- cyclopropyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid
Figure imgf000078_0001
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo-2,3- dmydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenyl- alaninamid (170 mg, 0.26 mmol) und 6-Brom-5-chlor-2-cyclopropyl-lH-benzimidazol (76.5 mg, 0.28 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)- ferrocen-dichlorpalladium(II) (21 mg, 26 μηιοΐ), Natriumcarbonat (82 mg, 0.77 mmol) und Wasser (0.39 ml, 21.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der Rückstand abfiltriert, im Vakuum getrocknet und als Rohprodukt weiter umgesetzt. Man erhielt 120 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 726.4 [M+H]+. Beispiel 40A
2,2,3, 3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]propansäure
Figure imgf000079_0001
4-Nitrobenzolcarboximidohydrazid (1.22 g, 6.8 mmol) wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 3,3,4,4-Tetrailuordihydrofuran-2,5-dion (3.5 g, 20.3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 min bei RT gerührt, mit 50 ml Acetonitril versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.72 min; MS (ESIneg): m/z = 333.1 [Μ-Η]".
Beispiel 41A 3-[5-(4-Aminophenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrailuorpropansäure
Figure imgf000079_0002
2,2,3, 3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]propansäure (2.3 g, 69 mmol) wurde in 115 ml Methanol gelöst, mit Ammoniumformiat (1.74 g, 27.5 mmol) und Palladium/Kohle (10%ig, 732 mg, 0.7 mmol) versetzt und 30 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt und als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 305.0 [M+H]+.
Beispiel 42A
3- { 5-[4-( { - rom-N-[(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L- phenylalanyl } amino)phenyl]- 1H-1 ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure
Figure imgf000080_0001
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (1 g, 2.1 mmol) und 3-[5-(4-Aminophenyl)-lH-l ,2,4-triazol-3-yl]- 2,2,3, 3-tetralluorpropansäure (1.38 g, 23 mmol, 50%ig) in Essigsäureethylester (125 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.1 ml, 6.2 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4,6-Tripropyl- l ,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 3.66 ml, 6.2 mmol) versetzt und 3 h relluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.74 g (quant.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 767 [M-H]\
Beispiel 43A
3-{ 5-[4-({N-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-isopropyl- 6-methyl-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalanyl}amino)phenyl]-4H-l ,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3- tetrafluorpropansäure
Figure imgf000080_0002
3- { 5-[4-( { - rom-N-[(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L- phenylalanyl}amino)phenyl]-lH-l,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-tetrafluo ropansäure (150 mg, 0.2 mmol) und 2-Isopropyl-6-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol (64 mg, 0.2 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2.5 ml) gelöst und mit 1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen-dichlo alladium(II) (16 mg, 19.5 μηιοΐ), Natriumcarbonat (62 mg, 0.6 mmol) und Wasser (0.3 ml, 16 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über deaktiviertes Aluminiumoxid filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 16 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 863.6 [M+H]+. Beispiel 44A
4- Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[2- (pentafluorethyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-L-phenylalaninamid
Figure imgf000081_0001
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (4.4 g, 9.0 mmol) und 2-(Pentafluorethyl)-lH-benzimidazol-6-amin (2.5 g, 10 mmol) in Essigsäureethylester (120 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (3.8 ml, 27.1 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6- trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 16 ml, 27.1 mmol) versetzt und 4 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 5.1 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 718.2 [M+H]+.
Beispiel 45A
Figure imgf000081_0002
[(^er Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-isopropyl-6- methyl- 1 H-benzinridazol-5 -yl)-N- [2-(p^
Figure imgf000082_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[2- (pentafluorethyl)-lH-benzimidazol-6-yl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.2 mmol) und 2- Isopropyl-6-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol (69 mg, 0.23 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2.7 ml) gelöst und mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichlo alladium(II) (17 mg, 21 μηιοΐ), Natriumcarbonat (66 mg, 0.63 mmol) und Wasser (0.32 ml, 17.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über deaktiviertes Aluminiumoxid filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 18 mg (11 % d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 810.5 [M+H]+.
Beispiel 46A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-cyclopropyl- 6-methyl- 1 , 3 -benzoxazol-5 -yl)-N- [4-( 1 H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
Figure imgf000082_0002
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 2-Cyclopropyl-6-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l ,3-benzoxazol (79 mg, 0.26 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (3.0 ml) gelöst und mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichlorpalladium(II) (19 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über deaktiviertes Aluminiumoxid filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 74 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 719.5 [M+H]+. Beispiel 47A
3-Fluor-4-methylbenzol- 1 ,2-diamin
Figure imgf000083_0001
2-Fluor-3-methyl-6-nitroanilin (4.50 g, 26.45 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst, mit Palladium/Kohle (1.0 g, 10%ig) versetzt und unter Wasserstoff-Atmosphäre (50 psi) bei RT für 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde via Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.63 g (98% d. Th.) der Titelverbindung. Diese wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.097 min; m/z =141.1 (M+H)+.
Beispiel 48A
2-Cyclobutyl-4-fluor-5 -methyl- 1 H-benzimidazol
Figure imgf000083_0002
3-Fluor-4-methylbenzol-l ,2-diamin (1.81 g, 12.9 mmol) und Cyclobutancarbaldehyd (1.09 g, 12.9 mmol) wurden in Ethanol (20 ml) gelöst und mit Kobalthydroxid (120 mg, 1.29 mmol) versetzt. Die Mischung wurde offen bei RT für 18 h gerührt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via Kieselgel (Hexan/Essigsäureethylester Gradient 10: 1 zu 3: 1) gereinigt. Man erhielt 1.2 g der Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 16): Rt = 0.121 min; m/z =205.1 (M+H)+. Beispiel 49A
6-Brom-2-cyclobutyl-4-iluor-5 -methyl- 1 H-benzimidazol
Figure imgf000084_0001
2-Cyclobutyl-4-lluor-5 -methyl- 1 H-benzimidazol (2.54 g, 12.47 mmol) wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst und mit N-Bromsuccinimid (2.22 g, 12.47 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 12 h bei RT gerührt. Anschließend wurde wässrige gesättigte Ammoniumhydrogenchlorid- lösung zugegeben, die Phasen getrennt und die organische Phase zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt.
Beispiel 50A
2-Cyclobutyl-4-fluor-5-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol
Figure imgf000084_0002
Eine Lösung von 6-Brom-2-cyclobutyl-4-lluor-5-methyl-lH-benzimidazol (1.6 g, 5.65 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l ,3,2-dioxaborolan (2.0 g, 7.88 mmol) und Kaliumacetat (1.67 g, 17.02 mmol) in 1 ,4-Dioxan (16 ml) wurde mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichlorpalladium(II) (200 mg, 0.27 mmol) und versetzt und 12 h unter Rückfluß gerührt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: Pentan/Essigsäureethylester 2/1) gereinigt. Man erhielt 0.5g (27% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ ppm = 1.37 (s, 12H), 2.07 - 2.14 (m, 2H), 2.44 - 2.56 (m, 7H), 3.76- 3.80 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 9.38 (s, 1H).
LC-MS (Methode 17): Rt = 3.12 min; MS (ESIpos): m/z = 331.1 [M+H]+. Beispiel 51A N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-cyclobutyl-7- fluor-6-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid
Figure imgf000085_0001
4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo- 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 2-Cyclobutyl-4- fluor-5-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol (89 mg, 0.27 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (3.2 ml) gelöst und mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichlorpalladium(II) (20 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (78 mg, 0.73 mmol) und Wasser (0.37 ml, 20.3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 110°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über deaktiviertes Aluminiumoxid filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 65 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 738.5 [M+H]+.
Beispiel 52A teri-Butyl-{ [ira«i-4-({ (25)-3-[4-(6-methyl-l ,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)phenyl]-l- oxo-l-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]- methyl } carbamat
Figure imgf000086_0001
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo-2,3- dihydro-lH-benziniidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenyl- alaninamid (170 mg, 0.26 mmol) und 7-Brom-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin (64 mg, 0.28 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit l,l'-Bis(diphenylphosphino)- ferrocen-dichlorpalladium(II) (21 mg, 26 μηιοΐ), Natriumcarbonat (82 mg, 0.8 mmol) und Wasser (0.4 ml, 21 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 120°C gerührt, anschließend über deaktiviertes Aluminiumoxid filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 13 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 683.4 [M+H]+.
Beispiel 53A
Methyl-3- { 5 - [4-( { -brom-N-[(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - L-phenylalanyl } amino)phenyl]- 1H-1 ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluorpropanoat
Figure imgf000086_0002
4-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (1500 mg, 3.1 mmol) und Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3- tetrafluorpropanoat (1185 mg, 3.7 mmol) wurden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 2,4,6-Tripropyl- l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in DMF, 7.2 ml, 12.4 mmol) versetzt und 5 h bei 85°C gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und das Pyridin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit verdünnter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulphat und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel, Eluent: Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt. Man erhielt 1675 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.82 (m, 2 H), 1.05 - 1.30 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.68 (m, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 4.57 - 4.72 (m, 1 H), 6.72 - 6.82 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.73 - 7.81 (m, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 15.19 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m z = 785.4 [M+H]+.
Beispiel 54A Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-lH-l ,2,4-triazol-3-yl]propanoat
Figure imgf000087_0001
2,2,3, 3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-lH-l ,2,4-triazol-3-yl]propansäure (30.3 g, 90.8 mmol) wurde in Methanol (500 ml) gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) versetzt. Es wurde 22 h bei 65 °C gerührt. Dann wurden konzentrierte Schwefelsäure (5 ml) zugegeben und nochmals 22 h bei 65 °C gerührt. Es wurde bei RT Natriumhydrogencarbonat bis pH = 7 zugegeben, filtriert und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Pertrolether und Diethylether verrührt und dann filtriert. Man erhielt 31.6 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 349.1 [M+H]+.
Beispiel 55A Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-lH-l ,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat
Figure imgf000088_0001
Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat (24.0 g, 68.9 mmol) wurde in THF (370 ml) vorgelegt und unter Argonatmosphäre mit Palladium/Kohle (10%ig, 50% wasserfeucht) versetzt. Es wurde bei RT für 18 h mit Wasserstoff (1 bar) hydriert. Es wurde über Kieselgur filtriert und mit Dichlormethan/Methanol 9: 1 gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 21.7 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 319.1 [M+H]+.
Beispiel 56A
3- { 5-[4-({N-[(trans-4- { [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl] -4-(l -c dihydro- lH-isoindol-5-yl)-L-phenylalanyl } amino)phenyl]- 1H-1 ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3- tetrafluorpropansäure
Figure imgf000088_0002
Methyl-3- { 5 - [4-( { -brom-N-[(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - L-phenylalanyl}amino)phenyl]-lH-l,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat (125 mg, 0.16 mmol) und 5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoindolin-l-on (50 mg, 0.19 mmol) wurden in 1.3 ml Dimethylformamid gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (2M, 0.16 ml, 0.32 mmol) versetzt und entgast. Nach Zugabe von 12 mg (0.02 mmol) 1,1 '- Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)chlorid wurde das Reaktionsgemisch für 30 min bei 120°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch einen Milliporespritzenfilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 77 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 822.5 [M+H]+. Beispiel 57A
Figure imgf000089_0001
benzimidazol-6-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid
Figure imgf000089_0002
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2 -dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.244 mmol) und te^Butyl-5-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-benzimidazol- 1-carboxylat (122.4 mg, 0.342 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (2 ml) wurden Ethanol (0.8 ml), 2Ν wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.24 ml, 0.49 mmol) und [l ,l-Bis-(diphenylphosphino)- ferrocen]-dichlo alladium-dichlormethan-Komplex (10 mg, 0.012 mmol) gegeben. Es wurde 8 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 100°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in DMSO/Wasser/Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 48.3 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung (ca. 25% ohne Boc Schutzgruppe).
!H-NMR (400 MHz, DMSO-i/e): δ ppm 0.74 - 0.93 (m, 2 H), 1.09 - 1.30 (m, 4 H), 1.32 - 1.42 (m, 9 H), 1.61 (s, 11 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.24 - 2.31 (m, 3 H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 2.75 (s, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 4.72 - 4.82 (m, 1 H), 6.71 - 6.82 (m, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, 3 H), 7.53 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.11 - 8.26 (m, 1 H), 8.52 - 8.63 (m, 1 H), 9.29 - 9.38 (m, 1 H), 10.37 - 10.48 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 764 [M-H]" Beispiel 58A
Figure imgf000090_0001
(trifluormethyl)-lH-benzinndazol-6-yl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid
Zu ei
Figure imgf000090_0002
cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (80 mg, 0.13 mmol) und 2-Isopropyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(trilluormethyl)-lH- benzimidazol (51 mg, 0.143 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (2 ml) wurden Ethanol (0.66 ml), 2Ν wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.13 ml, 0.26 mmol) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)- ferrocen]-dichlo alladium-dichlormethan-Komplex (10.6 mg, 0.013 mmol) gegeben. Es wurde 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 100°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in DMSO/W asser/ Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilAVasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 18.6 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIneg): m/z = 760 [M-H]\
Beispiel 59A teri-Butyl-2-(4-chlor-2-iodbenzoyl)-2-isopropylhydrazincarboxylat
Figure imgf000091_0001
Eine Lösung von 4-Chlor-2-iodbenzoesäure (500 mg, 1.77 mmol) in Essigsäureethylester (3.5 ml) wurde mit teri-Butyl-2-isopropylhydrazincarboxylat (339 mg, 1.95 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (0.93 ml, 5.31 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl- l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 3.1 ml, 5.31 mmol) versetzt und dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO (ca. 3 ml) versetzt und der Essigsäureethylester wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Lauf mittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 411.7 mg (53% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 437 [M-H]\
Beispiel 60A teri-Butyl-6-chlor-2-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-l-carboxylat
Figure imgf000091_0002
Unter Argon wurden Caesiumcarbonat (424 mg, 1.30 mmol), 1 , 10-Phenanthrolin (16.8 mg, 0.093 mmol) und Kupfer(I)iodid (1.8 mg, 0.09 mmol) in einem Kolben vorgelegt und dazu wurde eine Lösung aus teri-Butyl-2-(4-chlor-2-iodbenzoyl)-2-isopropylhydrazincarboxylat (407.8 mg, 0.93 mmol) in DMF (1.2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei RT gerührt, dann auf Wasser gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit Flash- Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Essigsäureethylester/Cyclohexan, 1 :5). Die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 196.2 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+.
Beispiel 61A teri-Butyl-6- { 4- [(25)-2- { [(trans-4- { [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl } cyclohexyl)- carbonyl]annno}-3-(lH-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]phenyl}-2-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro- lH-indazol- 1 -carboxylat
Figure imgf000092_0001
Zu einer Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl] -N- 1 H-indazol-6-yl-4-(4,4,5 ,5-tetramethyl- 1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenylalaninamid (50 mg, 0.077 mmol) und teri-Butyl-6-chlor-2-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-l- carboxylat (26.4 mg, 0.085 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (1 ml) wurden Ethanol (0.33 ml), 2Ν wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.077 ml, 0.16 mmol) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)- ferrocen]-dichlo alladium-dichlormethan-Komplex (6.3 mg, 0.008 mmol) gegeben. Es wurde 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 100°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in DMSO/Wasser/Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 15.8 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 792 [M-H]" Beispiel 62A te^Butyl-6-(4-{(25)-2-{ [(ira«i-4-{ [(te^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- annno}-3-oxo-3-[(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)amino]propyl}phenyl)-2-isopropyl-3- oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-l-carboxylat
Figure imgf000093_0001
Zu einer Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan- 2-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.227 mmol) und teri-Butyl-6-chlor-2-isopropyl-3-oxo-2,3- dihydro-lH-indazol-l-carboxylat (77.5 mg, 0.249 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (3 ml) wurden Ethanol (1 ml), 2Ν wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.23 ml, 0.453 mmol) und [1,1-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen]-dichlorpalladium-dichlormethan-Komplex (18.5 mg, 0.023 mmol) gegeben. Es wurde 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 100°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in DMSOAVasser/Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein MiUiporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilAVasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 52.3 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m z = 808 [M-H]\
Beispiel 63A teri-Butyl-2-(4-brom-2-fluor-5-methylbenzoyl)-2-isopropylhydrazincarboxylat
Figure imgf000094_0001
Eine Lösung von 4-Brom-2-lluor-5-methylbenzoesäure (500 mg, 2.15 mmol) und DMF (0.05 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Oxalylchlorid versetzt und 1 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und nochmal mit Dichlormethan coevakuiert. Der Rückstand wurde in THF (7 ml) gelöst und mit N,N-Diisopropylethylamin (0.45 ml, 2.57 mmol) und teri-Butyl-2-isopropylhydrazincarboxylat (411 mg, 2.36 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit IN Salzsäure leicht sauer gestellt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 825 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 387 [M-H]\
Beispiel 64A
6-Brom-2-isopropyl-5-methyl-l ,2-dihydro-3H-indazol-3-on
Figure imgf000094_0002
Eine Lösung aus teri-Butyl-2-(4-brom-2-fluor-5-methylbenzoyl)-2-isopropylhydrazincarboxylat (785 mg, 2.02 mmol) in DMF (8 ml) wurde mit Natriumhydrid in Öl (60% ig, 97 mg, 2.42 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nochmal mit Natriumhydrid in Öl (60%ig, 81 mg, 2.02 mmol) versetzt und weitere 6 Tage bei RT nachgerührt. Zusätzliches Natriumhydrid in Öl (60%ig, 81 mg, 2.02 mmol) wurde dazu gegeben und das Gemisch wurde weitere 4 Tage nachgerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (150 ml) versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in DMSOAVasser/Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milhporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 289 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m z = 269 [M+H]+.
Beispiel 65A
Figure imgf000095_0001
methyl-3-oxo-2 -dihydro-lH-indazol-6-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid
Figure imgf000095_0002
Zu einer Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2- dioxaborolan-2-yl)-L-phenylalaninamid (100 mg, 0.151 mmol) und 6-Brom-2-isopropyl-5-methyl- l,2-dihydro-3H-indazol-3-on (44.7 mg, 0.166 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (2 ml) wurden Ethanol (0.7 ml), 2Ν wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.15 ml, 0.30 mmol) und [1 , 1-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen]-dichlorpalladium-dichlormethan-Komplex (12.3 mg, 0.015 mmol) gegeben. Es wurde 4 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 110°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in DMSOAVasser/Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milhporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilAVasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 70 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = min; MS (ESIneg): m/z = 722 [M-H]"
Beispiel 66A
6-Brom-4, 5 -difluor-2-isopropyl- 1 H-benzimidazol
Figure imgf000096_0001
Eine Lösung aus 5-Brom-3,4-difluorbenzol-l ,2-diamin (400 mg, 1.79 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde mit 2-Methylpropionaldehyd (0.20 ml, 2.15 mmol) und Kobaltdihydroxid (16.7 mg, 0.18 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wurde in DMSO/Wasser/Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 270.1 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 275 [M+H]+. Beispiel 67A
Figure imgf000096_0002
isopropyl-lH-benzinndazol-6-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid
Figure imgf000096_0003
Zu einer Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan- 2-yl)-L-phenylalaninamid (100 mg, 0.151 mmol) 6-Brom-4,5-difluor-2-isopropyl-lH-benzimidazol (45.7 mg, 0.166 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (2 ml) wurden Ethanol (0.7 ml), 2Ν wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.15 ml, 0.30 mmol) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- dichlo alladium-dichlormethan-Komplex (12.3 mg, 0.015 mmol) gegeben. Es wurde 4 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 110°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in DMSO/Wasser/Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 47 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min; MS (ESIneg): m/z = 728 [M-H]\ Beispiel 68A
6-Brom-2-cyclopropyl-7-methyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin
Figure imgf000097_0001
Eine Lösung aus Wasser (0.32 ml) und Trifluoressigsäure (4.2 ml) wurde auf -5°C gekühlt, mit Ethyl-N-[(mesitylsulfonyl)oxy]ethanimidat (2.29 g, 8.02 mmol) versetzt und 1 h bei RT nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eiswasser (20 ml) versetzt und anschließend mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die erhaltene Lösung wurde bei 0°C zu einer Lösung aus 5-Brom-4-methylpyridin-2- amin (l g, 1.79 mmol) in Dichlormethan (15 ml) getropft. Die Mischung wurde 1 h bei RT gerührt und anschließend mit Diethylether (20 ml) versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 1.22 g (57% d. Th.) l,2-Diamino-5-brom-4-methylpyridinium-2,4,6-trimethylbenzol- sulfonat. Eine Lösung aus l,2-Diamino-5-brom-4-methylpyridinium-2,4,6-trimethylbenzolsulfonat (580 mg, 1.44 mmol) und Cyclopropylcarbonsäureanhydrid (1.33 g, 8.65 mmol) in Pyridin (2.5 ml) wurde 8 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wurde in DMSO/Wasser/Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Lauf mittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 279 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]+.
Beispiel 69A
Figure imgf000098_0001
7-methyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-6-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid
Figure imgf000098_0002
Zu einer Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan- 2-yl)-L-phenylalaninamid (100 mg, 0.15 mmol) und 6-Brom-2-cyclopropyl-7- methyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin (42 mg, 0.17 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (2 ml) wurden Ethanol (0.7 ml), 2Ν wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.15 ml, 0.30 mmol) und [1,1-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen]-dichlorpalladium-dichlormethan-Komplex (12.3 mg, 0.015 mmol) gegeben. Es wurde 4 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 110°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO und Acetonitril verdünnt, über ein MiUiporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 68 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIneg): m/z = 705 [M-H]" Beispiel 70A
5-Chlor-2-isopropyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Figure imgf000099_0001
Eine Lösung aus 6-Chlor-5-methylpyridin-2,3-diamin (400 mg, 2.28 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde mit 2-Methylpropionaldehyd (0.25 ml, 2.74 mmol) und Kobaltdihydroxid (21.2 mg, 0.23 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wurde in DMSOAVasser/Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilAVasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 323.4 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m z = 210 [M+H]+.
Beispiel 71A
Figure imgf000099_0002
methyl-3H-inndazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid
Figure imgf000099_0003
Zu einer Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan- 2-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 5-Chlor-2-isopropyl-6-methyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridin (52 mg, 0.25 mmol) in 1 ,2-Dimethoxyethan (3 ml) wurden Ethanol (1 ml), 2N wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.23 ml, 0.45 mmol) und [l ,l-Bis-(diphenylphosphino)- ferrocen]-dichlo alladium-dichlormethan-Komplex (18.5 mg, 0.023 mmol) gegeben. Es wurde in der Micro welle 3 h bei 120°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO/Wasser/Acetonitril verdünnt, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilAVasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 89 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 707 [M-H]\ Beispiel 72A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-isopropyl-6- methyl-lH-benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)phenylalaninamid
(Enantiomerengemisch)
Figure imgf000100_0001
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo-2,3- dmydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenyl- alaninamid (2.0 g, 3.0 mmol) und 5-Brom-2-isopropyl-6-methyl-lH-benzimidazol (842 mg, 3.33 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (18 ml) gelöst und mit l ,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichlo alladium(II) (123 mg, 150 μηιοΐ), Natriumcarbonat (961 mg, 9.1 mmol) und Wasser (4.6 ml, 252 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der Rückstand abfiltriert, getrocknet und chromatographisch via Kieselgel (Biotage Isolera, SNAP ΝΗ 375 g, Laufmittel Hexan/Essigsäureethylester/Methanol) gereinigt. Man erhielt 391 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-i/e): δ = ppm 0.72 - 0.89 (m, 2 H), 1.08 - 1.28 (m, 3 H), 1.34 (s, 9 H), 1.48 - 1.71 (m, 4 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.84 - 2.94 (m, 1 H), 3.02 - 3.16 (m, 2 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 6.74 - 6.79 (m, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 7.21 (d, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 8.04 - 8.10 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 9.91 - 9.99 (m, 1 H), 10.45 - 10.50 (m, 1 H), 10.52 - 10.58 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m z = 708.5 [M+H]+.
Beispiel 73A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-isopropyl-6- methyl-lH-benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-D-phenylalaninamid (Enantiomer 1)
Figure imgf000101_0001
Enantiomerentrennung von 72 mg des Enantiomerengemisches aus Beispiel 72A ergab 16 mg der Titelverbindung (Enantiomer 1).
Chirale analytische HPLC: Rt = 2.6 min; Chirale HPLC: Rt = 6.8-7.6 min; 100% ee. Trennmethode (System: Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC): Säule: Chiralpak IC 5μηι 250 mm x 20 mm; Eluent: Hexan/Ethanol 70:30 + 0.1 % Diethylamin; Temperatur: RT; Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Analytik (Agilent 1260/ Agilent 1290): Säule: Chiralpak IC 3μηι 100 mm x 4.6 mm; Eluent: Hexan/Ethanol 70:30 + 0.1 % Diethylamin; Temperatur: 25°C; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Beispiel 73A
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-isopropyl-6- methyl-lH-benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-^^
(Enantiomer 2)
Figure imgf000102_0001
Enantiomerentrennung von 72 mg des Enantiomerengemisches aus Beispiel 72A ergab 18 mg der Titelverbindung (Enantiomer 2).
Chirale analytische HPLC: Rt = 3.8 min; Chirale HPLC: Rt = 8.3-9.2 min; 94.7% ee. Trennmethode (System: Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC): Säule: Chiralpak IC 5μηι 250 mm x 20 mm; Eluent: Hexan/Ethanol 70:30 + 0.1 % Diethylamin; Temperatur: RT; Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Analytik (Agilent 1260/ Agilent 1290): Säule: Chiralpak IC 3μηι 100 mm x 4.6 mm; Eluent: Hexan/Ethanol 70:30 + 0.1 % Diethylamin; Temperatur: 25°C; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Ausführungsbeispiele Beispiel 1
N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(5-methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl)-N- [4- (2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000103_0001
Eine Suspension von 34 mg (0.05 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(5-methyl-lH-benzimidazol-6-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.13 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.04 ml (0.15 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 27 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = ppm 0.81 - 0.98 (m, 2 H), 1.06 - 1.35 (m, 2 H), 1.38 - 1.61 (m, 2 H), 1.67 - 1.80 (m, 3 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.56 - 2.66 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.37 (d, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.80 (m, 5 H), 7.97 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.6 min; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H-HC1]+. Beispiel 2
N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(lH-pyrrolo[2 -b]pyridin
(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000104_0001
Eine Lösung von 88 mg (0.13 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid-Triflouracetat in 3.5 ml Dioxan wurde mit 0.5 ml (2.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der entstandene Feststoff wurde im Hochvakuum getrocknet. 77 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-1.01 (m, 2H), 1.13-1.37 (m, 2H), 1.40-1.68 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, IH), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, IH), 3.08-3.17 (m, IH), 4.67-4.77 (m, IH), 6.64 (s, IH), 7.44 (d, 2H), 7.55 (s, IH), 7.65 (d, 2H), 7.73-7.90 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.22-8.30 (m, 2H), 8.53 (s, IH), 10.59 (s, IH), 11.88 (bs, IH). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H-HC1] Beispiel 3
N-a//? za-{ [ira«s-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]car^
yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000105_0001
Eine Lösung von 65 mg (0.08 mmol) teri-Butyl-[(ira«i-4-{ [(25)-3-[4-(isochinolin-4-yl)phenyl]-l- oxo- 1 - { [4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat- Trifluoracetat in 2 ml Dioxan wurde mit 0.2 ml (0.83 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Es wurden nochmals 0.2 ml (0.83 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 53 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.88-1.01 (m, 2H), 1.15-1.37 (m, 2H), 1.43-1.69 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.05 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 4.77- 4.85 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.70-7.96 (m, 7H), 7.97-8.06 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 573 [M-H-HC1]" Beispiel 4
N-a//? za-{ [ira«s-4-(Annnomethyl)cycloh^
benzinndazol-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L^henylalaninaniid-Hydrochlorid
Figure imgf000106_0001
Eine Lösung von 30 mg (0.04 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(3-methyl-2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2.00 ml (8.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 27 mg (90% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.93 (m, 2 H), 1.07 - 1.37 (m, 2 H), 1.40 - 1.83 (m, 5 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 3.02 - 3.18 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 4.61 - 4.78 (m, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 7.26 - 7.45 (m, 3 H), 7.54 (d, 2 H), 7.85 (d, 5 H), 8.05 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H), 10.96 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; MS (ESIneg): m/z = 592 [M-H-HC1]" Beispiel 5
~N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-( 1 -methyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4- tetrahydropyrinndin-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninaniid-Hydrochlorid
Figure imgf000107_0001
Eine Lösung von 155 mg (0.19 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid-Trifluoracetat in 6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.48 ml (1.93 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.48 ml (1.93 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Es wurden weitere 0.48 ml (1.93 mmol) der 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan hinzugegeben und über Nacht bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Feststoff mit etwas Methanol verrührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 77 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.14-1.32 (m, 2H), 1.41-1.66 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.89 (dd, IH), 3.07 (dd, IH), 3.30 (s, 3H), 4.64-4.71 (m, IH), 7.30 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.70-7.86 (m, 4H), 7.92 (s, IH), 8.02 (d, 2H), 8.22 (d, IH), 10.56 (s, IH), 11.42 (s, IH), 16.7 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 570 [M-H-HC1]" Beispiel 6
Figure imgf000108_0001
yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000108_0002
Eine Lösung von 50 mg (0.07 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(lH-indazol-4-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L^henylalaninamid in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0.5 ml (2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Es wurden weitere 0.2 ml (1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert und mit Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäureethylester und Dichlormethan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 32.5 mg (69% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.93 (m, 2 H), 1.10 - 1.38 (m, 2 H), 1.49 (m, 1 H), 1.57 - 1.86 (m, 4 H), 2.09 - 2.23 (m, 1 H), 2.58 - 2.72 (m, 2 H), 2.89 - 3.06 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.33 - 7.69 (m, 7 H), 7.72 - 7.91 (m, 5 H), 7.94 - 8.19 (m, 3 H), 8.32 (d, 1 H), 10.60 (s, 1 H), 13.22 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 562 [M-H-HC1]" Beispiel 7
~N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-methyl- 1 H-benzimidazol-5-yl)-N- [4- (2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000109_0001
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-methyl-lH- benzimidazol-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (23 mg, 0.03 mmol) wurden in Dichlormethan (2 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.17 mmol, 0.04 ml) zugesetzt und 16 h bei 35°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, getrocknet und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 8 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.81 - 1.02 (m, 2 H), 1.09 - 1.36 (m, 2 H), 1.45 (br. s., 1 H), 1.62 (d, 1 H), 1.67 - 1.84 (m, 3 H), 2.15 (t, 1 H), 2.63 (d, 2 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 3.05 - 3.14 (m, 2 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 3 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 5 H), 7.90 (d, 2 H), 8.07 - 8.19 (m, 2 H), 10.13 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 577 [M-H-HC1]" Beispiel 8
N-alpha- { [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(5-methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl)-N-(3- oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninannd-Hydrochlorid
Figure imgf000110_0001
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(5-methyl-lH- benzinndazol-6-yl)-N-(3-oxo-2 -dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid (20.1 mg, 0.03 mmol) wurden in Dichlormethan (1 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.31mmol, 0.08 ml) zugesetzt und 16 h bei 40°C gerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der Feststoff abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und getrocknet. Man erhielt 11 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.35 (m, 2 H), 1.39 - 1.60 (m, 2 H), 1.66 - 1.81 (m, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.62 (t, 2 H), 2.93 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.71 (td, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.81 (br. s., 3 H), 8.17 (d, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 565 [M-H-HC1]". Beispiel 9
~N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinolin-7-yl)- N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000111_0001
teri-Butyl- [(trans-4- { [(25)- 1 -oxo-3-[4-(2-oxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinolin-7-yl)phenyl] - 1 - { [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat (59 mg, 0.09 mmol) wurden in Dichlormethan (5.2 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.86 mmol, 0.21 ml) zugesetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Die Reinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode 7). Man erhielt 24.2 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.81 - 1.02 (m, 2 H), 1.09 - 1.31 (m, 2 H), 1.36 - 1.51 (m,
1 H), 1.53 - 1.63 (m, 1 H), 1.65 - 1.80 (m, 3 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.63 (d, 2 H), 2.84 - 2.92 (m, 3 H), 3.01 - 3.18 (m, 2 H), 4.56 - 4.85 (m, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 7.13 - 7.26 (m, 2 H), 7.37 (d,
2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.89 (d, 2 H), 8.10 - 8.19 (m, 1 H), 10.10 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 592 [M-H-HC1]".
Beispiel 10
4-(3- Amino- 1 H-indazol-4-yl)-N-a//?/za- { [ira«s-4-(aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(2H- tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000111_0002
4-(3-Anήno-lH ndazol-4-yl)-N-α//7 ^α-[(^ra«ί-4-{ [(^er butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (16.7 mg, 0.0246 mmol) wurden in Dichlormethan (1.5 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.25 mmol, 0.06 ml) zugesetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einrotiert und mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 5 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.91 (d, 2 H), 1.09 - 1.36 (m, 2 H), 1.45 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.74 (br. s., 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.63 (d, 2 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 4.24 (br. s., 2 H), 4.69 - 4.83 (m, 1 H), 6.75 (t, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.34 - 7.39 (d, 2 H), 7.40 - 7.45 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.90 (d, 2 H), 8.08 - 8.24 (m, 2 H), 10.13 (s, 1 H), 11.71 (br. s., 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 578 [M-H-HC1]".
Beispiel 11
N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-( 1 ,3-dimethyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4- tetrahydropyrinndin-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000112_0001
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(l,3-dimethyl- 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrinndin-5-yl)-N-[4-(2H etrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (14 mg, 0.02 mmol) wurden in Dioxan (0.9 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.20 mmol, 0.05 ml) zugesetzt und 4 Sunden bei 40°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 8.7 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-i/e): δ = ppm 0.79 - 0.99 (m, 2 H), 1.09 - 1.29 (m, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 1.59 (d, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 2.04 - 2.18 (m, 1 H), 2.55 - 2.65 (m, 2 H), 2.80 - 2.94 (m, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 4.59 - 4.72 (m, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.67 - 7.83 (m, 5 H), 7.92 (s, 1 H), 7.98 (d, 2 H), 8.16 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.67 min; MS (ESIneg): m/z = 585 [M-H-HC1]". Beispiel 12 N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-N-[3-fluor-4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-4- (2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000113_0001
teri-Butyl- { [trans-4-( { (25)-l - { [3-fluor-4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } - 1 -oxo-3-[4-(2-oxo- l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)phenyl]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat (51.7 mg, 0.07 mmol) wurden in Dichlormethan (2 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.36 mmol, 0.09 ml) zugesetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 38 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
^-NMR (300 MHz, DMSO-i/e): 5 = ppm 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.42 - 1.49 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.68 - 1.82 (m, 3 H), 2.06 (s, 2 H), 2.14 (t, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 2.85 - 2.98 (m, 3 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.64 - 4.74 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.74 (br. s., 3 H), 7.86 (dd, 1 H), 8.02 (t, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 10.08 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIneg): m/z = 610 [M-H-HC1]". Beispiel 13
4- [ 1 -(2- Annnoethyl)- lH-benzinndazol^
carbonyl } -N- [4-(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000114_0001
4-(l-{2-[(te^Butoxycarbonyl)annno]ethyl}-lH-benzinndazol-5-yl)-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid (24.9 mg, 0.031mmol) wurden in Dichlormethan (1.9 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.31 mmol, 0.08 ml) zugesetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 17 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.91 (m, 2 H), 1.12 - 1.32 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.61 (m, 1 H), 1.74 (m, 3 H), 2.16 (t, 1 H), 2.61 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 3.33 - 3.60 (m, 2 H), 4.76 (m, 3 H), 7.45 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.84 (d, 5 H), 7.99 - 8.11 (m, 4 H), 8.24 - 8.50 (m, 4 H), 9.33 (br. s., 1 H), 10.63 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.53 min; MS (ESIneg): m/z = 606 [M-H-HC1]" Beispiel 14
N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4-tetrahydropyrimidin- 5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000115_0001
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)aniino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2,4-dioxo- l,2,3,4 etrahydropyrinndin-5-yl)-N-[4-(2H etrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (30 mg, 0.05 mmol) wurden in Dichlormethan (1ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.46 mmol, 0.11 ml) zugesetzt und 3 d bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, getrocknet und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 5.8 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.87 - 1.00 (m, 2 H), 1.18 - 1.33 (m, 2 H), 1.47 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H), 1.71 - 1.83 (m, 2 H), 2.16 (t, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.62 - 2.67 (m, 3 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 4.68 (td, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.91 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H), 11.21 (br. s., 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.57 min; MS (ESIneg): m/z = 557 [M-H-HC1]"
Beispiel 15
N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-( 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl)-N- [4- (2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000116_0001
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(l-methyl-lH- benzimidazol-6-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (27 mg, 0.04 mmol) wurden in Dichlormethan (2.4 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.40 mmol, 0.10 ml) zugesetzt und 16 h bei 35°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 7 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung. ^-NMR (300 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.81 - 1.02 (m, 2 H), 1.15 - 1.35 (m, 2 H), 1.44 (m, 1 H), 1.57 - 1.84 (m, 4 H), 2.16 (m, 1 H), 2.63 (d, 2 H), 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.61 - 4.79 (m, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.64 - 7.71 (m, 3 H), 7.82 (d, 1 H), 7.90 (d, 2 H), 8.09 - 8.22 (m, 2 H), 10.12 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 577 [M-H-HC1]" Beispiel 16
N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-( 1 -methyl- 1 H-benzimidazol-5-yl)-N- [4- (2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000117_0001
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(l-methyl-lH- benzimidazol-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (11 mg, 0.017 mmol) wurden in Dichlormethan (1 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.08 mmol, 0.02 ml) zugesetzt und 16 h bei 35°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, getrocknet und mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 2 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 3 H), 1.12 - 1.35 (m, 3 H), 1.45 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.77 (m, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.63 (d, 1 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.70 (m, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.56 - 7.66 (m, 7 H), 7.85 - 7.94 (m, 3 H), 8.09 - 8.16 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 577 [M-H-HC1]" Beispiel 17
~N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-( 1 -benzyl-2,4-dioxo- 1 ,2,3 ,4- tetrahydropyrinndin-5-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000118_0001
4-(l-Benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 etrahydropyrinndin-5-yl)-N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxy- carbonyl) amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2H-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid (25 mg, 0.034 mmol) wurden in Dichlormethan (1 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.3 mmol, 0.08 ml) zugesetzt und 16 h bei 35°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 8 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.76 - 0.99 (m, 2 H), 1.08 - 1.28 (m, 2 H), 1.34 - 1.49 (m, 1 H), 1.51 - 1.63 (m, 1 H), 1.65 - 1.78 (m, 3 H), 2.04 - 2.18 (m, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.79 - 2.93 (m, 1 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 4.88 - 4.96 (m, 2 H), 7.19 - 7.35 (m, 7 H), 7.45 (d, 2 H), 7.63 (br. s, 3 H), 7.77 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 11.46 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 647.2 [M-H-HC1]".
Beispiel 18
N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(5-methyl-lH-indazol-4-yl)-N-[4-(2H- tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000119_0001
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)annno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(5-methy indazol-4-yl)-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (20 mg, 0.03 mmol) wurden in Dioxan (1 ml) gelöst, 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (0.3 mmol, 0.08 ml) zugesetzt und 3 Tage bei 30°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Acetonitril versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 14 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung.
^-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 1.09 - 1.32 (m, 2 H), 1.37 - 1.49 (m,
1 H), 1.54 - 1.62 (m, 1 H), 1.64 - 1.78 (m, 4 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.56 - 2.63 (m,
2 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.36 - 7.46 (m, 4 H), 7.68 (br. s, 3 H), 7.80 (d, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 10.45 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 577.2 [M-H-HC1]".
Beispiel 19
~N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-isopropyl-6-methyl- 1 H- benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L^henylalaninamid
Figure imgf000119_0002
Eine Lösung von 390 mg (0.55 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-isopropyl-6-methyl-lH-benzin^
benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 11 ml Dichlormethan wurde mit 0.7 ml (2.75 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt, 1 h bei 35°C gerührt und mit weiteren 0.14 ml (0.55 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt. Nach 1 h rühren bei 35°C wurde das Reaktionsgemisch mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2M wässrige Natriumhydrogencarbonat- Lösung suspendiert und die Mischung 15 min gerührt. Anschließend wurde der Rückstand abgesaugt, mit Wasser gewaschen und via Gefriertrocknung getrocknet. Man erhielt 205 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.70 - 0.88 (m, 2 H), 1.02 - 1.29 (m, 3 H), 1.32 (d, 6 H), 1.48 - 1.60 (m, 1 H), 1.70 (m, 3 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.32 (d, 2 H), 2.83 - 2.96 (m, 1 H), 3.02 - 3.16 (m, 2 H), 4.57 - 4.79 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 7.21 (d, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 3 H), 7.44 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 9.96 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 708.5 [M+H]+. Beispiel 20
N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-N-(7-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-lH- benzinndazol-5-yl)-4-(2-cyclopropyl-6-methyl-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalaninamid
Figure imgf000120_0001
Eine Lösung von 29 mg (0.04 mmol) N-alpha-[(trans-4-{ [(tert- utoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(7-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-4-(2- cyclopropyl-6-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 1 ml Dichlormethan wurde mit 0.05 ml (0.2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt, 1 h bei 35°C und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 6 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.75 - 0.89 (m, 2 H), 0.97 - 1.07 (m, 4 H), 1.09 - 1.20 (m, 2 H), 1.20 - 1.32 (m, 2 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.66 - 1.80 (m, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.31 - 2.39 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 4.61 - 4.71 (m, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 3 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 3 H), 8.07 - 8.17 (m, 1 H), 10.01 - 10.11 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z =640.1 [M-H]\ Beispiel 21 N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2-cyclopropyl-5-methyl-lH- imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalaninamid
Figure imgf000121_0001
Eine Suspension von 471 mg (0.66 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-cyclopropyl-5-methyl-lH midazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-N-(2- oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 56 ml Dichlormethan wurde mit 1.2 ml (4.66 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.33 ml (1.33 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan und Rühren über Nacht wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 14 mg (3% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.90 (m, 2 H), 1.01 - 1.13 (m, 5 H), 1.14 - 1.19 (m, 1 H), 1.20 - 1.31 (m, 2 H), 1.51 - 1.60 (m, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 4.66 - 4.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 8.07 - 8.13 (m, 1 H), 9.94 - 9.99 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 607.4 [M+H]+. Beispiel 22
N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-cyclopropyl-6-methyl- 1H- benzinndazol-5-yl)-N-(4-fluor-3-oxo-2 -dihydro-lH ndazol-6-yl)-L^henylalaninamid- Hydrochlorid
Figure imgf000122_0001
Eine Suspension von 34 mg (0.05 mmol) N-alpha-[(trans-4-{ [(tert- utoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-cyclopropyl-6-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(4-fluor-3-oxo- 2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid in 1.2 ml Dichlormethan wurde mit 0.06 ml (0.24 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 13 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-i/e): 5 = ppm 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.21 (m, 1 H), 1.22 - 1.34 (m, 1 H), 1.37 - 1.43 (m, 4 H), 1.45 - 1.52 (m, 1 H), 1.53 - 1.61 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 4 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.43 - 2.47 (m, 1 H), 2.61 - 2.70 (m, 2 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H), 7.76 - 7.90 (m, 3 H), 8.25 - 8.33 (m, 1 H), 10.31 - 10.45 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 623.9 [M+H-HC1] Beispiel 23
~N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(6-chlor-2-cyclopropyl- 1H- benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalaninaniid- Hydrochlorid
Figure imgf000123_0001
Eine Suspension von 36 mg (50 μηιοΐ) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(6-chlor-2-cyclopropyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 4 ml Dichlormethan wurde mit 0.09 ml (0.35 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 15 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.06 - 1.23 (m, 1 H), 1.24 - 1.35 (m, 4 H), 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.52 - 1.60 (m, 1 H), 1.68 - 1.81 (m, 3 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.33 - 2.37 (m, 1 H), 2.59 - 2.65 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.70 - 7.83 (m, 4 H), 8.11 - 8.19 (m, 1 H), 9.97 - 10.04 (m, 1 H), 10.44 - 10.51 (m, 1 H), 10.51 - 10.59 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 626.3 [M+H-HC1]+. Beispiel 24
3-[5-(4- { [N- { [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl } -4-(2-isopropyl-6-methyl- 1H- benzinndazol-5-yl)-L^henylalanyl]amino}phenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3- tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000124_0001
Eine Suspension von 16 mg (18 μηιοΐ) 3-{5-[4-({N-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-(2-isopropyl-6-methyl- 1 H-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalanyl } - amino)phenyl]-4H-l,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 2 ml Dichlormethan wurde mit 0.02 ml (0.09 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 2 h bei 35°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 2 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.85 - 0.99 (m, 2 H), 1.11 - 1.38 (m, 2 H), 1.47 (d, 6 H), 1.55 - 1.62 (m, 1 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.62 - 2.66 (m, 2 H), 2.98 (dd, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 4.73 - 4.82 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.39 - 7.44 (m, 3 H), 7.63 - 7.67 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 3 H), 7.81 - 7.91 (m, 3 H), 7.95 - 8.01 (m, 3 H), 8.27 - 8.32 (m, 1 H), 10.40 - 10.52 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 763.5 [M+H-HC1]+. Beispiel 25 N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-isopropyl-6-methyl- 1 H- benzinndazol-5-yl)-N-[2-(pentafluorethyl)-lH-benzinndazol-6-yl]-L-phenylalaninamid- Hydrochlorid
Figure imgf000125_0001
Eine Suspension von 18 mg (22 μηιοΐ) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-isopropyl-6-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-[2-(pentafluorethyl)-lH- benzimidazol-6-yl]-L-phenylalaninamid in 2 ml Dichlormethan wurde mit 0.03 ml (0.11 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 2 h bei 35°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 11 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.34 (m, 2 H), 1.47 (d, 6 H), 1.55 - 1.63 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 3 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.63 - 2.66 (m, 2 H), 2.98 (dd, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 4.75 - 4.83 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.63 - 7.66 (m, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 3 H), 8.21 - 8.24 (m, 1 H), 8.24 - 8.29 (m, 1 H), 10.31 - 10.40 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 710.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 26 ~N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-cyclopropyl-6-methyl- 1,3- benzoxazol-5-yl)-N-[4-(lH-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000125_0002
Eine Suspension von 74 mg (0.1 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-cyclopropyl-6-methyl-l,3-benzoxazol-5-yl)-N-[4-(lH-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 9 ml Dichlormethan wurde mit 0.13 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 56 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.84 - 1.02 (m, 2 H), 1.06 - 1.32 (m, 7 H), 1.43 - 1.54 (m,
1 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.69 - 1.85 (m, 4 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 2.22 (br. s., 3 H), 2.24 - 2.31 (m, 2 H), 2.64 - 2.71 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 4.69 - 4.83 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.31 (br. s., 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.79 (br. s., 3 H), 7.84 (d, 2 H), 8.02 (d,
2 H), 8.22 - 8.34 (m, 1 H), 10.47 - 10.60 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 619.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 27
~N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-cyclobutyl-7-fluor-6-methyl- 1 H- benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalaninamid
Figure imgf000126_0001
Eine Suspension von 65 mg (0.09 mmol) N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-cyclobutyl-7-fluor-6-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-(2-oxo- 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 7 ml Dichlormethan wurde mit 0.16 ml (0.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 30 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.73 - 0.89 (m, 2 H), 1.05 - 1.34 (m, 2 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.63 - 1.80 (m, 3 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 2.10 - 2.14 (m, 3 H), 2.31 - 2.45 (m, 6 H), 2.87 - 2.95 (m, 1 H), 3.06 - 3.12 (m, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 2 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 8.06 - 8.12 (m, 1 H), 9.92 - 9.99 (m, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 638.4 [M+H]+.
Beispiel 28
N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(6-methyl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3- b]pyrazin-7-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000127_0001
Eine Suspension von 14 mg (0.02 mmol) teri-Butyl-{ [ira«i-4-({ (25)-3-[4-(6-methyl-l ,2,3,4- tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl)phenyl]-l-oxo-l -[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5- yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 1 ml Dichlormethan wurde mit 0.02 ml (0.08 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan versetzt und über 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 12 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.60 (m, 2 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.60 - 2.66 (m, 2 H), 2.85 - 2.97 (m, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 2 H), 3.49 - 3.58 (m, 2 H), 4.61 - 4.78 (m, 1 H), 6.54 - 6.69 (m, 1 H), 6.84 (s, 2 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 2 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.72 - 7.92 (m, 4 H), 8.13 - 8.23 (m, 1 H), 9.93 - 10.08 (m, 1 H), 10.46 - 10.53 (m, 1 H), 10.53 - 10.61 (m, 1 H), 13.60 - 13.98 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 583.3 [M+H-HC1]+. Beispiel 29
3-[5-(4-{ [N-{ [ira«i-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(l-oxo-2 -dmydro-lH soindol-5- yl)-L henylalanyl]amino }phenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluo ropansäure-
Hydrochlorid
Figure imgf000128_0001
Zu einer Lösung aus 77 mg (93 μηιοΐ) 3-{ 5-[4-({N-[(ira«i-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl] -4-(l -oxo-2,3-dihydro- lH-isoindol-5-yl)-L-phenylalanyl } - amino)phenyl]-lH-l ,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 2 ml Dioxan wurden 350 μΐ (1.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 69 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): 5 = ppm 0.81 - 1.02 (m, 2 H), 1.11 - 1.36 (m, 2 H), 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 1.69 - 1.85 (m, 3 H), 2.10 - 2.23 (m, 1 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.66 (d, 2 H), 7.73 (m, 2 H), 7.78 - 7.90 (m, 5 H), 8.00 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 14.96 - 15.38 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 722.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 30
N-alpha- { [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(5-methyl- 1 H-benzimidazol-6-yl)-N-(3- oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000129_0001
Eine Lösung aus ~N-alpha-[(trans-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4- (5-methyl-lH-benzinndazol-6-yl)-N-(3-oxo-2 -dihydro-lH-indazol-6-yl)-L^henylalaninaniid (45 mg, 0.059 mmol) in Dioxan (2.5 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.22 ml, 0.89 mmol) versetzt und 4 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 3 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Lauf mittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 13.9 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung. ^-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.93 (d, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.46 - 1.61 (m, 2 H), 1.76 (m, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.92 - 3.03 (m, 1 H), 3.10 - 3.21 (m, 1 H), 4.78 (dd, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.51 - 7.60 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.83 - 7.98 (m, 4 H), 8.27 (d, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 10.33 (br. s., 1 H), 11.20 (br. s., 1 H), 15.09 (br. s., 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.45 min; MS (ESIneg): m z = 564 [M-H-HC1]" Beispiel 31
N-a//? za-{ [ira«s-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]car^
benzinndazol-6-yl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L^henylalaninamid- Hydrochlorid
Figure imgf000130_0001
Eine Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4- [2 sopropyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzinndazol-6-yl]-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benziniidazol-5- yl)-L-phenylalaninamid (18.3 mg, 0.024 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.06 ml, 0.24 mmol) versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan/Acetonitril gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 14.2 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.91 (br. s., 2 H), 1.06 - 1.20 (m, 1 H), 1.21 - 1.34 (m, 1 H), 1.46 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.50 (br. s., 2 H), 1.77 (d, 3 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 2.64 (t, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 1 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.84 (br. s., 3 H), 8.09 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIneg): m z = 660 [M-H-HC1]" Beispiel 32
N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Arrünomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-N-lH ndazol-6-yl-4-(2 sopropyl-3 2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000131_0001
Eine Lösung aus teri-Butyl-6-{4-[(25)-2-{ [(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( lH-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]phenyl } -2-isopropyl-3-oxo- 2,3-dihydro-lH-indazol-l-carboxylat (15.8 mg, 0.02 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.05 ml, 0.20 mmol) versetzt und 6 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotations verdampf er entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 3 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 6.2 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.28 (m, 2 H), 1.30 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.46 (br. s, 1 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 2.11 - 2.22 (m, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 4.70 - 4.82 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.44 (m, 3 H), 7.63 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.74 - 7.92 (m, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 10.15 (br. s, 1 H), 10.37 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m z = 592 [M-H-HC1]" Beispiel 33
N-a//? za-{ [ira«s-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]car^
indazol-6-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro H-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalaninan^
Figure imgf000132_0001
Eine Lösung aus teri-Butyl-6-(4-{ (25)-2-{ [(ira«i-4-{ [(teri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]annno }-3-oxo-3-[(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)amino]propyl}- phenyl)-2-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-l-carboxylat (45.7 mg, 0.056 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan (0.14 ml, 0.56 mmol) versetzt und 5 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in Methanol (ca. 3 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein MiUiporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 24.3 mg (67% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ = ppm 0.84 - 0.99 (m, 2 H), 1.10 - 1.29 (m, 2 H), 1.30 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.42 - 1.51 (m, 1 H), 1.58 (d, 1 H), 1.67 - 1.85 (m, 3 H), 2.07 - 2.21 (m, 1 H), 2.62 (t, 2 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.06 - 3.14 (m, 1 H), 4.55 - 4.63 (m, 1 H), 4.64 - 4.73 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 4 H), 7.62 (d, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.85 (br. s., 3 H), 8.18 (d, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 10.21 (br. s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min; MS (ESIneg): m/z = 608 [M-H-HC1]" Beispiel 34
N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2 sopropyl-5-methyl-3-oxo-2,3- dihydro-lH-indazol-6-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L^
Hydrochlorid
Figure imgf000133_0001
Eine Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4- (2-isopropyl-5-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-indazol-6-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (66 mg, 0.091 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan (0.34 ml, 1.37 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan/Acetonitril gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 59 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.20 (m, 1 H), 1.22 - 1.32 (m, 1 H), 1.28 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 1.41 - 1.49 (m, 1 H), 1.55 (d, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 3 H), 2.16 (s, 4 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.53 - 4.64 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.80 (br. s, 3 H), 8.16 (d, 1 H), 9.85 (br. s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIneg): m z = 622 [M-H-HC1]". Beispiel 35
N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(4,5-difluor-2-isopropyl-lH- benzinndazol-6-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L^henylalaninamid-
Hydrochlorid
Figure imgf000134_0001
Eine Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4- (4,5-difluor-2-isopropyl-lH-benzinndazol-6-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid (48 mg, 0.055 mmol) in Dioxan (1.5 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4- Dioxan (0.21 ml, 0.83 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 3 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Lauf mittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1 ,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 30 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.33 (m, 2 H), 1.35 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.60 (d, 1 H), 1.68 - 1.81 (m, 3 H), 2.07 - 2.21 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.15 - 3.23 (m, 1 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.37 - 7.51 (m, 5 H), 7.65 (br. s, 3 H), 8.13 (d, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m z = 628 [M-H-HC1]". Beispiel 36
N-a//7Äa-{ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-4-(2-cyclopropyl-7- methyl[l,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-6-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid-Hydrochlorid
Figure imgf000135_0001
Eine Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4- (2-cyclopropyl-7-methyl[ 1 ,2,4] triazolo [ 1 ,5-a]pyridin-6-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro- 1 H- benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (63 mg, 0.089 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.33 ml, 0.134 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan/Acetonitril gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 56 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85 - 0.95 (m, 2 H), 0.99 (dd, 2 H), 1.07 (dt, 2 H), 1.11 - 1.33 (m, 2 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.55 - 1.56 (m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.15 (d, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.63 (br. s., 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.63 - 4.76 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 3 H), 7.62 (s, 1 H), 7.83 (br. s., 3 H), 8.22 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m z = 605 [M-H-HC1]" Beispiel 37
N-a//? za-{ [ira«s-4-(Annnomethyl)cyclohexyl]car^
b]pyridin-5-yl)-N-(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L-phenylalam
Figure imgf000136_0001
Eine Lösung aus N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4- (2 sopropyl-6-methyl-3H nndazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzimidazol-5- yl)-L-phenylalaninamid (87 mg, 0.12 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.31 ml, 1.23 mmol) versetzt und 6 Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde die Lösung nochmal mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.2 ml, 0.8 mmol) versetzt und weitere 3 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 3 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein MiUiporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 55 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.36 (m, 2 H), 1.45 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 1.48 - 1.53 (m, 1 H), 1.56 - 1.65 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 3 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.41 - 3.48 (m, 1 H), 4.66 - 4.78 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 3 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.84 (br. s, 3 H), 8.15 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m z = 607 [M-H-HC1]" Beispiel 38
~N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-isopropyl-6-methyl- 1 H- benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-D-phenylalaninamid- Hydrochlorid (Enantiomer 1)
Figure imgf000137_0001
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-isopropyl-6- methyl-lH-benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-D-phenylalaninaniid (Enantiomer 1) 16 mg (0.023 mmol) wurden in Dichlormethan (1 ml) suspendiert und mit 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (8.5 μΐ, 33.9 μηιοΐ) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, mit weiteren 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (8.5 μΐ, 33.9 μηιοΐ) versetzt, 2 h bei RT bis zur vollständigen Umsetzung gerührt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhielt 12 mg (81% d.Th.) der Titelverbindung.
^-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78 - 0.99 (m, 3 H), 1.08 - 1.20 (m, 1 H), 1.24 - 1.30 (m, 1 H), 1.45 (d, 7 H), 1.51 - 1.58 (m, 1 H), 1.68 - 1.80 (m, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.59 - 2.65 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.43 (s, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.80 (br. s, 3 H), 8.13 - 8.20 (m, 1 H), 9.88 - 10.05 (m, 1 H), 10.44 - 10.49 (m, 1 H), 10.52 - 10.58 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 608.5 [M+H-HC1]+. Spezifische optische Drehung (P2000 Polarimeter): [a] = -39.8° +/- 0.83° (c = 1.51 mg/ml, Methanol, 20°C, 589 nm). Beispiel 39
~N-alpha-{ [ira«s-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -4-(2-isopropyl-6-methyl- 1 H- benzinndazol-5-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-lH-benzinndazol-5-yl)-L^henylalaninaniid- Hydrochlorid (Enantiomer 2)
Figure imgf000138_0001
N-a//7Äa-[(ira«i-4-{ [(te^Butoxycarbonyl)aniino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(2-isopropyl-6- methyl-lH-benzinndazol-5-yi)-N-(2-oxo-2 -dm^
(Enantiomer 2) 18 mg (0.025 mmol) wurden in Dichlormethan (1 ml) suspendiert und mit 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (32 μΐ, 127.2 μηιοΐ) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, mit weiteren 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (16 μΐ, 63.6 μηιοΐ) versetzt und 2 h bei RT bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 14 mg (83% d.Th.) der Titelverbindung.
^-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78 - 0.99 (m, 3 H), 1.08 - 1.20 (m, 1 H), 1.24 - 1.30 (m, 1 H), 1.45 (d, 7 H), 1.51 - 1.58 (m, 1 H), 1.68 - 1.80 (m, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.59 - 2.65 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.42 - 3.50 (m, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H), 7.43 (s, 2 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.80 (br. s, 3 H), 8.13 - 8.20 (m, 1 H), 9.88 - 10.05 (m, 1 H), 10.44 - 10.49 (m, 1 H), 10.52 - 10.58 (m, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 608.5 [M+H-HC1]+.
Spezifische optische Drehung (P2000 Polarimeter): [a] = 40.0° +/- 1.26° (c = 1.52 mg/ml, Methanol, 20°C, 589 nm). B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen oder hyperfibrinolytischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: a) Testbeschreibungen (in vitro) a.l) Messung der FXIa-Hemmung
Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor XIa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor XIa von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor XIa der Firma Kordia (0.45 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor XIa Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg- AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüf Substanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt:
Tabelle A
Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr. ICso [nM]
1 0.9 2 2.6
3 1.4 4 5.6
5 5.1 6 9.0 Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr. ICso [nM]
7 4.6 8 6.0
9 3.7 10 1.9
11 3.2 12 2.4
13 6.6 14 6.8
15 3.8 16 3.2
17 0.5 18 2.5
19 3.1 20 0.9
21 0.7 22 0.5
23 2.3 24 0.5
25 13 26 1.4
27 0.9 28 37
29 3.9 30 1.7
31 3.1 32 28
33 17 34 1.5
35 6.9 36 3.6
37 4.9 38 37
39 1.1
a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 Natriumchlorid, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüf Substanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μηιοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 50 μηιοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt. Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.
Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail. a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Tierplasma (z. B. Maus-, Ratten-, Kaninchen- , Schwein- und Hundeplasma) bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (C.K. Prest von der Firma Diagnostica Stago) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von einer 25 mM wässrigen Calciumchlorid- Lösung die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 1.5 fache Verlängerung der aPTT bewirken. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle B aufgeführt:
Tabelle B
Beispiel-Nr. aPTT Beispiel-Nr, aPTT
[μηιοΙΛ] [μηιοΐ/ΐ]
1 0.07 3 0.14
4 0.24 5 0.06
6 0.41 7 0.28
8 0.06 9 0.07
10 0.07 11 0.08
12 0.18 13 0.18
14 0.23 15 0.27
16 0.27 17 0.28
18 0.3 19 0.1
20 0.26 21 0.3
22 0.18 23 0.27 Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr. aPTT
[μιηοΙΛ] [μηιοΙΛ]
25 0.96 26 0.18
27 0.16 28 1.42
29 0.28 30 0.07
31 0.07 32 0.43
33 0.1 34 0.11
35 0.54 36 0.08
37 0.06
a.5) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung
Die anti-fibrinolytische Wirkung in vitro wird in humanem, Plättchen-freien Plasma bewertet. Tissue Faktor (TF) (1 pM) und Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (40 nM) werden zusammen mit 12.5 mM wässriger Calciumchlorid-Lösung und Substanz in Plasma pipettiert. Nach erfolgter Clot- Bildung wird die sich anschließende Clot-Lyse über einen Zeitraum von 30 Minuten photometrisch bestimmt. a.6) Messung der Plasmin-Hemmung
Zur Bestimmung der Plasmin-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Plasmin- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Plasmin benutzt wird. Dabei spaltet Plasmin von dem peptischen Plasmin-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt. Prüf Substanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Plasmin der Firma Kordia (0.3 μg/ml in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Plasmin Substrates MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC (150 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle C aufgeführt:
Tabelle C
Figure imgf000144_0001
b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b. l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit Ohrblutungszeit im Kaninchen
Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt. Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg/kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg/kg Körpergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt.
Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefäßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Blutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen.
Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 h vor Schädigung verabreicht.
Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 Sekunden-Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet. c) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung (in vivo) c.l) hvper-fibrinolytische Ratten
Die Bestimmung der antifibrinoly tischen Wirkung in vivo wird in hyper-fibrinoly tischen Ratten durchgeführt. Nach Narkotisierung und Kathetrisierung der Tiere wird die Hyper-Fibinolyse durch Infusion von Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (8 mg/kg/h) ausgelöst. 10 Minuten nach Beginn der tPA-Infusion wird die Substanzen als i.v. Bolus appliziert. Nach weiteren 15 Minuten wird die tPA-Infusion beendet und eine Transsektion des Schwanzes durchgeführt. Die subaquale Blutung (in 37°C temperierter physiologischer Natriumchlorid-Lösung) wird über 30 Minuten beobachtet und die Blutungszeit bestimmt. C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung: Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension: Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
Lv.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung 5% und/oder Polyethylenglykol 400 / Wasser 30% m/m) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000148_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
Rio fur Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C3-Alkyl und C3-C6- Cycloalkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C3-Alkylamino, oder für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000150_0001
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder Benzyl steht, für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder Benzyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000150_0002
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,
Rio fur Wasserstoff steht,
R2 für 9- oder 10-gliedriges bicyclisches Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Amino, Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Amino,
R3 für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000151_0001
steht, wobei # die Anknüpf stelle an das Stickstoff atom ist,
R6 für Tetrazolyl steht, R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, oder
R1 für 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl, 1H- Benzimidazol-6-yl oder lH-Indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-lH-indazol-6-yl und 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo, R2 für Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, lH-Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl, 1 ,2,3,4-
Tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl, 2,3-Dihydro-lH-isoindol-5-yl, 2,3-Dihydro- lH-indazol-6-yl, [l ,2,4]Triazolo-[l ,5-a]pyridin-6-yl oder 3H-Imidazo[4,5- b]pyridin-5-yl steht, wobei Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Isochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, lH-Imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl, 1 ,2,3,4-
Tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-7-yl, 2,3-Dihydro-lH-isoindol-5-yl, 2,3-Dihydro- lH-indazol-6-yl, [l ,2,4]Triazolo-[l ,5-a]pyridin-6-yl und 3H-Imidazo[4,5- b]pyridin-5-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Amino, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl, worin Ethyl, n-Propyl und iso-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten Amino,
R3 für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
Figure imgf000152_0001
in welcher
R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt wird. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen oder perioperativem starkem Blutverlust.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen oder perioperativem starkem Blutverlust.
Verfahren zur Bekämpfung von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen oder perioperativem starkem Blutverlust in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 8 oder eines nach Anspruch 6 oder 7 erhaltenen Arzneimittels.
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