WO2014131096A1

WO2014131096A1 - Formulação obtida pela associação do antiviral aciclovir, com vitamina b6 e anti-histamínico para tratamento do herpes e meio de aplicação

Info

Publication number: WO2014131096A1
Application number: PCT/BR2014/000038
Authority: WO
Inventors: Eliana MARTINS LIMA; Marize Campos. VALADARES BOZINIS
Original assignee: Advance Pharma Tecnologia E Inovacao Ltda - Me
Current assignee: Advance Pharma Tecnologia E Inovacao Ltda - Me
Priority date: 2013-02-27
Filing date: 2014-02-10
Publication date: 2014-09-04
Anticipated expiration: 2015-08-27

Abstract

Formulação obtida pela associação do antiviral aciclovir, com vitamina b6 e anti-histamínico para tratamento do herpes e meio de aplicação, composto de uma formulação de uso tópico, com características bioadesivas e adaptável aos diversos tons de pele, contendo a associação de fármacos aciclovir (antiviral), piridoxina (vitamina B6) e difenidramina (anti- histamínico), que se mostraram, através de estudos e testes clínicos, eficientes no tratamento do Herpes.

Description

"FORMULAÇÃO OBTIDA PELA ASSOCIAÇÃO DO ANTIVIRAL ACICLOVIR, COM VITAMINA B6 E ANTI-HISTAMÍNICO PARA TRATAMENTO DO HERPES E MEIO DE APLICAÇÃO".

BREVE APRESENTAÇÃO

Trata a presente solicitação de Patente de Invenção de uma formulação de uso tópico, com características bioadesivas, contendo a associação de fármacos aciclovir (antiviral), piridoxina (vitamina B6) e difenidramina (anti- histamínico), que se mostraram, através de estudos e testes clínicos, eficientes no tratamento do herpes.

CAMPO DE APLICAÇÃO

A formulação objeto desta invenção se destina ao tratamento do herpes, com aplicativo no segmento médico.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

O Herpes simples (HSV) é um DNA vírus que pode estabelecer infecções latentes por longos períodos sem ser percebido pelo sistema imune, desenvolvendo mecanismos alternativos para se evadir e reduzir o impacto dos processos de defesa específicos do doente. É um alfa herpes vírus com dois genótipos conhecidos, o tipo 1 , mais associado ao herpes labial e o tipo 2, que determina lesões anogenitais.

O HSV-1 e o HSV-2 são transmitidos por diferentes rotas e envolvem várias áreas diferentes do corpo, o que aumenta a epidemiologia e as manifestações clínicas do herpes. Vetores animais não foram descritos e, portanto, o vírus só é transmitido de humano para humano. O vírus é transmitido através de contato pessoal de um indivíduo infectado (durante episódios produtivos do vírus) para um indivíduo suscetível.

A infecção virai por HSV induz o inchaço das células, que perdem suas membranas plasmáticas e formam células gigantes com vários núcleos. Quando a lise da célula ocorre, um fluido claro contendo grande quantidade de vírus aparece entre as camadas da derme e epiderme. Na estrutura da derme ocorre um intenso processo inflamatório. Quando a cicatrização ocorre, o fluido vesicular se torna pustular (formação de pus), com recrutamento das células inflamatórias, formação de feridas e posterior cicatrização.

O HSV provoca surtos que envolvem feridas ou úlceras dolorosas que afetam a boca ou a genitália. Uma vez que o organismo foi infectado, o vírus permanece na pela e nas células nervosas na forma latente por toda a vida. Alguns fatores como baixa imunidade, estresse, frio ou exposição a fortes raios ultravioletas podem causar o aparecimento de novas lesões.

O herpes recorrente produz os seguintes sintomas: dor, queimação e coceira, geralmente seis horas antes de aparecerem as primeiras vesículas. Estas vesículas aparecem normalmente na borda dos lábios e persiste por 48 horas. Depois ela progride para o estágio pustular ou ulcerativo, que dura de 72 a 96 horas. A cicatrização está completa entre 8 a 10 dias após o início do herpes.

Atualmente, o tratamento de escolha do herpes labial é realizado com o fármaco aciclovir, em formas farmacêuticas de uso tópico ou oral. O aciclovir é um análogo nucleosídeo que quimicamente lembra a deoxiguanosina, uma purina precursora do DNA. A deoxiguanosina é normalmente convertida em 5-trifosfato nucleotídeo, que serve como um dos quatro substratos para a DNA polimerase durante a construção do DNA. O aciclovir, no seu estado inativo, não possui atividade antiviral. Entretanto, ele age como um substrato alternativo para a enzima do HSV timidina quinase, que converte o fármaco em aciclovir 5-monofosfato. O aciclovir 5-monofosfato é sequencialmente convertido pelas enzimas celulares em aciclovir 5-trifosfato, que exerce sua atividade antiviral por dois mecanismos: inibição da DNA polimerase e terminação da cadeia de DNA vírus. O objetivo maior da terapêutica com o aciclovir é o impedimento da replicação virai. Os estágios iniciais da infecção, onde se observa dor e prurido, não possuem um tratamento específico.

ESTADO DA TÉCNICA

Considerando o aciclovir como o fármaco hoje empregado nos casos de HSV-1 e HSV-2, durante os estudos, as formas de administração intravenosa, oral e tópica do aciclovir se mostraram efetivas na diminuição da duração da ligação do vírus ao organismo em 85, 80 e 50%, respectivamente.

Atualmente, no tratamento tópico com aciclovir creme, o mesmo deve ser aplicado 5 vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente 4 horas, suprimindo- se a aplicação no período noturno. O tratamento deve continuar por 5 dias e se não ocorrer cicatrização, o tratamento deve ser prolongado por mais 5 dias.

Desta forma, a frequência de aplicação do creme (5 vezes ao dia) e a duração do tratamento (normalmente 10 dias) são fatores que dificultam o tratamento do herpes labial, levando muitos pacientes ao abandono do tratamento. Além disso, o tratamento com o aciclovir não minimiza a dor e o prurido frequentemente relatados pelos pacientes com herpes labial sob tratamento com o aciclovir. No entanto, é desconhecido do meio científico a associação do aciclovir com outros componentes no tratamento do herpes.

DA INVENÇÃO

A presente invenção consiste, essencialmente, em uma formulação de uso tópico, com características bioadesivas, contendo a associação de fármacos aciclovir (antiviral), piridoxina (vitamina B6) e difenidramina (anti-histamínico).

Conforme dito anteriormente, a infecção virai por HSV induz o inchaço das células, que perdem suas membranas plasmáticas e formam células gigantes com vários núcleos. Quando a lise da célula ocorre, um fluido claro contendo grande quantidade de vírus aparece entre as camadas da derme e epiderme. Na estrutura da derme ocorre um intenso processo inflamatório, produzindo sintomas como dor, coceira e queimação. Quando a cicatrização ocorre, o fluido vesicular se torna pustular, com recrutamento das células inflamatórias, formação de feridas e posterior cicatrização.

O inventor, conhecedor dos efeitos do aciclovir nos tratamentos do vírus do Herpes, se lançou a pesquisar a obtenção de um tratamento mais eficiente, que trouxesse aos pacientes rapidez, conforto e eficácia na resolução das lesões causadas pelo herpes.

Durante um longo período as vitaminas do complexo B eram utilizadas como fármacos analgésicos para tratar dores associadas com suas deficiências. Entretanto, mais recentemente, foi comprovado que as vitaminas do complexo B são eficazes para tratamento de dores associadas com polineuropatias, neuralgias, radiculopatias e neurites.

Ainda segundo a literatura, as vitaminas do complexo B, como a piridoxina (vitamina B6), são bem indicadas no tratamento da dor que acompanha doenças severas, como por exemplo, na terapia da síndrome do túnel do carpo.

Desta forma, suas pesquisas levaram em consideração vários estudos clínicos e pré-clínicos indicando que a vitamina B6 possui ação antinociceptiva, assim como efeitos anti-inflamatórios. Estes efeitos podem ser observados após a administração de vitamina B6 em alterações dolorosas, relacionadas ou não à deficiência de vitaminas.

Portanto, os dados sugerem que a vitamina B6 tem um efeito analgésico na segunda fase do processo inflamatório e este efeito parece estar relacionado com a ativação dos receptores opiáceos.

A histamina é uma substância presente em muitos tecidos e produz efeitos farmacológicos mesmo em pequenas doses. As principais ações da histamina são a contração muscular, a dilatação dos capilares e secreção gástrica do ácido clorídrico. Quando ocorre uma picada na pele o triplo de resposta é produzido, gerando uma lesão clinicamente idêntica a urticária. Desta forma, quando a histamina entra na circulação geral produz sintomas cuja intensidade depende da dose. Destacam-se o enrijecimento da pele, taquicardia, cefaleia e hipotensão. Quando a histamina é liberada localmente produz sintomas como edema, prurido, urticária e broncoconstrição. O fármaco difenidramina pode ser utilizado como anti-histamínico com efeito sedativo na forma oral, podendo também ser aplicado na pele com efeito anestésico e antiprurido.

A difenidramina, antagonista dos receptores histamínicos, é amplamente utilizada como antialérgico, antiemético e antitussígeno em diversas preparações farmacêuticas. Usualmente, é administrada na forma oral, mas preparações intramusculares ou intravasculares podem ser administradas após reações alérgicas severas e a aplicação tópica é muito utilizada em reações alérgicas locais. A formulação tópica contendo 2% de difenidramina também é usada para diminuir o prurido após picadas de insetos, casos leves de queimaduras solares ou contato com plantas venenosas.

VANTAGENS DA INVENÇÃO

A invenção vem, portanto, apresentar uma formulação inédita, com o objetivo de obter três efeitos distintos: diminuição da replicação virai (aciclovir), da dor (piridoxina) e do prurido (difenidramina), sendo que esta associação é inexistente no estado da arte e que, a partir de estudos fundamentados, permitiu-se chegar à conclusão de que a associação dos três fármacos não incidiria em efeitos indesejados para o paciente, nos moldes qualitativos definidos na invenção, com efeito terapêutico marcadamente superior em comparação com os tratamentos convencionais.

Ainda como vantagem da invenção, pode-se citar uma diferença de permeação significante entre a nova formulação (aciclovir + vitamina B6 + difenidramina) e a formulação de aciclovir já presente no mercado, devido à diminuição do tamanho dos cristais deste fármaco. Soma-se a isso, a bioadesividade que possibilita a diminuição da necessidade de muitas aplicações ao longo do dia, com maior permanência do medicamento no local da aplicação. Além disso, a nova formulação também pode se adaptar a diversos tons de pele, podendo ainda ser aplicada pela técnica de iontoforese, com a intenção de diminuir ainda mais o tempo de tratamento do herpes.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A FORMULAÇÃO OBTIDA PELA ASSOCIAÇÃO DO ANTIVIRAL ACICLOVIR, COM VITAMINA B6 E ANTI-HISTAMÍNICO PARA TRATAMENTO DO HERPES E MEIO DE APLICAÇÃO, objeto desta solicitação de Patente de Invenção, consiste em uma formulação de uso tópico, com características bioadesivas contendo a associação de fármacos (aciclovir), piridoxina (vitamina B6) e difenidramina (anti- histamínico), para tratamento do herpes.

A associação dos fármacos citados permite diminuição da replicação virai (aciclovir), da dor (piridoxina) e do prurido (difenidramina). Adicionalmente, a formulação é bioadesiva, permitindo maior retenção dos fármacos na pele, podendo diminuir a necessidade de muitas aplicações ao longo do dia. Outra vantagem desta nova formulação é a adaptação a diversos tons de pele.

A formulação tópica, objeto desta invenção, obedece à seguinte definição qualitativa e quantitativa, estabelecendo sua concentração em massa ou volume:

- 0,5 a 10% de aciclovir:

Estrutura química do aciclovir (fórmula molecular CsHu sOa).

1 a 4% de difenidramina:

Estrutura química da difenidramina (fórmula molecular: C17H21 O).

- 1 a 4% de piridoxina:

Estrutura química da piridoxina (fórmula molecular C₈H₁₅0₃N).

- Excipientes: Propilenoglicol, d-pantenol, hidroxipropilmetilcelulose, antioxidantes, conservantes, óxidos de ferro e água.

O processo de obtenção desta formulação consiste em duas etapas:

1^o etapa - diminuição dos cristais de aciciovir por processo de microfluidização: uma mistura de aciciovir, d-pantenol, hidroxipropilmetilcelulose e água é passada no microfluidizador (20.000 psi, 30K) até que os cristais de aciciovir fiquem com tamanho médio entre 0,5 a 15 micrômetros (avaliação por microscopia óptica / DLS - Dynamic Light Scattering I LD - Laser Diffraction). A presença de populações de cristais de tamanho submícrométrico (na escala nano) garante maior área de superfície e, consequentemente, maior permeação do fármaco.

A seguir, explica-se a invenção com referência aos desenhos anexos, nos quais estão representados de forma ilustrativa e não limitativa:

Fig. 1 - Vista ampliada dos cristais de aciciovir antes do processo de microfluidização;

Fig. 2 - Vista ampliada dos cristais de aciciovir após o processo de microfluidização.

2° etapa - adição dos demais componentes da formulação: é realizada uma mistura simples dos demais compostos da formulação com o produto obtido na etapa 1 , nas proporções determinadas, mistura essa que pode ser realizada manualmente, mecanicamente ou em outras formas, não existindo parâmetros específicos de temperatura, tempo ou pressão. O teste de estabilidade acelerada da formulação foi realizado por 6 meses e a mesma não demonstrou alteração de cor, pH, viscosidade ou separação de fases.

O teste de permeação in vitro demonstrou que o aciclovir presente nesta formulação inédita possui permeação pela pele significativamente maior que a formulação de aciclovir disponível no mercado (medicamento tópico de referência).

O estudo clínico demonstrou maior eficácia desta nova formulação quando comparada ao medicamento referência, pois ocorreu diminuição no tempo de cicatrização, melhora das lesões (bolhas), menor taxa de dor e prurido.

O produto final é na forma de uma preparação semissólida de uso tópico, que pode se adaptar aos diversos tons de pele, podendo ser preparada com ou sem a inclusão de corantes. Além disso, a técnica de iontoforese pode ser utilizada para aplicação desta nova formulação, atuando como promotor físico da permeação dos fármacos.

Portanto, a presente invenção se constituí em importante avanço no sentido de propor melhores alternativas de tratamento e alívio para os pacientes de Herpes, oferecendo-lhes melhores condições de conviver com a doença que, embora inativa na maioria do tempo, sempre se apresenta, particularmente em momentos de baixa imunidade, estresse e outros.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 ) FORMULAÇÃO OBTIDA PELA ASSOCIAÇÃO DO ANTIVIRAL ACICLOVIR, COWI VITAMINA B6 E ANTI-HISTAMÍNICO PARA TRATAMENTO DO HERPES, caracterizada por uma formulação de uso tópico, com características bioadesivas e adaptável aos diversos tons de pele contendo a associação de fármacos (aciclovir), piridoxina (vitamina B6) e difenidramina (anti-histamínico), para tratamento do herpes.

2) FORMULAÇÃO OBTIDA PELA ASSOCIAÇÃO DO ANTIVIRAL ACICLOVIR, COM VITAMINA B6 E ANTI-HISTAMÍNICO PARA TRATAMENTO DO HERPES, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada por a formulação tópica obedecer à seguinte definição qualitativa e quantitativa:

- 0,5 a 10% de aciclovir;

- 1 a 4% de difenidramina; - 1 a 4% de piridoxina;

- Excipientes: propilenoglicol, d-pantenol,, hidroxipropilmetilcelulose, antioxidantes, conservantes, óxidos de ferro e água.

- Outros excipientes passíveis de serem utilizados para a obtenção de formulações semissólidas de uso tópico como emolientes, emulsionantes, agentes formadores de gel, umectantes, agentes suspensores e tensoativos, sejam de origem natural ou sintética.

3) FORMULAÇÃO OBTIDA PELA ASSOCIAÇÃO DO ANTIVIRAL ACICLOVIR, COM VITAMINA B6 E ANTI-HISTAMÍNICO PARA TRATAMENTO DO HERPES, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo produto final ser na forma de uma formulação semissólida de uso tópico, bioadesiva e adaptável aos diversos tons de pele. /

4) MEIO DE APLICAÇÃO, caracterizado pelo meio de aplicação estar associado, opcionalmente, a um dispositivo de iontoforese.