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WO2014115853A1 - プロペラン誘導体 - Google Patents

プロペラン誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2014115853A1
WO2014115853A1 PCT/JP2014/051573 JP2014051573W WO2014115853A1 WO 2014115853 A1 WO2014115853 A1 WO 2014115853A1 JP 2014051573 W JP2014051573 W JP 2014051573W WO 2014115853 A1 WO2014115853 A1 WO 2014115853A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
moiety
alkyl
alkylene
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2014/051573
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
長瀬博
藤井秀明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kitasato Institute
Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Kitasato Institute
Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kitasato Institute, Nippon Chemiphar Co Ltd filed Critical Kitasato Institute
Publication of WO2014115853A1 publication Critical patent/WO2014115853A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a propeller derivative having an opioid ⁇ receptor agonistic action.
  • ⁇ , ⁇ , and ⁇ Three types of opioid receptors, ⁇ , ⁇ , and ⁇ , are known, and morphine that exhibits a strong affinity for ⁇ receptors has long been used as an analgesic.
  • analgesic action of morphine is powerful, it is known to cause adverse events such as dependence formation, respiratory depression, and constipation through the ⁇ receptor.
  • ⁇ receptors also have analgesic effects, but ⁇ receptor agonists are known not to participate in adverse events seen in morphine. Therefore, it is considered that an agonist selective for the ⁇ receptor may be an analgesic superior to morphine, and research on its creation has been actively conducted.
  • Non-patent document 1 Non-patent document 2, Non-patent document 3, Non-patent document 4, Non-patent document
  • Non-Patent Document 6 Non-Patent Document 7
  • no ⁇ receptor agonist has yet been approved as a therapeutic or prophylactic agent.
  • Patent Document 1 the following formula (A),
  • Non-Patent Document 9 discloses that the following formula (C),
  • Non-Patent Document 11 discloses the following formula (E),
  • the present inventors have conducted intensive research, and as a result, have found that the propeller derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, or a water thereof.
  • the present invention was completed by finding that the solvate or solvate has excellent opioid ⁇ agonist activity and opioid ⁇ selectivity. That is, the present invention provides the following general formula (I),
  • R 1 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 2-6 alkenyl, cycloalkylalkyl (the number of carbon atoms in the cycloalkyl moiety is 3 to 6, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety) Is 1 to 5.
  • aralkyl the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms
  • C 3-6 cycloalkyl or heteroarylalkyl heteroaryl is N, 1 to 4 heteroatoms selected from O and S are included as ring-constituting atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.
  • R 2 is hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, C 1-6 alkanoyloxy, nitro, amino, C 1-8 alkylamino, aralkylamino
  • the alkylene moiety having a hetero atom as a ring-constituting atom and having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety is 1-6 halogen, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, C 1 -6 alkanoyl, C 1-6 alkanoyloxy, carboxyl, alkoxycarbonyl (the alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms), carb Moyl, alkylcarbamoyl (the
  • the present invention also relates to a pharmaceutical comprising the propellane derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a propellane derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • the present invention also relates to an analgesic containing the propeller derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient. .
  • the present invention is characterized by administering an effective amount of the propellane derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • the present invention relates to a method for treating pain.
  • the present invention also relates to an anxiolytic agent comprising, as an active ingredient, a propellan derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • an antidepressant comprising a propellane derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • drugs are examples of drugs.
  • R 1 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 2-6 alkenyl, cycloalkylalkyl (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) ), Aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), C 3-6 cycloalkyl or heteroarylalkyl (heteroaryl is derived from N, O and S) Including 1 to 4 selected heteroatoms as ring-constituting atoms, and the alkylene moiety having 1 to 5 carbon atoms).
  • R 2 is hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, C 1-6 alkanoyloxy, nitro, amino, C 1-8 alkylamino, aralkylamino (for aryl moiety)
  • the number of carbon atoms is 6 to 10, the number of carbon atoms of the alkylene moiety is 1 to 5.) or acylamino (the number of carbon atoms of the acyl moiety is 2 to 6);
  • R 3 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms);
  • X represents CH 2 , C ⁇ O or SO 2 , Y represents C 6-10 aryl or heteroaryl (containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members);
  • the double line which consists of a solid line and a dotted line represents
  • the alkylene moiety having a hetero atom as a ring-constituting atom and having 1 to 5 carbon atoms in the alkylene moiety is 1-6 halogen, hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, C 1 -6 alkanoyl, C 1-6 alkanoyloxy, carboxyl and alkoxycarbonyl (the number of carbon atoms in the alkoxy moiety is 1 to 6)
  • substituent the alkylene part and the cycl
  • R 1 is C 1-6 alkyl, cycloalkylalkyl (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) or aralkyl (the aryl moiety has 6 to 6 carbon atoms).
  • R 1 is C 2-6 alkyl, cycloalkylalkyl (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) or aralkyl (the aryl moiety has 6 to 6 carbon atoms). 10 wherein the alkylene moiety has from 1 to 5 carbon atoms, wherein the alkyl moiety is substituted by either hydroxy, 1-6 halogen, or C 1-6 alkoxy.
  • Y is a heteroaryl optionally containing a substituent (including 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms), and a propellane derivative represented by the above general formula (I) Or a propellane derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to any one of (1) to (4) above, or a hydrate or solvate thereof.
  • R 2 is hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyloxy, or a carbamoyl represented by the above general formula (I), or any one of the above (1) to (6) Properane derivatives or pharmacologically acceptable acid addition salts thereof, or hydrates or solvates thereof.
  • R 1 is C 1-6 alkyl, cycloalkylalkyl (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), phenylalkyl (the alkylene moiety has 1 carbon atom) ⁇ 3.
  • R 2 represents hydroxy, C 1-6 alkoxy
  • R 3 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, phenylalkyl (the number of carbon atoms of the alkylene moiety is 1 to 3);
  • X represents CH 2 or C ⁇ O;
  • Y represents a phenyl group or a pyridyl group;
  • the double line which consists of a solid line and a dotted line represents a single bond or a
  • the alkylene part and cycloalkyl part of R 1 C 1-6 alkyl and cycloalkylalkyl (the cycloalkyl part has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene part has 1 to 5 carbon atoms), phenylalkyl
  • the alkylene moiety (wherein the alkylene moiety has 1 to 3 carbon atoms) may be substituted with at least one substituent selected from 1 to 6 halogens, hydroxy, C 1-6 alkoxy,
  • the phenyl group of Y, the pyridyl group, and the phenyl group of phenylalkyl of R 1 (the alkylene moiety has 1 to 3 carbon atoms) are C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyl.
  • R 1 is C 1-6 alkyl, cycloalkylalkyl (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), phenylalkyl (the alkylene moiety has 1 carbon atom) ⁇ 3.)
  • R 2 represents hydroxy, C 1-6 alkoxy
  • R 3 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, phenylalkyl (the number of carbon atoms of the alkylene moiety is 1 to 3);
  • the alkylene part and cycloalkyl part of R 1 C 1-6 alkyl and cycloalkylalkyl (the cycloalkyl part has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene part has 1 to 5 carbon atoms), phenylalkyl
  • the alkylene moiety (wherein the alkylene moiety has 1 to 3 carbon atoms) may be substituted with at least one substituent selected from 1 to 6 halogens, hydroxy, C 1-6 alkoxy,
  • the phenyl group of Y, the pyridyl group, and the phenyl group of phenylalkyl of R 1 (the alkylene moiety has 1 to 3 carbon atoms) are C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyl.
  • C 1-6 alkyl includes methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens includes 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, 2,2-difluoroethyl, trifluoromethyl or 3,3,3-trimethyl Examples include fluoropropyl.
  • Examples of C 2-6 alkenyl include 2-propenyl and 3-methyl-2-butenyl.
  • Cycloalkylalkyl (wherein the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) is substituted with C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl Methyl, ethyl and the like.
  • Aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) includes a benzyl group or a phenethyl group.
  • C 3-6 cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • C 6-10 aryl includes phenyl or naphthyl.
  • Heteroaryl (including 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members) is pyridyl, furyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or thiazolyl having 5 to 10 ring members And monocyclic heteroaryl such as quinolyl, indolyl and the like.
  • Heteroarylalkyl (heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) includes (pyridine-2- Yl) methyl, (pyridin-3-yl) methyl, (pyridin-4-yl) methyl, (furan-2-yl) methyl, (furan-3-yl) methyl, (imidazol-2-yl) methyl, Imidazol-4-yl) methyl, (imidazol-5-yl) methyl, (thiazol-2-yl) methyl, (thiazol-4-yl) methyl, (thiazol-5-yl) methyl, 2- (pyridin-2) -Yl) ethyl, 2- (pyridin-3-yl) ethyl, 2- (pyrazol-1-yl) ethyl, 2- (thiophen-2-yl) ethyl, or 2- (thiophen
  • C 2-6 alkyl includes ethyl, propyl and the like.
  • Examples of C 1-6 alkanoyl include acetyl and propionyl.
  • Examples of C 1-6 alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy and the like.
  • Examples of C 1-6 alkanoyloxy include acetoxy and the like.
  • Examples of alkoxycarbonyl (the number of carbon atoms in the alkoxy moiety is 1 to 6) include methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
  • Examples of the halogen include fluorine, chlorine, bromine and the like.
  • Examples of C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 halogens include fluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • Examples of C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 6 halogens include fluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy and the like.
  • Examples of phenylalkyl (the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 1 to 3) include benzyl and the like.
  • Examples of C 6-10 aryloxy include phenoxy.
  • Examples of C 1-8 alkylamino include methylamino and ethylamino.
  • Examples of aralkylamino (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) include benzylamino and the like.
  • Examples of acylamino include acetylamino and the like.
  • Examples of the alkylcarbamoyl include ethylcarbamoyl and the like.
  • Examples of the dialkylcarbamoyl include diethylcarbamoyl and the like.
  • Examples of arylcarbamoyl include phenylcarbamoyl and the like.
  • heteroarylcarbamoyl examples include (2-pyridyl) carbamoyl and the like.
  • alkylsulfonyl wherein the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms
  • alkylthio wherein the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms
  • Arylcarbonyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms) includes phenylcarbonyl and the like.
  • the 4- to 7-membered ring in which R 4 , R 5 and the N atom are combined and may further contain a heteroatom selected from N, O and S includes a piperidine ring, a piperazine ring or a morpholine ring.
  • the pharmacologically acceptable acid addition salts include salts with inorganic acids such as hydrochloride and sulfate, fumarate, oxalate, and methanesulfonic acid. And salts with organic acids such as salts and camphorsulfonate.
  • the propeller derivatives represented by the above general formula (I) or pharmacologically acceptable acid addition salts thereof, or hydrates or solvates thereof include cis, trans isomers, racemates and optically active substances. Etc. are also included. However, the steric configuration of the carbon atom to which N (R 3 ) —XY is bonded in the general formula (I) is limited to the ⁇ configuration).
  • compound (a-1) is synthesized from palladium-carbon. It is synthesized from the compound (a) by catalytic reduction using the above as a catalyst.
  • (2) Synthesis of compound (d) After reductive amination reaction between compound (b) and amine (c), the resulting diastereomer mixture is separated by silica gel column chromatography or the like to obtain compound (d). Is obtained.
  • a reducing agent in the reductive amination reaction sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, or the like is used.
  • the solvent is selected depending on the type of the reducing agent, but methanol, dichloromethane or the like is used.
  • (3) Synthesis of compound (f) The compound (d) is reacted with compound (e-1) or (e-2) in the presence of a base such as triethylamine in a solvent such as dichloromethane.
  • Inventive compound (f) can be synthesized.
  • X is C ( ⁇ O)
  • a method of reacting a carboxylic acid in the presence of a condensing agent may be used as the acylation method of the compound (d).
  • R 10 is C 1-6 alkyl, C 3-6 alkenyl, cycloalkylalkyl other than cyclopropylmethyl, aralkyl, a C 3-6 cycloalkyl or heteroarylalkyl
  • R 20 is C 1- 6 represents alkoxy
  • X represents C ( ⁇ O) or S ( ⁇ O) 2
  • R 3 and Y are the same as above.
  • R 21 represents hydrogen, cyano or CONH 2
  • X represents C ( ⁇ O) or S ( ⁇ O) 2
  • R 1 , R 3 and Y are the same as above.
  • the compound (n) of the present invention in which R 2 in the general formula (I) is hydrogen, cyano or CONH 2 is obtained from the compound (l) using the method described in the above production method (I) and a method analogous thereto. Can be synthesized. Starting material (l) is synthesized from compound (i-1) by any of the following methods. (1) When R 21 is hydrogen:
  • First Step Conversion of compound (i-1) to compound (o) is carried out by the methods described in (1) and (4) of the above production method (I).
  • the conversion from the second step compound (o) to the compound (p) is performed by a trifluoromethanesulfonylation reaction using N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) or trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • the third step compound (l-1) can be obtained by a reduction reaction of the compound (p) under a palladium catalyst (such as the method described in Tetrahedron Letters, 2010, 51, 2359-2361).
  • R 21 is cyano and CONH 2 :
  • R 1 is the same as above.
  • Compound (1-2) is synthesized from compound (p) by a cyanation reaction under a palladium catalyst.
  • Compound (l-3) is synthesized from compound (l-2) using a general hydrolysis reaction in addition to the method shown in the above reaction formula.
  • (IV) In the case of the propeller derivative represented by the above general formula (I) and X is CH 2 : The compounds are synthesized by either method C or D. Method C:
  • Inventive compound (s) is synthesized by reducing compound (t) with diborane-THF complex or lithium aluminum hydride in a solvent such as THF.
  • Other compounds included in the general formula (I) can also be produced by a combination of the above synthesis methods and the methods described in Examples below.
  • the propeller derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is ⁇
  • the propeller derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is an opioid. In receptor function tests, it was revealed that it has excellent agonist activity against the ⁇ receptor.
  • the propellane derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is a treatment for pain in diseases accompanied by acute pain and chronic pain. It can be used as a preventive and therapeutic agent for rheumatoid arthritis, osteoarthritis, cancer pain accompanied by strong pain such as bone tumor, diabetic neuropathic pain, postherpetic neuralgia, visceral pain and the like.
  • the propeller derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is used for depression, panic disorder, anxiety disorder, stress disorder. It can be used as a prophylactic and therapeutic drug for urinary incontinence, myocardial ischemia, hypertension, Parkinson's disease and other motor dysfunctions as a therapeutic drug for mental disorders accompanied by anxiety such as (PTSD, acute stress disorder).
  • the propellane derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is administered to a human orally or parenterally. It can be administered by an appropriate administration method. It can also be used in combination with other analgesics.
  • a dosage form such as a tablet, granule, powder, capsule, suspension, injection, suppository and the like by a conventional method in the technical field of formulation.
  • a dosage form such as a tablet, granule, powder, capsule, suspension, injection, suppository and the like.
  • usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments and the like are used.
  • lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose and the like are used, as the disintegrant, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca), etc., as the lubricant, magnesium stearate,
  • binders include talc and the like, and hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like.
  • Solvents, stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives and the like are used for the preparation of injections.
  • the active ingredient is the propeller derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • the propeller derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • for oral administration 1 ⁇ g to 10 g / day, preferably 0.01 to 2000 mg / day
  • the dose may be increased or decreased depending on symptoms.
  • compound 14 (161 mg, 0.48 mmol) was dissolved in 1,2-dichloromethane (10 mL), and benzylamine (101 ⁇ L, 0.095 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (404 mg, 1.90 mmol) were added. The mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to adjust the pH to 9-10, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated, and the resulting crude product was purified by preparative TLC to give the title compound 16 (55.0 mg, 27%) and its stereoisomer 15 (148 mg, 73) as a yellow amorphous. %).
  • ⁇ DAMGO, ⁇ : DPDPE, and ⁇ : U69,593 were each used at 1 ⁇ M.
  • Each receptor membrane fraction is reacted with the radioligand and various concentrations of the specimen for a predetermined time. After the B / F separation, the amount of radioactivity remaining on the filter is measured with a liquid scintillation counter, and the binding inhibition rate of the test compound ( IC 50 value) was calculated.
  • the Ki value was calculated from the obtained IC 50 value using the following formula.
  • Ki IC 50 / (1 + L / Kd) L: Concentration of radioligand used Kd: Kd value of radioligand Further, the ⁇ -receptor selectivity in the opioid receptor was determined by calculating the ratio ( ⁇ / ⁇ or ⁇ / ⁇ ) between the Ki value for ⁇ or ⁇ and the Ki value for ⁇ .
  • DAMGO [D-Ala 2 , N-MePhe 4 , Gly-Ol] enkephalin
  • DPDPE [D-Pen 2 , D-Pen 5 ] enkephalin
  • U69,593 (+)-(5 ⁇ , 7 ⁇ , 8 ⁇ ) -N-methyl-N- [7- (1-pyrrolidinyl) -1-oxaspiro [4.5] dec-8-yl] benzeneacetamide
  • Opioid receptor function test The functional activity of the compounds of the present invention against ⁇ , ⁇ and ⁇ opioid receptors was examined.
  • Method A cell membrane fraction was prepared using CHO cells (catalog number and accession number are listed below) stably expressing human opioids ⁇ , ⁇ , and ⁇ receptors.
  • a reaction solution containing a cell membrane fraction, each test compound, 30 ⁇ M GDP and 100 pM [ 35 S] GTP ⁇ S was prepared and reacted for a predetermined time. After B / F separation, the amount of radioactivity remaining on the filter was measured with a microplate scintillation counter, the dose-response curve of the test compound was determined, and the agonist activity (EC 50 value) and the maximum response (Emax value) were calculated.
  • Nonspecific binding was determined by the coexistence of non-radioactive 10 ⁇ M GTP ⁇ S.
  • DAMGO ⁇
  • DPDPE ⁇
  • U-69,593 ⁇
  • CHO Chinese hamster ovary GDP: guanosine-5'-diphosphate
  • GTP guanosine-5'-triphosphate
  • ⁇ Chinese hamster ovary GDP: guanosine-5'-diphosphate
  • GTP guanosine-5'-triphosphate
  • Catalog number and accession number ⁇ Catalog No. CT6605, accession no. NM_000914 ⁇ : Catalog No. CT6607, accession no. NM_000911.2

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Abstract

次の一般式（Ｉ）、（式中、Ｒ１はシクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）他を表し、　Ｒ２はヒドロキシ他を表し、　Ｒ３は水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表し、　ＸはＣＨ２、Ｃ＝Ｏ他を表し、　ＹはＣ６－１０アリール又はヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）を表し、　そして、実線と点線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す。） で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物を鎮痛薬、抗うつ薬及び抗不安薬として用いる。

Description

プロペラン誘導体
本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するプロペラン誘導体に関する。
オピオイド受容体にはμ、δ、κの３つのタイプが知られており、μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは古くから鎮痛薬として使用されている。モルヒネの鎮痛作用は強力なものであるが、μ受容体を介して、依存形成、呼吸抑制、便秘等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方、δ受容体も鎮痛作用を有するが、δ受容体アゴニストはモルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
従って、δ受容体に選択的なアゴニストはモルヒネよりも優れた鎮痛薬になる可能性があると考えられ、その創製に関する研究が盛んに行われている。
また、δ受容体アゴニストは抗不安薬や抗うつ薬になる可能性があることも報告されている（非特許文献１、非特許文献２，非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。　
しかしながら、治療又は予防薬としての承認を受けたδ受容体アゴニストは未だ存在しない。
特許文献１には、次式（Ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で表される化合物がオピオイドδ受容体アゴニスト作用を有する旨の記載がある。

また、非特許文献８には、本発明者らによって次式（Ｂ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表わされる化合物に関する報告を行っているが、この化合物はδ受容体よりもμ受容体に対する親和性が高かった。

一方、プロペラン骨格を有するオピオイド受容体アゴニストとして、非特許文献９には、本発明者らにより、次の式（Ｃ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表わされる化合物が報告されているが、上記構造式において、Ｒ３がフェネチルの場合はμ受容体、２－（フラン－３－イル）ビニルの場合はκ受容体にそれぞれ親和性が高かった。
また、特許文献２及び非特許文献１０には、本発明者らにより、次の式（Ｄ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表わされる化合物に関する報告がなされているが、この化合物はδ受容体に対する親和性は弱く、κ受容体に対する親和性が高い旨、報告されている。
なお、上記式（Ｃ）及び（Ｄ）で表わされる化合物はプロペラン骨格が６員環で固定されていないことで、後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物とは構造上の明確な相違がある。
一方、プロペラン骨格が６員環で固定されているオピオイド受容体アゴニストとして、非特許文献１１には、本発明者らにより、次の式（Ｅ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表わされる化合物が報告されているが、この化合物はκ選択的で、６位がカルボニル基であり、後記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物とは構造上の明確な相違がある。
ＷＯ　２００８／００１８５９ 特開２００８－１７９５５６
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．　２０１１，３３８，１９５． Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ　２０１３，３６，１９５． Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　２０１１，２２３，２７１． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，６７，４８５ Ｃｕｒｒ　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１２，１０，２３１ Ｎａｔｕｒｅ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０００，２５，１９５ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００２，２６，７４４ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２，２２，２７７５． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，８０９３． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２，２２，７６９７．
優れたオピオイドδ作動活性、オピオイドδ選択性を有し、副作用が軽減された化合物の提供が望まれている。
　上記課題を解決するため、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記の一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物が、優れたオピオイドδ作動活性、オピオイドδ選択性を有することを見いだし本発明を完成した。
　即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ２－６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、Ｃ３－６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表し、
　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）を表し、
　Ｒ３は水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表し、
　ＸはＣＨ２、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２を表し、
　ＹはＣ６－１０アリール又はヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）を表し、
　そして、実線と点線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す。
　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分、並びにヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ6－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分各々の炭素原子数は１～６。）、アリールカルバモイル（アリール部分の炭素原子数は６～１０）、ヘテロアリールカルバモイル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む）、アルキルスルホニル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、アルキルチオ（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ及びアリールカルボニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１及びＹのＣ６－１０アリール、Ｙのヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、Ｒ１及びＲ３のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、並びにＲ１のヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１～３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ４Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ４及びＲ５は各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）を表すか、又はＲ４とＲ５が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員の環を形成しても良い。）
で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物からなる医薬に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛薬に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する抗不安薬に関する。
　さらにまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ薬に関する。
　次に本発明をさらに詳しく説明する。
　上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。

（１）
Ｒ１が水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ２－６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、Ｃ３－６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表し、
　Ｒ２が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）を表し、
　Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表し、
　ＸがＣＨ２、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２を表し、
　ＹがＣ６－１０アリール又はヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）を表し、
　そして、実線と点線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す。
　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分、並びにヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ6－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｒ１及びＹのＣ６－１０アリール、Ｙのヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、Ｒ１のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、並びにＲ１のヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１～３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ４Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ４及びＲ５は各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）を表すか、又はＲ４とＲ５が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員の環を形成しても良い、
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２）
　Ｒ１がＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又は上記（１）のいずれかに記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
（３）
　Ｒ１がＣ２－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）であって、それらのアルキル部分がヒドロキシ、１～６個のハロゲン、又はＣ１－６アルコキシのいずれかによって置換された上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体又は上記（１）のいずれかに記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
（４）
　ＸがＣ＝Ｏである上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）～（３）のいずれかに記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
（５）
　Ｙが置換基を有しても良いＣ６－１０アリールである上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）～（４）のいずれかに記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
（６）
　Ｙが置換基を有しても良いヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む）である上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）～（４）のいずれかに記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
（７）
　Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、又はカルバモイルである上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）～（６）のいずれかに記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。

（８）
　Ｒ２がヒドロキシである上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体、又は上記（１）～（６）のいずれかに記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。

（９）
　Ｒ１がＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）を表し、
　Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシを表し、
　Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）を表し、
　ＸがＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し、
　Ｙがフェニル基又はピリジル基を表し、
　そして、実線と点線からなる二重線が、単結合又は二重結合を表す。
　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）のアルキレン部分は、１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｙのフェニル基、ピリジル基、Ｒ１のフェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）のフェニル基は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い、
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
（１０）
　Ｒ１がＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）を表し、
　Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシを表し、
　Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）を表し、
　ＸがＣ＝Ｏを表し、
　Ｙがフェニル基又はピリジル基を表し、
　そして、実線と点線からなる二重線が、単結合を表す。
　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）のアルキレン部分は、１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
　そして、Ｙのフェニル基、ピリジル基、Ｒ１のフェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）のフェニル基は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い、
上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
　本件特許において、
　Ｃ１－６アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
　１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルとしては、２－クロロエチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、２，２－ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３－トリフルオロプロピル等が挙げられる。
　Ｃ２－６アルケニルとしては、２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
　シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３－６シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
　アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）としては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
　Ｃ３－６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
　Ｃ６－１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
　ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）としては、環構成原子数が５～１０のピリジル、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はチアゾリル等の単環式ヘテロアリール、キノリル、インドリル等の２環式ヘテロアリールが挙げられる。
　ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）としては、（ピリジン－２－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、（ピリジン－４－イル）メチル、（フラン－２－イル）メチル、（フラン－３－イル）メチル、（イミダゾール－２－イル）メチル、（イミダゾール－４－イル）メチル、（イミダゾール－５－イル）メチル、（チアゾール－２－イル）メチル、（チアゾール－４－イル）メチル、（チアゾール－５－イル）メチル、２－（ピリジン－２－イル）エチル、２－（ピリジン－３－イル）エチル、２－（ピラゾール－１－イル）エチル、２－（チオフェン－２－イル）エチル、又は２－（チオフェン－３－イル）エチル等の単環式ヘテロアリールアルキル、（キノリン－３－イル）メチル、（インドール－３－イル）メチル等の２環式ヘテロアリールアルキル、等が挙げられる。
　Ｃ２－６アルキルとしては、エチル、プロピル等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
　Ｃ１－６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
　アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６）としては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
　ハロゲンとしては、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられる。
　１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
　１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシとしては、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ等が挙げられる。
　フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）としては、ベンジル等が挙げられる。
　Ｃ６－１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
　Ｃ１－８アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）としては、ベンジルアミノ等が挙げられる。
　アシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）としては、アセチルアミノ等が挙げられる。
　アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）としては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
　ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）としては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
　アリールカルバモイル（アリール部分の炭素原子数は６～１０）としては、フェニルカルバモイル等が挙げられる。
　ヘテロアリールカルバモイル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む）としては、（２－ピリジル）カルバモイル等が挙げられる。
　アルキルスルホニル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）としては、メタンスルホニル等が挙げられる。
　アルキルチオ（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）としては、メチルチオ等が挙げられる。
　アリールカルボニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０）としては、フェニルカルボニル等が挙げられる。
　そして、Ｒ４とＲ５とＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員環としては、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体において、薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸との塩が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物には、シス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。但し、上記一般式（Ｉ）で、Ｎ（Ｒ３）―Ｘ－Ｙが結合している炭素原子の立体配置はβ配置に限定される）。
　次に、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物の製造方法を次に示す。

（Ｉ）上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体で、Ｒ１がシクロプロピルメチル、Ｒ２がＣ１－６アルコキシ又はヒドロキシ、ＸがＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２の場合：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009

（式中、Ｒ２０はＣ１－６アルコキシを表し、ＸはＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を表し、Ｒ３及びＹは前記と同じ。）

（１）化合物（ｂ）の合成
化合物（ｂ）は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やメタノール等の溶媒中、化合物（ａ）又は化合物（ａ－１）に塩酸等の鉱酸を反応させることにより合成される。酸として、鉱酸の代わりにルイス酸を用いても良い。
尚、出発原料である化合物（ａ）は公知の方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，２２，７６９７など）及びそれらに準じる方法により合成され、化合物（ａ－１）はパラジウム－炭素等を触媒とした接触還元等によって化合物（ａ）から合成される。

（２）化合物（ｄ）の合成
化合物（ｂ）とアミン（ｃ）との還元的アミノ化反応後、生成するジアステレマー混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で分離することにより化合物（ｄ）が得られる。還元的アミノ化反応における還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が用いられる。溶媒は還元剤の種類によって選定されるが、メタノール、ジクロロメタン等が用いられる。

（３）化合物（ｆ）の合成
ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下に化合物（ｄ）に化合物（ｅ－１）又は（ｅ－２）を反応させることにより、本発明化合物（ｆ）を合成することができる。またＸがＣ（＝Ｏ）の場合、縮合剤存在下にカルボン酸を反応させる方法を化合物（ｄ）のアシル化法として使用しても良い。

（４）化合物（ｇ）の合成
化合物（ｇ）は、化合物（ｄ）から次のいずれかの方法によって合成される：　ジクロロメタン中で三臭化ホウ素等を作用させる方法、ＤＭＦ中でカリウムｔ－ブトキシド等の塩基存在下に１－ドデカンチオール等のアルカンチオールを作用させる方法、又はピリジン塩酸塩存在下に加熱する方法。

（５）化合物（ｆ－１）の合成
本発明化合物（ｆ－１）は、上述の化合物（ｆ）の製造方法及びそれに準ずる方法により合成することができる。尚、化合物（ｇ）のアシル化反応によってフェノール性ヒドロキシ基へのアシル化が同時に起こる場合には、得られた反応生成物を炭酸カリウム等の塩基で処理することが好ましい。


（ＩＩ）上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体で、Ｒ１がＣ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、シクロプロピルメチル以外のシクロアルキルアルキル、アラルキル、Ｃ3－６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキルで、Ｒ２がヒドロキシ又はＣ１－６アルコキシ、ＸがＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２の場合：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010

（式中、Ｒ１０はＣ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、シクロプロピルメチル以外のシクロアルキルアルキル、アラルキル、Ｃ3－６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキルをを表し、Ｒ２０はＣ１－６アルコキシを表し、ＸはＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を表し、Ｒ３及びＹは前記と同じ。）

（１）化合物（ｈ）の合成
化合物（ａ－２）を出発原料とし、以下のいずれかの方法を用いて化合物（ｈ）は合成される。
方法Ａ：
クロロギ酸エステル類との反応及び続く脱カルバメート化反応からなる公知の脱Ｎ－アルキル化法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，２０，６３０２など）。
方法Ｂ：
アゾジカルボン酸ジエチルを用いる方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，　１９９５，２５，　８２９など　）。

（２）化合物（ｉ）の合成
　化合物（ｈ）から化合物（ｉ）への変換には、通常のＮ－アルキル化反応等又は還元的アミノ化反応が用いられる。

（３）化合物（ｊ）及び（ｋ）の合成
　化合物（ｊ）及び本発明化合物（ｋ）は、上記の製造法（Ｉ）に記載した方法及びそれに準ずる方法により、化合物（ｉ）から合成することができる。

（ＩＩＩ）上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体で、Ｒ２が水素、シアノ又はＣＯＮＨ２で、ＸがＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２の場合：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011

（式中、Ｒ２１は水素、シアノ又はＣＯＮＨ２を表し、ＸはＣ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を表し、Ｒ１、Ｒ３及びＹは前記と同じ。）

一般式（Ｉ）のＲ２が水素、シアノ又はＣＯＮＨ２である本発明化合物（ｎ）は、上記の製造法（Ｉ）に記載した方法及びそれらに準ずる方法を用いて、化合物（ｌ）から合成することができる。出発原料（ｌ）は、以下のいずれかの方法によって化合物（ｉ－１）から合成される。

（１）Ｒ２１が水素の場合：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012

（式中、Ｒ２０はＣ１－６アルコキシを表し、Ｒ１は前記と同じ。）

第一工程
　化合物（ｉ－１）から化合物（ｏ）への変換は、上記製造法（Ｉ）の（１）及び（４）に記載した方法によって行われる。

第二工程
化合物（ｏ）から化合物（ｐ）への変換は、Ｎ-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)又は無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いたトリフルオロメタンスルホニル化反応によって行われる。

第三工程
化合物（ｌ－１）は、化合物（ｐ）のパラジウム触媒下での還元反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　２０１０，　５１，　２３５９－２３６１　に記載された方法等）によって得ることができる。

（２）Ｒ２１がシアノ及びＣＯＮＨ２の場合：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013

（式中、Ｒ１は前記と同じ。）

化合物（ｌ－２）は、パラジウム触媒下でのシアノ化反応によって化合物（ｐ）から合成される。また化合物（ｌ－３）は、上記反応式に示した方法のほか、通常の加水分解反応を用いて化合物（ｌ－２）から合成される。

（ＩＶ）上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体で、ＸがＣＨ２の場合：
　上記化合物は方法Ｃ又はＤのいずれかによって合成される。
方法Ｃ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは前記と同じ。）

発明化合物（ｓ）は、還元剤として水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等を用いる、化合物（ｑ）のアミン（ｒ）との還元的アミノ化反応によって合成される。

方法Ｄ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは前記と同じ。）

発明化合物（ｓ）は、ＴＨＦ等の溶媒中、化合物（ｔ）をジボラン－ＴＨＦ錯体又は水素化リチウムアルミニウム等で還元することによって合成される。

　一般式（Ｉ）に含まれるその他の化合物についても、上記合成方法並びに後記実施例に記載の方法の組み合わせ等により製造することができる。
　次に薬理実験結果について述べる。
　後記実施例８の表１に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物は、μ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性に関する試験において、オピオイドδ受容体に対して選択的な親和性を示した。
　後記実施例９の表２に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物は、オピオイド受容体機能試験において、δ受容体に対して優れた作動活性を有することが明らかになった。
　なお、上記一般式（Ｉ）で、Ｎ（Ｒ３）―Ｘ－Ｙが結合している炭素原子の立体配置がβ配置の場合にオピオイドδ受容体に対して選択的な親和性を示すことが確認されている。

　従って、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療薬として用いることができる。
　また、上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物は、うつ病やパニック障害、不安障害、ストレス障害（ＰＴＳＤ、急性ストレス障害）等の不安を伴う精神疾患の治療薬として、尿失禁、心筋虚血、高血圧、パーキンソン病その他の運動機能障害の予防及び治療薬として用いることができる。

　上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の鎮痛剤と併用することも可能である。
　製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
　これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
　投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物を、注射剤においては、０．１μｇ～１ｇ／日、好ましくは０．００１～２００ｍｇ／日、経口投与においては、１μｇ～１０ｇ／日、好ましくは０．０１～２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。　
　次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（参考例１）
（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ）－５－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－２，４ａ，５，６，７，１２－ヘキサヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－１４－オン（２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　　　　　　　　　　　　　　　　　　

（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ）－５－（シクロプロピルメチル）－２，４ａ，５，６，７，１２－ヘキサヒドロ－１Ｈ－スピロ［２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－１４，２’－［１，３］ジオキソラン］－９－オール（化合物１：１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（３ｍＬ）を加え、室温で６．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９－１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物質として表題化合物２（８８．８ｍｇ，１００％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．１４－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．７０（ｍ，５Ｈ），２．７９－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．９０－５．９９（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．７１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例２）
（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｒ）－５－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－Ｎ－メチル－２，４ａ，５，６，７，１２－ヘキサヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－１４－アミン（３）および（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）－５－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－Ｎ－メチル－２，４ａ，５，６，７，１２－ヘキサヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－１４－アミン（４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017

アルゴン雰囲気下、化合物２（７５９ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（１．４７ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９－１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物質として表題化合物３（４０４ｍｇ，５１％）および表題化合物４（１９３ｍｇ，２４％）を得た。

（化合物３）
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０９－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３７－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．６１（ｍ，５Ｈ），２．６５－２．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．８６－６．０１（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（化合物４）
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０９－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８４－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．６４（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．８５－５．９５（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例３）
（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）－５－（シクロプロピルメチル）－１４－（メチルアミノ）－２，４ａ，５，６，７，１２－ヘキサヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－９－オール（５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018

化合物４（１０３ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）に塩酸ピリジニウム（３．４ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を加えて、１８０℃で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９－１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物質として表題化合物５（８３．６ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．１０－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．７６（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．６４（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．６２（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．８１（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．９１（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｎ－（（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）－５－（シクロプロピルメチル）－９－ヒドロキシ－２，４ａ，５，６，７，１２－ヘキサヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－１４－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019

アルゴン雰囲気下、化合物５（１４．７ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、塩化ベンゾイル（３３．７μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。濃縮した後、メタノール（２ｍＬ）および炭酸カリウム（６６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９－１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて濃縮し、得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物質として表題化合物６（１７．５ｍｇ，９２％）を得た。さらに、この化合物を１５％塩化水素／メタノール溶液で処理し、塩酸塩を得た。

（フリー塩基）
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０７－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．９７－２．３５（ｍ，８Ｈ），２．３９－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．８４－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．７１（ｍ，２．６Ｈ），４．２５－４．６０（ｍ，０．４Ｈ），５．８８－６．１３（ｍ，２Ｈ），６．２５－７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０９－７．４９（ｍ，５Ｈ）．
Ｎ－（（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）－５－（シクロプロピルメチル）－９－ヒドロキシ－２，４ａ，５，６，７，１２－ヘキサヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－１４－イル）－Ｎ－メチルイソニコチンアミド（７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020

アルゴン雰囲気下、化合物５（２０．０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、イソニコチン酸（１４．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１．９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）およびイソニコチン酸（１４．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、さらに１４時間撹拌した。濃縮後メタノール（１ｍＬ）および炭酸カリウム（３８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）加えて、２時間撹拌した。精製水（５ｍＬ）を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物質として表題化合物７（１１．７ｍｇ，４５％）を得た。さらに、この化合物を１５％塩化水素／メタノール溶液で処理し、塩酸塩を得た。
（フリー塩基）
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０７－０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１４（ｍ，０．６Ｈ），１．２３－１．３６（ｍ，１．４Ｈ），１．３９－１．８５（ｍ，３．５Ｈ），１．９４－１．９８（ｍ，６．５Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），３．３４－３．６７（ｍ，２．７Ｈ），４．４５－４．６１（ｍ，０．３Ｈ），５．８８－６．０５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４１（ｂｒ　ｓ，０．５Ｈ），６．５７－６．６９（ｍ，０．５Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０２－７．３３（ｍ，３Ｈ），８．６２－８．７５（ｍ，２Ｈ）．
Ｎ－（（２Ｓ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）－５－（シクロプロピルメチル）－９－ヒドロキシ－２，４ａ，５，６，７，１２－ヘキサヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－１４－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021

実施例２に記載の方法に従い、化合物５（２０．０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物質として表題化合物８（２５．４ｍｇ，９８％）及びその塩酸塩を得た。

（フリー塩基）
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０９－０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．２２（ｍ，０．６Ｈ），１．２３－１．３７（ｍ，１．４Ｈ），１．４０－１．９３（ｍ，３．５Ｈ），１．９７－２．７０（ｍ，７．５Ｈ），２．８８－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．６７（ｍ，２Ｈ），５．９２－６．０６（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．７９（ｍ，１Ｈ），８．４６－８．７２（ｍ，２Ｈ）．

（参考例４）
（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ）－５－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，１２－オクタヒドロ－１Ｈ－スピロ［２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－１４，２’－［１，３］ジオキソラン］（９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022

アルゴン雰囲気下、化合物１（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／活性炭（１１０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で２８時間撹拌した。セライト濾過を行い、濾液を減圧下にて濃縮し、白色アモルファスとして表題化合物９（９０，０ｍｇ、９０％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７９－２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．９５－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．６７－４．０２（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６１－６．６９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例５）
（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ）－５－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，１２－オクタヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－１４－オン（１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　参考例１に記載の方法に従い、化合物９（７９．８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物質として表題化合物１０（６４．７ｍｇ，９１％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０８－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．９６（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．８４（ｍ，６Ｈ），１．９１－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６２－６．７１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（参考例６）
（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）－５－（シクロプロピルメチル）－９－メトキシ－Ｎ－メチル－２，４ａ，５，６，７，１２－ヘキサヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－１４－アミン（１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024

　参考例４に記載の方法に従い、化合物４（３４．８ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物質として表題化合物１１（３０．７ｍｇ，８８％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０６－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６８－２．１４（ｍ，５Ｈ），２．１５－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．９７－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例７）
（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）－５－（シクロプロピルメチル）－１４－（メチルアミノ）－２，４ａ，５，６，７，１２－ヘキサヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－９－オール（１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025

　参考例３に記載の方法に従い、化合物１１（２８．６ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物質として表題化合物１２（１５．０ｍｇ，５５％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０４－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６８－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｎ－（（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）－５－（シクロプロピルメチル）－９－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，１２－オクタヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－１４－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026

実施例１に記載の方法に従い、化合物１２（２９．６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物質として表題化合物１３（３１．９ｍｇ，８３％）及びその塩酸塩を得た。

（フリー塩基）
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０８－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７８－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．４７－２．７８（ｍ，１４Ｈ），２．９４－３．２９（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．８０（ｍ，１．７Ｈ），４．５５（ｂｒ　ｓ，０．３Ｈ），６．２７－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．４８（ｍ，５Ｈ）．

（参考例８）
（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ）－５－（シクロプロピルメチル）－９－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，１２－オクタヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－１４－オン（１４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027

参考例３に記載の方法に従い、化合物１０（２２３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物質として表題化合物１４（１７６ｍｇ，８２％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．１０－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｔｄ，Ｊ＝３．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４７－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９０－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．６４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）－１４－（ベンジルアミノ）－５－（シクロプロピルメチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，１２－オクタヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－９－オール（１６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028

アルゴン雰囲気下、化合物１４（１６１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（１０１μＬ，０．０９５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０４ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９－１０とし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、黄色アモルファスとして表題化合物１６（５５．０ｍｇ，２７％）及びその立体異性体１５（１４８ｍｇ，７３％）を得た。

（化合物１５）
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０６－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３７－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９２－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．９５（ｍ，７Ｈ），１．９８－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．８６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．３１（ｍ，５Ｈ）．

（化合物１６）
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０６－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．９９（ｍ，６Ｈ），２．０１－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．５９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３７（ｍ，５Ｈ）．
Ｎ－ベンジル－Ｎ－（（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）－５－（シクロプロピルメチル）－９－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，１２－オクタヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－１４－イル）ベンズアミド（１７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029

　実施例１に記載の方法に従い、化合物１６（５．１ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物１７（４．３ｍｇ，６８％）及びその塩酸塩を得た。

（フリー塩基）
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０５－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９２（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．４２－２．２６（ｍ，１１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．９５－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９３－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．４１（ｍ，１０Ｈ）．

（参考例９）
（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）－１４－アミノ－５－（シクロプロピルメチル）－２，３，４，４ａ，５，６，７，１２－オクタヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－９－オール（１８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030

参考例６に記載の方法に従い、化合物１６（１９．０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を用いて、無色油状物質として表題化合物１８（７．３ｍｇ，４９％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．９４－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．８７－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｎ－（（２Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ａＲ，１４Ｓ）－５－（シクロプロピルメチル）－９－ヒドロキシ－２，３，４，４ａ，５，６，７，１２－オクタヒドロ－１Ｈ－２，７ａ－エタノインデノ［１，２－ｄ］キノリン－１４－イル）ベンズアミド（１９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031

実施例１に記載の方法に従い、化合物１８（７．３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）から、白色アモルファスとして表題化合物１９（７．４ｍｇ，７８％）及びその塩酸塩を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　０．０４－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．９３（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５１－２．２８（ｍ，９Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．６５（ｍ，３Ｈ），３．００－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．２９（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．６９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．７５－７．８４（ｍ，２Ｈ）．
（１）オピオイド受容体結合試験　
　本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性を調べた。
方法：既報（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１　２７６：１５４０９―１５４１４．）に準じてマウス大脳およびモルモット小脳膜画分を調製した。各オピオイド受容体に対する放射性リガンドとして［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（μオピオイド受容体）、［３Ｈ］ＤＰＤＰＥ（δオピオイド受容体）、［３Ｈ］Ｕ６９，５９３（κオピオイド受容体）を用いた。μおよびδ受容体のアッセイはマウス大脳膜画分、κ受容体のアッセイはモルモット小脳膜画分を用いた。非特異的結合は、μ：ＤＡＭＧＯ、δ：ＤＰＤＰＥ、κ：Ｕ６９，５９３をそれぞれ１μＭで用いた。各受容体膜画分と放射性リガンド及び各種濃度の検体を所定の時間反応させ、Ｂ／Ｆ分離後、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上に残存する放射能量を測定し、被験化合物の結合阻害率（ＩＣ５０値）を算出した。Ｋｉ値は、得られたＩＣ５０値から下式を用いて算出した。
　　Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
　　Ｌ：用いた放射性リガンドの濃度
　　Ｋｄ：放射性リガンドのＫｄ値
　
　また、オピオイド受容体におけるδ－受容体選択性は、μまたはκに対するＫｉ値とδに対するＫｉ値との比（μ／δまたはκ／δ）を算出して求めた。

　ＤＡＭＧＯ：
　　　［Ｄ－Ａｌａ２，Ｎ－ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ－Ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
　ＤＰＤＰＥ：
　　　［Ｄ－Ｐｅｎ２，Ｄ－Ｐｅｎ５］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
Ｕ６９，５９３：
（＋）－（５α，７α，８β）－Ｎ－メチル－Ｎ－［７－（１－ピロリジニル）－１－オキサスピロ［４．５］デシ－８－イル］ベンゼンアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
１）塩酸塩を用いた。

表１に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して選択的な親和性を示した。
オピオイド受容体機能試験　
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：安定にヒトオピオイドμ、δ、κ受容体の各々を発現させたＣＨＯ細胞（カタログ番号およびアクセッション番号は下記）を用いて細胞膜分画を調製した。細胞膜分画、各被験化合物、３０μＭ　ＧＤＰおよび１００ｐＭ　［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを含む反応液を作製し、所定の時間反応させた。Ｂ／Ｆ分離後、マイクロプレートシンチレーションカウンターにてフィルター上に残存する放射能量を測定し、被験化合物の用量反応曲線を求め、作動活性（ＥＣ５０値）および最大反応（Ｅｍａｘ値）を算出した。非特異的結合は非放射性の１０μＭ　ＧＴＰγＳを共存させることにより測定した。各オピオイド受容体標準薬としてＤＡＭＧＯ（μ）、ＤＰＤＰＥ（δ）、Ｕ－６９，５９３（κ）を用いた。

ＣＨＯ：Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｈａｍｓｔｅｒ　ｏｖａｒｙ
ＧＤＰ：ｇｕａｎｏｓｉｎｅ－５’－ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ
ＧＴＰ：ｇｕａｎｏｓｉｎｅ－５’－ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ

カタログ番号およびアクセッション番号
μ：Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．ＣＴ６６０５，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１４
δ：Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．ＣＴ６６０７，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１１．２
κ：Ｃａｔａｌｏｇ　Ｎｏ．ＣＴ６６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２
（ＣｈａｎＴｅｓｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　１）塩酸塩を用いた。

表２に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力な作動活性を有することが確認された。

Claims (17)

  1. 　次の一般式（Ｉ）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ２－６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、Ｃ３－６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表し、
    　Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）を表し、
    　Ｒ３は水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表し、
    　ＸはＣＨ２、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２を表し、
    　ＹはＣ６－１０アリール又はヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）を表し、
    　そして、実線と点線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す。
    　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分、並びにヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ6－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分各々の炭素原子数は１～６。）、アリールカルバモイル（アリール部分の炭素原子数は６～１０）、ヘテロアリールカルバモイル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む）、アルキルスルホニル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、アルキルチオ（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ及びアリールカルボニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　そして、Ｒ１及びＹのＣ６－１０アリール、Ｙのヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、Ｒ１及びＲ３のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、並びにＲ１のヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１～３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ４Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ４及びＲ５は各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）を表すか、又はＲ４とＲ５が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員の環を形成しても良い。）
    で表されるプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
  2. 　Ｒ１が水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ２－６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、Ｃ３－６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表し、
    　Ｒ２が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）を表し、
    　Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表し、
    　ＸがＣＨ２、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２を表し、
    　ＹがＣ６－１０アリール又はヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）を表し、
    　そして、実線と点線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表す。
    　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分、並びにヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ6－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　そして、Ｒ１及びＹのＣ６－１０アリール、Ｙのヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、Ｒ１のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、並びにＲ１のヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１～３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ４Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ４及びＲ５は各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）を表すか、又はＲ４とＲ５が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員の環を形成しても良い、
    請求項１に記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
  3. 　Ｒ１がＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である請求項１又は２のいずれかの項に記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
  4. 　Ｒ１がＣ２－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）であって、それらのアルキル部分がヒドロキシ、１～６個のハロゲン、又はＣ１－６アルコキシのいずれかによって置換された請求項１又は２のいずれかの項に記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
  5. 　ＸがＣ＝Ｏである請求項１～４のいずれかの項に記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
  6. 　Ｙが置換基を有しても良いＣ６－１０アリールである請求項１～５のいずれかの項に記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
  7. 　Ｙが置換基を有しても良いヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む）である請求項１～５のいずれかの項に記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
  8. 　Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、又はカルバモイルである請求項１～７のいずれかの項に記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
  9. 　Ｒ２がヒドロキシである請求項１～７のいずれかの項に記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
  10. 　Ｒ１がＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）を表し、
    　Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシを表し、
    　Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）を表し、
    　ＸがＣＨ２又はＣ＝Ｏを表し、
    　Ｙがフェニル基又はピリジル基を表し、
    　そして、実線と点線からなる二重線が、単結合又は二重結合を表す。
    　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）のアルキレン部分は、１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　そして、Ｙのフェニル基、ピリジル基、Ｒ１のフェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）のフェニル基は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い、
    　請求項１記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
  11. 　Ｒ１がＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）を表し、
    　Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシを表し、
    　Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）を表し、
    　ＸがＣ＝Ｏを表し、
    　Ｙがフェニル基又はピリジル基を表し、
    　そして、実線と点線からなる二重線が、単結合を表す。
    　但し、Ｒ１のＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、フェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）のアルキレン部分は、１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    　そして、Ｙのフェニル基、ピリジル基、Ｒ１のフェニルアルキル（アルキレン部分の炭素原子数は１～３。）のフェニル基は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い、
    　請求項１記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物。
  12. 　請求項１～１１のいずれかの項に記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物からなる医薬。
  13. 　請求項１～１１のいずれかの項に記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  14. 　請求項１～１１のいずれかの項に記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛薬。
  15. 　請求項１～１１のいずれかの項に記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法。
  16. 　請求項１～１１のいずれかの項に記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する抗不安薬。
  17. 　請求項１～１１のいずれかの項に記載のプロペラン誘導体若しくはその薬理学的に許容される酸付加塩、又はこれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ薬。
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