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WO2014102693A1 - Composition pharmaceutique contenant un derive de n-phenylpyrazole et de permethrine, utilisation pour la preparation d'un medicament veterinaire topique - Google Patents

Composition pharmaceutique contenant un derive de n-phenylpyrazole et de permethrine, utilisation pour la preparation d'un medicament veterinaire topique Download PDF

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WO2014102693A1
WO2014102693A1 PCT/IB2013/061218 IB2013061218W WO2014102693A1 WO 2014102693 A1 WO2014102693 A1 WO 2014102693A1 IB 2013061218 W IB2013061218 W IB 2013061218W WO 2014102693 A1 WO2014102693 A1 WO 2014102693A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
volume
weight
permethrin
topical veterinary
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/IB2013/061218
Other languages
English (en)
Inventor
Nathalie Delhom
Bertrand Havrileck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Virbac SA
Original Assignee
Virbac SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virbac SA filed Critical Virbac SA
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Priority to AU2013368970A priority patent/AU2013368970A1/en
Priority to BR112015015493-0A priority patent/BR112015015493B1/pt
Publication of WO2014102693A1 publication Critical patent/WO2014102693A1/fr
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P33/00—Antiparasitic agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Definitions

  • the present invention relates to a topical veterinary pharmaceutical composition combining N-phenylpyrazole, preferably fipronil, and an ectoparasiticidal agent, especially permethrin, for the treatment of infestations by external parasites (flea, tick, mosquito, sandfly, sarcopter). .
  • Pets are often infested with one or more parasites feeding on blood such as dog fleas, cat fleas, ticks, or sarcoptes (responsible for scabies).
  • Fleas are wingless insects, with laterally compressed bodies and highly developed legs, suitable for jumping. They are ectoparasites, sucking blood from mammals or birds. The 2000 listed species belong to the order of siphonaptera. Two species of fleas are commonly found in Europe; it is the cat's flea (Ctenocephalides felis) and the flea (Ctenocephalides canis) that live in the fur of animals.
  • Flea bites cause itching in both animals and humans.
  • the saliva of the flea secreted with each bite) can also, according to individuals, cause allergic reactions, immediate or delayed. These reactions result in various skin and itchy lesions.
  • Flea Allergy Dermatitis (DAPP) is the most common cause of pruritus in dogs. In France, in adult dogs, it accounts for almost half of the pruriginous dermatoses.
  • the carnivore becomes infested by swallowing parasitic fleas. This infestation can cause anal pruritus, engorgement of anal sacs, and perineal dermatitis. Therefore, it is sometimes advisable to worm regularly the animals in addition to the fight against fleas.
  • ticks (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., ...) can also cause stress to the animal and harm its health. They can also harm the man. But the most serious problem of ticks is that they are a vector of pathogens that can affect the animal as much as the man. Major diseases to be avoided include Borellioses (Lyme disease Borellia burgdorferi), Babesioses (Babesia sp. Piroplasmosis), and Rickettsioses. Ticks can also release toxins with crippling, inflammatory, and sometimes life-threatening properties.
  • the gall (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp., ...) is particularly difficult to fight because there are very few effective active ingredients; it requires frequent treatments.
  • Mosquitoes (Culex sp., Aedes sp., Anopheles sp., ...) play an extremely important role in human or animal health because they concentrate, beyond their role of nuisance by the bites they inflict, the the most important group of vectors of pathogens transmissible to humans, including many zoonoses. They are vectors of three groups of pathogens for humans: Plasmodium, filarial as well as many arboviruses. They are present on all the Earth's land surface (except Antarctica), both in forest, savannah and urban environments, as soon as a surface of fresh or brackish water, even if reduced or temporary, is available. Sixty-five species are referenced in metropolitan France.
  • Phlebotomine (Phlebotomus sp., ...) are blood-sucking insects.
  • the sandfly is an insect vector. If infected, its sting transmits leishmaniasis.
  • N-phenylpyrazole and permethrin derivatives have been known for a long time because the overlap and the complementarity of the action spectra of the active ingredients make them particularly interesting in the fight against pests in agriculture and in the veterinary field where each of the active ingredients is commonly used.
  • the Applicant has found that permethrin changes phase at low temperature, that is to say crystallizes when it is formulated in high concentration with another active ingredient in an excipient or a mixture of excipients according to the invention.
  • Prior art preservation tests at 8 ° C carried out on formulations combining between 51 and 75% w / v of permethrin and between 0 and 10% w / v of fipronil in the diethylene glycol monoethyl ether show a systematic phase change of the formulation (appearance of crystals at the latest after 5 days of storage) as long as the permethrin content exceeds 65% by weight / volume; the increase in the fipronil content in the formulation lowers this permethrin concentration threshold from which it changes phase.
  • the aim of the Applicant is to provide a product for the prevention and treatment of flea infestations in domestic animals which has a broad spectrum of action, which is easy to administer, while having a rapid action and persistent.
  • Another objective of the invention is the development of stable compositions whose storage does not require any particular precaution (such as, for example, the maintenance of the product at a temperature above 20 ° C.).
  • N-phenylpyrazoles are a large family of compounds with a very wide spectrum of activity, including antiparasitic activities; they are described in patent applications EP 0 295 117 and EP 0 352 944.
  • composition combining an N-arylpyrazole and a pyrethroid in a self-spreading formulation (“self-spreading") that does not pose any risk of use and in which it there is no observed decrease in the effect of N-arylpyrazole due to the addition of other active (s).
  • the formulation developed within the scope of this invention comprises, in addition to the active ones, an aliphatic cyclic carbonate (ethylene or propylene carbonate) and an aliphatic, cyclic or acyclic polyether (in particular, diethylene glycol monoethyl ether); it is preferably topical for spot-on administration.
  • This application makes no mention of the problem of crystallization of the active ingredients, it should however be noted that no example of composition comprises a permethrin content greater than 45 g / 100 ml.
  • N-phenylpyrazole especially, fipronil
  • an inhibitor of the crystallization of the product when it is applied to the hair of the animal is preferably a combination of a surfactant (Polysorbate 80) and a film-forming agent (PVP, polyvinyl alcohol and copolymers of vinyl acetate and vinylpyrrolidone);
  • a surfactant Polysorbate 80
  • a film-forming agent PVP, polyvinyl alcohol and copolymers of vinyl acetate and vinylpyrrolidone
  • the problem of the crystallization addressed in this application aims to prevent solid particles of formulation being visible on the fur of the animal; it is therefore a problem different from that proposed by the present invention, that is to say, avoid crystallization of the product in its packaging.
  • Patent Application EP 1 372 622 states that it is advantageous to formulate compositions with a high content of pyrethroids, in particular permethrin, but it also teaches that the compositions tend to crystallize at low temperature and when the pyrethroid is present in high concentration (such as levels greater than 50% or 65% volume / volume). It proposes a pyrethroid-based formulation comprising a terpene or a terpene derivative or a mixture of an alkylglycolether with a terpene or a terpene derivative, as an excipient to avoid or minimize crystallization of the pyrethroid at low temperatures. temperature.
  • the present invention relates to a topical veterinary pharmaceutical composition consisting of (in what follows and unless otherwise indicated, the ranges of percentage are expressed by weight relative to the total volume of the composition):
  • N-phenylpyrazole preferably, 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4- (trifluoromethylsulfinyl) -1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil);
  • a pyrethroid preferably permethrin
  • phase change inhibitor selected from ethanol, benzyl alcohol and mixtures thereof;
  • one or more other active agents in a total amount not exceeding 10% w / v;
  • an organic solvent chosen from propylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol n-butyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, and propylene glycol, and mixtures thereof.
  • composition means that, according to a particular embodiment of the invention, the composition does not include other ingredients than those explicitly mentioned.
  • the composition comprises an amount of pyrethroid of between 52% and 70% by weight / volume, between 52% and 67% by weight / volume, between 53% and 70% by weight. volume, between 53% and 67% w / v, between 54% and 70% w / v, between 54% and 67% w / v, 52% to 58% w / v, 53% to 57% w / v, 54% to 55% w / v, and 54.5% w / v.
  • the pyrethroid is permethrin.
  • the composition comprises between 6 and 7% w / v of an N-phenylpyrazole, preferably imipril, and, in order of preference, between 52% and 70% by weight. weight / volume, between 52% and 67% w / v, between 53% and 70% w / v, between 53% and 67% w / v, between 54% and 70% w / v, between 54% and 70% w / v, % and 67% w / v, between 52 and 58% w / v, between 53% and 57% w / v, between 54% and 55% w / v and 54.5% w / v pyrethroid, preferably permethrin.
  • diethylene glycol monoethyl ether is very particularly preferred.
  • the antioxidants are advantageously chosen from ethyl or propyl gallate, ⁇ -tocopherol, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, monothioglycerol, butylated hydroxytoluene (BHT) and butylated hydroxyanisole (BHA); preferably, BHT or a mixture of BHT and BHA will be used as the antioxidant.
  • the antioxidant agent (s) preferably represent from 0.005 to 2% by weight / volume approximately, and still more preferably from 0.01 to 0.1% by weight. volume.
  • composition according to the invention consists of:
  • N-phenylpyrazole preferably, 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4-
  • phase change inhibitor selected from ethanol, benzyl alcohol and mixtures thereof;
  • composition according to the invention consists of:
  • N-phenylpyrazole preferably, 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4- (trifluoromethylsulfinyl) -1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil);
  • phase change inhibitor selected from ethanol, benzyl alcohol and mixtures thereof;
  • composition according to the invention consists of:
  • Monoethylether of diethylene glycol qs 100 ml (composition expressed as a percentage by weight relative to the total volume of the composition).
  • compositions according to the invention which are active against blood-sucking parasites, and in particular against fleas, may in particular be in the form of liquid compositions or skin solutions for deposition or else "spot-on", to be applied very easily, at one time, in one or more points topically directly on the skin of the animal, usually between the shoulder blades.
  • the liquid compositions are then packaged in containers for the assay of said compositions and whose volume is less than or equal to 10 ml, and preferably between 0.1 to 10 ml and more preferably between 0.3 to 10 ml.
  • compositions according to the invention may advantageously comprise, in order to broaden or complete the action spectra of the active agents already present in the compositions according to the invention, one or more additional active agents, at the provided that the total content of this or these additional ingredients does not exceed 10% by weight relative to the total volume of the composition and preferably does not exceed 5% and even more preferably 3% by weight relative to the total volume of the composition. composition.
  • These additional active agents are preferably chosen from endoparasiticides and ectoparasiticides.
  • isoxazolines macrocyclic lactones, neo-nicotinoids, and insect growth regulators. Mention may in particular be made of compounds which mimic juvenile hormones, in particular azadirachtin, diofenolan, fenoxycarb, hydroprene, kinoprene, methoprene, pyriproxyfene, tetrahydroazadirachtin, or inhibitors of chitin synthesis, in particular chlorfluazuron, novaluron, cyromazine, diflubenzuron, fluazuron, flucycloxuron, lufenuron, teflubenzuron.
  • Pyriproxyfene is particularly preferred, in an amount of between 1 and 10% by weight relative to the total volume of the composition, preferably between 1 and 5% by weight relative to the total volume of the composition and even more preferably at 2% by weight relative to the total volume of the composition. weight relative to the total volume of the composition.
  • composition according to the invention consists of:
  • the pharmaceutical composition according to the invention is preferably packaged in single dose pipettes.
  • the pipettes may consist of one or more films whose constituent material may be chosen from polypropylene (PP), polyvinyl chloride (PVC), polyvinylidene chloride, cycloolefin copolymer (COC), polychlorinated trifluoroethylene (PCTFE) ), or their derivatives, alone or in mixtures.
  • the film is Polybar TM sold by Alcan Packaging TM, which consists of a copolymer cycloolefin (COC) film coextruded between two layers of polypropylene (PP). The Polybar is then laminated or laminated with a Barex TM film.
  • PET polyethylene terephthalate
  • BP Chemicals TM polyacrylonitrile marketed by BP Chemicals TM under the brand name Barex TM, or derivatives thereof, taken alone or in combination.
  • the volume of the composition according to the invention contained in the pipettes may be 0.44 ml; 1.1 ml; 2.2 ml; 4.4 ml; 6.6 ml.
  • the volume may be between 0.1 and 10 ml, preferably between 0.3 and 6.6 ml and even more preferably between 0.44 and 6.6 ml.
  • Another subject of the present application relates to a liquid pharmaceutical composition as described above as a topical veterinary pest control drug for use in the prevention (protection) and / or treatment of infestations by external parasites, such as fleas, ticks, mosquitoes, sandflies and sarcoptes, in domestic animals, especially dogs (so-called "spot-on” application).
  • external parasites such as fleas, ticks, mosquitoes, sandflies and sarcoptes
  • said medicament is intended to be applied by direct application to the skin of the animal, at the level of the shoulder blades or on a dorsal line extending from the base of the tail up to the neck.
  • the amount of drug to be administered may vary from about 0.3 to 6.6 ml in the dog, depending on the weight of the animal and the dosage to be adapted according to the frequency of treatment.
  • the invention also comprises other arrangements which will emerge from the description which follows, which refers to an example of the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, as well as than examples highlighting the stability of said composition during its conservation.
  • the objective of the developments is the development of a formulation such that the assets do not crystallize during storage, despite a high concentration of active ingredients, in particular, permethrin.
  • BHT butylhydroxytoluene
  • BHA butylhydroxyanisole
  • compositions detailed in Tables I, II and III below were stored in 10 ml clear and colorless glass vials at 8 ° C.
  • BHT Butylhydroxytoluene
  • BHT Butylhydroxytoluene
  • BHT Butylhydroxytoluene

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Abstract

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique vétérinaire topique constituée d'un N-phenylpyrazole, de perméthrine et d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange; et à son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des infestations des animaux domestiques par des parasites externes.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT UN DERIVE DE N-PHENYLPYRAZOLE ET DE PERMÉTHRINE, UTILISATION POUR LA PREPARATION D'UN MEDICAMENT VETERINAIRE TOPIQUE
La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique vétérinaire topique associant un N-phenylpyrazole, de préférence le fipronil, et un agent ectoparasiticide, notamment la perméthrine, pour le traitement des infestations par des parasites externes (puce, tique, moustique, phlébotome, sarcopte...).
Les animaux de compagnie sont souvent infestés par un ou plusieurs parasites se nourrissant de sang tels que les puces du chien ou du chat, les tiques, ou encore les sarcoptes (responsables de la gale).
Les puces sont des insectes dépourvus d'ailes, au corps comprimé latéralement et aux pattes très développées, adaptées au saut. Ce sont des ectoparasites, suceurs de sang de mammifères ou d'oiseaux. Les quelques 2000 espèces répertoriées appartiennent à l'ordre des siphonaptères. Deux espèces de puces sont communément rencontrées en Europe ; il s'agit de la puce du chat {Ctenocephalides felis) et de la puce du chien {Ctenocephalides canis) qui vivent dans la fourrure des animaux.
Les piqûres de puces provoquent des démangeaisons, chez l'animal comme chez l'homme. La salive de la puce (sécrétée à chaque piqûre) peut aussi, selon les individus, entraîner des réactions allergiques, immédiates ou retardées. Ces réactions se traduisent par diverses lésions cutanées et démangeaisons. On distingue deux types de dermatoses liées aux puces : la pulicose et la dermatite par allergie aux piqûres de puces. Si, dans les deux cas, la dermatose résulte d'une infestation plus ou moins importante par des puces, ce n'est que dans la seconde qu'un phénomène allergique est associé. La dermatite par allergie aux piqûres de puces (DAPP) est la cause la plus fréquente de prurit chez le chien. En France, chez le chien adulte, elle représente ainsi près de la moitié des dermatoses prurigineuses. Près de 80% des chiens qui présentent une DAPP ont également une dermatite atopique. Réciproquement, deux chiens atopiques sur trois présentent une DAPP. Il est donc probable que les chiens atopiques soient prédisposés au développement d'une allergie aux piqûres de puces et que l'infestation par celles-ci soit un facteur déclenchant d'une dermatite atopique. Cela justifie de la nécessité d'un contrôle antipuce très poussé chez les chiens atopiques ou appartenant à des races à risque. De plus, la DAPP est probablement la principale cause de réapparition du prurit chez les chiens atopiques désensibilisés. Les puces du genre Ctenocephalides sont par ailleurs des hôtes intermédiaires de Dipylidium caninum, qui est un ver parasite de l'intestin grêle du chien et du chat. Le Carnivore s'infeste en avalant les puces parasitées. Cette infestation peut provoquer un prurit anal, un engorgement des sacs anaux, ainsi qu'une dermatite de la région périnéale. C'est pourquoi, il est parfois conseillé de vermifuger régulièrement les animaux en complément de la lutte contre les puces.
De la même manière, les tiques (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp.,...) peuvent aussi causer un stress à l'animal et nuire à sa santé. Elles peuvent aussi nuire à l'homme. Mais le plus grave problème des tiques est qu'elles sont un vecteur d'agents pathogènes pouvant concerner l'animal autant que l'homme. Parmi les maladies majeures devant être évitées, on peut citer les Borellioses (maladie de Lyme à Borellia burgdorferi), les Babésioses (piroplasmoses à Babesia sp.), et les Rickettsioses. Les tiques peuvent aussi libérer des toxines aux propriétés paralysantes et inflammatoires, et parfois mortelles.
La galle (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp.,. ..) est particulièrement difficile à combattre car il existe très peu de matières actives efficaces ; elle requiert des traitements fréquents.
Les moustiques (Culex sp., Aedes sp., Anophèles sp., ...) tiennent un rôle extrêmement important en santé humaine ou animale car ils concentrent, au-delà de leur rôle de nuisants par les piqûres qu'ils infligent, le plus important groupe de vecteurs d'agents pathogènes transmissibles à l'être humain, dont de nombreuses zoonoses. Ils sont vecteurs de trois groupes d'agents pathogènes pour l'être humain : Plasmodium, filaires ainsi que de nombreux arbovirus. Ils sont présents sur l'ensemble des terres émergées de la planète (à l'exception de l'Antarctique), tant dans les milieux forestiers, de savanes ou urbains, dès qu'une surface d'eau douce ou saumâtre, même réduite ou temporaire, est disponible. Soixante-cinq espèces sont référencées en France métropolitaine.
Les phlébotomes (Phlebotomus sp., ...) sont des insectes hématophages. Le phlébotome est un insecte vecteur. S'il est infecté, sa piqûre transmet la leishmaniose.
Les infestations par ces différents parasites, et tout particulièrement par les puces, représentent donc un important problème sanitaire pour les animaux qui sont infestés et imposent de pouvoir disposer de traitements adaptés ; il apparaît ainsi avantageux d'associer des actifs différents afin d'élargir le spectre d'action des formulations développées.
Dans le cadre de ses travaux, la Demanderesse a cherché à mettre au point une formulation cutanée d'administration facile, associant un N-phénylpyrazole, de préférence, le fipronil, avec de la perméthrine à une concentration élevée (supérieure à 50% en poids/volume) ; dans ce contexte, elle a rencontré des problèmes de cristallisation des formulations ainsi préparées à basse température.
Les associations de dérivés de N-phénylpyrazole et de perméthrine sont connues depuis longtemps car le chevauchement et la complémentarité des spectres d'actions des actifs les rendent particulièrement intéressantes dans la lutte contre les parasites en agriculture et dans le domaine vétérinaire où chacun des actifs est communément utilisé.
La Demanderesse a constaté que la perméthrine change de phase à basse température, c'est-à-dire qu'elle cristallise lorsqu'elle est formulée à forte concentration avec un autre ingrédient actif dans un excipient ou un mélange d'excipients selon l'Art Antérieur ; des essais de conservation à 8°C réalisés sur des formulations associant entre 51 et 75% en poids/volume de perméthrine et entre 0 et 10% en poids/volume de fipronil dans le monoethylether de diethylene glycol montrent un changement de phase systématique de la formulation (apparition de cristaux au plus tard après 5 jours de conservation) dès lors que la teneur en perméthrine dépasse 65% en poids/volume ; l'augmentation de la teneur en fipronil dans la formulation abaisse ce seuil de concentration en perméthrine à partir duquel elle change de phase.
L'apparition de cristaux lors de la conservation de produits pharmaceutiques pose plusieurs problèmes ; en premier lieu, un problème organoleptique, la présence de cristaux dans une formulation liquide donne un aspect trouble, opalescent à la formulation, qui constitue un frein à son utilisation.
En outre, la formation de cristaux signe une instabilité physique et une perte d'homogénéité de la formulation gênante pour son administration.
Enfin, elle peut dénoter également une instabilité chimique et un risque de dégradation des composés actifs qui est très préjudiciable. La Demanderesse s'est donné pour but de pourvoir à un produit pour la prévention et le traitement des infestations par les puces chez les animaux domestiques qui présente un large spectre d'action, qui soit facile à administrer, tout en ayant une action rapide et rémanente.
Un autre objectif de l'invention est la mise au point de compositions stables et dont la conservation ne nécessite pas de précaution particulière (comme par exemple le maintien du produit à une température supérieure à 20°C).
Les N-phénylpyrazoles sont une grande famille de composés ayant un très large spectre d'activité, y compris des activités antiparasitaires ; ils sont décrits dans les demandes de brevets EP 0 295 117 et EP 0 352 944.
La perméthrine, ou (lR5,3R5,li?5,35iî)-3-(2,2-dichlorovinyl)-2,2- diméthylcyclopropane-l-carboxylate de (3-phénoxyphényl)méthyle (CAS N°52645-53- 1), a la structure chimique suivante :
Figure imgf000005_0001
II s'agit d'un insecticide neurotoxique puissant de la famille des pyréthroïdes.
La Demande Internationale WO 2011/038024 décrit une composition pesticide à administrer en spot-on comprenant de faibles concentrations en actifs afin de limiter autant que possible les effets secondaires indésirables ; elle propose en particulier l'association du fipronil et d'un pyréthroïde ; l'ensemble des actifs est présent à une teneur inférieure à 20% en poids de la composition totale et il n'est pas décrit de problème de changement de phase des actifs.
La Demande Internationale WO 2009/033175 décrit une composition vétérinaire anti-parasitaire comprenant deux inhibiteurs de croissance des insectes (IGR) et un composé « adulticide » tel qu'un pyréthroïde synthétique ; elle est de préférence formulée sous forme d'aérosol avec, comme véhicules recommandés, le Ν,Ν-diméthyl octanamide et le di-isopropyl adipate (DIPA). Il est mentionné que la cristallisation du produit emballé doit être évitée pour ne pas amoindrir l'efficacité du produit ; il n'est toutefois pas décrit si ce but est atteint et ni comment il pourrait l'être.
La Demande Internationale WO 2008/080542 propose une formulation associant un N-arylpyrazole et un pyréthroïde dans une formulation diffusante (« self spreading ») ne présentant aucun risque d'utilisation et dans laquelle il n'est pas observé de diminution de l'effet du N-arylpyrazole qui serait due à l'ajout d'autre(s) actif(s). La formulation mise au point dans le cadre de cette invention comprend, en plus des actifs, un carbonate cyclique aliphatique (carbonate d'éthylène ou de propylène) et un polyéther aliphatique, cyclique ou acyclique (en particulier, le diéthylène glycol monoéthyl éther) ; elle est de préférence topique pour une administration spot-on. Cette Demande ne fait pas mention de problème de cristallisation des actifs, il convient toutefois de noter qu'aucun exemple de composition ne comprend une teneur en perméthrine supérieure à 45 g/100 ml.
La Demande Internationale WO 97/12521 décrit une composition antiparasitaire comprenant :
un N-phénylpyrazole, notamment, le fipronil ;
un inhibiteur de la cristallisation du produit lors de son application sur le poil de l'animal ; il s'agit de préférence, d'une association d'un tensioactif (Polysorbate 80) et d'un agent filmogène (PVP, alcool polyvinylique et copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone) ;
un solvant organique ; et
un co-solvant organique.
Le problème de la cristallisation adressé dans cette Demande vise à éviter que des particules solides de formulation soient visibles sur le pelage de l'animal ; il s'agit donc d'un problème différent de celui que propose de résoudre la présente invention, c'est-à-dire, éviter la cristallisation du produit dans son emballage.
La Demande de Brevet EP 1 372 622 relève qu'il est avantageux de formuler des compositions à forte teneur en pyréthroïdes, en particulier en perméthrine, mais elle enseigne aussi que les compositions ont tendance à cristalliser à basse température et lorsque le pyréthroïde est présent en forte concentration (comme par exemple des teneurs supérieures à 50% ou à 65% volume/volume). Elle propose une formulation à base de pyréthroides comprenant un terpène ou un dérivé de terpène ou un mélange d'un alkylglycolether avec un terpène ou un dérivé de terpène, en tant qu'excipient afin d'éviter ou de minimiser la cristallisation du pyréthroïde à basse température.
La Demanderesse a constaté que ce problème de cristallisation lors de la conservation d'une composition associant un composé N-phénylpyrazole tel que le fipronil et un pyréthroïde tel que la perméthrine à forte concentration est amplifié, et survient plus rapidement, lorsque la quantité de fipronil augmente et donc que la quantité de solvant disponible pour le pyréthroïde diminue, contribuant ainsi à favoriser la cristallisation du pyréthroïde à basse température. Les recherches conduites par la Demanderesse lui ont permis de constater que ce problème de cristallisation peut être résolu en ajoutant à la formulation des quantités adaptées d'éthanol et/ou d'alcool benzylique et en évitant la présence d'un tensioactif tel qu'un Polysorbate.
Ainsi, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique vétérinaire topique constituée de (dans ce qui suit et sauf indication contraire, les gammes de pourcentage sont exprimées en poids par rapport au volume total de la composition) :
- entre 2 et 10% en poids/volume d'un N-phénylpyrazole ; de préférence, le 5-amino-l -[2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl]-4- (trifluorométhylsulfinyl)-lH-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil) ;
- entre 51 et 70% en poids/volume d'un pyréthroïde, de préférence la perméthrine ;
- entre 2 et 10% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ;
- optionnellement, un ou plusieurs antioxydants ;
- optionnellement, un ou plusieurs autres agents actifs dans une quantité totale n'excédant pas 10% en poids/volume ;
- en solution dans un solvant organique choisi parmi le monométhyléther du propylèneglycol, le n-butyléther du dipropylèneglycol, le monométhyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther du diéthylène glycol, le propylène glycol, et leurs mélanges.
L'utilisation du terme « constitué » signifie que, selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition ne comprend pas d'autres ingrédients que ceux explicitement mentionnés.
Selon des modes de réalisation particuliers de l'invention, la composition comprend une quantité de pyréthroïde comprise entre 52% et 70% en poids/volume, entre 52% et 67% en poids/volume, entre 53% et 70% en poids/volume, entre 53% et 67% en poids/volume, entre 54% et 70% en poids/volume, entre 54% et 67% en poids/volume, entre 52% et 58% en poids/volume, entre 53% et 57% en poids/volume, entre 54% et 55% en poids/volume et 54,5% en poids/volume. De préférence, le pyréthroïde est la perméthrine.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la composition comprend entre 6 et 7% en poids/volume d'un N-phénylpyrazole, de préférence le fïpronil, et, par ordre de préférence, entre 52% et 70% en poids/volume, entre 52% et 67% en poids/volume, entre 53% et 70% en poids/volume, entre 53% et 67% en poids/volume, entre 54% et 70% en poids/volume, entre 54% et 67% en poids/volume, entre 52 et 58% en poids/volume, entre 53% et 57% en poids/volume, entre 54% et 55% en poids/volume et 54,5% en poids/volume du pyréthroïde, de préférence la perméthrine.
Parmi lesdits solvants organiques, le monoéthylether du diéthylène glycol est tout particulièrement préféré.
Les antioxydants sont avantageusement choisis parmi l'éthyle ou le propyl gallate, α-tocophérol, l'acide ascorbique, le palmitate d'ascorbyle, le monothioglycérol, l'hydroxytoluène butylé (BHT) et l'hydroxyanisole butylé (BHA) ; de préférence, on utilisera à titre d'antioxydant le BHT ou un mélange de BHT et de BHA.
Lorsqu'il(s) est (sont) présent(s), le ou les agents antioxydants représentent de préférence de 0,005 à 2% en poids/volume environ, et encore plus préférentiellement de 0,01 à 0,1 % en poids/volume.
Selon une variante préférée, la composition selon l'invention est constituée de :
- entre 5 et 10% en poids/volume d'un N-phénylpyrazole ; de préférence, le 5-amino-l-[2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl]-4-
(trifluorométhylsulfïnyl)-lH-pyrazole-3-carbonitrile (fïpronil) ;
- entre 51 et 60% ou entre 54 et 67% en poids/volume de perméthrine ;
- entre 2 et 5% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ;
- entre 0 et 2% en poids/volume de BHT et/ou BHA ;
- en solution dans un solvant organique tel que défini ci-dessus. Selon une variante préférée, la composition selon l'invention est constituée de :
- entre 5 et 10% en poids/volume d'un N-phénylpyrazole ; de préférence, le 5-amino- 1 -[2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl]-4- (trifluorométhylsulfinyl)-lH-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil) ;
- entre 51 et 60% ou entre 54 et 67% en poids/volume de perméthrine ;
- entre 2 et 4% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ;
- entre 0,005 et 2% en poids/volume de BHT et/ou BHA ;
- en solution dans un solvant organique tel que défini ci-dessus. Selon une variante particulière, la composition selon l'invention est constituée de :
Fipronil 6,1%
Perméthrine 54,5%
Alcool benzylique 2%
BHA 0,02%
BHT 0,01%
Monoéthylether du diéthylèneglycol qsp 100 ml (composition exprimée en pourcentage en poids par rapport au volume total de la composition).
Les compositions selon l'invention, actives contre les parasites suceurs de sang, et en particulier contre les puces, peuvent se présenter notamment sous la forme de compositions liquides ou solutions cutanées pour dépôt ou encore "Spot- On", à appliquer très facilement, en une seule fois, en un ou plusieurs points de façon topique directement sur la peau de l'animal, généralement entre les omoplates. Les compositions liquides sont alors conditionnées dans des récipients permettant le dosage desdites compositions et dont le volume est inférieur ou égal à 10 ml, et de préférence compris entre 0,1 à 10 ml et plus préférentiellement compris entre 0,3 à 10 ml.
Les compositions selon l'invention pourront avantageusement comprendre, en vue d'élargir ou de compléter les spectres d'action des actifs déjà présents dans les compositions selon l'invention, un ou plusieurs agents actifs supplémentaires, à la condition que la teneur totale de ce ou ces ingrédients supplémentaires n'excède pas 10% en poids par rapport au volume total de la composition et préférentiellement n'excède pas 5% et encore plus préférentiellement 3% en poids par rapport au volume total de la composition.
Ces agents actifs supplémentaires sont choisis préférentiellement parmi les endoparasiticides et les ectoparasiticides.
Plus spécifiquement, à titre d'agent actif supplémentaire, on peut citer notamment les isoxazolines, les lactones macrocycliques, les néo-nicotinoïdes, et les régulateurs de croissance d'insecte. On citera en particulier les composés mimant les hormones juvéniles, notamment azadirachtin, diofenolan, fenoxycarb, hydroprene, kinoprene, methoprene, pyriproxyfene, tetrahydroazadirachtin, ou encore les inhibiteurs de la synthèse de la chitine, notamment chlorfluazuron, novaluron, cyromazine, diflubenzuron, fluazuron, flucycloxuron, lufenuron, teflubenzuron. On peut aussi citer des composés tels que l'amitraz, le pyriprole, la metaflumizone, le praziquantel, l'emodepside, l'ivermectine, la moxidectine, la milbémycine ou la sélamectine ou encore le dinetofuran, le nitempyram, Pimidacloprid, Pindoxacarbe ou le spinetoram.
Le pyriproxyfene est particulièrement préféré, dans une quantité comprise entre 1 et 10% en poids par rapport au volume total de la composition, préférentiellement entre 1 et 5% en poids par rapport au volume total de la composition et encore plus préférentiellement à 2% en poids par rapport au volume total de la composition.
Selon une variante particulière, la composition selon l'invention est constituée de :
Fipronil 6,1% Perméthrine 54,5% Pyriproxyfène 2%
Alcool benzylique 2%
BHA 0,02% BHT 0,01% Monoéthylether du diéthylèneglycol qsp 100 ml (composition exprimée en pourcentage en poids par rapport au volume total de la composition).
La composition pharmaceutique selon l'invention est de préférence conditionnée en pipettes monodoses. Les pipettes peuvent être constituées de un ou plusieurs films dont le matériau constitutif peut être choisi parmi le polypropylène (PP), le polychlorure de vinyle (PVC), le polychlorure de vinylidène, le cyclo-oléfine copolymère (COC), le polychlortrifluoroethylène (PCTFE), ou leurs dérivés, pris seuls ou en mélanges. De préférence, le film est le Polybar™ commercialisé par la société Alcan Packaging™, qui est constitué d'un film de cyclo-oléfine copolymère (COC) co-extrudé entre deux couches de polypropylène (PP). Le Polybar est ensuite contrecollé ou laminé avec un film en Barex™. D'autres films de nature différentes peuvent être utilisés seuls ou en associations avec les films précédents pour constituer la pipette. Leur matériau peut être choisi parmi le polyéthylène téréphtalate (PET), le polyamide, P Aluminium ou le polyacrylonitrile commercialisé par la société BP Chemicals™ sous le nom de marque Barex™, ou leurs dérivés, pris seuls ou combinés.
Le volume de la composition selon l'invention contenu dans les pipettes peut être de 0,44 ml ; 1,1 ml ; 2,2 ml ; 4,4 ml ; 6,6 ml. Généralement, le volume peut être compris entre 0,1 et 10 ml, préférentiellement entre 0,3 et 6,6 ml et encore plus préférentiellement entre 0,44 et 6,6 ml.
Un autre objet de la présente demande se rapporte à une composition pharmaceutique liquide telle que décrite précédemment en tant que médicament vétérinaire antiparasitaire à application topique pour utilisation dans la prévention (protection) et/ou le traitement des infestations par les parasites externes, tels que les puces, tiques, moustiques, phlébotomes et sarcoptes, chez les animaux domestiques, en particulier chez les chiens (application dite « spot-on »).
Selon cette utilisation, ledit médicament est destiné à être appliqué par application directe sur la peau de l'animal, au niveau des omoplates ou sur une ligne dorsale partant de la base de la queue et remontant jusqu'au cou.
La quantité de médicament à administrer peut varier de 0,3 à 6,6 ml environ chez le chien, en fonction du poids de l'animal considéré et de la posologie à adapter selon la fréquence du traitement.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de préparation d'une composition pharmaceutique conforme à l'invention, ainsi qu'à des exemples mettant en évidence de la stabilité de ladite composition lors de sa conservation.
Il doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'Invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
Exemples
L'objectif des développements réalisés est la mise au point d'une formulation telle que les actifs ne cristallisent pas lors de leur stockage, malgré une concentration élevée en actifs, en particulier, en perméthrine.
1. Exemples de compositions selon l'invention
Figure imgf000012_0001
Procédé de préparation
Introduire, dans un récipient, le monoéthylether du diéthylèneglycol puis l'alcool benzylique. Mélanger.
Ajouter ensuite la perméthrine (préalablement fluidifiée), mélanger jusqu'à solubilisation complète. Introduire le fipronil, mélanger jusqu'à solubilisation complète du fipronil. Vérifier l'apparence, solution claire sans particule.
Introduire successivement le butylhydroxytoluène (BHT) et le butylhydroxyanisole (BHA). Mélanger jusqu'à solubilisation. Vérifier l'apparence, solution claire sans particule.
2. Essais de stabilité de composition selon l'invention
Les compositions détaillées dans les tableaux I, II et III ci-dessous ont été conservées dans des flacons de verre transparent et incolore de 10 ml à 8 °C.
L'éventuelle apparition de cristaux est observée à l'œil nu. Composition %p/v %p/v %p/v
Fipronil 2,96% 2,96% 2,96%
Perméthrine 66,80% 66,80% 66,80%
Polysorbate 80 1%
Ethanol 1%
Alcool benzylique 1%
Butylhydroxytoluène (BHT) 0,01% 0,01% 0,01%
Butylhydroxyanisole (BHA) 0,02% 0,02% 0,02%
Monoéthylether du Qsp 100 ml Qsp 100 ml Qsp 100 ml diéthylèneglycol
Temps de conservation avant observation
1 jour solution solution solution
2 jours solution solution solution
5 jours solution cristallisation solution
6 jours solution cristallisation cristallisation
7 jours cristallisation - -
8 jours cristallisation
12 jours
Tableau I
Composition %p/v %p/v %p/v
Fipronil 2,96% 2,96% 2,96%
Perméthrine 66,80% 66,80% 66,80%
Polysorbate 80 2%
Ethanol 2%
Alcool benzylique 2%
Butylhydroxytoluène (BHT) 0,01% 0,01% 0,01%
Butylhydroxyanisole (BHA) 0,02% 0,02% 0,02%
Monoéthylether du Qsp 100 ml Qsp 100 ml Qsp 100 ml diéthylèneglycol
Temps de conservation avant observation
1 jour solution Solution Solution
2 jours Solution solution Solution
5 jours cristallisation Solution Solution
6 jours Solution solution
7 jours Solution solution
8 jours Solution Solution
12 jours solution Solution
Tableau II
Composition %p/v %p/v %p/v
Fipronil 2,96% 2,96% 2,96%
Perméthrine 66,80% 66,80% 66,80%
Polysorbate 80 1% 1% 2%
Ethanol 2% 1%
Alcool benzylique 2%
Butylhydroxytoluène (BHT) 0,01% 0,01% 0,01%
Butylhydroxyanisole (BHA) 0,02% 0,02% 0,02%
Monoéthylether du Qsp 100 ml Qsp 100 ml Qsp 100 ml diéthylèneglycol
Temps de conservation avant observation
1 jour solution Solution Solution
2 jours Solution solution Solution
5 jours Solution Solution cristallisation
6 jours Solution Amorce
cristallisation
7 jours Solution Cristallisation
8 jours Solution cristallisation
12 jours cristallisation
Tableau III
La Demanderesse avait observé lors d'essais préliminaires qu'une association de fipronil (à une teneur comprise entre 2,50 et 6,1% en poids/volume) et de perméthrine formulée dans du monoéthylether du diéthylèneglycol conduit toujours à une cristallisation rapide (5 jours ou moins) lorsque la concentration en perméthrine est comprise entre 54,5 et 75% en poids/volume.
La même formulation comprenant en outre du Polysorbate 80, de l'éthanol et/ou de l'alcool benzylique a également été testée ; les présents essais montrent qu'aucune cristallisation est observée au bout de 12 jours pour une telle formulation comprenant de la perméthrine à hauteur de 66,8% dès lors que cette composition comprend 2% d'éthanol ou d'alcool benzylique ; ce n'est pas le cas avec le Polysorbate seul, ou si la teneur de chacun de ces solvants est réduite à 1% ou encore si elle est de 2% mais que la composition comprend en outre 1% de Polysorbate 80.
Ces résultats montrent ainsi qu'alors que l'éthanol et l'alcool benzylique à 2% en poids agissent efficacement comme inhibiteur de la cristallisation ; le Polysorbate 80, lorsqu'il est introduit seul, conduit à de moins bons résultats de cristallisation et annule l'effet bénéfique d'inhibition de la cristallisation résultant de la présence d'éthanol et d'alcool benzylique.
Figure imgf000016_0001
Tableau IV
Les résultats présentés dans le Tableau IV comparent une même formulation comprenant ou non de l'alcool benzylique ; les présents essais montrent qu'aucune cristallisation n'est observée au bout de 8 jours pour une telle formulation comprenant de la perméthrine à hauteur de 54,5% dès lors que cette composition comprend 2% d'alcool benzylique.
Ces résultats montrent ainsi qu'alors l'alcool benzylique à 2% en poids agit efficacement comme inhibiteur de la cristallisation.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique vétérinaire topique constituée :
- entre 2 et 10% en poids/volume d'un N-phénylpyrazole ;
- entre 51 et 70% en poids/volume de perméthrine ;
- entre 2 et 10% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ;
- optionnellement, un ou plusieurs antioxydants ;
- optionnellement, un ou plusieurs autres agents actifs dans une quantité totale n'excédant pas 10% en poids/volume ;
- en solution dans un solvant organique choisi parmi le monométhyléther du propylèneglycol, le n-butyléther du dipropylèneglycol, le monométhyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther du diéthylène glycol, le propylène glycol, et leurs mélanges.
2. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 54,5% en poids/volume de perméthrine.
3. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que le ou les antioxydants sont choisis parmi l'éthyle ou le propyl gallate, Γα-tocophérol, l'acide ascorbique, le palmitate d'ascorbyle, le monothioglycérol, l'hydroxytoluène butylé (BHT) et l'hydroxyanisole butylé (BHA).
4. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon la revendication 1 ou la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est constituée :
- entre 5 et 10% en poids/volume d'un N-phénylpyrazole ;
- entre 54 et 67% en poids/volume de perméthrine ;
- entre 2 et 4% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ;
- entre 0,005 et 2% en poids/volume de BHT et/ou BHA ;
- en solution dans un solvant organique choisi parmi le monométhyléther du propylèneglycol, le n-butyléther du dipropylèneglycol, le monométhyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther du diéthylène glycol, le propylène glycol, et leurs mélanges.
5. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit N- phénylpyrazole est le 5-amino-l-[2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl]-4- (trifluorométhylsulfmyl)-lH-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil).
6. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit solvant organique est le monoéthyléther du diéthylèneglycol.
7. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est constituée de :
Fipronil 6,1%
Perméthrine 54,5% Alcool benzylique 2% BHA 0,02% BHT 0,01% Monoéthyléther du diéthylèneglycol qsp 100 ml en pourcentage en poids par rapport au volume total de la composition.
8. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée de :
Fipronil 6,1% Perméthrine 54,5%
Pyriproxyfène 2% Alcool benzylique 2% BHA 0,02% BHT 0,01% Monoéthyléther du diéthylèneglycol qsp 100 ml
(composition exprimée en pourcentage en poids par rapport au volume total de la composition).
9. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée en pipette monodose.
10 Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour utilisation dans la prévention et/ou le traitement des infestations des animaux domestiques par des parasites externes.
11. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est administrée en « Spot-on ».
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