WO2014192841A1 - 光学活性なイソキサゾリン化合物の製造方法 - Google Patents
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- 0 *C(*)[C@@](*)NC(N*)=S Chemical compound *C(*)[C@@](*)NC(N*)=S 0.000 description 11
- KLLDZXVGKUZEJX-UHFFFAOYSA-N NC(NC(C1)C=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F)=S Chemical compound NC(NC(C1)C=C(C(F)(F)F)C=C1C(F)(F)F)=S KLLDZXVGKUZEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWYERHOAIEBLE-UHFFFAOYSA-N [AlH2]CC(C1)N2C1(C1)C1CC2 Chemical compound [AlH2]CC(C1)N2C1(C1)C1CC2 XYWYERHOAIEBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
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- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
Definitions
- the present invention relates to a method for producing an optically active isoxazoline compound.
- the compound represented by the formula (2) (wherein each symbol is as described below)
- WO2010 / 090344 it is known to be useful as an active ingredient of a pest control agent and an intermediate for the production thereof.
- WO2009 / 063910 and Angewante Chemie, International Edition (2010), 49 (33), 5762-5766 a compound represented by the formula (1) and a hydroxyamine are mixed between a chiral phase in a solvent in the presence of a base and water. It has been shown that an optically active compound represented by the formula (2) can be produced by adding a transfer catalyst and reacting it.
- the present invention provides a novel method for producing an optically active compound represented by the formula (2).
- the compound represented by the formula (1) and hydroxyamine are reacted with any one selected from the compounds described in group 1 described later and enantiomers thereof and carbonate.
- an optically active compound represented by the formula (2) can be produced.
- Ar has a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, an indanyl group which may have a substituent, or a substituent.
- Ar 1 and Ar 2 represent a phenyl group which may have a substituent
- R 1 and R 2 are the same or different and represent a phenyl group which may have a substituent.
- R 1 and R 2 together represent — (CH 2 ) u —
- u represents an integer of 2 to 6
- R 3 and R 4 are the same or different
- R 3 and R 4 together represent — (CH 2 ) v —
- v is an integer of any one of 2 to 6
- R 5 and R 6 are the same or different and may have a phenyl group.
- Ar 3 represents an optionally substituted quinolyl group, and the hydrogen atom bonded to the carbon atom of the compound described in Group 1 may be substituted). Or an enantiomeric compound thereof.
- the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
- examples of the C1-C12 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, and a neopentyl group.
- a C1-C6 alkyl group is preferable and a C1-C4 alkyl group is more preferable.
- examples of the C1-C6 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, and a neopentyl group.
- C1-C4 alkyl Group 1-ethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group and 2-ethylbutyl group, C1-C4 alkyl Group is preferable, and a methyl group and an ethyl group are more preferable.
- examples of the C1-C4 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
- examples of the C1-C3 alkyl group optionally having a phenyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a 3-phenylpropyl group, and a 3-phenylpropyl group.
- examples of the C3-C8 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group, and a C3-C6 cycloalkyl group is preferable.
- examples of the C3-C6 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
- examples of the C2-C12 alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert- Examples thereof include a butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, an isopentyloxycarbonyl group, a neopentyloxycarbonyl group, and a hexyloxycarbonyl group, and a C2-C6 alkoxycarbonyl group is preferable.
- examples of the C2-C6 alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, and a tert- Examples include butoxycarbonyl group and pentyloxycarbonyl group.
- examples of the C2-C12 alkylcarbonyl group include acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, lauroyl group and the like, and C2-C6 alkylcarbonyl group Is preferred.
- examples of the C2-C6 alkylcarbonyl group include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an invaleryl group, and a pivaloyl group.
- examples of the C6-C14 aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, an acenaphthylenyl group, and a biphenylyl group, and a C6-C10 aryl group is preferable.
- examples of the C6-C10 aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
- examples of the benzyl group optionally having a substituent on the benzene ring include a benzyl group and a 4-methoxybenzyl group, and a benzyl group is preferable.
- examples of the phenyl group optionally having one or more halogen atoms include a phenyl group, a 3,5-dichlorophenyl group, and a 3,5-dichloro-4-fluorophenyl group.
- a 3,5-dichlorophenyl group is preferred.
- examples of the substituent in the phenyl group, naphthyl group, indanyl group or indolizinyl group which may have a substituent include the following substituent B.
- the following substituent B is mentioned also as a substituent of the phenyl group which may have a substituent, and the quinolyl group which may have a substituent.
- Y represents any one group in group 1 (provided that the hydrogen atom bonded to the carbon atom of the group in group 1 may be substituted), and the substituent B is as follows: Is mentioned.
- [Substituent B] C1-C6 alkyl group, C2-C6 alkenyl group, C2-C6 alkynyl group, C3-C8 cycloalkyl group, C3-C8 cycloalkenyl group, C4-C8 cycloalkadienyl group, C6-C14 aryl group, C7-C16 An aralkyl group, a heterocyclic group; Hydroxy group, C1-C6 alkoxy group, C2-C6 alkenyloxy group, C2-C6 alkynyloxy group, C3-C8 cycloalkyloxy group, C3-C8 cycloalkenyloxy group, C4-C8 cycloalkadienyloxy group, C6 -C14 aryl
- the number of substituents is not particularly limited as long as it is a substitutable number, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
- the above substituent may further have a substituent A.
- Ar is preferably a phenyl group which may have one or more selected from the group consisting of a halogen atom and the following group.
- R 7 represents a C 3-8 cycloalkyl group
- R 8 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a formyl group, a C1-C12 alkyl group, a C2-C12 alkoxycarbonyl group
- a C2- represents a C12 alkylcarbonyl group or a C6-C14 aryl group
- X 1 and X 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a formyl group, a C2-C12 alkylcarbonyl group, a C2-C12 alkoxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl group, A benzyloxycarbonyl group or a benzyl group optionally having a substituent on the benzene ring, and * represents a binding site).
- R 7 is a C3-C8 cycloalkyl group
- R 8 and R 9 are a hydrogen atom, a C1-C12 alkyl group or a C2-C12 alkoxycarbonyl group
- X 1 and X 2 In which is a hydrogen atom.
- Particularly preferred examples of Ar are 4-chlorophenyl group and 3- (2-cyclopropanecarbohydrazino) -4-chlorophenyl group.
- Ar 1 is preferably a phenyl group which may have one or more selected from the group consisting of a halogen atom and a trifluoromethyl group, and particularly preferably 3,5-dichlorophenyl group, 3-chloro-5-triphenyl.
- Ar 2 is preferably a phenyl group which may have one or more selected from the group consisting of a nitro group and a trifluoromethyl group.
- Ar 2 is more preferably a phenyl group optionally having one or more trifluoromethyl groups, and particularly preferably a 3,5-ditrifluoromethylphenyl group.
- a compound represented by the formula (1) and a hydroxyamine are combined with any one selected from the compounds described in Group 1 and enantiomers thereof and a carbonate.
- an optically active compound represented by the formula (2) is synthesized (isoxazoline ring formation reaction).
- the optical activity means that a compound having an asymmetric carbon contains one enantiomer in excess relative to the other enantiomer, or only one enantiomer is included. Represents the state of being.
- Specific examples of the compounds described in Group 1 and their enantiomeric compounds include the following compounds. Among these, the following compounds are preferable because a product having high optical purity can be obtained.
- the compounds described in Group 1 and their enantiomeric compounds may be commercially available products, or may be produced according to known methods. For example, it can manufacture according to the method as described in USP7632970 or OrganicLetters 14 (2012) 3296-3299.
- the amount of the compound described in Group 1 and its enantiomeric compound is usually 0.1% with respect to the compound represented by formula (1) from the viewpoint of yield and economy. It is ⁇ 50 mol%, preferably 0.5 to 20 mol%.
- the compound represented by the formula (1) used as a raw material may be a commercially available product, or may be produced according to a known method. For example, it can be produced according to the method described in EP2716628.
- Examples of the hydroxylamine used in the isoxazoline ring formation reaction include hydroxylamine and its salt with a mineral acid such as hydrochloric acid. Hydroxylamine may be used as it is or in the form of an aqueous solution. The amount of hydroxylamine to be used is usually 1 to 20 moles, preferably 1 to 10 moles, relative to the compound represented by the formula (1) from the viewpoint of yield and economy.
- Examples of the carbonate used in the isoxazoline ring formation reaction include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate, and alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate, calcium carbonate, and barium carbonate. Can be mentioned.
- alkali metal carbonates are preferable, and cesium carbonate is particularly preferable.
- the amount of the carbonate used is usually 1 to 10 mol times, preferably 1 to 5 mol times based on the compound represented by the formula (1).
- the isoxazoline ring formation reaction may be performed by adding an inorganic oxide.
- the inorganic oxide include aluminum oxide (alumina), magnesium oxide, calcium oxide, and the like. Aluminum oxide and magnesium oxide are preferable, and aluminum oxide is particularly preferable.
- the amount of the inorganic oxide used is usually 0.1 to 10 times by weight, preferably 0.1 to 2 times by weight, relative to the compound represented by the formula (1).
- the isoxazoline ring formation reaction is usually performed in a solvent.
- the solvent examples include aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, cyclohexane and heptane; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and mesitylene; aliphatic halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, dichloromethane and butane chloride; chlorobenzene, Aromatic halogenated hydrocarbon solvents such as dichlorobenzene, fluorobenzene and trifluoromethylbenzene; ether solvents such as tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran and cyclopentyl methyl ether; nitrile solvents such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide and the like Amide solvents and mixed solvents thereof are preferable, and from the viewpoint of reactivity and selectivity, aliphatic halogenated hydrocarbon solvents, aromatic halogenated hydrocarbon solvents, and aromatic hydrocarbon solvents are preferable, and chloro
- the amount of the solvent used is usually 1 to 100 times by weight, preferably 1 to 30 times by weight with respect to the compound represented by the formula (1).
- the isoxazoline ring formation reaction is preferably performed within a range of ⁇ 30 to 60 ° C., more preferably within a range of ⁇ 10 to 30 ° C., and the reaction time is preferably 0.5 to 100 hours, more preferably 1 to 48 hours.
- the progress of the isoxazoline ring formation reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, high performance liquid chromatography and the like.
- the post-treatment of the isoxazolinization reaction can be performed by subjecting the reaction mixture to conventional methods (for example, neutralization, extraction, washing with water, distillation, crystallization, etc.). Further, the purification is performed by subjecting the optically active compound represented by the formula (2) to recrystallization treatment, extraction purification treatment, distillation treatment, adsorption treatment of activated carbon, silica gel, alumina and the like, and chromatography treatment such as silica gel column chromatography. It can be carried out.
- Example 5 The HPLC analysis of Example 5 was performed under the following conditions. Yield analysis conditions: The measurement was performed according to the HPLC conditions described in Examples 1 to 4. Retention time Compound 1b 6.7 min, Compound 2b 7.1 min The yield was calculated as the area of the compound 2b percentage / (area percent area percent + Compound 2b of compound 1b).
- Example 9 Synthesis of Compound 2b (2- ⁇ 2-chloro-5- [3- (3,5-dichlorophenyl) 4,5-dihydro-5- (trifluoromethyl) -3-isoxazoyl] phenyl ⁇ cyclopropanecarbohydrazide)
- Compound 1b (2- ⁇ 2-chloro-5- [3- (3,5-dichlorophenyl) -4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-yl] phenyl ⁇ cyclopropanecarbohydrazide ) (48 mg, 0.1 mmol), compound (S) -C- 5 (8 mg, 0.02 mmol), cesium carbonate (98 mg, 0.3 mmol), and chlorobenzene (2 mL) are mixed, and the temperature of
- Example 12 Compound A Synthesis of ethyl 2-( ⁇ 2-chloro-5- [5- (3,5-dichlorophenyl) -4,5-dihydro-5-trifluoromethyl-3-isoxazolyl] phenyl ⁇ hydrazono) propionate
- Compound a 2-( ⁇ 2-chloro-5- [3- (3,5-dichlorophenyl) -4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-yl] phenyl ⁇ hydrazono) propionic acid Mix ethyl (50 mg, 0.10 mmol), (9R) -CINN-TC (11 mg, 0.02 mmol), cesium carbonate (96 mg, 0.30 mmol) and chlorobenzene (1 mL) and adjust the temperature of the mixture to 0 ° C.
- Example 14 Compound C 2-( ⁇ 2-chloro-5- [5- (3,5-dichlorophenyl) -4,5-dihydro-5-trifluoromethyl-3-isoxazolyl] phenyl ⁇ hydrazono) -3-phenylpropionate Synthesis of Compound c 2-( ⁇ 2-chloro-5- [3- (3,5-dichlorophenyl) -4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-yl] phenyl ⁇ hydrazono) -3 -Ethyl phenylpropionate (48 mg, 0.083 mmol), (9R) -CINN-TC (9 mg, 0.016 mmol), cesium carbonate (84 mg, 0.26 mmol) and chlorobenzene (1 mL) were mixed and the temperature of the mixture was After adjusting to 0 ° C., 50% aqueous hydroxyamine solution (34 mg, 0.51 mmol) was added.
- Example 15 Compound D 2-( ⁇ 2-chloro-5- [5- (3,4,5-trichlorophenyl) -4,5-dihydro-5-trifluoromethyl-3-isoxazolyl] phenyl ⁇ hydrazono) ethyl propionate
- Composition Compound d 2-( ⁇ 2-chloro-5- [3- (3,4,5-trichlorophenyl) -4,4,4-trifluoro-1-oxo-2-buten-1-yl] phenyl ⁇ hydrazono )
- Ethyl propionate (137 mg, 0.25 mmol), (9R) -CINN-TC (29 mg, 0.05 mmol), cesium carbonate (163 mg, 0.50 mmol) and chlorobenzene (1.76 g) were mixed and the temperature of the mixture was adjusted to 20-25 ° C., and 50% aqueous hydroxyamine solution (50 mg, 0.75 mmol) was added.
- An optically active isoxazoline compound can be produced by the method of the present invention.
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
式（１）で示される化合物とヒドロキシアミンとを、グループ１中に記載された化合物及びその鏡像異性の化合物より選ばれるいずれか１つと炭酸塩との存在下で反応させることにより、光学活性な式（２）で示されるイソキサゾリン化合物を製造することができる。グループ１(式中、Ａｒは、置換基を有していてもよいフェニル基等を表し、Ａｒ1及びＡｒ２は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なり、置換基を有していてもよいフェニル基等を表し、Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なり、フェニル基を有していてもよいＣ１－Ｃ３アルキル基等を表し、Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なり、フェニル基を有していてもよいＣ１－Ｃ３アルキル基を表し、Ａｒ３は置換基を有していてもよいキノリル基を表す)。
Description
本発明は、光学活性なイソキサゾリン化合物の製造方法に関する。
式（２）で示される化合物（式中の各記号は後述の通りである。）は、
例えば、ＷＯ２０１０／０９０３４４に示されるように、有害生物防除剤の有効成分及びその製造中間体として有用であることが知られている。
ＷＯ２００９／０６３９１０及びＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１０），４９（３３），５７６２−５７６６には、式（１）で示される化合物とヒドロキシアミンとを、溶媒中、塩基及び水の存在下でキラル相間移動触媒を加えて反応させることにより、光学活性な式（２）で示される化合物が製造できることが示されている。
ＷＯ２００９／０６３９１０及びＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１０），４９（３３），５７６２−５７６６には、式（１）で示される化合物とヒドロキシアミンとを、溶媒中、塩基及び水の存在下でキラル相間移動触媒を加えて反応させることにより、光学活性な式（２）で示される化合物が製造できることが示されている。
本発明は、光学活性な式（２）で示される化合物を製造する新規な方法を提供する。
本発明によれば、式（１）で示される化合物とヒドロキシアミンとを、後述のグループ１中に記載された化合物及びその鏡像異性の化合物より選ばれるいずれか１つと炭酸塩との存在下で反応させることにより、光学活性な式（２）で示される化合物を製造することができる。
［グループ１］
（式中、Ａｒは、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいインダニル基又は置換基を有していてもよいインドリジニル基を表し、Ａｒ１及びＡｒ２は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なり、置換基を有していてもよいフェニル基を表すか、Ｒ１とＲ２とが一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−を表し、ｕは２~６のいずれか１つの整数を表し、Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なり、フェニル基を有していてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基を表すか、Ｒ３とＲ４とが一緒になって、−（ＣＨ２）ｖ−を表し、ｖは２~６のいずれか１つの整数を表し、Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なり、フェニル基を有していてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、Ａｒ３は置換基を有していてもよいキノリル基を表し、グループ１中に記載された化合物の炭素原子に結合した水素原子は、置換されていてもよい）。
又はその鏡像異性の化合物である。
本発明によれば、式（１）で示される化合物とヒドロキシアミンとを、後述のグループ１中に記載された化合物及びその鏡像異性の化合物より選ばれるいずれか１つと炭酸塩との存在下で反応させることにより、光学活性な式（２）で示される化合物を製造することができる。
［グループ１］
又はその鏡像異性の化合物である。
以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
本明細書中、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基及びドデシル基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が好ましく、Ｃ１−Ｃ４アルキル基がより好ましい。
本明細書中、Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基及び２−エチルブチル基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基が好ましく、メチル基及びエチル基がより好ましい。
本明細書中、Ｃ１−Ｃ４アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
本明細書中、フェニル基を有していてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及び３−フェニルプロピル基が挙げられ、３−フェニルプロピル基が好ましい。
本明細書中、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基が挙げられ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基及びヘキシルオキシカルボニル基が挙げられ、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル基が好ましい。
本明細書中、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びペンチルオキシカルボニル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ラウロイル基等が挙げられ、Ｃ２−Ｃ６アルキルカルボニル基が好ましい。
本明細書中、Ｃ２−Ｃ６アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、インバレリル基及びピバロイル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ６−Ｃ１４アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、アセナフチレニル基及びビフェニリル基が挙げられ、Ｃ６−Ｃ１０アリール基が好ましい。
本明細書中、Ｃ６−Ｃ１０アリール基としては、例えば、フェニル基及びナフチル基が挙げられる。
本明細書中、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基としては、例えば、ベンジル基及び４−メトキシベンジル基が挙げられ、ベンジル基が好ましい。
本明細書中、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基としては、例えば、フェニル基、３，５−ジクロロフェニル基及び３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル基が挙げられ、３，５−ジクロロフェニル基が好ましい。
本明細書中、置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、インダニル基又はインドリジニル基における置換基としては、以下の置換基Ｂが挙げられる。また、置換基を有していてもよいフェニル基及び置換基を有していてもよいキノリル基の置換基としても、以下の置換基Ｂが挙げられる。さらに、Ｙはグループ１中のいずれか１つの基を表す（但し、グループ１中の基の炭素原子に結合した水素原子は、置換されていてもよい）における置換基も、以下の置換基Ｂが挙げられる。
［置換基Ｂ］
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基、複素環基；
ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルオキシ基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルオキシ基、複素環オキシ基；
ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルカルボニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルカルボニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールカルボニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルカルボニル基、複素環カルボニル基；
カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルオキシカルボニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルオキシカルボニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基；
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルボニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルカルボニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールカルボニルオキシ基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルカルボニルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基；
スルファニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルファニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルファニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルスルファニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルスルファニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルファニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルスルファニル基、複素環スルファニル基；
スルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルフィニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルフィニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルスルフィニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルスルフィニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルフィニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルスルフィニル基、複素環スルフィニル基；
スルホ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルスルホニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルスルホニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルスルホニル基、複素環スルホニル基；
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルホニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルスルホニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニルオキシ基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルスルホニルオキシ基、複素環スルホニルオキシ基；
アミノ基、モノ又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、モノ又はジ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルアミノ基、モノ又はジ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルアミノ基、モノ又はジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ基、モノ又はジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルアミノ基、モノ又はジ−Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルアミノ基、モノ又はジ−Ｃ６−Ｃ１４アリールアミノ基、モノ又はジ−Ｃ７−Ｃ１６アラルキルアミノ基、モノ又はジ−複素環アミノ基；
カルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ６−Ｃ１４アリールカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ７−Ｃ１６アラルキルカルバモイル基、モノ又はジ−複素環カルバモイル基；
チオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルチオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルチオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルチオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルチオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルチオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ６−Ｃ１４アリールチオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ７−Ｃ１６アラルキルチオカルバモイル基、モノ又はジ−複素環チオカルバモイル基；
ハロゲン原子；
シアノ基；
ニトロ基；
オキソ基；及び
チオキソ基。
置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１~５個、より好ましくは１~３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。上記の置換基は、置換基Ａをさらに有していてもよい。
Ａｒは、好ましくは、ハロゲン原子及び下記の基からなる群より選ばれる１以上を有していてもよいフェニル基である。
（式中、Ｒ７はＣ３−８シクロアルキル基を表し、Ｒ８及びＲ９は各々同一又は相異なり、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル基又はＣ６−Ｃ１４アリール基を表し、Ｘ１及びＸ２は各々同一又は相異なり、水素原子、ホルミル基、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基を表し、＊は結合部位を表す）。
Ａｒのより好ましい具体例としては、Ｒ７がＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ８及びＲ９が水素原子、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基又はＣ２−Ｃ１２アルコキシカルボニル基であり、Ｘ１及びＸ２が水素原子であるものが挙げられる。
Ａｒの特に好ましい例は、４−クロロフェニル基及び３−（２−シクロプロパンカルボヒドラジノ）−４−クロロフェニル基である。
Ａｒ１は、好ましくはハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１以上を有していてもよいフェニル基であり、特に好ましくは３，５−ジクロロフェニル基、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル基又は３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル基である。
Ａｒ２は、好ましくはニトロ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１以上を有していてもよいフェニル基である。
Ａｒ２は、さらに好ましくは、１個以上のトリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、特に好ましくは、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル基である。
本発明の製造方法では、式（１）で示される化合物と、ヒドロキシアミンとを、グループ１中に記載された化合物及びその鏡像異性の化合物より選ばれるいずれか１つと炭酸塩との存在下、反応させることにより、光学活性な式（２）で示される化合物を合成する（イソキサゾリン環形成反応）。
本明細書中、光学活性とは、不斉炭素を有する化合物において一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体に対して過剰に含まれている状態、又は一方の鏡像異性体のみが含まれている状態を表す。
グループ１中に記載された化合物及びその鏡像異性の化合物の具体例としては以下の化合物が挙げられる。
なかでも、高い光学純度を有する生成物が得られることから以下の化合物が好ましい。
グループ１中に記載された化合物及びその鏡像異性の化合物は、市販品を使用してもよく、また公知の方法に準じて製造してもよい。例えば、ＵＳＰ７６３２９７０、又はＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ １４（２０１２）３２９６−３２９９に記載の方法に準じて製造できる。
イソキサゾリン環形成反応において、グループ１中に記載された化合物及びその鏡像異性の化合物の使用量は、収率及び経済性の点から、式（１）で示される化合物に対して、通常０．１~５０モル％、好ましくは０．５~２０モル％である。
原料として使用される式（１）で示される化合物は、市販品を使用してもよく、また公知の方法に準じて製造してもよい。例えば、ＥＰ２７１６６２８に記載の方法に準じて製造できる。
イソキサゾリン環形成反応において、使用されるヒドロキシルアミンとしてはヒドロキシルアミン及びその塩酸等との鉱酸との塩が挙げられる。ヒドロキシルアミンはそのまま用いてもよく、水溶液の状態で用いてもよい。ヒドロキシルアミンの使用量は、収率及び経済性の点から、式（１）で示される化合物に対して、通常１~２０モル倍、好ましくは１~１０モル倍である。
イソキサゾリン環形成反応において使用される炭酸塩としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩及び炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩が挙げられる。なかでも、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、炭酸セシウムが特に好ましい。
上記炭酸塩の使用量は、式（１）で示される化合物に対して、通常１~１０モル倍、好ましくは１~５モル倍である。
イソキサゾリン環形成反応は、無機酸化物を加えて反応を行ってもよい。無機酸化物としては、酸化アルミニウム（アルミナ）、酸化マグネシウム、酸化カルシウム等が挙げられ、酸化アルミニウム及び酸化マグネシウムが好ましく、酸化アルミニウムが特に好ましい。
上記無機酸化物の使用量は、式（１）で示される化合物に対して、通常０．１~１０重量倍、好ましくは０．１~２重量倍である。
イソキサゾリン環形成反応は、通常は溶媒中で行われる。溶媒の例としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、塩化ブタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；アセトニトリル等のニトリル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられ、反応性及び選択性の点から、脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒が好ましく、特にクロロホルム、クロロベンゼン、トルエンが好ましい。
上記溶媒の使用量は、式（１）で示される化合物に対して、通常１~１００重量倍、好ましくは１~３０重量倍である。
イソキサゾリン環形成反応は、好ましくは−３０~６０℃の範囲内、より好ましくは−１０~３０℃の範囲内で行われ、反応時間は、好ましくは０．５~１００時間、より好ましくは１~４８時間である。
イソキサゾリン環形成反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
イソキサゾリン化反応の後処理は、反応混合物を常法（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性な式（２）で示される化合物を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカゲル、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
本明細書中、ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
本明細書中、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基及びドデシル基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が好ましく、Ｃ１−Ｃ４アルキル基がより好ましい。
本明細書中、Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基及び２−エチルブチル基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基が好ましく、メチル基及びエチル基がより好ましい。
本明細書中、Ｃ１−Ｃ４アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
本明細書中、フェニル基を有していてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及び３−フェニルプロピル基が挙げられ、３−フェニルプロピル基が好ましい。
本明細書中、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基が挙げられ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基が好ましい。
本明細書中、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基及びヘキシルオキシカルボニル基が挙げられ、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル基が好ましい。
本明細書中、Ｃ２−Ｃ６アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びペンチルオキシカルボニル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ラウロイル基等が挙げられ、Ｃ２−Ｃ６アルキルカルボニル基が好ましい。
本明細書中、Ｃ２−Ｃ６アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、インバレリル基及びピバロイル基が挙げられる。
本明細書中、Ｃ６−Ｃ１４アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、アセナフチレニル基及びビフェニリル基が挙げられ、Ｃ６−Ｃ１０アリール基が好ましい。
本明細書中、Ｃ６−Ｃ１０アリール基としては、例えば、フェニル基及びナフチル基が挙げられる。
本明細書中、ベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基としては、例えば、ベンジル基及び４−メトキシベンジル基が挙げられ、ベンジル基が好ましい。
本明細書中、１個以上のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基としては、例えば、フェニル基、３，５−ジクロロフェニル基及び３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル基が挙げられ、３，５−ジクロロフェニル基が好ましい。
本明細書中、置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、インダニル基又はインドリジニル基における置換基としては、以下の置換基Ｂが挙げられる。また、置換基を有していてもよいフェニル基及び置換基を有していてもよいキノリル基の置換基としても、以下の置換基Ｂが挙げられる。さらに、Ｙはグループ１中のいずれか１つの基を表す（但し、グループ１中の基の炭素原子に結合した水素原子は、置換されていてもよい）における置換基も、以下の置換基Ｂが挙げられる。
［置換基Ｂ］
Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキル基、複素環基；
ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルオキシ基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルオキシ基、複素環オキシ基；
ホルミル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルカルボニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルカルボニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールカルボニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルカルボニル基、複素環カルボニル基；
カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルオキシカルボニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルオキシカルボニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基；
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルボニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルカルボニルオキシ基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルカルボニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールカルボニルオキシ基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルカルボニルオキシ基、複素環カルボニルオキシ基；
スルファニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルファニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルファニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルファニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルスルファニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルスルファニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルファニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルスルファニル基、複素環スルファニル基；
スルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルフィニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルフィニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルフィニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルスルフィニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルスルフィニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルフィニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルスルフィニル基、複素環スルフィニル基；
スルホ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルスルホニル基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルスルホニル基、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニル基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルスルホニル基、複素環スルホニル基；
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ６アルキニルスルホニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルスルホニルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルスルホニルオキシ基、Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルスルホニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニルオキシ基、Ｃ７−Ｃ１６アラルキルスルホニルオキシ基、複素環スルホニルオキシ基；
アミノ基、モノ又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、モノ又はジ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルアミノ基、モノ又はジ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルアミノ基、モノ又はジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ基、モノ又はジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルアミノ基、モノ又はジ−Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルアミノ基、モノ又はジ−Ｃ６−Ｃ１４アリールアミノ基、モノ又はジ−Ｃ７−Ｃ１６アラルキルアミノ基、モノ又はジ−複素環アミノ基；
カルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ６−Ｃ１４アリールカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ７−Ｃ１６アラルキルカルバモイル基、モノ又はジ−複素環カルバモイル基；
チオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルチオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルチオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルチオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルチオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルチオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ４−Ｃ８シクロアルカジエニルチオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ６−Ｃ１４アリールチオカルバモイル基、モノ又はジ−Ｃ７−Ｃ１６アラルキルチオカルバモイル基、モノ又はジ−複素環チオカルバモイル基；
ハロゲン原子；
シアノ基；
ニトロ基；
オキソ基；及び
チオキソ基。
置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１~５個、より好ましくは１~３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。上記の置換基は、置換基Ａをさらに有していてもよい。
Ａｒは、好ましくは、ハロゲン原子及び下記の基からなる群より選ばれる１以上を有していてもよいフェニル基である。
Ａｒのより好ましい具体例としては、Ｒ７がＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ８及びＲ９が水素原子、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基又はＣ２−Ｃ１２アルコキシカルボニル基であり、Ｘ１及びＸ２が水素原子であるものが挙げられる。
Ａｒの特に好ましい例は、４−クロロフェニル基及び３−（２−シクロプロパンカルボヒドラジノ）−４−クロロフェニル基である。
Ａｒ１は、好ましくはハロゲン原子及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１以上を有していてもよいフェニル基であり、特に好ましくは３，５−ジクロロフェニル基、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル基又は３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル基である。
Ａｒ２は、好ましくはニトロ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１以上を有していてもよいフェニル基である。
Ａｒ２は、さらに好ましくは、１個以上のトリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、特に好ましくは、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル基である。
本発明の製造方法では、式（１）で示される化合物と、ヒドロキシアミンとを、グループ１中に記載された化合物及びその鏡像異性の化合物より選ばれるいずれか１つと炭酸塩との存在下、反応させることにより、光学活性な式（２）で示される化合物を合成する（イソキサゾリン環形成反応）。
本明細書中、光学活性とは、不斉炭素を有する化合物において一方の鏡像異性体が他方の鏡像異性体に対して過剰に含まれている状態、又は一方の鏡像異性体のみが含まれている状態を表す。
グループ１中に記載された化合物及びその鏡像異性の化合物の具体例としては以下の化合物が挙げられる。
イソキサゾリン環形成反応において、グループ１中に記載された化合物及びその鏡像異性の化合物の使用量は、収率及び経済性の点から、式（１）で示される化合物に対して、通常０．１~５０モル％、好ましくは０．５~２０モル％である。
原料として使用される式（１）で示される化合物は、市販品を使用してもよく、また公知の方法に準じて製造してもよい。例えば、ＥＰ２７１６６２８に記載の方法に準じて製造できる。
イソキサゾリン環形成反応において、使用されるヒドロキシルアミンとしてはヒドロキシルアミン及びその塩酸等との鉱酸との塩が挙げられる。ヒドロキシルアミンはそのまま用いてもよく、水溶液の状態で用いてもよい。ヒドロキシルアミンの使用量は、収率及び経済性の点から、式（１）で示される化合物に対して、通常１~２０モル倍、好ましくは１~１０モル倍である。
イソキサゾリン環形成反応において使用される炭酸塩としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩及び炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類金属炭酸塩が挙げられる。なかでも、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、炭酸セシウムが特に好ましい。
上記炭酸塩の使用量は、式（１）で示される化合物に対して、通常１~１０モル倍、好ましくは１~５モル倍である。
イソキサゾリン環形成反応は、無機酸化物を加えて反応を行ってもよい。無機酸化物としては、酸化アルミニウム（アルミナ）、酸化マグネシウム、酸化カルシウム等が挙げられ、酸化アルミニウム及び酸化マグネシウムが好ましく、酸化アルミニウムが特に好ましい。
上記無機酸化物の使用量は、式（１）で示される化合物に対して、通常０．１~１０重量倍、好ましくは０．１~２重量倍である。
イソキサゾリン環形成反応は、通常は溶媒中で行われる。溶媒の例としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、塩化ブタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；アセトニトリル等のニトリル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられ、反応性及び選択性の点から、脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒が好ましく、特にクロロホルム、クロロベンゼン、トルエンが好ましい。
上記溶媒の使用量は、式（１）で示される化合物に対して、通常１~１００重量倍、好ましくは１~３０重量倍である。
イソキサゾリン環形成反応は、好ましくは−３０~６０℃の範囲内、より好ましくは−１０~３０℃の範囲内で行われ、反応時間は、好ましくは０．５~１００時間、より好ましくは１~４８時間である。
イソキサゾリン環形成反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
イソキサゾリン化反応の後処理は、反応混合物を常法（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性な式（２）で示される化合物を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカゲル、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１~４
化合物２ａ ３−（４−クロロフェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−トリフルオロメチルイソキサゾリンの合成
化合物１ａ （１−（４−クロロフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブテン−１−オン）（９９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、化合物（Ｓ，Ｓ）−Ｃ−１（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び表１に記載の溶媒（１ｍＬ）を混合し、混合物の温度を−１０℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で２２時間攪拌後、ＨＰＬＣ分析により化合物２ａの収率と光学純度を求めた。結果は表１に示す。
実施例１~４のＨＰＬＣ分析は以下の条件下で行った。
収率分析条件：
カラム Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ−２ ＯＤＳ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ４０℃
移動相 アセトニトリル：イオン交換水 ７０：３０（ｖ／ｖ）
流速 １．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２２０ｎｍ
保持時間 化合物１ａ １５．４ｍｉｎ、化合物２ａ １９．０ｍｉｎ
収率は、化合物２ａの面積百分率／（化合物１ａの面積百分率＋化合物２ａの面積百分率）として算出した。
光学純度分析条件：
カラム ＣＨＩＲＡＰＡＫ ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ３０℃
移動層 ヘキサン：２−プロパノール ９８：２（ｖ／ｖ）、
流速 １．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２５４ｎｍ
保持時間 化合物２ａ 鏡像体１ ９．７ｍｉｎ、鏡像体２ １４．６ｍｉｎ
実施例５
化合物２ｂ ２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジドの合成
化合物１ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物（Ｓ）−Ｃ−５（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びクロロベンゼン（２ｍＬ）を混合し、混合物の温度を２０℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（２７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で３０時間攪拌した後、ＨＰＬＣ分析により化合物２ｂの収率と光学純度を求めた。収率は３８．８％、光学純度は５９％ｅｅ（Ｒ体）であった。
実施例５のＨＰＬＣ分析は以下の条件下で行った。
収率分析条件：
実施例１~４に記載されているＨＰＬＣ条件に従い、測定した。
保持時間 化合物１ｂ ６．７ｍｉｎ、化合物２ｂ ７．１ｍｉｎ
収率は、化合物２ｂの面積百分率／（化合物１ｂの面積百分率＋化合物２ｂの面積百分率）として算出した。
光学純度分析条件：
カラム ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ３０℃
移動層 ヘキサン：２−プロパノール ８５：１５（ｖ／ｖ）、
流速 １．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２５４ｎｍ
保持時間 化合物２ｂ （Ｓ）体鏡像体３ １３．２ｍｉｎ、（Ｒ）体鏡像体４ １６．９ｍｉｎ
実施例６
化合物２ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）の合成
化合物１ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、化合物（Ｓ）−Ｃ−５（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びクロロベンゼン（１ｍＬ）を混合し、混合物の温度を２５℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で２０時間攪拌した後、実施例５に記載されたＨＰＬＣ分析条件に従って化合物２ｂの収率と光学純度を求めた。収率は５２．３％、光学純度は５７％ｅｅ（Ｒ体）であった。
実施例７及び８
化合物２ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）の合成
化合物１ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、化合物（Ｓ）−Ｃ−５（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、表２に記載の添加剤（２５ｍｇ）及びクロロベンゼン（１ｍＬ）を混合し、混合物の温度を２０℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で表２に記載の時間攪拌した後、実施例５に記載されたＨＰＬＣ分析条件に従って化合物２ｂの収率と光学純度を求めた。結果は表２に示す。
実施例９
化合物２ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）の合成
化合物１ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物（Ｓ）−Ｃ−５（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びクロロベンゼン（２ｍＬ）を混合し、混合物の温度を２０℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（２７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で２９時間攪拌後、実施例５に記載されたＨＰＬＣ分析条件に従って化合物２ｂの収率と光学純度を分析した。収率は５１．４％、光学純度は５８％ｅｅ（Ｒ体）であった。
実施例１０
化合物２ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）の合成
化合物１ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、化合物（Ｓ）−Ｃ−５（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びクロロベンゼン（２ｍＬ）を混合し、混合物の温度を２０℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で６７時間攪拌後、実施例５に記載されたＨＰＬＣ分析条件に従って化合物２ｂの収率と光学純度を分析した。収率は９５．２％、光学純度は５０％ｅｅ（Ｒ体）であった。
実施例１１
化合物２ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）の合成
化合物１ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）（２．８７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、化合物（Ｓ）−Ｃ−５（０．４６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、アルミナ（Ｍｅｒｃｋ社、クロマトグラフィー用、２．０ｇ）及びクロロベンゼン（８６ｍＬ）を混合し、混合物の温度を１３~１５℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（２．３８ｇ、３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．８６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。同温度で７８時間攪拌後、無水硫酸マグネシウム（約１０ｇ）を添加して乾燥した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色のフォーム状固体の化合物２ｂ（２．７１ｇ）を得た。また、実施例５に記載されたＨＰＬＣ分析条件に従って化合物２ｂの光学純度を分析した。光学純度は５４％ｅｅ（Ｒ体）であった。
実施例１２
化合物Ａ ２−（｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−トリフルオロメチル−３−イソキサゾリル］フェニル｝ヒドラゾノ）プロピオン酸エチルの合成
化合物ａ ２−（｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］フェニル｝ヒドラゾノ）プロピオン酸エチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（９Ｒ）−ＣＩＮＮ−ＴＣ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びクロロベンゼン（１ｍＬ）を混合し、混合物の温度を０℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（３９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で２０時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析により化合物Ａの収率と光学純度を求めた。収率は９７．７％、光学純度は７５％ｅｅ（Ｓ体）であった。
実施例１３
化合物Ｂ ２−（｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−トリフルオロメチル−３−イソキサゾリル］フェニル｝ヒドラゾノ）マロン酸ジエチルの合成
化合物ｂ ２−（｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］フェニル｝ヒドラゾノ）マロン酸ジエチル（５１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、（９Ｒ）−ＣＩＮＮ−ＴＣ（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びクロロベンゼン（１ｍＬ）を混合し、混合物の温度を０℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（３６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で２９時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析により化合物Ｂの収率と光学純度を求めた。収率は９２．６％、光学純度は７４％ｅｅ（Ｓ体）であった。
実施例１４
化合物Ｃ ２−（｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−トリフルオロメチル−３−イソキサゾリル］フェニル｝ヒドラゾノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルの合成
化合物ｃ ２−（｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］フェニル｝ヒドラゾノ）−３−フェニルプロピオン酸エチル（４８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、（９Ｒ）−ＣＩＮＮ−ＴＣ（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びクロロベンゼン（１ｍＬ）を混合し、混合物の温度を０℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（３４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で４８．５時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析により化合物Ｃの収率と光学純度を求めた。収率は９８．５％、光学純度は７０％ｅｅ（Ｓ体）であった。
実施例１２~１４のＨＰＬＣ分析は以下の条件下で行った。
カラム ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−ＲＨ（４．６＊２５０ｍｍ、１０μｍ）
カラム温度 ３０℃
移動相 Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル
０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝５０／５０、２０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝３０／７０、３５ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝３０／７０
流速 １ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２５４ｎｍ
保持時間
化合物ａ、２０．８ｍｉｎ、化合物Ａ、２２．１ｍｉｎ、２２．９ｍｉｎ
化合物ｂ、２４．５ｍｉｎ、化合物Ｂ、２６．２ｍｉｎ、２７．１ｍｉｎ
化合物ｃ、２６．５ｍｉｎ、化合物Ｃ、２８．４ｍｉｎ、２９．７ｍｉｎ
収率は、それぞれ、化合物Ａの面積百分率／（化合物Ａの面積百分率＋化合物ａの面積百分率）、化合物Ｂの面積百分率／（化合物Ｂの面積百分率＋化合物ｂの面積百分率）、化合物Ｃの面積百分率／（化合物Ｃの面積百分率＋化合物ｃの面積百分率）として算出した。
実施例１５
化合物Ｄ ２−（｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−トリフルオロメチル−３−イソキサゾリル］フェニル｝ヒドラゾノ）プロピオン酸エチルの合成
化合物ｄ ２−（｛２−クロロ−５−［３−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］フェニル｝ヒドラゾノ）プロピオン酸エチル（１３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（９Ｒ）−ＣＩＮＮ−ＴＣ（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びクロロベンゼン（１．７６ｇ）を混合し、混合物の温度を２０~２５℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で４時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析により化合物Ｄの収率と光学純度を求めた。収率は９９．９％、光学純度は６２％ｅｅ（鏡像体２）であった。
実施例１６
化合物Ｄの合成
（９Ｒ）−ＣＩＮＮ−ＴＣ（０．５４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、トルエン（２７．７ｇ）、炭酸セシウム（６．０１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、５０％ヒドロキシアミン水溶液（１．７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を混合し、混合物の温度を２０~２５℃に調整した。ここへトルエン（１０３．５ｇ）に溶解した２−（｛２−クロロ−５−［３−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］フェニル｝ヒドラゾノ）プロピオン酸エチル（５．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を２０~２５℃で２．５時間かけて滴下した。同温度で２．５時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析により化合物Ｄの収率と光学純度を求めた。収率は９９．３％、光学純度は６２％ｅｅ（鏡像体２）であった。
実施例１５~１６のＨＰＬＣ分析は以下の条件下で行った。
収率分析条件：
カラム Ｓｕｍｉｐａｘ ＯＤＳ Ｚ−ＣＬＵＥ（４．６＊１５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ４０℃
移動相 Ａ：０．１％リン酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル
０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝７０／３０、１５ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝１０／９０、３０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝１０／９０
流速 １ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２５４ｎｍ
保持時間 化合物ｄ ２１．０ｍｉｎ、化合物Ｄ ２１．４ｍｉｎ
収率は、化合物Ｄの面積百分率／（化合物Ｄの面積百分率＋化合物ｄの面積百分率）として算出した。
光学純度分析条件：
カラム ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ４０℃
移動相 Ａ：０．１％リン酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル
０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝５０／５０、２０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝３０／７０、３５ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝３０／７０
流速 ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２５４ｎｍ
保持時間 化合物Ｄ ２４．７ｍｉｎ、２５．５ｍｉｎ
実施例１７
化合物Ｅ ２−（｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−トリフルオロメチル−３−イソキサゾリル］フェニル｝ヒドラゾノ）マロン酸ジエチルの合成
化合物ｅ ２−（｛２−クロロ−５−［３−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］フェニル｝ヒドラゾノ）マロン酸ジエチル（１５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（９Ｒ）−ＣＩＮＮ−ＴＣ（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びクロロベンゼン（１．８０ｇ）を混合し、混合物の温度を２０~２５℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で４時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析により化合物Ｅの収率を求めた。収率は９９．７％であった。
実施例１８
化合物Ｆ ２−（｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−トリフルオロメチル−３−イソキサゾリル］フェニル｝ヒドラゾノ）プロピオン酸エチルの合成
化合物ｆ ２−（｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］フェニル｝ヒドラゾノ）プロピオン酸エチル（１３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（９Ｒ）−ＣＩＮＮ−ＴＣ（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．６５ｇ）を混合し、混合物の温度を２０~２５℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で６時間撹拌後、ＨＰＬＣ分析により化合物Ｆの収率を分析した。収率は１００％であった。
実施例１７~１８のＨＰＬＣ分析は以下の条件下で行った。
カラム Ｓｕｍｉｐａｘ ＯＤＳ Ｚ−ＣＬＵＥ（４．６＊１５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ４０℃
移動相 Ａ：０．１％リン酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル
０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝７０／３０、１５ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝１０／９０、３０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝１０／９０
流速 １ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２５４ｎｍ
保持時間 化合物ｅ ２２．４ｍｉｎ、化合物Ｅ ２３．４ｍｉｎ
化合物ｆ ２０．０ｍｉｎ、化合物Ｆ ２０．４ｍｉｎ
収率は、それぞれ、化合物Ｅの面積百分率／（化合物Ｅの面積百分率＋化合物ｅの面積百分率）、化合物Ｆの面積百分率／（化合物Ｆの面積百分率＋化合物ｆの面積百分率）として算出した。
実施例１９~２０
化合物Ｇ （３−｛−４−クロロ−３−［２−（プロパ−２−イリデン）ヒドラジニル］フェニル｝−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール）の合成
化合物ｇ （（２Ｚ）−１−｛４−クロロ—３−［（２Ｚ）−１—｛４—クロロ−−３−［２−（プロパン—２—イリデン）ヒドラジニル］フェニル｝—３−（３，５−ジクロロフェニル）—４，４，４−トリフルオロブト—２—エン−１—オン）（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、表３に記載された触媒化合物、アルミナ（Ｍｅｒｃｋ社、クロマトグラフィー用、４５ｍｇ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びクロロベンゼン（１ｍＬ）を混合し、混合物の温度を１０℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。同温度で表３に記載された時間攪拌した後、ＨＰＬＣ分析により、化合物Ｇの収率と光学純度を求めた。ＨＰＬＣ分析は以下の条件下で行った。
収率分析条件：
カラム Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ４０℃
移動相 アセトニトリル−０．１ｗ％リン酸水
アセトニトリル濃度：１５％→９０％／０ｍｉｎ→１５ｍｉｎ；９０％／１０ｍｉｎ（保持）
流速 １．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２３０ｎｍ
保持時間 化合物ｇ １７．３ｍｉｎ、化合物Ｇ １７．６ｍｉｎ
収率は、化合物Ｇの面積百分率／（化合物Ｇの面積百分率＋化合物ｇの面積百分率）として算出した。
光学純度分析条件：
カラム ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＺ−ＲＨ（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ３０℃
移動層 アセトニトリル−イオン交換水
アセトニトリル濃度：５０％→７０％／０ｍｉｎ→２０ｍｉｎ；７０％／５ｍｉｎ（保持）
流速 １．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２５４ｎｍ
保持時間 生成物６ｂ 鏡像体１ ２０．１ｍｉｎ、鏡像体２ ２０．８ｍｉｎ
実施例２１~２３
化合物ａ ２−（｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］フェニル｝ヒドラゾノ）プロピオン酸エチル（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、表４に記載された触媒化合物、アルミナ（Ｍｅｒｃｋ社、クロマトグラフィー用、４５ｍｇ）、炭酸セシウム（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びクロロベンゼン（１ｍＬ）を混合し、混合物の温度を１０℃に調整後、５０％ヒドロキシアミン水溶液（４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。同温度で表４に記載された時間攪拌した後、ＨＰＬＣ分析により、化合物Ａの収率と光学純度を求めた。
参考製造例１
（Ｓ）−Ｃ−５ １−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレアの合成
（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を混合し、混合物の温度を２０~３０℃に調整後、３，５−ジトリフルオロメチルフェニルイソチオシアン酸（１．３４ｇ、５ｍｍｏｌ）を滴下し、同じ温度で５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、類白色固体の化合物（Ｓ）−Ｃ−５（１．５２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．５７~１．６３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．６３~１．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６、３Ｈｚ），２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．６０~２．８０（４Ｈ，ｍ）、３．１７~３．３０（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、８．２６（２Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、９．９１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）
実施例１~４
化合物２ａ ３−（４−クロロフェニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−トリフルオロメチルイソキサゾリンの合成
実施例１~４のＨＰＬＣ分析は以下の条件下で行った。
収率分析条件：
カラム Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ−２ ＯＤＳ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ４０℃
移動相 アセトニトリル：イオン交換水 ７０：３０（ｖ／ｖ）
流速 １．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２２０ｎｍ
保持時間 化合物１ａ １５．４ｍｉｎ、化合物２ａ １９．０ｍｉｎ
収率は、化合物２ａの面積百分率／（化合物１ａの面積百分率＋化合物２ａの面積百分率）として算出した。
光学純度分析条件：
カラム ＣＨＩＲＡＰＡＫ ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ３０℃
移動層 ヘキサン：２−プロパノール ９８：２（ｖ／ｖ）、
流速 １．２ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２５４ｎｍ
保持時間 化合物２ａ 鏡像体１ ９．７ｍｉｎ、鏡像体２ １４．６ｍｉｎ
化合物２ｂ ２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジドの合成
実施例５のＨＰＬＣ分析は以下の条件下で行った。
収率分析条件：
実施例１~４に記載されているＨＰＬＣ条件に従い、測定した。
保持時間 化合物１ｂ ６．７ｍｉｎ、化合物２ｂ ７．１ｍｉｎ
収率は、化合物２ｂの面積百分率／（化合物１ｂの面積百分率＋化合物２ｂの面積百分率）として算出した。
光学純度分析条件：
カラム ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ３０℃
移動層 ヘキサン：２−プロパノール ８５：１５（ｖ／ｖ）、
流速 １．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２５４ｎｍ
保持時間 化合物２ｂ （Ｓ）体鏡像体３ １３．２ｍｉｎ、（Ｒ）体鏡像体４ １６．９ｍｉｎ
実施例６
化合物２ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）の合成
実施例７及び８
化合物２ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）の合成
化合物２ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）の合成
実施例１０
化合物２ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）の合成
実施例１１
化合物２ｂ （２−｛２−クロロ−５−［３−（３，５−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソキサゾイル］フェニル｝シクロプロパンカルボヒドラジド）の合成
実施例１２
化合物Ａ ２−（｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−トリフルオロメチル−３−イソキサゾリル］フェニル｝ヒドラゾノ）プロピオン酸エチルの合成
実施例１３
化合物Ｂ ２−（｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−トリフルオロメチル−３−イソキサゾリル］フェニル｝ヒドラゾノ）マロン酸ジエチルの合成
実施例１４
化合物Ｃ ２−（｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−トリフルオロメチル−３−イソキサゾリル］フェニル｝ヒドラゾノ）−３−フェニルプロピオン酸エチルの合成
実施例１２~１４のＨＰＬＣ分析は以下の条件下で行った。
カラム ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−ＲＨ（４．６＊２５０ｍｍ、１０μｍ）
カラム温度 ３０℃
移動相 Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル
０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝５０／５０、２０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝３０／７０、３５ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝３０／７０
流速 １ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２５４ｎｍ
保持時間
化合物ａ、２０．８ｍｉｎ、化合物Ａ、２２．１ｍｉｎ、２２．９ｍｉｎ
化合物ｂ、２４．５ｍｉｎ、化合物Ｂ、２６．２ｍｉｎ、２７．１ｍｉｎ
化合物ｃ、２６．５ｍｉｎ、化合物Ｃ、２８．４ｍｉｎ、２９．７ｍｉｎ
収率は、それぞれ、化合物Ａの面積百分率／（化合物Ａの面積百分率＋化合物ａの面積百分率）、化合物Ｂの面積百分率／（化合物Ｂの面積百分率＋化合物ｂの面積百分率）、化合物Ｃの面積百分率／（化合物Ｃの面積百分率＋化合物ｃの面積百分率）として算出した。
実施例１５
化合物Ｄ ２−（｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−トリフルオロメチル−３−イソキサゾリル］フェニル｝ヒドラゾノ）プロピオン酸エチルの合成
実施例１６
化合物Ｄの合成
実施例１５~１６のＨＰＬＣ分析は以下の条件下で行った。
収率分析条件：
カラム Ｓｕｍｉｐａｘ ＯＤＳ Ｚ−ＣＬＵＥ（４．６＊１５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ４０℃
移動相 Ａ：０．１％リン酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル
０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝７０／３０、１５ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝１０／９０、３０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝１０／９０
流速 １ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２５４ｎｍ
保持時間 化合物ｄ ２１．０ｍｉｎ、化合物Ｄ ２１．４ｍｉｎ
収率は、化合物Ｄの面積百分率／（化合物Ｄの面積百分率＋化合物ｄの面積百分率）として算出した。
光学純度分析条件：
カラム ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ４０℃
移動相 Ａ：０．１％リン酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル
０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝５０／５０、２０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝３０／７０、３５ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝３０／７０
流速 ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２５４ｎｍ
保持時間 化合物Ｄ ２４．７ｍｉｎ、２５．５ｍｉｎ
実施例１７
化合物Ｅ ２−（｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−トリフルオロメチル−３−イソキサゾリル］フェニル｝ヒドラゾノ）マロン酸ジエチルの合成
実施例１８
化合物Ｆ ２−（｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−トリフルオロメチル−３−イソキサゾリル］フェニル｝ヒドラゾノ）プロピオン酸エチルの合成
実施例１７~１８のＨＰＬＣ分析は以下の条件下で行った。
カラム Ｓｕｍｉｐａｘ ＯＤＳ Ｚ−ＣＬＵＥ（４．６＊１５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ４０℃
移動相 Ａ：０．１％リン酸水溶液、Ｂ：アセトニトリル
０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝７０／３０、１５ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝１０／９０、３０ｍｉｎ Ａ／Ｂ＝１０／９０
流速 １ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２５４ｎｍ
保持時間 化合物ｅ ２２．４ｍｉｎ、化合物Ｅ ２３．４ｍｉｎ
化合物ｆ ２０．０ｍｉｎ、化合物Ｆ ２０．４ｍｉｎ
収率は、それぞれ、化合物Ｅの面積百分率／（化合物Ｅの面積百分率＋化合物ｅの面積百分率）、化合物Ｆの面積百分率／（化合物Ｆの面積百分率＋化合物ｆの面積百分率）として算出した。
実施例１９~２０
化合物Ｇ （３−｛−４−クロロ−３−［２−（プロパ−２−イリデン）ヒドラジニル］フェニル｝−５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール）の合成
収率分析条件：
カラム Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ４０℃
移動相 アセトニトリル−０．１ｗ％リン酸水
アセトニトリル濃度：１５％→９０％／０ｍｉｎ→１５ｍｉｎ；９０％／１０ｍｉｎ（保持）
流速 １．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２３０ｎｍ
保持時間 化合物ｇ １７．３ｍｉｎ、化合物Ｇ １７．６ｍｉｎ
収率は、化合物Ｇの面積百分率／（化合物Ｇの面積百分率＋化合物ｇの面積百分率）として算出した。
光学純度分析条件：
カラム ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＺ−ＲＨ（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）
カラム温度 ３０℃
移動層 アセトニトリル−イオン交換水
アセトニトリル濃度：５０％→７０％／０ｍｉｎ→２０ｍｉｎ；７０％／５ｍｉｎ（保持）
流速 １．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長 ２５４ｎｍ
保持時間 生成物６ｂ 鏡像体１ ２０．１ｍｉｎ、鏡像体２ ２０．８ｍｉｎ
（Ｓ）−Ｃ−５ １−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレアの合成
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．５７~１．６３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．６３~１．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６、３Ｈｚ），２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．６０~２．８０（４Ｈ，ｍ）、３．１７~３．３０（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）、８．２６（２Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、９．９１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）
本発明の方法により、光学活性なイソキサゾリン化合物を製造することができる。
Claims (6)
- 式（１）で示される化合物と、ヒドロキシアミンとを、グループ１中に記載された化合物及びその鏡像異性の化合物より選ばれるいずれか１つと炭酸塩との存在下に反応させることを特徴とする、光学活性な式（２）で示される化合物の製造方法
（式中、Ａｒは、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいインダニル基又は置換基を有していてもよいインドリジニル基を表し、Ａｒ１及びＡｒ２は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なり、置換基を有していてもよいフェニル基を表すか、Ｒ１とＲ２とが一緒になって−（ＣＨ２）ｕ−を表し、ｕは２~６のいずれか１つの整数を表し、Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なり、フェニル基を有していてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基を表すか、Ｒ３とＲ４とが一緒になって、−（ＣＨ２）ｖ−を表し、ｖは２~６のいずれか１つの整数を表し、Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なり、フェニル基を有していてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、Ａｒ３は置換基を有していてもよいキノリル基を表し、グループ１中に記載された化合物の炭素原子に結合した水素原子は、置換されていてもよい）。 - グループ１中に記載された化合物が以下の化合物である請求項１に記載の製造方法。
- グループ１中に記載された化合物が以下の化合物である請求項１に記載の製造方法。
- Ａｒが、ハロゲン原子及び以下に示される基からなる群より選ばれる１以上を有していてもよいフェニル基である請求項１に記載の製造方法。
（式中、Ｒ７はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表し、Ｒ８及びＲ９は各々同一又は相異なり、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシカルボニル基、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル基又はＣ６−Ｃ１４アリール基を表し、Ｘ１及びＸ２は各々同一又は相異なり、水素原子、ホルミル基、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はベンゼン環上に置換基を有していてもよいベンジル基を表し、＊は結合部位を表す）。 - Ｒ７がＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｒ８及びＲ９が水素原子、Ｃ１−Ｃ１２アルキル基又はＣ２−Ｃ１２アルコキシカルボニル基であり、Ｘ１及びＸ２が水素原子である請求項４に記載の製造方法。
- Ａｒ１が、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基より選ばれる１以上の原子又は基を有していてもよいフェニル基である請求項１~５のいずれかに記載の製造方法。
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