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WO2014187273A1 - 阿伐那非的制备方法 - Google Patents

阿伐那非的制备方法 Download PDF

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WO2014187273A1
WO2014187273A1 PCT/CN2014/077632 CN2014077632W WO2014187273A1 WO 2014187273 A1 WO2014187273 A1 WO 2014187273A1 CN 2014077632 W CN2014077632 W CN 2014077632W WO 2014187273 A1 WO2014187273 A1 WO 2014187273A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
avervavir
chloro
reaction
methoxybenzyl
preparing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2014/077632
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
许学农
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Original Assignee
Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201310195728.XA external-priority patent/CN103254179B/zh
Priority claimed from CN201310195854.5A external-priority patent/CN103265534B/zh
Application filed by Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd filed Critical Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Publication of WO2014187273A1 publication Critical patent/WO2014187273A1/zh
Priority to US14/948,387 priority Critical patent/US9453001B2/en
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Priority to US15/247,383 priority patent/US9593101B2/en
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of organic synthesis route design and preparation technology of raw materials and intermediates, and particularly relates to a preparation method of arvavir.
  • Va afi is from japan
  • Avastatin is an orally available, highly selective phosphodiesterase
  • the -5 (PDE-5) inhibitor inhibits the metabolism of cyclic guanosine monophosphate in the body, thereby enhancing the relaxation of the smooth muscle and increasing the blood flow of the penis, thereby helping the erection.
  • Avarnafil was marketed in the United States on April 27, 2012 with the approval of the US FDA under the trade name Stendrac, Avavira (Avanafij, I), and its chemical name is (S)- 4- [(3-chloro-4) -Methoxybenzyl)amino]-2-[2-(hydroxymethyl)- _-pyridinyl]-N-(2-P pyridinemethyl)-5-pyrimidinylamine.
  • Avervafil is prepared by reacting VDI) with 2-methylamino acridine (IX).
  • methylthio group (XI) and diethyl ethoxymethylidene malonate (XII) are cyclized to obtain a pyrimidine ring mother nucleus 4-hydroxy-2methylthioquinidine-5-carboxylate.
  • the above original patent also discloses a method for preparing an analog using 2,4-dichloropyrimidine as a raw material; 2,4-dichloropyrimidine forms a carbanion under the action of n-butyllithium and diisopropylamine at 78 C Under the ultra-low temperature condition, a nucleophilic addition reaction with carbon dioxide or other pseudo-based compounds is carried out to form a 5-substituted-2,4-dichloropyrimidine derivative (XVII).
  • the derivative (XVII) is further prepared by reacting with a side chain of 2 , ⁇ or 5-position to obtain a phthalic acid diesterase-5 (PDE) inhibitor similar in structure to the target compound (1).
  • PDE phthalic acid diesterase-5
  • the object of the present invention is to find a new preparation route, and to provide an improved preparation method of avervavir according to the atomic economic synthesis concept of green chemistry, which is a very inexpensive and readily available industrial raw material cytosine (Cytosine).
  • the starting material is obtained by a process such as halogenation, condensation and substitution, and the preparation method has the advantages of simple process, economical and environmental protection, and favorable industrial production.
  • a method for preparing avervavir the chemical name of the avervavir is (S)-4-[(3-chloro-4- Methoxybenzyl)amino]-2-[2-(hydroxypyryllyl)pyrrolidino]-N-(2-pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidinecarboxamide (1),
  • the preparation method comprises the following steps: using cytosine as a raw material, the cytosine and 3-chloro-4-methoxybenzyl K (III) are substituted to form N-(3-chloro-4- Methoxybenzyl)cytosine (V); the N-(3-chloro-4-methoxybenzyl)cytosine (V) is condensed with S-hydroxymethylpyrrole(II) to obtain 4 - [(3-Chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidine: pyridine (VI), the 4-[(3 - Chlorooxybenzyl)amino 2-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidinyl]pyrimidine (Vi:) undergoes halogenation reaction and occurs with the side chain ⁇ -(2-methylpyrimidine)carboxamide (W) The addition reaction produces avanafil (1).
  • this main technical solution also includes the following technical solutions :
  • the 3-chloro-4-methoxy halogen X is chlorine, bromine or a bowl.
  • the acid binding agent for the substitution reaction is potassium carbonate, potassium hydroxide, potassium t-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, triethylamine isopropylamine, pyridine or sodium hydroxide, preferably guanylamine or pyridine.
  • the condensation agent for the condensation reaction is ruthenium, osmium, dicyclohexylcarbodiimide (DCC; carbonyldiimidazole (CDI), ruthenium, ⁇ '. carbodiimide (DIC), 1-hydroxy-benzo Triazole ( ⁇ ), 0-benzotriazole-oxime, ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU)., 0-0-azobenzotriazole 3 ⁇ 4 )- ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate (HATU), benzotriazole- ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethyl hexafluorophosphate vinegar (HBTU Or benzotriazene sit-yloxytris(dimethylamino)phosphorus octafluorophosphate ( ⁇ ), preferably benzoxazole-oxime, ⁇ , ⁇ '
  • the shuffling promoter is: triethylamine, pyridine, 2,6-dimethyl 3 ⁇ 4, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, N-ethylmorphine, diisopropyl Amine, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene, i, 8,
  • the temperature of the condensation reaction is from 0 to 120 ° C, preferably from 50 to 60.
  • the halogenating agent in the halogenation reaction is chlorine gas, liquid bromine or iodine, preferably liquid bromine or iodine.
  • the catalyst for the addition reaction is palladium chloride, palladium acetate, tris(dibenzylidene propylene dipalladium, nickel chloride, nickel acetate, excellent
  • the cocatalyst of the addition reaction is triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, tri-tert-butyl butyl, tricyclohexyl ketone, triethoxy phosphine, hydrazine: phenoxyphosphine, 1, fluorene-bis ( Diphenyl phenyl) ferrocene, 4,5-bisdiphenyl sulfonium-9,9-dimethyloxaxime or tris(2,4-di-tert-butyl)phenoxyl, preferably three (2) , 4-di-tert-butyl)phenoxyl.
  • a method for preparing avervavir characterized by the steps of: using cytosine as a raw material, pyridine and 3-chloro-4-
  • the methoxybenzyl halide (III) undergoes a substitution reaction to form ⁇ -(3-chloro-4-methoxybenzyl) cytidine (V); the ⁇ -(3-chloro-4-methoxy group Cytosine (V) undergoes a halogenation reaction and undergoes an addition reaction with the side chain ⁇ -(2-methylpyrimidine)formamide (IV) to form 6 (3-chloro)
  • the halogen X in the 3-chloro-4-methoxybenzyl halide (III) is chlorine, bromine or iodine.
  • the acid binding agent of the substitution reaction is potassium carbonate, potassium hydroxide, potassium t-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, triethylamine-isopropylamine, pyridine or sodium hydroxide, preferably triethylamine or pyridine.
  • the halogenating agent in the halogenation reaction is chlorine gas, liquid bromine or iodine, preferably liquid bromine or iodine.
  • the catalyst for the addition reaction is palladium chloride, palladium acetate, tris (dibenzylidene propylene dipalladium, nickel chloride, nickel acetate, preferably nickel acetate).
  • the cocatalyst of the addition reaction is triphenylphosphine, tri-n-butylphosphine, tri-tert-butyl butyl, tricyclohexyl ketone, triethoxy phosphine, hydrazine: phenoxyphosphine, 1, fluorene-bis ( Diphenyl phenyl) ferrocene, 4,5-bisdiphenyl sulfonium-9,9-dimethyloxaxime or tris(2,4-di-tert-butyl)phenoxyl, preferably three (2) , 4-di-tert-butyl)phenoxyl.
  • the condensation agent for the condensation reaction is ruthenium, osmium, -dicyclohexylcarbodiimide (DCC), carbonyldiimidazole (CDI) ruthenium, ⁇ '-diisopropylcarbodiimide (DIC; -benzotriazole (HOBt), 0-benzotriazole-oxime, oxime, ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea tetrafluoroborate (TBTU), 0-(7-azobenzo Triazole;- ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethyl hexafluorophosphate (HATU), benzo:: azole, ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea Hexafluoro-acid ester (HBTU) or benzotriazide 3 ⁇ 4- 1-yloxytris(dimethylamino)phosphorus hexafluorophosphate ( ⁇ ), preferably benzo
  • the base promoter of the condensation reaction is triethylamine, pyridine, 2,6-dimethylpyridinium, 4 dimethylaminopyridine, ⁇ -methylmorpholine, ⁇ -ethyl phenanthrene, diisopropyl Ethylamine, ], 5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]- eleven- 7 -ene or 1,4-di Azabicyclo[2.2.2]octyl, preferably tris(2,4-di-tert-butyl)phenoxyphosphine.
  • the temperature of the condensation reaction is 0 - 20 ° C, preferably 60 - 70 ° (:.
  • the preparation method of avervavir according to the present invention is based on the cheap and readily available industrial raw material cytosine, and is prepared by the steps of ii substitution, condensation and halogen addition.
  • Afaunafil the advantages of the present invention are mainly that the raw materials are easy to obtain, the process is simple, economical and environmentally friendly, and is advantageous for industrial production.
  • the technical solution of the present invention will be further described in detail below with reference to a few preferred embodiments.
  • Embodiment 1 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • Embodiment 2 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • N (3-chloro-4-methoxybenzyl)cytosine (V) (2.65 g, lOnimol), benzotriazolyloxy (dimethylamino) was added to a three-necked flask.
  • Phosphorus 3 ⁇ 4 hexafluorophosphate (BOP) (6.63 g, 15ramol) and acetonitrile 50 mL.
  • BOP hexafluorophosphate
  • DBU j-mono-7-ene

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明揭示了一种以胞嘧啶（Cytosine）为起始原料制备阿伐那非（Avanafil，I）的方法，其制备步骤包括以胞嘧啶为原料，经与侧链3-氯-4-甲氧基苄卤素、N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺和S-羟甲基吡咯烷反应，制得目标产物阿伐那非（I）。该制备方法原料易得、工艺简洁、经济环保，适合工业化放大的要求。

Description

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域， 特别涉及一种阿伐那 ^的制备方法。
va afi )是由日本
Figure imgf000002_0001
的 )¾于治疗男性勃起功能障碍的药物。 阿伐那非是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶
-5( PDE-5)抑制剂， 能抑制环磷酸鸟苷在体内的代谢， 从而使平滑肌的舒张作用得以加强, 阴茎的血流量增加， 进而帮助勃起。 阿伐那非于 2012 年 4 月 27 日经美国 FDA批准在美国 上市， 商品名为 Stendrac, 阿伐那非 (Avanafij , I) , 化学名为 (S)- 4- [(3-氯- 4-甲氧基苄基)氨基] -2- [2- (羟甲基 )- _-吡嗒垸 基]- N- (2- P 啶基甲基)- 5-嘧啶甲》胺。
Figure imgf000002_0002
田边制药原研的世界专利第 WO0】 83460号和第 WO0119802号报道了阿伐那非及其类似 物的制备方法。该方法是通过嘧啶环母核 (X)分别与 2-位、 4-位和 5-位的侧链 S-羟甲基吡咯垸 (II) , 3-氯 -4-甲氧基苄胺 (VDI)和 2-甲胺基嚷啶 (IX)反应制备得到阿伐那非 。
Figure imgf000002_0003
2-俊侧链 4-位涎链 5-位侧链
n ίΧ 具体地， 以甲硫基脈 (XI)和乙氧次甲基丙二酸二乙酯 (XII)环合得到嘧啶环母核 4-羟基- 2 甲硫基喹啶- 5-羧酸乙酯 (X); 嘧啶环母核中间钵 P0经 Ξ:氯氧磷氯化得到 4-氯- 2-甲硫基嘧啶- 5- 羧酸乙酯 (Xffl); 中间体 (XIII)与侧链 (VIII)发生取代反应得到 4- (3-氯 4-甲氧基苄胺基 )-2-甲硫 基嘧啶 - 5-羧酸乙酯 (IXV); 中间体 用过氧苯甲酸氧化得到 4- (3-氯- 4-甲氧基苄胺基 )-2-甲 磺酰基嘧啶- 5-羧酸乙酯 (XV); 中间体 (XV)与侧链 发生亲核加成反应， 生成 4- 3氯 -4-甲氧
)氨基] -2- [2- (羟甲基)- 咯垸基]嘧啶- 5-羧酸乙酯 (XVI); 中间体 (XVI)经水解并与侧链
(IX)发生酰化反应制得阿伐那非 (1)。
Figure imgf000003_0001
上述原研专利还揭示了一种以 2，4-二氯嘧啶为原料制备类似物的方法； 2，4-二氯嘧啶在正 丁基锂和二异丙胺的作用下形成碳负离子， 在 78 C的超低温条件下， 与二氧化碳或其它擬基 化合物发生亲核加成反应， 生成 5取代- 2,4-二氯嘧啶衍生物 (XVII)。该衍生物 (XVII)再通过与 2一位、 μ位或 5 -位的侧链反应可制备得到与目标化合物 (1结构类似的磽酸二酯酶- 5( PDE )抑 制剂。
OH ,o、
Ν·ν^ ^^、 ,0、
Figure imgf000003_0002
丫、 '。
2,4-二氣嘧锭 2,4-二氣嘧锭 -5-幾酸（XW0 目标化合狻之类似狻 由此看出， 无论采用甲琉基取代嘧啶或二氯嘧啶为起始原料， 整个制备工艺均存在原料 不易获得、 合成步骤多、 工艺复杂以及分离困难等缺陷， 尤其是超低温条件、 二氧化碳羰基 化的高压条件以及多步金属试剂反应的无水无氧条件使得整条合成路线难以实现工业化。 发明内容
本发明的目的在于寻求新的制备途径， 按照绿色化学的原子经济性合成理念， 提供改进 的阿伐那非的制备方法， 该方法以非常价廉和易得的工业原料胞嘧啶 (Cytosine)为起始原料， 通过卤代、 缩合和取代等过程制得阿伐那非， 该制备方法工艺简洁、 经济环保， 利亍工业化 生产。
为了实现上述目的， 本发明提供了如下一种主要技术方案： 一种阿伐那非的制备方法， 所述阿伐那非的化学名为 (S)-4-[(3-氯- 4-甲氧基苄基)氨基] - 2-[2- (羟 Φ基)小吡咯垸基] - N- (2-嘧 啶基甲基) -5-嘧©甲酰胺 (1)，
Figure imgf000004_0001
其特征在于所述制备方法包括如下歩骤： 以胞嘧啶为原料， 所述胞嘧啶和 3-氯- 4-甲氧基 苄 K (III)发生取代反应， 生成 N- (3-氯4-甲氧基苄基)胞嘧啶 (V); 所述 N- (3-氯 4-甲氧基苄基) 胞嘧啶 (V)与 S-羟甲基吡咯垸 (II)发生缩合反应制得 4- [(3-氯- 4-甲氧基苄基)氨基] -2- [2- (羟甲 基 )-1-吡喀烷基：密啶 (VI), 所述 4-[(3 -氯 氧基苄基)氨基 2-[2 -(羟甲基 )小吡咯垸基]嘧啶 (Vi:)经过卤代反应并和侧链 Ν- (2-甲基嘧啶)甲酰胺 (W)发生加成反应制得阿伐那非 (1)。
Figure imgf000005_0001
Vi 隨鍵 ffl
此夕卜， 本主要技术方案还包括如 Τ附属技术方案 :
所述 3-氯- 4-甲氧 卤素 X为氯、 溴或碗。
所述取代反应的缚酸剂为碳酸钾、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 甲醇钠、 乙醇钠、 三乙胺 异丙基胺、 比啶或氢氧化钠， 优选≡乙胺或 啶。
所述缩合反应的缩合剂为 Ν,Ν,二环己基碳二亚胺 (DCC；、羰基二咪唑 (CDI)、 Ν,Ν'. 基碳二亚胺 (DIC)、 1-羟基-苯并三氮唑 (ΉΟΒΐ)、 0-苯并三氮唑 - Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (TBTU) ., 0-0-偶氮苯并三氮 ¾ )-Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)、 苯并三氮唑 - Ν,Ν,Ν'，Ν '-四甲基脈六氟磷酸醋 (HBTU)或苯并三氮坐- 基氧基三 (二甲基氨基)磷鐘六氟磷酸 盐 (ΒΟΡ), 优选苯并 氮唑- Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (MBTU)或苯并≡氮唑- 1 -基氧基≡ (二-甲基氨基)磷鎗六氟磷酸盐 (βΟΡ)。
所述缩 喊促进剂为：三乙胺、 吡啶、 2,6-二甲基 ¾Ρ定、 4-二甲氨基吡啶、 N-甲基吗 啉、 N-乙基吗琳、 二异丙基乙胺、 1,5二氮杂二环 [4.3.0]-壬- 5-烯、 i，8,
-7-烯或 1,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛烷， 优选≡(2,4-二叔丁基)苯氧基腾。
所述缩合反应的温度为 0- 120°C , 优选 50- 60 。
所述卤代反应中的卤代试剂为氯气、 液溴或碘， 优选液溴或碘。
所述加成反应的催化剂为氯化钯、 醋酸钯、 三. (二亚苄基丙 二钯、 氯化镍、 醋酸镍， 优 所述加成反应的助催化剂为三苯基膦、 三正丁基膦、 三叔丁基勝、 三环己基勝、 三乙氧 基膦、 Ξ:苯氧基膦、 1，Γ-双 (二苯基麟)二茂铁、 4，5-双二苯基鼷- 9,9-二甲基氧杂葸或三 (2，4-二 叔丁基)苯氧基麟， 优选三 (2,4-二叔丁基)苯氧基麟。
为了实现上述发明目的， 本发明还提供了如下另一种主要技术方案： 一种阿伐那非的制 备方法， 其特征在于 歩骤： 以胞嘧啶为原料, 密啶和 3-氯- 4-甲 氧基苄卤 (III)发生取代反应， 生成 Ν- (3-氯- 4-甲氧基苄基)胞 ϋ密啶 (V); 所述 Ν- (3-氯- 4-甲氧基 基)胞嘧啶 (V)经过卤代反应并和侧链 Ν- (2 -甲基嘧啶)甲酰胺 (IV)发生加成反应生成 6 (3 -氯
-4-甲氧基苄胺基 )-1,2-二氢嘧啶- 2-酮- 5- (Ν- 2-嘧啶基甲基)甲酷胺 (Vn); 所述 6- (3-氯- 4-甲氧基 苄胺基 )-1,2二氢嘧啶- 2-酮 5- ( - 2嘧啶基甲基)甲 ii 与 S-羟甲基吡咯垸 (Π)发生缩合反 应制得阿伐那非 (1)。 。HC、
Ο丫 Νγ Η2
HI,取代
Figure imgf000006_0001
i 卤代 /加成
X=CI, Br,
Figure imgf000006_0002
V!i 阿鶴非 》 此外， 上述另一种主要技术方案还包括如下附属技术方案:
所述 3-氯 -4-甲氧基苄卤 (III)中的 Κ素 X为氯、 溴或碘。
所述取代反应的缚酸剂为碳酸钾、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 甲醇纳、 乙醇钠、 ：三乙胺- 异丙基胺、 吡啶或氢氧化钠， 优选三乙胺或吡啶。
所述卤代反应中的卤代试剂为氯气、 液溴或碘， 优选液溴或碘。
所述加成反应的催化剂为氯化钯、 醋酸钯、 三. (二亚苄基丙 二钯、 氯化镍、 醋酸镍， 优 选醋酸镍。 所述加成反应的助催化剂为三苯基膦、 三正丁基膦、 三叔丁基勝、 三环己基勝、 三乙氧 基膦、 Ξ:苯氧基膦、 1，Γ-双 (二苯基麟)二茂铁、 4，5-双二苯基鼷- 9,9-二甲基氧杂葸或三 (2，4-二 叔丁基)苯氧基麟， 优选三 (2,4-二叔丁基)苯氧基麟。
所述缩合反应的缩合剂为 Ν，Ν，-二环己基碳二亚胺 (DCC)、羰基二咪唑 (CDI) Ν,Ν'-二异丙 基碳二亚胺 (DIC；、 1-羟基-苯并三氮坐 (HOBt)、 0-苯并三氮唑- Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (TBTU)、 0-(7-偶氮苯并三-氮唑；- Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脈六氟磷酸酯 (HATU)、 苯并：: £氮唑 - Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟 S酸酯 (HBTU)或苯并三氮 ¾- 1-基氧基三 (二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸 盐 (ΒΟΡ), 优选苯并≡氮唑- Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HBTU)或苯并 氮嗤- 1-基氧基≡ (二甲基氨基)磷鐘六氟辚酸盐 (ΒΟΡ)。
所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺、 吡啶、 2，6-二甲基 Ρ比啶、 4二甲氨基吡啶、 Ν-甲基吗 啉、 Ν-乙基吗琳、 二异丙基乙胺、 ] ,5-二氮杂二环 [4.3.0]-壬- 5-烯、 1,8-二氮杂双环 [5.4.0]-十一 —7—烯或 1,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛垸， 优选三 (2,4-二叔丁基)苯氧基膦。
所述缩合反应的温度为 0-】20°C, 优选 60- 70 ° (：。
相比于现有技术， 本发明所涉及的阿伐那非的制备方法， 其以价廉和易得的工业原料胞 嘧啶为起始原料， 通 ii取代、 縮合和卤代加成等过程制得阿伐那非， 故而本发明的优点主要 是原料易得， 工艺简洁， 经济环保， 利于工业化生产。 以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的^细说明。
实施例一：
于三口瓶中加入胞嘧啶 (2.22g， 20mmol)、 三乙胺 (2.0g, 20mmol)、 碘化钾 (0.2g， l%eq)和 无水乙醇 50mL,升温至 50-55°C，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加 3-氯 4-甲氧基苄溴 (ffl)(5.60g, 24mol)至反应液中。 升温至 80°C, 继续反应 3小时， TLC检测反应结束。 降至室温， 过滤除 去三乙胺氢溴酸盐。 滤液] ¾盐酸调节 pH:至 4-5。 减压回收乙醇， 剩余物 ]¾乙酸乙酯重结晶， 得到类白色固体 N- (3-氯 -4-甲氧基苄基)胞嚷啶 (V) 4.78g, 收率 90.2%。
实施例二：
氮气保护 T, 于三口瓶中加入 N (3-氯- 4-甲氧基苄基)胞嘧啶 (V)(2.65g, lOnimol), 苯并三 氮哇小基氧基 (二甲基氨基)磷 ¾六氟磷酸盐 (BOP)(6.63g, 15ramol)和乙腈 50mL。 搅拌下， 漓加 i，8 -二氮杂双环 [5.4.0]---j—一 - 7-烯 (DBU)(2.28g, ISmniol), 滴毕， 室温反应 12小时。 升温 至 60°C, 继续反应】 2小时。 减压蒸馏除去溶剂， 加入乙酸乙酯 10()m:L溶解， 并 j¾ 2M氢氧 化钠 20mL洗涤。 分出有机相， 千燥， 减压浓缩。 残余物用 lOOmL四氢呋喃溶解， 加入 S 羟甲基 Π比咯烷 (II) (1.31g， 3mmol)和氢化钠 (0.32g， 13mmol), 升温至 55°C， 搅拌反应 5小时， TLC监测反应结束。 ^饱和食盐水淬灭反应， 分出有机相， 干燥， 减压蒸馏回收溶剂。 所得 固体用乙醇重结晶得类白色固体 4- [(3-氯 4-甲氧基苄基)氨基 ]- 2-[2- (羟甲基)- 1-吡喀烷基]嘧啶 (VI) 2.85g, 收率为 81.9%。
实施^三：
于微波反应器中加入 4- [(3-氯- 4-甲氧基苄基)氨基] -2- [2- (羟甲基 咯垸基]嘧啶 (VI) (1.74g, 5mmol)、 液溴 (0.94g, 6mmol)和 2.0M氢氧化钠溶液 25mL, 200W微波辐射 5分钟， 冷却至室温， 有白色固体析出。 过滤、 千燥后， 加入乙二醇二甲醚 25nrL溶解并转移至 口 反应瓶中。加入四水合醋酸镍 (13mg, 0.05mmol)、三 (2,4-二叔丁基)苯氧基膦 (32mg, 0.05mmoi)、 甲醇钠 (0.54g， lOmmol)和 N- (2-甲基嘧啶）甲酰胺 (IV)(2.05g, 15mmol), 氮气保护下， 升温至 120°C, 搅拌反应 10小时， TLC检测反应结束。 将反应液倾至 25mL饱和氯化铵溶液中， ]¾ 乙酸乙酯萃取三次。 合并有机相， 无水硫酸镁千燥， 减压回收溶剂， 剩余物用甲醇重结晶得 白色固体阿伐那非 O 1.96g, 收率为 81.1%。
实施倒四：
于微波反应器中加入： N 3-氯 -4-甲氧基苄基)胞 ¾啶( (2.56g, lOmmoi)、碘 (3.04g, 12mmol) 和 2.0M氢氧化納溶液 50mL, 300W微波辐射 5分钟， 冷却至室温， 有白色固体析出。 过滤、 干燥后， 加入乙二醇二甲醚 50mL溶解并转移至三口反应瓶中。 加入四水合醋酸镍 (25mg, O. l ramol), ：三 (2,4-二叔丁基)苯氧基膦 (64mg， O. lrinmol), 甲醇钠（1.08g， 20mmol)和 N- (2-甲基 嘧啶）甲酰胺 (IV)(4.11g, 30niniol), 氮气保护下， 加入 温至 110°C , 搅拌反应 10小时， TLC 检测反应结束。 将反应液倾至 50mL饱和氯化铵溶液中， 用乙酸乙酯萃取—三次。 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 减压回收溶剂， 剩余物用丙酮重结晶得白色圏体 6-(3-氯 -4-甲氧基苄胺 基)- 1,2-二氢嚷啶- 2-酮 5- (N- 2嘧啶基甲基)甲酰胺 (VII) 3.35g， 收率为 83.8%。
实施倒五：
氮气保护下， 于三口瓶中加入 6- (3氯- 4-甲氧基苄胺基 )-1，2二氢嘧啶 -2-酮 -5 N- 2-嘧啶基 甲基）甲酰胺 (VII) (2.0g , Smnnoi) , 苯并—三氮唑-】 -基氧基:三 (二甲基氨基)磷鏺六氟磷酸盐 (BOP)(3.31g , 7.5mmol)和乙腈 25mL。 搅拌下， 滴力 Π 1,8-二氮杂双环 [5.4.0] 十一- 7烯 (DBL (1.15g， 7.5mmol), 滴毕， 室温反应】 2小^。 升温至 60°C, 继续反应 12小时。 减] 5蒸 馏除去溶剂， 加入乙酸乙酯 50mL溶解， 并用 2M氢氧化钠 10mL洗涤。 分出有机相， 干燥， 减压浓缩。 残余物用 50mL四氢呋喃溶解， 加入 S-羟甲基 咯垸 (II) (0.61g, 6τηηηο!)和氢化钠 (0.16g, 6mmol), 升温至 65°C, 搅拌反应 5小时， TLC监测反应结束。 饱和食盐水淬灭反 应， 分出有机相， 干燥， 减压蒸馏回收溶剂。 所得固体用甲醇重结晶得白色固体阿伐那非 (1)1 , 96g, 收率为 8 ..3%。
需要指出的是， 上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点， 其目的在于让熟悉此项 技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围。 凡根据 本发明精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1. 一种阿伐那非的制备方法， 所述阿伐那非的化学名为 (S 4-[ 氯 甲氧基苄基氨 基] 2- [2- (羟甲基 )-1 -^嗒烷基] N-(2-嘧啶基甲基) -5-嗜啶甲酰胺 (1)，
Figure imgf000011_0001
其特征在于所述制备 以胞嘧啶为原料, 啶和 3 -氯 -4-甲氧基 苄卤 (III)发生取代反应， 生成 N- (3-氯- 4-甲氧基苄基)胞 ϋ密啶 (V); 所述 Ν- (3-氯- 4-甲氧基苄基) 胞嘧啶 (V)与 S羟甲基吡珞烷 (II)发生缩合反应制得 4-[(3-氯 -4-甲氧基苄基)氨基 ]-2- [2- (羟甲 基 1-吡喀烷基]嚷 ©(VI), 所述 4-[(3-氯 4-甲氧基苄基)氨基] -2-[2 -(羟甲基 > -吡咯烷基]嘧啶 (VI)经过卤代反应并和侧链 Ν-(2-甲基嘧啶) 酰胺 (IV)发生加成反应制得阿伐那非 (1)。
2. 根据权利要求 1所述阿伐那非的制备方法， 其特征在于： 所述 3 -氯 -4-甲氧基苄卤 (ffl:i
1的卤素为氯、 溴或碘。
3. 根据权利要求 1所述阿伐那非的制备方法， 其特征在于： 所述取代反应的缚酸剂为碳 酸钾、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 甲醇钠、 乙醇钠、 三乙胺、 二异丙基胺、 啶、 或氢氧化纳。
4. 根据权利要求 i所述阿伐那非的制备方法，其特征在亍:所述缩合反应的缩合剂为 N，N: 二环己基碳二亚胺、 羰基二咪唑、 Ν,Ν'-二异丙基碳二亚胺、 1-羟基-苯并 氮唑、 0-苯并―三氮 ¾- Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基 Κ四氟硼酸酯 ., 0- (7-偶氮苯并三氮唑)- Ν,Ν,Ν',Ν'-四 基脲六氟磷酸酯、 苯并三氮唑 Ν，Ν，Ν'，Ν'四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑- 基氧基三 (二甲基氨基)磷鎗六氟 磷酸盐。
5. 根据权利要求 1所述阿伐那非的制备方法， 其特征在于： 所述缩合反应的碱促进剂为 三乙胺、 P比 、 2,6-二甲基¾啶、 4-二甲氨基 啶、 N-甲基吗淋、 N乙基吗淋、二异丙基乙胺、 1,5-二氮杂二环 [4.3.0]-壬- 5-烯、 1,8-二氮杂双环 [5.4.0]-十一- 7-烯或 1,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛垸。
6. 根据权利要求 1 所述阿伐那非的制备方法， 其特征在于： 所述缩合反应的温度为 其特征在于： 所述卤代反应中的卤代试剂 为氯气、 液溴或碘。
8. 根据权利要求 1所述阿伐那非的制备方法， 其特征在于： 所述加成反应的催化剂为氯 化钯、 醋酸钯、 ：三(二亚苄基丙酮)二钯、 氯化镍、 醋酸镍。
其特征在于： 所述加成反应的助催化剂为 三苯基膦、 三正丁基膦、 三叔丁基膦、 三环己基勝、 三乙氧基膦、 三苯氧基膦、 双 (二苯 基膦)二茂铁、 4,5-双二苯基膦- 9，9-二甲基氧杂葸或三 (2，4-二叔丁基)苯氧基膦。
10.—种阿伐那非的制备方法， 所述阿伐那非的化学名为 (S)-44(3-氯- 4-甲氧基苄基)氨 基]- 2- [2- (羟甲基)- 咯烷基]- N- (2-嚓啶基甲基) -5-嘧啶甲酰胺 (I),
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
以胞嘧啶为原料， 所述胞嚷啶和 3-氯 氧基 苄卤 11)发生取代反应， 生成： Ν 3-氯- 4-甲氧基苄基)胞嘧啶 (V); 所述： Ν 3-氯- 4-甲氧基苄基) 胞嘧 © 经过卤代反应并和侧链 Ν 2-φ基嘧 甲酰胺 (IV)发生加成反应生成 6-(3-氯- 4-甲氧 基苄胺基) 2-二氢嚷啶 2-酮 5-(Ν-2-嚷啶基甲基）甲酰胺 (VII); 所述 6-(3-氯- 4 甲氧基苄胺 基 )-] ,2-二氢嘧啶- 2-酮- 5- (Ν- 2-嘧啶基甲基)甲酰胺 (VII)与 S-羟 基吡喀垸 (II)发生缩合反应制 得阿伐那非 (Γ)。
11. 根据权利要求 10所述阿伐那非的制备方法，其特征在于：所述 3-氯 -4 -甲氧基苄卤 (III) 中的卤素为氯、 溴或碘。
12. 根据权利要求 10所述阿伐那非的制备方法， 其特征在于： 所述取代反应的缚酸剂为 碳酸钾、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 甲醇钠、 乙醇钠、 三.乙胺、 二异丙基胺、 啶、 或氢氧化钠。
13. 根据权利要求 10所述阿伐那非的制备方法， 其特征在于： 所述卤代反应中的卤代试 剂为氯气、 液溴或碘。
14. 根据权利要求 W所述阿伐那非的制备方法， 其特征在于； 所述加成反应的催化剂为 氯化钯、 醋酸钯、 ≡ (二亚苄基丙酮:)二钯、 氯化镍、 醋酸镍。
15. 根据权利要求 10所述阿伐那非的制备方法， 其特征在于： 所述加成反应的助催化剂 为三苯基膦、 三正丁基膦、 三叔丁基麟、 三环己基膦、 三乙氧基膦、 三苯氧基膦、 1，1'-双 (二 苯基膦)二茂铁、 4，5-双二苯基膦- 9,9-二甲基氧杂葸或三 (2,4-二叔丁基)苯氧基膦。
16. 根据权利要求 10所述阿伐那非的制备方法， 其特征在于： 所述缩合反应的缩合剂为 Ν,Ν,-二环己基碳二亚胺、 羰基二味唑、 Ν,Ν'-二异丙基碳二亚胺、 1-羟基-苯并三氮唑、 0-苯 并三氮唑- Ν，Ν，Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯、 0- (7-偶氮苯并三氮唑)- Ν,Ν,Ν',Ν'-四 ^基脈六氟磷 酸酯、苯并_三氮嗤 - Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟 ¾酸酯或苯并_三氮嗤小基氧基―三 (二甲基氨基) ¾鎿 六氟磷酸盐。
17. 根据权利要求 10所述阿伐那非的制备方法， 其特征在于： 所述缩合反应的碱促进剂 为:三乙胺、 吡 Ρ定 2,6-二甲基吡 Ρ定 4-二甲氨基吡啶、 Ν-甲基吗啉 Ν -乙基吗啉、 二异丙基乙 胺、 ί，5-二氮杂二环 [4.3.0]-壬- 5烯、 1，8-二氮杂双环 [5.4.0]-^ "— -7-烯或 1，4-二氮杂二环 [2.2.2] 辛垸。
18. 根据权利要求 10 所述阿伐那非的制备方法， 其特征在于： 所述缩合反应的温度为 0- 120oC。
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