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WO2014163132A1 - アミノカルボン酸の塩の固形組成物 - Google Patents

アミノカルボン酸の塩の固形組成物 Download PDF

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WO2014163132A1
WO2014163132A1 PCT/JP2014/059812 JP2014059812W WO2014163132A1 WO 2014163132 A1 WO2014163132 A1 WO 2014163132A1 JP 2014059812 W JP2014059812 W JP 2014059812W WO 2014163132 A1 WO2014163132 A1 WO 2014163132A1
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compound
mannitol
pharmaceutical
magnesium stearate
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慎一朗 田尻
雅海 竹村
眞治 吉永
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to [(1R, 5S, 6S) -6- (aminomethyl) -3-ethylbicyclo [3.2.0] hept-3-en-6-yl] acetic acid monobenzenesulfonate ([(1R, 5S, 6S) -6- (Aminomethyl) -3-ethylbicyclo [3.2.0] hept-3-en-6-yl] acetic acid monobenzenesulfonate, hereinafter sometimes referred to as “compound (I)”. ) And a method for preparing the stabilized pharmaceutical solid composition.
  • the present invention also relates to solid preparations in the form of stabilized tablets, powders, granules and capsules of compound (I), and solid preparations in the form of these stabilized tablets, powders, granules and capsules. It relates to the manufacturing method.
  • Compound (I) represented by the formula (1) is disclosed in US 2010/249229 and has an excellent activity as an ⁇ 2 ⁇ ligand, and therefore has an excellent therapeutic effect on disorders such as pain and central nervous system disorders, and / or Or a preventive effect is expected.
  • the present inventors provide a stabilized pharmaceutical solid composition of Compound (I), a method for preparing the stabilized pharmaceutical solid composition, and a stabilized tablet of Compound (I) As a result of intensive research on solid preparations in the form of powders, granules and capsules, and solid preparations in the form of these stabilized tablets, powders, granules and capsules, The present invention has been completed.
  • Preferred embodiments of the present invention are as follows. [1] [(1R, 5S, 6S) -6- (Aminomethyl) -3-ethylbicyclo [3.2.0] hept-3-en-6-yl] acetic acid monobenzenesulfone which is a compound having the following formula (I) Acid salt, (I) one or more selected from the group consisting of D-mannitol, lactose, corn starch, and crystalline cellulose, and (ii) either one or two of carmellose calcium or sodium carboxymethyl starch
  • a pharmaceutical solid composition comprising [2] The pharmaceutical solid composition according to [1], wherein (i) is D-mannitol.
  • Solid composition for use. [17] A method of stabilizing a compound having the formula (I) by mixing a compound having the following formula (I) with D-mannitol, carmellose calcium and magnesium stearate.
  • the present invention overcomes various difficulties to obtain a stabilized pharmaceutical solid composition of Compound (I), and finally obtains the stabilized pharmaceutical solid composition. It has a feature in the points that were made.
  • a stabilized pharmaceutical solid composition of Compound (I) can be prepared, and further, stabilized tablets, powders, granules and capsules of Compound (I) can be prepared. It has become possible to produce solid formulations in the form of these, as well as solid formulations in the form of these stabilized tablets, powders, granules and capsules.
  • FIG. 1 shows the content (%) of each compound (I), carmellose calcium, and magnesium stearate on the horizontal axis, and the vertical axis was produced at 40 ° C. and 75% RH / June storage conditions. It is a figure which shows the production amount (%) of the total related substance of a tablet.
  • FIG. 2 shows the content (%) of each compound (I), carmellose calcium, and magnesium stearate on the horizontal axis, and the hardness (N) of the manufactured tablet on the vertical axis.
  • FIG. 3 is a graph showing the content (%) of each compound (I), carmellose calcium and magnesium stearate on the horizontal axis, and the friability (%) of the produced tablets on the vertical axis. is there.
  • FIG. 4 shows the content (%) of each compound (I), carmellose calcium, and magnesium stearate on the horizontal axis, and the disintegration time (minutes) of the manufactured tablets on the vertical axis. is there.
  • the compound (I) used as an active ingredient in the present invention preferably has an individual value of 60 ⁇ m (more preferably 40 ⁇ m) or less at a particle size of 50%.
  • the content of compound (I) (converted as a free form) used in the present invention is preferably 0.5 to 40% by weight, more preferably 0.5 to 25% by weight based on the total weight. And particularly preferably 0.5 to 10% by weight (more particularly preferably 0.5 to 5% by weight).
  • the content of the excipient used in the present invention (preferably D-mannitol) is preferably 50-90% by weight, more preferably 60-90% by weight.
  • the average particle diameter of D-mannitol used in the present invention is desirably smaller than 150 ⁇ m, preferably 120 ⁇ m or less, more preferably 100 ⁇ m or less, and particularly preferably 80 ⁇ m or less. is there.
  • the content of the disintegrant (preferably carmellose calcium etc.) used in the present invention is preferably 2-20% by weight, preferably 5-15% by weight based on the total weight.
  • the content of the binder used in the present invention (preferably hypromellose etc.) is preferably 5-20% by weight in the total weight.
  • the content of the lubricant used in the present invention is preferably 0.5-5 wt. %, And more preferably 1-3% by weight.
  • the suitable content of each component in the total weight of the uncoated tablet is as follows.
  • Compound (I) (converted as a free form): 0.5-25% by weight
  • Excipient preferably D-mannitol
  • Disintegrant preferably carmellose calcium
  • Lubricant preferably magnesium stearate
  • Compound (I) (converted as a free form): 0.5 to 10% by weight Excipient (D-mannitol): 60-90% by weight (average particle size is 100 ⁇ m or less) Disintegrant (carmellose calcium): 5-15% by weight Lubricant (magnesium stearate): 1-3% by weight
  • the tablet of the present invention has a hardness of 20 or 25 N or more (more preferably 30 N or more), a friability of 2% or less (more preferably 1% or less), and a disintegration time of 10 Desirably within minutes.
  • the solid preparation of the present invention is a powder of the active ingredient compound (I), (1) Add stabilizers, such as excipients and disintegrants, and further aids (lubricants, etc.) necessary for formulation, (2) Capsule filling step of compressing and filling the obtained granular powder with a capsule filling machine, or tableting step of compressing the obtained granular powder with a tableting machine, and granular powder and granules obtained as necessary Or it can obtain as a powder, a granule, a surface coat granule, a capsule, a tablet, and a surface coat tablet by carrying out the coating process which coats the surface of a tablet one by one.
  • the production method for solid preparations is as follows: (1) A direct compression method in which active ingredients and additives are mixed, and compression-molded directly with a tableting machine; Direct compression method, (3) Dry granulation method in which active ingredients and additives are granulated by dry method, and then added with lubricant etc., then compression molding, (4) Wet active ingredients and additives Examples thereof include a wet granule compression method in which a granule is granulated by a method and then a lubricant is added to the granule, followed by compression molding.
  • a granulation method means, such as a fluidized granulation method, a high speed stirring granulation method, a melting granulation method (melting granulation), can be used.
  • the tablet production method of the present invention is as described below.
  • Compound (I) which is an active ingredient is pulverized to adjust the particle size, and then an excipient and / or a disintegrant is added and mixed. Then, after sieving the mixture with a granulator, a lubricant is added, and after further mixing, tableting is performed with a tableting machine to obtain tablets.
  • the obtained tablet is preferably formed into a coated tablet by a coating machine.
  • Example 1 Stability test of additive Compound (I) and additive (excipient or disintegrant) were weighed in an agate mortar at a ratio of 9: 1 and mixed for 3 minutes. After forced sieving with a 40 mesh sieve, the mixture was mixed again in an agate mortar to prepare a sample, which was subdivided into transparent glass bottles (Daiichi Glass Co., Ltd.) and stored under conditions. Compound (I) alone was subdivided into transparent glass bottles and stored under the same conditions.
  • Example 2 D-mannitol particle size and formulation stability (1) Preparation of tablet A certain amount of compound (I), D-mannitol and carmellose calcium was rotated using a V-type mixer (2 L). The mixture was mixed at several 39 rpm for 10 minutes. Further, a certain amount of sodium stearyl fumarate was added to the sieved powder to the mixture and mixed for 10 minutes at a rotation speed of 39 rpm using a V-type mixer (2 L).
  • the sieved powder was molded using a tableting machine (Vela, Kikusui Seisakusho) with a tablet weight of 400 mg and a tableting pressure of about 10 kN to obtain tablets (Oblong tablet, 14.0 mm x 6.5 mm).
  • the content of each component is as described in Table 2.
  • Parteck M100 (Merck): 70 ⁇ m (Particle size distribution: 100 ⁇ m or less: 40-55%; 100-212 ⁇ m: 25-50%; 212 ⁇ m or more: 10-20%)
  • Parteck M200 (Merck): 150 ⁇ m (Particle size distribution: 100 ⁇ m or less: 20-30%; 100-212 ⁇ m: 40-60%; 212 ⁇ m or more: 20-30%)
  • Pearlitol 200SD (Roquette): 200 ⁇ m
  • Example 2-1 and Comparative Examples 2-1 and 2-2 which are the tablets prepared in (1), were used at 25 ° C./60% RH, 40 ° C./75% RH, and In a plastic bottle at 60 ° C (in the presence of a desiccant (synthetic zeolite, MS-stick, Shin-Koshi Chemical Co., Ltd.)), leave it for 4 weeks, and then measure the amount of the analog (Agilent 1100 or Agilent 1200) Measured with The results are shown in Table 3. Under any of the storage conditions, the amount of analog produced was the lowest in tablets using Parteck M100 (average particle size: 70 ⁇ m) as D-mannitol. In particular, when stored at 60 ° C., it was revealed that the tablets using Parteck M100 had less than half of the analogs compared to tablets using other D-mannitol.
  • a desiccant synthetic zeolite, MS-stick, Shin-Koshi Chemical Co., Ltd.
  • Example 2-1 The tablet hardness of Example 2-1 and Comparative Examples 2-1 and 2-2 was measured using PTB 302 (Pharma test) as a measuring device. 2-2 was 22.7N, and in the case of Example 2-1, it became clear that the hardness standard value (30N) when considering the suitability for production on this scale was sufficiently satisfied.
  • the related substance is a lactonized product of compound (I).
  • the tablet weight was 200 mg, and the tableting pressure was about 10 kN to obtain an uncoated tablet (active ingredient (converted as a free form) 0.5-10%, oblong Lock, 10.6 x 5.6mm).
  • the tablets were coated with a film using a coating apparatus (High Coater Lab 30, Freund Sangyo) at an air supply temperature of 75 ° C., a spray rate of about 6.5 g / min, and an exhaust temperature end point of about 51 ° C.
  • any tablet of Examples 3-1 to 3-13 was able to secure the target standard value (3% or less) as the total related product, and was within the range of the blended amounts of carmellose calcium and magnesium stearate. Then, it was confirmed that a stable formulation was obtained (Table 6, Table 7, FIG. 1). Further, the hardness tended to decrease as the contents of Compound (I), carmellose calcium and magnesium stearate increased, but there was no problem within the range of the amount of carmellose calcium and magnesium stearate implemented. (Target hardness: 30 N or more) was revealed (Table 7, FIG. 2).
  • the friability tended to increase as the compounding amounts of Compound (I), carmellose calcium and magnesium stearate increased, but there was no problem within the range of carmellose calcium and magnesium stearate carried out ( It was revealed that the target friability was 1% or less (Table 7, FIG. 3).
  • the disintegration time tended to increase as the blending amount of Compound (I) and magnesium stearate increased and the blending amount of carmellose calcium decreased, but within the range of blended carmellose calcium and magnesium stearate It became clear that there was no problem range (target time: within 10 minutes) (Table 7, FIG. 4).
  • compound (I) (converted as a free form) is 0.5-5%, carmellose calcium is 5-15% (especially about 10%), and magnesium stearate is 1-3% (In particular, in the range of about 2%, it was revealed that a tablet capable of securing excellent stability and tablet physical properties can be prepared. That is, under the condition of 40 ° C. and 75% RH / June, the total amount of related substances produced is 1.6% by weight or less, the hardness is 50 N or more, the friability is 1% or less, and the disintegration time is within 6 minutes. Can do.
  • Example 4 Preparation method and stability of tablet (Example 4-1) Preparation of tablet Compound (I), D-mannitol, carmellose calcium and hypromellose were weighed as shown in Table 8, and a V-type mixer was used. (500 mL) was mixed for 10 minutes at a rotation speed of 39 rpm, and then sieved using a sieve (60 mesh). Next, sodium stearyl fumarate (JRS Pharma) was weighed, added to the sieved powder, and mixed for 10 minutes at a rotation speed of 39 rpm using a V-type mixer (500 mL).
  • JRS Pharma sodium stearyl fumarate
  • the tablet weight was set to 400 mg and molding was performed at a tableting pressure of about 10 kN to obtain an uncoated tablet (Oblong tablet, 14.0 x 6.5 mm).
  • the tablets were coated with a film using a coating apparatus (High Coater Mini, Freund Industries) at an air supply temperature of 95 ° C., a spray rate of about 2 g / min, and an exhaust temperature end point of about 40 ° C.
  • Example 4-2 Preparation of Tablet Compound (I), D-mannitol, and carmellose calcium were weighed out as shown in Table 8 and mixed for 10 minutes at a rotational speed of 32 rpm using a V-type mixer (10 L). Then, it was sieved at 2200 rpm using a comil (QC-197, ⁇ 1.143, QUADRO) to obtain a sieved powder. Next, magnesium stearate was weighed out as shown in Table 8, added to the sieved powder, and mixed for 10 minutes at a rotation speed of 32 rpm using a V-type mixer (10 L).
  • the tablet weight was 200 mg and the tableting pressure was about 8 kN to obtain an uncoated tablet (Oblong tablet, 6.0 ⁇ 11.5 mm).
  • the tablets were coated with a film using a coating apparatus (High Coater Lab 30, Freund Sangyo) at an air supply temperature of 80 ° C., a spray rate of about 8 g / min, and an exhaust temperature end point of about 51 ° C.
  • Example 4-3 Preparation of Tablet Compound (I), D-mannitol, and carmellose calcium were weighed out as shown in Table 8 and mixed for 10 minutes at a rotation speed of 32 rpm using a V-type mixer (10 L). After that, it was sieved at 2200 rpm using a comil (QC-U-10, ⁇ 1.143, QUADRO) to obtain a sieved powder. Next, magnesium stearate was weighed out as shown in Table 8, added to the sieved powder, and mixed for 10 minutes at a rotation speed of 32 rpm using a V-type mixer (10 L).
  • the tablet weight was 100 mg and the tableting pressure was about 8 kN to obtain an uncoated tablet (Oblong tablet, 8.4 x 4.4 mm).
  • the tablets were film-coated at a supply air temperature of 75 ° C., a spray rate of about 5 g / min, and an exhaust temperature end point of about 55 ° C. using a coating apparatus (High Coater Lab 30, Freund Industries).
  • the tablet weight was 400 mg, and molding was performed at a tableting pressure of 10 kN to obtain plain tablets (oblong tablets, 14.0 x 6.5 mm).
  • the tablets were film-coated using a coating apparatus (High Coater Mini, Freund Industries) at an air supply temperature of 95 ° C., a spray rate of about 2 g / min, and an exhaust temperature end point of about 40 ° C.
  • sodium stearyl fumarate was weighed out, added to the sieved powder, and mixed for 10 minutes at a rotational speed of 39 rpm using a V-type mixer (500 mL).
  • a tableting machine (Vela, Kikusui Seisakusho)
  • the tablet mass was set to 400 mg and the tableting pressure was about 10 kN to obtain an uncoated tablet (oblong tablet, 14.0 x 6.5 mm).
  • the tablets were film-coated using a coating apparatus (High Coater Mini, Freund Industries) at an air supply temperature of 95 ° C., a spray rate of about 2 g / min, and an exhaust temperature end point of about 40 ° C.

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Abstract

課題は、安定化したアミノカルボン酸の塩の固形組成物を提供することである。 解決手段は、以下の式（Ｉ）を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸　一ベンゼンスルホン酸塩と、適宜添加剤を含有する医薬用の固形組成物である。

Description

アミノカルボン酸の塩の固形組成物
　本発明は、[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸　一ベンゼンスルホン酸塩
（[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
monobenzenesulfonate、以下、「化合物（Ｉ）」と称することがある。）の安定化された医薬用の固形組成物、およびその安定化された医薬用の固形組成物の調製方法に関する。
　また本発明は、化合物（Ｉ）の安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤の製造方法に関する。
　次の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 
で示される化合物（Ｉ）は、US 2010/249229に開示されており、α２δリガンドとして優れた活性を有することから、痛み、中枢神経系障害などの障害に対して優れた治療効果および/または予防効果が期待されている。
US 2010/249229
　本発明者らは、化合物（Ｉ）の安定化された医薬用の固形組成物、およびその安定化された医薬用の固形組成物の調製方法、さらに、化合物（Ｉ）の安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤の製造方法について、鋭意研究の結果、その課題を解決して本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下に説明するように、
次の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で示される化合物（Ｉ）の安定化された医薬用の固形組成物、およびその安定化された医薬用の固形組成物の調製方法、さらに、化合物（Ｉ）の安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤の製造方法である。
　本発明の好適な態様は以下に示すとおりである。
［１］
以下の式（Ｉ）を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸　一ベンゼンスルホン酸塩と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（ｉ）D-マンニトール、乳糖、コーンスターチ、及び、結晶セルロースからなる群から選択される１種又は２種以上、並びに、（ｉｉ）カルメロースカルシウム又はカルボキシメチルスターチナトリウムのどちらか１種又は２種を含有する医薬用の固形組成物。
［２］
（ｉ）がD-マンニトールである、［１］に記載の医薬用の固形組成物。
［３］
（ｉｉ）がカルメロースカルシウムである、［１］又は［２］に記載の医薬用の固形組成物。
［４］
さらに、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムを含有する［１］－［３］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［５］
さらに、ステアリン酸マグネシウムを含有する［１］－［３］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［６］
式（Ｉ）を有する化合物（フリー体として換算）の含有量が、総重量における０．５－２５重量％である、［１］－［５］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［７］
式（Ｉ）を有する化合物（フリー体として換算）の含有量が、総重量における０．５－５重量％である、［１］－［５］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［８］
D-マンニトールが、その平均粒子径が１５０μｍよりも小さいD-マンニトールである、［１］－［７］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［９］
D-マンニトールが、その平均粒子径が１００μｍ以下のD-マンニトールである、［１］－［７］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［１０］
カルメロースカルシウムの含有量が、総重量における２－２０重量％である、［１］－［９］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［１１］
カルメロースカルシウムの含有量が５－１５重量％である、［１］－［９］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［１２］
ステアリン酸マグネシウムの含有量が、総重量における０．５－５重量％である、［４］－［１１］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［１３］
ステアリン酸マグネシウムの含有量が、総重量における１－３重量％である、［４］－［１１］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［１４］
医薬用の固形組成物が錠剤である、［１］－［１３］から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
［１５］
錠剤の硬度が２０Ｎ以上であり、摩損度が２％以下であり、崩壊時間が１０分以内である、［１４］に記載の医薬用の固形組成物。
［１６］
式（Ｉ）を有する化合物、D-マンニトール、カルメロースカルシウムを混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム混合した後、直打法にて調整した錠剤である、［１４］又は［１５］に記載の医薬用の固形組成物。
［１７］
以下の式（Ｉ）を有する化合物とD-マンニトール、カルメロースカルシウム、及び、ステアリン酸マグネシウムとを混合して存在させることにより、式（Ｉ）を有する化合物を安定化する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［１８］
４０℃/７５%ＲＨ/６月（乾燥剤存在下）の条件で放置した後の類縁物質の生成量が、３％以下である、［１７］に記載の方法。
　本発明は、化合物（Ｉ）の安定化された医薬用の固形組成物を得るために、様々な困難を克服し、最終的に、その安定化された医薬用の固形組成物を得ることができた点に特徴を有する。
　本発明により、化合物（Ｉ）の安定化された医薬用の固形組成物を調製することができるようになり、さらに、化合物（Ｉ）の安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤、ならびにこれらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤を製造できるようになった。
図１は、横軸に、各化合物（Ｉ）、カルメロースカルシウム、及び、ステアリン酸マグネシウムの含有量（％）を示し、縦軸に、４０℃７５％ＲＨ/６月保存条件における製造された錠剤の総類縁物質の生成量（％）を示す図である。 図２は、横軸に、各化合物（Ｉ）、カルメロースカルシウム、及び、ステアリン酸マグネシウムの含有量（％）を示し、縦軸に、製造された錠剤の硬度（Ｎ）を示す図である。 図３は、横軸に、各化合物（Ｉ）、カルメロースカルシウム、及び、ステアリン酸マグネシウムの含有量（％）を示し、縦軸に、製造された錠剤の摩損度（％）を示す図である。 図４は、横軸に、各化合物（Ｉ）、カルメロースカルシウム、及び、ステアリン酸マグネシウムの含有量（％）を示し、縦軸に、製造された錠剤の崩壊時間（分）を示す図である。
（成分および好適な含有量）
　本発明で有効成分として使用される化合物（Ｉ）は、その粒子径が、５０％粒子径において、個々値が６０μｍ（さらに好適には、４０μｍ）以下であることが好適である。
　本発明で使用される化合物（Ｉ）（フリー体として換算）の含量は、好適には、総重量における０．５－４０重量％であり、さらに好適には、０．５－２５重量％であり、特に好適には、０．５－１０重量％（さらに特に好適には、０．５－５重量％）である。
　本発明で使用される賦形剤（好適には、D-マンニトールである）の含量は、好適には、５０－９０重量％であり、より好適には、６０－９０重量％である。
　本発明で使用されるD-マンニトールの平均粒子径は、１５０μｍよりも小さいことが望ましく、好適には、１２０μｍ以下であり、さらに好適には、１００μｍ以下であり、特に好適には、８０μｍ以下である。
　本発明で使用される崩壊剤（好適には、カルメロースカルシウム等である）の含量は、好適には、総重量における２－２０重量％であり、好適には、５－１５重量％である。
　本発明で使用される結合剤（好適には、ヒプロメロース等である）の含量は、好適には、総重量における５－２０重量％である。
　本発明で使用される滑沢剤（好適には、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等、特に好適には、ステアリン酸マグネシウム）の含量は、好適には、総重量における０．５－５重量％であり、さらに好適には、１－３重量％である。
　本発明が錠剤である場合、その素錠の総重量における各成分の好適な含量は、以下のとおりである。
　化合物（Ｉ）（フリー体として換算）：０．５－２５重量％
　賦形剤（好適には、D-マンニトール）：５０－９０重量％（平均粒子径が１５０μｍよりも小さい）
　崩壊剤（好適には、カルメロースカルシウム）：２－２０重量％
　滑沢剤（好適には、ステアリン酸マグネシウム）：０．５－５重量％
　さらに好適には、以下のとおりである。
　化合物（Ｉ）（フリー体として換算）：０．５－１０重量％
　賦形剤（D-マンニトール）：６０－９０重量％（平均粒子径が１００μｍ以下）
　崩壊剤（カルメロースカルシウム）：５－１５重量％
　滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）：１－３重量％
　また、本発明の錠剤は、その硬度が２０又は２５Ｎ以上（さらに好適には、３０Ｎ以上）であり、摩損度が２％以下（さらに好適には、１％以下）であり、崩壊時間が１０分以内であることが望ましい。
（固形製剤の製造方法）
　本発明の固形製剤は、有効成分である化合物（Ｉ）の粉末に、
（１）安定化剤である賦形剤及び崩壊剤等、さらに製剤化に必要な助剤（滑沢剤等）を添加して、
（２）得られた粒状粉末をカプセル充填機によって圧縮充填するカプセル充填工程、または、得られた粒状粉末を打錠機によって圧縮する錠剤化工程、そして必要に応じて得られた粒状粉末、顆粒または錠剤の表面をコーティングするコーティング工程
を順次おこなうことによって、散剤、顆粒剤、表面コート顆粒剤、カプセル剤、錠剤、表面コート錠剤として得られるものである。
　固形製剤の製造方法としては、（１）有効成分と添加剤を混合し、そのまま打錠機で圧縮成型する直打法、（２）添加剤を顆粒にし、それに薬剤を混ぜて圧縮成型するセミ直打法、（３）有効成分と添加剤を乾式法で顆粒として造粒した後、それに滑沢剤等を加えて、圧縮成型する乾式顆粒圧縮法、（４）有効成分と添加剤を湿式法で顆粒として造粒した後、それに滑沢剤等を加えて、圧縮成型する湿式顆粒圧縮法等が挙げられる。また、造粒化方法としては、流動造粒法、高速撹拌造粒法、溶融造粒法（melting granulation）などの手段を用いることができる。本発明においては、有効成分の粉末を造粒することなく、有効成分の混合粉末を、直接打錠することにより、錠剤を調整する方法が好適である。
　例えば、本発明の錠剤の製造方法は、以下に説明するとおりである。
　有効成分である化合物（Ｉ）を粉砕して粒子径を整えた後、賦形剤及び／又は崩壊剤を加えて混合する。その後、その混合物を整粒機にて篩過した後、滑沢剤を加え、さらに混合した後、打錠機にて打錠して錠剤を得る。
　得られた錠剤は、好適には、コーティング機にてコーティング錠とする。
　ついで本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明をこれら実施例に限定して解してはならないものとする。
（実施例１）添加剤の安定性試験
　化合物（Ｉ）と添加剤（賦形剤または崩壊剤）を、９：１の比率にてメノウ乳鉢に量り取り、３分間混合した。４０meshの篩で強制篩過した後、再度メノウ乳鉢で混合して試料とし、透明ガラス瓶（第一硝子株式会社）に小分けして条件にて保存した。
　また、化合物（Ｉ）単独を透明ガラス瓶に小分けし、同様の条件にて保存した。
　保存前後の混合末を、HPLC（Agilent 1100またはAgilent 1200）を用いて類縁物量を測定した。結果は、表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 ＊類縁物は、化合物（Ｉ）のラクトン化物、他である。
　本試験の結果より、賦形剤としては、D-マンニトール、乳糖、コーンスターチ、及び、結晶セルロースが好ましく（特に、D-マンニトールが好ましい）、崩壊剤としては、カルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム）、及び、カルボキシメチルスターチナトリウムが好ましく（特に、カルメロースカルシウムが好ましい）、化合物（Ｉ）との混合時において優れた安定性を示すことがわかった。
（実施例２）D-マンニトールの粒子径と製剤の安定性
（１）錠剤の調製
　化合物（Ｉ）、D-マンニトール及びカルメロースカルシウムの一定量を、Ｖ型混合機（２Ｌ）を用いて回転数３９rpmにて１０分間混合した。さらに、その混合物に、フマル酸ステアリルナトリウムの一定量を篩過末に加え、Ｖ型混合機（２Ｌ）を用いて回転数３９rpmにて１０分間混合した。
　その篩過末を、打錠機（Vela、菊水製作所）を用い、錠剤質量を４００ｍｇとし、打錠圧約１０ｋＮにて成型し、錠剤を得た（オブロング錠、14.0 x 6.5 mm）。各成分の含量については、表２に記載のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 ＊平均粒径
Parteck M100（Merck）：70 μm
（粒度分布：100 μm以下：40-55 %；100-212 μm：25-50 %；212 μm以上：10-20 %）
Parteck M200（Merck）：150 μm
（粒度分布：100 μm以下：20-30 %；100-212 μm：40-60 %；212 μm以上：20-30 %）
Pearlitol 200SD（Roquette）：200 μm
（２）評価方法と結果
　（１）で調製した錠剤である実施例２－１、比較例２－１及び２－２の錠剤を、２５℃/６０％ＲＨ、４０℃/７５％ＲＨ、および６０℃の条件で、プラスチックボトル中（乾燥剤（synthetic zeolite, MS-stick, 新越化成工業（株））の存在下）、４週間放置した後、類縁物量をHPLC（Agilent 1100またはAgilent 1200）で測定した。
　その結果を表３に示す。いずれの保存条件においても、類縁物の生成量は、D-マンニトールとして、Parteck M100（平均粒径：７０μｍ）を用いた錠剤で最も少なかった。
　特に、６０℃保存では、Parteck M100を用いた錠剤では、他のD-マンニトールを使用した錠剤よりも類縁物が半分以下になることが明らかとなった。
　なお、実施例２－１、比較例２－１および２－２の錠剤硬度を測定装置としてPTB 302（Pharma test）を用いて測定したところ、実施例２－１で、４５．２Ｎ、比較例２－２で、２２．７Ｎであり、実施例２－１の場合は本スケールでの製造適性を考慮した時の硬度規格値（３０Ｎ）を十分に満たすことが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　実施例１と同様の方法により、微粉マンニトール（D-マンニトールEMPROVE）（平均粒径：７５μｍ以下）とD-マンニトールParteck M200（平均粒径：１５０μｍ）を用いて、それぞれ化合物（Ｉ）を９：１（マンニトール：化合物（Ｉ））にて混合し、４０℃/７５％ＲＨシャーレ開放、および６０℃ガラス瓶で４週間放置した後、類縁物量をHPLC（Agilent 1100またはAgilent 1200）で測定した。その結果を表４に示す。粒子径の大きいParteck M200（平均粒径：１５０μｍ）では、類縁物質の生成量が大きく配合性が悪いことが確認されたが、平均粒子径が小さな微粉マンニトールを用いた場合には、優れた配合安定性を示すことが確認された（実施例２－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　なお、類縁物は、化合物（Ｉ）のラクトン化物である。
（実施例３）カルメロースカルシウム及びステアリン酸マグネシウムの配合量
（１）実施例３－１から３－１３の錠剤の調製
　化合物（Ｉ）、D-マンニトール、カルメロースカルシウムを表５に示す配合比率で量り取り、Ｖ型混合機（５Ｌ）を用いて回転数３４rpmにて１０分間混合した。コーミル（QC-U-10、Φ1.143、QUADRO）を用いて２２００rpmで篩過し、篩過末とした。次いで、表５に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、Ｖ型混合機（５Ｌ）を用いて回転数３４rpmにて１０分間混合した。打錠機（Virgo、菊水製作所）を用い、錠剤質量を２００ｍｇとし、打錠圧約１０kNにて成型し、素錠を得た（有効成分（フリー体として換算）０．５－１０％、オブロング錠、10.6 x 5.6mm）。
　この錠剤に、コーティング装置（ハイコーターラボ３０、フロイント産業）を用いて、給気温度７５℃、スプレー速度約６．５g/min、排気温度終点約５１℃にてフィルムコーティングを施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
（２）評価方法と結果
　実施例３－１から３－１３の錠剤を、４０℃/７５％ＲＨ/６月の条件で、プラスチックボトル（乾燥剤（synthetic zeolite, MS-stick, 新越化成工業（株））の存在下）、で放置した後、類縁物量をHPLC（Agilent 1100またはAgilent 1200）で測定した。
　また、錠剤の硬度は錠剤硬度計（PTB-302）を、摩損度は錠剤摩損度試験機（SZ-03）を使用して測定を実施し、崩壊試験は第１６改正日本薬局方の崩壊試験法に準じて実施した。解析には探索的統計解析ソフトウェアJMP（登録商標）を使用した。
　実施例３－１から３－１３のいずれの錠剤でも総類縁物の生成量は目標規格値（３％以下）を確保できることが示され、実施したカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムの配合量範囲内では安定な製剤が得られることが確認された（表６、表７、図１）。
　また、硬度は、化合物（Ｉ）、カルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムの含有量が増加するにつれて低下傾向であったが、実施したカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムの配合量範囲内ではすべて問題はない（目標硬度：３０Ｎ以上）ことが明らかとなった（表７、図２）。摩損度は、化合物（Ｉ）、カルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムの配合量が増加するにつれて増加傾向であったが、実施したカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムの配合量範囲内ではすべて問題はない（目標摩損度：１％以下）ことが明らかとなった（表７、図３）。
　崩壊時間は、化合物（Ｉ）及びステアリン酸マグネシウムの配合量が増加およびカルメロースカルシウムの配合量が低下するにつれて増加傾向であったが、実施したカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムの配合量範囲内では問題ない範囲（目標時間：１０分以内）であることが明らかとなった（表７、図４）。
　このことから、化合物（Ｉ）（フリー体として換算）は、０．５－５％、カルメロースカルシウムは、５－１５％（特に、１０％程度）、ステアリン酸マグネシウムは、１－３％（特に、２％程度）の範囲であれば、優れた安定性および錠剤物性が確保できる錠剤を調製できることが明らかとなった。すなわち、４０℃７５％ＲＨ/６月条件下において、総類縁物質量の生成量が、１．６重量％以下であり、硬度５０Ｎ以上、摩損度１％以下、崩壊時間６分以内とすることができる。
（総類縁物の生成量）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
（実施例４）錠剤の調製方法と安定性
（実施例４－１）錠剤の調製
　化合物（Ｉ）、D-マンニトール、カルメロースカルシウム及びヒプロメロースを表８に示すとおりに量り取り、Ｖ型混合機（500mL）を用いて回転数３９rpmにて１０分間混合した後、篩（60mesh）を用いて篩過した。次いで、フマル酸ステアリルナトリウム（JRS Pharma）を量り取り、篩過末に加え、Ｖ型混合機（500mL）を用いて回転数３９rpmにて１０分間混合した。打錠機（Vela、菊水製作所）を用いて、錠剤重量を４００ｍｇとし、打錠圧約１０ｋＮにて成型し、素錠を得た（オブロング錠、14.0 x 6.5 mm）。
　この錠剤に、コーティング装置（ハイコーターミニ、フロイント産業）を用いて、給気温度９５℃、スプレー速度約２ｇ/min、排気温度終点約40℃にてフィルムコーティングを施した。
（実施例４－２）錠剤の調製
　化合物（Ｉ）、D-マンニトール、カルメロースカルシウムを表８に示すとおりに量り取り、Ｖ型混合機（１０Ｌ）を用いて回転数３２rpmにて１０分間混合した後、コーミル（QC-197、Φ1.143、QUADRO）を用いて２２００rpmで篩過し、篩過末とした。次いで、表８に示すとおりにステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機（１０Ｌ）を用いて回転数３２rpmにて１０分間混合した。打錠機（Vela、菊水製作所）を用いて、錠剤重量を２００ｍｇとし、打錠圧約８ｋＮにて成型し、素錠を得た（オブロング錠、6.0 x 11.5 mm）。
　この錠剤に、コーティング装置（ハイコーターラボ３０、フロイント産業）を用いて、給気温度８０℃、スプレー速度約８g/min、排気温度終点約５１℃にてフィルムコーティングを施した。
（実施例４－３）錠剤の調製
　化合物（Ｉ）、D-マンニトール、カルメロースカルシウムを表８に示すとおりに量り取り、V型混合機（１０Ｌ）を用いて回転数３２rpmにて１０分間混合した後、コーミル（QC-U-10、Φ1.143、QUADRO）を用いて２２００rpmで篩過し、篩過末とした。次いで、表８に示すとおりにステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、Ｖ型混合機（１０Ｌ）を用いて回転数３２rpmにて１０分間混合した。打錠機（Vela、菊水製作所）を用いて、錠剤重量を１００ｍｇとし、打錠圧約８ｋＮにて成型し、素錠を得た（オブロング錠、8.4x 4.4 mm）。
　この錠剤に、コーティング装置（ハイコーターラボ30、フロイント産業）を用いて、給気温度７５℃、スプレー速度約５ｇ/min、排気温度終点約５５℃にてフィルムコーティングを施した。
（比較例４－１）錠剤の調製
　化合物（Ｉ）、D-マンニトール及びカルメロースカルシウムを表８に示すとおりに量り取り、流動層造粒装置（フローコーターミニ、フロイント）を用いて、水に懸濁させたヒプロメロース2910をスプレーすることにより造粒した。
　スプレー量は、ヒプロメロース2910が表６に示す配合比率にて添加される量とした。
　造粒末を篩（18 mesh）により篩過した後、表８に示すとおりにフマル酸ステアリルナトリウムを量り取り、篩過末に加え、Ｖ型混合機（１Ｌ）を用いて回転数４５rpmにて１０分間混合した。
　打錠機（Vela、菊水製作所）を用い、錠剤質量を４００ｍｇとし、打錠圧１０ｋＮにて成型し、素錠を得た（オブロング錠、14.0 x 6.5 mm）。
　この錠剤に、コーティング装置（ハイコーターミニ、フロイント産業）を用いて、給気温度９５℃、スプレー速度約２ｇ/min、排気温度終点約４０℃にてフィルムコーティングを施した。
（比較例４－２）錠剤の調製
　化合物（Ｉ）、D-マンニトール及びカルメロースカルシウムを表８に示すとおりに量り取り、高速攪拌造粒装置（ハイスピードミキサーLFS-GS-1J、深江パウテック）を用いて、ヒプロメロース2910を水に懸濁し、滴下することにより造粒した。
　造粒末を篩（8 mesh）により篩過した後、流動層造粒機（フローコーターミニ、フロイント産業）を用いて排気温度が５０℃となるまで乾燥し、その後、篩（12 mesh）を用いて篩過した。
　表８に示すとおりにフマル酸ステアリルナトリウムを量り取り、篩過末に加え、Ｖ型混合機（５００ｍＬ）を用いて回転数３９rpmにて１０分間混合した。
　打錠機（Vela、菊水製作所）を用い、錠剤質量を４００ｍｇとし、打錠圧約１０ｋＮにて成型し、素錠を得た（オブロング錠、14.0 x 6.5 mm）。
　この錠剤に、コーティング装置（ハイコーターミニ、フロイント産業）を用いて、給気温度９５℃、スプレー速度約２ｇ/min、排気温度終点約４０℃にてフィルムコーティングを施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
（２）評価方法
　実施例４－１、４－２、４－３、比較例４－１及び４－２の錠剤を、２５℃/６０%ＲＨ/６月、４０℃/７５％ＲＨ/２月、４０℃/７５％ＲＨ/３月および６０℃/４週の条件で、プラスチックボトル中（乾燥剤（synthetic zeolite, MS-stick, 新越化成工業（株））の存在下）、放置した後、類縁物量をHPLC（Agilent 1100またはAgilent 1200）で測定した。
（総類縁物の初期値からの増加量）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　いずれの保存条件においても、保存後の類縁物量は、比較例４－１及び比較例４－２では、実施例４－１、４－２、及び、４－３より大きいことがわかった。すなわち、直打法による錠剤の調製方法が、最も安定性に優れた錠剤の調製方法であることが明らかとなった。

Claims (18)

  1. 以下の式（Ｉ）を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸　一ベンゼンスルホン酸塩と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     
    （ｉ）D-マンニトール、乳糖、コーンスターチ、及び、結晶セルロースからなる群から選択される１種又は２種以上、並びに、（ｉｉ）カルメロースカルシウム又はカルボキシメチルスターチナトリウムのどちらか１種又は２種を含有する医薬用の固形組成物。
  2. （ｉ）がD-マンニトールである、請求項１に記載の医薬用の固形組成物。
  3. （ｉｉ）がカルメロースカルシウムである、請求項１又は２に記載の医薬用の固形組成物。
  4. さらに、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムを含有する請求項１－３から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
  5. さらに、ステアリン酸マグネシウムを含有する請求項１－３から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
  6. 式（Ｉ）を有する化合物（フリー体として換算）の含有量が、総重量における０．５－２５重量％である、請求項１－５から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
  7. 式（Ｉ）を有する化合物（フリー体として換算）の含有量が、総重量における０．５－５重量％である、請求項１－５から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
  8. D-マンニトールが、その平均粒子径が１５０μｍよりも小さいD-マンニトールである、請求項１－７から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
  9. D-マンニトールが、その平均粒子径が１００μｍ以下のD-マンニトールである、請求項１－７から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
  10. カルメロースカルシウムの含有量が、総重量における２－２０重量％である、請求項１－９から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
  11. カルメロースカルシウムの含有量が、総重量における５－１５重量％である、請求項１－９から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
  12. ステアリン酸マグネシウムの含有量が、総重量における０．５－５重量％である、請求項４－１１から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
  13. ステアリン酸マグネシウムの含有量が、総重量における１－３重量％である、請求項４－１１から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
  14. 医薬用の固形組成物が錠剤である、請求項１－１３から選択されるいずれか１項に記載の医薬用の固形組成物。
  15. 錠剤の硬度が２０Ｎ以上であり、摩損度が２％以下であり、崩壊時間が１０分以内である、請求項１４に記載の医薬用の固形組成物。
  16. 式（Ｉ）を有する化合物、D-マンニトール、カルメロースカルシウムを混合し、次いで、ステアリン酸マグネシウム混合した後、直打法にて調整した錠剤である、請求項１４又は１５に記載の医薬用の固形組成物。
  17. 以下の式（Ｉ）を有する化合物とD-マンニトール、カルメロースカルシウム、及び、ステアリン酸マグネシウムとを混合して存在させることにより、式（Ｉ）を有する化合物を安定化する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     
  18. ４０℃/７５%RH/６月（乾燥剤存在下）の条件で放置した後の類縁物質の生成量が、３％以下である、請求項１７に記載の方法。
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