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WO2014142064A1 - ３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジアルキルプロピオン酸エステルの製造方法 - Google Patents

３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジアルキルプロピオン酸エステルの製造方法 Download PDF

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WO2014142064A1
WO2014142064A1 PCT/JP2014/056147 JP2014056147W WO2014142064A1 WO 2014142064 A1 WO2014142064 A1 WO 2014142064A1 JP 2014056147 W JP2014056147 W JP 2014056147W WO 2014142064 A1 WO2014142064 A1 WO 2014142064A1
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WO
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trifluoro
acid ester
monoester
producing
formula
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP2014/056147
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English (en)
French (fr)
Inventor
和田　明宏
森　信明
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AGC Inc
Original Assignee
Asahi Glass Co Ltd
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Publication date
Application filed by Asahi Glass Co Ltd filed Critical Asahi Glass Co Ltd
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Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 3,3,3-trifluoro-2,2-dialkylpropionic acid ester useful as a pharmaceutical intermediate or the like.
  • 3,3,3-trifluoro-2,2-dialkylpropionic acid is useful as a selective bombesin receptor subtype-3 agonist 2-Methyl-4- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropyl) -1-trityl-1H imidazole useful for the production of novel imidazole compounds (Patent Document 1, page 62, “INTERMEDIATED 6”) (4S) -6- (2 ', 2'-) which is an intermediate for the production of ⁇ -secretase and plaque-mediated disorders such as Alzheimer's disease.
  • Example 25 of Patent Document 2 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropionic acid is produced by the following four steps, and a complicated production process is required.
  • Patent Document 3 a reactive substance containing a quaternary carbon atom having a carboxylic acid group and an electron withdrawing group is reacted with SF 4 in a solvent to replace the carboxylic acid with a trifluoromethyl group. A method is described.
  • the present invention is a method for producing a 3,3,3-trifluoro-2,2-dialkylpropionic acid ester useful as an intermediate for the production of a pharmaceutical compound, which is much easier and more efficient than conventional production methods. It is a problem to provide.
  • a compound represented by the following formula (I) is reacted with SF 4 in the presence of anhydrous hydrofluoric acid in an amount of 1.5 to 100 times the weight of the compound represented by the formula (I).
  • a method for producing the compound represented by (II) is reacted with SF 4 in the presence of anhydrous hydrofluoric acid in an amount of 1.5 to 100 times the weight of the compound represented by the formula (I).
  • R 1 to R 3 each independently represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • Patent Document 3 a reactive substance containing a quaternary carbon atom having a carboxylic acid group and an electron withdrawing group is reacted with SF 4 in a solvent to replace the carboxylic acid with a trifluoromethyl group.
  • the electron withdrawing group includes an ester group.
  • the two substituents other than the carboxylic acid group and the electron withdrawing group in the reactant containing a quaternary carbon atom described in Patent Document 3 include a case where each of the substituents is, by definition, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • each of the substituents is, by definition, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the above two substituents form a ring to form a cyclohexane ring and further have a cyclohexane ring group or a benzene ring group. It has a high and bulky structure.
  • the reactant (I) of the present invention has relatively high hydrophilicity because R 1 and R 2 corresponding to the above two substituents are each a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 corresponding to the above two substituents are each a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • HF anhydrous hydrofluoric acid
  • the reaction proceeds readily, the portion protected by esterification with strict reaction conditions also causes deprotection to order becomes bis trifluoromethyl group, selectively by SF 4 Is considered difficult to fluorinate.
  • active species R 3 OCOCR 1 R 2 CF 2 OH
  • the present inventors have reacted with SF 4 in the presence of 1.5 to 100 times weight hydrofluoric acid (HF) with respect to the raw material monoester compound (I) as described above.
  • HF hydrofluoric acid
  • the target substance of the present invention by reacting the reactant of the present invention, only the carboxylic acid group is effectively selectively converted to a trifluoromethyl group while the ester portion of the monoester is protected. It has been found that it can be substituted.
  • setting the reaction temperature between ⁇ 30 ° C. and + 100 ° C. is preferable for effectively performing such a selective reaction.
  • 3,3,3-trifluoro-2,2-dialkylpropionic acid ester which is useful as an intermediate of a pharmaceutical compound or the like, is much simpler and has a higher yield than conventional production methods. Can be manufactured.
  • R 1 to R 3 each independently represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl and the like can be mentioned, and each of them is preferably methyl or ethyl, more preferably methyl. From the viewpoint of useful pharmaceutical intermediates, R 1 and R 2 are each preferably methyl.
  • the monoester compound represented by the formula (I) can be produced by esterifying one of commercially available dicarboxylic acids. Alternatively, it can also be produced by esterifying both commercially available dicarboxylic acids and then hydrolyzing only one of them.
  • the monoester compound represented by the formula (I) is reacted with SF 4 in the presence of an amount of hydrofluoric acid anhydride (HF) as defined in the present invention, thereby producing a compound represented by the formula (II)
  • the 3,3,3-trifluoro-2,2-dialkylpropionic acid ester represented can be obtained.
  • the amount of hydrofluoric anhydride specified in the present invention is preferably 1.5 to 100 times the weight of the compound (I), more preferably 2.0 to 10.0 times the weight, and further 2.7 to 8.0 times the weight. Weight is preferred.
  • the reaction temperature with SF 4 is preferably ⁇ 30 to + 100 ° C., more preferably +20 to 40 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is preferably 1 to 24 hours, and more preferably 4 to 8 hours.
  • This reaction may further contain other solvents such as ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and methyl tertiary butyl ether, hydrocarbons such as hexane and heptane, and fluorocarbons such as dichloromethane and dichloropentafluoropropane. And the like.
  • the pressure may be normal pressure, but SF 4 has a high vapor pressure, so it is preferable to use a pressurized reactor.
  • the reaction pressure is preferably from normal pressure to 2.6 MPa. When distillation is performed, it is preferably performed at normal pressure.
  • the 3,3,3-trifluoro-2,2-dialkylpropionic acid ester obtained by the present invention is appropriately used by a conventional method for isolation and purification of organic compounds such as recrystallization, distillation, chromatography and the like. Can be purified. However, since hydrofluoric acid (HF) is contained, it is preferable to remove hydrofluoric acid before purification, particularly in the case of mass production.
  • HF hydrofluoric acid
  • the method of removing anhydrous hydrofluoric acid is not particularly limited, but a method of neutralizing with alkali, a method of liquid-liquid separation after dilution with water, a method of removing anhydrous hydrofluoric acid by gasification under reduced pressure, etc. Can be mentioned.
  • the target substance of the present invention 3,3,3-trifluoro-2,2-dialkylpropionic acid ester, is easily decomposed by heat in the presence of water, and therefore does not generate heat of neutralization or heat of dilution.
  • the method of gasifying and removing the anhydrous hydrofluoric acid by the method is most preferable.
  • the pressure in this case is not particularly limited, but is preferably 20 to 203 kPa, more preferably 50 to 101 kPa.
  • Example 1 A 1 liter stainless steel autoclave was charged with 30 g of a monoester represented by the following formula (1), 80 g of hydrofluoric acid (2.7 times the weight of the monoester) and 90 g of SF 4 and sealed. After 6 hours of reaction at 40 ° C., the mixture was cooled to room temperature and the residual pressure was purged. The autoclave top plate was opened, and the contents were poured into a poly beaker containing 170 g of ice in advance. This was performed slowly so that the temperature did not exceed 5 ° C. To this was added 126 g of methylene chloride, and the mixture was stirred and allowed to stand for liquid separation. The organic phase was 122g.
  • the NMR data of the obtained compound are as follows. NMR of proton and fluorine was measured using deuterated chloroform as a solvent and Freon 11 (trichlorofluoromethane) as a standard substance. 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ 1.50 (6H, s), 3.78 (3H, s) 19 F-NMR (CDCl 3 ) ⁇ 76 ppm (s)
  • Example 2 A 200 liter stainless steel autoclave was charged with 15 kg of the monoester represented by the above formula (1), 40 kg of anhydrous hydrofluoric acid (2.7 times the weight of the monoester), and 45 kg of SF 4 and sealed. After 6 hours of reaction at 40 ° C., the mixture was cooled to room temperature and the residual pressure was purged. From the autoclave bottom valve, the contents were poured into a plastic tank previously filled with 85 kg of ice. This was performed slowly so that the temperature did not exceed 5 ° C. To this was added 63 kg of methylene chloride, and the mixture was stirred and allowed to stand for liquid separation. The organic phase was 61 kg. This was neutralized with sodium bicarbonate water and separated.
  • Example 3 A 1 liter stainless steel autoclave was charged with 30 g of the monoester represented by the above formula (1), 80 g of anhydrous hydrofluoric acid (2.7 times the weight of the monoester) and 90 g of SF 4 and sealed. After 6 hours of reaction at 40 ° C., the mixture was cooled to room temperature and the residual pressure was purged. The pressure was reduced to 33 kPa at 40 ° C., and hydrofluoric anhydride was distilled off from the autoclave as much as possible. The autoclave top was opened, and the contents were poured into a poly beaker with 70 g of ice in advance. This was performed slowly so that the temperature did not exceed 5 ° C.
  • a 3,3,3-trifluoro-2,2-dialkylpropionic acid ester useful as an intermediate for producing a pharmaceutical compound can be produced simply and with high yield. Particularly suitable for mass production.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

　医薬化合物の製造中間体として有用な３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジアルキルプロピオン酸エステルを簡便かつ収率よく製造する。式（Ｉ）のモノエステル化合物（式中、Ｒ１～Ｒ３はそれぞれ独立に、炭素数１～３のアルキル基を表す。）を、該モノエステル化合物の１．５～１００倍重量の無水フッ酸（ＨＦ）の存在下でＳＦ４と反応させることにより、式（ＩＩ）の３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジアルキルプロピオン酸エステルを製造する。

Description

３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジアルキルプロピオン酸エステルの製造方法
　本発明は、医薬の中間体等として有用な、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジアルキルプロピオン酸エステルの製造方法に関する。
　３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジアルキルプロピオン酸、特に、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピオン酸は、選択的なボンベシン受容体サブタイプ－３アゴニストとして有用なイミダゾール化合物の製造のために有用な２－メチル－４－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピル）－１－トリチルー１Ｈイミダゾール（特許文献１、第６２頁の「ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＴＡＴＥ６」参照）を製造するための中間体として、また、アルツハイマー病等のβ－セクレターゼやプラーク介在障害の治療に有用な医薬化合物の中間体である（４Ｓ）－６－（２′，２′－ジメチル－３′，３′，３′，－トリフルオロ－プロピル）－２，２－スピロシクロブチルー３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラノ〔２，３－ｂ〕ピリジン－４－アミンを製造するための中間体として（特許文献２、段落〔０３９０〕実施例２５の段階４参照）、有用な化合物である。
　特許文献２の実施例２５では、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロピオン酸は、下記の４段階の工程により製造されており、複雑な製造工程が必要である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　一方、特許文献３には、カルボン酸基および電子求引基を有する４級炭素原子を含む反応物質を、溶媒中でＳＦ４と反応させることにより、該カルボン酸をトリフルオロメチル基に置換する方法が記載されている。
国際公開第２００８／０５１４０６号 日本国特表２０１０－５２８０１５号公報 日本国特開２００８－２３９６０２号公報
　本発明は、従来の製造方法に比して格段に簡便かつ収率よく、医薬化合物の製造中間体として有用な３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジアルキルプロピオン酸エステルを製造する方法を提供することを課題とするものである。
　本発明者らが種々検討を行った結果、本発明の化合物を製造するに当たり、ジカルボン酸の一方を選択的にエステル化したモノエステル体を得、これをモノエステル体の１．５～１００倍重量の無水フッ酸の存在下でＳＦ４と反応させることにより、エステル部分はそのままにして、一方のカルボン酸基だけを選択的にトリフルオロメチル基とすることができることを見出したものであり、これにより、従来の製造方法に比して、格段と簡便にかつ収率よく、医薬中間体として有用な本化合物を得ることができる。すなわち、本発明は下記のとおりのものである。なお、以下、式（Ｉ）で表される化合物を、化合物（Ｉ）と記載することがある。
（１）下記式（Ｉ）で表される化合物を、該式（Ｉ）で表わされる化合物の１．５～１００倍重量の無水フッ酸の存在下でＳＦ４と反応させることにより、下記式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒ１～Ｒ３はそれぞれ独立に、炭素数１～３のアルキル基を表す。）
（２）Ｒ１及びＲ２がメチル基である、上記（１）に記載の製造方法。
（３）Ｒ３がメチル基である、上記（１）または（２）に記載の製造方法。
（４）反応温度が－３０～＋１００℃である、上記（１）～（３）のいずれか一つに記載の製造方法。
（５）減圧下にて無水フッ酸をガス化して除去する工程をさらに含むことを特徴とする上記（１）～（４）のいずれか一つに記載の製造方法。
　ここで、特許文献３には、カルボン酸基および電子求引基を有する４級炭素原子を含む反応物質を、溶媒中でＳＦ４と反応させることにより、該カルボン酸をトリフルオロメチル基に置換する方法が記載されており、上記電子求引基にはエステル基も包含される。しかしながら、当該文献３に記載される製造方法を上述のモノエステル体である化合物（Ｉ）にそのまま採用しても、目的とする本化合物（ＩＩ）が収率よく得られないことが分かった。
　特許文献３に記載される４級炭素原子を含む反応物質におけるカルボン酸基及び電子求引基以外の２つの置換基は、定義上は各々炭素数１～３のアルキル基である場合も含まれるものの、実際に実施例において製造されているのは、上記２つの置換基が互いに環を形成してシクロヘキサン環を形成し、かつ更にシクロヘキサン環基又はベンゼン環基を有するという、非常に疎水性が高く、且つ嵩高い構造を有するものである。これに対して、本発明の反応物質（Ｉ）は、上記２つの置換基に相当するＲ１及びＲ２がそれぞれ炭素数１～３の低級アルキル基であるため、比較的親水性が高く、無水フッ酸（ＨＦ）にも溶け易いため、反応が進みやすく、反応条件を厳しくするとエステル化して保護した部分も脱保護してしまい、ビストリフルオロメチル基となってしまうため、ＳＦ４による選択的なフッ素化が難しいものと考えられる。また、反応が進み易いため、活性種（Ｒ３ＯＣＯＣＲ１Ｒ２ＣＦ２ＯＨ）が生成しやすく、それを抑制する必要があるものと推定される。
　一方、反応が未完結の場合には、酸フロライド（ＣＯＦ）と目的物が縮合した形のエーテル体｛（Ｒ３ＯＣＯＣＲ１Ｒ２ＣＦ２）２Ｏ｝が副生してしまい、これが目的物と沸点が近いことから、蒸留分離困難となり、収率が低下してしまうことも分かった。
　そこで、本発明者らは種々検討した結果、上記のとおり、原料のモノエステル化合物（Ｉ）に対して、１．５～１００倍重量の無水フッ酸（ＨＦ）の存在下でＳＦ４と反応させることにより、本発明の反応物質を反応させて本発明の目的物質を製造するにあたり、モノエステル体のエステル部分は保護されたまま、カルボン酸基のみが有効にトリフルオロメチル基に選択的に置換させることができることを見出したものである。更に、反応温度を－３０～＋１００℃に設定することが、かかる選択的反応を有効に行う上で好ましいことが分かった。
　本発明によれば、医薬化合物の中間体等として有用な、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジアルキルプロピオン酸エステルを、従来の製造方法に比して格段に簡便かつ収率よく製造することができる。
　以下に本発明を詳細に説明する。
　本発明の式（Ｉ）で表されるモノエステル化合物において、Ｒ１～Ｒ３はそれぞれ独立に、炭素数１～３のアルキル基を表し、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル等を挙げることができ、それぞれメチル又はエチルであることが好ましく、メチルであることがより好ましい。
　有用な医薬中間体の観点から、Ｒ１及びＲ２はそれぞれメチルであることが好ましい。
　式（Ｉ）で表されるモノエステル化合物は、市販のジカルボン酸を片方だけエステル化することにより製造することができる。あるいは、市販のジカルボン酸の両方をエステル化したのち、片方だけを加水分解することによっても製造することができる。
　本発明の製造方法は、式（Ｉ）で表されるモノエステル化合物を、本発明で規定する量の無水フッ酸（ＨＦ）の存在下、ＳＦ４と反応させることにより、式（ＩＩ）で表される３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジアルキルプロピオン酸エステルを得ることができる。本発明で規定する無水フッ酸の量は、化合物（Ｉ）に対し１．５～１００倍重量が好ましく、２．０～１０．０倍重量がより好ましく、さらに２．７～８．０倍重量が好ましい。ＳＦ４との反応温度は、－３０～＋１００℃が好ましく、＋２０～４０℃がより好ましい。反応時間は、特に限定的ではないが、１～２４時間が好ましく、４～８時間がより好ましい。
　本反応は、さらに他の溶媒を含有していてもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルターシャリーブチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロペンタフルオロプロパン等のフルオロカーボン類等を挙げることができる。
　圧力は常圧でも差支えないが、ＳＦ４は蒸気圧が高いため、加圧反応器を使用することが好ましい。反応圧力は常圧～２．６ＭＰａで行うことが好ましく、蒸留を行う場合は、常圧で行うことが好ましい。
　本発明により得られた３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジアルキルプロピオン酸エステルは、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等により適宜精製することができる。ただし、無水フッ酸（ＨＦ）を含有しているため、特に大量生産した場合には、精製前に、無水フッ酸を除去することが好ましい。
　ここで、無水フッ酸を取り除く方法としては、特に限定されないが、アルカリで中和する方法、水で希釈した後、液－液分離する方法、減圧下で無水フッ酸をガス化して取り除く方法等を挙げることができる。
　本発明の目的物質である３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジアルキルプロピオン酸エステルは、水の存在下では熱によって分解しやすいため、中和熱や希釈熱の発生しない、減圧下で無水フッ酸をガス化して取り除く方法が、収率を上げるためには最も好ましい。この場合の圧力としては、特に限定的でないが、好ましくは２０～２０３ｋＰａ、より好ましくは５０～１０１ｋＰａである。
　以下、本発明を実施例により実証するが、本発明は、これらの例に限定されるものではない。
［実施例１］
　１リッターのステンレス製オートクレーブに、下記式（１）で表されるモノエステル体３０ｇ、無水フッ酸８０ｇ（モノエステル体の２．７倍重量）及びＳＦ４９０ｇを仕込み、密閉した。４０℃にて６時間反応後、常温まで冷却して残圧をパージした。オートクレーブ天板を開放し、あらかじめ氷１７０ｇを入れたポリビーカーに内容物を注ぎ入れた。この時の温度が５℃を上回らないようにゆっくり行なった。これに塩化メチレン１２６ｇを加えて攪拌し、静置分液した。有機相は１２２ｇであった。これを重曹水で中和し、分液した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、有機相は１０６ｇであった。塩化メチレンを留去し、有機相１６ｇを得た。これを減圧蒸留し、下記式（２）で表される目的物７ｇを得た。（総合収率２０％）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　得られた化合物のＮＭＲのデータは下記のとおりである。重クロロホルムを溶媒としてフロン１１（トリクロロフルオロメタン）を標準物質として、陽子とフッ素のＮＭＲを測定した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５０（６Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ）
１９Ｆ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７６ｐｐｍ（ｓ）
［実施例２］
　２００リッターのステンレス製オートクレーブに、上記式（１）で表されるモノエステル体１５ｋｇ、無水フッ酸４０ｋｇ（モノエステル体の２．７倍重量）、ＳＦ４４５ｋｇを仕込み、密閉した。４０℃にて６時間反応後、常温まで冷却して残圧をパージした。オートクレーブ底弁より、あらかじめ氷８５ｋｇを入れたポリタンクに内容物を注ぎ入れた。この時の温度が５℃を上回らないようにゆっくり行なった。これに塩化メチレン６３ｋｇを加えて攪拌し、静置分液した。有機相は６１ｋｇであった。これを重曹水で中和し、分液した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、有機相は５３ｋｇであった。塩化メチレンを留去し、有機相８ｋｇを得た。これを減圧蒸留し、上記式（２）で表される目的物３．５ｋｇを得た。（総合収率２０％）
［比較例１］
　２００リッターのステンレス製オートクレーブに、上記式（１）で表されるモノエステル体１５ｋｇ、無水フッ酸２０ｋｇ（モノエステル体の１．３倍重量）、ＳＦ４４５ｋｇを仕込み、密閉した。４０℃にて６時間反応後、常温まで冷却して残圧をパージした。オートクレーブ底弁より、あらかじめ氷８０ｋｇを入れたポリタンクに内容物を注ぎ入れた。この時の温度が５℃を上回らないようにゆっくり行なった。これに塩化メチレン６３ｋｇを加えて攪拌し、静置分液した。有機相は６２ｋｇであった。これを重曹水で中和し、分液した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、有機相は５５ｋｇであった。塩化メチレンを留去し、有機相９ｋｇを得た。これを減圧蒸留したが、酸フロライドと目的物が縮合してできるエステル体の含有量が多く、これが目的物と蒸留分離困難なため、目的物は得られなかった。（総合収率０％）
［実施例３］
　１リッターのステンレス製オートクレーブに、上記式（１）で表されるモノエステル体３０ｇ、無水フッ酸８０ｇ（モノエステル体の２．７倍重量）及びＳＦ４９０ｇを仕込み、密閉した。４０℃にて６時間反応後、常温まで冷却して残圧をパージした。４０℃にて３３ｋＰａまで減圧し、無水弗酸をできる限りオートクレーブから留出除去した。オートクレーブ天板を開放し、あらかじめ氷７０ｇを入れたポリビーカーに内容物を注ぎ入れた。この時の温度が５℃を上回らないようにゆっくり行なった。これに塩化メチレン１２６ｇを加えて攪拌し、静置分液した。有機相は１４０ｇであった。これを重曹水で中和し、分液した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、有機相は１２４ｇであった。塩化メチレンを留去し、有機相３４ｇを得た。これを減圧蒸留し、下記式（２）で表される目的物２６ｇを得た。（総合収率７４％）
　上記の結果から、モノエステル体に対する無水フッ酸の量が少ない場合には、ＳＦ４と反応させても副生成物が発生し、また目的物との蒸留分離が困難であるため、十分に収率よく目的物を得ることができないことが分かる。これに対して、無水フッ酸の量を一定以上とすることにより、上記の副反応を効果的に抑え、カルボン酸基を選択的にトリフルオロメチル基に置換された目的化合物を収率よく得ることができる。
　本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更及び変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお、本出願は、２０１３年３月１３日出願の日本特許出願（特願２０１３－０５０６２１号）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
　本発明の方法を用いることにより、医薬化合物の製造中間体として有用な３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジアルキルプロピオン酸エステルを簡便かつ収率よく製造することができる。特に、大量生産に適している。

Claims (5)

  1. 　下記式（Ｉ）で表される化合物を、該式（Ｉ）で表わされる化合物の１．５～１００倍重量の無水フッ酸の存在下でＳＦ４と反応させることにより、下記式（ＩＩ）で表される化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１～Ｒ３はそれぞれ独立に、炭素数１～３のアルキル基を表す。）
  2. 　Ｒ１及びＲ２がメチル基である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　Ｒ３がメチル基である、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 　反応温度が－３０～＋１００℃である、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。
  5. 　減圧下にて無水フッ酸をガス化して除去する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の製造方法。
PCT/JP2014/056147 2013-03-13 2014-03-10 ３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジアルキルプロピオン酸エステルの製造方法 Ceased WO2014142064A1 (ja)

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JP2013-050621 2013-03-13
JP2013050621A JP2016104702A (ja) 2013-03-13 2013-03-13 ３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジアルキルプロピオン酸エステルの製造方法

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