[go: up one dir, main page]

WO2014035297A1 - Способ и средство для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) рнк-содержащими вирусами - Google Patents

Способ и средство для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) рнк-содержащими вирусами Download PDF

Info

Publication number
WO2014035297A1
WO2014035297A1 PCT/RU2013/000751 RU2013000751W WO2014035297A1 WO 2014035297 A1 WO2014035297 A1 WO 2014035297A1 RU 2013000751 W RU2013000751 W RU 2013000751W WO 2014035297 A1 WO2014035297 A1 WO 2014035297A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
virus
genus
glutaryl histamine
belonging
flaviviruses
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2013/000751
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Сергей Владимирович БОРИСЕВИЧ
Андрей Юрьевич ЕГОРОВ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmenterprises OOO
Original Assignee
Pharmenterprises OOO
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CA2883908A priority Critical patent/CA2883908C/en
Priority to EA201590460A priority patent/EA028541B1/ru
Priority to LTEP13833080.8T priority patent/LT2893936T/lt
Priority to JP2015529749A priority patent/JP6328638B2/ja
Priority to US14/424,860 priority patent/US9820970B2/en
Priority to PL13833080T priority patent/PL2893936T3/pl
Priority to ES13833080.8T priority patent/ES2667342T3/es
Priority to HK15110781.5A priority patent/HK1210025B/xx
Priority to EP13833080.8A priority patent/EP2893936B1/en
Priority to DK13833080.8T priority patent/DK2893936T3/en
Application filed by Pharmenterprises OOO filed Critical Pharmenterprises OOO
Priority to CN201380051087.9A priority patent/CN104684569B/zh
Priority to SI201331011T priority patent/SI2893936T1/en
Publication of WO2014035297A1 publication Critical patent/WO2014035297A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to CY20181100465T priority patent/CY1120158T1/el
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • This invention relates to medicine, in particular to the use of glutaryl histamine or its pharmaceutically acceptable salt for the prevention and treatment of diseases caused by (+) RNA-containing viruses.
  • class IV viruses are those containing single-stranded (+) RNA. This class includes representatives of the genus enteroviruses from the family of picornaviruses and the genus of flaviviruses from the family of flaviviruses.
  • These groups of viruses have developed an effective strategy for suppressing antiviral programs of the cell.
  • Such an aggressive strategy of suppressing the cellular antiviral defense system leads to high contagiousness and pathogenicity of these groups of viruses, confirmed by a list of diseases caused by representatives of the enterovirus genus (polio, viral rhinitis (rhinovirus colds), infection caused by enterovirus 71) and representatives of the genus flaviviruses (yellow fever, West Nile and dengue fever, tick-borne encephalitis, St. Louis encephalitis, Murray Valley encephalitis).
  • Rhinoviruses cause inflammatory diseases of the upper respiratory tract in humans and animals, multiplying in the cells of the mucous membrane of the nasopharynx. Rhinoviruses are responsible for at least 80% of colds.
  • rhinovirus infections cause a large number of complications, such as sinusitis and middle ear inflammation, and are often found during a virological examination of children with pneumonia.
  • asthmatic children causes exacerbation in 80% of cases.
  • rhinoviruses can cause both exacerbation of asthma and chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, cystic fibrosis and have been isolated in patients with pneumonia in immunodeficiency states.
  • Enterovirus type 71 was first isolated in 1970-1972. from aseptic meningitis patients and encephalitis patients in California. It is important to note that in severe cases, the virus leads to the development of neurological disorders, such as meningitis, paralysis and encephalitis. The virus spreads in unsanitary conditions. When infected with the EV71 virus, the temperature rises, a rash appears on the skin of the arms and legs, on the palms, feet, swelling of the extremities, ulcers in the oral cavity occur. In severe form, enterovirus can be fatal. As noted, enterovirus-71 is one of the most “severe” of the total number of human enteroviruses. This virus can cause large outbreaks with fatal outcomes.
  • Coxivirus infection is a large group of diseases characterized by severe clinical polymorphism.
  • the manifestation of coxivirus infection can be expressed by meningitis, paralysis, acute respiratory disorders, pneumonia, hemorrhagic conjunctivitis, myocarditis, hepatitis, diabetes and other syndromes.
  • human enteroviruses in the genus Enterovirus are divided into five types (14): 1) poliovirus; 2) human enterovirus A; 3) human enterovirus B; 4) human enterovirus C; 5) human enterovirus D.
  • enterovirus A Kersaki A2-8, 10, 12, 14; 16
  • human enterovirus B Kersaki A9, Koksaki B1-6
  • human enterovirus C Coxsackie A1, 11, 13, 15, 17-22, 24.
  • Coxsackie viruses like other human enteroviruses, are ubiquitous throughout the world. Temperate countries are characterized by a maximum of their circulation in the summer-autumn season. Viruses have a high degree of invasiveness, which leads to their rapid spread in the human population. Koksaki viruses are often the cause of a “sudden” outbreak in organized children's groups, hospitals, and there is also an intrafamily spread of the infection. An important role in the epidemiology of coxsivirus and other enterovirus infections in humans is played by the high level of variability of the viral genome. The consequence of this is the ability of certain serotypes to cause various pathologies in certain circumstances.
  • the same clinical syndrome may be due to different serotypes and different types of enteroviruses.
  • enteroviruses As a result of genetic variability, selection and the rapid spread of altered viruses, large outbreaks of diseases arise, in the etiology of which these viruses did not previously participate, or their circulation was not observed for a long time.
  • the primary reproduction of the Coxsackie virus occurs in the lymphoid tissue of the nasopharynx and intestines. It causes local lesions, expressed by symptoms of acute respiratory infections, herpangins, pharyngitis, etc. In the throat, the virus is detected up to 7 days, and with feces it is excreted 3-4 weeks (with immunodeficiencies - several years).
  • Coxsackie viruses these can be the brain and back, brain, pia mater, upper respiratory tract, lungs, heart, liver, skin, etc.
  • Coxsackie B viruses can cause severe generalized pathological processes in newborns. At the same time, foci of necrosis appear in the heart, brain and spinal cord, liver, and kidneys.
  • Viruses cause the development of the following clinical syndromes: serous meningitis (Koksaki A2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, Koksaki B1-6); acute systemic disease in children with myocarditis and meningoencephalitis (Coxsackie B 1-5); paralysis (Koksaki A1, 2, 5, 7, 8, 9, 21, Koksaki B2-5); Herpangin (Koksaki A2, 3, 4, 5, 6, 8, 10); acute pharyngitis (Koksaki A10, 21); contagious runny nose (Koksaki A21, 24); damage to the upper respiratory tract and pneumonia (Koksaki A9, 16, Koksaki B2-5) (16); pericarditis, myocarditis (Koksaki B 1-5); hepatitis (Koksaki A4, 9, 20, Koksaki B5); diarrhea of newborns and young children (Koksaki A18, 20, 21, 24); acute hemorrhagic conjunctivitis (Koksaki A24); foot-and
  • the genus of flaviviruses includes more than 100 viruses, of which 2/3 are associated with arthropod carriers of viruses pathogenic to humans. These viruses cause diseases ranging from ephemeral fever to hemorrhagic fever and encephalitis.
  • West Nile fever (synonyms: West Nile encephalitis, West Nile encephalitis; West-Nile encephalitis - English; Encephalitis Nili occidentalis - lat.) - a viral disease characterized by fever, meningitis, systemic lesions of the mucous membranes and lymph nodes. The infection is transmitted to a person with bites of blood-sucking insects, most often mosquitoes of the genus coulex (Culex pipiens). West Nile fever is widespread in North Africa, the Mediterranean countries, as well as in India and Indonesia. Natural foci of fever exist in Azerbaijan, Armenia, Ukraine, Moldova, Turkmenistan, Tarikistan, as well as the Astrakhan and Volgograd regions of Russia.
  • Flavivirus is a genus of viruses transmitted primarily by arthropods (ticks and mosquitoes). Since 1999, fever has spread throughout the United States. According to the Center for Disease Control and Prevention (CDC), as of August 21, 2012, there were 1,118 cases of infection in 38 states, 41 people died, of which 200 cases and 10 deaths were found only in and around Dallas.
  • CDC Center for Disease Control and Prevention
  • Dengue fever (synonyms: bone fracture fever, joint fever, giraffe fever, five-day fever, seven-day fever, date sickness; dengue - English, dengue-awn-German, French, Spanish; dangy-fever, breakbonef denguero - ital.) is a viral disease that is widespread in tropical and subtropical regions. Sometimes found in temperate zones. Thus, serious outbreaks of disease were noted in Texas in 1922 and in Greece in 1927. The last epidemic in the United States was recorded in the mid-1940s. Dengue fever occurs 5-6 days after infection. It is characterized by a sudden increase in temperature, which lasts 5-7 days, headache, severe pain in the joints and muscles, sometimes a rash.
  • Dengue fever viruses are very close to yellow fever viruses and are almost universally transmitted by the same mosquito species (mainly Aedes aegypti) as yellow fever virus.
  • Aedes aegypti mosquito species
  • Four close serotypes of dengue virus have been identified. Infection with each of them leaves behind a fairly strong immunity, but it practically does not apply to other serotypes.
  • two extremely severe forms of the disease were reported in Southeast Asia: dengue hemorrhagic fever and dengue shock syndrome. They caused prostration and death in young children, and the number of deaths was very high. The causes of such a severe course of the disease remain unclear. Mutation of some strains of dengue virus may have led to the formation of more pathogenic forms.
  • Tick-borne encephalitis (spring-summer, taiga, Russian, Far Eastern; tick-borne encephalitis - English; Encephalitis ocarina - lat.) - a natural focal transmissible (tick-borne) virus infection characterized by a primary lesion of the central nervous system.
  • the incubation period of the disease lasts 7-14 days, possibly longer. Usually begins with fever and myalgia, which lasts 2-4 days. It is believed that this period corresponds to viremia. Then, for a few days, a short-term remission occurs, after which a second wave of fever occurs and meningeal symptoms appear.
  • St. Louis encephalitis (Saint-Lois encephalitis - eng.; Encephalitis Americana - lat.) Is endemic for most of the United States, Mexico, Argentina, Suriname, the Caribbean, Colombia, southern Canada. During an outbreak, the disease covers hundreds to thousands of people with 15-30% mortality. In North America, natural foci are supported by wild birds and mosquitoes of the Culex genus. The onset of the disease is sudden, with fever, nausea, vomiting, headache, meningial syndrome. Then there is ataxia, impaired speech, involuntary urination, confusion, tremor. Possible lightning current. In 5% of cases, residual changes in the central nervous system develop.
  • Encephalitis Avstralia - lat. Is endemic to Australia, New Zealand and the surrounding area. During a seasonal outbreak, mortality reaches 20-50%). In Australia, natural foci are supported by wild birds (herons) and mosquitoes of the genus Culex. The disease is accompanied by fever, headache, meningial syndrome, often paralysis. To date, specific means of prevention and treatment of the disease have not been developed. Apply only pathogenetic and symptomatic remedies.
  • ribavirin is the only chemotherapeutic agent that has some positive effect on infections caused by (+) RNA-containing viruses.
  • ribavirin is a relatively toxic agent that often causes anemia. Its main feature is prolonged deposition in red blood cells. As a result, traces of ribavirine are detected even 6 months after the end of the course of therapy. The teratogenic effects of ribavirin are also mentioned.
  • glutaryl histamine can be used as a non-toxic antiviral agent for infections caused by viruses belonging to the genera Enterovirus and Flavivirus (without limitation listed).
  • the present invention relates to an agent for the treatment and / or prophylaxis of diseases caused by (+) RNA viruses belonging to the genus enteroviruses or the genus flaviviruses, which is glutaryl histamine, which corresponds to the following formula
  • Glutaryl histamine according to the invention is administered in solid dosage form.
  • the invention further encompasses a method for the prevention and treatment of diseases caused by (+) RNA-containing viruses belonging to the genus enteroviruses or the genus flaviviruses, comprising administering to the patient an effective amount of glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a virus belonging to the enterovirus family can be selected from the group consisting of rhinoviruses, Coxsackie viruses and type 71 enterovirus.
  • a virus belonging to the flavivirus family can be selected from the group comprising West Nile virus, dengue virus, tick-borne encephalitis virus, St. Louis encephalitis virus, Murray Valley encephalitis virus and yellow fever virus.
  • the dose of glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be about 0.1-30 mg / kg body weight of the patient. In this case, a single dose of glutaryl histamine can be approximately 100 mg.
  • the preferred duration of glutaryl histamine is from 5 days to 12 months.
  • prophylaxis or treatment of exacerbations of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis and cystic fibrosis caused by rhinovirus is carried out.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition for treating diseases caused by (+) RNA-containing viruses belonging to the genus enteroviruses or the genus flaviviruses containing an effective amount of glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An effective amount of glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 0.1-30 mg / kg body weight.
  • the dose of glutaryl histamine can be 100 mg with the introduction of 1 time per day.
  • the invention also relates to a kit for treating diseases caused by (+) RNA-containing viruses belonging to the genus enteroviruses or the genus flaviviruses, comprising the composition of the invention and instructions for its use.
  • the invention relates to the use of glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by (+) RNA-containing viruses belonging to the genus enteroviruses or the genus flaviviruses.
  • the invention also includes the use of glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of diseases caused by (+) RNA viruses belonging to the genus enteroviruses or the genus flaviviruses.
  • glutaryl histamine in the present invention its salts with alkali and alkaline earth metals, preferably sodium, potassium, lithium salts, can be used. Glutaryl histamine or its salts are administered in an effective amount that provides the desired therapeutic result.
  • Glutaryl histamine or its salts can be administered to a patient in doses ranging from OD to 30 mg / kg of a person’s body weight per day, preferably in doses from 0.3 to 1.5 mg / kg, one or more times per day.
  • the specific dose for each particular patient will depend on many factors, such as age, body weight, gender, general health status and diet of the patient, time and method of administering the drug, its rate of excretion from the body, and the severity of the disease in the individual being treated.
  • compositions of the present invention contain glutaryl histamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount effective to achieve the desired result, and can be formulated in unit dosage forms (e.g., in solid, semi-solid or liquid forms) containing glutaryl histamine or its salt as active ingredient in a mixture with a carrier or excipient suitable for intramuscular, intravenous, oral, sublingual, inhalation, intranasal, intrarectal wow and transdermal application.
  • the active ingredient may be included in the composition along with commonly used non-toxic pharmaceutically acceptable carriers suitable for the manufacture of solutions, tablets, pills, capsules, dragees, suppositories, emulsions, suspensions, ointments, gels, plasters and any other dosage forms.
  • Various substances can be used as fillers, such as saccharides, for example glucose, lactose or sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose derivatives and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium acid phosphate; as a binder component, starch paste, for example, corn, wheat, rice, potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone can be used.
  • disintegrating agents such as the aforementioned starches and carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate.
  • Optional additives such as flow control agents and lubricants such as silica, talc, stearic acid and its salts such as magnesium stearate or calcium stearate and / or propylene glycol can be used.
  • additives As additives, stabilizers, thickeners, colorants and perfumes can also be used.
  • hydrocarbon ointment bases such as white and yellow petroleum jelly (Vaselinum album, Vaselinum flavum), liquid paraffin (Oleum Vaselini), white and liquid ointment (Unguentum album, Unguentum flavum), and as additives for giving more dense consistency - such as paraffin wax and wax; absorbent ointment bases such as hydrophilic petrolatum (Vaselinum hydrophylicum), lanolin (Lanolinum), cold cream (Unguentum leniens); ointment bases washable with water, such as hydrophilic ointment (Unguentum hydrophylum); water-soluble ointment bases, such as polyethylene glycol ointment (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), bentonite bases and others.
  • absorbent ointment bases such as hydrophilic petrolatum (Vaselinum hydrophylicum), lanolin (Lanolinum), cold cream (
  • methyl cellulose sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol or polyethylene oxide, carbopol can be used.
  • water-insoluble bases such as cocoa butter can be used; bases soluble in water or miscible with water, such as gelatin-glycerol or polyethylene oxide; combined bases - soap-glycerin.
  • the amount of active ingredient used in combination with a carrier may vary depending on the recipient being treated, on the particular route of administration of the drug.
  • glutaryl histamine or its salts when using glutaryl histamine or its salts in the form of solutions for injection, the content of the active agent in them is 0.1-5%.
  • a 0.9% sodium chloride solution can be used, distilled water, novocaine solution for injection, Ringer's solution, glucose solution, specific additives for dissolution.
  • glutaryl histamine or its salts When glutaryl histamine or its salts are introduced into the body in the form of tablets and suppositories, their amount is 10-300 mg per standard dosage form.
  • Dosage forms of the present invention are prepared according to standard procedures, such as, for example, mixing, granulating, dragee forming, dissolving and lyophilization processes.
  • HRV specificity was monitored by polymerase chain reaction (PCR), Real-time PCR (AmpliSens, Russia) and two-round PCR with specific RNA primers isolated using Ribo-sorb from Amplisens from a suspension of lungs and trachea of infected HRV mice .
  • mice Work with mice was carried out according to the instructions for working with laboratory animals. Before the study, animals were quarantined for 5 days. Animals received a standard diet and were kept in equivalent conditions. The mice in the experiments were divided into groups of 10 animals each.
  • Glutaryl histamine was administered orally 1 time per day, starting 12 hours after infection with HRV mice for 3 consecutive days. Mice of the control group were injected with saline under the same conditions.
  • Glutaryl histamine was administered at a dose of 15 and 30 mg / kg.
  • RNA of the virus was identified in PCR.
  • the titer was expressed as the inverse of the virus dilution, in which HRV RNA was determined (log / ml is presented as the average value of log ⁇ t).
  • the efficacy of glutaryl histamine was evaluated by suppressing the reproduction of the virus in the lungs 48 and 72 hours after infection with the HRV virus.
  • the criteria for evaluating the effectiveness of glutaryl histamine in vivo were the reduction of virus accumulation in the lungs, determined by the infectious titer in a Hela cell culture and directly in mouse lung suspensions by PCR.
  • the present example shows the possibility of using glutaryl histamine as an effective antiviral agent that specifically reduces the reproduction of human rhinovirus.
  • the main criteria for assessing in vivo efficacy were indicators of the protection of laboratory animals from death and the average life time of animals in the group.
  • mice were infected subcutaneously at a dose of 10 LD 50 .
  • Glutaryl histamine was administered orally according to the following schemes: prophylaxis - at a dose of 5 mg / kg for 4 days before infection once a day and 1 hour before infection; at a dose of 30 mg / kg once 1 time per week; treatment - at a dose of 5 mg / kg 24 hours after infection and then for 7 days; at a dose of 30 mg / kg 1 time per day 24 and 48 hours after infection, then 15 mg / kg 1 time after 72, 96 and 120 hours,
  • TBE tick-borne encephalitis virus
  • Glutaryl histamine was administered orally at a dose of 5 mg / kg: as a preventive measure (5 days before infection daily once a day); according to the treatment-and-prophylactic regimen (5 days before infection, within 7 days after infection, daily once a day); according to the treatment regimen (24 hours after infection, within 7 days, daily 1 time per day).
  • the preventive regimen at a dose of 30 mg / kg once 1 time per week.
  • the treatment regimen at a dose of 30 mg / kg once a day 24 and 48 hours after infection, then 15 mg / kg once every 72, 96 and 120 hours.
  • Ribavirin was used as a reference drug - according to the emergency prevention scheme at a dose of 20 mg / kg.
  • the research results presented in table 5 indicate that the greatest antiviral efficacy of glutaryl histamine was detected when it was used according to a treatment and prophylactic regimen. It is shown that the protection against death is 40%, the increase in the index of the CSF is 4.2 days. When used according to therapeutic or prophylactic regimens, the protective efficacy of glutaryl histamine was 35%.
  • the protective efficacy of glutaryl histamine at a dose of 30 mg / kg against the experimental form of tick-borne encephalitis in white mice with a single application 144 hours before infection was 30.0%, and the lengthening of the average life time of animals was 3.1 days.
  • glutaryl histamine in relation to the experimental form of tick-borne encephalitis effectively protects against the death of infected animals.
  • Glutaryl histamine was administered orally according to the following schemes: prophylaxis - at a dose of 5 mg / kg for 4 days before infection once a day and 1 hour before infection; at a dose of 30 mg / kg once 1 time per week; treatment - at a dose of 5 mg / kg 24 hours after infection and then for 7 days; at a dose of 30 mg / kg once a day after 24 and 48 hours; then 15 mg / kg once a day 72, 96 and 120 hours after infection. Observation of infected animals was carried out for 21 days. The study of bioassay was carried out on the 5th day after infection.
  • glutaryl histamine against dengue fever effectively inhibits virus replication in infected animals.
  • the experiment was performed on white mice males weighing 6-7 g.
  • Animals were infected with the virus intramuscularly in a volume of 0.1 ml / mouse.
  • mice were injected with saline as a placebo.
  • saline as a placebo.
  • intact animals were used, in the amount of 14 mice, which were kept under the same conditions as the experimental groups in a separate room.
  • mice 4 groups of 14 mice each were formed. Animals of the first group received glugarylhistamine at a dose of 30 mg / kg body weight, the second group received glugaryl histamine at a dose of 3 mg / kg, the third group received glutaryl histamine at a dose of 0.3 mg / kg, and the fourth control group received physiological saline.
  • the drugs were administered orally, 1 time per day, for 5 days (the first injection - 24 hours after infection). Observation of the animals was carried out for 20 days, during which time the animals were weighed and recorded daily.
  • mice infected with the virus and not receiving glutaryl histamine death began on the 7th day after infection, by the 9th day 78.6% of the mice died.
  • the average life expectancy in the control group was 10.0 days.
  • Glutaryl histamine had a significant protective effect against experimental coxavirus infection, reducing animal death and increasing the average life span of animals.
  • Dosage forms of glutaryl histamine for use in accordance with the present invention are obtained according to standard procedures, such as, for example, mixing, granulating, dragee formation, dissolution and lyophilization.
  • a tablet form is prepared using the following Ingredients:
  • the components are mixed and compressed to form tablets weighing 300 mg each.
  • Lactose milk sugar
  • potato starch colloidal silicon dioxide (Aerosil)
  • magnesium stearate - to obtain a capsule mass of 220 mg
  • the above ingredients are mixed, granulated, granules are placed in hard gelatin capsules in an amount of 220 mg.
  • composition of 1 solution for injection As a solvent in the preparation of a solution for injection, 0.9% sodium chloride solution, distilled water, novocaine solution. Release form - ampoules, bottles, syringe tubes, “insert”. Composition of 1 solution for injection:

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

СПОСОБ И СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ
ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ (+)РНК-СОДЕРЖАЩИМИ ВИРУСАМИ
Область техники
Данное изобретение относится к медицине, в частности, к применению глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых (+)РНК-содержащими вирусами.
Уровень техники
Вирусные инфекции являются огромной проблемой для здравоохранения. Количество лицензированных антивирусных препаратов в отношении большинства опасных и особо опасных вирусных инфекций не разработаны, а существующие нередко являются токсичными для человека или обладают недостаточной эффективностью. Большинство существующих или находящихся в разработке препаратов действуют через специфическое взаимодействие с определенными вирусными белками. Такие препараты имеют ограниченный спектр действия и способствуют быстрому появлению резистентных вариантов вирусов. В системе классификации вирусов по Балтимору к IV классу относятся , вирусы, содержащие одноцепочечную (+)РНК. К этому классу принадлежат представители рода энтеровирусов из семейства пикорнавирусов и рода флавивирусов из семейства флавивирусов.
Перечисленные группы вирусов выработали эффективную стратегию подавления антивирусных программ клетки. Столь агрессивная стратегия подавления системы клеточной противовирусной защиты приводит к высокой контагиозности и патогенности данных групп вирусов, подтверждаемой списком заболеваний, вызываемых представителями рода энтеровирусов (полиомиелит, вирусный ринит (риновирусная простуда), инфекция, вызванная энтеровирусом 71) и представителями рода флавивирусов (желтая лихорадка, лихорадки Западного Нила и денге, клещевого энцефалита, энцефалита Сент-Луис, энцефалита долины Муррей).
Среди представителей рода энтеровирусов в настоящее время наибольшую проблему составляют человеческие риновирусы. Риновирусы вызывают у человека и животных воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, размножаясь в клетках слизистой оболочки носоглотки. Риновирусы ответственны за как минимум 80% простудных заболеваний. Помимо огромного экономического ущерба (20 млн человек/часов в США ежегодно), риновирусные инфекции вызывают большое количество осложнений, таких как синусит и воспаление среднего уха и часто обнаруживаются при вирусологическом обследовании детей, больных пневмонией. Также у детей-астматиков риновирусная инфекция является причиной обострения в 80% случаев. У взрослых, риновирусы могут вызывать как обострение астмы, так и хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита, муковисцидоза и были изолированы у больных пневмонией при иммунодефицитных состояниях.
В связи с тем, что существует более 100 антигенных разновидностей риновирусов, создание эффективной вакцины не представляется возможным (Palmenberg, А. С; Spiro, D; Kuzmickas, R; Wang, S; Djikeng, A; Rathe, JA; Fraser- Liggett, CM; Liggett, SB (2009). "Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution". Science 324 (5923): 55-9. doi: 10.1126/science.l l65557. PMID 19213880.). Кроме того, не существует эффективного химиотерапевтического средства для лечения риновирусной инфекции.
Энтеровирус типа 71 (EV71) был впервые выделен в 1970-1972 гг. от больных асептическим менингитом и больного энцефалитом в Калифорнии. Важно отметить, что в тяжелых случаях вирус приводит к развитию неврологических нарушений, таких как менингит, паралич и энцефалит. Вирус распространяется в условиях антисанитарии. При заражении вирусом EV71 поднимается температура, появляется сыпь на коже рук и ног, на ладонях, стопах, отек конечностей, возникают язвы в ротовой полости. В тяжелой форме энтеровирус может привести к летальному исходу. Как отмечается, энтеровирус- 71 - один из наиболее «тяжелых» из общего числа энтеровирусов человека. Этот вирус может вызывать крупные вспышки с летальными исходами. За последние 40 лет зарегистрировано 3 волны вспышек этой инфекции: в 1969-1978 годах в США, Австралии, Болгарии, Японии, в 1985-1991 годах - Гонконг, Бразилия, Тайвань и в 1996-2006 годах - Малайзия, Канада, Китай, Вьетнам, Япония. Например, в 1998 году на Тайване было зарегистрировано почти полтора миллиона случаев заболеваний, вызванных энтеровирусом-71 , 78 человек скончались. В 2006-2007 годах вспышки и отдельные случаи энтеровируса-71 имели место в Индии, Таиланде, Китае, Малайзии, Брунее, Японии. Вакцины против энтеровируса-71 не существует, а неспецифическая терапия не разработана.
Коксакивирусная инфекция (HCXV) представляет собой большую группу заболеваний, характеризующихся выраженным клиническим полиморфизмом. Манифестация Коксакивирусной инфекции может выражаться менингитом, параличами, острыми респираторными расстройствами, пневмонией, геморрагическим конъюнктивитом, миокардитом, гепатитом, диабетом и другими синдромами. В соответствии с современной классификацией вирусов - энтеровирусы человека в составе рода Enterovirus разделены на пять видов (14): 1) полиовирус; 2) энтеровирус человека А; 3) энтеровирус человека В; 4) энтеровирус человека С; 5) энтеровирус человека D. Различные серотипы вируса Коксаки вошли в следующие виды энтеровирусов: энтеровирус человека А (Коксаки А2-8, 10, 12, 14; 16); энтеровирус человека В (Коксаки А9, Коксаки В1- 6); энтеровирус человека С (Коксаки А1, 11, 13, 15, 17-22, 24).
Вирусы Коксаки, как и другие энтеровирусы человека, распространены повсеместно на земном шаре. Для стран умеренного климата характерен максимум их циркуляции в летне-осенний сезон. Вирусы обладают высокой степенью инвазивности, что обусловливает их быстрое распространение в человеческой популяции. Вирусы Коксаки часто являются причиной «внезапного» возникновения вспышек в организованных детских коллективах, больницах, наблюдается также внутрисемейное распространение инфекции. В эпидемиологии Коксакивирусной и других энтеровирусных инфекций человека важную роль играет высокий уровень изменчивости вирусного генома. Следствием этого является способность тех или иных серотипов вызывать в определенных обстоятельствах различную патологию. С другой стороны, один и тот же клинический синдром может быть обусловлен разными серотипами и разными видами энтеровирусов. В результате генетической изменчивости, селекции и быстрого распространения измененных вирусов возникают крупные вспышки заболеваний, в этиологии которых ранее данные вирусы не принимали участия, либо их циркуляция не наблюдалась в течение длительного времени. Первичное размножение вируса Коксаки происходит в лимфоидной ткани носоглотки и кишечника. Он вызывает локальные поражения, выражающиеся симптоматикой ОРЗ, герпангины, фарингита и др. В глотке вирус определяется до 7-х суток, а с фекалиями он экскретируется 3-4 нед (при иммунодефицитах— несколько лет). Вслед за первичным размножением наступает стадия виремии, в результате которой возбудитель проникает в органы-мишени. Для вирусов Коксаки это могут быть головной и спиной мозг, мягкие мозговые оболочки, верхние дыхательные пути, легкие, сердце, печень, кожа и др. Вирусы Коксаки В могут вызывать тяжелые генерализованные патологические процессы у новорожденных. При этом в сердце, головном и спином мозге, печени, почках возникают очаги некрозов. Вирусы вызывают развитие следующих клинических синдромов: серозный менингит (Коксаки А2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, Коксаки В1-6); острое системное заболевание детей с миокардитом и менингоэнцефалитом (Коксаки В 1-5); параличи (Коксаки А1, 2, 5, 7, 8, 9, 21, Коксаки В2-5); герпангина (Коксаки А2, 3, 4, 5, 6, 8, 10); острый фарингит (Коксаки А10, 21); контагиозный насморк (Коксаки А21 , 24); поражение верхних дыхательных путей и пневмония (Коксаки А9, 16, Коксаки В2-5) (16); перикардит, миокардит (Коксаки В 1-5); гепатит (Коксаки А4, 9, 20, Коксаки В5); диарея новорожденных и детей младшего возраста (Коксаки А18, 20, 21 , 24); острый геморрагический конъюнктивит (Коксаки А24); ящуроподобное заболевание (Коксаки А5, 10, 16); экзантема (Коксаки А4, 5, 6, 9, 16); плевродиния (Коксаки ВЗ, 5); сыпь (Коксаки В5); лихорадка (Коксаки В 1-6). Для лечения Коксакивирусной инфекции специфические химиотерапевтические препараты отсутствуют. Осуществляется патогенетическая и симптоматическая терапия, зависящая от клинической формы болезни.
Род флавивирусов включает более 100 вирусов, из которых 2/3 связаны с членистоногими переносчиками вирусов, патогенных для человека. Эти вирусы вызывают различные заболевания от эфемерной лихорадки до геморрагической лихорадки и энцефалитов.
Лихорадка Западного Нила (синонимы: западно-нильский энцефалит, энцефалит Западного Нила; West-Nile encephalitis - англ.; Encephalitis Nili occidentalis - лат.) - вирусное заболевание, характеризующееся лихорадкой, менингитом, системным поражением слизистых оболочек и лимфатических узлов. Инфекция передается человеку с укусами кровососущих насекомых, чаще всего - комаров рода кулекс (Culex pipiens). Лихорадка Западного Нила широко распространена в Северной Африке, странах Средиземноморья, а также в Индии и Индонезии. Природные очаги лихорадки существуют на территории Азербайджана, Армении, Казахстана, Молдавии, Туркмении, Таджикистана, а также Астраханской и Волгоградской областей России. Flavivirus— род вирусов, передающихся преимущественно членистоногими (клещами и комарами). С 1999 года лихорадка распространилась по всей территории США. Согласно данным Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC), по состоянию на 21 августа 2012 г. в 38 штатах отмечено 1118 случаев заражения, 41 человек погибли, из них 200 случаев и 10 погибших - только в Далласе и его окрестностях.
Лихорадка денге (синонимы: костоломная лихорадка, суставная лихорадка, лихорадка жирафов, пятидневная лихорадка, семидневная лихорадка, финиковая болезнь; dengue - англ., dengue-awn-нем., франц., исп.; dangy-fever, breakbonefever - лат.; denguero - итал.) - вирусное заболевание, широко распространенное в тропических и субтропических регионах. Иногда встречается и в зонах умеренного климата. Так, серьезные вспышки заболеваемости отмечались в Техасе в 1922 п и в Греции в 1927 г. Последняя эпидемия в США была зарегистрирована в середине 1940-х годов. Лихорадка денге проявляется через 5-6 дней после заражения. Характеризуется внезапным повышением температуры, которое продолжается 5-7 дней, головной болью, сильной болью в суставах и мышцах, иногда сыпью. За этим следует период физического истощения и депрессии длительностью не менее недели. Вирусы-возбудители лихорадки денге очень близки к вирусам желтой лихорадки и почти повсеместно переносятся тем же видом комаров (в основном Aedes aegypti), что и вирус желтой лихорадки. Выявлено четыре близких серотипа вируса денге. Заражение каждым из них оставляет после себя достаточно прочный иммунитет, но он практически не распространяется на другие серотипы. В 1950-х годах в Юго-Восточной Азии были зарегистрированы две крайне тяжелые формы заболевания: геморрагическая лихорадка денге и шоковый синдром денге. Они вызывали у маленьких детей прострацию и смерть, причем число смертельных случаев было очень велико. Причины столь тяжелого течения болезни остаются неясными. Возможно, мутации некоторых штаммов вируса денге привели к образованию более патогенных форм. Не исключено также, что имело место повторное, в течение короткого срока, заражение другими серотипами вируса, что привело к нарушению иммунных механизмов. Специфических средств лечения лихорадки денге не существует. При геморрагической лихорадке и шоковом синдроме используют кортико стероиды и антибиотики, но их эффективность не доказана. В случаях шокового синдрома рекомендуются меры по поддержанию водного баланса организма и применение средств, увеличивающих объем плазмы. Продолжается разработка вакцин против лихорадки денге, но пока без определенных результатов. Более того, если будет доказано, что развитие тяжелых геморрагических и шоковых синдромов обусловлено сенсибилизацией (повышением чувствительности) иммунной системы, то сама целесообразность иммунизирующей вакцинации окажется сомнительной.
Клещевой энцефалит (весеннее-летний, таежный, русский, дальневосточный; tick-borne encephalitis- англ.; Encephalitis ocarina- лат.) - природно-очаговая трансмиссивная (передающаяся клещами) вирусная инфекция, характеризующаяся преимущественным поражением центральной нервной системы. Инкубационный период заболевания длится 7-14 суток, возможно дольше. Обычно начинается с лихорадки и миалгии, которые длятся 2-4 суток. Полагают, что этот период соответствует вирусемии. Затем на несколько дней наступает кратковременная ремиссия, после чего возникает вторая волна лихорадки и появляются менингеальные симптомы. Спектр клинических проявлений этой стадии болезни довольно широк - от серозного менингита, свойственного относительно молодым людям, до тяжелейшего энцефалита с комой, эпилептическими припадками, тремором и двигательными нарушениями, длящегося 7-10 суток. Поражение спинного и продолговатого мозга чревато параличом дыхательных мышц и мышц плечевого пояса. Большинство больных выздоравливают, но иногда остаются тяжелые неврологические дефекты. Этиотропного лечения этой инфекции не существует. Выпускаются эффективные инактивированные вакцины против клещевого энцефалита с солями алюминия в качестве адъюванта. Вакцина против клещевого энцефалита австрийского производства обеспечивает противовирусный иммунитет, если ее вводить дважды с интервалом 0,5-3 мес. Остальные вакцины примерно столь же эффективны. В редких случаях вакцинация осложняется синдромом Гийена-Барре, поэтому она показана только людям, проживающим в природных очагах или посещающим их в весенне-летний период. В природных очагах инфицировано от 0,2 до 4,0% клещей, поэтому в случае обнаружения на теле присосавшихся клещей встает вопрос об экстренной иммунопрофилактике. Можно незамедлительно прибегнуть к введению иммуноглобулина против клещевого энцефалита, однако у многих людей существуют противопоказания к его введению в силу наличия проявлений аллергических реакций организма.
Заболевание энцефалит Сент-Луис (Saint-Lois encephalitis - анг.; Encephalitis Americana - лат.) эндемично для большей территории США, Мексики, Аргентины, Суринама, стран Карибского бассейна, Колумбии, юга Канады. Во время вспышки заболевание охватывает от сотен до тысячи человек с 15-30% летальностью. В Северной Америке природные очаги поддерживаются дикими птицами и комарами рода Culex. Начало заболевание внезапное, с лихорадкой, тошнотой, рвотой, головной болью, менингиальным синдромом. Затем появляется атаксия, нарушение речи, непроизвольное мочеиспускание, спутанность сознания, тремор. Возможное молниеносное течение. В 5% случаев развиваются остаточные изменения ЦНС. До настоящего времени специфических средств профилактики и лечения заболевания не разработаны. Попытки разработать вакцину не увенчались успехом. Так, применение формолвакцины из мозга зараженных мышей создает у привитых людей лишь кратковременный иммунитет. Применяют лишь патогенетические и симптоматические средства.
Заболевание энцефалит долины Муррей (Murray Valley encephalitis - англ.;
Encephalitis Avstralia - лат.) эндемично для территории Австралии, Новой Зеландии и окружающей территории. Во время сезонной вспышки летальность достигает 20-50%). В Австралии природные очаги поддерживаются дикими птицами (цаплями) и комарами рода Culex. Заболевание сопровождается лихорадкой, головной болью, менингиальным синдромом, нередко параличами. До настоящего времени специфических средств профилактики и лечения заболевания не разработаны. Применяют лишь патогенетические и симптоматические средства.
Следует отметить, что единственным хи иотерапевтическим средством, оказывающим некоторый положительный эффект при инфекциях, вызываемых (+)РНК-содержащими вирусами, является рибавирин. Однако рибавирин является относительно токсичным средством, часто вызывающим анемию. Основной его особенностью является длительное депонирование в эритроцитах. В результате, следы рибавирйна обнаруживаются даже через 6 месяцев после окончания курса терапии. Упоминается также о тератогенном действии рибавирйна.
Раскрытие изобретения
Авторами изобретения неожиданно обнаружено, что глутарилгистамин может использоваться в качестве нетоксичного противовирусного средства при инфекциях, вызываемых вирусами, относящимися к родам энтеровирус и флавивирус (без ограничения перечисленными).
С учетом изложенного, настоящее изобретение относится к средству для лечения и/или профилактики заболеваний, вызываемых (+)РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов или роду флавивирусов, представляющему собой глутарилгистамин, который соответствует следующей формуле
Figure imgf000009_0001
Глутарилгистамин, согласно изобретению, вводится в твердой лекарственной форме.
Изобретение далее охватывает способ профилактики и лечения заболеваний, вызываемых (+)РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов или роду флавивирусов, предусматривающий введение пациенту эффективного количества глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли.
Вирус, принадлежащий семейству энтеровирусов, может быть выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71. Вирус, принадлежащий к семейству флавивирусов, может быть выбран из группы, включающей вирус Западного Нила, вирус денге, вирус клещевого энцефалита, вирус энцефалита Сент-Луис, вирус энцефалита долины Муррей и вирус желтой лихорадки. Доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли может составлять приблизительно 0,1-30 мг/кг массы тела пациента. При этом разовая доза глутарилгистамина может составлять приблизительно 100 мг. Предпочтительная длительность приема глутарилгистамина составляет от 5 дней до 12 месяцев. В одном из вариантов изобретения, осуществляют профилактику или лечение обострений астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом.
Далее, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызываемых (+)РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов или роду флавивирусов, содержащей эффективное количество глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли. Эффективное количество глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, составляет 0,1-30 мг/кг массы тела. При этом доза глутарилгистамина может составлять 100 мг при введении 1 раз в день.
Изобретение также относится к набору для лечения заболеваний, вызываемых (+)РНК -содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов или роду флавивирусов, включающему композицию по изобретению и инструкции по ее применению.
Кроме этого, изобретение относится к применению глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызываемых (+)РНК-содержащими вирусами, принадлежащими к роду энтеровирусов или роду флавивирусов. Изобретение также включает применение глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболеваний, вызываемых (+)РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов или роду флавивирусов.
В качестве фармацевтически приемлемых солей глутарилгистамина в настоящем изобретении могут быть использованы его соли с щелочными и щелочноземельными металлами, предпочтительно натриевая, калиевая, литиевая соли. Глутарилгистамин или его соли вводят в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.
Глутарилгистамин или его соли могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от ОД до 30 мг/кг веса тела человека в день, предпочтительно в дозах от 0,3 до 1,5 мг/кг один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, таких как возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат глутарилгистамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих глутарилгистамин или его соль в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного, интраназального, интраректального и трансдермального применения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, суппозиториев, эмульсий, суспензий, мазей, гелей, пластырей и любых других лекарственных форм.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция; в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропил енгликоль.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции - такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens); мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum); водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.
В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол.
В качестве основы для суппозитория могут быть использованы основы, не растворимые в воде, такие как масло какао; основы, растворимые в воде или смешиваемые с водой, такие как желатино-глицериновые или полиэтиленоксидные; комбинированные основы - мыльно-глицериновые.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании глутарилгистамина или его солей в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет 0,1-5%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм глутарилгистамина или его солей в виде таблеток и суппозиториев их количество составляет 10-300 мг на стандартную лекарственную форму.
Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирования драже, растворения и лиофилизации.
Следует отметить, что при длительном применении глутарилгистамина или его солей в терапевтических дозах и в дозах, на порядок превышающих терапевтические, не выявлено отрицательных побочных действий.
Осуществление изобретения
Далее приведено детальное описание экспериментальных примеров, подтверждающих эффективность глутарилгистамина для профилактики и лечения заболеваний в соответствии с данным изобретением, где приведенные примеры не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1
Противовирусное действие глутарилгистамина в отношении риновируса человека на экспериментальной модели in vivo
Для проведения исследований был использован штамм риновируса человека (HRV 1В), предварительно адаптированный к размножению в легких у мышей.
Специфичность HRV контролировали путем постановки полимеразной цепной реакции (ПЦР), Real-time ПЦР (АмплиСенс, Россия) и двухраундовой ПЦР со специфическими праймерами с РНК, выделенной с помощью «Рибо-сорб» производства «Амплисенс» из суспензии легких и трахеи зараженных HRV мышей.
Белых мышей Balb/c, самцов, весом 8-10 г заражали вируссодержащим материалом интраназально, под легким эфирным наркозом в объеме 0,05 мл/мышь.
Работу с мышами проводили согласно инструкциям по работе с лабораторными животными. Перед исследованием животных подвергали 5- дневному карантину. Животные получали стандартный рацион питания и содержались в равноценных условиях. Мышей в опытах распределяли в группы по 10 животных в каждой.
Глутарилгистамин вводили перорально 1 раз в сутки, начиная через 12 часов после инфицирования мышей HRV в течение 3 последующих дней. Мышам контрольной группы вводили в тех же условиях физраствор.
Глутарилгистамин вводили в дозе 15 и 30 мг/кг.
Для определения инфекционного титра HRV в суспензиях трахеи и легких мышей через 48 и 72 часа после инфицирования, исследовали 10% суспензии индивидуально от каждой особи серией 10-кратных разведений на культуре клеток Hela. Результат учитывали в ПЦР через 2 суток инкубации при 33°С.
Для каждого разведения изучаемой пробы использовали четыре лунки планшета для которых вычисляли среднее значение титра вируса. За титр вируса принимали то наибольшее разведение супернатанта зараженной культуры, в котором идентифицировалась РНК вируса в ПЦР. Титр выражали обратным значением разведения вируса, в котором определяли РНК HRV (lg/мл представлен как среднее значение lg ± т).
Статистический анализ результатов проведен с применением ПО Microsoft
Excel
Эффективность глутарилгистамина оценивали по подавлению репродукции вируса в легких через 48 и 72 часа после инфицирования вирусом HRV.
Критериями оценки эффективности глутарилгистамина in vivo являлись снижение накопления вируса в легких, определяемое по инфекционному титру в культуре клеток Hela и непосредственно в суспензиях легких мышей методом ПЦР.
Результаты определения инфекционной активности HRV в суспензиях легких мышей на культуре клеток Hela представлены в таблице 1.
Титрование суспензии легких зараженных HRV мышей показало, что вирус размножается в легких, достигая через 48 часов максимального значения 4,1 lg, а через 72 часа значения 3,2 lg в контрольных группах. Применение глутарилгистамина приводило к достаточно выраженному снижению инфекционной активности HRV на 2,6 и 2,2 lg соответственно, при использовании глутарилгистамина в дозе 30 мг/кг.
При изучении эффективности глутарилгистамина в отношении HRV инфекции у мышей по подавлению и- активности вируса непосредственно в суспензиях легких методом ПЦР получены аналогичные результаты. При проведении ПЦР в реальном времени зафиксировано значительное снижение количества копий вирусной РНК через 48 и 72 часа после инфицирования - от 10 до 100 раз в группах мышей, которым вводили глутарилгистамин, по сравнению с контрольными группами.
Таким образом, в настоящем примере показана возможность использования глутарилгистамина в качестве эффективного противовирусного средства, специфически снижающего репродукцию риновируса человека.
Таблица 1
Инфекционный титр вируса HRV в легких мышей на 48 и 72 часа
Всего Инфекционный Подавление Р животных в титр вируса в репродукции
Препарат
каждой легких lg вируса
группе (п) TCID50 (A lg )
Глутарилгистамин 0,01
10 2,8±0,4 1,3
15 мг/кг (48 ч)
Глутарилгистамин 0,00
10 1,5±0,3 2,6
30 мг/кг (48 ч) 1
Физиологический
10 4,1 ±0,4
раствор (48 ч )
Глутарилгистамин
10 2,1 ±0,3 1,1
15 мг/кг (72 ч)
Глутарилгистамин 0,01
10 1 ,0±0,3 2,2
30 мг/кг (72 ч)
Физиологический
10 3,2±0,4
раствор (72 ч ) Пример 2
Изучение эффективности глутарилгистамина в отношении экспериментальной формы лихорадки Западного Нила СЛЭШ
В работе использовали вирус западного Нила, штамм EglOl . Наблюдение за инфицированными животными проводили в течение 21 суток. При этом контролировали их гибель, оценивали показатель среднего времени жизни белых мышей в опытной и контрольных группах.
Основными критериями оценки эффективности in vivo являлись показатели защиты лабораторных животных от гибели и среднее время жизни животных в группе.
Для оценки протективной эффективности глутарилгистамина белых мышей инфицировали подкожно в дозе 10ЛД50. Глутарилгистамин вводили перорально по следующим схемам: профилактика - в дозе 5 мг/кг в течение 4 суток до инфицирования раз в день и за 1 ч до инфицирования; в дозе 30 мг/кг однократно 1 раз в неделю; лечение - в дозе 5 мг/кг через 24 ч после инфицирования и далее в течение 7 суток; в дозе 30 мг/кг 1 раз в сутки через 24 и 48 ч после инфицирования, затем 15 мг/кг 1 раз через 72, 96 и 120 ч,
Результаты оценки эффективности, представленные в таблице 2, свидетельствуют о том, что глутарилгистамин эффективно защищает инфицированных мышей от гибели при применении его по профилактической и лечебной схемам в дозе 5 мг/кг. Защита от гибели составила 42,9% и 37,8 соответственно. При этом наблюдали значительное (на 4,2 и 2,8 суток, соответственно) увеличение показателя времени жизни животных в группе.
Таблица 2
Результаты изучения эффективности глутарилгистамина в отношении экспериментальной формы лихорадки Западного Нила у белых мышей
Figure imgf000017_0001
При второй профилактической схеме (таблица 3) защитная эффективность глутарилгистамина в дозе 30 мг/кг в отношении экспериментальной формы лихорадки Западного Нила у белых мышей при однократном применении за 144 ч до заражения составила 40,0%, а удлинение среднего времени жизни животных - 3,7 суток.
Таблица 3
Результаты оценки профилактической эффективности глутарилгистамина в отношении экспериментальной формы лихорадки Западного Нила у белых мышей при однократном применении до заражения
Figure imgf000018_0001
Результаты оценки эффективности глутарилгистамина, представленные в таблице 4, свидетельствуют о том, что средство эффективно защищает инфицированных мышей от гибели при применении его по лечебной схеме (2 дня по 30 мг/кг ежедневно однократно, затем 3 суток по 15 мг/кг ежедневно однократно). Защита от гибели составила 50,0%, а увеличение показателя времени жизни животных в группе составило 3,5 суток. Препарат сравнения рибавирин защищал от гибели 50% животных при профилактике в дозе 20 мг/кг. Следует отметить, что при лечебной схеме защитная эффективность рибавирина составила всего 10,0%.
Таким образом, глутарилгистамин в отношении экспериментальной формы лихорадки западного Нила (ЛЗН) эффективно защищает от гибели инфицированных животных. Таблица 4
Результаты оценки лечебной эффективности глутарилгистамина в отношении экспериментальной формы лихорадки Западного Нила у белых мышей
Figure imgf000019_0001
Пример 3
Изучение эффективности глутарилгистамина в отношении экспериментальной формы вируса клещевого энцефалита (КЭ)
Оценку эффективности глутарилгистамина в отношении экспериментальной формы КЭ проводили с использованием белых мышей массой 9-10 г, подкожно инфицированных вирусом КЭ, штамм Софьин, в дозе 30ЛД50. Глутарилгистамин вводили перорально в дозе 5 мг/кг: по профилактической схеме (за 5 суток до инфицирования, ежедневно один раз в сутки); по лечебно- профилактической схеме (за 5 суток до инфицирования, в течение 7 суток после инфицирования, ежедневно один раз в сутки); по лечебной схеме (через 24 ч после инфицирования, в течение 7 суток, ежедневно 1 раз в сутки). По профилактической схеме в дозе 30 мг/кг однократно 1 раз в неделю. По лечебной схеме в дозе 30 мг/кг 1 раз в сутки через 24 и 48 ч после инфицирования, затем 15 мг/кг 1 раз через 72, 96 и 120 ч.
В качестве референс-препарата использован рибавирин - по схеме экстренной профилактики в дозе 20 мг/кг. Результаты исследований, представленные в таблице 5, свидетельствуют о том, что наибольшая противовирусная эффективность глутарилгистамина выявлена при применении его по лечебно-профилактической схеме. Показано, что защита от гибели составляет 40%, увеличение показателя СВЖ - 4,2 суток. При применении по лечебной или профилактической схемам защитная эффективность глутарилгистамина составила 35%.
Таблица 5
Результаты изучения эффективности глутарилгистамина в отношении
экспериментальной формы КЭ у белых мышей
Figure imgf000020_0001
«-» - введение лекарственного средства до инфицирования;
«+» - введение лекарственного средства после инфицирования
При второй профилактической схеме (таблица 6) защитная эффективность глутарилгистамина в дозе 30 мг/кг в отношении экспериментальной формы клещевого энцефалита у белых мышей при однократном применении за 144 ч до заражения составила 30,0%, а удлинение среднего времени жизни животных - 3,1 суток.
Таблица 6
Результаты оценки профилактической эффективности глутарилгистамина в дозе 30 мг/кг в отношении экспериментальной формы клещевого энцефалита у белых мышей при однократном применении до заражения
Figure imgf000021_0001
Результаты оценки эффективности, представленные в таблице 7, свидетельствуют о том, что глутарилгистамин эффективно защищает инфицированных мышей от гибели при применении его по лечебной схеме (2 дня по 30 мг/кг ежедневно однократно, затем 3 суток по 15 мг/кг ежедневно однократно). Защита от гибели составила 40,0%, а увеличение показателя времени жизни животных в группе составило 3,2 суток. Следует отметить, что при лечебной схеме защитная эффективность рибавирина составила всего 15,0%.
Таким образом, глутарилгистамин в отношении экспериментальной формы клещевого энцефалита эффективно защищает от гибели инфицированных животных.
Таблица 7
Результаты оценки лечебной эффективности глутарилгистамина в дозе 30/15 мг/кг в отношении экспериментальной формы клещевого энцефалита у белых мышей
Схема введения
Лекарственное СВЖ, Удлинение Защита от лекарственного
средство сутки СВЖ, сутки гибели, % средства
Глутарил-
+24ч,+48ч,+72ч,+96ч, 10,1 3,2 40,0 гистамин
+120ч
Рибавирин 7,2 0,3 15,0 Контроль дозы вируса (без препарата) 6,9
Контроль стада 21 ,0
Пример 4
Изучение эффективности глутарилгистамина в отношении экспериментальной формы лихорадки денге
Для оценки противовирусной активности белых мышей инфицировали интрацеребрально вирусом лихорадки денге. Глутарилгистамин вводили перорально по следующим схемам: профилактика - в дозе 5 мг/кг в течение 4 суток до инфицирования раз в день и за 1 ч до инфицирования; в дозе 30 мг/кг однократно 1 раз в неделю; лечение - в дозе 5 мг/кг через 24 ч после инфицирования и далее в течение 7 суток; в дозе 30 мг/кг 1 раз в сутки через 24 и 48 ч; затем 15 мг/кг 1 раз в сутки через 72, 96 и 120 ч после инфицирования. Наблюдение за инфицированными животными проводили в течение 21 суток. Изучение биопроб осуществляли на 5 сутки после заражения.
Результаты оценки эффективности, представленные в таблице 8, свидетельствуют о том, что глутарилгистамин эффективно подавляет размножение вируса денге в крови .белых мышей при применении его по профилактической и лечебной схемам в дозе 5 мг/кг. Коэффициент ингибирования накопления вируса составил 95,5%.
Таблица 8
Результаты изучения эффективности подавления размножения вируса денге в крови интрацеребрально инфицированных белых мышей в дозе 5 мг/кг в Отношении экспериментальной формы лихорадки денге у белых мышей
Коэффициент
Уровень Снижение
ингибирова накопления уровня
Препарат Схема ния
вируса в крови, накопления
накопления lgBOE/мл вируса, lg
вируса, %
Глутарилгиста -96ч,-72ч,-48ч,-24ч,
5,0 1 ,6 95,5 мин -1ч
+24ч,+48ч,+72ч,+96 4,8 1,8 98,6 ч,+120ч,+144ч,+168
ч
Контроль дозы вируса (без препарата) 6,6
Результаты оценки эффективности, представленные в таблице 9, свидетельствуют о том, что глутарилгистамин эффективно подавляет размножение вируса денге в крови белых м шей при применении его по лечебной схеме (2 дня по 30 мг/кг ежедневно однократно, затем 3 суток по 15 мг/кг ежедневно однократно). Коэффициент ингибирования накопления вируса составил 99,6 %. Следует отметить, что при лечебной схеме коэффициент подавления размножения вируса в крови животных для рибавирина составил лишь 83,4%.
Таким образом, глутарилгистамин в отношении лихорадки денге эффективно подавляет репликацию вируса у инфицированных животных.
Таблица 9
Результаты изучения эффективности подавления размножения вируса денге в крови интрацеребрально инфицированных белых мышей в дозе 30/15 мг/кг в отношении экспериментальной формы лихорадки денге у белых мышей.
Figure imgf000023_0001
Пример 5
Противовирусное действие глутарилгистамина в отношении вируса Коксаки Для проведения исследований был использован трипсинзависимый штамм HCXV, предварительно адаптированный и вызывающий гибель мышей от коксакивирусной инфекции.
Эксперимент проводили на белых мышах самцах, весом 6-7 г.
Животных инфицировали вирусом внутримышечно в объеме 0,1 мл/мышь.
В опыте использовали дозу для заражения I OLD50, вызывающую 70-80% летальность у мышей.
О способности глутарилгистамина оказывать лечебный эффект судили по гибели инфицированных вирусом HCXV мышей в опытной группе по сравнению с группой животных, не получавших лечение.
Исследуемые препараты и плацебо вводили животным перорально по лечебной схеме. В качестве плацебо мышам вводили физиологический раствор. В качестве отрицательного контроля использовали интактных животных, в количестве 14 мышей, которые содержались в тех же условиях, что и опытные группы в отдельном помещении.
Для проведения эксперимента было сформировано 4 группы по 14 мышей в каждой. Животные первой группы получали глугарилгистамин в дозе 30 мг/кг массы тела, второй группы - глугарилгистамин в дозе 3 мг/кг, третьей группы - глутарилгистамин в дозе 0,3 мг/кг, четвертой контрольной группы - физиологический раствор. Препараты вводили перорально, 1 раз в сутки, в течение 5 дней (первое введение - через 24 часа после инфицирования). Наблюдение за животными осуществляли на протяжении 20 дней, срока в течение которого ежедневно взвешивали и регистрировали смертность животных.
В ходе опыта по определению эффективности глутарилгистамина при HCXV вирусной инфекции у животных случаев неспецифической смертности в контрольной группе интактных животных не зарегистрировано. Таблица 10
Защитная эффективность глутарилгистамина в отношении HCXV
Figure imgf000025_0001
Результаты опыта показали, что в группе мышей, зараженных вирусом и не получавших глутарилгистамин, гибель началась на 7 день после заражения, к 9 дню погибло 78,6 % мышей. Средняя продолжительность жизни в группе контроля составила 10,0 дней.
Глутарилгистамин оказал достоверное защитное действие в отношении экспериментальной коксакивирусной инфекции, снижая гибель животных и увеличивая среднюю продолжительность жизни животных.
Высокая противовирусная активность глутарилгистамина, описанная в примере свидетельствует о том, что он может быть использован в качестве эффективного лекарственного средства при HCXV энтеровирусных инфекциях.
Пример 6
Изготовление лекарственных форм глутарилгистамина
Лекарственные формы глутарилгистамина для использования в соответствии с настоящим изобретением получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.
Таблетированная форма
Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты:
Глутарилгистамин или его фармацевтически
1 -100 мг приемлемая соль
Крахмал картофельный 20-50 мг
Магния стеарат 3 мг
Аэросил 1 мг
Лактоза до 300 мг
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 300 мг каждая.
Желатиновые капсулы
Глутарилгистамин или его соль— 90 мг,
Лактоза (сахар молочный), крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат - до получения массы содержимого капсулы 220 мг
Указанные выше ингредиенты смешивают, гранулируют, гранулы помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве 220 мг.
Суппозитории
Пример состава суппозитория:
Глутарилгистамин или его фармацевтически
1-100 мг приемлемая соль
Масло какао количество, необходимое для получения суппозитория
При необходимости возможно изготовление ректальных, вагинальных и уретральных суппозиториев с соответствующими наполнителями.
Раствор для инъекций
Пример 1 состава раствора для инъекций:
Глутарилгистамин или его фармацевтически
1-100 мг
приемлемая соль
Вода для инъекций 2 мл
В качестве растворителя при приготовлении раствора для инъекций могут быть использованы - 0,9% раствор натрия хлорида, дистиллированная вода, раствор новокаина. Форма выпуска - ампулы, флаконы, шприц-тюбики, «insert». Состав 1 раствора для инъекций:
Глутарилгистамин или его соль - 100 мг
Вода дистиллированная - 5 мл
В качестве растворителя при приготовлении раствора для инъекций могут быть использованы - 0,9% раствор натрия хлорида, изотонический фосфатный буфер, HEPES. Форма выпуска - ампулы, флаконы, шприц -тюбики, «insert».
Возможно изготовление различных лекарственных форм для инъекций - стерильных растворов, стерильных порошков и таблеток.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ профилактики или лечения заболеваний, вызываемых (+)РНК- содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов или роду флавивирусов, включающий введение пациенту эффективного количества глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п. 1, где вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71.
3. Способ по п. 1 , где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической рбструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом.
4. Способ по п. 1, где вирус, принадлежащий роду флавивирусов, выбран из группы, включающей вирус Западного Нила, вирус денге, вирус клещевого энцефалита, вирус энцефалита Сент-Луис, вирус энцефалита долины Муррей и вирус желтой лихорадки.
5. Способ по п. 1 , где глутарилгистамин вводится в твердой лекарственной форме.
6. Способ по п. 1 , где доза глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0, 1-10 мг/кг массы тела.
7. Способ по п. 1, где разовая доза глутарилгистамина составляет 100 мг. 8. Способ по п. 1, где длительность приема глутарилгистамина составляет от 5 дней до 12 месяцев.
9. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых (+)РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов или роду флавивирусов, содержащая эффективное количество глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Композиция по п. 9, в которой эффективное количество глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-10 мг/кг массы тела.
11. Композиция по п. 9, где доза глутарилгистамина составляет 100 мг при введении 1 раз в день.
12. Композиция по п. 9, где вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа
71.
13. Композиция по п. 9, где вирус, принадлежащий роду флавивирусов, выбран из группы, включающей вирус Западного Нила, вирус денге, вирус клещевого энцефалита, вирус энцефалита Сент-Луис, вирус энцефалита долины Муррей и вирус желтой лихорадки.
14. Композиция по п. 9, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом.
15. Набор для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых (+)РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов или роду флавивирусов, включающий композицию по любому из п. п. 9-14 и инструкции по ее применению.
16. Набор по п. 15, где вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71.
17. Набор по п. 15, где вирус, принадлежащий роду флавивирусов, выбран из группы, включающей вирус Западного Нила, вирус денге, вирус клещевого энцефалита, вирус энцефалита Сент-Луис, вирус энцефалита долины Муррей и вирус желтой лихорадки.
18. Набор по п. 15, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом.
19. Применение глутарилгистамина или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых (+)РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов или роду флавивирусов.
20. Применение по п. 19, где вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71.
21. Применение по п. 19, где вирус, принадлежащий роду флавивирусов, выбран из группы, включающей вирус Западного Нила, вирус денге, вирус клещевого энцефалита, вирус энцефалита Сент-Луис, вирус энцефалита долины Муррей и вирус желтой лихорадки.
22. Применение по п. 19, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом.
PCT/RU2013/000751 2012-08-30 2013-08-29 Способ и средство для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) рнк-содержащими вирусами Ceased WO2014035297A1 (ru)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13833080.8A EP2893936B1 (en) 2012-08-30 2013-08-29 Glutaryl histamine for the treatment and prophylaxis of diseases caused by (+)rna-containing viruses
LTEP13833080.8T LT2893936T (lt) 2012-08-30 2013-08-29 Glutarilo histaminas, skirtas ligų, sukeltų (+)rna turinčiais virusais, gydymui ir profilaktikai
JP2015529749A JP6328638B2 (ja) 2012-08-30 2013-08-29 （＋）ｒｎａ含有ウイルスによって引き起こされる疾患の処置または予防のための方法および薬剤
US14/424,860 US9820970B2 (en) 2012-08-30 2013-08-29 Method and agent for the treatment and prophylaxis of diseases caused by (+)RNA-containing viruses
PL13833080T PL2893936T3 (pl) 2012-08-30 2013-08-29 Glutarylohistamina do leczenia i profilaktyki chorób spowodowanych wirusami zawierającymi (+) rna
ES13833080.8T ES2667342T3 (es) 2012-08-30 2013-08-29 Glutaril histamina para el tratamiento y profilaxis de la enfermedad causada por virus que contienen ARN (+)
HK15110781.5A HK1210025B (en) 2012-08-30 2013-08-29 Method and agent for the treatment and prophylaxis of diseases caused by (+)rna-containing viruses
CA2883908A CA2883908C (en) 2012-08-30 2013-08-29 Method and agent for the treatment and prophylaxis of diseases caused by (+)rna-containing viruses
EA201590460A EA028541B1 (ru) 2012-08-30 2013-08-29 Способ лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+)рнк-содержащими вирусами
DK13833080.8T DK2893936T3 (en) 2012-08-30 2013-08-29 Glutaryl histamine for the treatment and prevention of diseases caused by (+) - RNA-containing viruses
CN201380051087.9A CN104684569B (zh) 2012-08-30 2013-08-29 用于治疗和预防由含有(+)rna之病毒引起的疾病的方法和药剂
SI201331011T SI2893936T1 (en) 2012-08-30 2013-08-29 Glutaryl histamine for the treatment and prophylaxis of diseases caused by viruses containing (+) RNA
CY20181100465T CY1120158T1 (el) 2012-08-30 2018-05-03 Γλουταρυλο ισταμινη για την αγωγη και προφυλαξη παθησεων προκαλουμενων απο ιους που περιεχουν (+)rna

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012137097 2012-08-30
RU2012137097/15A RU2518314C2 (ru) 2012-08-30 2012-08-30 Способ и средство активации irf-3 для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) phk-содержащими вирусами

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014035297A1 true WO2014035297A1 (ru) 2014-03-06

Family

ID=50183972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2013/000751 Ceased WO2014035297A1 (ru) 2012-08-30 2013-08-29 Способ и средство для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) рнк-содержащими вирусами

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9820970B2 (ru)
EP (1) EP2893936B1 (ru)
JP (1) JP6328638B2 (ru)
CN (1) CN104684569B (ru)
CA (1) CA2883908C (ru)
CY (1) CY1120158T1 (ru)
DK (1) DK2893936T3 (ru)
EA (1) EA028541B1 (ru)
ES (1) ES2667342T3 (ru)
HU (1) HUE036805T2 (ru)
LT (1) LT2893936T (ru)
PL (1) PL2893936T3 (ru)
PT (1) PT2893936T (ru)
RU (1) RU2518314C2 (ru)
SI (1) SI2893936T1 (ru)
WO (1) WO2014035297A1 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160128416A (ko) * 2014-03-12 2016-11-07 오브셰스트보 에스 오그라니첸노이 오트베트스트벤노스티주 “파름엔터프라지즈” 아미드 화합물, 그의 제조방법, 및 rna 함유 및/또는 dna 함유 바이러스에 의해 유발된 질환, 및 동반 질환의 예방 및 치료제로서의 용도
RU2744854C1 (ru) * 2020-02-11 2021-03-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви
RU2770518C2 (ru) * 2020-02-11 2022-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви
RU2770521C2 (ru) * 2020-02-11 2022-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9504673B2 (en) * 2009-05-21 2016-11-29 LTD “Valenta-Intellekt” Agent for the prophylaxis and treatment of highly pathogenic infectious diseases
RU2746692C1 (ru) * 2020-04-14 2021-04-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
CN114984030A (zh) * 2022-06-23 2022-09-02 中国人民解放军海军军医大学 利巴韦林在制备抗蜱传脑炎病毒药物中的应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001103A2 (en) * 1997-07-04 1999-01-14 Vladimir Evgenievich Nebolsin Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
RU2191594C1 (ru) * 2001-04-03 2002-10-27 Григорян Седа Суреновна Средство и способ повышения резистентности к инфекции
US20030003075A1 (en) * 1997-10-13 2003-01-02 Hayashi Norio Ameliorant for hepatitis C therapeutic effect and application thereof
EA003856B1 (ru) * 1998-04-30 2003-10-30 Агурон Фармасьютикалз, Инк. Антипикорнавирусные композиции, их получение и применение
EP1369120A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-10 National Health Research Institutes Treatment of flavivirus infection
WO2008036003A1 (fr) * 2006-09-19 2008-03-27 Vladimir Evgenievich Nebolsin Composition pharmaceutique à inhaler
US20120129908A1 (en) * 2009-05-21 2012-05-24 Vladimir Evgenievich Nebolsin Agent For The Prophylaxis And Treatment Of Highly Pathogenic Infectious Diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7605138B2 (en) * 2002-07-03 2009-10-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
RU2335495C2 (ru) * 2005-06-15 2008-10-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" N-ацильные производные аминокислот, их фармацевтически приемлевые соли, фармацевтическая композиция и применение в качестве гиполипидемических средств
RU2496512C1 (ru) * 2012-03-14 2013-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Способ лечения вирусного гепатита с

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001103A2 (en) * 1997-07-04 1999-01-14 Vladimir Evgenievich Nebolsin Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition
US20030003075A1 (en) * 1997-10-13 2003-01-02 Hayashi Norio Ameliorant for hepatitis C therapeutic effect and application thereof
EA003856B1 (ru) * 1998-04-30 2003-10-30 Агурон Фармасьютикалз, Инк. Антипикорнавирусные композиции, их получение и применение
RU2191594C1 (ru) * 2001-04-03 2002-10-27 Григорян Седа Суреновна Средство и способ повышения резистентности к инфекции
EP1369120A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-10 National Health Research Institutes Treatment of flavivirus infection
WO2008036003A1 (fr) * 2006-09-19 2008-03-27 Vladimir Evgenievich Nebolsin Composition pharmaceutique à inhaler
US20120129908A1 (en) * 2009-05-21 2012-05-24 Vladimir Evgenievich Nebolsin Agent For The Prophylaxis And Treatment Of Highly Pathogenic Infectious Diseases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PALMENBERG, A. C; SPIRO, D; KUZMICKAS, R; WANG, S; DJIKENG, A; RATHE, JA; FRASER-LIGGETT, CM; LIGGETT, SB: "Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution", SCIENCE, vol. 324, no. 5923, 2009, pages 55 - 9, XP055118758, DOI: doi:10.1126/science.1165557
See also references of EP2893936A4

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160128416A (ko) * 2014-03-12 2016-11-07 오브셰스트보 에스 오그라니첸노이 오트베트스트벤노스티주 “파름엔터프라지즈” 아미드 화합물, 그의 제조방법, 및 rna 함유 및/또는 dna 함유 바이러스에 의해 유발된 질환, 및 동반 질환의 예방 및 치료제로서의 용도
CN106459144A (zh) * 2014-03-12 2017-02-22 制药有限责任公司 酰胺化合物及其产生方法和用途
EP3118211A4 (en) * 2014-03-12 2017-11-08 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstennostiyu "Pharmenterprises" Amide compounds and methods for the production and use thereof
CN109288837A (zh) * 2014-03-12 2019-02-01 制药有限责任公司 酰胺化合物及作为治疗预防含rna和/或含dna病毒所致疾病及伴随疾病之药剂的用途
CN109288837B (zh) * 2014-03-12 2021-04-30 制药有限责任公司 酰胺化合物及作为治疗预防含rna和/或含dna病毒所致疾病及伴随疾病之药剂的用途
KR102410255B1 (ko) * 2014-03-12 2022-06-20 오브셰스트보 에스 오그라니첸노이 오트베트스트벤노스티주 “파름엔터프라지즈” 아미드 화합물, 그의 제조방법, 및 rna 함유 및/또는 dna 함유 바이러스에 의해 유발된 질환, 및 동반 질환의 예방 및 치료제로서의 용도
IL247704B (en) * 2014-03-12 2022-07-01 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu Pharmenterprises Amide compounds, methods for preparation, and use thereof as agents for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna-containing viruses, and concomitant diseases
RU2744854C1 (ru) * 2020-02-11 2021-03-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви
RU2770518C2 (ru) * 2020-02-11 2022-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви
RU2770521C2 (ru) * 2020-02-11 2022-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви

Also Published As

Publication number Publication date
EA201590460A1 (ru) 2015-06-30
CN104684569B (zh) 2018-03-02
JP2015526513A (ja) 2015-09-10
JP6328638B2 (ja) 2018-05-23
US20150209330A1 (en) 2015-07-30
CA2883908A1 (en) 2014-03-06
LT2893936T (lt) 2018-06-25
DK2893936T3 (en) 2018-05-28
EP2893936B1 (en) 2018-04-04
HUE036805T2 (hu) 2018-07-30
EA028541B1 (ru) 2017-11-30
CA2883908C (en) 2019-06-04
RU2518314C2 (ru) 2014-06-10
EP2893936A1 (en) 2015-07-15
CN104684569A (zh) 2015-06-03
CY1120158T1 (el) 2018-12-12
EP2893936A4 (en) 2016-03-16
HK1210025A1 (en) 2016-04-15
PT2893936T (pt) 2018-05-02
RU2012137097A (ru) 2014-03-10
PL2893936T3 (pl) 2018-09-28
ES2667342T3 (es) 2018-05-10
SI2893936T1 (en) 2018-07-31
US9820970B2 (en) 2017-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2870729T3 (en) PROCEDURE FOR SUPPORTING THIRD PARTY APPLICATIONS IN AN INSTANT MESSAGING SYSTEM AND SYSTEM USING THE SAME
RU2518314C2 (ru) Способ и средство активации irf-3 для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) phk-содержащими вирусами
US20210346376A1 (en) Use of favipiravir in treatment of coronavirus infection
KR101706624B1 (ko) 고병원성 감염성 질환의 예방 및 치료제
Rotbart Antiviral therapy for enteroviruses and rhinoviruses
EA035439B1 (ru) Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк- и/или днк-содержащими вирусами, и сопутствующих заболеваний
CN112261946B (zh) 一种广谱抗肠道病毒的多肽及其应用
CN110237074A (zh) 贝尼地平在制备预防和/或治疗布尼亚病毒感染性疾病药物中的应用
RU2738885C1 (ru) Противо-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир
Nikunjkumar et al. Ribavirin as a curative and prophylactic agent against foot and mouth disease virus infection in C57BL/6 suckling and adult mice model
CN110452886A (zh) 一种柯萨奇cva4病毒株及其应用
TWI767903B (zh) 用於治療茲卡病毒感染之方法及組合物
HK1210025B (en) Method and agent for the treatment and prophylaxis of diseases caused by (+)rna-containing viruses
US10864210B2 (en) Composition and combined medication method for treating enterovirus infection
CN111317739A (zh) 依托红霉素在制备特异性抑制病毒感染的药物中的用途
CN113350361B (zh) 组合物在制备抗布尼亚病毒或者SARS-CoV-2病毒药物中的用途
KR20230118410A (ko) SARS-CoV-2 및 변이체 바이러스 감염 예방 및 치료용 조성물
WO2017202789A1 (en) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of filovirus infections
Yang et al. Norovirus: Clinical Findings and Pharmaceutical Developments
Oxford et al. Specific antiviral therapy of respiratory viruses
CN119679768A (zh) 根皮素在制备治疗或预防猪囊膜病毒感染药物或饲料添加剂中的应用
CN113398120A (zh) 阿比多尔在制备预防或治疗SARS-CoV-2病毒所致疾病的药物中的用途
CN117503776A (zh) 一种药物组合物及其用途
Evans Development of an Animal Model for Enterovirus for Evaluation D68 for Screening of Antiviral Therapies
Rabbani et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Review on Transmission, Clinical Presentations, Treatments and Vaccines

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13833080

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2883908

Country of ref document: CA

Ref document number: 2015529749

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14424860

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201590460

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013833080

Country of ref document: EP