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WO2014030204A1 - 薬物含有中空粒子 - Google Patents

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WO2014030204A1
WO2014030204A1 PCT/JP2012/071016 JP2012071016W WO2014030204A1 WO 2014030204 A1 WO2014030204 A1 WO 2014030204A1 JP 2012071016 W JP2012071016 W JP 2012071016W WO 2014030204 A1 WO2014030204 A1 WO 2014030204A1
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WO
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polymer
particles
drug
particle
particle size
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP2012/071016
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English (en)
French (fr)
Inventor
光昭 木挽
落合　康
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to EP20203011.0A priority patent/EP3791867A1/en
Priority to PCT/JP2013/072227 priority patent/WO2014030656A1/ja
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Priority to JP2014531644A priority patent/JP5841257B2/ja
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    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus

Definitions

  • the present invention relates to a hollow particle containing a drug, specifically, a hollow particle containing a drug as a main component.
  • drugs alone or drugs and other formulation ingredients are mixed and granulated to produce drug-containing particles, which are then mixed with other ingredients and other granules. Or is mixed with other ingredients or further granulated, etc., and tableted into tablets, granules, or capsules filled into capsules.
  • the drug-containing particles themselves are given desired functionality such as enteric solubility, gastric solubility, On top of that, it was necessary to perform a process capable of providing a desired function.
  • desired functionality such as enteric solubility, gastric solubility,
  • the drug-containing particle loses its function in the tableting process. It must be strong enough not to break.
  • a general fluidized bed granulator including a rolling fluidized bed granulator, a Wurster fluidized bed granulator, etc.
  • a composite fluidized bed with a sizing / pulverizing mechanism Using a granulator, etc., coating the drug alone or a mixture of drugs and other additives with functional additives such as enteric and gastric solubility, or pre-manufactured drug-containing particles
  • functional additives such as enteric and gastric solubility, or pre-manufactured drug-containing particles
  • the strength of the drug-containing particles coated by this method is generally low and brittle, and the shape is polynuclear, so that there are many irregularities on the surface, resulting in low fluidity.
  • Other methods include a method of coating the core particles with a drug or a drug-containing composition to produce drug-containing particles, and further coating with a functional additive.
  • a method of coating the core particles with a drug or a drug-containing composition to produce drug-containing particles and further coating with a functional additive.
  • the working time becomes very long and the cost becomes high.
  • the drug layer and the functional additive layer are laminated on the core particle, there is a problem that the particle size of the drug-containing particle is increased.
  • Patent Document 1 a solution of a binder is added to a mixture containing an excipient powder having a property of retaining a solvent and a drug powder for the purpose of subsequent coating for controlled release, and high speed rolling is performed.
  • a method for producing spherical fine particles having an average particle diameter of 200 ⁇ m or less, characterized by granulating, is disclosed. According to this method, it is described that coating or the like needs to be performed afterwards in order to provide release control functionality.
  • Patent Document 2 discloses a method for producing mononuclear particles. Specifically, for a granular material obtained by dropping an aqueous solution containing a drug and / or binder as an active ingredient into liquid nitrogen, an excipient or / and a drug are added in a fluid bed granulator. A method is described in which hollow spherical particles are produced by mixing powders that may be contained at a temperature equal to or higher than the thawing temperature of ice, or adhering coexisting powders while thawing and granulating while flowing.
  • the description relating to the manufacturing apparatus in this patent document may be as long as it is an apparatus capable of uniformly mixing powder and frozen granular material without applying a large impact during granulation.
  • the large impact refers to an impact that does not break the granulated product.
  • a granular material is produced by dropping it into liquid nitrogen, and the powder is adhered thereto, so that the size is 0.5 mm to 10 mm due to the size of the ice granular material.
  • water-soluble polymers can be used for granulation. Describes that it is necessary to perform coating or the like.
  • the present inventors have mixed drug powder and a polymer, in particular, a polymer having a desired functionality, and granulated with stirring while spraying a solvent capable of dissolving the polymer. It is possible to efficiently produce drug-containing particles having sufficient particle strength and capable of exhibiting polymer functions such as good disintegration of the particles and elution control at a desired site by a very simple means.
  • the present invention has been completed. And it discovered that this particle
  • the present invention relates to the following.
  • Particles having a hollow structure containing a drug and a polymer and having a hollow volume ratio of 4% to 50% with respect to the total volume of the particles (hereinafter referred to as “the drug-containing particles of the present invention”) Called).
  • the particles according to [1] above, wherein the particles have an average particle diameter of 5 to 1000 ⁇ m.
  • the particle according to any one of [1] to [3] above, wherein the content of the drug per 100% by weight of the particle is 0.1 to 96% by weight.
  • [5] The particle according to any one of [1] to [4] above, wherein the polymer content per 100% by weight of the particle is 4 to 50% by weight.
  • the polymer is at least one or two or more selected from the group consisting of a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer, an enteric polymer, a gastric polymer, and a biodegradable polymer.
  • [7] The particles according to [6] above, wherein the polymer comprises a water-soluble polymer.
  • the water-soluble polymer is methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolyvidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer From the group consisting of a combination, vinyl acetate / vinyl pyrrolidone copolymer, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer, pregelatinized starch, dextrin, dextran, pullulan, alginic acid, gelatin, pectin, and one or a mixture of two or more thereof.
  • the water-insoluble polymer is selected from the group consisting of ethyl cellulose, cellulose acetate, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, vinyl acetate resin, and one or a mixture of two or more thereof.
  • Enteric polymer is hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, dry methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid-n-butyl acrylate Particles according to [6] or [8] above, selected from the group consisting of copolymers and one or a mixture of two or more thereof.
  • the other additive is selected from the group consisting of an excipient, a binder, a sweetener, a corrigent, a flavoring agent, a fragrance, a fluidizing agent, an antistatic agent, a coloring agent, and a coating agent.
  • the particles according to [14]. [16] The particle according to any one of [1] to [15] above, wherein the particle has an aspect ratio of 1.0 to 1.5. [17] The particle according to any one of [1] to [16] above, wherein the particle strength of the particle is 4.0 MPa or more. [18] A pharmaceutical composition comprising the particles according to any one of [1] to [17] above.
  • the average particle size of the polymer in the powdery mixture is at least 5 times the average particle size of the drug and / or other additive (preferably drug and other additive).
  • the other additive is selected from the group consisting of an excipient, a binder, a sweetener, a corrigent / flavorant, a fragrance, a fluidizing agent, an antistatic agent, a colorant, and a coating agent. 24] or [25].
  • the drug-containing particles of the present invention have sufficient strength, processing such as tableting and coating can be easily performed.
  • the polymer to be added can have a desired functionality (for example, fast disintegrating property, fast dissolving property, enteric property, gastric solubility, sustained release property, bitterness mask, etc.), it can be more easily applied to a preparation.
  • the drug can be absorbed at a desired site for a desired time, and a preparation having a desired medicinal effect can be provided.
  • the particle size and particle size distribution width of the drug-containing particles can be arbitrarily controlled, so that it is possible to easily produce particles according to the purpose.
  • the drug-containing particles of the present invention can produce particles containing a high content of the drug by increasing the proportion of the drug, so that the formulation can be miniaturized and lead to improvement in the dosage of the formulation.
  • the sphericity is high, poor fluidity of drugs can be improved, capsules can be accurately filled even in small quantities with any particle size and particle size distribution width, and the homogeneity of the particles Even if a small amount is filled into capsules, the quality of each capsule is unlikely to vary, and in the initial clinical development of pharmaceuticals, it is easy to use any dose when providing a preparation with greatly different doses. It is possible to supply.
  • grains of this invention have a hollow, the moving speed in a digestive tract can be changed by changing the ratio of the hollow. Furthermore, since the particle density can be appropriately controlled, mixing uniformity is improved when tableting by mixing the particles of the present invention with other additives.
  • FIG. 1-1 is an electron micrograph showing the appearance of Compound A 90% spherical particles in Example 1-1.
  • FIG. 1-2 is an electron micrograph showing the appearance of Compound B 90% spherical particles in Example 1-2.
  • FIG. 1-3 is an electron micrograph showing the appearance of Compound C 90% spherical particles in Example 1-3.
  • FIG. 1-4 is an electron micrograph showing the appearance of Compound D 90% spherical particles in Example 1-4.
  • FIG. 1-5 is an electron micrograph showing the appearance of Compound E 90% spherical particles in Example 1-5.
  • FIG. 1-6 is an electron micrograph showing the appearance of Compound F 90% spherical particles in Example 1-6.
  • FIG. 1-7 is an electron micrograph showing a cross section of the 90% spherical particle of Compound A in Example 1-1.
  • FIG. 1-8 is an electron micrograph showing a cross section of the 90% spherical particle of Compound B in Example 1-2.
  • FIG. 1-9 is an electron micrograph showing a cross section of the compound C 90% spherical particle in Example 1-3.
  • FIG. 1-10 is an electron micrograph showing a cross section of the compound D 90% spherical particle in Example 1-4.
  • FIG. 1-11 is a graph showing the relationship between the particle size distribution of the polymer (hydroxypropylcellulose) and the particle size distribution of the drug-containing particles in Example 1-6.
  • FIG. 1-7 is an electron micrograph showing a cross section of the 90% spherical particle of Compound A in Example 1-1.
  • FIG. 1-8 is an electron micrograph showing a cross section of the 90% spherical particle of Compound B in Example 1-2.
  • FIG. 1-9 is an electron micrograph
  • FIG. 2-1 is an electron micrograph showing the appearance of Compound A-containing spherical particles in Example 2-1.
  • FIG. 2-2 is an electron micrograph showing the appearance of Compound A-containing spherical particles in Example 2-2.
  • FIG. 2-3 is an electron micrograph showing the appearance of Compound A-containing spherical particles in Example 2-3.
  • FIG. 2-4 is an electron micrograph showing the cross section of the compound A-containing spherical particle in Example 2-1.
  • FIG. 2-5 is an electron micrograph showing the cross section of the compound A-containing spherical particle in Example 2-2.
  • FIG. 2-6 is an electron micrograph showing a cross section of the compound A-containing spherical particle in Example 2-3.
  • FIG. 3 is an X-ray CT image of compound A-containing spherical particles in Example 3-6.
  • FIG. 4 is an electron micrograph showing the cross section of the compound A-containing particles in the tablet in Example 5-3.
  • FIG. 5 is an X-ray CT image of drug-containing particles in Comparative Example 1.
  • the drug-containing particles of the present invention contain a drug and a polymer as essential components.
  • the “average particle diameter” means a cumulative 50% particle diameter D50 in the volume-based measurement of powder particles.
  • the average particle size is measured on a volume basis with a laser diffraction particle size distribution analyzer (for example, SALD-3000J, manufactured by POWREC, Particulate Viewer or Shimadzu Corporation).
  • SALD-3000J laser diffraction particle size distribution analyzer
  • SALD-3000J laser diffraction particle size distribution analyzer
  • any drug or compound can be used regardless of properties such as basic, acidic, amphoteric and neutral, and solubility. Of these, crystallinity is preferable from the viewpoint of stability and ease of handling.
  • the particles of the present invention are effective even when the drug has low solubility.
  • the following water-soluble polymer is used as the polymer, fast-disintegrating and fast-dissolving properties can be exhibited.
  • the smaller the average particle diameter of the drug the smoother the surface the drug-containing particles are obtained. be able to.
  • it is 20 micrometers or less, More preferably, it is 10 micrometers or less, More preferably, it is 5 micrometers or less, Most preferably, it is 3 micrometers or less.
  • the drug may be pulverized to a desired particle size before producing the particles.
  • the pulverization is performed by a conventional method such as pulverization using a fine pulverizer, but may be extremely fine particles (average particle diameter of 1 ⁇ m or less).
  • the content of the drug can be arbitrarily set, but the preferable amount of the drug used is 96% by weight or less, preferably 94% by weight or less, more preferably 92% by weight or less, and still more preferably 100% by weight of the drug-containing particles to be produced. Is 90% by weight or less.
  • 0.1 to 96% by weight per 100% by weight of the particles preferably 0.1 to 95.9% by weight, more preferably 1 to 94% by weight, still more preferably 5 to 92% by weight, Preferably, it is 10 to 90% by weight.
  • particles containing a low content but also particles containing a high content (for example, 50% by weight or more, 70% by weight or more, or 90% by weight or more per 100% by weight of the drug-containing particles) are contained. It is also possible to manufacture. When it is contained at a low content, it can be produced by mixing other additives described below, preferably additives that are not dissolved in a solvent.
  • polymer in the present invention refers to a molecule having a large relative molecular mass and having a structure composed of many repetitions of a molecule having a small relative molecular mass, particularly a functional polymer. Point to.
  • the “molecule having a large relative molecular mass” refers to those having an average molecular weight of usually 1000 or more, preferably 5000 or more, and more preferably 10,000 or more.
  • Examples of functional polymers include water-soluble polymers, water-insoluble polymers, enteric polymers, gastric polymers, and biodegradable polymers such as chitosan used for colon targeting. The polymers may be used alone or in combination of two or more.
  • water-soluble polymer examples include cellulose derivatives such as methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and salts thereof, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolyvidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol / acrylic.
  • Vinyl derivatives Pregelatinized starch, dextrin, dextran, pullulan, alginic acid, gelatin, pectin Emissions, and the like, may be used in combination of one or more kinds thereof.
  • Preferred examples include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, and pregelatinized starch, and more preferred examples include hydroxypropyl cellulose.
  • water-insoluble polymer examples include water-insoluble cellulose ethers such as ethyl cellulose (trade name: etosel) and cellulose acetate, aminoalkyl methacrylate copolymer RS (trade names: Eudragit RL100, Eudragit RLPO, Eudragit RL30D, Eudragit RS100, Eudragit RSPO, Water-insoluble acrylic acid copolymer such as Eudragit RS30D), ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion (trade name: Eudragit NE30D), vinyl acetate resin, and the like. good.
  • water-insoluble cellulose ethers such as ethyl cellulose (trade name: etosel) and cellulose acetate
  • aminoalkyl methacrylate copolymer RS trade names: Eudragit RL100, Eudragit RLPO, Eudragit RL30D, Eudragit RS100, Eudragit
  • ethyl cellulose and aminoalkyl methacrylate copolymer RS are used.
  • a water-insoluble polymer as the polymer, it is possible to impart a function of a bitterness mask for drugs having sustained release properties and bitterness.
  • enteric polymer examples include hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (trade name: AQOAT), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (trade name: HPMCP), methacrylic acid copolymer L (trade name: Eudragit L100), and methacrylic acid copolymer LD ( Trade name: Eudragit L30D-55), dry methacrylic acid copolymer LD (trade name: Eudragit L100-55), methacrylic acid copolymer S (trade name: Eudragit S100), methacrylic acid copolymers such as methacrylic acid-n-butyl acrylate copolymer Etc., and one kind or a mixture of two or more kinds may be used.
  • methacrylic acid copolymer L and dry methacrylic acid copolymer LD examples include hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (trade name: AQOAT), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (trade name: HPMCP), me
  • gastric polymer examples include gastric soluble polyvinyl derivatives such as polyvinyl acetal diethylaminoacetate, gastric soluble acrylic acid copolymers such as aminoalkyl methacrylate copolymer E (trade names: Eudragit E100, Eudragit EPO), and the like. Two or more kinds may be mixed and used. Aminoalkyl methacrylate copolymer E is preferable.
  • the biodegradable polymer is a polymer that can be degraded in vivo.
  • examples thereof include polylactic acid, polyglycolic acid, polycaprolactone and copolymers thereof, collagen, chitin, chitosan and the like, and one kind or a mixture of two or more kinds may be used.
  • Preferable examples include polylactic acid, polyglycolic acid, polycaprolactone and copolymers thereof, gelatin, collagen, chitin, and chitosan.
  • the polymer can be selected according to the purpose.
  • a water-soluble polymer as the polymer, and in order to achieve sustained release of the drug, water is used as the polymer.
  • an insoluble polymer and in order to achieve a bitter mask, it is preferable to use a water-insoluble polymer, an enteric polymer, a gastric polymer, etc.
  • an enteric polymer for rapid elution at, and chitosan or the like is preferably used to achieve colon targeting.
  • two or more kinds of polymers having different functions such as water-soluble polymers and water-insoluble polymers may be mixed and used.
  • the polymer in the present invention is preferably used in a powder state, and an appropriate average particle size or particle size distribution can be selected according to the average particle size or particle size distribution of the target drug-containing particles. it can.
  • an appropriate average particle size or particle size distribution can be selected according to the average particle size or particle size distribution of the target drug-containing particles. it can.
  • it can be used for this invention by using as powder.
  • a polymer powder having a narrow particle size distribution it is preferable to use a polymer powder having a narrow particle size distribution.
  • a polymer powder having a large average particle size it is preferable to use a polymer powder having a large average particle size.
  • a polymer having a small average particle size is used. Preference is given to using powder. This means that, by adjusting the size and particle size distribution of the polymer powder, it is possible to produce drug-containing particles having a particle size distribution according to the purpose.
  • the preferred average particle size of the polymer in the present invention is 0.5 ⁇ m or more, preferably 5 ⁇ m or more. In a preferred embodiment, it is 20 ⁇ m or more, 25 ⁇ m or more, 40 ⁇ m or more, 50 ⁇ m or more.
  • the average particle diameter of the other additives to be described is 5 times or more, preferably 10 times or more.
  • the average particle size of the polymer is usually 5 mm or less.
  • a polymer powder having a certain particle size fraction can be selectively used, for example, by a sieving method. For example, 20-300 ⁇ m, 20-250 ⁇ m, 20-200 ⁇ m, 25-300 ⁇ m, 25-250 ⁇ m, 25-200 ⁇ m, 40-300 ⁇ m, 40-250 ⁇ m, 40-200 ⁇ m, 50-300 ⁇ m, 50-250 ⁇ m, 50-200 ⁇ m A range of polymer powders may be selected and used by further appropriate particle size fractionation.
  • the polymer is not used as a granulation liquid in a solution or suspension state, but is mixed with a drug in the form of powder, and then a solvent is added, for example, granulation while spraying. It is characterized by. However, a part of the polymer or drug may be dissolved and suspended in a solvent as long as the effect of the present invention is exhibited.
  • the amount of the polymer used varies depending on the drug, the amount of other additives, the particle diameter, the strength of the polymer binding force, etc., but usually 4 to 50% by weight per 100% by weight of the drug-containing particles produced, Preferably 4 to 40% by weight, more preferably 6 to 40% by weight or 8 to 40% by weight, still more preferably 10 to 40% by weight, still more preferably 10 to 30% by weight, particularly preferably 10 to 20% by weight. It is used in the range.
  • the drug-containing particles of the present invention are added to a powdery mixture containing a drug (above (i)) and a polymer (above (ii)) by adding a solvent capable of dissolving the polymer, for example, while spraying. It can be manufactured by granulating and drying. As a granulation method, if it has a stirring function, it can select suitably. For example, it can be produced by using agitation granulation method, mixed agitation granulation method, high speed agitation granulation method, high speed agitation agitation granulation method, rolling agitation fluidized bed granulation method, and tumbling granulation method.
  • a stirring granulation method it is preferable to use a stirring granulation method, a mixed stirring granulation method, a high speed stirring granulation method, and a high speed mixing stirring granulation method.
  • a universal mixer manufactured by Shinagawa Kogyo
  • super mixer manufactured by Kawata Co., Ltd.
  • FM mixer manufactured by Nippon Coke Industries Co., Ltd.
  • SPG series Manufactured by Fuji Powder Co., Ltd.
  • vertical granulator for example, FM-VG-05 type, FM-VG-100 type, manufactured by POWREC Co., Ltd.
  • high-speed stirring mixing granulator Pharmamatrix manufactured by Nara Machinery Co., Ltd.
  • High speed mixer manufactured by Fukae Powtech Co., Ltd.
  • granumist manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • new gramachine manufactured by Seishin Enterprise Co., Ltd.
  • triple master manufactured by Shinagawa Kogyo Co., Ltd.
  • the simple fluidized bed granulation method is not preferable because the drying efficiency is too high and the granulation does not proceed.
  • a drying method a method known per se can be appropriately selected. For example, drying by a shelf type dryer or a fluidized bed can be mentioned, and drying by a fluidized bed is preferable from the viewpoint of productivity.
  • the “solvent” means any solvent that is acceptable in the fields of pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, foods, etc., and may be anything as long as it can dissolve the polymer. From the viewpoint of using the drug-containing particles of the present invention as a medicine, a pharmaceutically acceptable solvent is preferable. Such a solvent is appropriately selected according to the kind of drug, polymer, additive, and the like, and several kinds of solvents may be mixed and used.
  • an alcohol solvent for example, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, iso-propyl alcohol, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, etc.
  • Lower alkanol for example, lower alkyl ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • ester solvents for example, lower alkyl esters of acetic acid such as ethyl acetate
  • mixed solvents thereof for example, water, an alcohol solvent (for example, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, iso-propyl alcohol, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, etc.) may be substituted.
  • Lower alkanol for example, lower alkyl ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • ester solvents for example, lower alkyl esters of acetic acid such as ethyl acetate
  • a solvent capable of dissolving the polymer for example, water, a hydroalcoholic solvent, etc.
  • Water or hydrous ethanol can be used particularly preferably.
  • a solvent capable of dissolving the polymer for example, an alcohol solvent, a ketone solvent, an ester solvent, etc.
  • Polymers such as polymers, enteric polymers, chitosan, and the like that can dissolve all the polymers can be used as solvents (for example, alcohol solvents, more specifically ethanol).
  • the amount of the solvent used in the present invention varies depending on the kind and amount of the drug and polymer, but is usually 5 to 60% by weight, preferably 10 to 53% by weight, more preferably 10 to 100% by weight based on 100% by weight of the particles. It is 40% by weight, more preferably 15 to 40% by weight.
  • the addition to the powdery mixture containing the drug and polymer is preferably carried out by spraying.
  • the spraying of the solvent in the present invention may be performed using a spray gun that is usually used during granulation.
  • a spray gun that is usually used during granulation.
  • Specific examples include a needle spray gun (manufactured by Tomita Engineering Co., Ltd.).
  • the drug-containing particles of the present invention may be included as necessary.
  • the addition amount can be appropriately adjusted according to the kind and amount of the drug, polymer and solvent.
  • Other additives can be added to the drug and polymer mixture prior to the addition of the solvent.
  • the other additive is preferably a powder.
  • the average particle size is 20 ⁇ m or less, preferably 10 ⁇ m or less, more preferably 5 ⁇ m or less, more preferably 3 ⁇ m or less, and the average particle size of the drug powder is equal to or less than that. Is preferred.
  • the particle size of the additive is large, desired particles containing the polymer, the drug and the additive cannot be formed, and when the additive is coarse, it is separated from the drug-containing particle of the present invention.
  • the amount of the additive used is not particularly limited, and particles having a higher drug content can be obtained as the additive amount is smaller. Particles with low drug content can be produced by increasing the amount of the additive.
  • the additive by dissolving or dispersing it in a solvent, and when it is dissolved, its average particle size is not particularly limited, but when it is dispersed, it is about the same or less than the average particle size of the additive powder Are preferred.
  • the amount of the other additive in the drug-containing particles of the present invention may be reduced by reducing the amount of the drug, and the content ratio of the drug and the other additive can be arbitrarily set. It is 96% by weight or less, preferably 94% by weight or less, more preferably 92% by weight or less, and still more preferably 90% by weight or less, per 100% by weight of the drug-containing particles to be produced.
  • the amount of other additives in the drug-containing particles of the present invention can be arbitrarily set, but the preferred amount used is 95.9% by weight or less, preferably 94% by weight or less, per 100% by weight of the drug-containing particles produced. More preferably, it is 92 weight% or less, More preferably, it is 90 weight% or less. Specifically, it is 0.1 to 95.9% by weight, preferably 1 to 94% by weight, more preferably 5 to 92% by weight, and further preferably 10 to 80% by weight per 100% by weight of the particles.
  • the additive is not particularly limited as long as it is a commonly used additive. For example, excipients, binders, sweeteners, flavoring agents / flavoring agents, fragrances, fluidizing agents, antistatic agents, A coloring agent, a coating agent, etc. are mentioned.
  • the additive is not particularly limited, but even if the above-mentioned polymer is applicable, if it is not dissolved in the solvent used, it is blended as an additive without exhibiting the function of the polymer of the present invention.
  • the average particle size of the polymer is preferably 5 times or more, preferably 10 times or more the average particle size of the drug and / or other additives.
  • the particle size distribution of the polymer and the particle size distribution of the drug and / or other additives do not overlap.
  • the cumulative 10% particle diameter D10 in the volume-based measurement of the polymer is preferably larger than the cumulative 90% particle diameter D90 of the drug and / or other additives.
  • Drug-containing particle of the present invention The particle of the present invention is characterized in that the inside of the particle has a hollow structure. This “hollow” is different from the state in which there are a large number of voids whose positions are not fixed as in a normal tablet, and is a single, completely independent particle surrounded by the wall of the drug-containing composition.
  • the hole which exists in the center is pointed out, for example, the presence can be confirmed with an electron microscope or an optical microscope.
  • the hollow volume ratio of the drug-containing particles of the present invention to the total volume of the particles is 4% to 50%, preferably 4% to 40%, more preferably 10% to 40%, and even more preferably about 10 to 30%. is there.
  • the hollow volume ratio is obtained by dividing the hollow volume by the volume of the particles.
  • the volume is determined assuming that both the hollow particles and the particles are spherical.
  • the volume of the sphere is determined by calculating the major axis and minor axis of the hollow and the particle at the center of the particle by X-ray CT (Computed Tomography), and assuming the averages as the hollow diameter and the particle diameter, respectively. Is calculated by obtaining.
  • a feature of the drug-containing particles of the present invention is that the size of the particles can be freely adjusted. Accordingly, the average particle size is about 1 to 7000 ⁇ m, preferably about 5 to 1000 ⁇ m, more preferably about 10 to 500 ⁇ m, more preferably about 10 to 400 ⁇ m, still more preferably about 20 to 300 ⁇ m, and particularly preferably about 50 to 300 ⁇ m.
  • the particles can be adjusted.
  • the size of the drug-containing particles can be adjusted by adjusting the average particle size of the polymer as described above.
  • the drug-containing particles of the present invention have a “smooth surface” shape.
  • the smooth surface means that there are no corners and the surface is not uneven. Since the fluidity of the particles to be filled is required at the time of filling the drug-containing particles during tableting, capsule production, etc., it is preferable that the drug-containing particles have a smooth surface. Even when the drug-containing particles are coated to further provide functionality, the drug-containing particles preferably have a smooth surface in order to improve efficiency.
  • Such smoothness of the surface can be measured by, for example, a shape measurement laser microscope VK-X200 (KEYENCE).
  • the “surface is smooth” means that the surface roughness (Ra value) measured by the above-mentioned equipment is 3.5 or less, preferably 2.5 or less, more preferably 1.5 or less. means.
  • the drug-containing particles of the present invention have a spherical shape.
  • “spherical” means that the aspect ratio is 1.0 to 1.5. Preferably it is 1.0 to 1.4, more preferably 1.0 to 1.3. By having this shape, the fluidity at the time of filling the drug-containing particles during tableting, capsule production, etc. is good, and the efficiency is improved when processing such as coating.
  • the “aspect ratio” in the present invention is the ratio of the minor axis to the major axis of a particle, and serves as a standard indicating the sphericity. Such an aspect ratio can be measured by, for example, Millitrack JPA (Nikkiso Co., Ltd.).
  • the “particle size distribution width” in the present invention is determined by the ratio (D90 / D10) of the cumulative 90% particle diameter D90 and the cumulative 10% particle diameter D10 in the volume-based measurement of powder particles.
  • the drug-containing particles of the present invention can easily adjust the particle size distribution by adjusting the particle size of the polymer. For example, a particle group having a narrow particle size distribution width can be produced.
  • the particle size distribution width is measured on a volume basis with a laser diffraction particle size distribution measuring device (Pauleck, Participant Viewer).
  • the width of the particle size distribution is narrow means that the specific particle size distribution width (D90 / D10) is 6.0 or less, preferably 5.0 or less, more preferably 4.0 or less, and even more preferably 3 Means less than or equal to.
  • the “particle strength” in the present invention is calculated by the following formula.
  • Particle strength St [MPa] 2.8 P / ⁇ ⁇ d 2
  • P Destructive testing force of particles [N]
  • d Particle size [mm]
  • the destructive test force and particle size of such particles are measured by Shimadzu micro compression tester MCT-W500 (manufactured by Shimadzu Corporation).
  • the drug-containing particles are coated with a functional polymer or the like using a fluidized bed granulator or various fine particle coating apparatuses that require the mechanical strength of the particles in order to impart an additional function.
  • the “sufficient particle strength” in the present invention specifically means that the particle strength of the drug-containing particles is 4.0 MPa or more, preferably 5.0 MPa or more, more preferably 6.0 MPa or more, and further preferably 7.0 MPa. That means that.
  • the drug-containing particles of the present invention are useful as a medicine or a pharmaceutical raw material, and can be administered orally or parenterally to humans or animals.
  • the dose may be appropriately selected depending on the drug used.
  • the drug-containing particles of the present invention can be made into various dosage forms depending on the purpose of use.
  • the drug-containing particle of the present invention can be used as it is as a granule, an injection for preparation at the time of use, an implantable dosage form or the like. Further, it can be mixed with an optional additive and compressed into tablets (including orally disintegrating tablets), or filled into capsules to form capsules.
  • the drug-containing particles of the present invention can also be used as a suspension (aqueous suspension, oil suspension), emulsion or the like.
  • Hydroxypropylcellulose Nippon Soda Co., Ltd. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, TC5-R): Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Polyvinylpyrrolidone PVP
  • BASF Japan Polyvinyl Alcohol PVA
  • Modified starch Amicol C
  • Aminoalkyl methacrylate copolymer RS Evonik Degussa Japan Co., Ltd.
  • Ethyl cellulose (Etocel 10P): Dow Chemical Japan Co., Ltd. Dry methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L100-55): Evonik Degussa Japan Co., Ltd. Aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit E100): Evonik Degussa Japan Co., Ltd. D-Mannitol ( -Ritolol 160C): Rocket Japan Co., Ltd. Crystalline Cellulose (Theorus KG-1000): Asahi Kasei Chemicals Corporation Corn starch (cornstarch): Nippon Food Chemicals Co., Ltd. Rice starch: Nippon Cornstarch Co., Ltd.
  • Test methods in the examples, test examples, and comparative examples are as follows.
  • Particle size distribution The particle size distribution of the obtained drug-containing particles was measured on a volume basis with a laser diffraction particle size distribution analyzer (Particle Viewer manufactured by POWREC) or a laser diffraction particle size distribution analyzer (SALD-3000J manufactured by Shimadzu Corporation).
  • SALD-3000J Laser diffraction particle size distribution analyzer
  • SALD-3000J manufactured by Shimadzu Corporation.
  • Appearance and cross section of drug-containing particles The appearance and cross section of the particles were observed with a scanning electron microscope (manufactured by Hitachi, Ltd., S-3400N type).
  • Example 1 ⁇ Type of drug> According to the formulation ratio and the charged amount in Table 1, drug-containing particles of Examples 1-1 to 1-7 were produced.
  • the drugs used were zonisamide (1,2-benzoxazole-3-methanesulfamide, hereinafter referred to as Compound A), lurasidone hydrochloride ((3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- ⁇ (1R , 2R) -2- [4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazin-1-ylmethyl] cyclohexylmethyl ⁇ hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione hydride, hereinafter B), metformin hydrochloride (1,1-dimethylbiguanide monohydrochloride, hereinafter referred to as Compound C (Nippon Nippon Pharmaceutical Co., Ltd.)), mesalazine (5-amino-2-
  • Hydroxypropylcellulose particle size control products (100-165 mesh fraction and 165-200 mesh fraction) as a polymer were charged in the following granulator in the form of 10% by weight with respect to the total charged amount.
  • a high-speed agitation granulator vertical granulator (VG) FM-VG-05 type (capacity: 5 L) (manufactured by POWREC Co., Ltd.) was used, and the production conditions shown in Table 2 were used.
  • Example 1-7 purified water was used under the production conditions shown in Table 3 using a high-speed agitation granulator vertical granulator (VG) FM-VG-100 (capacity: 100 L) (manufactured by POWREC Co., Ltd.). Granulation was carried out for 24 minutes while spraying (solvent), and fluidized bed drying was performed using a flow coater FLO-5 type (manufactured by Freund Corporation) to obtain particles containing 90% by weight of each drug. The particle size distribution of the used drug and polymer was measured with a laser diffraction particle size distribution analyzer (manufactured by Shimadzu Corporation, SALD-3000J), and the values are shown in Table 4.
  • VG high-speed agitation granulator vertical granulator
  • SALD-3000J laser diffraction particle size distribution analyzer
  • FIGS. 1-1 to 1-6 The appearance and cross section of the prepared particles were observed with a scanning electron microscope (S-3400N type manufactured by Hitachi, Ltd.). The appearance of the particles is shown in FIGS. 1-1 to 1-6, and the cross-sections are shown in FIGS. 1-7 to 1-10. As can be seen in FIGS. 1-1 to 1-6, spherical particles with very high sphericity could be produced using any drug. Further, as observed in FIGS. 1-7 to 1-10, the cross section was hollow. Also, as a representative, the aspect ratios of the particles obtained in Examples 1-1 and 1-5 were calculated, and were found to be 1.22 and 1.25, respectively, and spherical. As a representative, the particle strength of the particles obtained in Example 1-4 was measured and found to be 8.5 MPa, indicating that the particles had sufficient strength.
  • the particle size distribution of the produced spherical particles was measured with Particle Viewer (manufactured by Paulek). The results are shown in Table 5. As shown in Table 5, no matter which drug is used, the particle size distribution width (the cumulative 90% particle diameter D90 and the cumulative 10% particle diameter D10 in the volume-based measurement of powder particles is not limited to the drug). Spherical particles having a very narrow ratio (D90 / D10) were produced.
  • FIG. 1-11 shows the relationship between the particle size distribution of the polymer (hydroxypropylcellulose) and the particle size distribution of the drug-containing particles in Example 1-6. As shown in FIG. 1-11, it was confirmed that the particle size distribution of the drug-containing particles reflects the particle size distribution of the polymer.
  • Example 2 ⁇ Addition amount of hydroxypropyl cellulose> According to the prescription ratio and the charged amount shown in Table 6, a jet mill pulverized product of Compound A as a drug, a particle size control product of hydroxypropylcellulose as a polymer (100-165 mesh fractions were 5, 10 and 30% by weight based on the total charged amount) Powdered high-speed agitation granulator vertical granulator (VG) FM-VG-05 type (capacity: 5 L) (manufactured by POWREC Co., Ltd.) Purified water (solvent) was added under the production conditions shown in Table 7. Granulation was carried out for 20 to 30 minutes while spraying, and fluidized bed drying was performed using a multiplex MP-01 type (manufactured by POWREC Co., Ltd.) to obtain compound A-containing spherical particles. Shown in Table 6, a jet mill pulverized product of Compound A as a drug, a particle size control product of hydroxypropylcellulose as a polymer
  • the particle size distribution of the produced particles was measured with a Particle Viewer (manufactured by POWREC). The results are shown in Table 8. As shown in Table 8, when the amount of polymer is between 5 and 30% by weight, the particle size distribution width (ratio of cumulative 90% particle diameter D90 and cumulative 10% particle diameter D10 in volume-based measurement of powder particles ( D90 / D10)) were very narrow particles.
  • FIGS. 2-1 to 2-3 The appearance and cross section of the produced particles were observed with a scanning electron microscope (Hitachi, S-3400N type).
  • the external appearance of the spherical particles is shown in FIGS. 2-1 to 2-3, and the cross section is shown in FIGS. 2-4 to 2-6.
  • FIGS. 2-1 to 2-3 spherical particles with very high sphericity could be produced.
  • FIGS. 2-4 to 2-6 the cross section was hollow.
  • Example 3 ⁇ Particles using various polymers> According to the prescription ratios and preparation amounts shown in Tables 9-1 and 9-2, the compound A was subjected to jet mill pulverization, the polymer was a water-soluble polymer, hydroxypropylcellulose (100-165 mesh fraction), hydroxypropylmethylcellulose. (200 mesh on product), polyvinylpyrrolidone (200 mesh on product), polyvinyl alcohol (60-140 mesh fraction) and pregelatinized starch (100-200 mesh fraction), aminoalkyl methacrylate copolymer RS (100-140 mesh) which is a water-insoluble polymer.
  • the polymer was a water-soluble polymer, hydroxypropylcellulose (100-165 mesh fraction), hydroxypropylmethylcellulose. (200 mesh on product), polyvinylpyrrolidone (200 mesh on product), polyvinyl alcohol (60-140 mesh fraction) and pregelatinized starch (100-200 mesh fraction), aminoalkyl methacrylate copolymer RS (
  • ethylcellulose (80 mesh pass product), and dry methacrylic acid copolymer LD (200 mesh product), which is an enteric polymer are each powdered in a high speed stirring granulator vertical granulator (VG) FM-VG 05-inch (capacity: 5L) was charged (manufactured by Powrex Corp.). Granulate for 20 to 45 minutes while spraying purified water, 80% ethanol aqueous solution or 95% ethanol aqueous solution (solvent) under the production conditions shown in Table 10, and use multiplex MP-01 type (manufactured by POWREC Co., Ltd.). And fluidized bed drying to obtain spherical particles containing Compound A.
  • Example 3-6 the internal state of the drug-containing particles produced in Example 3-6 was observed non-destructively with a desktop micro CT scanner (SKYSCAN 1172, manufactured by SKYSCAN) (FIG. 3). As shown in FIG. 3, it was confirmed that hollow drug-containing particles could be produced.
  • Example 4 ⁇ Other additives> According to the prescription ratios and preparation amounts shown in Table 12, Compound A and Compound B (both jet mill pulverized products) as drugs, and hydroxypropylcellulose as a polymer (Example 4-1: No particle size control, Example 4-2: 200) -330 mesh fraction) and various additives shown in Table 12 were charged as powders into a high-speed agitation granulator vertical granulator (VG) FM-VG-05 type (capacity: 5 L) (manufactured by POWREC Co., Ltd.).
  • VG high-speed agitation granulator vertical granulator
  • FM-VG-05 type capacity: 5 L
  • a micro-type fluoroscopic mixer Tsukui Rikagaku Kikai
  • Example 5-2 The prepared tablets were subjected to a dissolution test according to Test Example 1.
  • Example 5-2 the drug-containing particles and the additives were weighed according to the charging amounts shown in Table 15, mixed in a plastic bag, and tableted with a simple molding machine table press TB-20H (NPa system) (flat) Tablet, ⁇ 7.5 mm, tableting pressure: 8 kN).
  • the produced tablets were subjected to a dissolution test according to Test Example 2.
  • the mixed powder before tableting produced in Example 5-1 was tableted with a simple molding machine table press TB-20H (NPa system) (flat corner angle, ⁇ 8.0 mm, tableting pressure: 5 kN).
  • a tablet of Example 5-3 was obtained.
  • the produced tablets were divided, and the cross section was observed with a scanning electron microscope (S-3400N type manufactured by Hitachi, Ltd.). As a result, the presence of the hollow particles shown in FIG. 4 was confirmed.
  • Example 1 A dissolution test was performed using the tablets of Example 5-1. Based on the Fifteenth Amendment Japanese Pharmacopoeia, the dissolution test method was performed by paddle method, using 37 ° C./900 mL of purified water or the second dissolution test solution (about pH 7) as the test solution at a rotation speed of 50 rpm. The measurement time was 5, 10, 15, 30, 45, 60 minutes, the sampling solution was filtered and measured with an ultraviolet-visible absorptiometer, and the elution rate was calculated. ⁇ Measurement wavelength> Measurement wavelength: 285 nm
  • Test Example 2 A dissolution test was conducted using the tablets of Example 5-2. Based on the fifteenth revised Japanese Pharmacopoeia, elution test method, paddle method, measurement was performed at a rotation speed of 50 rpm using 37 ° C./900 mL of MclIvine buffer solution pH 3.8 as a test solution. The measurement time was 5, 15, 30, 45, and 60 minutes, the sampling solution was filtered and measured by HPLC, and the elution rate was calculated.
  • Table 16 shows the dissolution test results of the tablets obtained in Examples 5-1 and 5-2.

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Description

薬物含有中空粒子
　本発明は薬物を含有する中空粒子、具体的には、薬物を主成分として含有する中空粒子に関する。
　固形医薬品製剤においては、一般的に、薬物のみ、または薬物と他の製剤化成分を混合して、造粒して薬物含有粒子を製造し、その後、他の成分と混合、他の造粒物と混合、または他の成分を加えてさらに造粒等を行い、打錠して錠剤にしたり、顆粒剤にしたり、カプセルにつめてカプセル剤にしている。
　さらに、所望の部位で所望の時間により薬物を吸収させ、所望の薬効を得るためには、上記の薬物含有粒子そのものに、腸溶性、胃溶性等、所望の機能性を付与させるか、さらに、その上に所望の機能を付与できる処理を行う必要があった。
　この薬物含有粒子に機能を付与することによって、より有効な治療を施すことが可能となるが、固形医薬品製剤として最も一般的な錠剤にするためには薬物含有粒子が打錠工程で機能を損なわない程度に壊れないような強度を有する必要がある。しかしながら、水溶性、胃溶性、腸溶性等の機能を付与した薬物含有粒子において所望の部位での適切な溶出を保持しつつ、粒子の強度を上げるということを同時に解決することは容易ではなかった。
　また、口腔内崩壊錠であれば、さらに口腔内でのザラツキがないような粒子径を制御した薬物含有粒子が必要である。また、カプセル剤であれば、薬物含有粒子が所定量封入されるような流動性を有する必要がある。
　また、一般的に、核粒子に薬物をコーティングして薬物含有粒子を製造する方法も知られている。製剤の小型化のためには薬物含有率の高い粒子が要望されるが、核粒子に薬物をコーティングして薬物含有粒子を製造する方法では、薬物のコーティングに時間がかかる、得られた粒子が大きくなる、十分な薬物高含有率が得られない等の課題があった。
　所望の機能を付与するためには、例えば一般的な流動層造粒機（転動流動層造粒機、ワースター型流動層造粒機等を含む）や整粒解砕機構付複合型流動層造粒機等を用い、薬物のみ、あるいは薬物と他の添加剤の混合物を、腸溶性、胃溶性等の機能性添加剤でコーティングする方法、あるいは、事前に製造した薬物含有粒子を、機能性添加剤でコーティングする方法が挙げられる。しかしながら、この方法でコーティングされた薬物含有粒子の強度は一般的に低く脆い、形状は多核状となるため表面に凹凸が多く、流動性が低くなるという課題があった。
　また、一般的な攪拌造粒機を用い、薬物のみ、あるいは薬物と他の添加剤の混合物に、多量の機能性高分子などの機能性添加剤を攪拌造粒機で混合しながら、結合剤の溶液を添加し、造粒する方法が挙げられる。しかしながら、この方法では、一般的に所望の機能性を有した薬物含有粒子を得るためには、機能性添加剤の必要量が多くなり、薬物含有率の高い粒子が作製できないうえ、得られる粒子の個々は均質ではない。また、攪拌造粒は通常圧縮しながら造粒する機構であるが故に、密度の高い薬物含有粒子が得られ、密度が高すぎるため、その後他の添加剤と混合し打錠する際に混合均一性に課題がある。さらに、一般的に薬物含有粒子の粒度制御が困難であるという課題があった。また、該方法において機能性添加剤として水溶性高分子を用いた場合には薬物含有粒子の崩壊が遅く、薬物の溶出が遅延するという課題があった。
　その他の手法として、核粒子に薬物または薬物含有組成物をコーティングし薬物含有粒子を作製した上で、さらに機能性添加剤をコーティングする方法が挙げられる。しかしながら、この方法では、コーティングする工程がさらに増えることで作業時間が非常に長くなり、コストが高くなる。また、核粒子上に薬物層及び機能性添加剤層が積層されるために薬物含有粒子の粒子径は大きくなるという課題があった。
　特許文献１では、その後に放出制御のためのコーティングをすることを目的として、溶媒を保持する性質を有する賦形剤粉末と薬物粉末を含む混合物に、結合剤の溶液を添加し、高速転動造粒することを特徴する平均粒子径２００μ以下の球形微粒子の製法を開示している。該方法によれば、放出制御の機能性を有させるためには、その後にコーティング等を行う必要があることが記載されている。
　また、特許文献２には、単核状粒子を製造する方法が開示されている。具体的には、有効成分としての薬物及び／又は結合剤を含む水溶液を、液体窒素中に滴下することにより得られた粒状物について、流動層造粒機にて賦形剤又は／及び薬物を含有することもある粉体を氷の解凍温度以上の温度で混合し、又は流動させながら解凍造粒しつつ共存する粉体を付着させて中空の球形粒子を製造する方法が記載されている。しかし、この特許文献中の製造装置に関する記載には、『造粒時に大きな衝撃が掛からず粉体と凍結した粒状物を均一に混合できるような装置であればよい。ここで大きな衝撃とは、造粒物が壊れない程度の衝撃をいう。』とあるように、この記載の方法では造粒物が壊れないような製造装置が必要であることから造粒物の強度に課題がある。さらに、この記載の方法では液体窒素に滴下して粒状物を製造し、そこに粉体を付着させるため、大きさとしては氷の粒状物の大きさに起因し、０．５ｍｍ～１０ｍｍの大きさのものが製造されるため、通常使用される粒子よりも大きく、また、該方法によれば、造粒に水溶性高分子しか使用できないので、放出制御の機能性を有させるためにはその後にコーティング等を行う必要があることが記載されている。
　このように、薬物含有粒子の強度と機能性を付与することを同時に満足させることは容易ではなかった。また、所望の粒子径を有し、流動性がよく、薬物含有率を高くすることが可能であり、粒子の均質性に優れ、他の成分との混合均一性がよい粒子を簡便に製造することも、知られていなかった。
特開２０００－１２８７７４号 特開２０００－７２６６０号
　打錠やコーティング等に耐えうる十分な強度を有し、所望の部位で溶出制御できるなど所望の機能性を付与された薬物含有粒子を簡便に得る技術が望まれている。また、所望の粒子径を有し、流動性がよく、薬物含有率を高くすることが可能であり、粒子の均質性に優れ、他の成分との混合均一性がよい粒子を簡便に製造する技術が望まれている。
　本発明者らは、鋭意検討を行った結果、薬物粉末と高分子、特に所望の機能性を有する高分子を粉末混合し、高分子を溶解させることができる溶媒を噴霧しながら攪拌造粒するという非常に簡便な手段により、十分な粒子強度を有し、粒子自体の良好な崩壊性や所望の部位での溶出制御等の高分子の機能を発揮できる薬物含有粒子を効率よく製造しうることを見出し、本発明を完成した。そして、該粒子が中空構造を有することを見出した。また、本発明によれば、薬物含有粒子の粒子径と粒度分布幅を任意にコントロールでき、目的に応じた粒子を簡便に製造することができることも見出した。さらに、本発明によれば、流動性がよく、薬物含有率を高くすることが可能であり、粒子の均質性に優れ、他の成分との混合均一性がよい粒子を製造することができることも見出した。
　すなわち、本発明は、以下のものに関する。
［１］薬物と高分子を含有する中空構造を有する粒子であって、粒子全体の体積に対する中空の体積比率が４％～５０％の粒子（本明細書において「本発明の薬物含有粒子」とも称する。）。
［２］粒子の平均粒子径が５～１０００μｍである、上記［１］記載の粒子。
［３］粒子の平均粒子径が１０～４００μｍである、上記［１］または[２]記載の粒子。
［４］粒子１００重量％あたりの薬物の含有量が０．１～９６重量％である、上記［１］～［３］のいずれかに記載の粒子。
［５］粒子１００重量％あたりの高分子の含有量が４～５０重量％である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の粒子。
［６］高分子が、水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子及び生分解性高分子からなる群から選択される少なくとも一種または二種以上である、上記［１］～［５］のいずれかに記載の粒子。
［７］高分子が、水溶性高分子を含む、上記［６］記載の粒子。
［８］高分子が、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子及び生分解性高分子からなる群から選択される少なくとも一種または二種以上である、上記［６］記載の粒子。
［９］水溶性高分子が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、α化デンプン、デキストリン、デキストラン、プルラン、アルギン酸、ゼラチン、ペクチン、及びそれらの一種または二種以上の混合物からなる群から選択される、上記［６］または［７］記載の粒子。
［１０］水不溶性高分子が、エチルセルロース、酢酸セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、酢酸ビニル樹脂、及びそれらの一種または二種以上の混合物からなる群から選択される、上記［６］または［８］記載の粒子。
［１１］腸溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸－アクリル酸ｎ－ブチルコポリマー、及びそれらの一種または二種以上の混合物からなる群から選択される、上記［６］または［８］記載の粒子。
［１２］胃溶性高分子が、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、及びそれらの一種または二種以上の混合物からなる群から選択される、上記［６］または［８］記載の粒子。
［１３］生分解性高分子が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトンおよびそれらの共重合体、コラーゲン、キチン、キトサン、及びそれらの一種または二種以上の混合物からなる群から選択される、上記［６］または［８］記載の粒子。
［１４］さらに他の添加剤を含む、上記［１］～［１３］のいずれかに記載の粒子。
［１５］他の添加剤が、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤・矯臭剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、着色剤及びコーティング剤からなる群から選択される、上記［１４］記載の粒子。
［１６］粒子のアスペクト比が、１．０～１．５である、上記［１］～［１５］のいずれかに記載の粒子。
［１７］粒子の粒子強度が、４．０ＭＰａ以上である、上記［１］～［１６］のいずれかに記載の粒子。
［１８］上記［１］～［１７］のいずれかに記載の粒子を含有する医薬組成物。
［１９］顆粒剤、錠剤又はカプセル剤のいずれかの形態である、上記［１８］記載の医薬組成物。
［２０］錠剤の形態である、上記［１９］記載の医薬組成物。
［２１］薬物と高分子を含む粉末状の混合物に高分子を溶解し得る溶媒を噴霧しながら、造粒することを特徴とする、上記［１］～［１７］のいずれかに記載の粒子の製造方法。
［２２］造粒が、攪拌造粒である、上記［２１］記載の製造方法。
［２３］粉末状の混合物中の高分子の平均粒子径が、薬物の平均粒子径に対して５倍以上である、上記［２１］または［２２］記載の製造方法。
［２４］粉末状の混合物が、薬物と高分子以外の他の添加剤を含む、上記［２１］～［２３］のいずれかに記載の製造方法。
［２５］粉末状の混合物中の高分子の平均粒子径が、薬物及び／または他の添加剤（好ましくは薬物及び他の添加剤）の平均粒子径に対して５倍以上である、上記［２４］記載の製造方法。
［２６］他の添加剤が、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤・矯臭剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、着色剤及びコーティング剤からなる群から選択される、上記［２４］または［２５］記載の製造方法。
　本発明の薬物含有粒子は、十分な強度を有するため、打錠やコーティング等の加工も容易に行うことができる。また、添加する高分子によって所望の機能性（例えば、速崩性、速溶性、腸溶性、胃溶性、徐放性、苦味マスク等）を有することができるので、より簡便に製剤への応用ができ、所望の部位で所望の時間により薬物を吸収させ、所望の薬効を得る製剤が提供可能となる。さらに、高分子の粒子径、粒度分布を選択することで、薬物含有粒子の粒子径と粒度分布幅を任意にコントロールできるので、目的に応じた粒子を容易に製造することが可能である。
　本発明の薬物含有粒子は、薬物の割合を増やすことで、薬物を高含有率で含む粒子も製造可能となることから、製剤の小型化が可能であり、製剤の服用性改善につながる。また、真球度が高いことから、薬物の流動性不良を改善し、任意の粒子径や粒度分布幅で、少量であっても精度良くカプセル充填することが可能であるうえ、粒子の均質性に優れていることからカプセルへの少量充填であってもカプセルごとの品質にばらつきが生じにくく、医薬品の初期臨床開発において、用量が大きく異なる製剤を提供する時に、任意の用量のものを簡便に供給することが可能である。
　また、本発明の粒子は中空を有しているため、その中空の割合を変化させることで消化管内の移動速度を変化させることができる。さらに粒子密度を適切に制御できるため、本発明の粒子と他の添加剤と混合し打錠する際に、混合均一性が良好となる。
図１－１は、実施例１－１における、化合物Ａ９０％球形粒子の外観を示す、電子顕微鏡写真である。 図１－２は、実施例１－２における、化合物Ｂ９０％球形粒子の外観を示す、電子顕微鏡写真である。 図１－３は、実施例１－３における、化合物Ｃ９０％球形粒子の外観を示す、電子顕微鏡写真である。 図１－４は、実施例１－４における、化合物Ｄ９０％球形粒子の外観を示す、電子顕微鏡写真である。 図１－５は、実施例１－５における、化合物Ｅ９０％球形粒子の外観を示す、電子顕微鏡写真である。 図１－６は、実施例１－６における、化合物Ｆ９０％球形粒子の外観を示す、電子顕微鏡写真である。 図１－７は、実施例１－１における、化合物Ａ９０％球形粒子の断面を示す、電子顕微鏡写真である。 図１－８は、実施例１－２における、化合物Ｂ９０％球形粒子の断面を示す、電子顕微鏡写真である。 図１－９は、実施例１－３における、化合物Ｃ９０％球形粒子の断面を示す、電子顕微鏡写真である。 図１－１０は、実施例１－４における、化合物Ｄ９０％球形粒子の断面を示す、電子顕微鏡写真である。 図１－１１は、実施例１－６における、高分子（ヒドロキシプロピルセルロース）の粒度分布と薬物含有粒子の粒度分布との関係を示す図である。 図２－１は、実施例２－１における、化合物Ａ含有球形粒子の外観を示す、電子顕微鏡写真である。 図２－２は、実施例２－２における、化合物Ａ含有球形粒子の外観を示す、電子顕微鏡写真である。 図２－３は、実施例２－３における、化合物Ａ含有球形粒子の外観を示す、電子顕微鏡写真である。 図２－４は、実施例２－１における、化合物Ａ含有球形粒子の断面を示す、電子顕微鏡写真である。 図２－５は、実施例２－２における、化合物Ａ含有球形粒子の断面を示す、電子顕微鏡写真である。 図２－６は、実施例２－３における、化合物Ａ含有球形粒子の断面を示す、電子顕微鏡写真である。 図３は、実施例３－６における、化合物Ａ含有球形粒子のＸ線ＣＴ画像である。 図４は、実施例５－３における、錠剤中の化合物Ａ含有粒子の断面を示す、電子顕微鏡写真である。 図５は、比較例１における、薬物含有粒子のＸ線ＣＴ画像である。
　以下、本発明につき、さらに詳しく説明する。
　本発明の薬物含有粒子は、薬物と高分子を必須の構成要素とする。
　本発明において『平均粒子径』とは、粉体粒子の体積基準測定における累積５０％粒径Ｄ５０を意味する。かかる平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（例えば、パウレック社製、Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｖｉｅｗｅｒ又は島津製作所社製、ＳＡＬＤ－３０００Ｊ）で体積基準により測定する。
（ｉ）薬物
　薬物としては、特に限定されることなく、使用することができる。本発明の方法に用いられる『薬物』とは、塩基性、酸性、両性、中性などの性質、溶解度を問わず、どのような薬物、化合物でも用いることができる。その中で、安定性や取り扱い易さの観点から、結晶性であることが好ましい。また、薬物は一種または二種以上を混合して用いても良い。本発明の粒子は、薬物が溶解性の低いものにも効果を発揮する。例えば、高分子として、下記水溶性高分子を用いた場合には、速崩性、速溶性を発揮することができる
　薬物の平均粒子径は、小さい方がより表面の滑らかな薬物含有粒子を得ることができる。好ましくは２０μｍ以下、より好ましくは１０μｍ以下、さらに好ましくは５μｍ以下、最も好ましくは３μｍ以下である。
　薬物は、必要に応じ、粒子を製造する前に、所望の粒子径に粉砕してもよい。粉砕は微粉砕機を用いる粉砕等の慣用法で行われるが、極端に細かい粒子（平均粒子径１μｍ以下）であっても良い。薬物の含有率は任意に設定できるが、好ましい薬物の使用量は、作製される薬物含有粒子１００重量％あたり９６重量％以下、好ましくは９４重量％以下、より好ましくは９２重量％以下、さらに好ましくは９０重量％以下である。具体的には、粒子１００重量％あたり０．１～９６重量％、好ましくは０．１～９５．９重量％、より好ましくは、１～９４重量％、さらに好ましくは５～９２重量％、もっとも好ましくは１０～９０重量％である。
　本発明においては、薬物が、低含有率で含む粒子のみならず、高含有率（例えば薬物含有粒子１００重量％あたり５０重量％以上、７０重量％以上、または９０重量％以上）で含む粒子を製造することも可能である。低含有率で含む場合には、下記に記載の、その他の添加剤、好ましくは、溶媒に溶解されない添加剤を混合することで、製造することができる。
（ｉｉ）高分子
　本発明における『高分子』とは、相対分子質量の大きい分子で、相対分子質量の小さい分子の多数回の繰り返しで構成された構造を有するものをいい、特に機能性高分子を指す。前記「相対分子質量の大きい分子」とは、平均分子量が通常１０００以上のものを指し、好ましくは５０００以上のものを指し、さらに好ましくは１００００以上のものを指す。機能性高分子の例としては、水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子、大腸ターゲティングに用いられるようなキトサン等の生分解性高分子が挙げられる。高分子は、一種または二種以上を混合して用いても良い。
　水溶性高分子としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体およびその塩、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ）、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体（商品名：コリドンＶＡ６４）、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（商品名：コリコートＩＲ）などの水溶性ビニル誘導体、α化デンプン、デキストリン、デキストラン、プルラン、アルギン酸、ゼラチン、ペクチン等が挙げられ、一種または二種以上を混合して用いても良い。好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、α化デンプンが挙げられ、さらに好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース（商品名：エトセル）、酢酸セルロースなどの水不溶性セルロースエーテル、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギットＲＬ１００、オイドラギットＲＬＰＯ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ、オイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＳ３０Ｄ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ）などの水不溶性アクリル酸系コポリマー、酢酸ビニル樹脂等が挙げられ、一種または二種以上を混合して用いても良い。好ましくはエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳが挙げられる。本発明において、高分子として水不溶性高分子を用いることで、徐放性や苦味を有する薬物の苦味マスクの機能を付与することが可能である。
　腸溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＡＱＯＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ）、メタクリル酸コポリマーＬ（商品名：オイドラギットＬ１００）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：オイドラギットＬ３０Ｄ－５５）、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名：オイドラギットＬ１００－５５）、メタクリル酸コポリマーＳ（商品名：オイドラギットＳ１００）、メタクリル酸－アクリル酸ｎ－ブチルコポリマーなどのメタクリル酸コポリマー等が挙げられ、一種または二種以上を混合して用いても良い。好ましくはメタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤが挙げられる。
　胃溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどの胃溶性ポリビニル誘導体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギットＥ１００、オイドラギットＥＰＯ）などの胃溶性アクリル酸系コポリマー等が挙げられ、一種または二種以上を混合して用いても良い。好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが挙げられる。
　生分解性高分子とは、生体内において分解しうる高分子のことである。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトンおよびそれらの共重合体、コラーゲン、キチン、キトサン等が挙げられ、一種または二種以上を混合して用いても良い。好ましくはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトンおよびそれらの共重合体、ゼラチン、コラーゲン、キチン、キトサンが挙げられる。
　本発明において、高分子は目的に応じて選択することができる。例えば、消化管において薬物粒子からの速やかな薬物の溶出を達成するためには、高分子として水溶性高分子を用いることが好ましく、薬物の徐放性を達成するためには、高分子として水不溶性高分子を用いることが好ましく、苦味マスクを達成するためには、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子等を用いることが好ましく、胃での薬物の溶出を抑制し、小腸での溶出を速やかにするには、腸溶性高分子を用いることが好ましく、大腸ターゲティングを達成するためには、キトサン等を用いることが好ましい。また、目的に応じて、水溶性高分子、水不溶性高分子等のように、異なる機能を有する高分子を二種以上混合して用いてもよい。
　本発明における高分子は、粉末状態のものを使用することが好ましく、目的とする薬物含有粒子の平均粒子径や粒度分布に応じて、適当な平均粒子径や粒度分布のものを選択することができる。また、上記に例示したものの中には、分散液の状態のものも含まれるが、例えば噴霧乾燥等により粉末にした後、粉末として用いることで、本発明に使用可能である。例えば、粒度分布の狭い薬物含有粒子を得るには、粒度分布の狭い高分子粉末を使用することが好ましい。さらに、平均粒子径の大きい薬物含有粒子を得るには、平均粒子径の大きい高分子粉末を使用することが好ましく、平均粒子径の小さい薬物含有粒子を得るには、平均粒子径の小さい高分子粉末を使用することが好ましい。これはとりもなおさず、高分子粉末の大きさ及び粒度分布を調整することで、目的に応じた粒度分布を有する薬物含有粒子が作製できることを意味する。
　本発明における高分子の好ましい平均粒子径としては０．５μｍ以上であり、好ましくは５μｍ以上であり、好ましい態様として、２０μｍ以上、２５μｍ以上、４０μｍ以上、５０μｍ以上であり、薬物及び／または以下に記載する他の添加剤の平均粒子径に対して５倍以上、好ましくは１０倍以上のものが好ましい。高分子の平均粒子径は、通常５ｍｍ以下である。好ましくは１ｍｍ以下、より好ましくは３００μｍ以下、さらに好ましくは２５０μｍ、特に好ましくは２００μｍ以下である。高分子粉末は例えば篩い法によって、ある粒度画分のものを選択的に用いることもできる。
　例えば、２０～３００μｍ、２０～２５０μｍ、２０～２００μｍ、２５～３００μｍ、２５～２５０μｍ、２５～２００μｍ、４０～３００μｍ、４０～２５０μｍ、４０～２００μｍ、５０～３００μｍ、５０～２５０μｍ、５０～２００μｍの範囲の高分子粉末を、適宜、さらに粒度画分することによって、選択して用いても良い。
　すなわち、本発明においては、高分子を溶液、懸濁の状態で造粒液として使用するのではなく、粉体の形で薬物と混合し、その後溶媒を添加、例えば噴霧しながら造粒することを特徴とする。ただし、本発明の効果を発揮する範囲において、高分子や薬物の一部を、溶媒に溶解、懸濁させて使用してもよい。高分子の使用量は、薬物、他の添加剤の量、粒子径、高分子の結合力の強さなどにより異なるが、通常、作製される薬物含有粒子１００重量％あたり４～５０重量％、好ましくは４～４０重量％、より好ましくは６～４０重量％や８～４０重量％、さらに好ましくは１０～４０重量％、さらにより好ましくは１０～３０重量％、特に好ましくは１０～２０重量％の範囲で用いられる。
　製造方法
　本発明の薬物含有粒子は、薬物（上記（ｉ））と高分子（上記（ｉｉ））を含む粉末状の混合物に、該高分子を溶解し得る溶媒を添加、例えば、噴霧しながら造粒し、乾燥することで製造することができる。
　造粒方法としては、攪拌機能を有するものであれば適宜選択することができる。例えば、攪拌造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、高速混合攪拌造粒法、転動攪拌流動層造粒法、転動造粒法を用いて製造することができる。この中でも、攪拌造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、高速混合攪拌造粒法を用いることが好ましい。攪拌造粒、混合攪拌造粒などに用いる造粒機としては、例えば、万能混合機（品川工業所製）、スーパーミキサー（株式会社カワタ製）、ＦＭミキサ（日本コークス工業株式会社製）ＳＰＧシリーズ（不二パウダル株式会社製）、バーチカルグラニュレーター（例えば、ＦＭ－ＶＧ－０５型、ＦＭ－ＶＧ－１００型、株式会社パウレック製）、高速攪拌混合造粒機ファーママトリックス（株式会社奈良機械製作所製）、ハイスピードミキサー（深江パウテック株式会社製）、グラニュマイスト（フロイント産業株式会社製）、ニューグラマシン（株式会社セイシン企業製）、トリプルマスター（株式会社品川工業所製）などが挙げられる。本発明において、単純な流動層造粒法は、乾燥効率が高すぎて造粒が進まないために好ましくない。
　乾燥方法としては、自体公知の方法を適宜選択することができる。例えば、棚式乾燥機や流動層による乾燥などが挙げられ、製造性の観点から流動層による乾燥が好ましい。
　本発明における『溶媒』とは、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品などの分野で許容される全ての溶媒を意味し、高分子を溶解しうるものであれば何でも良い。本発明の薬物含有粒子を医薬として用いる点からは、医薬上許容される溶媒が好ましい。このような溶媒は、薬物、高分子、添加剤の種類等に応じて適宜選択され、数種類の溶媒を混合して用いてもよい。
　本発明における『溶媒』としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロピルアルコール、ｉｓｏ－プロピルアルコール、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノールなどの置換されていてもよい低級アルカノール）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなどの低級アルキルケトン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチルエステルなどの酢酸の低級アルキルエステル）、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
　具体的には、本発明において、高分子として水溶性高分子を使用する場合は、溶媒として該高分子を溶解しうるもの（例えば、水、含水アルコール系溶媒等）を使用することができ、水又は含水エタノールを特に好適に使用することができる。また、高分子として水不溶性高分子を使用する場合は、溶媒として該高分子を溶解しうるもの（例えば、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒等）を使用することができ、胃溶性高分子、腸溶性高分子、キトサン等の高分子も、すべて溶媒として該高分子を溶解しうるもの（例えば、アルコール系溶媒、より具体的にはエタノール）を使用することができる。 
　本発明における溶媒の使用量は薬物、高分子の種類、量などにより異なるが、通常、粒子１００重量％に対して、５～６０重量％、好ましくは１０～５３重量％、より好ましくは１０～４０重量％、さらに好ましくは１５～４０重量％である。薬物及び高分子を含む粉末状の混合物への添加は、噴霧により行うことが好ましい。
　本発明における溶媒の噴霧は、通常造粒時に使用されるスプレーガンを用いて行って良い。具体的には、ニードルスプレーガン（トミタエンジニアリング株式会社製）などが挙げられる。造粒物の収率を高くするため、造粒容器内の粉末以外の部分、つまり造粒容器内壁等へのスプレーができるだけ少なく、かつ、造粒容器内の粉末のできるだけ広い範囲に溶媒をスプレーすることが好ましい。
　本発明の薬物含有粒子の製造に際しては、必要に応じて他の添加剤を含有させることもできる。その添加量は薬物、高分子及び溶媒の種類や量に応じて適宜調節することができる。他の添加剤は、溶媒の添加前の薬物及び高分子の混合物に添加することができる。
　他の添加剤は、粉末であることが好ましい。添加剤が粉末である場合、その平均粒子径は２０μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下、より好ましくは５μｍ以下、さらに好ましくは３μｍ以下であり、前記薬物粉末の平均粒子径と同程度かそれ以下のものが好ましい。添加剤の粒子径が大きい場合には、高分子、薬物、添加剤を含む所望の粒子を形成できず、添加剤が粗大な場合には本発明の薬物含有粒子と分離した状態になる。添加剤の使用量は特に限定されず、添加剤量が少ないほど薬物含有率の高い粒子が得られる。薬物含有率が少ない粒子は、該添加剤の量を増やすことで製造できる。添加剤を溶媒に溶解又は分散させて添加することも可能であり、溶解させる場合、特にその平均粒子径は限定されないが、分散させる場合は前記添加剤粉末の平均粒子径と同程度かそれ以下のものが好ましい。
　本発明の薬物含有粒子における、他の添加剤の量は、薬物の量を減ずればよく、薬物と他の添加剤とを合わせた含有率は、任意に設定できるが、好ましい使用量は、作製される薬物含有粒子１００重量％あたり９６重量％以下、好ましくは９４重量％以下、より好ましくは９２重量％以下、さらに好ましくは９０重量％以下である。具体的には、粒子１００重量％あたり５０～９６重量％、好ましくは６０～９４重量％、より好ましくは６０～９０重量％、さらに好ましくは７０～９０重量％、特に好ましくは８０～９０重量％である。
　本発明の薬物含有粒子における、他の添加剤の量は、任意に設定できるが、好ましい使用量は、作製される薬物含有粒子１００重量％あたり９５．９重量％以下、好ましくは９４重量％以下、より好ましくは９２重量％以下、さらに好ましくは９０重量％以下である。具体的には、粒子１００重量％あたり０．１～９５．９重量％、好ましくは１～９４重量％、より好ましくは５～９２重量％、さらに好ましくは１０～８０重量％である。
　添加剤としては、一般的に用いられる添加剤であれば特に限定されることなく、例えば、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤・矯臭剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、着色剤、コーティング剤等が挙げられる。該添加剤は、特に限定されないが、上記高分子の該当する場合であっても、用いられる溶媒に溶解しない場合には、本発明の高分子の機能を発揮することなく、添加剤として配合される。
　薬物含有粒子の製造には、高分子の平均粒子径は、薬物及び／または他の添加剤の平均粒子径に対して５倍以上、好ましくは１０倍以上のものが好ましい。さらには、高分子の粒度分布と、薬物及び／または他の添加剤の粒度分布が重ならない方が好ましい。具体的には、例えば高分子の体積基準測定における累積１０％粒子径Ｄ１０が、薬物及び／または他の添加剤の累積９０％粒子径Ｄ９０よりも大きい方が好ましい。
本発明の薬物含有粒子
　本発明の粒子の特徴として、粒子内部が中空構造を有している点である。この『中空』とは、通常の錠剤において存在するような存在位置が定まっていない多数の空隙が存在する状態とは異なり、薬物含有組成物の壁で包囲され完全に独立した単一で、粒子中心に存在する空孔を指し、例えば、電子顕微鏡や光学顕微鏡でその存在を確認できる。
　本発明の薬物含有粒子の粒子全体の体積に対する中空の体積比率は、４％～５０％、好ましくは４％～４０％、より好ましくは１０％～４０％、さらに好ましくは１０～３０％程度である。中空の体積比率は中空の体積を粒子の体積で除して求める。本発明の粒子は球形度が高いので、中空、粒子とも球体と仮定して体積を求める。中空および粒子の体積は、Ｘ線ＣＴ（コンピュータ断層撮影装置）により粒子中心部分での中空および粒子の長径と短径を求め、各々その平均を中空直径、粒子直径と仮定して、球体の体積を求めることで算出する。
　本発明の薬物含有粒子の特徴としては、粒子の大きさを自在に調整できる点にある。したがって、平均粒子径が１～７０００μｍ程度、好ましくは５～１０００μｍ程度、より好ましくは１０～５００μｍ程度、さらに好ましくは１０～４００μｍ程度、さらにより好ましくは２０～３００μｍ程度、特に好ましくは５０～３００μm程度の粒子を調整することができる。
　本発明において、薬物含有粒子の大きさは、前述した通り、高分子の平均粒子径を調整することにより、調整することができる。
　本発明の薬物含有粒子は、『表面が滑らか』な形状を有することも一態様としてある。ここにおいて、表面が滑らかとは、角がなく、表面が凸凹していないことを意味する。打錠時、カプセル剤製造時等の薬物含有粒子充填時には、充填する粒子の流動性が求められるため、薬物含有粒子は表面が滑らかであることが好ましい。薬物含有粒子にさらに機能性を付与するためにコーティングする際にも、効率が向上するため、薬物含有粒子は表面が滑らかであることが好ましい。かかる表面の滑らかさは、例えば、形状測定レーザマイクロスコープＶＫ－Ｘ２００（ＫＥＹＥＮＣＥ）で測定することができる。『表面が滑らか』とは、具体的には、上記機器により測定した表面粗さ（Ｒａの値）が３．５以下、好ましくは２．５以下、より好ましくは１．５以下であることを意味する。
　また、本発明の薬物含有粒子は、球形を有することを一態様とするものである。ここにおいて『球形』とは、アスペクト比が１．０～１．５であることを意味する。好ましくは１．０～１．４、より好ましくは１．０～１．３である。この形状を有することにより、打錠時、カプセル剤製造時等の薬物含有粒子充填時の流動性がよく、さらにコーティング等の加工をする際にも、効率が向上する。
　本発明における『アスペクト比』とは、粒子の短径と長径との比であり、真球度を示す目安となるものである。かかるアスペクト比は、例えば、ミリトラックＪＰＡ（日機装株式会社）で測定することができる。
　本発明における『粒度分布幅』とは、粉体粒子の体積基準測定における累積９０％粒子径Ｄ９０と累積１０％粒子径Ｄ１０の比（Ｄ９０／Ｄ１０）で求められる。本発明の薬物含有粒子は、高分子の粒子径を調節することによって、簡便に粒度分布を調節することができ、例えば、粒度分布幅が狭い粒子群を製造することができる。かかる粒度分布幅は、レーザー回折式粒度分布測定装置（パウレック社製、Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｖｉｅｗｅｒ）で体積基準により測定する。
　本発明において『粒度分布の幅が狭い』とは、具体的な粒度分布幅（Ｄ９０／Ｄ１０）が６．０以下、好ましくは５．０以下、より好ましくは４．０以下、さらに好ましくは３．０以下であることを意味する。
　本発明における『粒子強度』とは、以下の式により計算にて求められる。
　　　粒子強度　Ｓｔ［ＭＰａ］＝２．８Ｐ／π×ｄ２
　　　Ｐ：粒子の破壊試験力［Ｎ］、ｄ：粒子径［ｍｍ］
　かかる粒子の破壊試験力、粒子径は島津微小圧縮試験機ＭＣＴ－Ｗ５００（島津製作所製）によって測定する。
　本発明において、薬物含有粒子は、追加の機能を付与するために流動層造粒機やさらに粒子の機械的強度が必要な種々の微粒子コーティング装置等を用いて機能性高分子等を被覆する際にも割れ欠けすることなく効率的に被覆され、錠剤化しても潰れることなく中空が維持されるような十分な粒子強度を有することが望まれる。
　本発明における『十分な粒子強度』とは、具体的には、薬物含有粒子の粒子強度が４．０ＭＰａ以上、好ましくは５．０ＭＰａ以上、より好ましくは６．０ＭＰａ以上、さらに好ましくは７．０ＭＰａ以上であることを意味する。
　本発明の薬物含有粒子は、医薬又は医薬原料として有用であり、ヒト又は動物に対して経口的又は非経口的に投与することができる。投与量は使用される薬物によって適宜選択すればよい。
　本発明の薬物含有粒子は、使用目的に応じて各種剤形とすることができる。例えば、本発明の薬物含有粒子は、そのまま、顆粒剤、用時調製用の注射剤、体内埋め込み剤形等として使用することができる。また、任意の添加剤と混合し、打錠して錠剤（口腔内崩壊錠を含む）にしたり、カプセルにつめてカプセル剤にすることもできる。さらに、本発明の薬物含有粒子は、懸濁剤（水性懸濁剤、油性懸濁剤）、乳剤等としても使用することができる。
　以下、実施例、試験例及び比較例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　本実施例、試験例及び比較例において使用した添加剤は、特に断りがない限り、以下のものを使用した。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）：日本曹達株式会社
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ＴＣ５－Ｒ）：信越化学工業株式会社
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）：ＢＡＳＦジャパン
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）：日本合成化学工業株式会社
α化デンプン（アミコールＣ）：日澱化学株式会社
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）：エボニックデグサジャパン株式会社
エチルセルロース（エトセル１０Ｐ）：ダウケミカル日本株式会社
乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ１００－５５）：エボニックデグサジャパン株式会社
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ１００）：エボニックデグサジャパン株式会社
Ｄ－マンニトール（パーリトール１６０Ｃ）：ロケットジャパン株式会社
結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）：旭化成ケミカルズ株式会社
トウモロコシデンプン（コーンスターチ）：日本食品化工株式会社
コメデンプン：日本コーンスターチ株式会社
炭酸マグネシウム（軽質）：協和化学工業株式会社
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ－２１）：信越化学工業株式会社
カルメロース（ＮＳ－３００）：五徳薬品株式会社
アスパルテーム（アスパルテーム）：味の素
ネオテーム：ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社
アエロジル（アエロジール２００）：日本アエロジル株式会社
ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム）：太平化学産業株式会社
　本実施例、試験例及び比較例における試験方法は以下の通りである。
（粒度分布）
　得られた薬物含有粒子の粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置（パウレック社製、Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｖｉｅｗｅｒ）又はレーザー回折式粒度分布測定装置（島津製作所社製、ＳＡＬＤ－３０００Ｊ）で体積基準により測定した。
（薬物含有粒子の外観及び断面）
　粒子の外観及び断面は、走査型電子顕微鏡（日立製作所製、Ｓ－３４００Ｎ型）にて観察した。
（薬物含有粒子の内部状態）
　薬物含有粒子の内部状態は、卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に観察した。
（アスペクト比の算出）
　粒子の短径、長径をミリトラックＪＰＡ（日機装株式会社製）で測定し、以下の式にてアスペクト比を算出した。
　　　アスペクト比＝長径／短径
（粒子強度の測定）
　粒子の破壊試験力、粒子径は島津微小圧縮試験機ＭＣＴ－Ｗ５００（島津製作所製）によって測定し、以下の式にて粒子強度を算出した（ｎ＝５）。
　　　粒子強度　Ｓｔ［ＭＰａ］＝２．８Ｐ／π×ｄ２
　　　Ｐ：粒子の破壊試験力［Ｎ］、ｄ：粒子径［ｍｍ］
　特に断りのないかぎり、溶媒における％は（Ｗ／Ｗ％）を示し、粒子における％は、重量％を示す。
　実施例１
＜薬物の種類＞
　表１の処方比及び仕込量に従い、実施例１－１～１－７の薬物含有粒子を製造した。使用した薬物（いずれもジェットミル粉砕品）は、ゾニサミド（１，２－ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｅ－３－ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ、以下、化合物Ａ）、ルラシドン塩酸塩（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－［４－（１，２－ｂｅｎｚｉｓｏｔｈｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌｍｅｔｈｙｌ］ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｍｅｔｈｙｌ｝ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－４，７－ｍｅｔｈａｎｏ－２Ｈ－ｉｓｏｉｎｄｏｌｅ－１，３－ｄｉｏｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、以下、化合物Ｂ）、塩酸メトホルミン（１，１－ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｉｇｕａｎｉｄｅ　ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、以下、化合物Ｃ（新日本薬業株式会社））、メサラジン（５－ａｍｉｎｏ－２－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ、以下、化合物Ｄ（新日本薬業株式会社））、３－［（１Ｓ）－１－（２－ｆｌｕｏｒｏｂｉｐｈｅｎｙｌ－４－ｙｌ）ｅｔｈｙｌ］－５－｛［ａｍｉｎｏ（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］ａｍｉｎｏ｝ｉｓｏｘａｚｏｌｅ（以下、化合物Ｅ）及び５－（３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－３－（５－ｍｅｔｈｙｌ－１，２，４－ｏｘａｄｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）－２－ｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，６－ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅ（以下、化合物Ｆ）である。
　高分子としてヒドロキシプロピルセルロースの粒度コントロール品（１００－１６５ｍｅｓｈ画分及び１６５－２００ｍｅｓｈ画分）を全仕込量に対し１０重量％を粉末で下記の造粒機に仕込んだ。実施例１－１～１－６については、高速攪拌型造粒機バーチカルグラニュレーター（ＶＧ）　ＦＭ－ＶＧ－０５型（容量：５Ｌ）（株式会社パウレック製）を用い、表２に示す製造条件にて５０％エタノール又は２０％エタノール水溶液（溶媒）をスプレーしながら３０分間造粒し、マルチプレックスＭＰ－０１型（株式会社パウレック製）を用いて流動層乾燥し、それぞれの薬物を９０重量％含有する粒子を得た。実施例１－７については、高速攪拌型造粒機バーチカルグラニュレーター（ＶＧ）　ＦＭ－ＶＧ－１００型（容量：１００Ｌ）（株式会社パウレック製）を用い、表３に示す製造条件にて精製水（溶媒）をスプレーしながら２４分間造粒し、フローコーターＦＬＯ－５型（フロイント産業製）を用いて流動層乾燥し、それぞれの薬物を９０重量％含有する粒子を得た。
　用いた薬物及び高分子の粒度分布については、レーザー回折式粒度分布測定装置（島津製作所社製、ＳＡＬＤ－３０００Ｊ）にて測定し、値を表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　作製した粒子の外観及び断面を走査型電子顕微鏡（日立製作所製Ｓ－３４００Ｎ型）にて観察した。粒子の外観を図１－１～１－６に、断面を図１－７～１－１０に示す。図１－１～１－６で観察されるように、いずれの薬物を用いても、非常に球形度の高い球形粒子が作製できた。また、図１－７～１－１０で観察されるように、その断面は中空となっていた。また、代表として、実施例１－１および１－５で得られた粒子のアスペクト比を算出したところ、各々、１．２２および１．２５であり、球形であることが判明した。また、代表として、実施例１－４で得られた粒子の粒子強度を測定したところ、８．５ＭＰａであり、十分な強度を有する粒子であることが判明した。
　つぎに、作製した球形粒子の粒度分布をＰａｒｔｉｃｌｅ　Ｖｉｅｗｅｒ（パウレック社製）にて測定した。その結果を表５に示す。表５で示されるように、いずれの薬物を用いても、薬物に限定されることなく、粒度分布幅（粉体粒子の体積基準測定における累積９０％粒子径Ｄ９０と累積１０％粒子径Ｄ１０の比（Ｄ９０／Ｄ１０））が非常に狭い球形粒子が作製できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　実施例１－６における高分子（ヒドロキシプロピルセルロース）の粒度分布と薬物含有粒子の粒度分布との関係を図１－１１に示す。図１－１１に示されるように、薬物含有粒子の粒度分布は高分子の粒度分布を反映していることが確認された。
　実施例２
＜ヒドロキシプロピルセルロースの添加量＞
　表６の処方比及び仕込量に従い、薬物として化合物Ａのジェットミル粉砕品、高分子としてヒドロキシプロピルセルロースの粒度コントロール品（１００－１６５ｍｅｓｈ画分を全仕込量に対し５、１０及び３０重量％を粉末で高速攪拌型造粒機バーチカルグラニュレーター（ＶＧ）　ＦＭ－ＶＧ－０５型（容量：５Ｌ）（株式会社パウレック製）に仕込んだ。表７に示す製造条件にて、精製水（溶媒）をスプレーしながら２０～３０分間造粒し、マルチプレックスＭＰ－０１型（株式会社パウレック製）を用いて流動層乾燥し、化合物Ａ含有球形粒子を得た。薬物、高分子の粒度分布は表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　作製した粒子の粒度分布をＰａｒｔｉｃｌｅ　Ｖｉｅｗｅｒ（パウレック社製）にて測定した。その結果を表８に示す。表８に示されるように、高分子の量が５～３０重量％の間で、粒度分布幅（粉体粒子の体積基準測定における累積９０％粒子径Ｄ９０と累積１０％粒子径Ｄ１０の比（Ｄ９０／Ｄ１０））が非常に狭い粒子が作製できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　作製した粒子の外観及び断面を走査型電子顕微鏡（日立製作所製、Ｓ－３４００Ｎ型）にて観察した。球形粒子の外観を図２－１～２－３に、断面を図２－４～２－６に示す。図２－１～２－３で観察されるように、非常に球形度の高い球形粒子が作製できた。また、図２－４～２－６で観察されるように、その断面は中空となっていた。
　実施例３
＜各種高分子を用いた粒子＞
　表９－１、９－２の処方比及び仕込量に従い、薬物として化合物Ａのジェットミル粉砕品、高分子として水溶性高分子である、ヒドロキシプロピルセルロース（１００－１６５ｍｅｓｈ画分）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２００ｍｅｓｈ　ｏｎ品）、ポリビニルピロリドン（２００ｍｅｓｈ　ｏｎ品）、ポリビニルアルコール（６０－１４０ｍｅｓｈ画分）及びα化デンプン（１００－２００ｍｅｓｈ画分）、水不溶性高分子であるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ　（１００－１４０ｍｅｓｈ画分）、エチルセルロース（８０ｍｅｓｈ　ｐａｓｓ品）、腸溶性高分子である乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（２００ｍｅｓｈ　ｏｎ品）をそれぞれ粉末で高速攪拌型造粒機バーチカルグラニュレーター（ＶＧ）　ＦＭ－ＶＧ－０５型（容量：５Ｌ）（株式会社パウレック製）に仕込んだ。表１０に示す製造条件にて、精製水、８０％エタノール水溶液又は９５％エタノール水溶液（溶媒）をスプレーしながら２０～４５分間造粒し、マルチプレックスＭＰ－０１型（株式会社パウレック製）を用いて流動層乾燥し、化合物Ａ含有球形粒子を得た。用いた薬物の粒度分布については、値を表４に示した。用いた高分子の粒度分布については、レーザー回折式粒度分布測定装置（島津製作所社製、ＳＡＬＤ－３０００Ｊ）にて測定し、値を表１１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　代表として、実施例３－６で作製した薬物含有粒子の内部状態を、卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に観察した（図３）。図３に示されるように、中空の薬物含有粒子が作製できたことを確認した。
　実施例４
＜他の添加剤＞
　表１２の処方比及び仕込量に従い、薬物として化合物Ａ、化合物Ｂ（いずれもジェットミル粉砕品）、高分子としてヒドロキシプロピルセルロース（実施例４－１：粒度コントロールなし、実施例４－２：２００－３３０ｍｅｓｈ画分）及び表１２に示す各種添加剤を粉末で高速攪拌型造粒機バーチカルグラニュレーター（ＶＧ）　ＦＭ－ＶＧ－０５型（容量：５Ｌ）（株式会社パウレック製）に仕込んだ。表１３に示す製造条件にて、５０％エタノール水溶液又は８０％エタノール水溶液をスプレーしながら２３－３１分間造粒し、マルチプレックスＭＰ－０１型（株式会社パウレック製）を用いて流動層乾燥し、実施例４－１及び４－２の薬物球形粒子を得た。用いた薬物、高分子、添加剤の粒度分布については、レーザー回折式粒度分布測定装置（島津製作所社製、ＳＡＬＤ－３０００Ｊ）にて測定し、値を表１４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　実施例５　錠剤
　実施例３－６、４－２で製造した薬物含有粒子を用い、表１５の処方量及び仕込量に従い、添加剤を混合し、打錠し、実施例５－１及び５－２の錠剤を得た。
　具体的には、実施例５－１では、表１５の仕込量に従い、薬物含有粒子及び添加剤を秤量し、ミクロ型透視式混合機（筒井理化学器械）を用い、回転数３０ｒｐｍにて５分間混合した。その混合品をロータリー式打錠機（ＶＥＬ２：菊水製作所）を用い、回転数２０ｒｐｍにて打錠した（平面すみ角、φ８．０ｍｍ、打錠圧：１１－１２ｋＮ）。作製した錠剤について、試験例１に従って溶出試験を行った。
　実施例５－２では、表１５の仕込量に従い、薬物含有粒子及び添加剤を秤量し、ポリ袋にて混合し、簡易成型機　テーブルプレス　ＴＢ－２０Ｈ（ＮＰａシステム）にて打錠した（平錠、φ７．５ｍｍ、打錠圧：８ｋＮ）。作製した錠剤について、試験例２に従って溶出試験を行った。
　さらに、上記実施例５－１で作製した打錠前の混合粉末を、簡易成型機　テーブルプレス　ＴＢ－２０Ｈ（ＮＰａシステム）にて打錠し（平すみ角、φ８．０ｍｍ、打錠圧：５ｋＮ）、実施例５－３の錠剤を得た。作製した錠剤を分割し、その断面を走査型電子顕微鏡（日立製作所製Ｓ－３４００Ｎ型）にて観察した。その結果、図４に示す中空粒子の存在が確認できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
（試験例１）
　実施例５－１の錠剤を用いて溶出試験を行なった。第十五改正日本薬局方に基づき溶出試験法パドル法で、試験液として３７℃／９００ｍＬの精製水または溶出試験第２液（約ｐＨ７）を用いて、回転数５０ｒｐｍにて測定した。測定時間は５、１０、１５、３０、４５、６０分とし、サンプリング液をフィルターろ過して、紫外可視吸光光度計にて測定し、溶出率を算出した。
＜測定波長＞
測定波長：２８５ｎｍ
（試験例２）
　実施例５－２の錠剤を用いて溶出試験を行なった。第十五改正日本薬局方の溶出試験法パドル法に基づき、試験液として３７℃／９００ｍＬのＭｃｌＩｖａｉｎｅ　緩衝液ｐＨ３．８を用いて、回転数５０ｒｐｍにて測定した。測定時間は５、１５、３０、４５、６０分とし、サンプリング液をフィルターろ過して、ＨＰＬＣにて測定し、溶出率を算出した。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計　　
測定波長：２３０ｎｍ
カラム：Ｏｎｙｘ　Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ　Ｃ１８（４．６ｍｍΦ×１００　ｍｍＬ）
カラム温度：４０℃
流量：２．５ｍＬ／ｍｉｍ
注入量：２５μＬ
サンプルクーラー：２５℃
シリンジ洗浄液：水／アセトニトリル混液＝１／１
移動相：薄めたリン酸（１→１０００）／アセトニトリル混液（３：２）
　実施例５－１、５－２で得た錠剤の溶出試験結果を表１６に示す。水不溶性高分子であるアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳを用いて作製した錠剤は、溶出試験第２液、精製水共に緩やかな溶出がみられた（実施例５－１）。水溶性高分子であるヒドロシキプロピルセルロースを用いて作製した錠剤は、速やかな溶出がみられた（実施例５－２）。これらの実施例より、高分子の機能性が付与されていることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　比較例１
　特許文献１で開示されている手法にて球形粒子を得た。即ち、ハンマーミル（パウレック社製）で粉砕したアセトアミノフェン８０部（Ｄ５０：約２５μｍ）、微結晶セルロース１９部（Ｄ５０：約２０μｍ、商品名：セオラス　ＰＨ－Ｆ２０ＪＰ、旭化成社製）を高速攪拌型造粒機バーチカルグラニュレーター（ＶＧ）　ＦＭ－ＶＧ－０５型（容量：５Ｌ）（株式会社パウレック製）に仕込み、よく混合した。これを２５℃、４００回転／分で攪拌を続けながら、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ－ＳＬ、日本曹達社製）１部をエタノール７９部及び水２０部の混液に溶解した溶液を添加し、２５分間造粒した。造粒後、棚乾燥で４５°Ｃ、３時間乾燥し、球形の粒子を得た。作製した球形粒子の内部状態を、卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に観察した。粒子の内部状態を図５に示すが、中空ではなかった。
　本発明によれば、打錠やコーティング等の加工も容易に行うことができる程度に十分な強度を有し、かつ薬学的に有用な所望の機能を有する中空構造を有する球状の粒子を提供することができる。また、本発明によれば、流動性がよく、薬物含有率を高くすることが可能であり、粒子の均質性に優れ、他の成分との混合均一性がよい粒子を提供することができる。さらに、本発明によれば、比重の小さい粒子から大きい粒子までを単一の方法で工業的に製造することができ、中空の大きさを自由に制御して密度を変化させ、胃内浮遊製剤などとして有用な浮遊粒子の製造が期待できる。

Claims (26)

  1. 　薬物と高分子を含有する中空構造を有する粒子であって、粒子全体の体積に対する中空の体積比率が４％～５０％の粒子。
  2. 　粒子の平均粒子径が５～１０００μｍである、請求項１記載の粒子。
  3. 　粒子の平均粒子径が１０～４００μｍである、請求項１または２記載の粒子。
  4. 　粒子１００重量％あたりの薬物の含有量が０．１～９６重量％である、請求項１～３のいずれか１項記載の粒子。
  5. 　粒子１００重量％あたりの高分子の含有量が４～５０重量％である、請求項１～４のいずれか１項記載の粒子。
  6. 　高分子が、水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子及び生分解性高分子からなる群から選択される少なくとも一種または二種以上である、請求項１～５のいずれか１項記載の粒子。
  7. 　高分子が、水溶性高分子を含む、請求項６記載の粒子。
  8. 　高分子が、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子及び生分解性高分子からなる群から選択される少なくとも一種または二種以上である、請求項６記載の粒子。
  9. 　水溶性高分子が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、α化デンプン、デキストリン、デキストラン、プルラン、アルギン酸、ゼラチン、ペクチン、及びそれらの一種または二種以上の混合物からなる群から選択される、請求項６または７記載の粒子。
  10. 　水不溶性高分子が、エチルセルロース、酢酸セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、酢酸ビニル樹脂、及びそれらの一種または二種以上の混合物からなる群から選択される、請求項６または８記載の粒子。
  11. 　腸溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸－アクリル酸ｎ－ブチルコポリマー、及びそれらの一種または二種以上の混合物からなる群から選択される、請求項６または８記載の粒子。
  12. 　胃溶性高分子が、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、及びそれらの一種または二種以上の混合物からなる群から選択される、請求項６または８記載の粒子。
  13. 　生分解性高分子が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトンおよびそれらの共重合体、コラーゲン、キチン、キトサン、及びそれらの一種または二種以上の混合物からなる群から選択される、請求項６または８記載の粒子。
  14. 　さらに他の添加剤を含む、請求項１～１３のいずれか１項記載の粒子。
  15. 　他の添加剤が、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤・矯臭剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、着色剤及びコーティング剤からなる群から選択される、請求項１４記載の粒子。
  16. 　粒子のアスペクト比が、１．０～１．５である、請求項１～１５のいずれか１項記載の粒子。
  17. 　粒子の粒子強度が、４．０ＭＰａ以上である、請求項１～１６のいずれか１項記載の粒子。
  18. 　請求項１～１７のいずれか１項記載の粒子を含有する医薬組成物。
  19. 　顆粒剤、錠剤又はカプセル剤のいずれかの形態である、請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 　錠剤の形態である、請求項１９記載の医薬組成物。
  21. 　薬物と高分子を含む粉末状の混合物に高分子を溶解し得る溶媒を噴霧しながら、造粒することを特徴とする、請求項１～１７のいずれか１項記載の粒子の製造方法。
  22. 　造粒が、攪拌造粒である、請求項２１記載の製造方法。
  23. 　粉末状の混合物中の高分子の平均粒子径が、薬物の平均粒子径に対して５倍以上である、請求項２１または２２記載の製造方法。
  24. 　粉末状の混合物が、薬物と高分子以外の他の添加剤を含む、請求項２１～２３のいずれか１項記載の製造方法。
  25. 　粉末状の混合物中の高分子の平均粒子径が、薬物及び／または他の添加剤の平均粒子径に対して５倍以上である、請求項２４記載の製造方法。
  26. 　他の添加剤が、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤・矯臭剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、着色剤及びコーティング剤からなる群から選択される、請求項２４または２５に記載の製造方法。
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