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WO2014061470A1 - Ｎ，ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法 - Google Patents

Ｎ，ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2014061470A1
WO2014061470A1 PCT/JP2013/077077 JP2013077077W WO2014061470A1 WO 2014061470 A1 WO2014061470 A1 WO 2014061470A1 JP 2013077077 W JP2013077077 W JP 2013077077W WO 2014061470 A1 WO2014061470 A1 WO 2014061470A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
producing
dimethyl acetal
dialkylhomofarnesylamide
nerolidol
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2013/077077
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
谷野謙次
青木崇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kao Corp
Original Assignee
Kao Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kao Corp filed Critical Kao Corp
Priority to US14/436,795 priority Critical patent/US9518037B2/en
Priority to CN201380054435.8A priority patent/CN104736515B/zh
Priority to EP13847635.3A priority patent/EP2910545B1/en
Publication of WO2014061470A1 publication Critical patent/WO2014061470A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing N, N-dialkylhomofarnesylamide and a method for producing ( ⁇ ) -3a, 6,6,9a-tetramethyldodecahydronaphtho [2,1-b] furan.
  • ( ⁇ ) -3a, 6,6,9a-Tetramethyldodecahydronaphtho [2,1-b] furan (hereinafter referred to as ( ⁇ ) -ambroxan) is an amber-like fragrance material having excellent aroma characteristics and residual fragrance properties As a raw material for blended fragrances, and as a fragrance for various products.
  • Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 1 disclose a method for producing ( ⁇ ) -ambroxan using nerolidol as a starting material and passing through N, N-dimethylhomofarnesylamide.
  • a method for obtaining N-dimethylhomofarnesic acid amide a method of reacting nerolidol with N, N-dimethylformamide dimethyl acetal is disclosed.
  • Non-Patent Document 1 In order to obtain N, N-dialkylhomofarnesic acid amide with high purity, as shown in Non-Patent Document 1, a large excess of expensive N, N-dimethylformamide dimethyl acetal with respect to nerolidol (for example, it is necessary to react in addition to 840 mol% with respect to nerolidol. Therefore, a step of separating the obtained reaction product from a large amount of raw materials is required. Further, N, N-dimethylformamide dimethyl acetal was hydrolyzed or polymerized during the reaction, making it difficult to recover N, N-dimethylformamide dimethyl acetal, which was not efficient.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing N, N-dialkylhomofarnesylamide, which is a precursor of ( ⁇ ) -ambroxan useful as a fragrance, with high raw material recovery, high purity and high yield And ( ⁇ ) -3a, 6,6,9a-tetramethyldodecahydronaphtho [2,1-b] furan (ie, ( ⁇ ) -ambroxan).
  • the present inventors have considered that the factor affecting the recovery rate, purity, and yield of the raw material is the ratio during the reaction of nerolidol and N, N-dialkylformamide dimethyl acetal.
  • the factor affecting the recovery rate, purity, and yield of the raw material is the ratio during the reaction of nerolidol and N, N-dialkylformamide dimethyl acetal.
  • the present invention provides the following [1] and [2].
  • [1] A method for producing N, N-dialkylhomofarnesylamide by reacting nerolidol with N, N-dialkylformamide dimethyl acetal under conditions in which N, N-dialkylformamide dimethyl acetal is refluxed.
  • Step 1 Nerolidol is reacted with N, N-dialkylformamide dimethyl acetal under conditions where N, N-dialkylformamide dimethyl acetal is refluxed to produce N, N-dialkyl homofarnesyl amide.
  • Step 2 A step of cyclizing the N, N-dialkylhomofarnesylamide obtained in Step 1 in the presence of an acidic agent and further hydrolyzing to obtain sclareolide;
  • Step 3 reduction of sclareolide obtained in Step 2 to obtain ambroxdiol;
  • Step 4 dehydration cyclization of ambroxdiol obtained in Step 3 to obtain ( ⁇ ) -3a, 6,6 , 9a-tetramethyldodecahydronaphtho [2,1-b] furan.
  • ( ⁇ ) -3a, 6,6,9a-tetramethyldodecahydronaphtho [2,1-b] furan precursor, N, N-dialkylhomofarnesylamide, useful as a fragrance is obtained.
  • a production method with high raw material recovery, high purity and high yield, and a method for producing ( ⁇ ) -3a, 6,6,9a-tetramethyldodecahydronaphtho [2,1-b] furan Can be provided.
  • the method for producing N, N-dialkylhomofarnesylamide (hereinafter represented by the formula (I)) of the present invention comprises nerolidol (hereinafter represented by the formula (II)) and N, N-dialkylformamide.
  • Dimethyl acetal hereinafter represented by the formula (III)
  • N, N-dialkylformamide dimethyl acetal III
  • reflux conditions N, N-dialkyl homofarnesyl amide
  • the molar ratio of N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) to nerolidol (II) is 1.5 to 3. It is shown in the following scheme.
  • R is an alkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • N, N-dialkylhomofarnesic acid amide (I) is obtained with high raw material recovery, high purity and high yield by the production method of the present invention.
  • the reaction of the present invention is carried out under conditions where Nerolide (II) and N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) are refluxed by N, N-dialkylformamide dimethyl acetal. Under these conditions, the amidation reaction of nerolidol (II) proceeds rapidly, and as a result, the desired N, N-dialkylhomofarnesic acid amide (I) can be obtained in high yield.
  • Nerolidol (II) undergoes an amidation reaction and a self-dehydration reaction under these conditions.
  • N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) is 1.5 mole times or more, nerolidol (II) is not vaporized, whereas N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) present in the reaction system It is considered that the amount is sufficient, and as a result, side reactions can be suppressed, the purity is remarkably improved, and the yield is also improved.
  • N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) gradually undergoes hydrolysis or polymerizes itself under the condition that N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) is refluxed.
  • N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) is used in an amount of 3 moles or less relative to nerolidol, most N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) reacts with nerolidol (II). Since it is used for the equilibrium reaction with the obtained intermediate, the formation of the hydrolyzate or polymer is thought to be remarkably reduced.
  • R is an alkyl group.
  • Nerolidol (II) used in the present invention is 3,7,11-trimethyl-1,6,10-dodecatrien-3-ol. This nerolidol is also called Peruviol. Nerolidol used in the present invention can be obtained by a method of extracting from cabruba oil or a method of synthesizing from linalool via geranyl acetone. Moreover, as a fragrance
  • Nerolidol (II) has geometric isomers and optical isomers, and any isomers and mixtures thereof can be suitably used in the present invention.
  • N, N-dialkylformamide dimethyl acetal The N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) used in the present invention can be obtained by a synthesis method using N, N-dialkylformamide and dimethyl sulfate as raw materials. Alternatively, commercially available N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) may be used as it is.
  • R is an alkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably a carbon atom from the viewpoint of reactivity and high yield of N, N-dialkylhomofarnesylamide.
  • N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) N, N-dimethylformamide dimethyl acetal is preferable.
  • N, N-dialkylhomofarnesylamide (I) The process for producing N, N-dialkylhomofarnesic acid amide (I) of the present invention is carried out by converting nerolidol (II) and N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) to N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III). Is a process for producing N, N-dialkylhomofarnesic acid amide (I) by reacting under reflux conditions, wherein the molar ratio of N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) to nerolidol (II) Is 1.5-3.
  • R is an alkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the molar ratio of N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) to nerolidol (II) is high in the recovery rate of the raw material (N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III)) and the desired N, N— From the viewpoint of obtaining dialkyl homofarnesylamide (I) with high purity and high yield, it is 1.5 to 3. Further, the molar ratio of N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) to nerolidol (II) is such that the desired N, N-dialkyl homofarnesyl amide (I) can be obtained in high purity and high yield. 1.7 to 3, preferably 2 to 3, more preferably 2 to 2.5.
  • the molar ratio of N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) to nerolidol (II) is preferably 1.7 to 3, more preferably 2 to 3, 2.5 is more preferable.
  • N, N-dialkylformamide dimethyl acetal that has not reacted and was not recovered is decomposed by hydrolysis to N, N-dialkylformamide.
  • N, N-dialkylformamide, especially N, N-dimethylformamide has an amine-like odor and remains in the product N, N-dialkylhomofarnesic acid amide (I), resulting in a final product. Since there is an increase in load and a decrease in yield due to refining to remove a certain fragrance or to remove it, it is better that the residual amount of decomposition products is small.
  • the molar ratio of N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) to nerolidol (II) is 1.5 to 2.5.
  • 1.5 to 2 is more preferable, and 1.75 to 2 is still more preferable.
  • the present invention is carried out under conditions where N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) is refluxed.
  • the conditions under which N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) is refluxed are conditions that are equal to or higher than the boiling point of N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) at atmospheric pressure, that is, 101 kPa.
  • the conditions under which N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) is refluxed are preferably 100 ° C. or higher from the viewpoint of reactivity.
  • N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) The conditions under which N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) is refluxed are the alcohol obtained as a by-product and the N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) as a raw material when a rectifying column is used. Is more preferably 100 to 200 ° C., still more preferably 100 to 150 ° C. from the viewpoint of efficiently separating them.
  • the present invention can also be performed at atmospheric pressure, a pressure slightly higher than atmospheric pressure, or a pressure slightly lower than atmospheric pressure.
  • organic solvent hydrocarbons are preferable from the viewpoint of not affecting the solubility of the raw materials and products and the reaction, and toluene and xylene are preferable, and xylene is more preferable from the viewpoint of keeping the reaction temperature in a favorable range.
  • the amount of the organic solvent used is preferably less than 1000% by mass and more preferably less than 100% by mass with respect to nerolidol (II) from the viewpoint of improving the purity and yield of the product. More preferably, it does not contain an organic solvent.
  • the number of rectifying columns used is preferably as large as possible from the viewpoint of resolution, and is preferably 3 or more, more preferably 5 or more. Moreover, it is so preferable that it is small from a viewpoint of reaction efficiency and equipment load, 40 steps or less are preferable, 30 steps or less are more preferable, and 10 steps or less are still more preferable. From the above viewpoint, the number of rectifying columns used is preferably 3 or more, more preferably 3 to 40, and even more preferably 5 to 30.
  • the reflux ratio is preferably 3 or more, more preferably 5 or more, still more preferably 8 or more, from the viewpoint of promptly proceeding the reaction and increasing the purity of the obtained N, N-dialkylhomofarnesic acid amide (I).
  • the above is more preferable, and 10 or more is more preferable.
  • the reflux ratio is the ratio of the amount of liquid that returns from the cooler to the system by reflux and the amount of liquid removed outside the system.
  • the reflux ratio in the present invention is preferably as low as possible from the viewpoint of suppressing the reaction efficiency and the yield, purity, recovery rate of raw materials, and decomposition products, and is preferably 40 or less, more preferably 30 or less, and 25 or less. Is more preferable, 20 or less is more preferable, and 15 or less is more preferable.
  • the reflux ratio in the present invention is preferably 3 to 40, more preferably 5 to 30, further preferably 8 to 25, still more preferably 9 to 20, and still more preferably 10 to 15.
  • Examples of the method for producing ( ⁇ ) -ambroxan (VI) using N, N-dialkylhomofarnesylamide (I) include the methods described in the above-mentioned literature, but the following method is preferred.
  • Step 1 Neroridol (II) and N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) are reacted under conditions where N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) is refluxed to produce N, N-dialkyl homofarnesyl.
  • Step 2 A step of cyclizing the N, N-dialkylhomofarnesylamide (I) obtained in Step 1 in the presence of an acidic agent and further hydrolyzing to obtain sclareolide (IV);
  • Step 3 Reduction of sclareolide (IV) obtained in Step 2 to obtain ambroxidiol (V);
  • Step 4 Dehydration cyclization of ambroxydiol (V) obtained in Step 3 Obtaining ( ⁇ ) -3a, 6,6,9a-tetramethyldodecahydronaphtho [2,1-b] furan (ie ( ⁇ ) -ambroxan) (VI).
  • R is an alkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Step 1 is the same as the method for producing N, N-dialkylhomofarnesylamide (I) described above, and the preferred embodiment and range are also the same.
  • Step 2 is a step in which N, N-dialkylhomofarnesylamide (I) obtained in Step 1 is cyclized in the presence of an acidic agent and further hydrolyzed to obtain sclareolide (IV).
  • N, N-dialkylhomofarnesylamide (I) is dropped into a mixed solution of an acid agent and a solvent to carry out a cyclization reaction to obtain a cyclic enamine derivative.
  • Acidic agents used in the cyclization reaction include sulfuric acid or Bronsted acid having an acid strength equal to or higher than sulfuric acid such as methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, chlorosulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, metal chloride and Examples include Lewis acids such as boron fluoride ether complexes.
  • the acid agent is preferably sulfuric acid, methanesulfonic acid, chlorosulfonic acid, tin tetrachloride, or titanium tetrachloride.
  • the acid agent is preferably used in an amount of 0.1 to 10 moles relative to N, N-dialkylhomofarnesylamide (I). From the viewpoint of complete conversion of the raw material, the acidic agent is more preferably used in an amount of 2 mol times or more with respect to N, N-dialkylhomofarnesylamide (I), and from the viewpoint of production cost and post-treatment load To 7 mole times or less of N, N-dialkylhomofarnesylamide (I).
  • N, N-dialkylhomofarnesylamide (I) from the viewpoint of suppressing the yield reduction due to the polymerization of the raw material.
  • the solvent that can be used is not particularly limited as long as it is inert in the presence of an acidic agent, and examples thereof include hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, nitrohydrocarbons, ethers and the like. From the viewpoint of the recovery operation, a low-boiling point water-insoluble solvent is preferable, and dichloromethane, chloroform, toluene, xylene, and the like are more preferable because they are inexpensive.
  • N, N-dialkylhomofarnesyl amide (I) is preferably a solution of these solvents or N, N-dialkylhomofarnesyl amide (I) itself, and from the viewpoint of productivity, no solvent is used. More preferably, N, N-dialkylhomofarnesic acid amide (I) itself is added dropwise.
  • the cyclization reaction can be carried out within a range of ⁇ 70 to 100 ° C., but it is preferably carried out at ⁇ 20 ° C. or higher from the viewpoint of equipment load at the time of industrialization. Further, from the viewpoint of suppressing side reactions such as polymerization, the cyclization reaction is preferably performed at 50 ° C. or less, and from the viewpoint of obtaining ( ⁇ ) -sclareolide with high selectivity, the cyclization reaction is performed at 10 ° C. or less. Is more preferable.
  • Step 3 is a step of reducing the sclareolide (IV) obtained in Step 2 to obtain ambroxdiol (V).
  • the reduction reaction in this step is preferably performed in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride.
  • step 4 the ambroxdiol (V) obtained in step 3 is subjected to dehydration cyclization to produce ( ⁇ ) -3a, 6,6,9a-tetramethyldodecahydronaphtho [2,1-b] furan (ie, ( ⁇ ) -Ambroxan) (VI).
  • a dehydrating agent such as phosphorus oxychloride.
  • the present invention further relates to the following method for producing N, N-dialkylhomofarnesylamide and ( ⁇ ) -3a, 6,6,9a-tetramethyldodecahydronaphtho [2,1-b] furan.
  • the manufacturing method is disclosed.
  • N, N-dialkylhomofarnesic acid amide by reacting nerolidol with N, N-dialkylformamide dimethyl acetal under conditions where N, N-dialkylformamide dimethyl acetal is refluxed.
  • N, N-dialkylhomofarnesic acid amide according to ⁇ 1>, wherein N, N-dialkylformamide dimethyl acetal is represented by the following formula (III):
  • R is an alkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably a methyl group or an ethyl group, Even more preferred is a methyl group.
  • the molar ratio of N, N-dialkylformamide dimethyl acetal to nerolidol is preferably 1.7 to 3, more preferably 2 to 3, and even more preferably 2 to 2.5 ⁇ 1> or ⁇ 2
  • N, N-dialkylformamide dimethyl under the condition that it contains no organic solvent or contains an organic solvent with respect to nerolidol, less than 100% by mass, preferably less than 100% by mass.
  • ⁇ 6> Refluxing is performed under conditions where the reflux ratio is 3 or more.
  • the reflux ratio in the reflux is 3 or more, preferably 5 or more, more preferably 8 or more, more preferably 9 or more, more preferably 10 or more, 40 or less.
  • Method for producing amide Method for producing amide.
  • the number of stages of the rectification column is 3 or more, preferably 5 or more, 40 or less, preferably 30 or less, more preferably 10 or less, N, according to ⁇ 7>
  • a method for producing N-dialkylhomofarnesylamide is 3 or more, preferably 5 or more, 40 or less, preferably 30 or less, more preferably 10 or less, N, according to ⁇ 7>.
  • N, N-dialkylformamide dimethyl acetal is refluxed is not less than the boiling point of N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III) at atmospheric pressure, that is, 101 kPa, preferably 100 ° C. or more ⁇ 1.
  • Step 1 Nerolidol and N, N-dialkylformamide dimethyl acetal are reacted under conditions where N, N-dialkylformamide dimethyl acetal is refluxed to produce N, N-dialkyl homofarnesyl amide.
  • Step 2 A step of cyclizing the N, N-dialkylhomofarnesylamide obtained in Step 1 in the presence of an acidic agent and further hydrolyzing to obtain sclareolide;
  • Step 3 reduction of sclareolide obtained in Step 2 to obtain ambroxdiol;
  • Step 4 dehydration cyclization of ambroxdiol obtained in Step 3 to obtain ( ⁇ ) -3a, 6,6 , 9a-tetramethyldodecahydronaphtho [2,1-b] furan.
  • N, N-dialkylformamide dimethyl acetal is ( ⁇ ) -3a, 6,6,9a-tetramethyldodecahydronaphtho [2,1 described in ⁇ 11> represented by the following formula (III) -B] Method for producing furan.
  • R is an alkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the acid agent includes sulfuric acid or Bronsted acid having an acid strength equal to or higher than sulfuric acid such as methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, chlorosulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and metal chloride or trifluoride.
  • ( ⁇ ) -3a, 6, 6, 9a according to ⁇ 11> or ⁇ 12> which is a Lewis acid such as a boron ether complex, preferably sulfuric acid, methanesulfonic acid, chlorosulfonic acid, tin tetrachloride or titanium tetrachloride -Method for producing tetramethyldodecahydronaphtho [2,1-b] furan.
  • a Lewis acid such as a boron ether complex, preferably sulfuric acid, methanesulfonic acid, chlorosulfonic acid, tin tetrachloride or titanium tetrachloride -Method for producing tetramethyldodecahydronaphtho [2,1-b] furan.
  • the acidic agent is used in an amount of 0.1 to 10 mol times, preferably 2 mol times or more, preferably 7 mol times or less with respect to N, N-dialkylhomofarnesic acid amide (I) ⁇ 11> to ⁇ 13>
  • ⁇ 15> ( ⁇ ) -3a according to any one of ⁇ 11> to ⁇ 14>, wherein in step 2, a solvent of 1 to 100 times by mass with respect to N, N-dialkylhomofarnesic acid amide (I) is further used , 6,6,9a-Tetramethyldodecahydronaphtho [2,1-b] furan.
  • the cyclization reaction in Step 2 is performed in the range of ⁇ 70 to 100 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. or more, preferably 50 ° C. or less, more preferably 10 ° C. or less.
  • step 3 is performed in the presence of a reducing agent, preferably lithium aluminum hydride.
  • a reducing agent preferably lithium aluminum hydride.
  • step 4 is performed using a dehydrating agent, preferably phosphorus oxychloride.
  • a dehydrating agent preferably phosphorus oxychloride.
  • the yield, purity, and raw material DMF-DMA recovery were determined by gas chromatography (hereinafter referred to as GC) under the following GC analysis conditions, and were expressed in mol% based on nerolidol used as the raw material.
  • GC gas chromatography
  • a GC internal standard quantitative analysis method was used, and a calibration curve of N, N-dimethylhomofarnesic acid amide was used.
  • the raw material DMF-DMA recovery rate is the total molar amount of N, N-dimethylhomofarnesic acid amide after the reaction and the recovered N, N-dimethylformamide dimethyl acetal in moles of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal before the reaction. The value divided by the amount. The higher the value of the raw material DMF-DMA recovery rate, the better.
  • the amount of raw material DMF-DMA decomposition product (mol%. Based on nerolidol used as the raw material) was calculated from the amount of DMF-DMA charged (mol%. Based on nerolidol used as the raw material), and the amount of reacted DMF-DMA (moles).
  • % Is the difference between the amount of recovered NMF-DMA (based on nerolidol used as a raw material) and the amount of recovered DMF-DMA (mole% based on nerolidol used as a raw material).
  • GC analysis instrument Agilent Technology 6850A (trade name, manufactured by Agilent Technologies) Column: DB-WAX (trade name, manufactured by Agilent Technologies, 30 m ⁇ 250 ⁇ m ⁇ 0.25 ⁇ m) Temperature rising condition: Oven 80 ° C. ⁇ 6 ° C./min ⁇ 220° C. (held for 32 minutes) (total 55 minutes) Carrier gas: Helium Flow rate: 2.0 ml / min Inlet: 200 ° C Injection volume: 1 ⁇ m (split 100: 1) Detector: FID 280 ° C Internal standard: n-tetradecane
  • Example 1 According to the following scheme, nerolidol (II) was reacted with N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (III-1) to obtain N, N-dimethylhomofarnesic acid amide (I-1).
  • N, N-dimethylhomofarnesic acid amide (I) was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of N, N-dimethylformamide dimethylacetal (III-1) (in terms of pure component) was changed as shown in Table 1. -1) was obtained. Purity and yield of the obtained N, N-dimethylhomofarnesic acid amide (I-1), recovery rate of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (III-1), and amount of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal decomposition product Is shown in Table 1.
  • Examples 5 to 8 and Comparative Examples 3 to 4 In the same manner as in Example 1, except that xylene was not used and the amount of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (III-1) (in terms of pure component) was changed as shown in Table 2, N, N-dimethyl homo Farnesylamide (I-1) was obtained. Purity and yield of the obtained N, N-dimethylhomofarnesic acid amide (I-1), recovery rate of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (III-1), and amount of decomposed N, N-dimethylformamide dimethyl acetal Is shown in Table 2.
  • Example 9 N, N-dimethylhomofarnesic acid amide (I-1) was obtained in the same manner as in Example 5 except that xylene was not used and the reflux ratio was changed to 8.
  • Table 3 shows the purity and yield of the obtained N, N-dimethylhomofarnesic acid amide (I-1), the recovery rate of N, N-dimethylformamide dimethylacetal (III-1), and the amount of decomposition products.
  • Example 1 To a mixed solution of 733.3 g of concentrated sulfuric acid cooled to 0 ° C. (7.0 kmol, 3.0 mol times relative to N, N-dialkylhomofarnesylamide (I)) and 6.7 kg of dichloromethane A dichloromethane solution containing 770.8 g (purity 83.9%, 2.3 kmol) of N, N-dimethylhomofarnesylamide (I-1) obtained in 1 above was added dropwise over 2 hours. After 3.3 kg of water was added to the mixture, the mixture was stirred at 25 ° C. for 50 hours.
  • the aqueous layer of the obtained mixed liquid was neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with 3.3 kg of dichloromethane.
  • the combined organic layers were washed with saturated brine, dried and evaporated to give 694 g of an orange solid.
  • this solid contained a total of 345 g of a diastereomeric mixture of ( ⁇ ) -sclareolide (IV) (yield 60%, diastereoselectivity of ( ⁇ ) -sclareolide 41%). It was.
  • this semi-solid contained a total of 219 g (yield 90%) of a diastereomeric mixture of ( ⁇ ) -ambroxydiol (V).
  • N, N-dialkylhomofarnesylamide (I) obtained by the production method of the present invention is suitable as a precursor of ( ⁇ ) -ambroxan (VI) which is an important amber-like fragrance material excellent in aroma characteristics and residual fragrance properties.
  • VI amber-like fragrance material excellent in aroma characteristics and residual fragrance properties.
  • the yield and purity of N, N-dialkylhomofarnesic acid amide (I) and the recovery rate of raw material N, N-dialkylformamide dimethyl acetal (III)
  • High purity N, N-dialkylhomofarnesylamide (I) as described above can be produced efficiently.

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Abstract

香料として有用な（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの前駆体であるＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを、原料の回収率が高く、高純度かつ高収率で得られる製造方法、及び（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法を提供する。ネロリドールとＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールとをＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールが還流する条件下で反応させて、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを製造する方法であって、ネロリドールに対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールのモル比が１．５～３である。

Description

Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法
　本発明は、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法、及び（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法に関する。
　（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フラン（以下、（±）－アンブロキサンと称する）は、香気特性及び残香性に優れるアンバー様香料素材として、調合香料の原料、並びに各種製品の賦香に用いられている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　（±）－アンブロキサンの製造方法としては、いくつかの方法が知られているが、近年、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを経由する（±）－アンブロキサンの製造方法が報告されている。例えば特許文献１、２及び非特許文献１には、ネロリドールを出発原料として、Ｎ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミドを経由する（±）－アンブロキサンの製造方法が開示されており、Ｎ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミドを得る方法として、ネロリドールにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを反応させる方法が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
特開２００８－５６６６３号公報 特開２０１０－１８９２８５号公報
ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、第６１巻、２２１５頁、１９９６年
　前記特許文献等に開示された方法によって（±）－アンブロキサンを合成する際、高収率で純度の高い（±）－アンブロキサンを効率よく得るためには、その原料となるＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを高収率かつ高純度で、効率よく得る必要がある。
　しかしながら、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを高純度で得るためには、非特許文献１に示されるように、ネロリドールに対して、高価なＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを大過剰（例えば、ネロリドールに対して８４０モル％）に加えて反応させる必要がある。そのため、得られた反応生成物を多量の原料から分離する工程が必要となる。更に反応中にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが加水分解したり、重合するなどして、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを回収することが困難となり、効率的ではなかった。
　本発明の課題は、香料として有用な（±）－アンブロキサンの前駆体であるＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを、原料の回収率が高く、高純度かつ高収率で得られる製造方法、及び（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フラン（すなわち、(±)－アンブロキサン）の製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、原料の回収率、純度、収率に影響する要因は、ネロリドールとＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールの反応時の比率であると考えて検討を行った。その結果、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造において、ネロリドールに対して、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールを特定の比率で用いることで、原料の回収率、純度、収率をいずれも高めることができることを見出した。
　すなわち、本発明は、以下の〔１〕及び〔２〕を提供する。
〔１〕ネロリドールとＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールとをＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールが還流する条件下で反応させて、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを製造する方法であって、
　ネロリドールに対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールのモル比が１．５～３であるＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
　〔２〕下記工程１～４を有する、（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
　工程１：ネロリドールとＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールとをＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールが還流する条件下で反応させて、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを製造する工程であって、ネロリドールに対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールのモル比が１．５～３である工程；
　工程２：工程１で得られたＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを、酸性剤の存在下で環化し、さらに加水分解してスクラレオライドを得る工程；
　工程３：工程２で得られたスクラレオライドを還元してアンブロキシジオールを得る工程；および
　工程４：工程３で得られたアンブロキシジオールを脱水環化して（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランを得る工程。
　本発明によれば、香料として有用な（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの前駆体であるＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを、原料の回収率が高く、高純度かつ高収率で得られる製造方法、及び（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法を提供することができる。
　本発明のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（以下、式（Ｉ）で表される）の製造方法は、ネロリドール（以下、式（ＩＩ）で表される）とＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（以下、式（ＩＩＩ）で表される）とをＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）が還流する条件下で反応させて、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）を製造する方法であって、ネロリドール（ＩＩ）に対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）のモル比が１．５～３である。以下のスキームに示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　前記式中、Ｒは、アルキル基であり、好ましくは炭素数１～６のアルキル基である。
　本発明の製造方法により、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）を原料の回収率が高く、高純度かつ高収率で得られる理由は定かではないが、次のように考えられる。
　本発明の反応は、ネロリドール（ＩＩ）とＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）とをＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールが還流する条件下で行う。この条件では、ネロリドール（ＩＩ）のアミド化反応が迅速に進行し、その結果、目的とするＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）を高収率で得ることができる。
　ネロリドール（ＩＩ）には、この条件において、アミド化反応と自己の脱水反応が生じる。Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）が１．５モル倍以上の場合、ネロリドール（ＩＩ）は気化せず、一方、反応系中に存在するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）量が十分となり、その結果、副反応を抑制でき、純度が著しく向上し、収率も向上するものと考えられる。
　一方、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）は、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）が還流する条件下では、徐々に加水分解を受けたり、それ自身で重合する。しかしながら、ネロリドールに対して３モル倍以下のＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）を用いると、ほとんどのＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）がネロリドール（ＩＩ）と反応して得られる中間体との平衡反応に用いられるため、その加水分解物や重合物の生成は著しく低減できるものと考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　前記式中、Ｒは、アルキル基である。
　以下、本発明において用いられる各成分、工程等について説明する。
　〔ネロリドール〕
　本発明に用いられるネロリドール（ＩＩ）は、３，７，１１－トリメチル－１，６，１０－ドデカトリエン－３－オールである。このネロリドールは、Peruviolとも呼ばれる。本発明に用いられるネロリドールは、カブルバ油から抽出する方法や、リナロールからゲラニルアセトンを経て合成する方法で得ることができる。また、香料として、ＢＡＳＦ社からＭｅｌａｌｅｕｃｏｌとして市販されているもの等をネロリドールとして用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　ネロリドール（ＩＩ）には幾何異性体及び光学異性体が存在するが、本発明においては、いずれの異性体及びその混合物も好適に用いることができる。
　〔Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール〕
　本発明に用いられるＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）は、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドとジメチル硫酸を原料として合成する方法で得ることができる。または、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）は、市販されているものをそのまま用いてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　前記式中、Ｒは、アルキル基であり、好ましくは炭素数１～６のアルキル基であり、反応性及び高収率でＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを得る観点から、より好ましくは炭素数１～３のアルキル基であり、更に好ましくはメチル基又はエチル基であり、より更に好ましくはメチル基である。Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが好ましい。
　〔Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）の製造方法〕
　本発明のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）の製造方法は、ネロリドール（ＩＩ）とＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）とをＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）が還流する条件下で反応させて、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）を製造する方法であって、ネロリドール（ＩＩ）に対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）のモル比が１．５～３である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　前記式中、Ｒは、アルキル基であり、好ましくは炭素数１～６のアルキル基である。
　ネロリドール（ＩＩ）に対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）のモル比は、原料（Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ））の回収率が高く、かつ、目的のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）を高純度かつ高収率で得る観点から、１．５～３である。また、ネロリドール（ＩＩ）に対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）のモル比は、目的のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）を高純度かつ高収率で得る観点から、１．７～３が好ましく、２～３がより好ましく、２～２．５が更に好ましい。
　また、原料の回収率を高める観点から、ネロリドール（ＩＩ）に対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）のモル比は、１．７～３が好ましく、２～３がより好ましく、２～２．５が更に好ましい。
　また、反応せず、回収もされなかったＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールは、加水分解によって分解して、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドになる。Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミド、特にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドはアミン様の臭気を有しており、生成物のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）に残留することで、最終生成物である香料に異臭を付与したり、それを除去するための精製による負荷の増大や収量の低下が生じるため、分解物の残留量は少ない方がよい。
　Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールの分解物の残留量を低減する観点から、ネロリドール（ＩＩ）に対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）のモル比は、１．５～２．５が好ましく、１．５～２がより好ましく、１．７５～２が更に好ましい。
　（反応条件）
　本発明は、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）が還流する条件下で行う。Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）が還流する条件とは、大気圧すなわち１０１ｋＰａの圧力条件でＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）の沸点以上という条件である。Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）が還流する条件は、反応性の観点から、好ましくは１００℃以上である。また、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）が還流する条件は、精留塔を用いた場合に、副生成物として得られるアルコールと原料であるＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）とを効率よく分離する観点から、より好ましくは１００～２００℃、更に好ましくは１００～１５０℃である。
　本発明は、大気圧、大気圧よりわずかに高い圧力、または大気圧よりわずかに低い圧力で行うこともできる。
　（有機溶媒）
　本発明は、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）が還流する条件下で反応させる際、有機溶媒を含んでも含まないでも反応させてもよい。
　有機溶媒としては、原料や生成物の溶解性及び反応に影響を与えない観点から、炭化水素類が好ましく、反応温度を良好な範囲に保つ観点から、トルエン及びキシレンが好ましく、キシレンがより好ましい。
　有機溶媒の使用量としては、生成物の純度及び収率を向上させる観点から、ネロリドール（ＩＩ）に対して、１０００質量％未満であることが好ましく、１００質量％未満であることがより好ましく、有機溶媒を含まないことが更に好ましい。
　（精留）
　本発明において、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）が還流する条件で反応を行う際に、精留塔を用いて、副生成物として得られるアルコールと原料であるＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）とを分離しながら、反応を行うことが好ましい。
　すなわち、精留塔を用いることによって、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）が還流する条件を維持しつつ、副生成物として得られるアルコールを効率よく系外に除去することにより、本発明の効果を更に良好にするものである。
　用いる精留塔の段数は、分離能の観点からは多いほど好ましく、３段以上が好ましく、５段以上がより好ましい。また、反応効率と設備負荷の観点からは少ないほど好ましく、４０段以下が好ましく、３０段以下がより好ましく、１０段以下が更に好ましい。以上の観点から、用いる精留塔の段数は、好ましくは３段以上、より好ましくは３段～４０段、さらに好ましくは５段～３０段である。
　還流比は、反応を速やかに進行させ、得られるＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）の純度を高める観点から、３以上が好ましく、５以上がより好ましく、８以上が更に好ましく、９以上が更に好ましく、１０以上が更に好ましい。本発明において、還流比とは、還流によって冷却器から系内に戻る液体量と系外に除去された液体量の比である。
　また、本発明における還流比は、反応効率及び生成物の収率、純度、原料の回収率及び分解物を抑制する観点からは低いほど好ましく、４０以下が好ましく、３０以下がより好ましく、２５以下が更に好ましく、２０以下が更に好ましく、１５以下が更に好ましい。これらを総合すると、本発明における還流比は、３～４０が好ましく、５～３０がより好ましく、８～２５が更に好ましく、９～２０が更に好ましく、１０～１５が更に好ましい。
　〔（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法〕
　本発明で得られた高純度のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）を用いることによって、効率的かつ高品質の（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フラン（ＶＩ）、すなわち（±）－アンブロキサンを得ることができる。
　Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）を用いる（±）－アンブロキサン（ＶＩ）の製造方法としては、前記文献に記載の方法が挙げられるが、以下の方法によることが好ましい。
　すなわち、下記工程１～４を有することが好ましい。
　工程１：ネロリドール（ＩＩ）とＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）とをＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール(ＩＩＩ)が還流する条件下で反応させて、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）を製造する工程であって、ネロリドール(ＩＩ)に対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール(ＩＩＩ)のモル比が１．５～３である工程；
　工程２：工程１で得られたＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）を、酸性剤の存在下で環化し、さらに加水分解してスクラレオライド(ＩＶ)を得る工程；
　工程３：工程２で得られたスクラレオライド(ＩＶ)を還元してアンブロキシジオール（Ｖ）を得る工程；および
　工程４：工程３で得られたアンブロキシジオール（Ｖ）を脱水環化して（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フラン（すなわち（±）－アンブロキサン）(ＶＩ)を得る工程。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　前記式中、Ｒは、アルキル基であり、好ましくは炭素数１～６のアルキル基である。
　（工程１）
　工程１は前記のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）の製造方法と同様であり、好適な態様及び範囲も同じである。
　（工程２）
　工程２は、工程１で得られたＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）を、酸性剤の存在下で環化し、さらに加水分解してスクラレオライド(ＩＶ)を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　本工程では、まず、酸性剤と溶媒の混合液にＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）を滴下して環化反応を行い、環状エナミン誘導体を得る。
　環化反応に用いる酸性剤としては、硫酸もしくはメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、クロロスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の硫酸と同等以上の酸強度を有するブレンステッド酸、及び金属塩化物や三フッ化ホウ素エーテル錯体等のルイス酸を挙げることができる。スクラレオライド(ＩＶ)のジアステレオ選択性の観点及び安価かつ取り扱い容易な観点から、前記酸性剤としては、硫酸、メタンスルホン酸、クロロスルホン酸、四塩化スズ、四塩化チタンが好ましい。
　酸性剤は、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）に対して０．１～１０モル倍用いることが好ましい。原料を完全に転化させる観点から、前記酸性剤は、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）に対して２モル倍以上用いるのがより好ましく、また、製造コスト及び後処理の負荷の観点からＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）に対して７モル倍以下用いるのが好ましい。
　環化反応は、原料の重合による収率低下を抑制する観点から、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）に対して１～１００質量倍の溶媒を用いることが好ましい。使用できる溶媒としては、酸性剤存在下で不活性なものであれば特に制限されず、例えば炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトロ炭化水素類、エーテル類等が挙げられる。回収操作の観点からは、低沸点で非水溶性の溶媒が好ましく、安価であることからジクロロメタン、クロロホルム、トルエン及びキシレン等がより好ましい。
　Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）は、これらの溶媒の溶液もしくはＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）自体を滴下することが好ましく、生産性の観点から、溶媒を用いずにＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）自体を滴下することがより好ましい。
　環化反応は－７０～１００℃の範囲内で実施できるが、工業化する際の設備負荷の観点から－２０℃以上で実施するのが好ましい。また、重合などの副反応を抑制する観点から、環化反応は５０℃以下で行うのが好ましく、（±）－スクラレオライドを高選択的に得る観点から環化反応は１０℃以下で行うのがより好ましい。
　Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）の滴下終了後に水を添加し、中間体である環状エナミン誘導体の消失を確認するまで、酸性条件下のまま０℃から溶媒沸点の範囲内で反応混合物を撹拌することが好ましい。
　加水分解終了後に反応混合物中の酸性剤を中和して、有機溶媒による抽出及び溶媒除去の操作を行うことで、スクラレオライド（ＩＶ）が得られる。
　（工程３）
　工程３は、工程２で得られたスクラレオライド（ＩＶ）を還元してアンブロキシジオール（Ｖ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　本工程の還元反応は、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の共存下で還元することが好ましい。
　（工程４）
　工程４は、工程３で得られたアンブロキシジオール（Ｖ）を脱水環化して（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フラン（すなわち（±）－アンブロキサン）（ＶＩ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　脱水環化には、オキシ塩化リン等の脱水剤を用いることが好ましい。
　以上の工程を行うことによって、効率的に高品質な（±）－アンブロキサン（ＶＩ）を得ることができる。
　上述した実施形態に関し、本発明はさらに以下のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法および（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法を開示する。
　＜１＞　ネロリドールとＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールとをＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールが還流する条件下で反応させて、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを製造する方法であって、
　ネロリドールに対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールのモル比が１．５～３であるＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
　＜２＞　Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールは、以下の式（ＩＩＩ）で表される＜１＞に記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　前記式中、Ｒは、アルキル基であり、好ましくは炭素数１～６のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１～３のアルキル基であり、更に好ましくはメチル基又はエチル基であり、より更に好ましくはメチル基である。
　＜３＞　ネロリドールに対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールのモル比は、好ましくは１．７～３、より好ましくは２～３、さらに好ましくは２～２．５である＜１＞または＜２＞に記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
　＜４＞　有機溶媒を含まないか、有機溶媒を含む場合には、ネロリドールに対して、１００質量％未満、好ましくは１００質量％未満の有機溶媒を含む条件で、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールが還流する条件下で反応させる＜１＞～＜３＞のいずれかに記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
　＜５＞　前記有機溶媒が、炭化水素類であり、好ましくはトルエンまたはキシレンであり、より好ましくはキシレンである＜４＞に記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
　＜６＞　還流が、還流比が３以上の条件下で行われる還流における還流比が３以上、好ましくは５以上、より好ましくは８以上、さらに好ましくは９以上、さらに好ましくは１０以上、４０以下、好ましくは３０以下、より好ましくは２５以下、さらに好ましくは２０以下、さらに好ましくは１５以下の条件下で行われる＜１＞～＜５＞のいずれかに記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
　＜７＞　還流が、精留塔を用いて行われる＜１＞～＜６＞のいずれかに記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
　＜８＞　精留塔の段数が３段以上であり、好ましくは５段以上であり、４０段以下であり、３０段以下が好ましく、１０段以下がより好ましい、＜７＞に記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
　＜９＞　Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールが還流する条件が、大気圧すなわち１０１ｋＰａの圧力条件でＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）の沸点以上であり、好ましくは１００℃以上である＜１＞～＜６＞のいずれかに記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
　＜１０＞　Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールが還流する条件が、１００～２００℃であり、好ましくは１００～１５０℃である＜７＞または＜８＞に記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
　＜１１＞　下記工程１～４を有する、（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
　工程１：ネロリドールとＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールとをＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールが還流する条件下で反応させて、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを製造する工程であって、ネロリドールに対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールのモル比が１．５～３である工程；
　工程２：工程１で得られたＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを、酸性剤の存在下で環化し、さらに加水分解してスクラレオライドを得る工程；
　工程３：工程２で得られたスクラレオライドを還元してアンブロキシジオールを得る工程；および
　工程４：工程３で得られたアンブロキシジオールを脱水環化して（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランを得る工程。
　＜１２＞　Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールは、以下の式（ＩＩＩ）で表される＜１１＞に記載の（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　前記式中、Ｒは、アルキル基であり、好ましくは炭素数１～６のアルキル基である。
　＜１３＞　前記酸性剤は、硫酸もしくはメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、クロロスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の硫酸と同等以上の酸強度を有するブレンステッド酸、及び金属塩化物や三フッ化ホウ素エーテル錯体等のルイス酸、好ましくは硫酸、メタンスルホン酸、クロロスルホン酸、四塩化スズまたは四塩化チタンである＜１１＞または＜１２＞に記載の（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
　＜１４＞　前記酸性剤は、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）に対して０．１～１０モル倍、好ましくは２モル倍以上、好ましくは７モル倍以下用いる＜１１＞～＜１３＞のいずれかに記載の（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
　＜１５＞　工程２において、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）に対して１～１００質量倍の溶媒をさらに用いる＜１１＞～＜１４＞のいずれかに記載の（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
　＜１６＞　前記溶媒が、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトロ炭化水素類、またはエーテル類、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、トルエンまたはキシレンである＜１５＞に記載の（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
　＜１７＞　工程２における環化反応が、－７０～１００℃の範囲内で、好ましくは－２０℃以上で、好ましくは５０℃以下、より好ましくは１０℃以下で行われる＜１１＞～＜１６＞のいずれかに記載の（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
　＜１８＞　工程３における還元が、還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウムの共存下で行われる＜１１＞～＜１７＞のいずれかに記載の（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
　＜１９＞　工程４における脱水環化が、脱水剤、好ましくはオキシ塩化リンを用いて行われる＜１１＞～＜１７＞のいずれかに記載の（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
　［収率、純度及び原料ＤＭＦ－ＤＭＡ回収率の定量］
　収率、純度及び原料ＤＭＦ－ＤＭＡ回収率は、下記ＧＣ分析条件によるガスクロマトグラフィー（以下、ＧＣと称する）によって求め、原料に用いたネロリドールに対するモル％で表した。ただし、収率についてはＧＣ内標定量分析法を用い、Ｎ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミドの検量線を使用した。また、（±）－スクラレオライド（ＩＶ）、（±）－アンブロキシジオール（Ｖ）、（±）－アンブロキサン（ＶＩ）の定量分析には、それぞれ（±）－スクラレオライド（ＩＶ）、（±）－アンブロキシジオール（Ｖ）、（±）－アンブロキサン（ＶＩ）の検量線を用いた。
　収率及び純度は、値が大きいほど良好である。
　原料ＤＭＦ－ＤＭＡ回収率は、反応後のＮ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミドと回収されたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの合計モル量を反応前のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのモル量で除した値である。
　原料ＤＭＦ－ＤＭＡ回収率は、値が大きいほど良好である。
　［原料ＤＭＦ－ＤＭＡ分解物量］
　原料ＤＭＦ－ＤＭＡ分解物量（モル％。原料に用いたネロリドールに対して）は、仕込みＤＭＦ－ＤＭＡ量（モル％。原料に用いたネロリドールに対して）から、反応ＤＭＦ－ＤＭＡ量（モル％。原料に用いたネロリドールに対して）と回収ＤＭＦ－ＤＭＡ量（モル％。原料に用いたネロリドールに対して）を減じた差の値であり、値が小さいほど良好である。
（ＧＣ分析条件）
　　ＧＣ分析機器：Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　６８５０Ａ（商品名、アジレント・テクノロジー（株）製）
　　カラム：ＤＢ－ＷＡＸ（商品名、アジレント・テクノロジー（株）製、３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍ）
　　昇温条件：オーブン８０℃→６℃／分→２２０℃（３２分間保持）（計５５分）
　　キャリアガス：ヘリウム
　　流量：２．０ｍｌ／分
　　注入口：２００℃
　　注入量：１μｍ（スプリット　１００：１）
　　検出器：ＦＩＤ　２８０℃
　　内部標準：ｎ－テトラデカン
　［実施例１］
　以下のスキームに従い、ネロリドール（ＩＩ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ－１）とを反応させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミド（Ｉ－１）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　５段精留塔を備えた反応装置に、キシレン１２０．０ｇ（ネロリドールに対して９２３質量％）、ネロリドール（ＩＩ）１３．０ｇ（純度９８．６％、純分１２．８ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ－１）１４．６ｇ（純度９４．０％、純分１３．７ｇ、１１５．３ｍｍｏｌ、ネロリドールに対して２００モル％）を加え、常圧下１２０～１３０℃に加熱した。還流比を１０とし、副生成物であるメタノールを留出させながら分離し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを反応系に戻しながら５５時間撹拌した。
　減圧下でキシレン及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ－１）を留出することで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミド（Ｉ－１）１５．５ｇ（純度８３．９％、純分１３．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、収率８１．５％）を得た。メタノール及びキシレンと共に回収されたＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ－１）純分は６．９ｇ（５８．１ｍｍｏｌ）であり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ－１）の回収率は８１．５％、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール分解物量は３７．０％であった。
　［実施例２～４及び比較例１～２］
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ－１）の量（純分換算）を表１に示すように変更した以外は実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミド（Ｉ－１）を得た。得られたＮ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミド（Ｉ－１）の純度および収率ならびにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ－１）の回収率及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール分解物量を表１に示す。


Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　［実施例５～８及び比較例３～４］
　キシレンを用いず、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ－１）の量（純分換算）を表２に示すように変更した以外は実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミド（Ｉ－１）を得た。得られたＮ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミド（Ｉ－１）の純度、収率及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ－１）の回収率及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール分解物量を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　表１及び表２より、比較例の製造方法に比べ、実施例の製造方法によれば、得られるＮ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミド（Ｉ－１）の純度が高く、収率が良好であり、かつＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ－１）を高い回収率で回収できることがわかる。
　［実施例９］
　キシレンを用いず、還流比を８に変更した以外は実施例５と同様にして、Ｎ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミド（Ｉ－１）を得た。得られたＮ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミド（Ｉ－１）の純度、収率及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ－１）の回収率及び分解物量を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　［実施例１０］
　［（±）－アンブロキサンの製造］
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミド（Ｉ－１）を出発原料として、以下のスキームに従い、（±）－アンブロキサン（ＶＩ）を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　（工程Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　０℃に冷却した濃硫酸７３３．３ｇ（７．０ｋｍｏｌ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）に対して３．０モル倍）とジクロロメタン６．７ｋｇとの混合液へ、実施例１で得られたＮ，Ｎ－ジメチルホモファルネシル酸アミド（Ｉ－１）７７０．８ｇ（純度８３．９％、２．３ｋｍｏｌ）を１０質量％含有するジクロロメタン溶液を２時間かけて滴下した。その混合液へ水３．３ｋｇを加えた後に、２５℃で５０時間撹拌した。得られた混合液の水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、有機層を分離し、さらに水層をジクロロメタン３．３ｋｇで２度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して橙色固体６９４ｇを得た。分析の結果、この固体には（±）－スクラレオライド（ＩＶ）のジアステレオマー混合物が計３４５ｇ（収率６０％、（±）－スクラレオライドのジアステレオ選択性は４１％）含まれていた。
　（工程Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　０℃に冷却した無水ジエチルエーテル２．６ｋｇに水素化リチウムアルミニウム７３．３ｇ（１．９ｍｏｌ）を分散させた懸濁液へ、無水ジエチルエーテル２．６ｋｇに工程Ａで得られた（±）－スクラレオライド（ＩＶ）のジアステレオマー混合物２３８．３ｇ（０．９ｍｏｌ）を含む固体４７９ｇを溶解させた溶液を１５分かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間還流下で混合物を撹拌した。室温まで冷却した後に前記混合物へ１０質量％水酸化ナトリウム水溶液３．９ｋｇを滴下し、分離した水層をジエチルエーテル２．６ｋｇで２度抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去して薄黄色半固体７３８ｇを得た。分析の結果、この半固体には（±）－アンブロキシジオール（Ｖ）のジアステレオマー混合物が計２１９ｇ（収率９０％）含まれていた。
　（工程Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　０℃に冷却した無水ピリジン６．０ｋｇに（±）－アンブロキシジオール（Ｖ）のジアステレオマー混合物２１０．０ｇ（０．８ｍｏｌ）を含む半固体７１１ｇを溶解させた溶液へ、オキシ塩化リン１５６．０ｇ（１．０ｍｏｌ）を５分かけて滴下し、次いで２時間撹拌した。続いて０℃で１０質量％水酸化ナトリウム水溶液３．０ｋｇを混合物へ滴下し、分離した水層をジエチルエーテル３．０ｋｇで２度抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去して油状の粗（±）－アンブロキサン(ＶＩ)のジアステレオマー混合物６５１ｇを得た。分析の結果、この粗（±）－アンブロキサン(ＶＩ)のジアステレオマー混合物には（±）－アンブロキサン(ＶＩ)が計１２６ｇ（収率６５％）含まれており、（±）－アンブロキサン(ＶＩ)のジアステレオ純度は４４％であった。このようにして得られた（±）－アンブロキサンは、強いアンバー様の香気を有していた。
　本発明の製造方法により得られるＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）は、香気特性及び残香性に優れる重要なアンバー様香料素材の（±）－アンブロキサン（ＶＩ）の前駆体として好適に使用できる。また、本発明の方法によれば、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）の収率および純度ならびに原料（Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ））の回収率も高いことから、前記のような高純度のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）を効率的に製造することができる。

Claims (15)

  1. 　ネロリドールとＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールとをＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールが還流する条件下で反応させて、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを製造する方法であって、
    　ネロリドールに対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールのモル比が１．５～３であるＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
  2. 　有機溶媒を含まないか、有機溶媒を含む場合には、ネロリドールに対して、１００質量％未満の有機溶媒を含む条件で、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールが還流する条件下で反応させる請求項１に記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
  3. 　前記有機溶媒が、炭化水素類である請求項２に記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
  4. 　ネロリドールに対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールのモル比が、２～３である請求項１～３のいずれかに記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
  5. 　還流が、精留塔を用いて行われる請求項１～４のいずれかに記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
  6. 　精留塔の段数が３段以上である、請求項５に記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
  7. 　精留塔の段数が４０段以下である請求項５または６に記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
  8. 　還流が、還流比が３以上の条件下で行われる請求項１～７のいずれかに記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
  9. 　還流が、還流比が５以上４０以下の条件下で行われる請求項１～８のいずれかに記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
  10. 　Ｎ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールが還流する条件が、１０１ｋＰａの圧力条件でＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＩＩ）の沸点以上である請求項１～９のいずれかに記載のＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドの製造方法。
  11. 　下記工程１～４を有する、（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
    　工程１：ネロリドールとＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールとをＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールが還流する条件下で反応させて、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを製造する工程であって、ネロリドールに対するＮ，Ｎ－ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールのモル比が１．５～３である工程；
    　工程２：工程１で得られたＮ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミドを、酸性剤の存在下で環化し、さらに加水分解してスクラレオライドを得る工程；
    　工程３：工程２で得られたスクラレオライドを還元してアンブロキシジオールを得る工程；および
    　工程４：工程３で得られたアンブロキシジオールを脱水環化して（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランを得る工程。
  12. 　前記酸性剤は、硫酸もしくはメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、クロロスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の硫酸と同等以上の酸強度を有するブレンステッド酸、及び金属塩化物や三フッ化ホウ素エーテル錯体等のルイス酸である請求項１１に記載の（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
  13. 　前記酸性剤は、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）に対して０．１～１０モル倍用いる請求項１１または１２に記載の（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
  14. 　工程２において、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホモファルネシル酸アミド（Ｉ）に対して１～１００質量倍の溶媒をさらに用いる請求項１１～１３のいずれかに記載の（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
  15. 　前記溶媒が、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトロ炭化水素類、またはエーテル類である請求項１５に記載の（±）－３ａ，６，６，９ａ－テトラメチルドデカヒドロナフト［２，１－ｂ］フランの製造方法。
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