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WO2014049295A1 - Combinaison de laropiprant et de doxycycline pour le traitement de la rosacée - Google Patents

Combinaison de laropiprant et de doxycycline pour le traitement de la rosacée Download PDF

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Publication number
WO2014049295A1
WO2014049295A1 PCT/FR2013/052308 FR2013052308W WO2014049295A1 WO 2014049295 A1 WO2014049295 A1 WO 2014049295A1 FR 2013052308 W FR2013052308 W FR 2013052308W WO 2014049295 A1 WO2014049295 A1 WO 2014049295A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
agents
rosacea
laropiprant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2013/052308
Other languages
English (en)
Inventor
Carine Rosignoli
Jean-François Fournier
Jérôme AUBERT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Publication of WO2014049295A1 publication Critical patent/WO2014049295A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents

Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical composition, especially a dermatological composition, and to its use for the prevention or the treatment of affections of the skin, in particular rosacea.
  • rosacea is a chronic inflammatory dermatosis affecting mainly the middle part of the face and the eyelids of some adults. It is characterized by telangiectatic erythema, dry skin, papules and pustules.
  • Rosacea develops in adults between the ages of 30 to 50 years; it affects women more frequently, although the condition is usually more severe in men. Rosacea is chronic and persists for years with periods of exacerbation and remission.
  • Rosacea formerly known as “rosacea” is not a condition of the pilosebaceous follicle, such as juvenile acne, but a primarily vascular condition whose inflammatory stage is devoid of cysts and comedones characteristic of acne. vulgar.
  • rosacea The etiology of rosacea is still poorly understood, although many theories have been developed. The most common thesis is based on the characteristic presence of the parasite Demodex folliculorum in patients with rosacea. Other factors have been described as contributing to the development of rosacea, such as psychological factors, environmental (sun exposure, temperature, humidity), immunological, emotional (stress), food (alcohol, spices), hormonal, vascular , gastrointestinal disorders, or even infection with Helicobacter pillori.
  • Rosacea can be classified as follows:
  • Erythematotelangiectatic rosacea mainly characterized by persistent centrofacial erythema and redness episodic or hot flashes ("flush"). Often this type is also characterized by edema, rough plaques and the appearance of dilated blood vessels (telangiectasia) as well as burning and stinging sensations.
  • Papulopustular rosacea characterized by persistent centrofacial erythema and the appearance of transient centrofacial papules or pustules, similar to those of acne. These symptoms are sometimes accompanied by burning and stinging sensations. This type usually follows type I or combines with it.
  • Type III Phosphate rosacea marked by the thickening of the skin and the appearance of irregular nodules. Although the nose is often the most affected area; becoming very large and covered with blisters ("rhinophyma"), other localizations are also observed: chin, forehead, cheeks and ears This type usually follows type I and II or combines with them.
  • Ocular rosacea Ocular rosacea.
  • red and irritated eyes can tear and look bloodshot.
  • Symptoms may include the sensation of having a foreign body in the eye, excessive tearing, sensitivity to light, blurred vision, burning, dryness, prickliness, pruritus and alacromy. They can occur with or without rosacea. The occurrence can occur before, during or after the appearance of the cutaneous signs.
  • rosacea is treated orally or topically with antibiotics such as tetracyclines, erythromycin, clindamycin, but also with vitamin A, salicylic acid, antifungal agents, steroids, metronidazole (an antibacterial agent) or by isotretinoin in severe forms or by anti-infectives such as benzoyl peroxide or azelaic acid.
  • antibiotics such as tetracyclines, erythromycin, clindamycin, but also with vitamin A, salicylic acid, antifungal agents, steroids, metronidazole (an antibacterial agent) or by isotretinoin in severe forms or by anti-infectives such as benzoyl peroxide or azelaic acid.
  • tetracyclines doxycycline
  • doxycycline has been described for treating ocular rosacea and rosacea (see, for example, US 2003/229055).
  • rosacea with alpha-1 or alpha-2 adrenergic receptor agonists US 2006/0171974, US 2005/0165079, US 2005/0020600
  • brimonidine has been shown to be useful in the treatment of rosacea and in particular erythema caused by rosacea, see, for example, US patent applications 2004/242588 (DeJovin et al.), US 2005/020600 Scherer), US 2009/061020 (Theobald et al.), Or telangiectases possibly caused by rosacea, see, for example, US patent application 2006/0264515.
  • the Applicant proposes to combine doxycycline and laropiprant and thus provide a more effective treatment of dermatological conditions, including rosacea, with potentially fewer side effects regardless of the duration of application.
  • a pharmaceutical composition makes it possible to appreciably reduce the duration of the treatment and to obtain a greater reduction in the symptoms of rosacea.
  • This pharmaceutical composition may also make it possible to eliminate a rebound effect sometimes observed at the end of treatment.
  • the combination of the two components makes it possible to obtain a certain advantage in terms of efficacy and tolerance, thus making it possible either to increase the therapeutic effect for similar doses or to maintain the same therapeutic effect while reducing the doses. .
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition, especially a dermatological composition, characterized in that it comprises laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the subject of the invention is preferably a pharmaceutical composition, especially a dermatological composition, characterized in that the concentration of laropiprant, its ester or its pharmaceutically acceptable salt is between 0.0001% and 5% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition, especially a dermatological composition, characterized in that the concentration of doxycycline or its pharmaceutically acceptable salt thereof is between 0.0001% and 5% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • Such a pharmaceutical composition is especially characterized in that it is intended for topical or oral administration.
  • compositions especially dermatological, characterized in that it comprises laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof and further comprising minus one additional active ingredient or additive.
  • the additional active ingredient is preferably selected from the group comprising antibiotics, antibacterial agents, antivirals, antiparasitics, antifungals, anesthetics, analgesics, antiallergics, retinoids, anti-free radicals, antipruritic drugs, keratolytics, antiseborrhoeics, antihistamines, sulfides, immunosuppressive or antiproliferative products, corticosteroids, intravenous immunoglobulins, anti-angiogenic agents, anti-inflammatories and / or a mixture thereof.
  • the additive is preferably selected from the group consisting of normal, mineral or organic sequestering, chelating agents, antioxidants, sunscreens, preservatives, fillers, electrolytes, humectants, dyes, bases or acids, perfumes, essential oils, cosmetic active ingredients, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds, soothing and protective agents for the skin, propenetrating agents, emulsifiers, gelling agents, agents thickeners, buffering agents, lipophilic excipients, agents disintegrants, soluble agents, compressing agents and a mixture thereof.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment and / or prevention of a dermatological condition, more particularly related to inflammatory skin disorders or signs and / or symptoms associated therewith.
  • inflammatory disorders or associated signs and / or symptoms refers to any disease associated with skin, nails, mucous membranes or with signs and / or symptoms of redness, hot flashes, burning sensation, desquamation, acne (pimples, papules, pustules (especially in the absence of white and black dots)), telangiectasias, wounds, surface irritation or pain, itching and / or inflammation.
  • the degree or severity of the disease or state of health may vary.
  • dermatitis such as contact dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, nummular dermatitis, generalized exfoliative dermatitis, eczema, phytodermatitis, radiodermatitis, stasis dermatitis , psoriasis, chronic lichen simplex, scleroderma, ulcers and erosions resulting from trauma, burns, bullous disorders or ischemia of the skin or mucous membranes; different forms of ichthyosis, epidermolysis bullosa, hypertrophic scars, keloids; cutaneous changes in intrinsic aging, photoaging; vascular tumors such as angiomas; the formation of frictional blisters caused by mechanical shearing of the skin and cutaneous atrophy resulting from the topical use of corticosteroids, inflammation of the mucous membranes, such as cheilitis, chapped lips, nasal irritation, inflammation of the mucous membranes
  • the invention further relates to the use of laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for prevention and / or treatment of a skin condition, preferably rosacea.
  • the dermatological condition is rosacea and more particularly rosacea of subtype 1,11 and IV.
  • This is preferably the treatment and / or prevention of rosacea.
  • the invention is directed to this combination for simultaneous or sequential use in the treatment and / or prevention of subtype 1.11 and IV rosacea.
  • the present invention also relates to a method for the treatment and / or prevention of dermatological conditions, more particularly for the treatment and / or prevention of rosacea, and more particularly for the treatment and / or prevention 1.11 and IV subtype rosacea, said method comprising administering a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and doxycycline or a salt thereof. pharmaceutically acceptable thereof.
  • the present invention also relates to a method for the treatment and / or prevention of dermatological conditions, more particularly for the treatment and / or prevention of rosacea, and more particularly for the treatment and / or prevention rosacea of subtype 1,11 and IV, said method comprising administering a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and administering a pharmaceutical composition comprising a quantity therapeutically effective doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • laropiprant an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and doxycycline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be simultaneous or sequential.
  • the invention further comprises a kit comprising a first container comprising a pharmaceutical composition comprising laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a second container comprising a pharmaceutical composition comprising doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention therefore relates to a pharmaceutical composition, especially dermatological, comprising laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • dermatological composition is preferably meant a pharmaceutical composition applied topically, orally or ocularly to the eye.
  • Laropiprant or MK0524 (MERCK & Co) is [(3R) -4- (4-chlorobenzyl) -7-fluoro-5- (methylsulfonyl) -1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indol- 3-yl] acetic whose formula is represented below:
  • Laropiprant has mainly been described to date for oral use. Pharmacokinetic studies show that laropiprant is highly bound to plasma proteins in the body (Karanam et al, Drug Metab Dispos 2007 Jul, 35 (7): 1,196-202). Laropiprant is now marketed in a drug in combination with nicotinic acid (or niacin) for the treatment of mixed or combined dyslipidemia, or primary hypercholesterolaemia (Tredaptive® or Cordaptive®). The combination of nicotinic acid delayed release with laropiprant will inhibit the mechanism responsible for flushing, a result of intense local skin vasodilation, observed in most patients treated with nicotinic acid.
  • Laropiprant a potent, reversible and selective antagonist of DP1 receptors (Sturino et al., 2007, J Med Chem Feb. 22; 50 (4): 794-806), has been shown to be effective in reducing vasomotor symptoms induced by nicotinic acid.
  • the Applicant believes that the efficacy of laropiprant in the prevention and / or treatment of rosacea could be explained by the involvement of PGD 2 in the flush and / or erythema of rosacea, in particular of subtype ⁇ , ⁇ and IV.
  • doxycycline refers to alpha-6-deoxy-5-oxytetracycline or 1,4,4a, 5,5a, 6,1 1, 12a-octahydro-3,5,10,12,12a pentahydroxy-6-methyl-1,1,1-dioxo-2-naphthacene-carboxamide of formula:
  • compositions are especially doxycycline hydrochloride, doxycycline monohydrate and doxycycline hyclate.
  • pharmaceutically acceptable salt (s) refers to the salts of a compound of interest, preferably for topical use in mammals, and which possess the desired biological activity.
  • Pharmaceutically acceptable salts include salts of acidic or basic groups present in the specified compounds.
  • the pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrochloride, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothenate salts.
  • Suitable base salts include, but are not limited to, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc, and diethanolamine salts.
  • compositions of the invention further comprise a pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle, i.e. a vehicle adapted for use in contact with human cells, without toxicity, intolerance, irritation, undue allergic response and the like, and proportionate to a reasonable benefit / risk ratio.
  • a pharmaceutically or cosmetically acceptable vehicle i.e. a vehicle adapted for use in contact with human cells, without toxicity, intolerance, irritation, undue allergic response and the like, and proportionate to a reasonable benefit / risk ratio.
  • laropiprant or doxycycline prodrug is meant in the present invention a compound which is converted to the corresponding active, for example laropiprant and doxycycline, when administered in vivo, or which has the same activity on its own.
  • derivatives may be mentioned hydrolysable, such as esters of the active compounds or compounds in which the amino groups and / or alcohols are protected by one or more protective groups well known to those skilled in the art.
  • the compositions of the invention may further comprise at least one other active ingredient capable of increasing the effectiveness of the treatment.
  • active ingredient is meant any agent, therapeutic or otherwise, capable of preventing and controlling rosacea.
  • medicaments used to treat the dermatological condition or the underlying disease which causes the skin disorder antibiotics, antibacterial agents, antiviral agents, antiparasitic agents, antifungal agents, anesthetics, analgesics, antiallergics, retinoids, free antiradicals, antipruritics, keratolytics, antiseborrhoeic agents, antihistamines, sulfides, immunosuppressive or antiproliferative corticosteroids, intravenous immunoglobulins, anti-inflammatory agents, -angiogenic, anti-inflammatory and / or a mixture thereof.
  • compositions of the invention may furthermore comprise any additive or adjuvant conventionally used in the pharmaceutical, dermatological or cosmetic field, compatible with laropiprant and doxycycline in the presence.
  • these optional additional compounds, and / or their quantity in such a way that the Advantageous properties of the composition according to the invention are not, or not substantially, impaired.
  • quaternary ammoniums such as benzalkonium chloride; phenoxyethanol; benzyl alcohol; diazolidinylurea; parabens, such as methylparaben, propylparaben or butylparaben; benzoic acid and its sodium or potassium salts such as sodium benzoate; sorbic acid and its sodium or potassium salts such as potassium sorbate; mercurial derivatives such as phenylmercury salts (acetate, borate or nitrate) or thiomersal; or their mixtures.
  • humectants mention may in particular be made of glycerine and sorbitol.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • its derivatives or its salts dihydroxyethylglycine, citric acid, tartaric acid or their mixtures.
  • propenetrating agents mention may in particular be made of propylene glycol, dipropylene glycol, propylene glycol dipelargonate, lauroglycol and ethoxydiglycol.
  • oils which may be used in the invention, mention may be made in a nonlimiting manner of oils, and in particular mineral oils (liquid petroleum jelly), oils of vegetable origin (avocado oil, soya oil), animal origin (lanolin), synthetic oils (perhydrosqualene), silicone oils (cyclomethicone) and fluorinated oils (perfluoropolyethers). It is also possible to use fatty alcohols such as cetyl alcohol, fatty acids, waxes and gums, in particular silicone gums, as fatty substances.
  • emulsifiers and coemulsifiers that can be used in the invention, mention may be made, for example, of fatty acid and polyethylene glycol esters such as PEG-100 stearate, PEG-50 stearate and PEG-40 stearate; fatty acid esters of polyol such as glyceryl stearate, sorbitan tristearate and oxyethylenated sorbitan stearates available under the trade names Tween 20 or Tween 60, for example; and their mixtures.
  • fatty acid and polyethylene glycol esters such as PEG-100 stearate, PEG-50 stearate and PEG-40 stearate
  • fatty acid esters of polyol such as glyceryl stearate, sorbitan tristearate and oxyethylenated sorbitan stearates available under the trade names Tween 20 or Tween 60, for example; and their mixtures.
  • gelling agents by way of non-limiting examples, mention may be made of the family of polyacrylamides such as the mixture Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 sold under the name Simulgel TM 600 by the company Seppic TM, the polyacrylamide / isoparaffin C13-14 / laureth-7 mixture, for example that sold under the name Sepigel 305 TM by the company Seppic TM, the family of acrylic polymers coupled to hydrophobic chains such as the PEG-150 / decyl / SMDI copolymer sold under the name of Aculyn 44 TM (polycondensate comprising at least as elements, a polyethylene glycol containing 150 or 180 moles of ethylene oxide, decyl alcohol and methylene bis (4 cyclohexylisocyanate) (SMDI), 35% by weight in a mixture of propylene glycol (39%) and water (26%)), the family of
  • the preferred gelling agents are derived from the family of polyacrylamides such as Simulgel 600 TM or Sepigel 305 TM or mixtures thereof.
  • the composition comprises one or more thickening agents, making it possible to obtain an adequate viscosity, selected from the group consisting of polysaccharides, cellulose derivatives and carboxyvinyl polymers of Carbopol ® type.
  • These polymers include, but are not limited to, Carbopol ® 934P, Carbopol ® 71 G, carbopol ® 971 P and Carbopol ® 974P.
  • the composition may comprise one or more thickening agents selected from cellulose derivatives.
  • Cellulose derivatives useful as thickeners include, but are not limited to, methylcellulose, ethylcellulose, ethylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and hydroxyalkylcelluloses such as hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose hydroxypropylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose, and a combination thereof.
  • the composition may comprise one or more thickeners selected from polysaccharides.
  • Polysaccharides which may be used as thickening agents include, but are not limited to, xanthan gum, gum tragacanth, carrageenans such as ⁇ -carrageenan, ⁇ -carrageenan or ⁇ -carrageenan, galactomannans such as carob seeds, guar seed meal or tara seed meal, gellan gum, gum arabic, karaya gum, pectins, starch and its derivatives obtained by esterification or etherification, and tamarind, and a combination of these.
  • the composition may also comprise, as thickeners, a mixture of one or more cellulose derivatives and one or more polysaccharides.
  • composition according to the invention may further comprise at least one disintegrating agent such as sodium carboxymethyl starch, crosslinked sodium carboxymethylcellulose or crosslinked polyvinylpyrrolidone, and more advantageously crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrating agent such as sodium carboxymethyl starch, crosslinked sodium carboxymethylcellulose or crosslinked polyvinylpyrrolidone, and more advantageously crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • composition according to the invention may further comprise at least one soluble agent of the polyol (or sugar-alcohol) type.
  • a polyol (or sugar alcohol) is a hydrogenated form of sugar in which the carbonyl group (i.e., aldehyde or ketone) has been reduced to a primary or secondary hydroxyl group.
  • the diluent soluble agent is selected from the group comprising mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol and their mixture. Said soluble agent is used in the form of granules, powders or a mixture of granules and powders.
  • lubricating agents such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol monostearate, polyoxyethylene glycols having a molecular weight of 400 to 7,000,000, hydrogenated castor oil, glycerol behenate, mono- glycerides, bi-or trisubstituted, sodium stearyl fumarate;
  • flow agents such as colloidal silica or any other silica, for example the product marketed by Degussa under the trademark Aerosil;
  • binders such as starch, buffers, absorbents, diluents such as lactose and any other pharmaceutically acceptable additive.
  • These active ingredients and / or additives may be present in the composition in a proportion of 0.0001 to 10% by weight relative to the total weight of the composition.
  • concentration of these active ingredients and / or additives in the composition may vary according to the nature of said active ingredients and / or additives and according to the intended mode of administration.
  • Administration may be oral, topical, ocular, intraocular, intravenous, parenteral, subcutaneous, epicutaneous, intravenous, dermal, transdermal, intramuscular, enteral, rectal, intranasal, sublingual, oral, intra-respiratory or nasal inhalation.
  • the topical administrable composition is more particularly intended for the treatment of skin and mucous membranes.
  • topical application is meant the application or spreading of the composition according to the invention to the surface of the skin or mucosa.
  • the compositions of the present invention may be in any of the galenical forms normally used for oral administration, especially in the form of tablets, capsules, pills, powder or any form for solid oral preparation or in any form of oral preparation.
  • the pharmaceutical composition generally comprises a physiologically acceptable medium, for example for the preparation of tablets or capsules or for an oral preparation such as the vehicles used in a completely conventional manner.
  • composition according to the present invention may be in the form of a conventional (monolayer) or multilayer tablet, in particular of 2 or 3 layers.
  • the composition may be a multilayer tablet, a layer may have a specific duration of disintegration different from another layer.
  • the composition may also be in the form of conventional capsules (containing powder) or comprising microgranules or sachets comprising powder for an oral preparation or granules.
  • compositions according to the present invention are of acceptable size for conventional oral administration.
  • compositions having a weight of less than 800 mg, preferably less than 500 mg, and more particularly less than 400 mg are preferred.
  • compositions in the form of solutions, lotions, gels, ointments, emulsions of liquid or semi-liquid consistency of the milk type obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), or powders, impregnated buffers, sprays, suspensions or emulsions of soft, semi-liquid or solid consistency of the cream, ointment or micro-type.
  • emulsions, microcapsules, microparticles or vesicular dispersions of ionic and / or nonionic type It may also be in the form of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric patches and hydrogels allowing controlled release.
  • These compositions are prepared according to the usual methods.
  • the composition comprises a tablet, a capsule, a pill, granules or is in the form of a powder.
  • the composition is advantageously in the form of an ointment, a cream, a lotion or a gel.
  • the pharmaceutical composition in addition to laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof and doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprises other active ingredients, they may be in the same composition to be administered at the same time, or in different compositions to be administered simultaneously but separately, sequentially; before or after administration of laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof and doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compositions according to the invention are useful for the treatment and / or prevention of rosacea, in particular of subtype 1,11 and IV.
  • the invention also relates to the use of laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof and doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a pharmaceutical composition, and in particular dermatological intended for the prevention and / or treatment of a skin condition, preferably for the prevention and / or treatment of rosacea, and in particular rosacea of subtype 1.11 and IV.
  • treatment refers to an improvement, prophylaxis, or reversal of a disease or disorder, or at least one discernible symptom thereof. .
  • treatment means an improvement, prophylaxis, or reversal of at least one measurable physical parameter associated with the disease or disorder being treated, which is not necessarily discernible. at or by the subject treated.
  • treatment or “treating” refers to the inhibition or slowing down of the progression of a disease or disorder, physically, for example, the stabilization of a discernible symptom, physiologically, for example , the stabilization of a physical parameter, or both.
  • treatment or “treating” means delaying the onset of a disease or disorder.
  • compounds of interest are administered as a preventive measure.
  • prevention or “prevention” means a reduction in the risk of acquiring a specified disease or disorder.
  • the term "patient” means any mammal, and more particularly human beings, men or women.
  • Dermatological conditions are particularly understood to mean skin and eye disorders.
  • rosacea and even more preferably rosacea of subtype 1.11 and IV may be mentioned.
  • the composition (s) pharmaceutical (s) are administered 1 to 2 times / day.
  • the treatment may have a duration ranging from 1 week to 6 months, renewable, and preferably from 2 weeks to 4 months.
  • the courses can be renewed in cycle with or without rest period.
  • the daily dose of laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 1 mg to 1 g, preferably 10 mg to 500 mg, more preferably 50 mg to 150 mg. mg.
  • laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition at a concentration of between 0.0001% and 5% by weight, based on the total weight of the composition. comprising, preferably between 0.001% and 3% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • a composition comprises more than one of these compounds, their total concentration is included in the aforementioned amounts.
  • the daily dose of doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 20 mg to 200 mg, preferably 50 mg to 100 mg, more preferably 30 to 40 mg .
  • the doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the composition at a concentration of between 0.0001 and 5% by weight based on the total weight of the composition, preferably between 0.001 and 3. % by weight relative to the total weight of the composition.
  • a composition comprises more than one of these compounds, their total concentration is included in the aforementioned amounts.
  • the composition comprises laropiprant present at a concentration of between 0.001% and 3% by weight, relative to the total weight of the composition comprising it, and doxycycline present at a concentration of between 0.001 and 3% by weight. weight relative to the total weight of the composition.
  • the invention further relates to laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for simultaneous or sequential use in the treatment and / or prevention a dermatological condition, preferably rosacea, more preferably rosacea of subtype 1,11 and IV.
  • laropiprant an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof and doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the user can therefore successively apply laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, after a few seconds or after several hours in the same day, especially in an interval ranging from 1 hour to 3 days.
  • laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof is first administered, and secondly doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is first administered and secondly laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered by the same route of administration or by two separate routes.
  • the administration of laropiprant or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be performed sequentially or concurrently with the administration of doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • both compounds are administered topically and / or orally.
  • compositions of laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt may be packaged separately in two separate containers.
  • the invention comprises a kit comprising,
  • a first container comprising a pharmaceutical composition comprising laropiprant, an ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a second container comprising a pharmaceutical composition comprising doxycycline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Such containers may be in various forms. It may be in particular tubes or flasks.
  • the two containers are independent of one another.
  • the two compositions are packaged in a unitary device, said containers forming compartments integral with one another.

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Description

COMBINAISON DE LAROPIPRANT ET DE DOXYCYCLINE POUR LE TRAITEMENT DE LA ROSACÉE
L'invention se rapporte à une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, et à son utilisation pour la prévention ou le traitement d'affections de la peau, notamment la rosacée.
De nombreux troubles cutanés inflammatoires entraînent souvent des éruptions cutanées inesthétiques et douloureuses, de l'acné, des télangiectasies, et des éruptions cutanées semblables à l'acné, tels que des macules, nodules et pustules qui peuvent suinter ou croûter.
Par exemple, la rosacée est une dermatose inflammatoire chronique affectant principalement la partie médiane du visage et les paupières de certains adultes. Elle est caractérisée par un érythème télangiectasique, une sécheresse de la peau, des papules et des pustules.
Classiquement, la rosacée se développe chez les adultes entre l'âge de 30 à 50 ans; elle atteint plus fréquemment les femmes bien que l'affection soit généralement plus sévère chez les hommes. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission.
La rosacée, anciennement connue sous le nom « d'acné rosacée », n'est pas une affection du follicule pilosébacé comme l'acné juvénile mais une affection primitivement vasculaire dont le stade inflammatoire est dépourvu de kystes et de comédons caractéristiques de l'acné vulgaire.
L'étiologie de la rosacée est encore mal comprise, bien que de nombreuses théories aient été élaborées. La thèse la plus commune est basée sur la présence caractéristique du parasite Demodex folliculorum chez les patients atteints de rosacée. D'autres facteurs ont été décrits comme pouvant contribuer au développement de la rosacée, tels que les facteurs psychologiques, environnementaux (exposition au soleil, température, humidité), immunologiques, émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, des troubles gastro-intestinaux, voire une infection par Helicobacter pilori.
La rosacée peut être classée de la manière suivante :
- Type I: Rosacée érythématotélangiectasique, se caractérisant principalement par un érythème centrofacial persistant et des rougissements épisodiques ou bouffées de chaleur (« flush »). Souvent, ce type se caractérise également par un oedème, des plaques rugueuses et l'apparition de vaisseaux sanguins dilatés (télangectasies) de même que par des sensations de brûlure et de piqûre.
- Type II: Rosacée papulopustulaire, se caractérisant par un érythème centrofacial persistant ainsi que par l'apparition de papules ou pustules centrofaciales transitoires, ressemblant à ceux de l'acné. Ces symptômes sont parfois accompagnés de sensations de brûlure et de piqûre. Ce type suit habituellement le type I ou se combine à ce dernier.
- Type III: Rosacée phymateuse marquée par l'épaississement de la peau et l'apparition de nodules irréguliers. Bien que le nez soit souvent la région la plus touché; devenant très gros et couvert de boursouflures (« rhinophyma »), d'autres localisations sont également observées : menton, front, joues et oreilles Ce type suit habituellement le type I et II ou se combine à ceux-ci.
- Type IV: Rosacée oculaire. Dans ce type de rosacée, les yeux rouges et irrités peuvent larmoyer et sembler injectés de sang. Les symptômes peuvent comprendre la sensation d'avoir un corps étranger dans l'œil, un larmoiement excessif, une sensibilité à la lumière, une vision floue, une sensation de brûlure, de sécheresse ou de piqûre, un prurit et une alacrymie. Ils peuvent se produire avec ou sans la rosacée. La survenue peut intervenir avant, pendant ou après l'apparition des signes cutanés.
Il n'existe aucun remède connu pour de nombreux troubles inflammatoires de la peau, y compris les troubles dermatologiques inflammatoires de la face, telles que la rosacée. Les traitements actuels, qui sont dirigés sur le contrôle des éruptions et des rougeurs, l'inflammation de la peau, sont d'une efficacité limitée chez de nombreux patients et, en général, peut être utilisé que pour une durée limitée. Les traitements standard excluent les éléments potentialisateurs des pathologies tels que l'exposition au soleil, l'exposition au vent, la consommation d'alcool, les aliments épicés, irritants, les lotions nettoyantes, et les cosmétiques.
Classiquement, la rosacée est traitée oralement ou topiquement par des antibiotiques tels que les tétracyclines, l'érythromycine, la clindamycine, mais aussi par la vitamine A, l'acide salicylique, des agents antifongiques, des stéroïdes, le métronidazole (un agent antibactérien) ou par l'isotrétinoïne dans les formes sévères ou encore par des anti-infectieux tel que le peroxyde de benzoyle ou par l'acide azélaïque. Parmi les tétracyclines, la doxycycline, notamment, a été décrite pour traiter la rosacée oculaire et l'acné rosacée (voir par exemple, la demande de brevet US 2003/229055).
On connaît également le traitement de la rosacée avec des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1 ou alpha-2 (US 2006/0171974, US 2005/0165079, US 2005/0020600). La brimonidine notamment s'est avérée être utile dans le traitement de la rosacée et notamment de l'érythème causé par la rosacée, voir par exemple les demandes de brevets US 2004/242588 (DeJovin et al.), US 2005/020600 (de Scherer), US 2009/061020 (Theobald et al.), ou des télangiectasies éventuellement causées par la rosacée, voir, par exemple, la demande de brevet US 2006/0264515.
Malheureusement, l'utilisation de ces médicaments comme par exemple, les antibiotiques, peuvent causer souvent des effets secondaires et peuvent engendrer des problèmes d'intolérance chez beaucoup de patients. De plus, aucun des traitements existants ne permettent de traiter et/ou prévenir efficacement l'ensemble des symptômes associés à la rosacée.
Tenant compte de ce qui précède, il existe donc un besoin d'un traitement plus efficace de la rosacée qui présente moins d'effets secondaires, en particulier une composition conférant une plus grande tolérance des principes actifs, tout en diminuant leurs effets secondaires.
La Demanderesse propose de combiner la doxycycline et le laropiprant et de fournir ainsi un traitement des affections dermatologique plus efficace, et notamment de la rosacée, avec potentiellement moins d'effets secondaires quelle que soit la durée d'application. En particulier, une telle composition pharmaceutique permet de réduire sensiblement la durée du traitement et d'obtenir une réduction plus importante des symptômes de la rosacée. Cette composition pharmaceutique peut permettre en outre de supprimer un effet rebond parfois observé en fin de traitement. Par ailleurs, la combinaison des deux composants permet d'obtenir un avantage certain en terme d'efficacité et de tolérance permettant ainsi soit d'augmenter l'effet thérapeutique pour des doses similaires, soit de conserver le même effet thérapeutique tout en diminuant les doses.
L'invention a pour objet une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, caractérisée en ce qu'elle comprend du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et de la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
L'invention a préférentiellement pour objet une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, caractérisée en ce que la concentration en laropiprant, son ester ou son sel pharmaceutiquement acceptable, est comprise entre 0,0001 % et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, caractérisée en ce que la concentration en doxycycline ou son sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci est comprise entre 0,0001 % et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Une telle composition pharmaceutique est notamment caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie topique ou par voie orale.
II est également envisagé une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, caractérisée en ce qu'elle comprend du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, de la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et comprenant en outre au moins un principe actif supplémentaire ou un additif.
Le principe actif supplémentaire est de préférence choisi dans le groupe comprenant les antibiotiques, les agents antibactériens, les antiviraux, les antiparasitaires, les antifongiques, les anesthésiques, les analgésiques, les antiallergiques, les rétinoïdes, les anti-radicaux libres, les antiprurigineux, les kératolytiques, les antiséborrhéiques, les anti-histaminiques, les sulfures, les produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs, les corticostéroïdes, les immunoglobulines intraveineuses, les anti-angiogéniques, les anti-inflammatoires et/ou un mélange de ceux-ci.
L'additif est de préférence choisi dans le groupe comprenant les agents séquestrants, chélatants, les antioxydants, les filtres solaires, les conservateurs, les charges, les électrolytes, les humectants, les colorants, les bases ou les acides usuels, minéraux ou organiques, les parfums, les huiles essentielles, les actifs cosmétiques, les hydratants, les vitamines, les acides gras essentiels, les sphingolipides, les composés autobronzants, les agents apaisants et protecteurs de la peau, les agents propénétrants, les émulsionnants, les gélifiants, des agents épaississants, des agents tampons, des excipients lipophiles, des agents délitants, des agents solubles, des agents de compression et un mélange de ceux-ci.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et de la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une affection dermatologique, plus particulièrement liée à des troubles inflammatoires de la peau ou des signes et / ou symptômes associés.
Tel qu'il est utilisé ici, le terme "troubles inflammatoires ou des signes et / ou symptômes associés" désigne toute maladie associée à la peau, les ongles, les muqueuses ou présentant des signes et/ou symptômes de rougeur, bouffées de chaleur, sensation de brûlure, desquamation, acné (boutons, papules, pustules (en particulier en l'absence des points blancs et noirs)), télangiectasies, plaies, irritations de surface ou de la douleur, des démangeaisons et/ou inflammation. Le degré ou la gravité de la maladie ou de l'état de santé peuvent varier.
Par affection dermatologique, on entend de manière non limitative les dermatites telles que la dermatite de contact, la dermatite atopique, la dermatite séborrhéique, la dermatite nummulaire, la dermatite exfoliative généralisée, l'eczéma, la phytodermatite, la radiodermite, la dermite de stase, le psoriasis, lichen simplex chronique, la sclérodermie, les ulcères et érosions résultants de traumatisme, les brûlures, les troubles bulleux ou ischémie de la peau ou des muqueuses; les différentes formes d'ichtyose, l'épidermolyse bulleuse, les cicatrices hypertrophiques, les chéloïdes; les changements cutanés du vieillissement intrinsèque, le photovieillissement; les tumeurs vasculaires tels que les angiomes; la formation de cloques de friction causée par cisaillement mécanique de la peau et une atrophie cutanée résultant de l'utilisation topique de corticostéroïdes, inflammation des muqueuses, telle que chéilite, les lèvres gercées, l'irritation nasale, l'inflammation des muqueuses et vulvo-vaginite; les troubles des follicules pileux et des glandes sébacées, comme l'acné ; la rosacée et le rhinophyma, l'érythème, les rougeurs, les tumeurs cutanées, les ecchymoses, la dermatite péri-orale, et la folliculite barbae et les réactions inflammatoires, tels que les éruptions médicamenteuses, l'érythème polymorphe, l'érythème noueux, et le granulome annulaire. Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique selon l'invention est utilisée pour traiter ou prévenir des troubles dermatologiques inflammatoires du visage, comme la rosacée.
L'invention se rapporte en outre à l'utilisation de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci en combinaison avec de la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement d'une affection de la peau, de préférence la rosacée.
Plus particulièrement, l'affection dermatologique est la rosacée et encore plus particulièrement la rosacée de sous-type 1,11 et IV.
Il est également envisager du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en combinaison avec de la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement et/ou la prévention d'une affection dermatologique, plus particulièrement liée à des troubles inflammatoires de la peau ou des signes et / ou symptômes associés. Il s'agit de préférence du traitement et/ou la prévention de la rosacée. De manière encore plus préférée, l'invention vise cette combinaison pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement et/ou la prévention de la rosacée de sous-type 1,11 et IV.
La présente invention a également pour objet une méthode pour le traitement et/ou la prévention d'affections dermatologiques, plus particulièrement pour le traitement et/ou à la prévention de la rosacée, et plus particulièrement encore pour le traitement et/ou à la prévention de la rosacée de sous-type 1,11 et IV, ladite méthode comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace de laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et de doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
La présente invention a également pour objet une méthode pour le traitement et/ou la prévention d'affections dermatologiques, plus particulièrement pour le traitement et/ou à la prévention de la rosacée, et plus particulièrement encore pour le traitement et/ou à la prévention de la rosacée de sous-type 1,11 et IV, ladite méthode comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace de laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et l'administration d'une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace de doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
L'administration de laropiprant, d'un ester ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et de doxycycline, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, peut être simultanée ou séquentielle.
L'invention comprend enfin un kit comprenant un premier récipient comprenant une composition pharmaceutique comprenant du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; et un deuxième récipient comprenant une composition pharmaceutique comprenant de la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
L'invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description de modes de réalisation non limitatifs qui suivent.
La présente invention est donc relative à une composition pharmaceutique, notamment dermatologique, comprenant du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et de la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
Par composition dermatologique, on entend de préférence une composition pharmaceutique appliquée par voie topique, par voie orale ou par voie oculaire sur l'oeil.
Le laropiprant ou MK0524 (MERCK & Co) est l'acide [(3R)-4-(4- Chlorobenzyl)-7-fluoro-5-(methylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3- yl] acétique dont la formule est résentée ci-dessous:
Figure imgf000008_0001
Le laropiprant a principalement été décrit à ce jour pour une utilisation par voie orale. Les études pharmacocinétiques montrent que le laropiprant est hautement lié aux protéines plasmatiques dans l'organisme (Karanam et al, Drug Metab Dispos. 2007 Jul;35(7):1 196-202). Le laropiprant est aujourd'hui commercialisé dans un médicament en combinaison avec l'acide nicotinique (ou niacine) pour le traitement des dyslipidémies mixtes ou combinées, ou de l'hypercholestérolémie primaire (Tredaptive® ou Cordaptive®). La combinaison d'acide nicotinique à libération retardée avec le laropiprant va inhiber le mécanisme responsable des bouffées de chaleur (flush), résultat d'une intense vasodilatation cutanée locale, observées chez la plupart des patients traités par l'acide nicotinique. Diverses études génétiques et pharmacologiques chez les modèles animaux ont mis en évidence le mécanisme d'action qui sous-tend cette vasodilatation locale (Cheng et al, PNAS 2006, Apr 25;103(17):6682-7). Au niveau des cellules de Langerhans de l'épiderme (cellules immunomodulatrices cutanées), l'acide nicotinique se lie à son récepteur spécifique, activant une voie de signalisation protéine G dépendante aboutissant à l'apparition de prostaglandines D2 (PGD2). Deux récepteurs à la prostaglandine PGD2 sont à ce jour connus: le récepteur de type 1 , ou DP1 , et le récepteur de type 2, appelé DP2, parfois appelé CRTH2. La PGD2 ainsi libérée par les cellules de Langerhans diffuse alors dans le derme pour atteindre les vaisseaux sanguins.
Là, elle se lie au récepteur DP1 présent au niveau des cellules musculaires lisses produisant ainsi la vasodilatation, et donc le flush cutané et la sensation de bouffée de chaleur qui l'accompagne. Le laropiprant, antagoniste puissant, réversible et sélectif des récepteurs DP1 (Sturino et al, 2007, J Med Chem. Feb 22;50(4):794-806), s'est révélé efficace pour réduire les symptômes vasomoteurs induits par l'acide nicotinique.
La Demanderesse pense que l'efficacité du laropiprant dans la prévention et/ou le traitement de la rosacée pourrait s'expliquer par l'implication de PGD2 dans le flush et/ou érythème de la rosacée, en particulier de sous-type Ι,ΙΙ et IV.
. En effet, il semble que la synthèse de PGD2 soit augmentée dans la peau de patients souffrant de rosacée, en particulier de type I ou II. Ce phénomène pourrait être régulé par le laropiprant. L'effet combiné du laropiprant et de la brimonidine est très avantageux pour obtenir une prévention et/ou un traitement efficace de la rosacée, en particulier de sous-type Ι,ΙΙ et IV.
Dans le présent contexte, la doxycycline désigne l'alpha -6-désoxy-5- oxytétracycline ou le 1 ,4,4a, 5,5a, 6,1 1 ,12a-octahydro-3,5,10,12,12a- pentahydroxy-6-methyl-1 ,1 1 -dioxo-2-naphthacene-carboxamide de formule :
Figure imgf000010_0001
Les différentes formes de cette tétracycline décrites sont notamment la doxycycline hydrochloride, la doxycycline monohydrate et la doxycycline hyclate. L'expression " sel(s) pharmaceutiquement acceptable(s) ", dans le présent contexte, désigne les sels d'un composé d'intérêt, de préférence pour une utilisation topique chez des mammifères, et qui possèdent l'activité biologique souhaitée. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels de groupes acides ou basiques présents dans les composés spécifiés. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels de chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, phosphate acide, isonicotinate, acétate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothénate, bitartrate, ascorbate, succinate, maléate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucaronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, benzènesulfonate, ptoluènesulfonate et le pamoate (c'est-à-dire, 1 ,1 '- méthylène-bis-(2-hydroxy-3- naphtoate)). Des sels de base adaptés comprennent, mais ne sont pas limités à, des sels d'aluminium, calcium, lithium, magnésium, potassium, sodium, zinc, et diéthanolamine. Pour une revue sur les sels pharmaceutiquement acceptables, voir Berge et al. (J Pharm Sci. 1977 Jan;66(1 ):1 -19).
Les compositions de l'invention comprennent en outre un véhicule pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable, c'est-à-dire un véhicule adapté pour une utilisation en contact avec des cellules humaines, sans toxicité, intolérance, irritation, réponse allergique indue et similaire, et proportionné à un rapport avantage/risque raisonnable.
Il est également compris dans l'invention, l'administration de laropiprant ou de doxycycline sous forme de prodrogue. Par « prodrogue », on désigne dans la présente invention un composé qui est converti en l'actif correspondant, par exemple le laropiprant et la doxycycline, lors de son administration in vivo, ou qui a la même activité par lui-même. En particulier, on peut citer des dérivés hydrolysables, tels que les esters des composés actifs ou les composés dans lesquels les groupes aminés et/ou alcools sont protégés par un ou des groupements protecteurs bien connus par l'homme du métier. Les compositions de l'invention peuvent comprendre, en outre, au moins un autre principe actif susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. Par principe actif, on entend tout agent, thérapeutique ou non, susceptible de prévenir et de lutter contre la rosacée.
A titre d'exemples non limitatifs de tels principes, on peut citer des médicaments utilisés pour traiter l'affection dermatologique ou la maladie sous- jacente qui cause le trouble cutané, des antibiotiques, des agents antibactériens, des agents antiviraux, des antiparasitaires, des agents antifongiques, des anesthésiques, des analgésiques, des antiallergiques, des rétinoïdes, des antiradicaux libres, des antiprurigineux, des kératolytiques, des antiséborrhéiques, des anti-histaminiques, des sulfures, des produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs des corticosteroides, des immunoglobulines intraveineuses, des anti-angiogéniques, des anti-inflammatoires et/ou un mélange de ceux-ci.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif ou adjuvant usuellement utilisé dans le domaine pharmaceutique, dermatologique ou cosmétique, compatible avec le laropiprant et la doxycycline en présence.
On peut citer notamment des séquestrants, des chélatants des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha- tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, des émulsionnants, des gélifiants, des agents épaississants, des agents tampons, des excipients lipophiles, des agents délitants, des agents solubles, des agents de compression ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
Comme conservateurs, on peut citer à titre d'exemple, des ammoniums quaternaires tels que le chlorure de benzalkonium ; le phénoxyéthanol ; l'alcool benzylique ; la diazolidinylurée ; les parabens, tels que le méthylparabène, le propylparabène ou le butylparabène ; l'acide benzoïque et ses sels sodiques ou potassique tels que le benzoate de sodium ; l'acide sorbique et ses sels sodiques ou potassique tels que le sorbate de potassium ; des dérivés mercuriels tels que les sels de phénylmercure (acétate, borate ou nitrate) ou le thiomersal ; ou leurs mélanges.
Comme agents humectants, on peut citer en particulier, la glycérine et le sorbitol.
Comme agents chélatants, on peut citer à titre d'exemple, l'acide éthylènediaminetétracétique (EDTA), ainsi que ses dérivés ou ses sels, la dihydroxyethylglycine, l'acide citrique, l'acide tartrique ou leurs mélanges.
Comme agents propénétrants, on peut citer en particulier, le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'ethoxydiglycol.
Comme matières grasses utilisables dans l'invention, on peut citer de manière non limitative les huiles et notamment les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclomethicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyethers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras tels que l'alcool cétylique, des acides gras, des cires et des gommes en particulier les gommes de silicone.
Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-100, le stéarate de PEG-50 et le stéarate de PEG-40; les esters d'acide gras et de polyol tels que le stéarate de glycéryle, le tristéarate de sorbitane et les stéarates de sorbitane oxyéthylénés disponibles sous les dénominations commerciales Tween 20 ou Tween 60, par exemple; et leurs mélanges.
Comme gélifiants, à titre d'exemples non limitatifs, on peut citer la famille des polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldiméthyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Simulgel™ 600 par la société Seppic™, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305™ par la société Seppic™, la famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150 / decyl / SMDI copolymère vendu sous le nom de Aculyn 44™ (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un poléthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35 % en poids dans un mélange de propylèneglycol (39 %) et d'eau (26 %)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace™ ou bien leurs mélanges.
Les gélifiants préférés sont issus de la famille des polyacrylamides tel que le Simulgel 600™ ou le Sepigel 305™ ou leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation, et en particulier pour une administration par voie orale, la composition comprend un ou plusieurs agents épaississants, permettant d'obtenir une viscosité adéquate, sélectionnés dans le groupe constitué des polysacchandes, des dérivés de cellulose et des polymères carboxyvinyliques de type Carbopol®. Ces polymères comprennent, sans y être limités, le Carbopol® 934P, Carbopol® 71 G, Carbopol® 971 P et Carbopol® 974P.
La composition peut comprendre un ou plusieurs agents épaississants sélectionnés parmi les dérivés de cellulose. Les dérivés de cellulose utilisables en tant qu'agents épaississants, comprennent, sans y être limités, la méthylcellulose, l'éthylcellulose, l'éthylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique et des hydroxyalkylcelluloses tels que l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose, et une combinaison de ceux-ci.
La composition peut comprendre un ou plusieurs agents épaississants sélectionnés parmi les polysacchandes. Les polysacchandes utilisables en tant qu'agent épaississant comprennent, sans y être limités, la gomme xanthane, la gomme adragante, les carraghénanes tels que les λ-carraghénane, le κ- carraghénane ou le ι-carraghénane, les galactomannanes tels que la farine de graines de caroube, la farine de graines de guar ou la farine de graines de tara, la gomme gellane, la gomme arabique, la gomme karaya, les pectines, l'amidon et ses dérivés obtenus par estérification ou éthérification, et le tamarin, et une combinaison de ceux-ci. La composition peut également comprendre, en tant qu'agents épaississants, un mélange d'un ou plusieurs dérivés de cellulose et d'un ou plusieurs polysaccharides.
La composition selon l'invention peut en outre comprendre au moins un agent délitant tel que le carboxyméthylamidon sodique, la carboxyméthylcellulose de sodium réticulée ou la polyvinyipyrrolidone réticulée, et plus avantageusement la polyvinyipyrrolidone réticulée.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un agent soluble de type polyol (ou sucre-alcool). Un polyol (ou sucre-alcool) est une forme hydrogénée de sucre dans lequel le groupe carbonyle (i.e. aldéhyde ou cétone) a été réduit en un groupe hydroxyle primaire ou secondaire. En particulier, l'agent soluble diluant est choisi parmi le groupe comprenant le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le maltitol et leur mélange. Ledit agent soluble est utilisé sous formes de granulés, de poudres ou un mélange de granulés et de poudres.
Enfin, la réalisation technique des comprimés peut également amener à introduire des agents de compression :
- agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le monostéarate de glycérol, les polyoxyethylèneglycols ayant un poids moléculaire de 400 à 7 000 000, l'huile de ricin hydrogénée, le béhénate de glycérol, les glycérides mono-, bi-ou trisubstitués, le sodium stéaryl fumarate ;
- agents d'écoulement, tels que la silice colloïdale ou toute autre silice, par exemple le produit commercialisé par Degussa sous la marque Aerosil ;
- liants tels que l'amidon, tampons, absorbants, diluants tels que lactose ainsi que tout autre additif pharmaceutiquement acceptable.
Ces principes actifs et/ou additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,0001 à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition. La concentration de ces principes actifs et/ou additifs dans la composition peut varier selon la nature desdits principes actifs et/ou additifs et selon le mode d'administration envisagé.
L'administration peut être effectuée par voie orale, topique, oculaire, intraoculaire, intraveineuse, parentérale, sous-cutanée, épicutanée, intra- dermique, transdermique, intramusculaire, entérale, rectale, intranasale, sublinguale, buccale, intra-respiratoire ou par inhalation nasale.
Parmi ces voies d'administration, la voie orale, la voie topique et la voie oculaire sont particulièrement préférées.. Les collyres sont particulièrement adaptés à la voie oculaire. La composition administrable par voie topique est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses. On entend par application topique, le fait d'appliquer ou d'étaler la composition selon l'invention à la surface de la peau ou d'une muqueuse. Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une administration orale, notamment sous forme de comprimés, de gélules, de pilules, de poudre ou de toute forme pour préparation orale solide ou sous toute forme de préparation buvable. La composition pharmaceutique comprend généralement un milieu physiologiquement acceptable, par exemple pour la préparation de comprimés ou de gélules ou pour une préparation buvable telle que les véhicules utilisés de façon tout à fait classique.
La composition selon la présente invention peut se présenter sous forme d'un comprimé classique (monocouche) ou multicouche, notamment de 2 ou 3 couches. Lorsque la composition pharmaceutique est à libération contrôlée ou libération prolongée, la composition peut être un comprimé multicouche, une couche pouvant présenter une durée spécifique de désintégration différente d'une autre couche. La composition peut être également sous forme de gélules classiques (contenant de la poudre) ou comprenant des microgranules ou de sachets comprenant de la poudre pour une préparation buvable ou des granulés.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont de taille acceptable pour l'administration orale classique. Ainsi, on préfère les compositions d'un poids inférieur à 800 mg, de préférence inférieur à 500 mg, et plus particulièrement inférieur à 400 mg (comme par exemple des compositions dont le poids est de 150mg, 200mg ou de 250mg). Il est également envisagé, pour une application topique, des compositions sous forme de solutions, de lotions, de gels, d'onguents, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de poudres, de tampons imbibes, de sprays, de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, pommade ou encore de micro-émulsions, de micro-capsules, de micro-particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. Il peut également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
De manière avantageuse, pour une administration par voie orale, la composition comprend un comprimé, une gélule, une pilule, des granulés ou se présente sous forme de poudre. Pour une administration par voie topique, la composition se présente avantageusement sous la forme d'une pommade, d'une crème, d'une lotion ou d'un gel.
Si la composition pharmaceutique, en plus du laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et de la doxycycline ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, comprend d'autres principes actifs, ils peuvent être dans la même composition pour être administrés en même temps, ou dans des compositions différentes pour être administrés simultanément mais séparément, séquentiellement; avant ou après l'administration de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et de doxycycline ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
Les compositions selon l'invention sont utiles pour le traitement et/ou la prévention de la rosacée, en particulier de sous-type 1,11 et IV.
L'invention se rapporte encore à l'utilisation de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et de doxycycline ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour la préparation d'une composition pharmaceutique, et notamment dermatologique, destinée à la prévention et/ou au traitement d'une affection de la peau, de préférence destinée à la prévention et/ou au traitement de la rosacée, et en particulier de la rosacée de sous-type 1,11 et IV.
Dans un mode de réalisation, le terme " traitement " ou " traiter " désigne une amélioration, la prophylaxie, ou l'inversion d'une maladie ou d'un trouble, ou au moins d'un symptôme pouvant être discerné de celui-ci. Dans un autre mode de réalisation, " traitement " ou " traiter " désigne une amélioration, la prophylaxie, ou l'inversion d'au moins un paramètre physique mesurable associé à la maladie ou au trouble étant traité, qui n'est pas nécessairement discernable chez ou par le sujet traité. Dans un autre mode de réalisation supplémentaire, " traitement " ou " traiter " désigne l'inhibition ou le ralentissement de la progression d'une maladie ou un trouble, physiquement, par exemple, la stabilisation d'un symptôme discernable, physiologiquement, par exemple, la stabilisation d'un paramètre physique, ou les deux. Dans un autre mode de réalisation, " traitement " ou " traiter " désigne le retard de l'apparition d'une maladie ou trouble.
Dans certains modes de réalisation, des composés d'intérêt sont administrés en tant que mesure préventive. Dans le présent contexte, "prévention" ou " prévenir " désigne une réduction du risque d'acquisition d'une maladie ou un trouble spécifié.
Au sens de la présente invention, par « patient » on entend tout mammifère, et plus particulièrement les êtres humains, hommes ou femmes.
Par affections dermatologiques, on entend particulièrement des désordres cutanés et oculaires. On peut citer comme exemple non limitatif la rosacée et de manière encore plus préférée la rosacée de sous-type 1,11 et IV.
La quantité réellement administrée de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et de doxycycline ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et éventuellement d'autres principes actifs ou additifs à mettre en œuvre selon l'invention dépend de l'effet thérapeutique ou cosmétique recherché, et peut donc varier dans une large mesure. L'homme de l'art, en particulier le médecin peut aisément, sur la base de ses connaissances générales déterminer les quantités appropriées. Ainsi, et selon une forme de réalisation préférée, la ou les composition(s) pharmaceutique(s) sont administrées 1 à 2 fois/jour. De préférence, le traitement peut avoir une durée allant de 1 semaine à 6 mois, renouvelable, et de préférence de 2 semaines à 4 mois.
Les cures peuvent être renouvelées en cycle avec ou sans période de repos.
Dans les compositions selon l'invention, la dose quotidienne de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci administrée est de 1 mg à 1 g, de préférence de 10 mg à 500 mg, de préférence encore de 50 mg à 150 mg. Dans un mode de réalisation, le laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, est présent dans la composition à une concentration comprise entre 0,0001 % et 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, de préférence comprise entre 0,001 % et 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Lorsqu'une composition comprend plusieurs de ces composés, leur concentration totale est comprise dans les quantités précitées.
Dans les compositions selon l'invention, la dose quotidienne de doxycycline ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci administrée est de 20 mg à 200 mg, de préférence de 50 mg à 100 mg, de préférence encore de 30 à 40 mg. Dans un mode de réalisation, la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci est présente dans la composition à une concentration comprise entre 0,0001 et 5 % en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,001 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition. Lorsqu'une composition comprend plusieurs de ces composés, leur concentration totale est comprise dans les quantités précitées.
De façon particulièrement préférée, la composition comprend du laropiprant présent à une concentration comprise entre 0,001 % et 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, et de la doxycycline présente à une concentration comprise entre 0,001 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle. L'invention concerne encore du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en combinaison avec de la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement et/ou la prévention d'une affection dermatologique, de préférence de la rosacée, de préférence encore de la rosacée de sous-type 1,11 et IV.
On entend par "séquentielle", une application séparée dans le temps de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et de doxycycline ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. L'utilisateur pourra donc appliquer successivement le laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, au bout de quelques secondes ou après plusieurs heures dans la même journée notamment dans un intervalle allant de 1 heure à 3 jours. Selon une alternative, on administre en premier lieu le laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et en second lieu la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. Selon une autre alternative, on administre en premier lieu la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci et en second lieu le laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Le laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci peuvent être administrés par une même voie d'administration ou par deux voies distinctes.
Dans un mode de réalisation, l'administration de laropiprant ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci peut être réalisée séquentiellement ou simultanément à l'administration de doxycycline ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
De manière préférée, les deux composés sont administrés par voie topique et/ou par voie orale.
Les compositions de laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et de doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci peuvent être conditionnées séparément, dans deux récipients distincts.
Dans un mode de réalisation, l'invention comprend un kit comprenant,
- un premier récipient comprenant une composition pharmaceutique comprenant du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ;
- un deuxième récipient comprenant une composition pharmaceutique comprenant de la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
De tels récipients peuvent se présenter sous diverses formes. Il peut s'agir notamment de tubes ou de flacons.
Selon un mode de réalisation, les deux récipients sont indépendants l'un de l'autre.
Selon un mode de réalisation particulier, les deux compositions sont conditionnées dans un dispositif unitaire, lesdits récipients formant des compartiments solidaires l'un de l'autre.

Claims

REVENDICATIONS
1 ) Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, caractérisée en ce qu'elle comprend du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et de la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
2) Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la concentration en laropiprant, son ester ou son sel pharmaceutiquement acceptable est comprise entre 0,0001 % et 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
3) Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la concentration en doxycycline ou son sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci est comprise entre 0,0001 et 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
4) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie topique ou par voie orale.
5) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un principe actif, de préférence choisi dans le groupe comprenant les antibiotiques, les agents antibactériens, les antiviraux, les antiparasitaires, les antifongiques, les anesthésiques, les analgésiques, les antiallergiques, les rétinoïdes, les anti-radicaux libres, les antiprurigineux, les kératolytiques, les antiséborrhéiques, les anti- histaminiques, les sulfures, les produits immunosuppresseurs ou antiprolifératifs, les corticosteroides, les immunoglobulines intraveineuses, les anti-angiogéniques, les anti-inflammatoires et un mélange de ceux-ci.
6) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un additif, de préférence choisi dans le groupe comprenant les agents séquestrants, chélatants, les antioxydants, les filtres solaires, les conservateurs, les charges, les électrolytes, les humectants, les colorants, les bases ou les acides usuels, minéraux ou organiques, les parfums, les huiles essentielles, les actifs cosmétiques, les hydratants, les vitamines, les acides gras essentiels, les sphingolipides, les composés autobronzants, les agents apaisants et protecteurs de la peau, les agents propénétrants, les émulsionnants, les gélifiants, les agents épaississants, les agents tampons, les excipients lipophiles, les agents délitants, les agents solubles, les agents de compression et un mélange de ceux-ci.
7) Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention d'une affection dermatologique telle que les dermatites, la dermatite de contact, la dermatite atopique, la dermatite séborrhéique, la dermatite nummulaire, la dermatite exfoliative généralisée, l'eczéma, la phytodermatite, la radiodermite, la dermite de stase, le psoriasis, lichen simplex chronique, la sclérodermie, les ulcères et érosions résultants de traumatisme, les brûlures, les troubles bulleux ou ischémie de la peau ou des muqueuses; les différentes formes d'ichtyose, l'épidermolyse bulleuse, les cicatrices hypertrophiques, les chéloïdes; les changements cutanés du vieillissement intrinsèque, le photovieillissement; les tumeurs vasculaires tels que les angiomes; la formation de cloques de friction causée par cisaillement mécanique de la peau et une atrophie cutanée résultant de l'utilisation topique de corticostéroïdes, inflammation des muqueuses, telle que chéilite, les lèvres gercées, l'irritation nasale, l'inflammation des muqueuses et vulvo-vaginite; les troubles des follicules pileux et des glandes sébacées, comme l'acné ; la rosacée et le rhinophyma, l'érythème, les rougeurs, les tumeurs cutanées, les ecchymoses, la dermatite péri- orale, et la folliculite barbae et les réactions inflammatoires, tels que les éruptions médicamenteuses, l'érythème polymorphe, l'érythème noueux, et le granulome annulaire.
8) Composition selon la revendication 7, pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la rosacée, de préférence de la rosacée de sous-type I, Il et
IV.
9) Laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en combinaison avec de la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement et/ou la prévention d'une affection dermatologique, de préférence de la rosacée.
10) Laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en combinaison avec de la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci selon la revendication 9, pour une utilisation simultanée ou séquentielle dans le traitement et/ou la prévention de la rosacée de sous-type I ou II.
1 1 ) Kit comprenant,
- un premier récipient comprenant une composition pharmaceutique comprenant du laropiprant, un ester ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ;
- un deuxième récipient comprenant une composition pharmaceutique comprenant de la doxycycline ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci
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