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WO2014047707A1 - Compostos heteroaromáticos, processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica - Google Patents

Compostos heteroaromáticos, processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica Download PDF

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WO2014047707A1
WO2014047707A1 PCT/BR2013/000372 BR2013000372W WO2014047707A1 WO 2014047707 A1 WO2014047707 A1 WO 2014047707A1 BR 2013000372 W BR2013000372 W BR 2013000372W WO 2014047707 A1 WO2014047707 A1 WO 2014047707A1
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WO
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fluorophenyl
pain
ethyl
sodium
compound
Prior art date
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PCT/BR2013/000372
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English (en)
French (fr)
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Ogari Pacheco
Ariel GARCÍA
Kesley OLIVEIRA
Lidiane GODOY
Roberto Moreira
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cristalia Produtos Quimicos e Farmaceuticos Ltda
Original Assignee
Cristalia Produtos Quimicos e Farmaceuticos Ltda
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Publication date
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Priority to BR112015006063A priority patent/BR112015006063A2/pt
Priority to EP13841119.4A priority patent/EP2905278A4/en
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Definitions

  • Hetereroaromatic Compounds Process for Preparing Compounds, Pharmaceutical Compounds, Uses and Treatment Method for Acute and Chronic Pain.
  • the present invention relates to analgesic-active heteroaromatic compounds effective in the treatment of acute and chronic pain, particularly neuropathic pain.
  • pain is classified as to duration or evolution, and can be of two types: acute or chronic.
  • Acute pain is physiological in nature, triggered by tissue injury and has a warning and defense function. It is mediated by thermal, mechanical or chemical stimulation of pain receptors. It is usually of short duration and can be of two types: neurogenic, when caused by peripheral nociceptive stimuli; or inflammatory, when caused by an inflammatory reaction. Therefore, acute pain has a well-determined cause and effect relationship.
  • Chronic pain has a pathological character and is related to the alteration of the central mechanisms of nociception, which causes its progressive centralization. It is a persistent pain, lasting at least three months, which gradually becomes incapacitating.
  • Neuropathic pain is often described by the sensation of continuous or stinging burning and is often associated with hyperalgesia and allodynia.
  • Hyperalgesia is defined as exacerbated sensitivity to a stimulus that is painful (harmful) and allodynia as pain in response to a stimulus that normally does not cause pain (non-injurious).
  • neuropathic pain For neuropathic pain, therapeutic options are less effective or less tolerable. Due to their distinct pathophysiological mechanisms, agents useful in treating other types of pain have reduced efficacy in treating neuropathic pain.
  • classes of analgesic adjuvants have been used to assist in the treatment of neuropathic pain, including but not limited to antidepressants, anticonvulsants, local anesthetics, muscle relaxants, and sympatholytics.
  • the object of the present invention is to provide novel effective and safe heteroaromatic compounds in the treatment of acute and chronic pain, particularly neuropathic pain.
  • Figure 1 Analgesic activity (%) of compounds C3, C9, C12 and Cll in acute pain compared to morphine sulfate in mice for 100 min in a Hot Plate model.
  • DMSO Dimethylsulfoxide
  • Figure 2 Analgesic activity (%) of compounds C13, C17 and C15 in acute pain compared to morphine sulphate in mice for 100 min in a Hot Plate model.
  • FIG. 3 Analgesic effect of amitriptyline hydrochloride on the rat left paw sciatic nerve chronic constrictive injury (ICC) model (A).
  • (B) represents the effect on the contralateral right paw without CHF.
  • the substance was diluted with H 2 0 and administered at a dose of 32, 25 pmoles / kg by intraperitoneal route for 7 days.
  • Figure 4 Analgesic effect of compound C3 on rat left paw sciatic nerve ICC model (A).
  • (B) represents the contralateral right paw without CHF.
  • the compound was diluted in H 2 0 and administered at a dose of 32.25
  • FIG. 8 Analgesic effect of compound C1 on the CCI model of the rat left paw sciatic nerve (A).
  • (B) represents the contralateral right paw without CHF.
  • FIG. 10 Analgesic effect of compound C5 on the rat left paw sciatic nerve ICC model (A).
  • (B) represents the contralateral right paw without CHF.
  • FIG 11 Analgesic effect of compound C17 on the CCI model of the rat left paw sciatic nerve (A).
  • (B) represents the contralateral right paw without CHF.
  • Latency (s) latency for paw withdrawal in seconds. * P ⁇ 0.05; ** P ⁇ 0.005 and *** P ⁇ 0.0005 vs "control before surgery"; #P ⁇ 0.05 and ## P ⁇ 0.005 vs "postoperative control”.
  • Figure 12 Analgesic effect of compound C6 on the rat left paw sciatic nerve ICC model (A).
  • (B) represents the contralateral right paw without CHF.
  • FIG. 13 Analgesic effect of compound C15 on the CCI model of the rat left paw sciatic nerve (A).
  • (B) represents the contralateral right paw without CHF.
  • Latency (s) latency for paw withdrawal in seconds. * P ⁇ 0.05 and ** P ⁇ 0.005 vs "control before surgery";#P ⁇ 0.05 and ## P ⁇ 0.005 vs "postoperative control”.
  • Figure 14 Analgesic effect of compound Cl 6 on ICC model of rat left paw sciatic nerve ( ⁇ ).
  • (B) represents the contralateral right paw without CHF.
  • Latency (s) latency for paw withdrawal in seconds. * P ⁇ 0.05 or ** P ⁇ 0.005 vs "control before surgery";#P ⁇ 0.05 or ## P ⁇ 0.005 vs "postoperative control”.
  • FIG. 15 Analgesic effect of amitriptyline hydrochloride on thermal hypersensitivity or hyperalgesia in rats submitted to the L5 spinal nerve ligation model (LNE) and mice without LNE (Sham).
  • Figure 23 Analgesic effect of compound C17 on hypersensitivity or thermal hyperalgesia in rats submitted to the LNE model and rats without LNE (Sham).
  • Latency (s) latency for paw withdrawal in seconds. ** P ⁇ 0.005 vs "control before surgery" (day 0); ## P ⁇ 0.005 vs "postoperative control” (day 7).
  • the present invention provides a heteroaromatic compound of formula (I)
  • Z is O, -N or NH
  • Y is CR or N wherein R is selected from H, C 1-6 alkyl, SH, S-C 1-6 alkyl, OH, O-C 5 -alkyl, Cl, Br and NH 2 .
  • X is selected from CHRi, CRiR 2 , 0, S and NR 3 , where:
  • Ri is selected from H, C 6 -alkyl, C 3-6 -cicloalquila, aryl-substituted aryl, CN, OH, halogen, CO 2 R and CONR 4 R 5;
  • R 2 is selected from CN, OH, halogen, CO 2 R 4 , and CONR 4 R 5 ;
  • R3 is selected from H, C 5 _alquila, C3-6 cycloalkyl, aryl, substituted aryl and heteroaryl;
  • je R 5 are independently selected from H, C 6 -alkyl, C 3-6 _cicloalquila, aryl, substituted aryl and heteroaryl;
  • W is H or halogen.
  • the halogen is F.
  • the compounds of the present invention are useful for treating or preventing acute and chronic pain, particularly neuropathic pain.
  • the present invention also provides a process for preparing the compounds of formula (I) according to the detailed description of the invention.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present invention provides a combination comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more active compounds selected from the group consisting of NMDA receptor antagonists, LDOPA, non-steroidal anti-inflammatory drugs, opioids, antipsychotics. , anticonvulsants, corticosteroids, local anesthetics, antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, selective norepinephrine reuptake inhibitors, alpha adrenergic agonists.
  • the present invention provides the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of a medicament for treating or preventing acute and chronic pain, particularly neuropathic pain.
  • the present invention provides a method for treating or preventing acute and chronic pain, particularly neuropathic pain, or conditions in which such pain predominates, comprising administering to a human or animal in need of treatment a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing it.
  • C 1-6 alkyl refers to straight or branched chain hydrocarbon radicals comprising from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, propyl, n-butyl and i-butyl, s-butyl and t-butyl.
  • Alkyl may optionally contain one or more unsaturated carbon-carbon bonds.
  • C 3-6 -cycloalkyl as used herein, alone or as a suffix or prefix, refers to a monovalent ring-containing hydrocarbon radical comprising at least 3 to 6 carbon atoms.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • This reaction may be performed in an inert solvent (Solv-1), in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a secondary cyclic amine, in a temperature in the range between 60 ° C and the reflux temperature of the employed solvent.
  • the base is selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium or potassium carbonate, sodium or potassium bicarbonate and sodium acetate.
  • the cyclic amine is selected from the group consisting of pyrrolidine, piperidine, morpholine, N-methylpiperazine and N-ethylpiperazine.
  • ester of formula (XVI) may be wholly reduced to a corresponding alcohol of formula (XVII) using a known prior art reducing agent [Larock, RC, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Ed .; John Wiley & Sons: New York, 1989], for example, lithium aluminum hydride, super hydride (lithium triethylborohydride), diisobutyl aluminum hydride or lithium borohydride, in the presence of an anhydrous inert solvent (Solv-4) selected from group consisting of THF, ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, dichloromethane and toluene at a temperature in the range from 20 ° C to 85 ° C.
  • a known prior art reducing agent for example, lithium aluminum hydride, super hydride (lithium triethylborohydride), diisobutyl aluminum hydride or lithium borohydride, in the presence of an an
  • Carbaldehyde of formula (XI) may alternatively be prepared according to Scheme VI below.
  • m and substituents Z, Y, X, and W are as defined for the compound of formula (I)
  • Ra and Rb are independently C1-6 alkyl
  • Rc and Rd are independently Cl - 6 -alkyl or NRaRb;
  • the solvent (Solv-2) employed is selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, toluene, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, N, N -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ - dimethylacetamide, water, and mixture thereof.
  • the solvent is methanol, ethanol or isopropanol.
  • the reaction can be catalyzed by acids or bases and their regioselectivity, when used non-symmetric ambidentate nucleophile, can be controlled through the pH of the solution.
  • the base is selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium or potassium bicarbonate, sodium or potassium carbonate, sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide, sodium or lithium hexamethyldisilazide, sodium starch and sodium hydride.
  • the acid is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the 2-cyanoacetophenones starting materials of formula (XIX) are known or may be prepared according to conventional prior art procedures starting from known compounds [EP1316546, WO2011076744].
  • Scheme VII below exemplifies a process for obtaining a compound of formula (XXVI).
  • W and X are as defined for the compound of formula (I).
  • the pyrazol-carbaldehyde pyrazole ring amino group of formula (XXII) is preferably, but not limited to, protected with di-tert-butyl dicarbonate prior to Wittig Olefination in analogy to the procedure described in Scheme III.
  • Different protection groups known in the state of the art can be used, always having the characteristic that they can be removed easily and without undesirable reactions. The different alternatives could easily be selected by a skilled person within the state of the art.
  • the solvent (Solv-3) is selected from the group consisting of hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene, chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, tetrachloromethane, chloroform or dichloromethane; alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofunan
  • glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether or ethylene glycol dimethyl ether
  • ketones such as acetone or butanone
  • amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide
  • DMF nitriles, such as acetonitrile
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene
  • esters such as ethyl acetate; and mixtures thereof.
  • Carbaldehyde of formula (XXV) can be obtained by 2 steps, which comprise: I the step - homologation, via Wittig Olefination, of a carbaldehyde of formula (XXI II) with methoxymethyltriphenylphosphonium chloride as an ilet percussor in the presence of potassium t-butoxide and solvent (solv-1) selected from the group consisting of THF, dioxane, 1,2-dimethoxyethane (1,2-DME), ether and diglyme; Step 2 - A metilenoliter of formula (XXIV) obtained in the step I is hydrolysed in acidic medium in the presence of solvent (Solv-2) occurs when the nitrogen deprotection and production carbaldehyde (XXV).
  • the preparation of the carbaldehyde of formula (XXII) comprises reacting an acetophenone of formula (XVIII) with a semicarbazide hydrochloride (XXVII) in a hydroalcoholic system in the presence of a weak base, eg sodium acetate, to yield to the respective semicarbazone of formula (XXVIII).
  • a weak base eg sodium acetate
  • the obtained semicarbazone is subjected to the Vilsmeier-Haack (P0C1 3 and DMF) formylation conditions, followed by the addition of a suitable suitable base of sodium or potassium hydroxide or sodium or potassium carbonate to produce a carbaldehyde of formula (XXII).
  • the invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I).
  • a compound of formula (XXIX) may be prepared by a Borch reductive amination reaction by reacting a carbaldehyde of formula (XI) prepared as described above with a 6-membered aliphatic cyclic amine as defined above in the presence of an appropriate reducing agent selected from the group consisting of sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, borane, palladium on carbon and a hydrogen source selected from hydrogen, formic acid or ammonium formate in an inert solvent selected from the group consisting of by hydrocarbons such as petroleum ether, toluene or xylene, chlorinated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, chloroform or dichloromethane; alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol; ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetra
  • compositions of the compounds of the present invention may be prepared by the addition of a suitable organic or inorganic acid selected from the group consisting of acetic acid, oxalic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • a suitable organic or inorganic acid selected from the group consisting of acetic acid, oxalic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • they may be prepared using the acid salts of the ambidentate nucleophiles selected from the group consisting of hydroxylamine hydrochloride, hydroxylamine sulfate, hydrazine hydrochloride, hydrazine sulfate, formamidine hydrochloride and formamidine acetate.
  • the compounds of the present invention in free base form may be formed directly during the process or alternatively may be prepared from the corresponding salts by the addition of a suitable base selected from the group consisting of ammonium hydroxide, sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate, and sodium or potassium bicarbonate.
  • the compounds of the present invention may be prepared or formed during the synthesis process as pure polymorphs, pseudopolymorphs (solvates and hydrates), or a mixture thereof.
  • the different polymorphs and pseudopolymorphs may be prepared by recrystallization from suitable solvents selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, acetone, tetrahydrofuran, water and mixtures thereof.
  • the compounds of the present invention may also be prepared or formed during the synthesis process as individual isomers, mixtures of isomers or tautomers.
  • the scope of the present invention includes compounds of formula (I), prodrugs, polymorphs, hydrates, solvates, tautomers, individual isomers, mixtures of isomers and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of at least one compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • Such a composition is useful for treating or preventing acute and chronic pain, particularly neuropathic pain.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising from 0.1% to 99% w / w of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • administration of a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt may be by administration routes: oral, sublingual, nasal, rectal, intragingival, parenteral (such as intravenous, intramuscular, intraarticular, subcutaneous), dermal (eg, patch or transdermal patch), inhalation, transdermal, topical and spinal (subarachnoid, intrathecal and epidural) and not limited to these.
  • parenteral such as intravenous, intramuscular, intraarticular, subcutaneous
  • dermal eg, patch or transdermal patch
  • inhalation transdermal
  • topical and spinal subarachnoid, intrathecal and epidural
  • compositions of the present invention are selected according to the final presentation of the composition of the present invention which may be in the form of capsules or tablets, oral solutions, elixirs, suspensions, powders, granules, syrups, nasal administration solutions, injectable solutions, suppositories, aerosols. , lotions, creams, gels or ointments.
  • Solid pharmaceutical forms may also have special coatings, such as coatings to mask unpleasant taste or odor; enteric coatings in order to protect them from decomposition actions in the stomach and allowing their release directly into the duodenum; or still modifying release coatings, promoting delayed and / or optimized drug release.
  • coatings to mask unpleasant taste or odor such as enteric coatings in order to protect them from decomposition actions in the stomach and allowing their release directly into the duodenum; or still modifying release coatings, promoting delayed and / or optimized drug release.
  • the present invention provides a combination comprising two or more compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts or derivatives thereof. Such a combination is useful for treating or preventing acute and chronic pain, particularly neuropathic pain.
  • the present invention provides a combination comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more active compounds selected from the group consisting of NMDA receptor antagonists, LDOPA, non-steroidal anti-inflammatory drugs, opioids, antipsychotics. , anticonvulsants, corticosteroids, local anesthetics, antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, selective norepinephrine reuptake inhibitors, alpha adrenergic agonists.
  • active compounds selected from the group consisting of NMDA receptor antagonists, LDOPA, non-steroidal anti-inflammatory drugs, opioids, antipsychotics. , anticonvulsants, corticosteroids, local anesthetics, antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, selective norepinephrine reuptake inhibitors, alpha adrenergic agonists.
  • Such a combination is useful for treating or preventing acute and chronic pain,
  • active compounds that may be used in combination with the compound of formula (I) of the present invention include:
  • NMDA receptor antagonists such as: memantine, ketamine or budipine;
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs such as acetaminophen, dipyrone, ketoprofen, ketorolac, diclofenac, ibuprofen, indomethacin. naproxen, piroxicam, acetylsalicylic acid, nimesulide or meloxicam; Opioids such as: morphine, codeine, methadone, tramadol, oxycodone, fentanyl, remifentanil sufentanil, hydrocodone, levorfanol or tapentadol;
  • Antipsychotics such as: chlorpromazine, flufenazine, clozapine, haloperidol, olanzapine, quetiapine or risperidone;
  • Anticonvulsants such as carbamazepine, gabapentin, primidone, topiramate, valproate, oxcarbazepine, phenobarbital, levetiracetam; ethosuximide, lamotrigine or thiagabine;
  • Corticosteroids such as betamethasone, dexamethasone, methylprednisolone or prednisolone
  • Local anesthetics such as: lidocaine, bupivacaine, prilocaine or ropivacaine;
  • Antidepressants such as: bupropion, mirtazapine, nefazodone, trazodone or venlafaxine;
  • Selective serotonin reuptake inhibitors such as: citalopram, escitalopram oxalate, fluoxetine, sertraline or paroxetine;
  • Selective norepinephrine reuptake inhibitors such as: nortriptyline, amitriptyline, clomipramine or imiprapine; and
  • Alpha adrenergic agonist such as: clonidine, methoxamine, phenylephrine, metaraminol, midodrine, apraclonidine, guanfacin, guanabenzo, methyldopa, tizanidine, amphetamine, methamphetamine, methylphenidate or ephedrine.
  • the present invention provides the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of a medicament for treating or preventing acute and chronic pain, particularly neuropathic pain. Additionally, the present invention provides a method for treating or preventing acute and chronic pain, particularly neuropathic pain, or conditions in which such pain predominates, comprising administering to a human or animal in need of treatment a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing it.
  • the compounds of the present invention were subjected to in vivo tests which demonstrated significant analgesic activity, however without presenting undesirable effects related to central nervous system depression (blurred vision, dizziness, headache, mental confusion, nausea, etc.).
  • the in vivo testing methods used to assess the analgesic activity of the compounds of the present invention were the acute pain-specific Hot Plate test and the Chronic Constructive Injury (ICC) and Spinal Nerve Ligature ( LNE), specific for chronic pain, particularly neuropathic pain.
  • ICC Chronic Constructive Injury
  • LNE Spinal Nerve Ligature
  • the antinociceptive activity (AA) of the compounds selected from the present invention was investigated in a hot plate model (Hot Plate, model LE7406, Scientific Inc.) described by Kuraishi et al. [Kuraishi, Y., Harada, Y., Aratani, S., Satoh, M., Takagi, H. (1983). Brain Research, 273, 245-2523]. This method is valid for evaluating the analgesic activity of substances acting on the central nervous system. Swiss-type mice weighing 20 - 25 g were placed on a metal plate heated to 52 ° C.
  • the selected compounds of the present invention were tested in the Hot Plate model and the results are shown in Figures 1 (C3, C9, Cll and C12) and 2 (C13, C15 and C17). According to the data, the tested compounds have antinociceptive activity of similar intensity and kinetics as morphine sulfate, but without the conventional side effects of morphine.
  • Figure 5 (C3) shows the dose-response relationship in analgesic activity of compound C3 administered at doses of 1, 5 and 10 mg / kg via the i.p.
  • the results show that at a dose of 5 and 10 mg / kg for 7 days of treatment, the compound was effective in reversing signs of thermal hyperalgesia in a rat ICC model (showing a significant increase in latency from the 3rd day of treatment on doses of 5 and 10 mg / kg).
  • the sham operated animals underwent the same procedure, however the spinal nerve was not tied.
  • This method aims to evaluate the behavior of the animal in response to the hyperalgesic phenomenon resulting from injury induced by the spinal nerve ligament (L5).
  • the paw withdrawal test resulting from thermal stimulation was used, which in this case was the radiant heat emitted by an incandescent lamp.
  • the paw withdrawal test was performed as described for the assessment of thermal hyperalgesia in the Sciatic Nerve Constrictive Chronic Injury Model.
  • the digital analgesimeter (EFF-301, Insight Equipment) was used, a digitized version coupled to a pointed filament (Von Frey model variant).
  • This test aims to evaluate changes in tactile sensitivity in response to mechanical stimulation resulting from neural damage.
  • This device has a force transducer arm connected to a sensor pin, through which a force of increasing intensity is performed against the animal's hind paw surface to determine the paw withdrawal threshold, ie the digital analgesimeter records the maximum force, in grams (g), that animates it resists even the paw withdrawal reflex.
  • the animals were placed in individual acrylic boxes for acclimatization for 30 min before the start of the test. After this period, the hind paw withdrawal thresholds were determined. Five withdrawal threshold measurements were taken for each hind paw and the mean of each paw was defined as the control paw withdrawal threshold. After 7 days of LNE the withdrawal latency was significantly reduced when comparing the controls: "preoperative control” vs "postoperative control", demonstrating that the LNE model in operated rats was able to install neuropathic pain. This was not observed with the sham operated group ⁇ Sham).
  • Treatment began from the 7th day of surgery.
  • the substances were diluted in H2 0 or DMSO and administered by ip for 7 consecutive days at a dose of 32.25 mol / kg.
  • the evaluation of the effect of the substances was performed at I, 3 and 7 days after treatment, always before the next administration of the substance. Also latencies were evaluated at I, 3 and 7 days after cessation of treatment.
  • Antinociceptive effect (tests: thermal hyperalgesia and mechanical allodynia) of amitriptyline hydrochloride and compounds C3, C9, Cll, C12, C15 and C17 in mice submitted to ENL.
  • the results of evaluating the antmociceptive action of amitriptyline hydrochloride administration for 7 days in rats are shown in Figures 15 (Thermal Hyperalgesia) and 16 (Mechanical Allodynia).
  • the Rota Rod device (Insight, model EFF 412) is a device that measures motor coordination and therefore assesses balance changes in mice.
  • the apparatus consists of a four-compartment acrylic housing with a rotational cylinder between it, which rotates at constant speed driven by a motor and set to constant speed mode from 5 to 37 revolutions per minute (rpm). In this study the constant speed regulation of 9 rpm was used.
  • the four stalls feature an animal's impact drop detection system, microprocessor circuitry, for timing the animal's permanence in the stall and counting the number of falls.
  • mice On the day before the test, male Swiss-type mice (19 - 25 g) were placed on the rotating cylinder, set to 9 rpm constant speed mode, for ambiance and learning. Ten mice were used for each substance, being computed the total residence time in the bar (in seconds) for a period of 180 seconds (cutting time) and a maximum limit of three falls was accepted for each animal. Motor performance was evaluated at times 0 (time before treatment), 15, 30, 60 and 120 min after compound administration at a dose of 32.25 ⁇ mol / kg.
  • Results were presented as mean ⁇ standard error of the mean and compared statistically in relation to one-way ANOVA control followed by Kruskal-Walles / Dunn's test. Student's t-test was also used to compare the means between two experimental groups. Differences were considered significant when P ⁇ 0.05.
  • IR (KBr): v '(cm -1) 3435, 3055, 2927, 2617, 2525, 2399, 1628, 1597, 1510, 1462, 1369, 1300, 1227, 1152, 1084, 1007, 920, 885, 839 , 733, 685.
  • IR (KBr): v " (cm- 1 ) broad bands between 3650 and 2000 with peaks at 3443, 3372, 3105, 3053, 2947, 2841, 2710, 2642, 2546, 1610, 1514, 1447, 1313, 1236, 1167, 1061, 949, 843, 731, 688, 604.
  • the mixture was internally heated at 100-105 ° C for 5 hours under stirring, following the progress of the reaction by CCD. After completion of the reaction, the medium was allowed to cool to 40-50 ° C. 1.6 L of water was added while stirring vigorously for 15 min. The phases were separated by discarding the aqueous phase and reserving the organic phase. The organic phase was washed with 1.6 L of water for 30 minutes. The phases were separated and the organic phase was dried with anhydrous Na 2 SO 4 for 30 minutes. The suspension was vacuum filtered. The organic phase was diluted with a further 1.6 L of MIBK and the solution was cooled to 0-10 ° C. The solution was saturated with gaseous HCl.
  • IR (KBr): v '(cm -1) 3342, 3049, 3029, 2968, 2895, 2859, 2818, 1680, 1596, 1507, 1461, 1408, 1358, 1307, 1275, 1264, 1227, 1204, 1170 , 1115, 1070, 1007, 983, 866, 840, 752, 629, 597, 565.
  • MS: m / z (king intensity) 251 [M] + , 123, 113, 100 (100%).
  • the medium was allowed to cool to 40-50 ° C. 1.5 L MIBK and 1.6 L water were added while stirring vigorously for 15 min. The phases were separated by discarding the aqueous phase and reserving the organic phase. The organic phase was washed with 1.6 L of water for 15 minutes. The phases were separated and the organic phase was dried with anhydrous Na 2 SO 4 for 30 minutes. The suspension was vacuum filtered and the solid was washed with 600 mL of MIBK. The organic phase was cooled to 0-10 ° C and saturated with sufficient HCl gas. The mixture was stirred at 10-20 ° C for 1 h until total precipitation of the dihydrochloride.
  • the mixture was heated at reflux temperature for 3.5 h, following the progress of the reaction by CCD. Upon completion of the reaction the medium was allowed to cool to 40-50 ° C. 300 mL of water was added while stirring vigorously for 15 min. The phases were separated by discarding the aqueous phase and reserving the organic phase. The organic phase was washed with 300 mL of water for 15 minutes. The phases were separated and the organic phase was treated with activated charcoal for 30 minutes. It was then dried with anhydrous Na 2 SO 4 for 30 minutes. The suspension was vacuum filtered through Celite. The organic phase was cooled to 0-10 ° C and saturated with sufficient HCl gas. The mixture was stirred at 10-20 ° C for 1 h until total precipitation of the dihydrochloride.
  • IR (KBr): v " (cm -1 ) broad bands between 3650 and 2000 with peaks at 3331, 3282, 3185, 3051, 2981, 2694, 2601, 2543 and 2490, 1684, 1623, 1597, 1506, 1456, 1412, 1297, 1237, 1213, 1162, 1107, 1020, 988, 831, 755, 662, 602.
  • MS: m / z (king intensity) 278 [M] + , 194, 165, 140 (100%) , 127, 123, 95, 84, 70, 56, 42.
  • the product may be macerated with ether or alternatively with an acetone / ether mixture.
  • 210 g of 4- [4- (chlorophenyl) -4-hydroxypiperidin-1-yl] -1- (4-fluorophenyl) -2- (hydroxymethyliden) butan-1-one were obtained.
  • Mp (DSC) 211-214 ° C.
  • IR (KBr): v '(cm -1) bandwidth between 3650 and 2000, 3072, 1573, 1508, 1481, 1400, 1375, 1368, 1335, 1312, 1258, 1217, 1118, 992, 962, 847, 823, 766. 1 !!
  • the mixture was stirred at room temperature for 18 h. Upon completion of the reaction, 275 mL of ethyl acetate were added. The mixture was washed with water (3 x 150 mL). The phases were separated and the organic phase was treated with activated charcoal for 30 minutes. It was then dried with anhydrous Na 2 SO 4 for a further 30 minutes. The suspension was filtered through Celite. The filtrate was concentrated in vacuo to dryness. The residue was suspended in 155 mL of acetone. The mixture was stirred for 1 h at room temperature. The white solid formed was vacuum filtered and washed with acetone. The product was macerated in 155 mL of acetone at reflux temperature for 1 h.
  • Ethyl 1,2-oxazol-4-yl] ethyl ⁇ -4-phenylpiperidine-4-carboxylate 100 g of ethyl 1- ⁇ -3 - [(4-fluorophenyl) carbonyl] -4-hydroxybut-3-en-1-yl ⁇ -4-phenylpiperidin-4-carboxylate was suspended in 400 mL of ethanol. 18 g (0.259 mol; 1.17 eq.) Of hydroxylamine hydrochloride were slowly added. The solution formed was stirred at room temperature for 1 h and at 50-55 ° C for 2 h, following the progress of the reaction by CCD. After completion of the reaction, the solution was concentrated to 1 ⁇ 2 volume.

Landscapes

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Description

"COMPOSTOS HETEROAROMÁTICOS , PROCESSO PARA PREPARAR OS COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, USOS E MÉTODO DE TRATAMENTO PARA AS DORES AGUDA E CRÓNICA".
Campo da invenção A presente invenção refere-se a compostos heteroaromáticos com atividade analgésica, efetivos no tratamento das dores aguda e crónica, particularmente da dor neuropática .
A dor é um sintoma de muitas desordens clinicas e afeta grande parte da população. Geralmente, é responsável por parte significativa da demanda aos serviços de saúde, constituindo-se um fenómeno multifatorial que envolve processos psicossociais, comportamentais e fisiopatológicos .
Segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP, sigla em inglês) a dor é conceituada como uma "experiência sensorial e emocional desagradável associada ou relacionada à lesão real ou potencial dos tecidos, ou descrita em tais termos" [Crombie I.K. The potencial of Epidemiology. In: Crombie I.K., Croft P.R., Linton S.J.r Le Resche Lr Von Korff M, editors. Epidemiology of pain: a report of the Task Force on Epidemiology. Seattle: IASP Press; 1999. cap.l, p. 1-5].
Do ponto de vista clinico, a dor é classificada quanto à duração ou evolução, podendo ser de dois tipos: aguda ou crónica. A dor aguda é de caráter fisiológico, deflagrada por lesão tecidual e tem função de alerta e de defesa. É mediada por estimulação térmica, mecânica ou química dos receptores da dor. Normalmente é de breve duração, podendo ser de dois tipos: neurogênica, quando provocada por estímulo nociceptivo periférico; ou inflamatória, quando provocada por reação inflamatória. Portanto, a dor aguda tem relação causa e efeito bem determinada. A dor crónica tem caráter patológico e está' relacionada à alteração dos mecanismos centrais de nocicepção, o que acarreta sua progressiva centralização. Trata-se de uma dor persistente, de duração mínima de três meses, que se torna gradativamente incapacitante. Devido a sua longa duração, a dor crónica perde sua função de manter a homeostase e de ser um sinal de alerta, podendo existir ou persistir na ausência de lesão real, produzindo alterações no comportamento psicomotor (emocional) e causando comprometimento funcional, sofrimento, incapacidade progressiva e custo socioeconómico [Almeida, R.F., Roizenblatt, S., Tufik, S. 2004. Afferent pain pathways : a neuroanatomical review. Brain Res 1000: 40- 56] . As dores crónicas mais comuns incluem as dores oncológicas, a síndrome dolorosa miofascial, cefaleia, fibromialgia, dor associada à artrite reumatóide, dor do membro fantasma, síndromes dolorosas centrais e dor neuropática [Ashburn, M. A. ; Staats, P. S. 1999. Management of chronic pain. Lancet, v. 353, p. 1865-1869] .
A dor neuropática é frequentemente descrita pela sensação de queimação contínua ou pungente e é frequentemente associada à hiperalgesia e à alodinia. Hiperalgesia é definida como sensibilidade exacerbada a um estímulo que é doloroso (lesivo) e alodinia como dor em resposta a um estímulo que normalmente não provoca dor (não lesivo) .
Atualmente, os opioides e anti-inflamatórios não- esteroidais (AINEs) são medicamentos efetivos para o tratamento da dor aguda. Contudo, a alta incidência de efeitos adversos, tais como o fenómeno de tolerância, dependência, náusea, constipação e depressão respiratória, pode ser um fator limitante do uso terapêutico dos opioides. Já os AINEs, embora não causem dependência e sejam também efetivos na dor crónica, apresentam efeitos adversos significativos, tais como lesões gastrintestinais, nefrotoxicidade, inibição da agregação plaquetária, entre outros .
Para a dor neuropática, as opções terapêuticas são menos eficazes ou menos toleráveis. Devido aos seus distintos mecanismos patofisiológicos, os agentes úteis no tratamento de outros tipos de dores têm eficácia reduzida no tratamento da dor neuropática. Alternativamente, classes de adjuvantes analgésicos têm sido utilizadas para auxiliar no tratamento da dor neuropática, incluindo dentre outras, os antidepressivos, anticonvulsivantes, anestésicos locais, relaxantes musculares e simpatoliticos .
Em um contexto geral, os tratamentos atualmente disponíveis demonstram eficácia limitada, pois o alívio completo da dor raramente é atingido e ainda há alta incidência dos efeitos adversos conhecidos. Assim, a pesquisa de novos fármacos mais efetivos e seguros continua sendo um desafio para a indústria farmacêutica.
A patente US 6,403,575 BI (Holladay et ai., 2002) descreve compostos heteroaromáticos com atividade analgésica nas dores aguda e crónica, no entanto eles não se mostraram efetivos nas fases de hiperalgesia e alodinia da dor neuropática .
A patente EP 1065205 BI (Nakazato et a . , 2003) descreve compostos heteroaromáticos como antagonistas do receptor D4 dopaminérgicos úteis apenas como antipsicóticos.
O objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos heteroaromáticos efetivos e seguros no tratamento das dores aguda e crónica, particularmente da dor neuropática .
Descrição das Figuras A seguir faz-se a descrição das figuras que acompanham este relatório descritivo, para melhor entendimento e ilustração da presente invenção.
Figura 1: Atividade analgésica (%) dos compostos C3, C9, C12 e Cll, em dores agudas, comparada a do sulfato de morfina em camundongos, por 100 min, em modelo de Placa Quente. As substâncias foram diluídas em Dimetilsulfóxido (DMSO) e administradas pela via intraperi toneal (i.p.) na dose de 32,25 pmoles/kg. Os valores são a média ± EPM (erro padrão médio) (n=10/substância) .
Figura 2: Atividade analgésica (%) dos compostos C13, C17 e C15, em dores agudas, comparada a do sulfato de morfina em camundongos, por 100 min, em modelo de Placa Quente. As substâncias foram diluídas em H20 e administradas pela via intraperitoneal (i.p.) na dose de 32,25 pmoles/kg. Os valores são a média ± EPM (n=10/substância) .
Figura 3: Efeito analgésico do cloridrato de amitriptilina no modelo de injúria constritiva crónica (ICC) do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa o efeito na pata direita contralateral sem ICC. A substância foi diluída em H20 e administrada na dose de 32, 25 pmoles/kg pela via i.p. durante 7 dias. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. Os dados são a média ± EPM (n=7) . Início do tratamento = 7 dias após a cirurgia. *P<0,05; **P<0,005; ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" e #P<0, 05; ###P<0, 005 vs "controle pós-cirurgia" .
Figura 4: Efeito analgésico do composto C3 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em H20 e administrado na dose de 32,25
Figure imgf000006_0001
pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=8) . Início do tratamento = 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata em segundos. **P<0,005 e ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia"; #P<0,05 e ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia" .
Figura 5: Efeito analgésico do composto C3 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (Curva dose- resposta) diluído em H20 e administrado pela via i.p., durante 7 dias, nas doses respectivas de 3,22; 16,12 e 32,25
Figure imgf000007_0001
Os dados são a média ± EPM de 4-5 animais/dose. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 ou **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0,05 ou ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .
Figura 6: Efeito analgésico do composto C9 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em salina e administrado na dose de 32,25
Figure imgf000007_0002
pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=5) . Início do tratamento = 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 e **P<0,01 vs "controle antes da cirurgia"; #P<0, 05 vs "controle pós-cirurgia". Figura 7: Efeito analgésico do composto C12 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em salina e administrado na dose de 32,25
Figure imgf000007_0003
pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=6) . Início do tratamento - 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. **P<0,005 e *P<0,05 vs "controle antes da cirurgia"; #P<0, 05 vs "controle pós-cirurgia".
Figura 8: Efeito analgésico do composto Cll no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em H20 e administrado na dose de 32,25 moles/kg pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=6) . Inicio do tratamento = 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,005 ou **P<0,005 ou P<0, 0005 vs "controle antes da cirurgia"; ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia" .
Figura 9: Efeito analgésico do composto C18 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em H20 e administrado na dose de 32, 25 pmoles/kg pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=5) . Início do tratamento = 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 e ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia"; ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia".
Figura 10: Efeito analgésico do composto C5 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em H20 e administrado na dose de 32,25 pmoles/kg pela via i.p.. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=5) . Início do tratamento = 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 e **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia"; ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia".
Figura 11: Efeito analgésico do composto C17 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em DMSO e administrado na dose de 32,25 moles/kg pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=6) . Início do tratamento 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata em segundos. *P<0,05; **P<0,005 e ***P<0, 0005 vs "controle antes da cirurgia"; #P<0,05 e ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia".
Figura 12: Efeito analgésico do composto C6 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em H20 e administrado na dose de 32,25 pmoles/kg pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=6) . Início do tratamento 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 e **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia"; #P<0, 05 vs "controle pós-cirurgia" .
Figura 13: Efeito analgésico do composto C15 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em DMSO e administrado na dose de 32,25
Figure imgf000009_0001
pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=5) . Início do tratamento 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 e **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia"; #P<0,05 e ##P<0, 005 vs "controle pós-cirurgia".
Figura 14: Efeito analgésico do composto Cl 6 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (À) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em DMSO e administrado na dose de 32,25
Figure imgf000009_0002
pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=5) . Início do tratamento 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata em segundos. *P<0,05 ou **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia"; #P<0,05 ou ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia".
Figura 15: Efeito analgésico do cloridrato da amitriptilina na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de ligadura do nervo espinhal L5 (LNE) e ratos sem LNE (Sham) . O cloridrato de amitriptilina foi diluído em H20 e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 pmoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 ou ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0, 05 vs "controle pós-cirurgia" .
Figura 16: Efeito analgésico do cloridrato de amitriptilina na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O cloridrato de amitriptilina foi diluído em H20 e administrado por via i.p., durante 7 dias. 0 início do tratamento foi a partir do 7o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 pmoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada em gramas. ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0) .
Figura 17: Efeito analgésico do composto C9 na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em H20 e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32 , 25pmoles/kg . Os dados são média ± EPM (n=5) . Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. **P<0,005 ou ***P<0, 0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); ##P<0, 005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .
Figura 18: Efeito analgésico do composto C9 na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em H20 e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 pmoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=5) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada, em gramas. *P<0,05 ou **P<0,005 ou ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0,05 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .
Figura 19: Efeito analgésico do composto C12 na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em H20 e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7 o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 umoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=5) . Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 ou **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); ##P<0, 005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7).
Figura 20: Efeito analgésico do composto C12 na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em H20 e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 pmoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada, em gramas. ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0, 05 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .
Figura 21: Efeito analgésico do composto Cll na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE (Sham) . O composto foi diluído em H20 e administrado por via i.p., durante 7 dias. 0 início do tratamento foi a partir do 7o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32, 25 moles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Latência(s) = latência para a retirada da pata, em segundos. **P<0,005 ou ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); ##P<0, 005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .
Figura 22: Efeito analgésico do composto Cll na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE (Sham) . O composto foi diluído em água e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7° dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 mol·es/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada, em gramas. ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0) ; ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .
Figura 23: Efeito analgésico do composto C17 na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE (Sham) . 0 composto foi diluído em DMSO e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 pmoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0) ; ##P<0,005 vs "controle pós- cirurgia" (dia 7) .
Figura 24: Efeito analgésico do composto C17 na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE (Sham) . O composto foi diluído em DMSO e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 pmoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada, em gramas. ***p<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0) ; ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .
Figura 25: Efeito analgésico do composto C15 na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em DMSO e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 umoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6-7) . Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 ou **P<0,005 ou ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0) ; #P<0,05 ou ##P<0,0005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .
Figura 26: Efeito analgésico do composto C15 na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em DMSO e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 1° dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 umoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6-7) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada em gramas. **P<0,005 ou ***p<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0,05 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7).
Figura 27: Efeito analgésico do composto C3 na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em H20 e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32, 25 μιηοΐΘε/ ]^ . Os dados são média ± EPM (n=6) . Latência (s) = latência para a retirada da pata em segundos. **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0,05 e ##P<0,005 vs "controle pós- cirurgia" (dia 7) .
Figura 28: Efeito analgésico do composto C3 na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE [Sham) . O composto do foi diluído em H20 e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7° dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 μΐΐΐοΐβε/ ΐ^ . Os dados são média ± EPM (n=6-7). Limiar (g) = limiar de retirada da pata, quantificada em gramas. *P<0, 05 ou **P<0,005 ou ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0,05 ou ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .
Figura 29: Efeito analgésico do composto C3 na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE (Sham) . O composto foi diluído em H20 e administrado por via oral, durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 30 mg/kg. Os dados são média ± EPM (n=5) . Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 ou **P<0,005 vs
"controle antes da cirurgia" (dia 0); ###P<0,0005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .
Figura 30: Efeito analgésico do composto C3 na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE (Sham) . 0 composto foi diluído em H20 e administrado por via oral, durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 30 mg/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada, em gramas. **P<0,005 ou ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0,05 ou ##P<0,005 ou ###P<0,0005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .
Figura 31: Efeito analgésico do composto C3 na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em H20 e administrado por via oral, durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 100 mg/kg. Os dados são média ± EPM (n=5) . Latência (s) = latência para a retirada da pata em segundos. ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0,05 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .
Figura 32: Efeito analgésico do composto C3 na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . 0 composto foi diluído em H20 e administrado por via oral, durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 100 mg/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada, em gramas. *P<0,05 ou ***P<0, 0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0) ; ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7). Sumário da invenção
A presente invenção fornece um composto heteroaromático de fórmula (I)
Figure imgf000015_0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
n é 0 ou 1 ; m é 0 ou 1 ;
Z é 0, -N ou NH;
Y é CR ou N, em que R é selecionado de H, Ci-6-alquila, SH, S-Ci-e-alquila, OH, 0-Ci-5-alquila, Cl, Br e NH2.
X é selecionado de CHRi, CRiR2, 0, S e NR3, em que:
Ri é selecionado de H, Ci-6-alquil , C3-6-cicloalquila, arila, arila-substituido, CN, OH, halogênio, CO2R e CONR4R5;
R2 é selecionado de CN, OH, halogênio, CO2R4, e CONR4R5;
R3 é selecionado de H, Ci-5_alquila, C3-6-cicloalquil, arila, aril-substituido e heteroarila;
j e R5 são independentemente selecionados de H, Ci-6-alquil, C3-6_cicloalquila, arila, aril-substituido e heteroarila; e
W é H ou halogênio. Preferivelmente, o halogênio é F.
Os compostos da presente invenção são úteis para tratar ou prevenir dores aguda e crónica, particularmente a dor neuropática .
A presente invenção também fornece um processo para preparar os compostos de fórmula (I) conforme a descrição detalhada da invenção. A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção fornece uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais compostos ativos selecionados do grupo constituído por antagonistas de receptor NMDA, LDOPA, anti-inflamatórios não esteroides, opioides, antipsicóticos, anticonvulsivantes, cortiçosteroides , anestésicos locais, antidepressivos , inibidores seletivos de recaptação de serotonina, inibidores seletivos de recaptação de norepinefrina, agonistas alfa adrenérgicos . A presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir dores agudas e crónicas, particularmente a dor neuropática.
Adicionalmente, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir dores agudas e crónicas, particularmente a dor neuropática, ou condições em que predomina tais dores, que compreende a administração a seres humanos ou animais em necessidade de tratamento do mesmo, de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica contendo o mesmo.
As características da presente invenção se tornarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada.
Descrição detalhada da invenção
Para cumprir os objetivos desta invenção, os termos descritos no relatório descrito e reivindicações são definidos abaixo: "Ci-6-alquila", como usado na presente invenção, refere- se a radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada, que compreende de 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila e i-butila, s-butila e t-butila. "Alquila" pode conter, de modo opcional, uma ou mais ligações carbono-carbono insaturadas .
"C3-6-cicloalquila", como usado na presente invenção, isoladamente como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto contendo anel monovalente, que compreende pelo menos 3 a até 6 átomos de carbono.
"Halogênio", como usado na presente invenção refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo.
"Arila", como usado na presente invenção, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente tendo um ou mais anéis de carbono poli-insaturados tendo caráter aromático e compreendendo de 5 a até cerca de 14 átomos de carbono. Exemplos são fenila, naftila e antraceno.
"Heteroarila", como usado na presente invenção, refere- se a um grupo heterocíclico aromático, monociclico ou policiclico, contendo um ou mais heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S .
"Heteroaromático", como usado na presente invenção, refere-se a um composto contendo um anel heterociclico aromático de 5 ou 6 membros, contendo de dois a três heteroátomos independentemente selecionados de N ou O.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis", como usado na presente invenção, refere-se a sais de ácidos minerais ou a sais de ácidos orgânicos, como por exemplo, mas não se limitando a: sulfato, cloridrato, dicloridrato, fosfato, carbonato, nitrato, acetato, oxalato, lactato, tartarato, bitartarato, fumarato, maleato, succinato, benzenosulfonato (besilato) e metanosulfonato (mesilato) .
"Quantidade efetiva", como usado na presente invenção, refere-se a uma quantidade de um composto de fórmula (I) que fornece a atividade analgésica desejada quando administrada naquela via de administração.
"Excipientes farmaceuticamente aceitáveis", como usado na presente invenção, refere-se a ingredientes compatíveis com outros ingredientes, que não apresentam efeito terapêutico, e que não sejam prejudiciais a seres humanos ou animais. São responsáveis em dar forma farmacêutica ao princípio ativo.
"Derivados farmaceuticamente aceitáveis", como usado na presente invenção, refere-se a enantiômeros , polimorfos, pseudopolimorfos (hidratos e solvatos) , pró-drogas, tais como carbonatos, carbamatos, citratos, bicarbonatos, boratos, oleatos, lactatos, gluconatos, palmitatos, palmoatos, glutamatos, salicilatos, fosfatos, fosfonatos, glicosídeos, sulfatos, sulfonatos, estearatos e nitratos, dentre outros, inclusive éteres e ésteres.
O termo "tratar", como usado na presente invenção, refere-se a reverter, aliviar, inibir, prevenir ou diminuir o progresso da dor em seres humanos ou animais. O termo "tratamento", como usado na presente invenção, refere-se ao tanto ato de tratar como definido acima quanto à prevenção.
"Os distúrbios ou condições em que predomina dor, incluindo as dores agudas e crónicas", como usado na presente invenção, são selecionados do grupo, mas não limitados a este, que consiste de lesões aos tecidos (mole e periférico) , tais como lesões osteoarticulares e musculares de origem traumática, lesões do sistema nervoso de origem traumática, incluindo lesões radicular ou medular, e lesões mecânicas, por radiações, cirúrgicas, queimaduras térmicas, químicas ou elétricas; dor decorrente de causa oncológica ou não oncológica que apresenta evolução aguda ou crónica, decorrente de mecanismo somático (por exemplo, nociceptivo) , neuropático ou psicogênico; osteoartrite, artrite reumatóide; dor músculo-esquelética, particularmente após trauma; dor orofacial, por exemplo, odontalgia; cefaleias primárias e secundárias, incluindo enxaqueca; dor abdominal; dor decorrente de doença oncológica, incluindo neoplasias benignas e malignas, por exemplo, dor do câncer; dor pós- operatória; dor decorrente de doenças neurodegenerativas, incluindo esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica; dor decorrente de neuropatias associadas a doenças degenerativas, incluindo diabetes e também hérnia do disco intervertebral; dor decorrente de alterações metabólicas, incluindo diabetes mellitus, hipo ou hipertireoidismo; dor decorrente de Distúrbio Osteomuscular Relacionado ao Trabalho (D.O.R.T); dor decorrente de transtornos congénitos ou genéticos; dor decorrente de doenças infecciosas ou parasitárias, incluindo hanseníase, herpes zoster, síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), intoxicações, incluindo por metais pesados; dor por deaferentação, dor central, dor de membro fantasma, síndrome da dor regional complexa tipo II, dor mielopática, síndrome complexa de dor regional, dor de coto de amputação, distrofia simpática reflexa, neuralgia pós-herpética, mononeuropatia diabética, neuropatia isquêmica, poliartrite nodosa, dor pós-radioterapia, polineuropatias, mononeurites múltiplas, mielopatias infecciosas e neurodegenerativas, neuropatias tóxicas, vasculites e siringomielia .
Em uma primeira modalidade, a invenção provê um composto heteroaromático de fórmula (I)
Figure imgf000020_0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n é 0 ou 1 ;
m é 0 ou 1;
Z é O , -N ou NH;
Y é CR ou N, em que R é selecionado de H, Ci_6-alquila, SH, S-Ci-6-alquila, OH, 0-Ci_6-alquila, cloro, bromo e NH2 ;
X é selecionado de CHRi , CRiR2, O, S, e NR3 , em que:
Ri é selecionado de H, Ci-e-alquil , C3-6-cicloalquila, arila, arila-substituido, CN, OH, halogênio, CO2R e CONR4R5;
R2 é selecionado de CN, OH, halogênio, CO2R4 e CONR R5 ;
R3 é selecionado de H, Ci-6_alquila, C3-6-cicloalquil, arila, aril-substituido e heteroarila;
R e Rs são independentemente selecionados de H, Ci-6-alquila, C3-6-cicloalquil, arila, aril-substituido e heteroarila; e W é H ou halogênio. Preferivelmente, o halogênio é F.
Preferivelmente, a invenção provê um composto heteroaromático de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
n é 1;
m é 1/
Z é -N;
Y é CR ou N, em que R é selecionado de H, Ci_6-alquila, SH, S-Ci-6-alquila, OH , 0-Ci-6-alquila, cloro, bromo e NH2.
X é selecionado de CHRi , CRiR2, O , S e NR3, em que: Ri é selecionado de H, Ci-6-alquil, C3-6-cicloalquila, arila, arila-substituído, CN , OH , halogênio, CO2R e CONR4R5 ;
R2 é selecionado de CN, OH , halogênio, CO2R4 e CONR4R5 ;
R3 é selecionado de H , Ci-6-alquila, C3-6-cicloalquil , arila, aril-substituido e heteroarila;
R¾ e R5 são independentemente selecionados de H , Ci_6-alquila, C3-S-CÍcloalquila, arila, aril-substituido e heteroarila; e
W é H ou halogênio.
Mais preferivelmente, a invenção provê um composto heteroaromático de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
n é 1 ;
m é 0;
Z é selecionado de O , NH e -N; X é selecionado de CHRX , CR3.R2, 0, S e NR3 , em que:
Ri é selecionado de H , Ci-6-alquil, C3-6-cicloalquila, arila, arila-substituido, CN, OH , halogênio, CO2R4 e CONR4R5 ;
R2 é selecionado de CN, OH , halogênio, C02R4 e CONR R5 ;
R3 é selecionado de H , Ci-6-alquila, C3-6-cicloalquil , arila, aril-substituido e heteroarila;
R4 e R5 são independentemente selecionados de H , Ci-6-alquila, C3-S_cicloalquila, arila, aril-substituido e heteroarila; e é H ou halogênio.
Em uma segunda modalidade preferida, a invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula (I)
Figure imgf000022_0001
em que quando n é igual a 1, o composto tem a fórmula (II) com a condição de que quando m é igual a 1, Z é igual -N.
O Esquema I abaixo exemplifica um processo para obtenção de um composto de fórmula (II) .
Figure imgf000022_0002
Nas fórmulas do Esquema I, m e os substituintes Z, Y, X, e W são conforme definidos para o composto de fórmula (I) ; Ra e Rb são ambos independentemente Ci-6-alquila; Rc e Rd são ambos independentemente OCi-6-alquila ou NRaRb; R' é um Ci-4-alquila, preferivelmente etila ou metila A representa um bom grupo saída, selecionado de cloreto, brometo, iodeto, mesila ou tosila, preferivelmente cloreto, brometo ou iodeto, mais preferivelmente cloreto ou brometo.
Nesta modalidade, a invenção provê um processo para preparação de um composto de fórmula ( I I ) , através da reação de ciclocondensação intermolecular de uma cetoenamina de fórmula (V) , em que Ra e Rb são ambos independentemente Ci-6- alquila, ou um cetoenol de fórmula (VI ) , com um nucleófilo ambidentado (ou dinucleófilo) , selecionado do grupo constituído por hidrato de hidrazina, cloridrato de hidroxilamina, azida de sódio, amidinas, guanidina, O- alquilisoureia e S-alquilisotioureia [El-Sayed, M. A. -A.; Abdel-Aziz, N. I. ; Abdel-Aziz, A. A. -M. ; El-Azab, A. S.; ElTahir, K. E. H. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 3306-3316. US6806275B2] O solvente (Solv.-2) é selecionado do grupo constituído por Ci-6-álcool, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol; éter, por exemplo, tetrahidrofurano, 1 , 4-dioxano; glicol éter, tal como 1 , 2-dimetoxietano, diglima [éter bis (2- metoxietílico) ] ; cetona, por exemplo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona; hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, xileno; amida, tal como N,N- dimetilformamida; acetonitrila, água e misturas destes. Preferivelmente, o solvente é Ci-6-álcool, como por exemplo, metanol, etanol e isopropanol. A temperatura reacional é na faixa entre 25°C e a temperatura de refluxo do solvente empregado, preferivelmente a temperatura reacional é entre 50 °C e a temperatura de refluxo do solvente, mais preferivelmente é a temperatura de refluxo do solvente. Esta reação pode ser catalisada por ácidos ou bases e, quando utilizados dinucleófilos não simétricos, sua regioseletividade pode ser controlada através do pH da solução. A base é selecionada do grupo constituído por trietilamina, dii sopropiletilamina, piridina, bicarbonato de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, etóxido de sódio ou potássio, terc- butóxido de potássio, terc-amilóxido de potássio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio ou lítio, amideto de sódio e hidreto de sódio. O ácido é selecionado do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético e ácido p-toluenossulfônico .
Cetoenaminas (enaminonas ou amidas vinílogas) podem ser preparadas através da reação de Mannich por métodos bem conhecidos no estado da arte [Gupton, J. T. et ai . Tetrahedron 2006, 62, 8243-8255. WO200705425 ] .
A preparação do intermediário cetoenamina ou amida viníloga de fórmula (V) compreende reagir uma aminocetona de fórmula ( IV) ,
Figure imgf000024_0001
(IV) ou um sal da mesma, com uma amina de fórmula (VI I ) ,
Ra^ Rc
Rd
( il)
A amina (VI I ) compreende um dialquilacetal da dimetilformamida, terc-butóxi-j is (dimetilamino) metano
(reagente de Bredereck) , metóxi -bis (dimetilamino) metano, tris (dimetilamino ) metano .
Esta reação pode ser realizada em um solvente inerte (Solv-1), na presença ou ausência de uma base, na presença ou ausência de uma amina cíclica secundária, em uma temperatura na faixa entre 60°C e a temperatura de refluxo do solvente empregado. A base é selecionada do grupo constituído por trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, carbonato de sódio ou potássio, bicarbonato de sódio ou potássio e acetato de sódio. A amina cíclica é selecionada do grupo constituído por pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilpiperazina e N-etilpiperazina . 0 solvente inerte (Solv-1) é selecionado do grupo constituído por éter, por exemplo, tetrahidrofurano (THF) ou 1,4-dioxano; hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno, xileno; hidrocarboneto alifático, por exemplo, ciclohexano; amida, por exemplo, dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida; acetonitrila e misturas destes.
A preparação do intermediário cetoenol de fórmula (VI ) , através da reação de Condensação de Claisen Cruzada, compreende reagir um composto de fórmula ( IV) , com um composto de fórmula HC02R' , em que R' é um Ci-4-alquila, preferivelmente, etila ou metila, na presença de uma base selecionada do grupo constituído por etóxido de sódio ou de potássio, metóxido de sódio ou de potássio, terc-butóxido de potássio, terc-amilóxido de potássio, diisopropilamida de lítio (LDA) e hexametildisilazida de sódio ou lítio.
A preparação de uma aminocetona de fórmula ( IV) pode ser realizada através de uma reação de substituição nucleofílica alifática, que compreende reagir um composto de fórmula ( I I I ) , onde o grupo cetona está protegido ou não, na forma de um enol éter ou de um cetal, preferencialmente na forma de um cetal cíclico do tipo 1,3-dioxano ou 1,3- dioxolano :
Figure imgf000025_0001
A com uma amina cíclica de 6 membros de fórmula (VI I I ) ,
H- ^ X
(VIII)
Na fórmula ( I I I ) , A representa um bom grupo saída, selecionado do grupo constituído por cloreto, brometo, iodeto, mesila e tosila. Preferivelmente, A é cloreto, brometo ou iodeto, mais preferivelmente cloreto ou brometo e X e W são conforme definidos no Sumário da Invenção. Quando A é um átomo de cloro ou bromo pode utilizar-se como catalisador um iodeto de um metal alcalino ou alcalino terroso (MI), onde M representa o metal, preferencialmente um metal alcalino, por exemplo, iodeto de sódio ou de potássio, envolvendo uma Reação de Filkenstein in situ, onde o átomo de cloro ou de bromo é primeiramente substituído pelo átomo de iodo. Por sua vez, o iodeto orgânico formado in situ é substituído pela amina nucleofílica, fornecendo o composto de fórmula ( IV) .
Esta reação ocorre preferivelmente à temperatura de refluxo do solvente empregado (Solv-3) , em meio básico. A base é selecionada do grupo constituído por carbonato de sódio ou potássio, bicarbonato de sódio ou potássio, trietilamina, diisopropiletilamina e acetato de sódio. O solvente (Solv-3) é selecionado do grupo constituído por Ci_ 6-álcool, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol ; éter, por exemplo, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, diglima; cetona, por exemplo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona; amida, tal como WVN-dimetilformamida, NrW-dimetilacetamida; acetonitrila e misturas destes; preferivelmente metilisobutilcetona, 1,4-dioxano e 1,2- dimetoxietano . Os compostos de fórmula (III), utilizados como matéria- prima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos no do estado da arte.
Em uma terceira modalidade, a invenção provê um processo alternativo para a preparação de um composto de fórmula (II), conforme Esquema II. Nas fórmulas do Esquema II, m e os substituintes Z, Y, X, e W são conforme definidos para o composto de fórmula (I) ; Ra e Rb são ambos independentemente Ci-g-alquila; Rc e Rd são ambos independentemente Ci_6-alquila ou NRaRb; R' é um Ci_4-alquila, preferivelmente etila ou metila; A representa um bom grupo saída, selecionado de cloreto, brometo, iodeto, mesilato ou tosilato, preferivelmente cloreto, brometo ou iodeto, mais preferivelmente cloreto ou brometo.
Esquema II
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Nesta modalidade, a invenção provê um processo para preparação de um composto de fórmula (II) , através da reação de substituição nucleofílica alifática bimolecular, que compreende reagir uma heterocomposto de fórmula (X) com uma amina cíclica de 6 membros de fórmula (VIII) , em que os substituintes, amina cíclica de 6 membros e as condições reacionais, tais como meio básico, catalisador, solvente (solv-3) e temperatura são conforme definidos na descrição deste tipo de reação segundo o esquema I.
A preparação de um composto de fórmula geral (X) , através da reação de ciclocondensação intermolecular, compreende reagir uma cetoenamina de fórmula (IX) com um nucleófilo ambidentado, em que os substituintes, o nucleófilo ambidentado e as condições reacionais, tais como solvente (solv-2) e temperatura, são conforme definidos na descrição deste tipo de reação segundo o Esquema I.
Esta reação pode ser catalisada por ácidos ou bases e sua regioseletividade, quando utilizados dinucleófilos não simétrico, pode ser controlada através do pH da solução. A base é selecionada do grupo constituído por trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, bicarbonato de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, etóxido de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, terc-butóxido de potássio, terc-amilóxido de potássio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio ou lítio, amideto de sódio e hidreto de sódio. O ácido é selecionado do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético e ácido p-toluenossulfônico .
A preparação da cetoenamina ou amida viníloga intermediária de fórmula (IX) , através da reação de Mannich, compreende reagir uma cetona de fórmula (III) com uma amina de fórmula (VII) , em que os substituintes e as condições reacionais, tais como solvente (solv-1) e temperatura, são conforme definidos na descrição deste tipo de reação segundo o esquema I .
Em uma quarta modalidade, a invenção provê um processo alternativo para a preparação de um composto de fórmula (II) , conforme Esquema III abaixo, onde m, Z, Y, W e X são conforme definidos para o composto de fórmula (I). Esquema III
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Nesta modalidade, a invenção provê um processo para preparação de um composto de fórmula (II) , através da reação de aminação redutiva de Borch, que compreende reagir um composto de fórmula (XIII) com um amina cíclica de 6 membros de fórmula (VIII) , em que os substituintes são conforme definidos para o composto de fórmula (I) .
A reação ocorre na presença de um agente redutor e solvente inerte. O agente redutor é selecionado do grupo constituído por triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de sódio, borana, paládio sobre carvão e uma fonte de hidrogénio, como por exemplo, hidrogénio, ácido fórmico ou formato de amónia [Larock, R. C. , Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Ed. ; John Wiley & Sons: New York, 1989] .
O solvente (Solv-3 do Esquema III) é selecionado do grupo constituído por hidrocarbonetos, tais como, éter de petróleo, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como, 1, 2-dicloroetano, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol, n- propanol, n-butanol; éteres, tais como, dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofunano (THF) ou 1,4-dioxano; glicol éteres, tais como, 1 , 2-dimetóxietano, diglima; amidas, tais como, acetamida, N, N-dimetilformamida (DMF) ou N, -dimetilacetamida; nitrilas, tal como, acetonitrila; ésteres, tais como acetato de etila, acetato de isopropila; e misturas destes.
O carbaldeído de fórmula (XIII) pode ser obtido através de 2 etapas, que compreendem: Ia etapa - homologação, via Olefinação de Wittig, de um carbaldeído de fórmula (XI) com cloreto de metoximetiltrifenilfosfônio, como precursor do ileto, na presença de terc-butóxido de potássio e solvente (solv-1) selecionado do grupo constituído por THF, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano (1,2-DME), éter e diglima; 2a etapa - um metilenoléter de fórmula (XII) , obtido na Ia etapa, é hidrolisado em meio ácido, na presença de solvente (solv-2) para produzir o carbaldeído (XIII) . 0 ácido empregado é selecionado do grupo constituído por ácido sulfúrico, ácido clorídrico e ácido p-toluenossulfônico . O solvente é selecionado do grupo constituído por tolueno, éter, 1,2-DME, diglima, THF, 1,4-dioxano e acetona [Míao, L. , Shu , H. , Noble, A. R. , Fournet, S. P. , Edwin D. Stevens , E. D., Trudell, M. L. ARKIVOC 2010, iv, 6-14. Stehl, A., Seitz, G. , Schulz, K. Tetrahedron 2002, 58, 1343-1354. Springer, D. M. et al. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1087-1109} .
Em uma quinta modalidade, o carbaldeído de fórmula (XI) pode ser preparado, de maneira geral, de acordo com o Esquema IV abaixo, em que m, Z, Y, W e X são conforme definidos para o composto de fórmula (I) ; Ra e Rb são independentemente Ci-6-alquila; Rc e Rd são independentemente Ci-6-alquila ou NRaRb; R6 é Ci_6 _alquila . Esquema
Reação de Mannich
Figure imgf000031_0001
carto aldeído
A preparação da amida viniloga fórmula (XV) , através da reação de Mannich, compreende reagir um aril-/3-cetoéster de fórmula (XIV), com uma amina de fórmula (VII) em que os substituintes são conforme previamente definidos [Holub, J. M. ; Burnham, B. S. et al. Molecules 2004, 9, 135-157. WO2005075458] .
Esta reação ocorre em uma temperatura na faixa entre 60 °C e a temperatura de refluxo do solvente empregado, na presença ou ausência de base. A base é selecionada do grupo constituído por trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, carbonato de sódio ou potássio, bicarbonato de sódio ou potássio e acetato de sódio. O solvente (Solv-1) empregado é selecionado do grupo constituído por tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, diglima, acetonitrila, W^N-dimetilformamida, A/^N-dimetilacetamida, tolueno,- xileno, ciclohexano e misturas destes.
A preparação de um éster de fórmula (XVI), através de uma reação de ciclocondensação intermolecular, compreende reagir uma amida viniloga de fórmula (XV) com um nucleófilo ambidentado selecionado do grupo constituído por hidrato de hidrazina, cloridrato de hidroxilamina, azida de sódio, guanidina, amidinas, O-alquilisoureia e S-alquilisotioureia .
Esta reação pode ser realizada a temperaturas desde 25°C até temperatura de refluxo do solvente empregado, preferencialmente entre 50°C e a temperatura de refluxo do solvente, mais preferencialmente à temperatura de refluxo do solvente. O solvente empregado (solv-2) é selecionado do grupo constituído por metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dimetóxietano, diglima, tolueno, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, N,N-dimetilformamida, água, e mistura destes. Preferivelmente, o solvente é metanol, etanol ou isopropanol .
Esta reação pode ser catalisada por ácidos ou bases e sua regioseletividade, quando utilizados dinucleófilos não simétrico, pode ser controlada através do pH da solução. A base é selecionada do grupo constituído por trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, bicarbonato de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, etóxido de sódio ou potássio, te.rc-butóxido de potássio, terc-amilóxido de potássio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio ou lítio, amideto de sódio e hidreto de sódio. O ácido é selecionado do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético e ácido p-toluenossulfônico .
O éster de fórmula (XVI ) pode ser reduzido diretamente a um carbaldeído (XI ) , empregando-se um agente redutor que inclui hidreto de diisobutilalumínio, em um solvente (Solv- 3) selecionado do grupo constituído por diclorometano, tolueno, éter, ciclohexano e hexano, a uma temperatura na faixa entre -70°C e -78°C.
Alternativamente, o éster de fórmula (XVI ) pode ser totalmente reduzido a um correspondente álcool de fórmula (XVII) utilizando-se um agente redutor conhecido do estado da técnica [Larock, R. C. , Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 2nd Ed.; John Wiley & Sons: New York, 1989], por exemplo, hidreto de lítio e alumínio, super hidreto (trietilborohidreto de lítio) , hidreto de diisobutilalumínio ou borohidreto de lítio, na presença de um solvente inerte anidro (Solv-4) selecionado do grupo constituído por THF, éter, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, diclorometano e tolueno, a uma temperatura na faixa entre 20°C e 85°C. Subsequentemente, o álcool (XVII) pode ser oxidado ao correspondente carbaldeído (XI) com um agente oxidante selecionado do grupo constituído por dióxido de manganês, ácido o-iodoxibenzoico (IBX) , clorocromato de piridínio (PCC) , dicromato de piridínio (PDC) , periodinana de Dess- Martin (DMP) , perrutenato de tetrapropilamônio (TPAP) , reagente de Swern, entre outros, na presença de um solvente selecionado do grupo constituído por clorofórmio, diclorometano, tolueno, acetonitrila, éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e mistura destes.
Os -cetoésteres de fórmula (XIV) são disponíveis comercialmente, ou podem ser sintetizados com excelentes rendimentos por métodos conhecidos no estado da arte [US20100249094. Jiang, Y. et al . Ãngew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7304-7307] . Por exemplo, o Esquema V abaixo, em que W é H ou halogênio e R é Ci-6-alquila, mostra a preparação de um /3-cetoéster de fórmula (XIV) , através da reação de Condensação de Claisen Cruzada, que compreende reagir uma acetofenona de fórmula (XVIII) com um carbonato de dialquila, preferivelmente carbonato de metila ou etila. Esquema V
Figure imgf000034_0001
A reação ocorre na presença de uma base selecionada do grupo constituído por hidreto de sódio, etóxido de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, terc-butóxido de potássio, terc-amilóxido de potássio, diisopropilamida de lítio (LDA) e hexametildisilazida de sódio ou lítio, preferivelmente hidreto de sódio e terc-butóxido de potássio; e na presença de um solvente inerte selecionado do grupo constituído por tolueno, xileno, tetrahidrofurano e 1, 4-dioxano .
O carbaldeído de fórmula (XI) pode, alternativamente, ser preparado de acordo com Esquema VI abaixo. Nas fórmulas do Esquema VI, m e os substituintes Z, Y, X, e W são conforme definidos para o composto de fórmula (I) Ra e Rb são independentemente Ci-6-alquila; Rc e Rd são independentemente Ci-6-alquila ou NRaRb;
Esquema VI
Reação de annich
Figure imgf000034_0002
A preparação da amida viniloga de fórmula (XX) , através da reação de Mannich, compreende reagir uma 2- cianoacetofenona de fórmula (XIX) com uma amina de fórmula (VI I ) selecionada do grupo constituído por dialquildimetilacetal da dimetilformamida, terc-Butóxi- bis (dimetilamino) metano (reagente de Bredereck) , metóxi- bis (dimetilamino) metano e tris (dimetilamino) metano, na presença ou ausência de uma base, a uma temperatura na faixa entre 60 °C e a temperatura de refluxo do solvente empregado.
Nesta reação, a base é selecionada do grupo constituído por trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, carbonato de sódio ou potássio, bicarbonato de sódio ou potássio e acetato de sódio. O solvente inerte (Solv-1) empregado é selecionado do grupo constituído por éter, por exemplo, tetrahidrofurano (THF) ou 1,4-dioxano; hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno, xileno; hidrocarboneto alifático, por exemplo, ciclohexano; amida, por exemplo, N, N-dimetilformamida (DMF) , N, N-dimetilacetamida; acetonitrila; e misturas destes.
A preparação da heteroarilnitrila de fórmula (XXI ) , através de uma reação de ciclocondensação intermolecular, compreende reagir uma amida viníloga de fórmula (XX) com um nucleófilo ambidentado selecionado do grupo constituído por hidrato de hidrazina, cloridrato de hidroxilamina, azida de sódio, guanidina, amidinas, O-alquilisoureia e S- alquilisotioureia . Esta reação pode ser executada a temperaturas desde
25°C até a temperatura de refluxo do solvente empregado, preferencialmente entre 50 °C e a temperatura de refluxo do solvente, mais preferencialmente à temperatura de refluxo do solvente. O solvente (Solv-2) empregado é selecionado do grupo constituído por metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetóxietano, diglima, tolueno, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, Λ/,N-dimetilformamida, Ν,Ν- dimetilacetamida, água, e mistura dos mesmos. Preferivelmente, o solvente é metanol, etanol ou isopropanol .
Esta reação pode ser catalisada por ácidos ou bases e sua regioseletividade, quando utilizados nucleófilo ambidentado não simétrico, pode ser controlada através do pH da solução. A base é selecionada do grupo constituído por trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, bicarbonato de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, etóxido de sódio ou potássio, terc- butóxido de potássio, terc-amilóxido de potássio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio ou lítio, amideto de sódio e hidreto de sódio. O ácido é selecionado do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético e ácido p-toluenossulfônico .
As heteroarilnitrilas (XXI ) podem ser reduzidas diretamente aos carbaldeídos (XI ) , empregando-se hidreto de diisobutilalumínio em tolueno, éter ou hexano, a uma temperatura de -78°C; ou utilizando-se as condições de reação de Stephen: cloreto de estanho (II) anidro com cloreto de hidrogénio gasoso para gerar a aldimina intermediária, seguido da hidrólise da aldimida com água.
Os materiais de partida 2-cianoacetofenonas de fórmula (XIX) são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com procedimentos convencionais no estado da arte, partindo-se de compostos conhecidos [EP1316546, WO2011076744] .
Nas reações descritas para a síntese dos carbaldeídos (XI ) e (XI I I ) , quando m é igual a zero e Z é igual a NH, pode ser necessária a proteção de alguns grupos funcionais reativos como, por exemplo, o grupo amino, conforme representado no Esquema VII para a preparação de um composto de fórmula ( XXVI ) . Uma grande variabilidade de grupos de proteção, assim como as reações apropriadas para sua introdução e remoção são descritos na literatura [Greene, T. W; Wuts, P. G. M. , Protetive Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1991}.
O Esquema VII abaixo exemplifica um processo para obtenção de um composto de fórmula (XXVI) . Nas fórmulas do Esquema VII, W e X são conforme definidos para o composto de fórmula (I) .
Esquema VII
Figure imgf000037_0001
O grupo amino do anel pirazol do pirazol-carbaldeido de fórmula (XXII) é protegido, preferivelmente, mas não limitado a este, com di- terc-butil-dicarbonato, antes de se efetuar a Olefinação de Wittig, em analogia ao processo descrito no Esquema III. Diferentes grupos de proteção conhecidos no estado da arte podem ser utilizados, tendo sempre a característica de poderem ser removidos facilmente e sem que aconteçam reações indesejáveis. As diferentes alternativas poderiam ser facilmente selecionadas por uma pessoa habilidosa dentro do estado da arte.
O processo para preparação de um composto de fórmula (XXVI) ocorre da através da reação de aminação redutiva de Borch, que compreende reagir um composto de fórmula (XXV) , com um amina cíclica de 6 membros, em que os substituintes W e X são conforme definidos para o composto de fórmula (I) . A reação ocorre na presença de um agente redutor e solvente inerte. O agente redutor é selecionado do grupo constituído por triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de sódio, borana, paládio sobre carvão e uma fonte de hidrogénio, como por exemplo, hidrogénio, ácido fórmico e formato de amónia.
O solvente (Solv-3) é selecionado do grupo constituído por hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno, hidrocarbonetos clorados, tais como, tricloroetileno, 1,2- dicloroetano, tetraclorometano, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol ; éteres, tais como, dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofunano
(THF) ou dioxano; glicol éteres, tais como, etileno glicol monometil ou monoetil éter ou etileno glicol dimetil éter
(diglima) / cetonas, tais como, acetona ou butanona; amidas, tais como, acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida
(DMF) ; nitrilas, tal como, acetonitrila; sulfóxidos, tal como, dimetilsulfóxido (DMSO) ; nitro compostos, tais como, nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como etil acetato; e misturas destes.
O carbaldeído de fórmula (XXV) pode ser obtido através de 2 etapas, que compreendem: Ia etapa - homologação, via Olefinação de Wittig, de um carbaldeído de fórmula (XXI I I ) com cloreto de metoximetiltrifenilfosfônio, como percussor do ileto, na presença de te_rc-butóxido de potássio e solvente (solv-1) selecionado do grupo constituído por THF, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano (1,2-DME), éter e diglima; 2a etapa - um metilenoléter de fórmula (XXIV) , obtido na Ia etapa, é hidrolisado em meio ácido, na presença de solvente (solv-2), quando ocorre a desproteção do nitrogénio e a produção do carbaldeído (XXV) . O ácido empregado é selecionado do grupo constituído por ácido sulfúrico, ácido clorídrico e ácido p-toluenossulfônico . O solvente é selecionado do grupo constituído por tolueno, éter, acetona, THF, dioxano, 1,2-DME, éter e diglima.
A preparação específica de um pirazol-carbaldeído (XXII) pode ser efetuada de uma maneira simples, de acordo com o Esquema VIII abaixo, em que é conforme definido para o composto de fórmula (I) .
Esquema VIII
Figure imgf000039_0001
(XVIII) (XXVII) (XXV1I0
Figure imgf000039_0002
pirazol-4-carbaldeído
A preparação do carbaldeído de fórmula (XXII) compreende reagir uma acetofenona de fórmula (XVIII) com um cloridrato de semicarbazida (XXVII) , em um sistema hidro alcoólico, na presença de uma base fraca, por exemplo, acetato de sódio, para dar origem à respectiva semicarbazona de fórmula (XXVIII) . A semicarbazona obtida é submetida às condições de formilação de Vilsmeier-Haack (P0C13 e DMF) , seguida pela adição de uma base adequada selecionada de hidróxido de sódio ou potássio, ou carbonato de sódio ou potássio, produzindo um carbaldeído de fórmula (XXII) [Lejbedev, A. V. ; Lebedeva , A. B. ; Sheludyakov, V. D. ; Kovaleva, E. A.; Ustinova, O.L.; Kozhevnikov, I. B. Russ. J. Gen. Chem. 2005, 75, 782. Malladi, S.; Isloor, A. M. ; Peethambar, S. K; Ganesh, B. M; Goud, P. S. Der Pharma Chemica, 2012, 4, 43-45. WO2008011611 ] . Em uma modalidade adicional, a invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula (I)
Figure imgf000040_0001
em que quando n é igual a zero, o composto possui a fórmula (XXIX). 0 Esquema IX abaixo exemplifica esta reação. Nas fórmulas do Esquema IX, os substituintes m, Z, Y, X e são conforme definidos para o composto de fórmula (I) .
Esquema IX
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Um composto de fórmula (XXIX) pode ser preparado através de uma reação de aminação redutiva de Borch, reagindo um carbaldeido de fórmula (XI) , preparado como descrito anteriormente, com uma amina cíclica alifática de 6 membros, conforme definida anteriormente, na presença de um agente redutor apropriado selecionado do grupo constituído por triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de sódio, borana, paládio sobre carvão e uma fonte de hidrogénio selecionada de hidrogénio, ácido fórmico ou formato de amónia, em um solvente inerte selecionado do grupo constituído por hidrocarbonetos, tais como, éter de petróleo, tolueno ou xileno, hidrocarbonetos clorados, tais como, 1 , 2-dicloroetano, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol; éteres, tais como, dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofunano (THF) ou 1,4-dioxano; glicol éteres, tais como, 1 , 2-dimetóxietano, diglima; amidas, tais como, acetamida, N, N-dimetilformamida (DMF) , N, N-dimetilacetamida; nitrilas, tal como, acetonitrila; ésteres, tais como acetato de etila, acetato de isopropila; e misturas destes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção podem ser preparados através da adição de um ácido adequado, orgânico ou inorgânico, selecionado do grupo constituído por ácido acético, ácido oxálico, ácido lático, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Alternativamente, podem ser preparados, utilizando-se os sais ácidos dos nucleófilos ambidentados selecionados do grupo constituído por cloridrato de hidroxilamina, sulfato de hidroxilamina, cloridrato de hidrazina, sulfato de hidrazina, cloridrato de formamidina e acetato de formamidina.
Os compostos da presente invenção na forma de base livre podem ser formados diretamente durante o processo ou, alternativamente, podem ser preparados a partir dos sais correspondentes pela adição de uma base adequada selecionada do grupo constituído por hidróxido de amónio, hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, e bicarbonato de sódio ou potássio.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados, ou formados durante o processo de síntese, como polimorfos puros, pseudopolimorfos (solvatos e hidratos) , ou mistura destes. Os diferentes polimorfos e pseudopolimorfos podem ser preparados por recristalização em solventes adequados, selecionados do grupo constituído por metanol, etanol, isopropanol, acetona, tetrahidrofurano, água e misturas destes .
Os compostos da presente invenção também podem ser preparados, ou formados durante o processo de síntese, como isômeros individuais, misturas de isômeros ou tautômeros .
Desta forma, estão incluídos no escopo da presente invenção os compostos de fórmula (I), pró-drogas, polimorfos, hidratos, solvatos, tautômeros, isômeros individuais, misturas de isômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
As variantes das reações apresentadas, empregando-se energia de ultrassom, de micro-ondas ou microrreatores , na presença ou ausência de solventes ou diluentes, na presença ou ausência de catalisadores, na presença ou ausência de agentes desidratantes, à pressão normal ou em reator fechado sob pressão, a temperaturas reduzida, normal ou elevada, sob atmosfera inerte ou não, estão previstas dentro do escopo da presente invenção.
O especialista na arte entenderá que as transformações descritas são meramente representativas dos métodos de preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos conhecidos dentro do estado da arte podem ser similarmente utilizados.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efetiva de pelo menos um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tal composição é útil para tratar ou prevenir dores aguda e crónica, particularmente dor neuropática.
A presente invenção prevê uma composição farmacêutica que compreende de 0,1% a 99% p/p de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Conforme a presente invenção, a administração de uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, pode ser realizada pelas vias de administração: oral, sublingual, nasal, retal, intragengival, parenteral (tais como intravenosa, intramuscular, intra-articular, subcutânea) , cutânea (por exemplo, patch ou adesivo transdérmico) , inalatória, transdérmica, tópica e espinhal ( subaracnoide, intratecal e peridural) , não sendo limitada a estas. As vias de administração preferidas são a parenteral e a oral.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados em função da apresentação final da composição da presente invenção que podem ser na forma de cápsulas ou comprimidos, soluções orais, elixires, suspensões, pós, grânulos, xaropes, soluções para administração nasal, soluções injetáveis, supositórios, aerossóis, loções, cremes, géis ou pomadas.
Convencionalmente, os excipientes farmacêuticos mais utilizados são os diluentes, agentes dispersantes, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes suspensores, corantes, edulcorantes, aromatizantes, umectantes, conservantes, estabilizantes , flavorizantes, antioxidantes, plastificantes, tamponantes, modificadores de pH, emulsificantes, surfactantes (tensoativos ) , agentes de tonicidade, agentes levigantes, agentes quelantes, dentre outros .
Formas farmacêuticas sólidas podem ainda apresentar revestimentos especiais, como por exemplo, revestimentos para mascarar sabor ou odor desagradável; revestimentos entéricos, a fim de protegê-las de ações de decomposição no estômago e permitindo sua liberação diretamente no duodeno; ou ainda revestimentos modificadores da liberação, promovendo a liberação retardada e/ou otimizada do fármaco.
Métodos para preparação de várias composições farmacêuticas são bem conhecidos (ver Remington' s Pharmaceutical Sciences, 21st ed. 2011), ou serão aparentes à luz da presente invenção, pelo especialista da arte em tecnologia farmacêutica.
A presente invenção fornece uma combinação compreendendo dois ou mais compostos de fórmula (I), ou derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Tal combinação é útil para tratar ou prevenir dores aguda e crónicas, particularmente dor neuropática.
A presente invenção fornece uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais compostos ativos selecionados do grupo constituído por antagonistas de receptor NMDA, LDOPA, anti-inflamatórios não esteroides, opioides, antipsicóticos, anticonvulsivantes , corticosteroides, anestésicos locais, antidepressivos, inibidores seletivos de recaptação de serotonina, inibidores seletivos de recaptação de norepinefrina, agonistas alfa adrenérgicos . Tal combinação é útil para tratar ou prevenir dores aguda e crónicas, em especial dor neuropática.
Exemplos de compostos ativos que podem ser usados em combinação com o composto de fórmula (I) da presente invenção incluem:
Antagonistas de receptor NMDA, tais como: memantina, cetamina ou budipina;
Anti-inflamatórios não esteroides, tais como: acetaminofeno, dipirona, cetoprofeno, cetorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina,. naproxeno, piroxicam, ácido acetilsalicílico, nimesulida ou meloxicam; Opioides, tais como: morfina, codeína, metadona, tramadol, oxicodona, fentanil, remifentanil sufentanil, hidrocodona, levorfanol ou tapentadol;
Antipsicóticos, tais como: clorpromazina, flufenazina, clozapina, haloperidol, olanzapina, quetiapina ou risperidona;
Anticonvulsivantes, tais como: carbamazepina, gabapentina, primidona, topiramato, valproato, oxcarbazepina, fenobarbital , levetiracetam; etossuximida, lamotrigina ou tiagabina;
Corticosteroides, tais como: betametasona, dexametasona, metilprednisolona ou prednisolona
Anestésicos locais, tais como: lidocaína, bupivacaína, prilocaina ou ropivacaína;
Antidepressivos, tais como: bupropiona, mirtazapina, nefazodona, trazodona ou venlafaxine;
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina, tais como: citalopram, oxalato de escitalopram, fluoxetina, sertralina ou paroxetina;
Inibidores seletivos de recaptação de norepinefrina, tais como: nortriptilina, amitriptilina, clomipramina ou imiprapina; e
Agonista alfa adrenérgico, tais como: clonidina, metoxamina, fenilefrina, metaraminol, midodrina, apraclonidina, guanfacina, guanabenzo, metildopa, tizanidina, anfetamina, metanfetamina, metilfenidato ou efedrina .
A presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir dores agudas e crónicas, particularmente dor neuropática. Adicionalmente, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir dores agudas e crónicas, particularmente a dor neuropática, ou condições em que predomina tais dores, que compreende a administração a seres humanos ou animais em necessidade de tratamento do mesmo, de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica contendo o mesmo.
Os compostos da presente invenção foram submetidos a testes in vivo que demonstraram significante atividade analgésica, entretanto sem apresentar efeitos indesejáveis relacionados à depressão do sistema nervoso central (visão borrada, tontura, cefaleia, confusão mental, náuseas, etc.) .
Os resultados obtidos para analgesia tanto em resposta a dor aguda quanto a dor crónica, em especial a dor neuropática, foram comparados com o sulfato de morfina e cloridrato de amitriptilina na dose de 32,25 umol/kg, fármacos utilizados no tratamento convencional da dor, sobre os quais os compostos da presente invenção mostraram superior eficácia.
Os métodos de ensaios in vivo utilizados para avaliar a atividade analgésica dos compostos da presente invenção foram o teste da placa quente [Hot Plate) , especifico para dor aguda, e os testes da Injúria Construtiva Crónica (ICC) e da Ligadura do Nervo Espinhal (LNE) , específicos para dor crónica, particularmente a dor neuropática.
A avaliação de eventuais efeitos adversos relacionados à depressão do Sistema Nervoso Central foi realizada através do Teste Rota Rod.
Propriedades Farmacológicas Avaliadas in vivo
Modelo da Placa Quente - Ensaio para dor aguda
A atividade antinociceptiva (AA) dos compostos selecionados da presente invenção (C3, C9, Cll, C12, C13, C15 e C17) foi investigada em modelo de placa quente {Hot Plate, modelo LE7406, Scientific Inc.) descrito por Kuraishi et ai. [Kuraishi, Y. , Harada, Y. , Aratani, S., Satoh, M. , Takagi, H. (1983) . Brain Research, 273, 245-2523] . Este método é válido para avaliar a atividade analgésica de substâncias com ação no sistema nervoso central. Camundongos Swiss-type pesando de 20 - 25 g foram posicionados sobre uma placa metálica aquecida a 52°C. Os animais foram retirados da placa aquecida no momento em que elevavam as patas dianteiras em direção à boca para lamber, sendo este o indicativo de dor segundo Le Bars et al . [LeBars, D., Gozariu, M. , Cadden, S.W. (2001). Animal models of nociception. Pharmacol . Rev. , 53 (4), 597-652] . Desta forma foi analisado o tempo em que o animal, tratado ou não (controle) com a substância analgésica, permaneceu sobre a placa a 52 °C, sendo que o tempo máximo de permanência do animal na placa foi de 35 segundos. Este tempo máximo (35 s) ou (Cut off) foi determinado pela média de três medidas do valor da latência controle obtido para cada animal multiplicada por três, para impedir qualquer tipo de lesão tecidual na região plantar das patas dos animais devido à permanência sobre a superfície aquecida. O protocolo consistiu na injeção intraperitoneal (i.p.) dos compostos selecionados da presente invenção na dose de 32,25
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A atividade antinoceptiva foi avaliada a intervalos de 10 minutos até a completa recuperação do efeito e, comparada ao sulfato de morfina ( M= 758,3 g/mol) na mesma dose de 32,25 umoles/kg (12,2 mg/kg) . O parâmetro investigado foi a latência do reflexo de retirada da pata em resposta ao estímulo térmico. Os resultados foram expressos como percentual de 7AA, o qual foi calculado de acordo com a Equação 1, para cada experimento. AA = flatência observada fpós-tratamento) - latência do controle] x 100
Equação 1
[Cutoff- latência do controle]
Os compostos selecionados da presente invenção foram testados no modelo da Placa Quente e os resultados estão apresentados nas Figuras 1 (C3, C9, Cll e C12) e 2 (C13, C15 e C17) . De acordo com os dados, os compostos testados apresentam atividade antinociceptiva de intensidade e cinética semelhantes à do sulfato de morfina, entretanto sem apresentar os efeitos colaterais convencionais da morfina.
Ensaios para dor crónica - dor neuropática
1) Modelo da Injúria Constritiva Crónica
A injúria constritiva crónica foi induzida pela ligação do nervo ciático de acordo com o método descrito por Bennett e Xie [Bennett. G. J; Xie, Y.K. (1998) Pain, 33: 87-107] . Ratos Wistar machos pesando entre 180 - 240 g foram anestesiados com uma mistura de cetamina e xilazina (60 mg/kg e 5 mg/Kg, respectivamente) por via intraperitoneal . Através de uma incisão de 0,5 cm (paralela e afastada ± 10 mm do fémur esquerdo) o nervo ciático foi identificado. Com o auxilio de uma fina haste de vidro um pequeno segmento do nervo ciático foi exposto e quatro amarrações justas foram realizadas neste, com espaço de 1 mm entre elas utilizando fio de seda 3-0. Após o procedimento, a pele foi suturada e aplicado o antisséptico tópico.
a) Avaliação da hiperalgesia térmica - teste de retirada da pata
Para mensurar o comportamento do animal em resposta ao fenómeno hiperalgésico resultante da injúria constritiva crónica do nervo ciático, foi utilizado o modelo descrito por Hargreaves e Dubner [Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. (1988) . Pain, 32 (1 ): 77-88} . Para isto foi realizado o teste de retirada da pata em resposta ao aparecimento do fenómeno doloroso. Trata-se de um teste nociceptivo que envolve um estimulo térmico curto a nivel periférico induzido pelo calor radiante de uma lâmpada incandescente. Dentre os vários estímulos que podem ser usados em testes de nocicepção, o calor é o mais seletivo uma vez que estimula os receptores cutâneos, e assim categorias específicas de axônios periféricos, incluindo fibras termossensíveis e nociceptivas podem ser excitadas. O estímulo por calor radiante é vantajoso em relação a outros modelos de estímulo térmico porque não produz estímulo tátil [Le Bars D., Gozariu M. , Cadden S. W. , (2001). Pharmacology Reviews, 53, (4) ,597-652} . Para realização deste experimento foi usado o aparelho Plantar Analgesia Meter (ITC - USA) .
Os animais foram acondicionados em caixas de acrílico transparentes, colocadas sobre um vidro temperado por 40 minutos para aclimatação. Após este período, o calor radiante foi aplicado na parte plantar das patas traseiras do animal até que ele faça o movimento de retirada da pata. A latência para a retirada da pata foi considerada como o tempo medido entre o início do estímulo e a retirada da pata. Para cada pata foram feitas três medidas de latência, e a média destes valores foi utilizada para definir o tempo de retirada controle. O tempo máximo que cada animal foi exposto à fonte de luz (cut-off) foi definido como três vezes o tempo de retirada controle, para evitar lesões teciduais nas patas dos animais.
No dia anterior à cirurgia, os ratos, definidos como "controle antes da cirurgia", foram colocados nas caixas de acrílico para serem submetidos ao teste de retirada da pata. Após 7 dias da realização da cirurgia (ICC) , uma nova avaliação de teste de retirada foi feita com o objetivo de verificar a eficácia da instalação da dor neuropática na pata esquerda - definidos como "controle pós-cirurgia" . Os testes de latência de retirada da pata foram avaliados no Io, 3o e 7o dia de tratamento (cloridrato de amitriptilina e compostos dos exemplos) e no Io, 3o e 7o dia após a suspensão da administração dos compostos. As Figuras 3-14 mostram que na comparação entre os controles, este modelo foi capaz de instalar a dor neuropática nos ratos.
Os resultados foram apresentados como média ± erro padrão da média e comparados estatisticamente em relação ao controle pela ANOVA one-way seguido pelo teste de Dunnett ' s . As diferenças foram consideradas significantes quando P<0, 05.
Efeito antinocicepti o (hiperalgesia térmica) do cloridrato de amitriptilina e dos compostos C3, C5 , C6, C9, Cll, C12, C15, C16, C17 e C18 em ratos submetidos à ICC do nervo ciático.
0 cloridrato de amitriptilina foi diluído em H20 e administrado nos ratos a partir do 7°dia em dose diária de 32, 25 μιηοΐ/kg (10,12 mg/kg) , por via i.p. durante 7 dias.
A Figura 3A mostra que o cloridrato de amitriptilina aumentou significativamente (p<0,005, One way ANOVA, Dunnet) a latência de retirada da pata no 7 o dia de tratamento, demonstrando eficácia em reverter os sinais de hiperalgesia associados à dor neuropática, quando aplicado após a instalação dos sintomas. Após a suspensão do tratamento o efeito antinociceptivo foi apenas observado após o primeiro dia. A Figura 3B mostra o resultado obtido na pata direita (contralateral ) , a qual não foi submetida à ICC e, portanto não apresentou diferença significativa entre o "controle antes da cirurgia" e o "controle pós-cirurgia" . Os compostos cujos resultados são representados nas
Figuras 4 (C3) , 8 (Cll) , 9 (C18) , 10 (C5) , 11 (C17) , 12 (C6) , 13 (C15) e 14 (C16) apresentam efeitos antinociceptivos já no primeiro dia de tratamento, em relação ao controle pós-cirurgia . Para os compostos representados nas Figuras 11 (C17) e 14 (C16) , o aumento do período de latência foi estatisticamente significativo (p<0,05 ou p<0,005) no primeiro dia de tratamento. Para os compostos representados nas Figuras 4 (C3) , 6 (C9) , 8 (Cll) e 13 (C15) , um aumento estatisticamente significativo da latência de retirada da pata (p<0,05 ou p<0, 005) já é observado a partir do terceiro dia tratamento. No 7o dia de tratamento, todos os compostos avaliados apresentam um aumento significativo (p<0, 005, One way ANOVA, Dunnet) da latência de retirada da pata.
A Figura 5 (C3) mostra a relação dose-resposta na atividade analgésica do composto C3 administrado nas doses de 1, 5 e 10 mg/kg pela via i.p. Os resultados mostram que na dose de 5 e 10 mg/kg, durante 7 dias de tratamento, o composto foi eficaz em reverter sinais de hiperalgesia térmica em modelo ICC em ratos (apresenta aumento significativo da latência à partir do 3° dia de tratamento nas doses de 5 e 10 mg/Kg) .
2) Modelo de Ligação de Nervo Espinhal (LNE) L5 em rato
Este modelo experimental foi proposto por Kim e Chung [Kim, S.H; Chung, J. M. (1992). Pain, 50: 355-363] e consiste na ligadura de nervos espinhais. Ratos Wistar machos entre 180 - 220g foram anestesiados com uma mistura de cetamina e xilazina (60 mg/kg e 5 mg/kg, respectivamente) por via intraperitoneal . Após assepsia da região dorsal, uma incisão foi feita entre L5 e SI. O processo transverso de L6 foi retirado para a localização dos nervos L4 e L5, os quais foram cuidadosamente separados para que fosse feita a ligadura firme de L5 com fio de seda 6.0, interrompendo assim todo o fluxo dos axônios do nervo. Após este procedimento, os músculos para-espinhais e a pele foram suturados e em seguida foi aplicadc
Os animais falsos operados (sham) foram submetidos ao mesmo procedimento, no entanto o nervo espinhal não foi amarrado.
Neste modelo experimental de dor neuropática foram mensurados a hiperalgesia e a alodinia.
a) Avaliação da Hiperalgesia térmica
Este método tem como objetivo avaliar o comportamento do animal em resposta ao fenómeno hiperalgésico resultante da injúria induzida pelo ligamento do nervo espinhal (L5) . Para isto foi utilizado o teste de retirada da pata resultante da estimulação térmica, que neste caso foi o calor radiante emitido por uma lâmpada incandescente. O teste de retirada da pata foi realizado de acordo com o descrito para a avaliação de hiperalgesia térmica no Modelo da Injúria Constritiva Crónica do nervo ciático.
Os resultados foram apresentados como média ± erro padrão da média e comparados estatisticamente em relação ao controle pela ANOVA one-way seguido pelo teste de Dunnett' s . As diferenças foram consideradas significantes quando P<0,05.
b) Avaliação da Alodinia mecânica
Para avaliar instalação da alodinia mecânica foi utilizado o aparelho analgesimetro digital (EFF-301, Insight Equipamentos), versão digitalizada acoplada a um filamento pontiagudo (variante do modelo de Von Frey) . Este teste tem como objetivo avaliar mudanças na sensibilidade tátil, em resposta a um estimulo mecânico, resultantes de um dano neural. Este aparelho possui um braço transdutor de força ligado a um pino sensor, através do qual é realizada uma força de intensidade crescente contra a superfície da pata traseira do animal para que seja determinado o limiar de retirada da pata, ou seja, o analgesimetro digital registra a força máxima, em gramas (g) , que o animai resiste até o reflexo de retirada da pata.
Os animais foram colocados em caixas acrílicas individuais para aclimatização por 30 min antes do início do teste. Após este período foram determinados os limiares de retirada das patas traseiras. Foram feitas 5 medidas de limiares de retirada para cada pata traseira e a média de cada pata foi definida como o limiar de retirada da pata controle. Após 7 dias de LNE a latência de retirada foi reduzida significativamente na comparação entre os controles: "controle antes da cirurgia" vs "controle pós-cirurgia", demonstrando que o modelo de LNE em ratos operados foi capaz de instalar a dor neuropática. Tal fato não foi observado com o grupo falso operado {Sham) .
O tratamento teve início a partir do 7° dia de cirurgia. As substâncias foram diluídas em H20 ou DMSO e administradas pela via i.p. durante 7 dias consecutivos na dose de 32,25 moles/kg. A avaliação do efeito das substâncias foi realizada no Io, 3o e 7o dia após o tratamento, sempre antes da próxima administração da substância. Também foram avaliadas as latências no Io, 3o e 7o dia após a suspensão do tratamento.
Os resultados foram apresentados como média ± erro padrão da média e comparados estatisticamente em relação ao controle pela ANOVA one-way seguido pelo teste de Dunnett r s . As diferenças foram consideradas significantes quando P<0, 05.
Efeito antinociceptivo (testes: hiperalgesia térmica e alodinia mecânica) do cloridrato de amitriptilina e dos compostos C3, C9, Cll, C12 , C15 e C17 em ratos submetidos à LNE. Os resultados da avaliação da açao antmociceptiva da administração do cloridrato de amitriptilina durante 7 dias em ratos estão demonstrados na Figuras 15 (Hiperalgesia térmica) e 16 (Alodinia mecânica) . O tratamento na dose de 32, 25 μπιοΐ/kg (10,12 mg/kg) aumentou significativamente (P<0, 005) a latência de retirada da pata no 7o dia de tratamento, demonstrando eficácia em reverter os sinais de hiperalgesia associados à dor neuropática, quando aplicado após a instalação dos sintomas. Após a suspensão do tratamento, o efeito antinociceptivo não se mantém.
Não houve aumento de limiar significativo observado após 7 dias de tratamento com cloridrato de amitriptilina no teste de alodinia mecânica (Figura 16) .
Os compostos selecionados da presente invenção para o teste de LNE (compostos C9, Cll, C12, C15 e C17) têm os seus resultados representados nas Figuras 17-26, os quais revelam que os compostos administrados pela via i.p. durante 7 dias foram eficazes em reverter os sinais hiperalgesia e alodinia associadas à dor neuropática.
Os compostos cujos resultados para hiperalgesia térmica são representados nas Figuras 17 (C9) , 23 (C17) , 21 (Cll) e
25 (C15) apresentam efeitos antinociceptivos estatisticamente significativos após o 7° dia de tratamento. Para o composto representado na Figura 25, o efeito observado é mantido até o 1 dia após a suspensão do tratamento. Para o composto representado na Figura 19 (C12) um aumento estatisticamente significativo (p<0, 05 ou p<0,005, One way 7ANOVA, Dunnet) do período de latência é observado a partir do terceiro dia de tratamento em relação ao controle pós-cirurgia . Já o composto representado na Figura 27 (C3) , é capaz de induzir um aumento estatisticamente significativo da latência de retirada da pata (p<0,05 ou p<0,005) já no primeiro dia de tratamento, sendo esse feito mantido até 1 dia após a suspensão do tratamento .
Resultados surpreendentes para o modelo de alodinia mecânica também são observados, sendo estes estatisticamente significativos para todos os compostos avaliados após 7 dias de tratamento. Com apenas 3 dias de tratamento, um aumento significativo (p<0,05) do limiar de retirada da pata é observado para os compostos representados nas Figuras 20 (C12) , 22 (Cll) e 28 (C3) . Para o composto representado na Figura 28 há a manutenção do efeito antinociceptivo até o primeiro dia após a suspensão do tratamento.
Adicionalmente, os resultados obtidos pela administração do composto C3 nas doses de 30 mg/kg (Figuras 29 e 30) e 100 mg/kg (Figuras 31 e 32) pela via oral demonstram que tratamento aumentou significativamente a latência de retirada da pata após 7 dias de tratamento (dose 30mg/Kg) e após 1 dia de tratamento (dose 100mg/Kg) no modelo de hiperalgesia térmica. Além disso, a reversão dos sinais de alodinia mecânica (p<0,05) para a administração oral do composto C3 em ambas as dosagens avaliadas ocorreu após o primeiro dia de tratamento (Figuras 30 e 32) .
Assim, esses resultados demonstram a eficácia dos compostos da presente invenção em reverter sinais de hiperalgesia e alodinia mecânica induzida pela LNE .
Avaliação da Coordenação Motora de Camundongos - Teste Rota Rod
A avaliação da coordenação motora de camundongos, através do teste Rota Rod, foi realizada para detectar possível efeito sedativo ou relaxante muscular causado pelos compostos da presente invenção previamente testado em modelos de dor aguda e neuropática. Esse teste foi realizado de acordo com o método de Dunham & Miya e a coordenação motora do animal foi avaliada em aparelho Rota Rod [Dunham, M.S. & Miya, T.A. (1957). J. Amer. Pharmac. Assoe. Sei. Edit. 46, 208-209] .
O aparelho Rota Rod (Insight, modelo EFF 412) é um equipamento que mede a coordenação motora e, portanto avalia alterações de equilíbrio em camundongos. O aparelho consiste de uma caixa de acrílico dividida em quatro compartimentos com um cilindro rotacional entre ele, que gira em velocidade constante movido por um motor e regulado para o modo de velocidade constante de 5 a 37 rotações por minuto (rpm) . Neste estudo foi utilizada a regulagem de velocidade constante de 9 rpm.
Para manter-se sobre o cilindro giratório, o animal necessita locomover-se, de modo que a capacidade locomotora pode ser então quantificada. As quatro baias possuem sistema de detecção de queda do animal através de impacto, circuito microprocessado, para cronometragem de permanência do animal na baia e contagem do número de quedas.
No dia anterior ao teste, camundongos Swiss-type machos (19 - 25 g) foram colocados sobre o cilindro giratório, regulado para o modo de velocidade constante de 9 rpm, para ambientação e aprendizado. Foram utilizados 10 camundongos para cada substância, sendo computado o tempo de permanência total na barra (em segundos) por um período de 180 segundos (tempo de corte) e aceito um limite máximo de três quedas para cada animal. O desempenho motor foi avaliado nos tempos 0 (tempo antes do tratamento) , 15, 30, 60 e 120 min após administração dos compostos, na dose de 32,25 ^moles/kg.
Como controle positivo para o modelo de dor neuropática foi utilizado o cloridrato de amitriptilina, na dose de 32,25 pmoles/kg (10,12 mg/kg) e como controle positivo para o modelo de Rota Rod foi utilizado o diazepam na dose de 2 mg/kg. Todas as substâncias foram administradas pela via intraperitoneal (i.p.).
Os resultados foram apresentados como média ± erro padrão da média e comparados estatisticamente em relação ao controle pela ANOVA (one-way) seguido pelo teste de Kruskal- Walles/Dunn's. O teste t de Student também foi utilizado para comparação das médias entre dois grupos experimentais. As diferenças foram consideradas significantes quando P<0, 05.
Os compostos da presente invenção que foram testados no modelo Rota Rod têm os seus resultados apresentados na Tabela 1.
Tabela 1 - Avaliação da Coordenação Motora de Camundongo
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N.A. não avaliado
*P<0,05 vs controle (salina)
#P<0,05 vs cloridrato de amitriptilina
$P<0,05 vs diazepam
Os dados demonstram que os 9 compostos testados, na dose de 32,25 ^moles/kg, avaliados após 15 minutos de sua administração, não alteraram o tempo de permanência do animal sobre o cilindro giratório quando comparados com o controle cloridrato de amitriptilina. Para os compostos C5, Cll, C3, C9, C15, C12 e C16, o tempo de permanência do animal sobre o cilindro giratório após 15 minutos de sua administração foi igual ao tempo observado para o controle negativo e significativamente maior ao que o tempo oPservado para o controle cloridrato de amitriptilina. 0 cloridrato de amitriptilina na dose de 32,25 pmoles/kg (10,12 mg/kg) , reduziu significativamente a permanência dos animais de 180, 0±0 s (controle - salina) para 128,2±16,1 s (P<0,05) após 15 min.
Exemplos
A presente invenção é exemplificada, mas não limitada, pelos exemplos a seguir, os quais ilustram a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção.
Exemplo-1
l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il ] etil }piperidina
(Cl) :
( 1 ) Intermediário-1. Método-A: Cloridrato de 1- (4- fluorofenil ) -4- (piperidin-l-il ) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 3 L, munido de sistema de aquecimento a refluxo, termómetro e agitação mecânica, foram colocados 240 mL (2,43 mol) de piperidina, 286 g (2,70 mol; 111 mol%; 2,2 eq. ) de carbonato de sódio, 36,4 g (0,24 mol; 0,1 eq.) de iodeto de sódio, 2,4 L de metil isobutil cetona e 500 mL (2,95 mol; 1,2 eq.) de 4-cloro-4'- fluorobutirofenona . A mistura foi refluxada sob agitação por 3,5 h, acompanhando o avanço da reação por CCD . Concluída a reação, o meio foi resfriado entre 40-50°C. Foram adicionados 1,6 L de água agitando-se vigorosamente por 15 min. As fases foram separadas, descartando-se a fase aquosa e reservando-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com 1,6 L de água por 30 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi tratada com carvão ativo por 30 minutos e, seguidamente, foi seca com Na2S04 anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. A fase orgânica foi resfriada entre 0-5°C e foi saturada com HC1 gasoso. A mistura foi agitada entre U-b~c por I h até precipitação total do cloridrato. O cloridrato formado foi filtrado a vácuo e macerado com 1,5 L de acetona por 30 minutos à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado e lavado com éter. O produto foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 433 g do cloridrato de 1- (4-fluorofenil) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona. P.f (DSC) = mistura polimórfica 133-135°C e 149-152°C. IV (KBr) : v~ (cm-1) = 3036, 3001, 2940, 2862, 2809, 2736, 2623, 2532, 2508, 2486, 2411, 1690, 1600, 1510, 1466, 1409, 1380, 1288, 1215, 1158, 1094, 987, 958, 861, 836, 764, 600, 581, 559. MS: m/z (intensidade rei.) = 249 [M]+, 123, 111 , 98 (100%) .
(2) Intermediário-1. Método-B: Cloridrato de l-(4- fluorofenil ) -4- (piperidin-l-il ) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 2 L, munido de sistema de aquecimento a refluxo, termómetro e agitação magnética, foram colocados 40 mL (0, 405 mol) de piperidina, 6,2 g (0, 449 mol; 111 mol%; 2,2 eq.) de carbonato de potássio, 6,72 g (0,04 mol; 0,1 eq. ) de iodeto de potássio, 400 mL de metil isobutil cetona e 75 mL (0,442 mol; 1,1 eq.) de 2- (3- cloropropil) -2- ( 4-fluorofenil ) -1, 3-dioxolane (adquirido comercialmente) . A mistura foi aquecida sob agitação vigorosa por 3,5 h. Concluída a reação, o meio foi deixado resfriar entre 40-50°C. Foram adicionados 270 mL de água agitando-se vigorosamente por 15 min. As fases foram separadas, descartando-se a fase aquosa e reservando-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com 270 mL de água por 15 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com 280 mL de HC1 3 N. A fase aquosa foi aquecida a 60°C por 2 h. A solução foi resfriada entre 10- 20°C. Foram adicionados 400 mL de metil isobutil cetona e 285 mL de NaOH 3 N até pH > 10. A mistura foi agitada fortemente por 30 minutos. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 270 mL de agua. FOI seca com Na2S04 anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo. O filtrado foi resfriado entre 0-10°C e foi saturado com HC1 gasoso. A mistura foi agitada entre 0-10°C por 1 h até precipitação total do cloridrato. O cloridrato formado foi filtrado a vácuo e macerado com 250 mL de acetona por 30 minutos à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado a vácuo e foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 78,5 g do cloridrato de 1- (4-fluorofenil) -4- (piperidin-l-il ) butan-1- ona. P.f (DSC) = mistura polimórfica 133-135°C e 149-152°C. IV (KBr) : v~ (cm-1) = 3036, 3001, 2940, 2862, 2809, 2736, 2623, 2532, 2508, 2486, 2411, 1690, 1600, 1510, 1466, 1409, 1380, 1288, 1215, 1158, 1094, 987, 958, 861, 836, 764, 600, 581, 559. MS: m/z (intensidade rei.) = 249 [M]+, 123, 111 , 98 (100%) .
(3) Intermediário-1 base liyre: 1- ( 4-fluorofenil ) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona . Em um erlenmeyer de 4 L de capacidade foram dissolvidos 428 g (1,50 mol) do cloridrato de 1- (4-fluorofenil) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona em 1,7 L de água. Foram adicionados 577 mL (1,73 mol; 1,15 eq. ) de NaOH 3 N para atingir pH = 12-14. A mistura foi agitada fortemente durante 30 minutos. O produto oleoso foi extraído com diclorometano (2 x 770 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 380 mL) . As fases foram novamente separadas e a fase orgânica foi seca com Na2S04 anidro por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo e o filtrado foi concentrado em rota-evaporador . O resíduo oleoso foi seco em estufa a 50°C por 12 h. Depois de completada a secagem, o material foi resfriado para obter-se 371,7 g da 1- (4-fluorofenil ) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona na forma de base livre, como um sólido amorfo e untuoso ao tato. MS: m/z (intensidade rei.) = 249 [M]+, 123, 111, 98 (100%) . (4) InteriRediário-2 : 1- ( -fluorofenii ) -z- (ni roximetiiiden) - 4- (piperidin-l-il)butan-l-ona. Em um reator de vidro de 3 bocas, seco, com capacidade para 4 L, munido de sistema de agitação mecânica e entrada para nitrogénio, foram colocados 1,55 L de etanol seco e foram adicionados 115 g (5,00 mol; 3,35 eq.) de sódio metálico previamente cortado em pedaços. Após 30 minutos da adição de todo o sódio metálico a mistura foi aquecida entre 75-80°C, até completo consumo do sódio. Terminada a solubilização do sódio o reator foi resfriado sob atmosfera inerte a 15±5°C, com auxilio de um banho de água gelada. Foi adicionada, lentamente e através de um funil de adição, uma solução formada por 371,7 g l-(4- fluorofenil) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona na forma de base livre e 390 mL (4,83 mol; 3,23 eq. ) de formato de etila; controlando a vazão para que a temperatura permanecesse entre 20 e 30°C. A solução vermelha obtida foi deixada sob agitação por no mínimo 6 h entre 20 e 30°C. Depois de comprovado o consumo total do material de partida através de CCD, foram adicionados 1,2 L de água. A fase hidro orgânica foi tratada com 220 g de NHC1 sólido até pH 10. A mistura foi extraída com CH2C12 (3 x 400 mL) e os extratos foram concentrados à temperatura ambiente. O resíduo foi macerado com éter. Após filtração e secagem a 35°C, em estufa com recirculação de ar, foram obtidos 295 g da l-(4- fluorofenil) -2- (hidroximetiliden) -4- (piperidin-l-il ) butan-l- ona. P.f (DSC) = 141, 5-143, 5°C. IV (KBr) : v" (cm-1) = 3052, 2949, 2916, 2867, 2797, 2400, 2286, 2268, 1600, 1522, 1497, 1408, 1384, 1366, 1327, 1311, 1265, 1221, 1166, 1044, 963, 875, 839, 803, 725, 613, 562, 530. MS (El): m/z (intensidade rei.) = 249 [M-CO]+, 123, 111 , 98 (100%).
(5) Produto final. Método-A: 1- {2- [3- (4-fluorofenil) -1H- pirazol-4-il] etil }piperidina . 295 g da 1- ( -fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona foram suspensos em 1,36 L de etanol e, seguidamente, foram adicionados 126 mL (2,22 mol; 2,1 eq.) de hidrato de hidrazina 55%. Depois de completada a adição, a mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo por 5 h. Concluída a reação, o sistema foi resfriado à temperatura ambiente. Foram adicionados 3 L de água sob agitação. 0 sólido obtido foi filtrado a vácuo. Foi macerado com água por 30 min e novamente foi filtrado a vácuo. O sólido foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 248 g da l-{2-[3-(4- fluorofenil ) -lff-pirazol-4-il] etil Jpiperidina . Esta pode ser adicionalmente purificada por maceração à temperatura ambiente em éter, acetona ou éter/acetona (3:1), com recuperação entre 80-90%. P.f (DSC) = 145-146°C. IV (KBr) : v- (cm-1) = 3131, 3081, 2931, 2860, 2816, 2769, 2652, 2575, 1890, 1839, 1604, 1522, 1450, 1313, 1219, 1156, 1118, 1096, 1037, 922, 840, 813, 739, 604, 534, 450. RMN-1!! (400 MHz, CDC13, t.a, TMS) : δ = 11,81 (sl, IH); 7,50 (m, 2H) ; 7,44 (s, IH); 7,07 (m, 2H) ; 2,80 (m, 2Ή) ; 2,52 (m, 3H) ; 2,44 (m, 3H) ; 1, 60 (m, 4H) ; 1,44 (m, 2H) . RM -13C (100 MHz, CDCI3, t.a, TMS) : Ô = 163,7; 161,3; 129,5; 129,4; 116,2; 115,7; 115,5; 60,0; 54,5; 25,9; 24,4; 21,7. MS: m/z (intensidade rei.) = 273 [M]\ 98 (100%) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l]+: 274,1714; encontrado: 274,1613. KF = 0,13% H20. (6) Produto final. Método-B: 1- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) -lff- pirazol-4-il] etil Ipiperidina . 30 g (0,108 mol) da 1- (4- fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- (piperidin-l-il ) butan-1- ona foram suspensos em 135 mL de etanol e, seguidamente, foram adicionados 13 mL (0,23 mol; 2,1 eq.) de hidrato de hidrazina 55%. O pH foi ajustado com Ácido acético entre 5- 6. A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo por 3 h. Concluída a reação, o sistema foi resfriado à temperatura ambiente. Foram adicionados J U U mL e agua sob agitação. O pH foi ajustado entre 9-10 com NH4OH. 0 sólido obtido foi filtrado a vácuo. Foi macerado com água por l h e novamente foi filtrado a vácuo. O sólido foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 26,2 g da 1- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) -1H- pirazol-4-il] etil }piperidina . Esta pode ser adicionalmente purificada por maceração à temperatura ambiente em éter, acetona ou éter/acetona (3:1) . P.f (DSC) = 145-146°C. IV (KBr) : v" (cm"1) = 3131, 3081, 2931, 2860, 2816, 2769, 2652, 2575, 1890, 1839, 1604, 1522, 1450, 1313, 1219, 1156, 1118, 1096, 1037, 922, 840, 813, 739, 604, 534, 450. RMN-^Í (400 MHz, CDC13, t.a, TMS) : δ = 11,81. (sl, IH); 7,50 (m, 2H) ; 7,44 (s, IH); 7,07 (m, 2H) ; 2,80 (m, 2H) ; 2,52 (m, 3H) ; 2,44 (m, 3H) ; 1,60 (m, 4H) ; 1,44 (m, 2H) . MS: m/z (intensidade rei.) = 273 [M]\ 98 (100%) . KF = 0,18% H20.
(7) Produto final. Método-C: 1- {2- [3- (4-fluorofenil) pirazol-4-il] etil }piperidina . Em um reator de vidro de 3 bocas, seco, com capacidade para 250 mL, munido de sistema de agitação magnética e entrada para nitrogénio, foram colocados 10 g (35 mmoL) do cloridrato de 1- ( -fluorofenil ) - 4- (piperidin-l-il) butan-l-ona, 5,32 g (38,5 mol; 110 mol%; 2,2 eq.) de carbonato de potássio anidro, 18,8 mL (140,4 mmol; 4,0 eq.) do dimetilacetal da dimetilformamida e 70 mL de N,A/-dimetilformamida seca. A mistura foi aquecida a 120°C por 5 h. Concluída a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram juntadas e lavadas com solução saturada de NaCl. As fases foram separadas. A fase orgânica foi seca com Na2SC>4 anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo e o filtrado foi concentrado à secura em evaporador rotatório, fornecendo a amida viníloga intermediária 2- [ (dimetilamino) metiliden] -1- (4-fluorofenil) -4- (piperidin-1- il ) butan-l-ona . A mesma foi dissolvida em 35 inL de etanol. Foram adicionados 4,4 mL (77,7 mmol) de hidrato de hidrazina 55%. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo por 5 h. Concluída a reação, o sistema foi resfriado à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água até completa precipitação do produto. O sólido obtido foi filtrado a vácuo. Foi macerado com água por 30 min e novamente foi filtrado a vácuo. O sólido foi seco em estufa a 50°C. Foi macerado com uma mistura éter/acetona (3:1). Foi seco novamente em estufa a 50°C. Foram obtidos 6,9 g da l-{2-[3- (4-fluorofenil) -líf-pirazol-4-il ] etil Jpiperidina. IV (KBr) : v" (cm-1) = 3131, 3081, 2931, 2860, 2816, 2769, 2652, 2575, 1890, 1839, 1604, 1522, 1450, 1313, 1219, 1156, 1118, 1096, 1037, 922, 840, 813, 739, 604, 534, 450. MS: m/z (intensidade rei.) = 273 [M]+, 98 (100%) . KF = 0,15% H20.
Exemplo-2
l-{2- [3- ( -fluorofenil) -lH-pirazol-4-il ] etil }piperidina
(Cl) :
Em um reator de vidro de 3 bocas, seco, com capacidade para 250 mL, munido de sistema de agitação magnética e entrada para nitrogénio, foram colocados 10 mL (58,96 mmoL) da 4- cloro-4' -fluorobutirofenona, 40 mL (298, 8 mmol; 5,0 eq. ) do dimetilacetal da dimetilformamida e 60 mL de N,N- dimetilformamida seca. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo por 2,5 h. Concluída a reação, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente. Foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram juntadas e lavadas com solução saturada de NaCl . As fases foram separadas. A fase orgânica foi concentrada à secura em evaporador rotatório, fornecendo a amida viníloga intermediária 4-cloro-2- [ (dimetilamino) metiliden] -1- (4- fluorofenil ) butan-l-ona . Esta última foi dissolvida em 70 mL de etanol. Foram adicionados 3,4 mL (60,0 mmol) de hidrato de hidrazina 55%. O pH foi ajustado entre 5-6 com Ácido acético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Seguidamente foi aquecida à temperatura de refluxo por 6 h. Concluída a reação, a solução foi concentrada a vácuo até secura. O 4- (2-cloroetil) -3- (4-fluorofenil) -lff-pirazol bruto obtido foi redissolvido em 60 mL de etanol. Foram adicionados 6,0 mL (60, 75 mol) de piperidina, 22,5 mL de diisopropiletilamina (DIPEA) e 1 g (6,02 mmol) de iodeto de potássio. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo por 15 h. Concluída a reação, o sistema foi resfriado à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e o pH foi ajustado para 10-11 com solução de hidróxido de amónio, sob agitação vigorosa. O sólido obtido foi filtrado a vácuo. Foi macerado com água por 0,5 h. O sólido foi seco em estufa a 50 °C. Foi macerado com éter e foi novamente seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 5,52 g da 1- { 2- [ 3- ( -fluorofenil ) -1H- pirazol-4-il ] etil Jpiperidina . IV (KBr) : v~ (cm-1) = 3131, 3081, 2931, 2860, 2816, 2769, 2652, 2575, 1890, 1839, 1604, 1522, 1450, 1313, 1219, 1156, 1118, 1096, 1037, 922, 840, 813, 739, 604, 534, 450. MS: m/z (intensidade rei.) = 273 [M]+, 98 (100%). KF = 0,19% H20.
Exemplo-3
Dicloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4- il ] etil }piperidina monoidratado (C3) : Em um reator de 3 bocas com 5,0 L de capacidade, munido de agitação mecânica eficiente e de funil de adição de líquidos, foram suspensos 231 g (0,84 mol) da l-{2-[3-(4- fluorofenil) -lff-pirazol-4-il ] etil Jpiperidina na forma de base em 3,5 L de acetona. Foram adicionados, lentamente, 215 mL (2,35 mol; 3 eq. ) de HC1 concentrado. A mistura foi agitada fortemente por 1 h. O sólido formado foi filtrado a vácuo, foi lavado com 1,5 L de acetona e com 50 mL de éter. Foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 286,7 g do dicloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lfi-pirazol-4- il ] etil }piperidina monoidratado, na forma de um sólido cristalino branco. P.f (DSC) = 277-279°C. IV (KBr) : v" (cm-1) = 3378, bandas largas entre 3250 e 1850 com picos em 3091, 3064, 3024, 2950, 2546, 1862, 1751, 1605, 1515, 1464, 1444, 1232, 1160, 965, 942, 880, 846, 818, 772, 603, 533. RMN^H (250 MHz, D20, t.a, TMS): δ = 7,95 (s, IH); 7,61 (dd, J = 8,5 Hz e 5,4 Hz, 2H) ; 7,32 (t, J= 8,8 Hz, 2H) ; 3,43 (d, J = 12,3 Hz, 2H) ; 3,18 (m, 2H) ; 3,14 (m, 2H) ; 2,86 (td, J= 12,3 Hz e 2,2 Hz, 2H) ; 1, 96-1, 53 (m, 5H) ; 1,43 (m, IH). RMN-1H (250 MHz, DMSO-de, t.a, TMS): δ = 10,75 (sl, IH); 8,98-7,80 (sl, 4H) ; 7,70 (s, IH); 7, 75-7, 62 (m, 2H) ; 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 3,45 (d, J = 11,7 Hz, 2H) ; 3,16 (m, 2H) ; 3,10 (m, 2H) ; 2,85 (m, 2H) ; 1,78 (m, 5H) ; 1,38 (m, IH) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l]+: 274,1714; encontrado: 274,1613. KF = 4, 92% H20.
Exemplo-4
Dicloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4- il ] etil Ipiperidina diidratado (C4): Em um reator de 25 mL de capacidade, munido de agitação magnética, foram suspensos 1 g (3,658 mmol) da l-{2-[3-(4- fluorofenil) -lH-pirazol-4-il] etil }piperidina na forma de base em 15 mL de acetona. Foram adicionados 0,93 mL (10,9 mmol; 3 eq. ) de HC1 concentrado até pH = 1. O sólido dissolveu e, seguidamente, precipitou. A mistura foi agitada por 20 minutos. O sólido branco formado foi filtrado a vácuo. Foi seco em estufa a 40°C. Foram obtidos 1,316 g de dicloridrato de 1- { 2- [3- (4-fluorofenil) -lif-pirazol-4- il] etil }piperidina diidratado. RMN-1H (250 MHz, DMSO-d6, t.a, TMS): δ = 10,82 (sl, IH); 7,71 (s, IH); 7,68 (m, 2H) ; 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 7,11-5,54 (sl, 6H) ; 3,45 (d, J = 11,7 Hz, 2H) ; 3,16 (m, 2H) ; 3,11 (m, 2H) ; 2,85 (m, 2H) ; 1,78 (m, 5H) ; 1,38 (m, IH) . KF = 9,48% H20.
Exemplo-5
Cloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -1 ,2-oxazol-4- il ] etil }piperidina (C5) :
163 g da 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona foram suspensos em 490 mL de etanol e, seguidamente, foram adicionados 44,95 g (0,645 mol; 1,1 eq.) de cloridrato de hidroxilamina . Depois de completada a adição, a mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo por 3 h. Concluída a reação, a mistura foi concentrada a vácuo até 1/3 do volume inicial. Foram adicionados 490 mL de metil terc-butil éter (MTBE) sob agitação. O sólido obtido foi filtrado a vácuo. O sólido foi suspenso em 390 mL de Etanol e agitado à temperatura de refluxo até homogeneização. O aquecimento foi desligado e foram adicionados 390 mL de MTBE. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado a vácuo. Foi seco em estufa a 50 °C. Foram obtidos 95 g do cloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -1, 2-oxazol-4-il ] etil }piperidina . P. f (DSC) = 198, 0-200, 5°C (dec). IV (KBr) : v" (cm-1) = 3435, 3055, 2927, 2617, 2525, 2399, 1628, 1597, 1510, 1462, 1369, 1300, 1227, 1152, 1084, 1007, 920, 885, 839, 733, 685. RMN- ¾ (500 MHz, DMSO-ds, t.a, TMS): δ = 10,82 (sl, IH); 8,70 (s, IH); 7,87 (dd, J = 8,3 Hz e 5,7 Hz, 2H) ; 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 3,50 (d, J = 11,7 Hz, 2H) ; 3,30 (m, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,89 (m, 2H) ; 1,81 (m, 4H) ; 1,72 (m, IH); 1,40 (m, IH) . RMN-1H (500 MHz, D20, t.a, TMS): δ = 8,51 (s, IH); 7,76 (dd, J= 8,9 Hz e 5,3 Hz, 2H) ; 7,35 (t, J = 8,9 Hz, 2H) ; 3,32 (m, 4H) ; 3,16 (m, 4H) ; 1,82 (m, 4H) ; 1,65 (m, 2H) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l]+: 275,1554; encontrado: 275,1467. KF = 0, 17% H20.
Exemplo-6
Acetato de l-{2- [4- (4-fluorofenil)pirimidin-5-il] etil } piperidinio com 4/5 moléculas de água (C6) :
Em um balão de 50 mL de capacidade foram suspensos 3,0 g (10,8174 mmol) da 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona em 25 mL de isopropanol e, seguidamente, foram adicionados 1,15 g (11,046 mmol; 1,02 eq.) de acetato de formamidina. Completada a adição, a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação a mistura foi concentrada à secura. O resíduo foi recristalizado em acetona. Foi filtrado a vácuo e foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 1,35 g do acetato de l-{2-[4-(4- fluorofenil ) irimidin-5-il ] etil }piperidinio com 0,8 moléculas de água. P.f = 133 , 5-136isobutil cetona,5°C (dec.) . IV (KBr) : v~ (cm-1) = bandas largas entre 3650 e 2850 com picos em 3482, 3340, 3287, 3161, 2985, 2951, 2869, 2680, 1676, 1599, 15491403, 1314, 1225, 1130, 1015, 956, 925, 847, 768. RMN-1!! (500 MHz, DMSO-d6, t.a, TMS): δ = 7,36 (dd, J = 8,6 Hz e 5,7 Hz, 2H) ; 7,20 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 6,93 (m, 2H) ; 2,48 (m, 6H) ; 2,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 1,88 (s, 3H) ; 1,53 (m, 4H) ; 1,40 (m, 2H) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l]+: 286,1714; encontrado: 286,1796. KF = 4,05% H20 (representam 0,8 moléculas de H20 na estrutura).
Exemplo-7
Dicloridrato de l-{2- [3- (4 - luorofenil) -lH-pirazol-4- il]etil}-4-metilpiperidina diidratado (C7) : (1) Intermediário-1 : Cloridrato de 1- (4-fluorofenil ) -4- (4- metilpiperidin-l-il) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 5 L, munido de sistema de aquecimento a refluxo, termómetro e agitação mecânica, foram colocados 380 mL (2,22 mol; 1,15 eq.) de 4-fluor-4'- clorobutirofenona, 2,0 L de naetil isobutil cetona, 236, 1 g (2,23 mol; 114,5 mol%; 2,3 eq.) de carbonato de sódio, 240 mL (1,95 mol; 1,0 eq.) de 4-metilpiperidina 96% e 30,4 g (0,20 mol; 0,1 eq.) de iodeto de sódio. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo sob agitação por 4 h, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação,
0 meio foi deixado resfriar até à temperatura entre 40-50°C. Foram adicionados 2,5 L de água agitando-se vigorosamente por 15 min. As fases foram separadas, descartando-se a fase aquosa e reservando-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com 1,25 L de água por 30 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi tratada com carvão ativo por 30 minutos. Foi seca com Na2S04 anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. A fase orgânica foi resfriada entre 0-5°C e foi saturada com suficiente HC1 gasoso. A mistura foi agitada entre 0-5°C por
1 h até precipitação total do cloridrato. O sólido formado foi filtrado a vácuo. Foi macerado com acetona gelada (2 x
1,2 L) por 0,5 h. O produto foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 388, 5 g do cloridrato de 1- ( 4-fluorofenil ) -4- ( 4- metilpiperidin-l-il ) butan-l-ona . MS: m/z (intensidade rei.) = 263 [M]+, 125, 123, 112 (100%) . (2) Intermediário-1 base liyre: 1- ( 4-fluorofenil) -4- ( 4- metilpiperidin-l-il ) butan-l-ona . Em um erlenmeyer de 4 L de capacidade foram dissolvidos 388,5 g (1,3 mol) do cloridrato de 1- ( -fluorofenil) -4- (4-metilpiperidin-l-il) butan-l-ona em 1,55 L de água. Foram adicionados 519 mL (1,56 mol; 1,2 eq.) de NaOH 3 N até pH 12-14. A mistura foi agitada fortemente durante 0,5 h. O produto oleoso foi extraído com diclorometano (2 x 700 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 300 mL) . As fases foram novamente separadas e a fase orgânica foi seca com Na2S04 anidro por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo e o filtrado foi concentrado em rota-evaporador . O resíduo oleoso foi seco em estufa a 50°C por 15 h. Depois de completada a secagem, o material foi resfriado para obter-se a 1- (4-fluorofenil) -4- ( 4-metilpiperidin-l-il ) butan-l-ona na forma de base livre, como um sólido amorfo e untuoso ao tato. MS: m/z (intensidade rei.) = 263 [M]+, 125, 123, 112 (100%) .
(3) Intermediário-2 : 1- (4-fluorofenil) -2- (hidroximetiliden) - 4- (4-metilpiperidin-l-il) butan-l-ona. Em um reator de vidro de 3 bocas, seco, com capacidade para 5 L, munido de sistema de agitação mecânica e entrada para nitrogénio, foram colocados 1,275 L de etanol seco. Foram adicionados 95,57 g (4,15 mol 3,2 eq.) de sódio metálico previamente cortado em pedaços. Após 0,5 h da adição de todo o sódio metálico o reator foi aquecido entre 75-80°C, até completo consumo do sódio. Terminada a solubilização do sódio o reator foi resfriado sob atmosfera inerte a 15±5°C, com auxílio de um banho de água gelada. Foi adicionada, lentamente e através de um funil de adição, uma solução formada pela l-(4- fluorofenil) -4- (4-metilpiperidin-l-il) butan-l-ona na forma de base livre, 326 mL (4,04 mol; 3,1 eq.) de formato de etila e 750 mL de tetrahidrofurano (THF) ; controlando a vazão para que a temperatura permanecesse entre 20 e 30°C. A solução de cor creme obtida foi deixada sob agitação por no mínimo 6 h entre 20 e 30°C. Depois de comprovado o consumo total do material de partida através de CCD, a mistura foi concentrada a vácuo à temperatura ambiente. O resíduo foi dissolvido em 1,55 mL de metil terc-butil éter. Foi extraído com 2,7 L de água. A fase aquosa foi tratada com 275 g de cloreto de amónio sólido. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 390 mL) . Os extratos foram unidos e concentrados à temperatura ambiente, produzindo um resíduo sólido de cor marrom escuro. 0 sólido foi macerado à temperatura ambiente com 1,5 L de éter por 0,5 h. Foi filtrado a vácuo e foi seco em estufa de recirculação de ar a 35°C. Foram obtidos 318 g da 1- ( -fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- ( 4-metilpiperidin-l-il ) butan-l-ona .
(4) Produto final: Dicloridrato de 1- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) - lH-pirazol-4-il] etil } -4-metilpiperidina diidratado . 159 g (0,546 mol) da 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- ( 4- metilpiperidin-l-il) butan-l-ona foram suspensos em 275 mL de etanol. Foram adicionados 45 mL (0, 795 mol; 1,45 eq. ) de hidrato de hidrazina 55% e o pH foi ajustado com HC1 entre 5-6. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo, acompanhando o avanço da reação por CCD . Concluída a reação, a mistura foi concentrada a vácuo. Foram adicionados 700 mL de acetona ao resíduo e a mistura foi acidificada com HC1 concentrado até pH = 0-1. O sólido formado foi filtrado a vácuo e macerado com 500 mL de acetona à temperatura de refluxo por 1 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o sólido foi filtrado a vácuo. Foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 142 g do dicloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -l.fí-pirazol-4- il] etil } -4-metilpiperidina diidratado. P.f (DSC) = Mistura polimórfica: 89-103°C. IV (KBr) : v" (cm"1) = bandas largas entre 3650 e 2000 com picos em 3443, 3372, 3105, 3053, 2947, 2841, 2710, 2642, 2546, 1610, 1514, 1447, 1313, 1236, 1167, 1061, 949, 843, 731, 688, 604. RMN^H (500 MHz, D20, t.a, TMS) : δ = 8,03 (s, IH); 7,63 (dd, J = 8,8 Hz e 5,2 Hz, 2H) ; 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 3,46 (d, J = 12,4 Hz, 2H) ; 3,23 (m, 2H) ; 3,14 (m, 2H) ; 2,90 (td, J = 13,0 Hz e 2,1 Hz, 2H) ; 1, 89 (d, J = 14,5 Hz, 2H) ; 1,66 (m, IH); 1,42-1,31 (m, 2H) ; 0,95 (d, J= 6,5 Hz, 3H) . RMN-13C (125 MHz, D20, t.a, TMS): δ = 167,4; 165,5; 147,8; 136,5; 133,4; 133,3; 125,9; 119,4; 119,3; 117,2; 58,8; 56,0; 33,8; 30,8; 23,1; 21,0. HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l]+: z»b,i«/u; encontrado: 288,1875. KF - 9,10% H20.
Exemplo-8
Cloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -1 , 2-oxazol-4-il ] etil } - 4-metilpiperidina (C8) :
159 g (0,546 mol) da 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) - 4- (4-metilpiperidin-l-il) butan-l-ona foram suspensos em 550 mL de etanol. Foram adicionados 42 g (0,60 mol; 1,1 eq.) de cloridrato de hidroxilamina . A suspensão virou uma solução de cor âmbar escura límpida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo por 2 h. Concluída a reação, o sistema foi resfriado à temperatura ambiente. O produto precipitou na forma de um sólido branco cristalino. Foi filtrado a vácuo. Foi macerado com acetona à temperatura de refluxo por 1 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o sólido foi filtrado a vácuo. Foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 140,3 g do cloridrato de l-{2-[3-(4- fluorofenil ) -1, 2-oxazol-4-il ] etil } -4-metilpiperidina . P . f (DSC) = 229, 5-233, 0°C. IV (KBr) : v" (cm-1) = 3055, 2953, 2920, 2617, 2527, 1628, 1597, 1514, 1462, 1229, 1159, 1098, 1057, 937, 841, 735, 683. RMN^H (500 MHz, D20, t.a, TMS) : δ = 8,50 (s, IH); 7,74 (dd, J = 8,8 Hz e 5,4 Hz, 2H) ; 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 3,51 (m, 2H) ; 3,34 (m, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 3,00 (m, 2H) ; 1,94 (d, J = 14,0 Hz, 2H) ; 1,72 (m, IH); 1,42 (m, 2H) ; 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H) . RMN-13C (125 MHz, D20, t.a, TMS): δ = 166,0; 165,6; 163,6; 153,3; 130,4; 130,3; 123,9; 117,3; 117,1; 110,5; 56,0; 53,7; 31,5; 28,7; 20,9; 18,7. HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] + : 289, 1711; encontrado: 289,1642. KF = 0,05% H20.
Exemplo-9 Dicloridrato de 4-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4- il ] etil }morfolina monoidratado (C9) :
( 1 ) Intermediário-1 ; Cloridrato de 1- ( 4-fluorofenil ) -4- (morfolin-4-il ) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 6 L, munido de sistema de aquecimento a refluxo, termómetro e agitação mecânica, foram colocados 220 mL (2,51 mol; 1,0 eq. ) de morfolina, 295 g (2,78 mol; 114,29 mol%; 2,2 eq.) de carbonato de sódio, 37,6 g (0,25 mol; 0,1 eq.) de iodeto de sódio, 2,48 L de metil isobutil cetona (MIBK) e 516 mL (3,04 mol; 1,2 eq.) de 4- cloro-4 ' -fluorobutirofenona . A mistura foi aquecida internamente entre 100-105°C por 5 horas sob agitação, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação, o meio foi deixado resfriar entre 40-50°C. Foram adicionados 1,6 L de água agitando-se vigorosamente por 15 min. As fases foram separadas, descartando-se a fase aquosa e reservando- se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com 1,6 L de água por 30 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca com Na2S04 anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo. A fase orgânica foi diluída com mais 1,6 L de MIBK e a solução foi resfriada entre 0- 10°C. A solução foi saturada com HC1 gasoso. A mistura foi agitada entre 0-10°C por 1 h, até precipitação total do cloridrato. O sólido formado foi filtrado a vácuo e foi lavado com 2,5 L de acetona. O produto foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 526,65 g do cloridrato de l-(4- fluorofenil ) -4- (morfolin-4-il ) butan-l-ona, na forma de um sólido amarelo claro. MS: m/z (intensidade rei.) = 251 [M]+, 123, 113, 100 (100%) . HRMS calculado (TOF MS ES+) para [M+l]+: 252,1394; encontrado: 252,1305.
(2 ) Intermediário-1 base liyre: 1- ( 4-fluorofenil ) -4- (morfolin-4-il) butan-l-ona. Em um reator de 6 L de capacidade foram dissolvidos 526,65 g (1,83 mol) do cloridrato de 1- (4-fluorofenil) -4- (morfolin-4-il) butan-l-ona em 3,2 L de água. Foram adicionados 737 mL (2,21 mol; 1,2 eq.) de NaOH 3 N até pH 12-14. A mistura foi agitada fortemente durante 30 minutos. A 1- ( 4-fluorofenil ) -4- (morfolin-4-il) utan-l-ona na forma de base livre precipitou como um sólido amarelado. O sólido foi filtrado a vácuo e foi lavado com 1 L de água. O sólido foi macerado com 2,5 L de água por 1 h. Foi filtrado a vácuo. Foi seco em estufa a 60 °C. A essa temperatura de secagem o sólido funde sem ónus para a qualidade do material. O produto volta a cristalizar por resfriamento à temperatura ambiente. Foram obtidos 410,5 g da 1- (4-fluorofenil) -4- (morfolin-4-il ) butan-l-ona na forma de base livre. P.f (DSC) = 246-274°C (dec) . IV (KBr) : v" (cm-1) = 3342, 3049, 3029, 2968, 2895, 2859, 2818, 1680, 1596, 1507, 1461, 1408, 1358, 1307, 1275, 1264, 1227, 1204, 1170, 1115, 1070, 1007, 983, 866, 840, 752, 629, 597, 565. MS: m/z (intensidade rei.) = 251 [M]+, 123, 113, 100 (100%) .
( 3 ) Intermediário-2 : 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) - 4- (morfolin-4-il) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas com capacidade para 6 L, seco, munido de sistema de agitação mecânica, condensador de refluxo, termómetro e entrada para nitrogénio, foram colocados 1,6 L de etanol seco e foram adicionados 120 g (5,22 mol; 3,2 eq.) de sódio metálico previamente cortado em pedaços. Após 30 minutos da adição de todo o sódio metálico, a mistura foi aquecida entre 75-80°C, até completo consumo do sódio. Terminada a solubilização do sódio o reator foi resfriado sob atmosfera inerte a 15±5°C, com auxilio de um banho de água gelada. Foi adicionada, lentamente, uma solução formada por 410,5 g da 1- (4-fluorofenil) -4- (morfolin-4-il ) butan-l-ona na forma de base livre e 460 mL (421, 82 g; 5,69 mol; 3,48 eq.) de formato de etila; controlando a vazão para que a temperatura permanecesse entre 20 e 30°C. A solução de cor vermelho tijolo obtida foi deixada sob agitação por no mínimo 6 h entre 20 e 30°C. Depois de comprovado o consumo total do material de partida através de CCD, a mistura foi resfriada entre 5-15°C e foram adicionados, lentamente e sob agitação, 2,8 L de água. A fase hidro orgânica foi tratada com 306 g (5,72 mol; 3,5 eq.) de NH4C1 sólido até pH 9-10. A mistura foi extraída com CH2C12 (3 x 0,6 L) . Os extratos foram unidos e lavados com 900 mL de água. A fase orgânica foi seca com Na2S04 anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo e o filtrado foi concentrado à temperatura ambiente, produzindo um resíduo sólido amarelado. O resíduo foi macerado com 250 mL de éter à temperatura ambiente. Foi seco a 35°C em estufa com recirculação de ar. Foram obtidos 292 g da 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- (morfolin-4- il) butan-l-ona. MS: m/z (intensidade rei.) = 251 [M-CO]+, 123, 113, 100 (100%) .
(4) Produto final base liyre: 4- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) -1H- pirazol-4-il] etil }morfolina . 145 g da 1- (4-fluorofenil) -2- (hidroximetiliden) -4- (morfolin-4-il ) butan-l-ona foram suspenso em 520 mL de etanol e, seguidamente, foram adicionados 65 mL (1,15 mol; 2,2 eq.) de hidrato de hidrazina 55%. Depois de completada a adição a mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo por 3,5 h, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação, o sistema foi resfriado à temperatura ambiente. Foram adicionados 2,1 L de água sob agitação. O produto foi extraído com CH2CI2 (2 x 600 mL) . A fase orgânica foi lavada duas vezes com água (2 x 400 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca com Na2S04 anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado à secura em evaporador rotatório. Foram obtidos 147,8 g de 4- {2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il ] etil }morfolina na forma de base livre, como um sólido amarelado que foi utilizado tal qual na próxima etapa. MS: m/z (intensidade rei.) = 275 [M]+, 100 (100%) .
(5) Produto final: Dicloridrato de 4- { 2- [3- (4-fluorofenil) - lH-pirazol-4-il ] etil }mor olina monoidratado . O sólido anteriormente obtido foi suspenso em 2,5 L de acetona. Foram adicionados 143,5 mL de HC1 concentrado até- pH 0-1. A suspensão formada foi agitada por 0,5 h. O sólido branco obtido foi filtrado a vácuo e lavado com 500 mL de acetona. O sólido foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 164,2 g do dicloridrato de 4- {2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4- il] etil }morfolina monoidratado . P.f (DSC) = 113-126°C
(dec.) . IV (KBr) : v" (cm-1) = bandas largas entre 3650 e 2000 com picos em 3327, 3067, 2943, 2866, 2600, 2469, 1610, 1516, 1439, 1223, 1171, 1124, 1076, 976, 906, 881, 847, 685, 608, 534. RMN^H (500 MHz, D20, t.a, TMS) : δ = 8,10 (s, IH); 7,66
(dd, J = 8,7 Hz e 5,2 Hz, 2H) ; 7,37 (t, J = 8,7 Hz, 2H) ; 4,11 (d, J = 12,8 Hz, 2H) ; 3,82 (t, J = 12,5 Hz, 2H) ; 3,49
(d, J = 12,5 Hz, 2H) ; 3,37 (m, 2H) ; 3,20 (m, 4H) . RMN-13C
(125 MHz, D20, t.a, TMS): δ = 163,4; 165,4; 148,5; 136,5; 133, 4; 133,3; 127,0; 119,4; 119,2; 116,5; 66,6; 59,3; 54,6; 20,8. HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] + : 276, 1507; encontrado: 276,1465. KF = 5,20% H20.
Exemplo-10
Cloridrato de 4-{2- [3- (4- luoro enil) -1 ,2-oxazol-4- il] etil }morfolina hemiidratado (CIO) :
145 g da 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- (morfolin- 4-il) butan-l-ona foram suspenso em 520 mL de etanol e, seguidamente, foram adicionados 40 g (0,576 mol; 1,1 eq. ) de cloridrato de hidroxilamina . Depois de completada a adição a mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo por 3 h. Concluída a reação, a mistura foi concentrada a vácuo até secura. O resíduo sólido foi macerado com 520 mL de acetona à temperatura de refluxo por 1 h. 0 aquecimento foi desligado e a mistura foi resfriada à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado a vácuo. Foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 98,5 g do cloridrato de 4- {2- [3- (4-fluorofenil) -1 , 2-oxazol-4-il ] etil }morfolina hemiidratado. P.f (DSC) = 193, 0-19 , 5°C . IV (KBr) : v" (cm-1) = 3495, 3416, 3281, 3080, 3046, 2976, 2932, 2870, 2673, 2569, 2463, 1651, 1609, 1514, 1462, 1232, 1086, 980, 903, 841, 725, 679, 611, 521. RMN-3^ (500 MHz, D20, t.a, TMS) : δ = 8,48 (s, IH); 7,69 (dd, J = 8, 6 Hz e 5,2 Hz, 2H) ; 7,30 (t, J = 8,6 Hz, 2H) ; 3,97 (m, 4H) ; 3,54-3,21 (m, 6H) ; 3,15 (m, 2H) . RMN-13C (125 MHz,D20, t.a, TMS) : δ = 167,4; 166,9; 164,9; 154,7; 131,74; 131,67; 125,22; 125,20; 118,7; 118,5; 111,6; 66,0; 58,0; 54,0; 19,8. HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l]+: 277,1352; encontrado: 277,1429. KF = 2,51% H20.
Exemplo- 11
Tricloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lfí-pirazol-4- il ] etil } -4-metilpiperazina diidratado (Cll) : ( 1 ) Intermediário-1 : Dicloridrato de 1- (4-fluorofenil) -4- (4- metilpiperazin-l-il ) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 6 L, munido de sistema de aquecimento a refluxo, termómetro e agitação mecânica, foram colocados 270 mL (2,43 mol; 1,0 eq. ) de l-metilpiperazina, 286 g (2,7 mol; 110,8 mol%; 2,2 eq.) de carbonato de sódio, 36,4 g (0,24 mol; 0,1 eq.) de iodeto de sódio, 2,4 L de metil isobutil cetona (MIBK) e 500 mL (2,95 mol; 1,2 eq.) de 4-cloro-4 ' -fluorobutirofenona . A mistura foi aquecida internamente entre 100-105°C por 3,5 horas, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação o meio foi deixado resfriar entre 40-50°C. Foram adicionados 1,5 L de MIBK e 1,6 L de água agitando-se vigorosamente por 15 min. As fases foram separadas, descartando-se a fase aquosa e reservando-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com 1,6 L de água por 15 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca com Na2S04 anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo e o sólido foi lavado com 600 mL de MIBK. A fase orgânica foi resfriada entre 0-10°C e foi saturada com suficiente HC1 gasoso. A mistura foi agitada entre 10-20°C por 1 h, até precipitação total do dicloridrato . O sólido formado foi filtrado a vácuo e foi macerado com 2,5 L de acetona por 30 minutos. O sólido foi filtrado a vácuo e foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 590 g do dicloridrato de 1- ( 4-fluorofenil ) -4- ( 4- metilpiperazin-l-il) butan-l-ona. MS: m/z (intensidade rei.) = 264 [M]\ 194, 165, 126 (100%), 123, 113, 95, 84, 70, 56, 42. (2) Intermediário-1 base liyre: 1- ( 4-fluorofenil ) -4- ( 4- metilpiperazin-l-il ) butan-l-ona . Em um reator de 5 L de capacidade foram dissolvidos 586,7 g (1,74 mol) dicloridrato de 1- (4-fluorofenil) -4- (4-metilpiperazin-l-il) butan-l-ona em 2,35 L de água. Foram adicionados 1,28 L (3,84 mol) de NaOH 3 N até pH 12-14. A mistura foi agitada fortemente durante 30 minutos. O produto oleoso foi extraído com diclorometano (2 x 930 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 470 mL) . As fases foram novamente separadas e a fase orgânica foi seca com Na2S04 anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado em rota-evaporador até secura. O resíduo oleoso foi seco em estufa a 50 °C. Completada a secagem o material foi resfriado para que o produto cristalizasse. Foram obtidos 402,9 g da 1- (4-fluorofenil) -4- (4-metilpiperazin-l- il ) butan-l-ona na forma de base livre. P.f = 59, 5-60, 5°C. MS: m/z (intensidade rei.) = 264 [M]+, 194, 165, 126 (100%), 123, 113, 95, 84, 70, 56, 42. (3) Intermediário-2 : 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) - 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 500 mL, seco, munido de sistema de agitação magnética e entrada para nitrogénio, foram colocados 364 mL de etanol seco. Foram adicionados 27 g (1,17 mol; 3,1 eq.) de sódio metálico previamente cortado em pedaços. Após adição de todo o sódio metálico o reator foi aquecido entre 75-80°C até completo consumo do sódio. Terminada a solubilização do sódio o reator foi resfriado a 15±5°C, com auxilio de um banho de água gelada. Foi adicionada, lentamente e através de um funil de adição, uma mistura formada por 100 g (0,378 mol) da 1- ( 4-fluorofenil ) - 4- (4-metilpiperazin-l-il) butan-l-ona na forma de base livre, 92 mL (1,139 mol; 3,0 eq. ) de formato de etila e 100 mL de tetrahidrofurano (THF) ; controlando a vazão para que a temperatura permanecesse entre 20 e 30°C. A solução foi deixada sob agitação por no mínimo 6 h entre 20 e 30°C. Comprovado o término de reação através de CCD, a mistura foi concentrada a vácuo à temperatura ambiente. 0 resíduo foi tratado com 130 mL de água e 70 mL (1,22 mol; 3,2 eq.) de ácido acético até pH 5-6. A solução de 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- (4-metilpiperazin-l-il) utan-l-ona foi utilizada tal qual na próxima etapa.
(4) Produto final: Tricloridrato de 1- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) - lfl-pirazol-4-il 3 etil } -4-metilpiperazina diidratado . À solução anteriormente formada foram adicionados 48 mL (0,848 mol; 2,2 eq. ) de hidrato de hidrazina 55%, em temperatura não superior a 30°C. A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. Seguidamente, a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação, o sistema foi resfriado. Foram adicionados 180 mL de água. A mistura foi alcalinizada até pH 10-11 com NaOH IN. A mistura foi agitada por aproximadamente 20 minutos originando um sólido de cor bege. 0 sólido foi filtrado a vácuo e lavado com água. Foi suspenso em 2,6 L de acetona e foram adicionados 130 mL de HC1 concentrado sob forte agitação, até pH 1. A suspensão foi agitada por 1 h. O sólido foi filtrado a vácuo e lavado com 300 mL de acetona. O sólido foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 141,6 g do tricloridrato de l-{2-[3-(4- fluorofenil) -lff-pirazol-4-il ] etil } -4-metilpiperazina
diidratado. P.f (DSC) = 226-237°C (dec). IV (KBr) : v~ (cm-1) = bandas largas entre 3700 e 2000 com picos em 3354, 3193, 3036, 2994, 2968, 2937, 2619, 2562, 2485, 2449, 1607, 1521, 1447, 1415, 1232, 1158, 1087, 959, 862, 826, 727, 607, 548.
RMN^H (500 MHz, D20, t.a, TMS): δ = 8,02 (s, IH); 7,66 (dd,
J = 8,8 Hz e 5,3 Hz, 2H) ; 7,37 (t, J = 8, 8 Hz, 2H) ; 3,91 (m,
4H) ; 3,86 (m, 4H) ; 3, 70-3, 33 (m, 4H) ; 3,48 (t, J = 8,2 Hz, 2H) ; 3,22 (t, J = 8,2 Hz, 2H) , 3,05 (s, 3H) . RMN-13C (125
MHz, D20, t.a, TMS): δ = 167,4; 165,4; 148,7; 136,5; 133,4;
133,3; 127,2; 119,4; 119,3; 115,9; 59,0; 53,0; 51,6; 45,8;
21,1. MS: m/z (intensidade rei.) = 288 [M]+, 113 (100%), 70.
HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] + : 289, 1823; encontrado: 289,1778. KF = 8,70% H20.
Exemplo-12
Tricloridrato de l-etil-4-{2- [3- (4-fluorofenil) -lfí-pirazol- 4-il]etil}piperazina triidratado (C12) :
( 1 ) Intermediário-1 : Dicloridrato de 4- (4-etilpiperazin-l- il ) -1- ( 4-fluorofenil ) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 1 L, munido de sistema de aquecimento a refluxo e agitação magnética, foram colocados 36 mL (0,283 mol) de 1-etilpiperazina, 60 g (0,566 mol; 200 mol%; 4,0 eq.) de carbonato de sódio, 4,4 g (0,029 mol; 0,1 eq.) de iodeto de sódio, 280 mL de metil isobutil cetona (MIBK) e 58 mL (0,342 mol; 1,2 eq.) de 4-cloro-4'- fluorobutirofenona . A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo por 3,5 h, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação o meio foi deixado resfriar entre 40- 50°C. Foram adicionados 300 mL de água agitando-se vigorosamente por 15 min. As fases foram separadas, descartando-se a fase aquosa e reservando-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com 300 mL de água por 15 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi tratada com carvão ativo por 30 minutos. Seguidamente, foi seca com Na2S04 anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. A fase orgânica foi resfriada entre 0-10°C e foi saturada com suficiente HC1 gasoso. A mistura foi agitada entre 10-20°C por 1 h, até precipitação total do dicloridrato . O sólido formado foi filtrado a vácuo e foi macerado com 160 mL de MIBK por 30 minutos. O sólido foi filtrado a vácuo e foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 75 g do dicloridrato de 4- (4- etilpiperazin-l-il) -1- (4-fluorofenil) butan-l-ona . P.f (DSC) = 211-221°C (dec). IV (KBr) : v" (cm-1) = bandas largas entre 3650 e 2000 com picos em 3331, 3282, 3185, 3051, 2981, 2694, 2601, 2543 e 2490, 1684, 1623, 1597, 1506, 1456, 1412, 1297, 1237, 1213, 1162, 1107, 1020, 988, 831, 755, 662, 602. MS: m/z (intensidade rei.) = 278 [M]+, 194, 165, 140 (100%), 127, 123, 95, 84, 70, 56, 42.
(2 ) Intermediário-1 base liyre: 4- (4-etilpiperazin-l-il) -1- (4-fluorofenil) butan-l-ona . Em um erlenmeyer de 1 L de capacidade foram dissolvidos 55 g (0,156 mol) do dicloridrato de 4- (4-etilpiperazin-l-il) -1- (4- fluorofenil) butan-l-ona em 165 mL de água. Foram adicionados 350 mL (0, 350 mol) de NaOH IN até pH 12-14. A mistura foi agitada fortemente durante 30 minutos. O produto oleoso foi extraído com 260 mL de diclorometano . As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 130 mL) . As fases foram novamente separadas e a fase orgânica foi seca com Na2S04 anidro. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado em rota-evaporador até secura. O resíduo oleoso foi seco em estufa a 50°C. Completada a secagem o material foi resfriado para que o produto cristalizasse. Foram obtidos 42 g de 4- ( 4-etilpiperazin-l- il) -1- (4-fluorofenil) butan-l-ona na forma de base livre. MS: m/z (intensidade rei.) = 278 [M]+, 194, 165, 140 (100%), 127, 123, 95, 84, 70, 56, 42.
( 3 ) Intermediário-2 : 4- (4-etilpiperazin-l-il) -1- (4- fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 500 mL, seco, munido de sistema de agitação magnética e entrada para nitrogénio, foram colocados 150 mL de etanol seco. Foram adicionados 11,2 g (0, 487 mol; 3,2 eq.) de sódio metálico previamente cortado em pedaços. Após adição de todo o sódio metálico o reator foi aquecido entre 75-80°C, até completo consumo do sódio. Terminada a solubilização do sódio o reator foi resfriado a 15±5°C, com auxílio de um banho de água gelada. Foi adicionada, lentamente e através de um funil de adição, uma mistura formada por 42 g (0,151 mol) da 4- (4-etilpiperazin-l-il) -1- (4-fluorofenil) butan-l-ona na forma de base livre e 39 mL (0,482 mol; 3,2 eq. ) de formato de etila; controlando a vazão para que a temperatura permanecesse entre 20 e 30°C. A solução foi deixada sob agitação por no mínimo 6 h entre 20 e 30 °C. Comprovado o consumo total do material de partida através de CCD, a mistura foi diluída com 55 mL de água e tratada com 29 mL (0,506 mol; 3,35 eq. ) de ácido acético até pH 5-6. A solução de 4- (4-etilpiperazin-l-il) -1- (4-fluorofenil) -2-
(hidroximetiliden) butan-l-ona foi utilizada tal qual na próxima etapa.
(4) Produto final: Tricloridrato de l-etil-4- { 2- [3- (4- fluorofenil) -l.Hr-pirazol-4-il] etil }piperazina triidratado. À solução anterior foram adicionados 18,8 mL (0,332 mol; 2,2 eq.) de hidrato de hidrazina 55%, de maneira que a temperatura não ultrapassou os 30°C. A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo por 4 h, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação, o sistema foi resfriado. Foram adicionados 120 mL de água. A mistura foi basificada até pH 10-11 com NaOH 1 N. A mistura foi agitada por aproximadamente 2 h. O sólido foi filtrado a vácuo e lavado com água. Foi macerado com água sob forte agitação por 1 h. O sólido foi filtrado a vácuo. Foi suspenso em acetona e foram adicionados 52 mL de HC1 concentrado sob forte agitação, até pH 1. A suspensão foi agitada por 1 h. O sólido foi filtrado a vácuo e lavado com 100 mL de acetona. O sólido foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 50,4 g do tricloridrato de l-etil-4- {2- [3- (4-fluorofenil) -lí-pirazol- 4-il] etil}piperazina triidratado. P.f (DSC) = 226-237°C (dec). IV (KBr) : v" (cm"1) = bandas largas entre 3700 e 2000 com picos em 3393, 3057, 2982, 2924, 2640, 2552, 2444, 1610, 1506, 1445, 1342, 1234, 1165, 1111, 1014, 968, 912, 843, 725, 685, 606. RMN-1H (500 MHz, D20, t.a, TMS) : δ = 8,08 (s, IH); 7,65 (dd, J = 8,6 Hz e 5,2 Hz, 2H) ; 7,37 (t, J = 8, 6 Hz, 2H) ; 3,91 (m, 4H) ; 3,50 (m, 6H) ; 3,38 (q, J = 7,6 Hz, 2H) ; 3,23 (t, J = 8,1 Hz, 2H) ; 1,37 (t, J = 7, 3 Hz, 3H) . RMN-13C (125 MHz, D20, t.a, TMS): δ = 167,2; 165,2; 148,8; 136,5; 133,3; 133,2; 127,7; 119,4; 119,2; 115,7; 59,1; 55,4; 51,6; 50,8; 21,2; 11,5. MS: m/z (intensidade rei.) = 302 [M]\ 127 (100%), 84, 70. HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l]+: 303,1979; encontrado: 303,1936. F = 12,65% H20.
Exemplo-13
4- (4-clorofenil) -l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4- il]etil}piperidin-4-ol (C13) : ( 1 ) Intermediário-1 : 4- [4- (clorofenil ) -4-nidroxipiperidin-i- il] -1- (4-fluorofenil) -2- (hidroximetiliden) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas com capacidade para 1 L, seco, munido de sistema de agitação mecânica e entrada para nitrogénio, foram dissolvidos 250 g (0,665 mol) da 4- [4- (4- clorofenil) -4- idroxipiperidin-l-il ] -1- ( 4-fluorofenil ) butan- l-ona (adquirida comercialmente, P.f = 150-153°C) em 2,5 L de tetrahidrofurano . Foram adicionados 188 mL (2,327 mol; 3,5 eq.) de formato de etila. Terminada a solubilização o reator foi resfriado a 10±5°C, com auxilio de um banho de água gelada. Foram adicionados 180 g (1, 604 mol; 2,41 eq.) de terc-butóxido de potássio, controlando a adição para que a temperatura permanecesse entre 10 e 20°C. A mistura foi deixada sob agitação entre 20 e 30°C por 4 h, acompanhando o avanço da reação por CCD. Comprovado o consumo total do material de partida a mistura foi tratada com uma solução de 125 g de NH C1 dissolvidos em 625 mL H20, até pH 9-10. A nova mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução de 200 g de NaCl em 600 mL de água. A fase orgânica foi seca com Na2S04 anidro por 0,5 h. A suspensão foi filtrada a vácuo e o filtrado concentrado à pressão reduzida à temperatura ambiente, até que o produto começa a precipitar. Então, foram adicionados 2,5 L de éter e a mistura foi agitada por 1 h. O sólido formado foi filtrado a vácuo e foi seco em estufa entre 40-45°C. O produto pode ser macerado com éter ou alternativamente com uma mistura de acetona/éter. Foram obtidos 210 g da 4- [4- (clorofenil) -4- hidroxipiperidin-l-il] -1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) butan-l-ona. P.f (DSC) = 211-214°C. IV (KBr) : v" (cm-1) = banda larga entre 3650 e 2000, 3072, 1573, 1508, 1481, 1400, 1375, 1368, 1335, 1312, 1258, 1217, 1118, 992, 962, 847, 823, 766. RMN-1!! (400 MHz, MeOH-d4, t.a, TMS) : δ = 8,64 (s, IH); 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ; 7,46 (dd, J = 8,6 Hz e 5,6 Hz, 2H) ; 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ; 7,12 (t, J = 8,6 Hz, 2H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,39 (td, J = 12,3 Hz e 1,9 Hz, 2H) ; 3,16 (m, 2H) ; 2,84 (m, 2H) ; 2,32 (td, J = 14,6 Hz e 4,5 Hz, 2H) ; 1,96 (m, 2H) . R N-13C (100 MHz, MeOH-d4/ t.a, TMS) : δ = 195,5; 187,8; 166,0; 163,5; 147,3; 139,01; 138, 97; 134,2; 132,0; 131,9; 129,5; 127,6; 115,8; 115,6; 115,5; 69,6; 60,6; 50,3; 37,2; 30,7. MS (ES+) : 404, 6 [M+l] + .
(2) Produto final: 4- ( 4-clorofenil ) -1- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) - lH-pirazol-4-il ] etil }piperidin-4-ol . Em um balão de 500 niL de capacidade foram suspensos 55 g (0,136 mol) ..da 4- [4- (clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il ] -1- ( -fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) butan-l-ona em 275 mL de Etanol. Foram adicionados, lentamente, 16,5 mL (0, 339 mol; 2,5 eq. ) de hidrato de hidrazina 55%, de maneira que a temperatura não ultrapassou os 30°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Concluída a reação foram adicionados 275 mL de Acetato de etila. A mistura foi lavada com água (3 x 150 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi tratada com carvão ativo por 30 minutos. Seguidamente, foi seca com Na2S04 anidro por mais 30 minutos. A suspensão foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo até secura. O resíduo foi suspenso em 155 mL de acetona. A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. O sólido branco formado foi filtrado a vácuo e lavado com acetona. O produto foi macerado em 155 mL de acetona à temperatura de refluxo por 1 h. Foi filtrado a vácuo e foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 32,85 g do 4- (4-clorofenil) -l-{2- [3- ( 4-fluorofenil ) -ltf-pirazol-4- il] etil}piperidin-4-ol. P.f (DSC) = 142-144°C. IV (KBr) : v~ (cm-1) = 3570, 3136, 2925, 2818, 2674, 1603, 1524, 1492, 1450, 1374, 1311, 1227, 1156, 1133, 1096, 1044, 1012, 992, 917, 839, 821, 742, 604, 540. ΚΜΝ-ΧΗ (400 MHz, CDC13, t.a, TMS) : δ = 7,50 (dd, J = 8,8 Hz e 5,3 Hz, 2H) ; 7,47 (s, IH); 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ; 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ; 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 2,84 (m, 4H) ; 2,64 (m, 2H) ; 2,51 (t, J = 11,3 Hz, 2H) ; 2,14 (td, J = 13,7 Hz e 4,4 Hz, 2H) ; 1,73 (dd, J = 14,1 Hz e 2,2 Hz, 2H) . RMN-13C (100 MHz, CDC13, t.a, TMS) : δ = 163,7; 161,2; 146,9; 132,7; 129,5; 129,4; 128,4; 126,2; 115,9; 115,7; 115,5; 71,0; 59,3; 49,3; 38,2; 21,7. HKMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] + : 400, 1586; encontrado: 400,1731. KF = 0,42% H20.
Exemplo-14
Dicloridrato de 4- (4-clorofenil) -l-{2- [3- (4-fluoro enil) -1H- pirazol-4-il]etil}piperidin-4-ol monoidratado (C14) :
1 g do 4- (4-clorofenil) -l-{2- [3- ( 4-fluorofenil ) -lfí-pirazol- 4-il ] etil }piperidin-4-ol foi convertido em seu dicloridrato monoidratado por " tratamento com 3 equivalente de HC1 concentrado em isopropanol. P.f (DSC) = mistura polimórfica: 190-202°C e 206-213°C. KF = 4,16%. IV (KBr) : v" (cm-1) = bandas largas entre 3650 e 2000 com picos em 3480, 3410, 3124, 3067, 3007, 2974, 2934, 2672, 2642, 2613, 2488, 2407, 1607, 1520, 1486, 1436, 1403, 1244, 1166, 1099, 1037, 1013, 985, 958, 848.
Exemplo-15
Cloridrato de 4- (4-clorofenil) -l-{2- [3- (4-fluoro enil) -1 , 2- oxazol-4-il]etil}piperidin-4-ol (C15) :
Em um balão de 500 mL de capacidade foram suspensos 35 g (0, 866 mmol) de 4- [4- (clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il] - 1- (4-fluorofenil) -2- (hidroximetiliden) butan-l-ona em 225 mL de etanol. Foram adicionados 6, 3 g (0,907 mmol; 1,05 eq. ) de cloridrato de hidroxilamina . Completada a adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Seguidamente, foi aquecida à temperatura de refluxo por 2 h. Concluída a reação, a mistura foi resfriada até 50°C e foram adicionados 350 mL de acetona. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente sob agitação. O sólido formado, foi filtrado a vácuo e lavado com acetona. Foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 28,9 g do cloridrato de 4- (4- clorofenil) -l-{2- [3- ( 4-fluorofenil ) -1 , 2-oxazol-4- il] etil }piperidin-4-ol, na forma de um sólido amarelo pálido. P.f (DSC) = 222-226°C (dec.) . IV (KBr) : v" (cm-1) = 3366, 3074, 2926, 2540, 2419, 1603, 1506, 1458, 1229, 1152, 1094, 1042, 974, 835, 725, 681, 609, 544. RMN^H (500 MHz, DMSO-de, t.a, TMS) : δ = 10,56 (sl, IH); 8,70 (s, IH); 7,87 (dd, J = 8,7 Hz e 5,4 Hz, 2H) ; 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ; 7,45 (d, J= 8,6 Hz, 2H) ; 7,43 (t, J= 8,8 Hz, 2H) ; 5,64 (s, IH); 3,53 (d, J = 10,5 Hz, 2H) ; 3,48-3,34 (sinal submerso pelo sinal da DHO, 2H) ; 2,34 (t, J = 13,6 Hz, 2H) ; 1,84 (d, J = 13,6 Hz, 2H) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] + : 401,1427; encontrado: 401,1582. KF = 0,22% H20.
Exemplo-16
Acetato de 4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-l-{2- [4- (4- fluorofenil)pirimidin-5-il]etil}piperidinio (Cl 6) :
Em um balão de 500 mL de capacidade foram suspensos 35 g (0,867 mol) de 4- [4- (clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il ] -1- (4-fluorofenil) -2- (hidroximetiliden) butan-l-ona em 175 mL de etanol. Foram adicionados 30 g (0,288 mol; 3,3 eq.) de acetato de formamidina . Completada a adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Seguidamente, foi aquecida à temperatura de refluxo por 4 h. Concluída a reação a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado a vácuo e foi recristalizado em 75 mL de etanol à temperatura de refluxo por 1 h. Foi filtrado a vácuo e lavado com éter. Foram obtidos 19,2 g do acetato de 4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-l- { 2- [4- ( 4-fluorofenil ) pirimidin- 5-il ] etil }piperidinio . P.f (DSC) = mistura polimórfica 178- 189°C. IV (KBr) : v" (cm"1) = bandas largas entre 3650 e 2650 com picos em 3335, 3117, 2965, 1666, 1595, 1549, 1404, 1342, 1296, 1223, 1130, 970, 837, 772, 706, 648, 602, 548, 484.
RMN-^ (500 MHz, DMSO-d6, t.a, TMS) : δ = 7,51 (s, 1H) ; 7,49 (s, 1H) ; 7, 40-7, 34 (m, 4H) ; 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 6,97-
6,90 (m, 2H) ; 6,87 (s, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 2,78 (m, 2H) ; 2,51 (s, 3H) ; 2, 50-2, 38 (m, 4H) ; 2,32 (m, 2H) ; 1,90 (m, 2H) ; 1,59
(d, J = 12,3 Hz, 2H) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l]+: 412,1586; encontrado: 412,1745. KF = 0,53% H20.
Exemplo- 17
Cloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -1 , 2-oxazol-4-il ] etil } - 4-fenilpiperidina-4-carboxilato de etila (C17) :
( 1 ) Intermediário-1 : Cloridrato de 1- [4- (4-fluorofenil) -4- oxobutil] -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etila . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 2 L, munido de sistema de aquecimento a refluxo e agitação magnética, foram colocados 200 g (0, 757 mol) de hemicarbonato de 4- fenilpiperidin-4-carboxilato de etila (adquirido comercialmente), 182 g (1,717 mol; 227 mol%; 4,5 eq.) de carbonato de sódio, 13 g (0,087 mol; 0,11 eq. ) de iodeto de sódio, 120 mL de metil isobutil cetona e 175 mL (1,032 mol; 1,36 eq.) de 4-cloro-4 ' -fluorobutirofenona . A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação o meio foi deixado resfriar entre 50-60 °C. Foi adicionado 1 L de água agitando- se vigorosamente por 15 min. As fases foram separadas, descartando-se a fase aquosa e reservando-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com 500 mL de água por 15 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca com Na2S04 anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo. A fase orgânica foi resfriada entre 0-10°C e foi saturada com suficiente HCI gasoso. A mistura foi agitada entre 10-20°C por 1 h, até precipitação total do cloridrato. O sólido formado foi filtrado a vácuo e foi macerado com metil terc-butil éter. O sólido foi filtrado e seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 272, 5 g do cloridrato de 1- [4- ( 4-fluorofenil ) -4-oxobutil] -4-fenilpiperidin-4- carboxilato de etila.
(2 ) Intermediário-1 base liyre: 1- [4- (4-fluorofenil) -4- oxobutil ] -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etila. Em um recipiente de 5 L de capacidade foram dissolvidos 272,5 g (0,628 ol) de 1- [4- (4-fluorofenil) -4-oxobutil ] -4- fenilpiperidin-4-carboxilato de etila, em uma mistura de 1,52 L de diclorometano e 1,52 L de uma solução aquosa de NaHC03 5%. A mistura foi agitada fortemente durante 30 minutos. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 0,5 L) e foi seca com Na2S04 anidro. Foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi tratado com 800 mL de hexano sob agitação. O sólido formado foi filtrado a vácuo. Foi seco em estufa a 45°C. Foram obtidos 216 g de 1- [ 4- ( 4-fluorofenil ) -4-oxobutil ] -4-fenilpiperidin- 4-carboxilato de etila base livre, na forma de um sólido cristalino amarelo claro.
(3) Intermediário-2 : l-{-3-[ ( 4-fluorofenil ) carbonil 3 -4- hidroxibut-3-en-l-il } -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etila . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 3 L, seco, munido de sistema de agitação magnética eficiente e entrada para nitrogénio, foram colocados 0, 603 L de etanol seco. Foram adicionados 44, 86 g (1, 950 mol; 3,6 eq.) de sódio metálico previamente cortado em pedaços. Após 30 minutos da adição de todo o sódio metálico o reator foi aquecido entre 75-80°C, até completo consumo do sódio. Terminada a solubilização do sódio o reator foi resfriado a 15±5°C, com auxílio de um banho de água gelada. Foi adicionada, lentamente e através de um funil de adição, uma solução formada por 215 g (0,541 mol) de l-[4-(4- fluorofenil ) -4-oxobutil ] -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etila base livre, 140 mL (1,733 mol; 3,2 eq.) de formato de etila e 1,30 L de tetrahidrofurano; controlando a vazão para que a temperatura permanecesse entre 20-30°C. A solução foi deixada sob agitação por 20 h à temperatura ambiente. Depois de comprovado o consumo total do material de partida, a mistura foi concentrada a vácuo à temperatura ambiente. O resíduo foi dissolvido em 1,5 L de água. A fase aquosa foi tratada com 83 g (1,55 mol; 2,67 eq.) de NH4C1 sólido até pH 9-10. A fase aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x 0,5 L) e os extratos foram concentrados à temperatura ambiente, produzindo um sólido amarelo. O sólido foi macerado com 400 mL de éter. Foi filtrado a vácuo e lavado com éter. Foram obtidos 173,7 g do cetoenol 1- { -3- [( 4-fluorofenil ) carbonil ] - 4-hidroxibut-3-en-l-il } -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etila, na forma de um sólido levemente amarelado. (4) Produto final: Cloridrato de 1- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) -
1, 2-oxazol-4-il] etil } -4-fenilpiperidina-4-carboxilato de etila. 100 g de 1- {-3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -4- hidroxibut-3-en-l-il } -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etila foram suspensos em 400 mL de etanol. Foram adicionados, lentamente, 18 g (0,259 mol; 1,17 eq. ) de cloridrato de hidroxilamina . A solução formada foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e à temperatura de 50-55°C por 2 h, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação, a solução foi concentrada até ½ do volume. O produto foi precipitado pela adição de 600 mL de água. O sólido branco formado foi filtrado a vácuo e lavado com água. Foi purificado por recristalização em etanol/água. Foram obtidos 129,5 g do cloridrato de 1- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) -1 , 2-oxazol- 4-il ] etil } -4-fenilpiperidina-4-carboxilato de etila. P.f (DSC) = Mistura polimórfica: 142,0-150°C e 158-160°C (dec.) . IV (KBr) : v" (cm"1) = 3435, 3063, 2978, 2937, 2650, 2548, 2490, 2438, 1726, 1603, 1508, 1460, 1381, 1306, 1232, 1148, 1020, 932, 841, 729, 694, 603. RMN-1!! (500 MHz, DMSO-d6, t.a, TMS) : δ = 8,61 (s, IH); 7,78 (dd, J = 8,8 Hz e 5,4 Hz, 2H) ; 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 7,35 (m, 4H) ; 7,26 (m, 1H) , 4,06 (q, J" = 7,1 Hz, 2H) ; 2,83 (d, J = 10,9 Hz, 2H) ; 2,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; 2,50 (m, 2H) ; 2,42 (d, J = 12,7 Hz, 2H) ; 2,09 (t, J = 11,1 Hz, 2H) ; 1,79 (t, (J = 11,3 Hz, 2H) ; 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . RMN-1H (500 MHz, CDC13, t.a, TMS) : δ = 8,27 (s, IH); 7,70 (dd, J = 8,6 Hz e 5,2 Hz, 2H) ; 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,25 (m, 2H) , 7,18 (t, J= 8,5 Hz, 2H) ; 4,13 (q, J= 7,0 Hz, 2H) ; 2,90 (d, J = 10,9 Hz, 2H) ; 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,60 (m, 2H) ; 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,23 (t, J = 11,2 Hz, 2H) ; 1,96 (t, J = 11,2 Hz, 2H) ; 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l]+: 423,2078; encontrado: 423,2133. KF = 0, 10% H20. Exemplo-18
l-{2- [3- (4 -fluorofenil) -lfí-pirazol-4-il ] etil } -4- fenilpiperidina-4-carboxilato de etila (Cl 8) :
70 g (0,164 mol) de 1- { -3- [( 4-fluorofenil ) carbonil ] -4- hidroxibut-3-en-l-il } -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etila foram suspensos em 140 mL de etanol. Foram adicionados, lentamente, 20,5 mL (0, 362 mol; 2,2 eq.) de hidrato de hidrazina. A solução formada foi agitada à temperatura de 50-55°C por 1,5 h, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação, o sistema foi resfriado à temperatura ambiente. O sólido formado foi filtrado a vácuo, deixando-o coar suficientemente. Foi lavado com água. Foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 59 g de l-{2-[3-(4- fluorofenil) -líf-pirazol-4-il ] etil } -4-fenilpiperidina-4- carboxilato de etila, na forma de um sólido branco cristalino brilhante. P.f (DSC) = 138, 0-139, 5°C . IV (KBr) : v" (cm-1) = 3430, 3132, 2978, 2929, 2904, 2819, 2774, 2714, 2671, 1721, 1604, 1524, 1450, 1313, 1222, 1190, 1158, 1124, 1103, 1021, 923, 842, 814, 742, 697, 604, 537. RMN-1H (500 MHz, CDCI3, t.a, TMS) : δ = 10,48 (sl, IH); 7,50 (m, 3H) ; 7,38 (m, 2H) ; 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 2H) ; 7,24 (m, IH); 7,11 (t, J = 8, 6 Hz, 2H) ; 4,12 (q, J = 7, 1 Hz, 2H) ; 2, 89 (d, J = 10,8 Hz, 2H) ; 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,58 (d, J = 13,0 Hz, 2H) ; 2,54 (dd, J = 16,0 Hz e 7,5 z, 2H) ; 2,19 (t, J = 11,3 Hz, 2H) ; 1,96 (t, J = 11,3 Hz, 2H) ; 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l]+: 422,2238; encontrado: 422,2176. KF = 0,20% H20.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1- Composto heteroaromático caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I)
Figure imgf000093_0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n é 0 ou 1;
m é 0 ou 1 ;
Z é O, -N ou NH;
Y é CR ou N, em que R é selecionado de H, Ci_6-alquila, SH, S-Ci-6-alquila, OH, 0-Ci-6-alquila, cloro, bromo e NH2. X é selecionado de CHRi, CRiR2, O, S e NR3, em que:
Ri é selecionado de H, Ci-6-alquil, C3-6-cicloalquila, arila, arila-substituido, CN, OH, halogênio, CO2R e CONR4R5;
R2 é selecionado de CN, OH, halogênio, CO2R4 e CONR R5;
R3 é selecionado de H, Ci-6_alquila, C3-6-cicloalquil , arila, aril-substituido e heteroarila;
R4 e R5 são independentemente selecionados de H, Ci-6- alquila, C3-6-cicloalquila, arila, aril-substituido ou heteroarila; e
W é H ou halogênio.
2- Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
n é 1 ;
m é 1 ;
Z é -N;
Y é CR ou N, em que R é selecionado de H, Ci-e-alquila, SH, S-Ci-6-alquila, OH, 0-Ci-6-alquila, cloro, bromo e NH2. X é selecionado de CHRi , CRiR2, O, S e NR3 , em que:
Ri é selecionado de H , Ci_6-alquil, C3-6-cicloalquila, arila, arila-substituido, CN, OH , halogênio, CO2R4 e
R2 é selecionado de CN, OH , halogênio, CO2R4 e CONR4R5 ;
R3 é selecionado de H , Ci-6-alquila, C3-6-cicloalquil, arila, aril-substituido e heteroarila;
Ri e R5 são independentemente selecionados de H , Ci-6_ alquila, C3-6-cicloalquila, arila, aril-substituido e heteroarila; e
W é H ou halogênio.
Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
n é 1 ;
m é 0;
Z é selecionado de O , NH e -N ;
X é selecionado de CHRi , CR1R2, O , S e NR3 , em que:
Ri é selecionado de H , Ci-6-alquil, C3-6-cicloalquila, arila, arila-substituido, CN , OH , halogênio, CO2R4 e CONR4R5 ;
R2 é selecionado de CN , OH , halogênio, CO2 e CONR4R5 ;
R3 é selecionado de H , Ci-6-alquila, C3-6-cicloalquil, arila, aril-substituido e heteroarila;
R4 e R5 são independentemente selecionados de H , Ci_6- alquila, C3-6-cicloalquila, arila, aril-substituido ou heteroarila; e
W é H ou halogênio.
Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é flúor.
Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo constituído por:
l-{2- [3- ( 4-fluorofenil) -lfí-pirazol-4-il ] etil }piperidina;
1- {2- [3- (4-fluorofenil) -1, 2-oxazol-4-il ] etil}piperidina; l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il ] etí1 } -4- raetilpiperidina;
1- {2- [3- (4-fluorofenil) -1, 2-oxazol-4-il] etil } -4- metilpiperidina;
4-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il] etil }morfolina; 4- {2- [3- (4-fluorofenil) -1, 2-oxazol-4-il ] etil }morfolina; l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il] etil} -4- metilpiperazina;
l-etil-4-{2- [3- (4-fluorofenil) -lF-pirazol-4-il ] etil } piperazina;
4- (4-clorofenil) -l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4- il] etil }piperidin-4-ol;
4- (4-clorofenil) -l-{2- [3- (4-fluorofenil) -1, 2-oxazol-4- il ] etil }piperidin-4-ol ;
l-{2- [3- (4-fluorofenil) -1, 2-oxazol-4-il] etil} -4- fenilpiperidina-4-carboxilato de etila; e
l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il] etil} -4- fenilpiperidina-4-carboxilato de etila
4- (4-fluorofenil) -5- [2- (piperidin-l-il ) etil] pirimidina 4- (4-clorofenil) -l-{2- [4- (4-fluorofenil) pirimidin-5- il]etil}piperidin-4-ol.
Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser na forma de pró-drogas, polimorfos, hidratos, solvatos, tautômeros, isômeros individuais ou misturas de isômeros.
Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato das pró-drogas serem carbonatos, carbamatos, fosfatos, fosfonatos, glicosideos, sulfatos, sulfonatos, éteres ou ésteres.
Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser útil no tratamento e prevenção das dores aguda e crónica em seres humanos ou animais . 9- Composto de acordo com a reivindicação 8 , caracterizado pelo fato de que a dor aguda é neurogênica ou inflamatória .
10- Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dor crónica é neuropática do tipo hiperalgesia ou alodinia.
11- Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade efetiva de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
12- Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de compreender de 0,1% a 99% p/p de um composto de acordo com a reivindicação 1.
13- Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de ser administrada, a seres humanos ou animais, pelas vias oral, sublingual, nasal, retal, intragengival, intravenosa, intramuscular, intraarticular, subcutânea, inalatória, transdérmica, tópica, espinhal subaracnoide ou espinhal peridural. 14- Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de ser administrada preferencialmente pelas vias parenteral ou oral.
15- Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender uma reação de ciclo condensação intermolecular, de uma cetoenamina de fórmula (V) ou, alternativamente, ou um cetoenol de fórmula (VI) , onde e X são conforme definidos na Reivindicação 2, e Ra e Rb são independentemente Ci_6-alquila, com um nucleófilo ambidentado selecionado do grupo constituído por hidrato de hidrazina, cloridrato de hidroxilamina, azida de sódio, amidinas, guanidma, O-metilisoureia e S- metilisotiouréia .
Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender uma reação nucleofilica alifática bimolecular de um heteroareno de fórmula (X) com uma amina cíclica de 6 membros de fórmula (VIII) onde W, X, Y, Z e m são conforme definidos na reivindicação 2.
Processo de acordo com as reivindicações 15 ou 16, caracterizado pelo fato do solvente ser selecionado do grupo constituído por Ci-e-álcool, éter, cetona, glicol éter, hidrocarboneto aromático, amida, 1,2- dimetoxietano, acetonitrila, água e misturas destes.
Processo de acordo com as reivindicações 15 ou 16, caracterizado pelo fato do solvente ser metanol, etanol ou isopropanol.
Processo de acordo com as reivindicações 15 ou 16, caracterizado pelo fato da temperatura reacional estar em uma faixa entre 25 °C e a temperatura de refluxo do solvente empregado, preferivelmente entre 50 °C e a temperatura de refluxo do solvente empregado, mais preferivelmente é a temperatura de refluxo do solvente empregado .
Processo de acordo com as reivindicações 15 ou 16, caracterizado por utilizar um ácido ou uma base como catalisador, sendo a base selecionada do grupo constituído por trietilamina, diisopropilamina, piridina, bicarbonato de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, etóxido de sódio, metóxido de sódio e amideto de sódio; e sendo o ácido selecionado do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético e ácido p-toluenossulfônico . 21- Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender uma reação de aminação redutiva de Borch de um composto de fórmula (XIII) com um amina cíclica de 6 membros de fórmula (VIII) , onde W, X, Y, Z e m são conforme definidos na reivindicação 2, na presença de um agente redutor e de um solvente inerte.
22- Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por compreender uma reação de aminação redutiva de Borch de um composto de fórmula (XXV) com um amina cíclica de 6 membros de fórmula (VIII) , onde W, X, Y, Z e m são conforme definidos na reivindicação 3, na presença de um agente redutor e de um solvente inerte. 23- Processo de acordo com as reivindicações 21 e 22, caracterizado pelo fato do agente redutor ser selecionado do grupo constituído por triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de sódio, borana, paládio sobre carvão e uma fonte de hidrogénio.
24- Processo de acordo com as reivindicações 21 e 22, caracterizado pelo fato do solvente inerte ser selecionado do grupo constituído por hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno, xileno, hidrocarbonetos clorados, álcoois, éteres, glicol éteres, cetonas, amidas, nitrilas, sulfóxidos, nitro compostos, ésteres e misturas destes.
25- Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratar dores aguda e crónica em seres humanos e animais. Combinação caracterizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 e um ou mais compostos ativos selecionados do grupo constituído por antagonistas de receptor NMDA, anti-inflamatórios não esteroides, opióides, antipsicóticos, anticonvulsivantes, corticosteroides, anestésicos locais, antidepressivos, inibidores seletivos de recaptação de serotonina, inibidores seletivos de recaptação de norepinefrina e agonista alfa adrenérgico.
Método para tratar ou prevenir as dores aguda e crónica, caracterizado por compreender a etapa de administrar, a seres humanos ou animais necessitando do dito tratamento, uma quantidade efetiva de um composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesmo.
Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato das dores aguda e crónica serem causadas por condições ou doenças selecionadas do grupo que consiste de transtornos congénitos ou genéticos; traumas, cirurgias ou queimaduras; doença infecciosa e/ou parasitária; doença metabólica; inflamação; doença autoimune; intoxicações; alterações e doenças metabólicas; quadros neurodegenerativos e degenerativo; quadros disfuncionais; alterações psicológicas e neoplasias benignas e malignas, lesões osteoarticulares , musculares, lesões radicular, medular, lesões mecânicas por radiações, cirúrgicas, queimaduras térmicas, químicas ou elétricas; osteoartrite, artrite reumatóide; dor muscolo-esquelética, particularmente após trauma; odontalgia; cefaleia, enxaqueca; dor abdominal; dor do câncer; dor pós operatória; esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica; hérnia do disco intervertebral ; diabetes melitus, hipo ou hipertireodismo; dor decorrente de lesões por esforços repetitivos (LER) ; dor decorrente de transtornos congénitos ou genéticos; dor decorrente de hanseniase, herpes zoster, síndrome de imunodeficiência adquirida SIDA, dor docorrente de intoxicações por metais pesados; dor por deaferentação, dor central, dor de membro fantasma, causalgia, dor mielopática, síndrome complexa de dor regional, síndrome dolorosa miofascial, fibromialgia, dor de coto de amputação, distrofia simpática reflexa, neuralgia pós-herpética, mononeuropatia diabética, neuropatia isquêmica, poliarterite nodosa, dor pós-radioterapia, polineuropatias , mononeurites múltiplas, mielopatias infecciosas e neurodegenerativas, neuropatias tóxicas, vasculites e siringomielia .
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