[go: up one dir, main page]

WO2014045386A1 - 蛍光センサ - Google Patents

蛍光センサ Download PDF

Info

Publication number
WO2014045386A1
WO2014045386A1 PCT/JP2012/074177 JP2012074177W WO2014045386A1 WO 2014045386 A1 WO2014045386 A1 WO 2014045386A1 JP 2012074177 W JP2012074177 W JP 2012074177W WO 2014045386 A1 WO2014045386 A1 WO 2014045386A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
sensor
fluorescence
indicator
light
fluorescent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2012/074177
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
亮 太田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Terumo Corp
Original Assignee
Terumo Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Terumo Corp filed Critical Terumo Corp
Priority to PCT/JP2012/074177 priority Critical patent/WO2014045386A1/ja
Publication of WO2014045386A1 publication Critical patent/WO2014045386A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A61B5/1459—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters invasive, e.g. introduced into the body by a catheter
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
    • A61B5/0071—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by measuring fluorescence emission
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue
    • A61B5/1468—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means
    • A61B5/1473—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means invasive, e.g. introduced into the body by a catheter
    • A61B5/14735—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means invasive, e.g. introduced into the body by a catheter comprising an immobilised reagent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/68—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient
    • A61B5/6846—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive
    • A61B5/6847—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive mounted on an invasive device
    • A61B5/6848—Needles
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"
    • G01N2021/6439—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes" with indicators, stains, dyes, tags, labels, marks

Definitions

  • the present invention relates to a fluorescence sensor for measuring the concentration of an analyte in a solution, and more particularly to a fluorescence sensor having an indicator made of an analyte and a hydrogel that generates fluorescence by excitation light.
  • a fluorometer that measures the analyte concentration by injecting a solution to be measured containing a fluorescent dye and an analyte into a transparent container, irradiating excitation light, and measuring the fluorescence intensity from the fluorescent dye is known.
  • the fluorescent dye changes its property due to the presence of the analyte, and generates fluorescence having an intensity corresponding to the analyte concentration when receiving excitation light.
  • a small-sized fluorometer has a light source, a photodetector, and an indicator containing a fluorescent dye.
  • the excitation light from a light source is irradiated to the indicator in which the analyte in a to-be-measured solution can go in and out, and the photodetector receives the fluorescence which an indicator produces.
  • the photodetector is a photoelectric conversion element and outputs an electrical signal corresponding to the received light intensity.
  • the analyte concentration in the solution is calculated based on the electrical signal from the photodetector.
  • microfluorometer manufactured using semiconductor manufacturing technology and MEMS technology.
  • the microfluorometer is referred to as “fluorescence sensor”.
  • the fluorescent sensor 104 shown in FIGS. 1 and 2 is disclosed in International Publication No. 2010/119916.
  • the sensor unit 110 which is a main functional unit of the fluorescence sensor 104 includes a silicon substrate 111 on which a photoelectric conversion element 112 is formed, a transparent intermediate layer 113, a filter layer 114, a light emitting element 115, a transparent protective layer 116, An indicator 117 and a light shielding layer 118 are provided.
  • the analyte 9 passes through the light shielding layer 118 and enters the indicator 117.
  • the filter layer 114 of the fluorescence sensor 104 blocks excitation light and transmits fluorescence. Further, the light emitting element 115 transmits fluorescence.
  • the indicator 117 In the fluorescence sensor 104, when the excitation light E generated by the light emitting element 115 enters the indicator 117, the indicator 117 generates fluorescence F corresponding to the analyte concentration.
  • a part of the fluorescence F generated by the indicator 117 passes through only the light emitting element 115 and the filter layer 114 or the filter layer 114, enters the photoelectric conversion element 112, and is photoelectrically converted.
  • the excitation light E emitted from the light emitting element 115 in the direction of the photoelectric conversion element 112 (downward) is attenuated by the filter layer 114 to a level that causes no problem in measurement as compared with the fluorescence intensity.
  • the fluorescent sensor 104 has a simple configuration and can be easily downsized.
  • An object of the present invention is to provide a fluorescent sensor with high detection sensitivity.
  • the fluorescent sensor of the embodiment receives an excitation light and generates an intensity of fluorescence according to the concentration of the analyte, and converts the fluorescence disposed below and on the side of the indicator into an electrical signal.
  • a photoelectric conversion element having an opening; a light emitting element that is disposed below the photoelectric conversion element and irradiates the indicator with the excitation light through the opening; and a light shielding layer that covers an upper surface of the indicator .
  • FIG. 5 is a cross-sectional view of the sensor portion of the fluorescent sensor according to the first embodiment, taken along line VV in FIG. 4. It is a top view of the recessed part of the fluorescence sensor of 1st Embodiment. It is sectional drawing of the sensor part for demonstrating the manufacturing method of the fluorescence sensor of 1st Embodiment.
  • the sensor system 1 includes a fluorescent sensor 4, a main body 2, and a receiver 3 that receives and stores a signal from the main body 2. Transmission / reception of signals between the main body 2 and the receiver 3 is performed wirelessly or by wire.
  • the fluorescent sensor 4 includes a needle portion 7 that is punctured by a subject and a connector portion 8 that is joined to the rear end portion of the needle portion 7.
  • the needle part 7 has an elongated needle body part 6 and a needle tip part 5 including a sensor part 10 which is a main function part. Needle tip 5, needle body 6, and connector 8 may be integrally formed of the same material, or may be separately produced and joined.
  • the connector part 8 is detachably fitted to the fitting part 2A of the main body part 2.
  • the plurality of wirings 60 extending from the sensor unit 10 of the fluorescent sensor 4 are electrically connected to the main body unit 2 when the connector unit 8 is mechanically fitted to the fitting unit 2A of the main body unit 2. .
  • the fluorescent sensor 4 is a needle type sensor that can continuously measure the analyte concentration for a predetermined period, for example, one week after the sensor unit 10 is inserted into the body. However, the collected body fluid or the body fluid circulating through the body via the flow path outside the body may be brought into contact with the sensor unit 10 outside the body without inserting the sensor unit 10 into the body.
  • the main body unit 2 includes a control unit 2B that performs driving and control of the sensor unit 10, and a calculation unit 2C that processes a signal output from the sensor unit 10. Note that at least one of the control unit 2B and the calculation unit 2C may be disposed on the connector unit 8 of the fluorescent sensor 4 or the receiver 3.
  • the main body 2 further includes a wireless antenna for transmitting / receiving a wireless signal to / from the receiver 3, a battery, and the like.
  • the main body 2 has a signal line instead of a wireless antenna.
  • the receiver 3 may not be provided when the main body 2 includes a memory unit having a necessary capacity.
  • the fluorescence sensor 4 of the first embodiment detects glucose in the body fluid of the subject.
  • the sensor unit 10 includes a substrate unit 40, an indicator 17, a light emitting element 15, a light shielding layer 18, and a light leakage prevention unit 19.
  • the indicator 17 When the indicator 17 receives the excitation light from the light emitting element 15, the indicator 17 generates fluorescence having an intensity corresponding to the concentration of the analyte that has entered through the light shielding layer 18.
  • a bottomed recess 40XA is formed in the first main surface 40SA of the substrate portion 40, and a through hole 40XB is formed on the bottom surface of the recess 40XA so as to be inserted into the second main surface 40SB.
  • the substrate portion 40 is formed with a recess 40XA having a part of the through hole 40XB.
  • the indicator 17 is disposed in the recess 40XA.
  • the light emitting element 15 is mounted on the second main surface 40SB so as to cover a region immediately below the opening of the through hole 40XB.
  • the light shielding layer 18 is disposed so as to cover the opening of the recess 40XA of the first main surface 40SA.
  • the light leakage prevention unit 19 is disposed so as to cover the light emitting element 15.
  • the light receiving part 12T of the PD element 12 which is a photoelectric conversion element for converting fluorescence into an electric signal is disposed below and on the side of the indicator 17, in other words, on the wall surface and bottom surface of the recess 40XA.
  • the PD element 12 includes a light receiving part 12T and a low-resistance region 12H having a high conductivity in which impurities are partially introduced.
  • the light receiving part 12T is referred to as a PD element 12.
  • the PD element 12 (12T) has an opening 12X because the PD element 12 (12T) is not disposed in the opening on the bottom surface of the recess 40XA, that is, the through hole 40XB.
  • the light emitting element 15 is disposed below the PD element 12 and irradiates the indicator 17 with excitation light through the opening 12X of the PD element 12.
  • a filter 14 that transmits fluorescence and blocks excitation light covers the wall surfaces of the PD element 12 and the through hole 40XB.
  • the filter 14 also covers a region irradiated with excitation light on the second main surface 40SB of the substrate unit 40.
  • the filter 14 blocks excitation light having a wavelength of 375 nm, for example, but transmits fluorescence having a wavelength of 460 nm.
  • the second main surface 40SB of the substrate unit 40 includes a wiring 51 for supplying a driving signal, which is connected to the external electrode 15T of the light emitting element 15, and wirings 61 and 62 for transmitting a detection signal of the PD element 12.
  • a wiring 60 is provided.
  • the electrical connection portion between the wiring 51 and the external electrode 15T of the light emitting element 15 is sealed with the resin 13.
  • a transparent resin 13 such as a silicone resin or a transparent amorphous fluororesin is also filled in the through hole 40XB.
  • the indicator 17 is made of a hydrogel having a fluorescent dye that generates fluorescence having a wavelength longer than that of the excitation light by the analyte 9 and the excitation light. That is, the indicator 17 is composed of a hydrogel that contains a fluorescent dye that emits light of a light amount corresponding to the analyte concentration in the sample and that allows good transmission of excitation light and fluorescence.
  • the indicator 17 may be the analyte 9 itself that does not contain a fluorescent dye and the fluorescent dye that generates fluorescence exists in the solution.
  • Hydrogel is water such as acrylic hydrogel prepared by polymerizing monomers such as polysaccharides such as methylcellulose or dextran, acrylamide, methylolacrylamide, hydroxyethyl acrylate, or urethane hydrogel prepared from polyethylene glycol and diisocyanate. It is formed by encapsulating a fluorescent dye in a material that is easy to contain.
  • phenylboronic acid derivatives having a fluorescent residue are suitable as fluorescent dyes.
  • the fluorescent dye is prevented from detaching from the sensor by using a high molecular weight material or chemically fixing to a hydrogel.
  • an indicator is produced by polymerizing a phosphoric acid buffer containing a fluorescent dye, a gel skeleton-forming material, and a polymerization initiator in a nitrogen atmosphere for 1 hour and polymerizing.
  • a fluorescent dye 9,10-bis [N- [2- (5,5-dimethylborinan-2-yl) benzyl] -N- [6 ′-[(acryloyl polyethylene glycol-3400) carbonylamino ] -N-hexylamino] methyl] -2-acetylanthracene (F-PEG-AAm), acrylamide as the gel skeleton-forming material, sodium peroxodisulfate and N, N, N ′ as the polymerization initiator N'-tetramethylethylenediamine is used.
  • an element that transmits fluorescence is selected from light emitting elements that emit desired excitation light, such as an LED element, an organic EL element, an inorganic EL element, or a laser diode element.
  • the light-emitting element 15 is preferably an LED element from the viewpoints of fluorescence transmittance, light generation efficiency, wide wavelength selectivity of excitation light, and generation of a small amount of light other than the wavelength having excitation action. . Furthermore, among LED elements, an ultraviolet LED element made of a gallium nitride compound semiconductor formed on a sapphire substrate is particularly preferable.
  • the light shielding layer 18 prevents the excitation light E and the fluorescence F from leaking to the outside of the sensor unit 10, and at the same time prevents outside light from entering the inside of the sensor unit 10. Further, the light shielding layer 18 has biocompatibility and is hydrophilic so as not to prevent passage of body fluid containing the analyte 9.
  • a composite material is used in which hydrogel used for the indicator 17 is mixed with fine particles that do not transmit light such as carbon black or carbon nanotubes.
  • the substrate portion 40 is made of a resin material such as silicon, glass or metal having a Young's modulus of several tens to several hundreds of GPa, or polypropylene or polystyrene having a Young's modulus of about 1 GPa to 5 GPa.
  • the light leakage prevention unit 19 has a function similar to that of the light shielding layer 18, but does not need analyte permeability.
  • Fluorescent sensors 4 may be manufactured one by one, but it is preferable to manufacture a large number of sensors in a batch as a wafer process.
  • a silicon wafer 40W having an area capable of producing a plurality of elements is prepared.
  • a low resistance region 12H having high conductivity is formed by partially introducing impurities at a predetermined position of the second main surface 40SB of the silicon wafer 40W, and a connection portion 12L to be connected to the light receiving portion 12T later is formed. Is done.
  • insulating layers 41 (41A, 41B) made of, for example, silicon oxide are formed on the first main surface 40SA and the second main surface 40SB.
  • a rectangular opening 41XA is formed in the insulating layer 41A of the first main surface 40SA, and a rectangular opening 41XB is formed in the insulating layer 41B of the second main surface 40SB.
  • the recess 40XA is formed using the insulating layer 41A (opening 41XA) of the first main surface 40SA as an etching mask.
  • a wet etching method using a tetramethylammonium hydroxide (TMAH) aqueous solution, a potassium hydroxide (KOH) aqueous solution or the like, or a dry method such as reactive ion etching (RIE) or chemical dry etching (CDE) is used.
  • TMAH tetramethylammonium hydroxide
  • KOH potassium hydroxide
  • CDE chemical dry etching
  • the PD element 12 (light receiving portion 12D) is formed on the wall surface and bottom surface of the recess 40XA. That is, impurity implantation is performed.
  • impurity implantation is performed after the silicon layer is formed on the wall surface and bottom surface of the recess 40XA.
  • the through hole 40XB is formed using the insulating layer 41B of the second main surface 40SB as an etching mask. Etching is performed in the same manner as the formation of the recess 40XA.
  • the shapes of the openings 41XA and 41XB that is, the opening shape of the recess 40XA and the opening shape of the through hole 40XB may be circular, elliptical, or polygonal.
  • the filter 14 is formed so as to cover the PD element 12 and the second main surface 40SB.
  • the filter 14 may be a multiple interference filter, but is preferably a light absorption filter, for example, a single layer made of silicon, silicon carbide, silicon oxide, silicon nitride, or an organic material, or the single layer It is a multilayer layer formed by laminating.
  • wiring 60 (51, 61, 62) is disposed on the second main surface 40SB.
  • the low resistance region 12H and the connection portion 12L of the PD element 12 are connected to the wirings 61 and 62 through contact holes formed in the insulating layer 41B and the filter 14.
  • the resin 13 is filled in the through hole 40XB, and the electrode 15T of the light emitting element 15 is connected to the wiring 51, whereby the light emitting element 15 is mounted on the second main surface 40SB.
  • the indicator 17 is arrange
  • a phosphoric acid buffer containing a fluorescent dye, a gel skeleton-forming material, and a polymerization initiator is filled in the recess 40XA, the opening of the recess 40XA is covered with the light shielding layer 18, and then the polymerization reaction is advanced to produce the indicator 17. May be. Moreover, you may arrange
  • the resin 13 only seals the connection portion of the light emitting element 15, and the inside of the through hole 40XB may be hollow. In this case, the resin 13 does not need to be transparent.
  • the light leakage prevention unit 19 may be the same material as the light shielding layer 18, or may be an organic resin mixed with carbon black, a metal, or a multilayer film or a composite film made of these materials.
  • the reflection light that reflects the excitation light emitted from the bottom surface and the wall surface of the light emitting element 15 upward, that is, toward the indicator 17 is used. It is also possible to give this function.
  • the light leakage prevention unit 19 may be disposed on the outer surface of the sensor unit 10 such as the entire lower surface of the substrate unit 40, the wall surface, and the upper surface not covered with the light shielding layer 18.
  • the light emitting element 15 emits pulsed excitation light having a center wavelength of around 375 nm at an interval of once every 30 seconds, for example.
  • the current of the drive signal to the light emitting element 15 is 1 mA to 100 mA
  • the light emission pulse width is 1 ms to 100 ms.
  • the excitation light E generated by the light emitting element 15 to which the drive signal is supplied via the wiring 51 enters the indicator 17 through the through hole 40XB and the opening 12X of the PD element 12.
  • the indicator 17 generates fluorescence F having a longer wavelength, for example, a wavelength of 460 nm with respect to the excitation light E having a wavelength of 375 nm.
  • the fluorescence F1 emitted downward from the indicator 17 is received by the PD element 12 on the bottom surface of the recess 40XA, and the fluorescence F2 emitted laterally from the indicator 17 is received by the PD element 12 on the wall surface of the recess 40XA and detected.
  • a signal is transmitted via the wiring 61.
  • the calculation unit 2C of the main body unit 2 performs calculation processing based on the detection signal, that is, the current caused by the photogenerated charge from the PD element 12 or the voltage caused by the accumulated photogenerated charge. Calculate the amount of light.
  • Fluorescence sensor 4 has high fluorescence light receiving efficiency and high detection sensitivity because PD element 12 receives fluorescence F1 and fluorescence F2.
  • the fluorescent sensor 4 is formed with a PD element that detects a background detection signal that is not affected by the excitation light E and the fluorescence F, a PD element that detects the intensity of the excitation light E is formed, and the temperature is detected.
  • An element to be formed may be formed.
  • the fluorescence sensor 4A of the second embodiment will be described. Since the fluorescence sensor 4A is similar to the fluorescence sensor 4B and the like, the same components are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • the transparent layer 23 becomes a recess (via hole) on the bottom surface.
  • the transparent layer 23 made of silicon oxide is disposed on the PD element 12 using the CVD method or the like after the formation of the recess 40XA and before the formation of the through hole 40XB.
  • the material of the transparent layer 23 may be, for example, silicon nitride as long as it has a high excitation light transmittance.
  • the BOX layer can be the transparent layer 23. That is, the through via formed in the substrate layer can be the recess 40XA, and the through via formed in the SOI layer can be the through hole 40XB.
  • the resin 13 only seals the connection portion of the light emitting element 15, and the through hole 40XB is hollow.
  • Body fluid enters the recess 40XA in which the indicator 17 is disposed.
  • the bottom surface of the recess 40XA is sealed with the transparent layer 23. For this reason, there is no possibility that the body fluid or the like affects the electric components such as the wiring 60 disposed on the second main surface 40SB.
  • Fluorescent sensor 4A has the effect of fluorescent sensor 4 and is more reliable.
  • fluorescent sensors 4B and 4C according to modified examples of the embodiment will be described. Since the fluorescence sensors 4B and 4C are similar to the fluorescence sensor 4 and the like, the same components are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • FIG. 10 shows the arrangement of the through holes 40XB formed in the bottom surface of the recess 40XA, as in FIG. That is, in the fluorescent sensor 4B of the first modification, a plurality of through holes 40XB1 to 40XB3 are formed on the bottom surface. A plurality of openings 12X1 to 12X3 are formed in the PD element corresponding to the through holes 40XB1 to 40XB3.
  • the indicator 17 in the vicinity of the region directly above the through hole is irradiated with relatively strong excitation light.
  • excitation light with a more uniform intensity distribution is incident on the indicator 17, so that there is a possibility that the detection sensitivity may be lowered or deterioration with time may be accelerated. Absent.
  • the planar shape of the through holes 40XB1 to 40XB3 is not limited to a quadrangle, and may be a polygon such as a hexagon or an ellipse, or a shape such as a combination thereof. . Moreover, you may combine the through-hole from which a magnitude
  • the LED 15 has an in-plane distribution of emission intensity
  • the distribution is corrected by the opening area, shape and arrangement of the plurality of through holes, and the intensity distribution of the excitation light incident on the indicator 17 is further averaged. it can.
  • the fluorescence sensor 4 ⁇ / b> C according to the second modification includes a light scattering unit 26 that scatters excitation light irradiated on the indicator 17.
  • the light scattering portion 26 disposed in the through hole 40XB has a concave lens shape.
  • the light scattering portion 26 can be formed by utilizing a meniscus phenomenon due to surface tension with the wall surface of the through hole 40XB when a transparent resin such as liquid silicone or an inorganic glass such as SOG is disposed inside the through hole 40XB.
  • Excitation light from the LED 15 is scattered by the light scattering unit 26, and the intensity distribution of the excitation light incident on the indicator 17 is averaged. That is, the intensity of the excitation light in the indicator 17 increases in the region away from the opening 12X, the fluorescence intensity emitted from the indicator in that region increases, and the excitation light intensity in the region immediately above the opening 12X decreases.
  • a light scattering layer made of a transparent material in which metal particles are dispersed may be disposed in the opening 12X.
  • the fluorescence sensor 4C having the light scattering part 26 that averages the in-plane distribution of the excitation light intensity has higher detection sensitivity and less sensitivity reduction due to deterioration with time, in addition to the effects of the fluorescence sensor 4 and the like.
  • a sensor that detects saccharides such as glucose has been described as an example.
  • a fluorescent sensor can be used in various applications such as an enzyme sensor, a pH sensor, an immunosensor, or a microorganism sensor by selecting a fluorescent dye. Yes.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)

Description

蛍光センサ
　本発明は、溶液中のアナライトの濃度を計測する蛍光センサに関し、特に、アナライト及び励起光により蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータを具備する蛍光センサに関する。
　溶液中のアナライトすなわち被計測物質の濃度を測定するための様々な分析装置が開発されている。例えば、蛍光色素とアナライトとを含む被計測溶液とを透明容器に注入し、励起光を照射し蛍光色素からの蛍光強度を計測することによりアナライト濃度を計測する蛍光光度計が知られている。蛍光色素は、アナライトの存在によって性質が変化し励起光を受光するとアナライト濃度に対応した強度の蛍光を発生する。
　小型の蛍光光度計は、光源と光検出器と蛍光色素を含有したインジケータとを有している。そして、被計測溶液中のアナライトが出入り自在なインジケータに光源からの励起光を照射し、インジケータが発生する蛍光を光検出器が受光する。光検出器は光電変換素子であり、受光強度に応じた電気信号を出力する。光検出器からの電気信号をもとに溶液中のアナライト濃度が算出される。
　微量試料中のアナライトを計測するために、半導体製造技術及びＭＥＭＳ技術を用いて作製される微小蛍光光度計が提案されている。以下、微小蛍光光度計のことを「蛍光センサ」という。
　図１及び図２に示す蛍光センサ１０４が国際公開第２０１０／１１９９１６号パンフレットに開示されている。蛍光センサ１０４の主機能部であるセンサ部１１０は、光電変換素子１１２が形成されているシリコン基板１１１と、透明中間層１１３と、フィルタ層１１４と、発光素子１１５と、透明保護層１１６と、インジケータ１１７と、遮光層１１８と、を有する。アナライト９は、遮光層１１８を通過して、インジケータ１１７に進入する。蛍光センサ１０４のフィルタ層１１４は励起光を遮断し蛍光を透過する。更に、発光素子１１５は蛍光を透過する。
　蛍光センサ１０４では、発光素子１１５が発生した励起光Ｅがインジケータ１１７に入射すると、インジケータ１１７はアナライト濃度に応じた蛍光Ｆを発生する。
　インジケータ１１７が発生した蛍光Ｆの一部は、発光素子１１５及びフィルタ層１１４、又はフィルタ層１１４だけを通過し、光電変換素子１１２に入射し光電変換される。なお、発光素子１１５が光電変換素子１１２の方向（下方向）出射した励起光Ｅは、フィルタ層１１４により蛍光強度と比較して計測上問題ないレベルまで減光される。蛍光センサ１０４は、構成が単純で小型化が容易である。
　しかし、蛍光センサ１０４は光電変換素子１１２が発光素子１１５の下面にあるため、光電変換素子１１２による蛍光Ｆの受光効率が良いとはいえない。このため、より検出感度が高い蛍光センサが求められていた。
　本発明は、検出感度が高い蛍光センサを提供することを目的とする。
　実施形態の蛍光センサは、励起光を受光してアナライトの濃度に応じた強度の蛍光を発生するインジケータと、前記インジケータの下方及び側方に配設された、前記蛍光を電気信号に変換する、開口のある光電変換素子と、前記光電変換素子の下方に配設され、前記開口を介して前記インジケータに前記励起光を照射する発光素子と、前記インジケータの上面を覆う遮光層と、を有する。
従来の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。 従来の蛍光センサの構造を示した分解図である。 第１実施形態のセンサシステムの構成図である。 第１実施形態の蛍光センサの先端部の斜視図である。 第１実施形態の蛍光センサのセンサ部の、図４のＶ－Ｖ線に沿った断面図である。 第１実施形態の蛍光センサの凹部の上面図である。 第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するためのセンサ部の断面図である。 第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するためのセンサ部の断面図である。 第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するためのセンサ部の断面図である。 第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するためのセンサ部の断面図である。 第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するためのセンサ部の断面図である。 第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するためのセンサ部の断面図である。 第１実施形態の蛍光センサの製造方法を説明するためのセンサ部の断面図である。 第１実施形態の蛍光センサの構成を説明するためのセンサ部の模式図である。 第２実施形態の蛍光センサのセンサ部の断面図である。 変形例１の蛍光センサの凹部の上面図である。 変形例２の蛍光センサのセンサ部の断面図である。
　＜第１実施形態＞
　本発明の第１実施形態の蛍光センサ４を含むセンサシステム１について説明する。図３に示すように、センサシステム１は、蛍光センサ４と、本体部２と、本体部２からの信号を受信し記憶するレシーバー３と、を有する。本体部２とレシーバー３との間の信号の送受信は無線又は有線で行われる。
　蛍光センサ４は、被検体に穿刺される針部７と、針部７の後端部と接合されたコネクタ部８と、からなる。針部７は、細長い針本体部６と、主要機能部であるセンサ部１０を含む針先端部５と、を有する。針先端部５、針本体部６、コネクタ部８は、同一材料により一体形成されていてもよいし、別々に作製され接合されていてもよい。
　コネクタ部８は、本体部２の嵌合部２Ａと着脱自在に嵌合する。蛍光センサ４のセンサ部１０から延設された複数の配線６０は、コネクタ部８が本体部２の嵌合部２Ａと機械的に嵌合することにより、本体部２と電気的に接続される。
　蛍光センサ４は、センサ部１０を体内に挿入後、所定期間、例えば、１週間、継続してアナライト濃度を測定可能な針型センサである。しかし、センサ部１０を体内に挿入しないで、採取した体液、又は体外の流路を介して体内と循環する体液を、体外においてセンサ部１０と接触させてもよい。
　本体部２は、センサ部１０の駆動及び制御などを行う制御部２Ｂと、センサ部１０から出力された信号を処理する演算部２Ｃと、を有する。なお、制御部２Ｂ又は演算部２Ｃの少なくともいずれかが、蛍光センサ４のコネクタ部８等に配設されていてもよいし、レシーバー３に配設されていてもよい。
　図示しないが、本体部２は、レシーバー３との間で無線信号を送受信するための無線アンテナと、電池等と、を更に有する。レシーバー３との間の信号を有線にて送受信する場合には、本体部２は無線アンテナに代えて信号線を有する。なお、本体部２が必要な容量のメモリ部を有する場合にはレシーバー３はなくてもよい。
＜蛍光センサの構造＞
　次に、図４～図６を用いて、蛍光センサ４の主要機能部であるセンサ部１０の構造について説明する。なお、図は、いずれも説明のための模式図であり、縦横の寸法比等は実際とは異なっており、一部の構成要素を図示しない場合もある。また、図に示すＺ軸方向を上方向という。
　第１実施形態の蛍光センサ４は、被検体の体液中のグルコースを検出する。図４及び図５に示すように、センサ部１０は、基板部４０と、インジケータ１７と、発光素子１５と、遮光層１８と、漏光防止部１９と、を有する。
　インジケータ１７は、発光素子１５からの励起光を受光すると、遮光層１８を介して進入したアナライトの濃度に応じた強度の蛍光を発生する。
　基板部４０の第１の主面４０ＳＡには、有底の凹部４０ＸＡが形成され、更に凹部４０ＸＡの底面に第２の主面４０ＳＢに挿通する貫通孔４０ＸＢが形成されている。言い換えれば、基板部４０には一部が貫通孔４０ＸＢの凹部４０ＸＡが形成されている。
　インジケータ１７は、凹部４０ＸＡに配設されている。発光素子１５は貫通孔４０ＸＢの開口の直下領域を覆うように、第２の主面４０ＳＢに実装されている。遮光層１８は第１の主面４０ＳＡの凹部４０ＸＡの開口を覆うように配設されている。漏光防止部１９は発光素子１５を覆うように配設されている。
　インジケータ１７の下方及び側方、言い換えれば、凹部４０ＸＡの壁面及び底面には、蛍光を電気信号に変換する光電変換素子であるＰＤ素子１２の受光部１２Ｔが配設されている。なお、ＰＤ素子１２は受光部１２Ｔと部分的に不純物を導入した導電率の高い低抵抗領域１２Ｈとから構成されているが、以下、受光部１２Ｔを、ＰＤ素子１２という。図６等に示すように、凹部４０ＸＡの底面の開口、すなわち、貫通孔４０ＸＢにはＰＤ素子１２（１２Ｔ）配設されていないため、ＰＤ素子１２（１２Ｔ）には開口１２Ｘがある。
　発光素子１５は、ＰＤ素子１２の下方に配設され、ＰＤ素子１２の開口１２Ｘを介してインジケータ１７に励起光を照射する。
　励起光の入射を防止し信号のＳ／Ｎ比を改善するために、蛍光を透過し励起光を遮るフィルタ１４がＰＤ素子１２及び貫通孔４０ＸＢの壁面を覆っている。なお、ＰＤ素子１２の検出信号のノイズ低減のため、フィルタ１４は、基板部４０の第２の主面４０ＳＢの励起光が照射される領域も覆っていることが好ましい。フィルタ１４は、例えば波長３７５ｎｍの励起光を遮断するが、波長４６０ｎｍの蛍光は透過する。
　基板部４０の第２の主面４０ＳＢには、発光素子１５の外部電極１５Ｔと接続される、駆動信号を供給する配線５１と、ＰＤ素子１２の検出信号を伝送する配線６１、６２とからなる配線６０が配設されている。配線５１と発光素子１５の外部電極１５Ｔとの電気接続部は樹脂１３で封止されている。蛍光センサ４では、シリコーン樹脂又は透明非晶性フッ素樹脂等の透明な樹脂１３が貫通孔４０ＸＢにも充填されている。
　インジケータ１７は、アナライト９及び励起光により、励起光よりも長波長の蛍光を発生する蛍光色素を有するハイドロゲルからなる。すなわちインジケータ１７は、試料中のアナライト濃度に応じた光量の蛍光を発生する蛍光色素が含まれる、励起光及び蛍光が良好に透過するハイドロゲルから構成されている。なお、インジケータ１７が蛍光色素を含まず、蛍光を発生する蛍光色素が溶液中に存在するアナライト９そのものでもよい。
　ハイドロゲルは、メチルセルロース若しくはデキストラン等の多糖類、アクリルアミド、メチロールアクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリレート等のモノマーを重合して作製するアクリル系ハイドロゲル、又はポリエチレングリコールとジイソシアネートから作製するウレタン系ハイドロゲル等の水を含みやすい材料に蛍光色素を内包することにより形成されている。
　一方、蛍光色素としては、グルコース等の糖類を測定する場合には、蛍光残基を有するフェニルボロン酸誘導体等が適している。蛍光色素は、高分子量材料としたり、又は、ハイドロゲルに化学的に固定したりすることにより、センサ外に離脱することが防止されている。
　例えば、蛍光色素と、ゲル骨格形成材と、重合開始剤と、を含むリン酸緩衝液を、窒素雰囲気下で１時間放置し、重合することにより、インジケータは作製される。例えば、蛍光色素としては、９、１０－ビス［Ｎ－［２－（５，５－ジメチルボリナン－２－イル）ベンジル］－Ｎ－［６‘－［（アクリロイルポリエチレングリコール－３４００）カルボニルアミノ］－ｎ－ヘキシルアミノ］メチル］－２－アセチルアントラセン（Ｆ－ＰＥＧ－ＡＡｍ）を、ゲル骨格形成材としては、アクリルアミドを、重合開始剤としては、ペルオキソ二硫酸ナトリウム及びＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ‘－テトラメチルエチレンジアミンを用いる。
　発光素子１５としては、ＬＥＤ素子、有機ＥＬ素子、無機ＥＬ素子、又はレーザーダイオード素子等の所望の励起光を発光する発光素子の中から、蛍光を透過する素子が選択される。
　そして、発光素子１５としては、蛍光透過率、光発生効率、励起光の波長選択性の広さ、及び励起作用のある波長以外の光を僅かしか発生しないこと等の観点から、ＬＥＤ素子が好ましい。更にＬＥＤ素子の中でも、サファイア基板上に形成された窒化ガリウム系化合物半導体よりなる紫外ＬＥＤ素子が、特に好ましい。
　遮光層１８は、励起光Ｅ及び蛍光Ｆがセンサ部１０の外部へ漏光するのを防止すると同時に、外光がセンサ部１０の内部に進入することを防止する。また、遮光層１８は、生体適合性を有するとともに、アナライト９を含む体液の通過を妨げないように親水性である。遮光層１８には、例えばインジケータ１７に用いるハイドロゲルにカーボンブラックもしくはカーボンナノチューブなど光を通さない微粒子を混合した複合材料を用いる。
　基板部４０には、ヤング率が数十ＧＰａから数百ＧＰａのシリコン、ガラス若しくは金属等、又は、ヤング率が１ＧＰａ～５ＧＰａの程度のポリプロピレン若しくはポリスチレン等の樹脂材料を用いる。漏光防止部１９は遮光層１８と類似した機能を有するが、アナライト透過性は必要ない。
＜蛍光センサの製造方法＞
　次に、図７Ａ～図７Ｇを用いて、蛍光センサ４の製造方法について説明する。
　蛍光センサ４は、１個毎に製造してもよいが、ウエハプロセスとして一括して多数のセンサを製造することが好ましい。
　図７Ａに示すように、複数の素子が作製可能な面積を有するシリコンウエハ４０Ｗが準備される。シリコンウエハ４０Ｗの第２の主面４０ＳＢの所定位置に、部分的に不純物が導入されて導電率の高い低抵抗領域１２Ｈが形成されるとともに、後に受光部１２Ｔと接続される接続部１２Ｌが形成される。そして、第１の主面４０ＳＡ及び第２の主面４０ＳＢに、例えば酸化シリコンからなる絶縁層４１（４１Ａ、４１Ｂ）が形成される。
　そして、第１の主面４０ＳＡの絶縁層４１Ａに矩形の開口４１ＸＡが、第２の主面４０ＳＢの絶縁層４１Ｂに矩形の開口４１ＸＢが、形成される。
　図７Ｂに示すように、第１の主面４０ＳＡの絶縁層４１Ａ（開口４１ＸＡ）をエッチングマスクとして、凹部４０ＸＡが形成される。エッチング法としては、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＨ）水溶液、水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液などを用いるウエットエッチング法、又は、反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）、若しくは、ケミカルドライエッチング（ＣＤＥ）などのドライエッチング法を用いる。
　図７Ｃに示すように、凹部４０ＸＡの壁面及び底面に、ＰＤ素子１２（受光部１２Ｄ）が形成される。すなわち、不純物注入が行われる。基体として半導体を用いない場合には、凹部４０ＸＡの壁面及び底面に、シリコン層が形成された後に、不純物注入が行われる。
　図７Ｄに示すように、第２の主面４０ＳＢの絶縁層４１Ｂをエッチングマスクとして、貫通孔４０ＸＢが形成される。エッチングは凹部４０ＸＡの形成と同様の方法で行われる。
　なお、開口４１ＸＡ、４１ＸＢの形状、すなわち、凹部４０ＸＡの開口形状及び貫通孔４０ＸＢの開口形状は、円形、楕円形、又は多角形等でもよい。
　図７Ｅに示すように、ＰＤ素子１２及び第２の主面４０ＳＢを覆うように、フィルタ１４が成膜される。
　フィルタ１４は、多重干渉型フィルタでもよいが、好ましくは、光吸収型フィルタであり、例えばシリコン、炭化シリコン、酸化シリコン、窒化シリコン、若しくは有機材料等からなる単層層、又は、前記単層層を積層してなる多層層である。
　図７Ｆに示すように、第２の主面４０ＳＢに、配線６０（５１、６１、６２）が配設される。ＰＤ素子１２の低抵抗領域１２Ｈ及び接続部１２Ｌは、絶縁層４１Ｂ及びフィルタ１４に形成したコンタクトホールを介して配線６１、６２と接続される。
　図７Ｇに示すように、樹脂１３が貫通孔４０ＸＢに充填され、発光素子１５の電極１５Ｔが配線５１と接続されることで、発光素子１５が第２の主面４０ＳＢに実装される。そして、凹部４０ＸＡにインジケータ１７が配設され、遮光層１８により凹部４０ＸＡの開口が覆われる。
　蛍光色素と、ゲル骨格形成材と、重合開始剤と、を含むリン酸緩衝液を凹部４０ＸＡに充填し凹部４０ＸＡの開口を遮光層１８により覆った後に、重合反応を進行させてインジケータ１７を作製してもよい。また、乾燥し体積が小さくなっているインジケータ１７を凹部４０ＸＡに配設してもよい。
　なお、樹脂１３は、発光素子１５の接続部を封止するだけで、貫通孔４０ＸＢの内部は空洞であってもよい。この場合には、樹脂１３は透明である必要はない。
　複数の素子が形成されたウエハが個片化され、発光素子１５を覆う漏光防止部１９が配設されると、図５に示した蛍光センサ４が完成する。
　漏光防止部１９は、遮光層１８と同じ材料でもよいし、カーボンブラックを配合した有機樹脂、金属、又は、これらの材料からなる多層膜又は複合膜でもよい。
　なお、漏光防止部１９として、アルミニウム又は銀等の反射率の高い金属膜を用いると、発光素子１５の底面及び壁面から放射される励起光を、上方すなわちインジケータ１７の方向に反射する反射膜としての機能を付与することもできる。
　また、漏光防止部１９を、基板部４０の下面全体、壁面及び遮光層１８に覆われていない上面等のセンサ部１０の外面にも配設してもよい。
＜蛍光センサの動作＞
　次に、蛍光センサ４の動作を説明する。
　発光素子１５は、例えば３０秒に１回の間隔で中心波長が３７５ｎｍ前後の励起光をパルス発光する。例えば、発光素子１５への駆動信号の電流は１ｍＡ～１００ｍＡであり、発光のパルス幅は１ｍｓ～１００ｍｓである。
　図８に示すように、配線５１を介して駆動信号が供給された発光素子１５が発生する励起光Ｅは、貫通孔４０ＸＢ及びＰＤ素子１２の開口１２Ｘを介してインジケータ１７に入射する。インジケータ１７は、例えば、波長３７５ｎｍの励起光Ｅに対して、より長波長の例えば波長４６０ｎｍの蛍光Ｆを発生する。
　インジケータ１７から下方に出射された蛍光Ｆ１は、凹部４０ＸＡの底面のＰＤ素子１２により受光され、インジケータ１７から側方に出射された蛍光Ｆ２は、凹部４０ＸＡの壁面のＰＤ素子１２により受光され、検出信号が配線６１を介して伝送される。
　蛍光センサ４では、本体部２の演算部２Ｃが検出信号、すなわち、ＰＤ素子１２からの光発生電荷に起因する電流又は蓄積した光発生電荷に起因する電圧をもとに演算処理を行い、アナライト量を算出する。
　蛍光センサ４は、ＰＤ素子１２が蛍光Ｆ１及び蛍光Ｆ２を受光するため、蛍光の受光効率がよく、検出感度が高い。
　なお、蛍光センサ４に、励起光Ｅ及び蛍光Ｆの影響を受けないバックグラウンド検出信号を検出するＰＤ素子を形成したり、励起光Ｅの強度を検出するＰＤ素子を形成したり、温度を検出する素子を形成したりしてもよい。
＜第２実施形態＞
　次に、第２実施形態の蛍光センサ４Ａについて説明する。蛍光センサ４Ａは蛍光センサ４Ｂ等と類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し、説明は省略する。
　図９に示すように、蛍光センサ４Ａでは、貫通孔４０ＸＢの開口を含む底面が透明層２３で覆われている。このため、貫通孔４０ＸＢは透明層２３が底面の凹部（ビアホール）となる。例えば、酸化シリコンからなる透明層２３は、凹部４０ＸＡ形成後、貫通孔４０ＸＢ形成前に、ＰＤ素子１２の上にＣＶＤ法等を用いて配設される。
　透明層２３の材料は、励起光の透過率が高い材料であれば、例えば、窒化シリコン等であってもよい。
　また、シリコンウエハ４０Ｗに替えて、活性層（ＳＯＩ層）が、埋め込みシリコン酸化膜（ＢＯＸ層）を介して、基板層上に配設されているＳＯＩ（Ｓｉｌｉｃｏｎ　ｏｎ　Ｉｎｓｕｌａｔｏｒ）基板を用いた場合には、ＢＯＸ層を透明層２３とすることができる。すなわち、基板層に形成する貫通ビアを凹部４０ＸＡとし、ＳＯＩ層に形成する貫通ビアを貫通孔４０ＸＢとすることができる。
　なお、蛍光センサ４Ａでは、樹脂１３は発光素子１５の接続部を封止するだけで、貫通孔４０ＸＢは空洞となっている。
　インジケータ１７が配設される凹部４０ＸＡには体液が進入するが、蛍光センサ４Ａでは、凹部４０ＸＡの底面が透明層２３により封止されている。このため、体液等が第２の主面４０ＳＢに配設された配線６０等の電気構成要素に影響を及ぼすおそれがない。
　蛍光センサ４Ａは蛍光センサ４の効果を有し、更に信頼性が高い。
＜変形例＞
　次に、実施形態の変形例の蛍光センサ４Ｂ、４Ｃについて説明する。蛍光センサ４Ｂ、４Ｃは蛍光センサ４等と類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し、説明は省略する。
　図１０は、図６と同じように、凹部４０ＸＡの底面に形成された貫通孔４０ＸＢの配置を示している。すなわち、変形例１の蛍光センサ４Ｂでは、底面に複数の貫通孔４０ＸＢ１～４０ＸＢ３が形成されている。そして、貫通孔４０ＸＢ１～４０ＸＢ３に対応して、ＰＤ素子には複数の開口１２Ｘ１～１２Ｘ３が形成されている。
　貫通孔の直上領域の近傍のインジケータ１７には比較的強い励起光が照射される。これに対して、複数の貫通孔が形成された蛍光センサ４Ｂは、より均一な強度分布の励起光がインジケータ１７に入射するため、検出感度が低下したり、経時劣化が加速したりするおそれがない。
　図１０に示すように、貫通孔４０ＸＢ１～４０ＸＢ３の平面形状は、四角形に限られるものではなく、６角形等の多角形若しくは楕円形でもよいし、又は、それらを組み合わせたような形状等でもよい。また大きさが異なる貫通孔を組み合わせてもよい。
　また、ＬＥＤ１５に発光強度の面内分布がある場合には、複数の貫通孔の開口面積、形状及び配置等により分布を補正して、インジケータ１７に入射する励起光の強度分布を、更に平均化できる。
　次に、図１１に示すように、変形例２の蛍光センサ４Ｃは、インジケータ１７に照射される励起光を散乱する光散乱部２６を有する。
　貫通孔４０ＸＢに配設された光散乱部２６は、凹レンズ形状である。光散乱部２６は、液状のシリコーン等の透明樹脂又はＳＯＧ等の無機ガラスを貫通孔４０ＸＢの内部に配置する際の貫通孔４０ＸＢの壁面との表面張力によるメニスカス現象を利用して形成できる。
　ＬＥＤ１５からの励起光は、光散乱部２６により散乱され、インジケータ１７に入射する励起光は強度分布が平均化する。すなわち、インジケータ１７内における励起光の強度は、開口１２Ｘから離れた領域も強くなり、その領域のインジケータが発光する蛍光強度も高くなるとともに、開口１２Ｘの直上領域の励起光強度は弱くなる。
　光散乱部２６として、例えば、金属粒子が分散された透明材料からなる光散乱層を開口１２Ｘに配設してもよい。
　励起光強度の面内分布を平均化する光散乱部２６を具備する蛍光センサ４Ｃは、蛍光センサ４等が有する効果に加えて、より検出感度が高く、かつ経時劣化による感度低下現象が小さい。
　なお、以上の説明では、グルコース等の糖類を検出するセンサを例に説明したが、蛍光センサは、蛍光色素の選択によって、酵素センサ、ｐＨセンサ、免疫センサ、又は微生物センサ等の多様な用途に対応できる。
　すなわち、本発明は、上述した実施形態及び変形例等に限定されるものではなく、本発明の要旨を変えない範囲において、種々の変更、改変、組み合わせ等ができる。

Claims (7)

  1. 　励起光を受光してアナライトの濃度に応じた強度の蛍光を発生するインジケータと、
    　前記インジケータの下方及び側方に配設された、前記蛍光を電気信号に変換する、開口のある光電変換素子と、
    　前記光電変換素子の下方に配設され、前記開口を介して前記インジケータに前記励起光を照射する発光素子と、
    　前記インジケータの上面を覆う遮光層と、を有することを特徴とする蛍光センサ。
  2. 　凹部が形成され、更に前記凹部の底面に貫通孔が形成された基板部の前記凹部の壁面及び前記底面に、前記光電変換素子が形成されており、
    　前記インジケータが、前記凹部に配設されていることを特徴とする請求項１に記載の蛍光センサ。
  3. 　前記基板部が、半導体からなることを特徴とする請求項２に記載の蛍光センサ。
  4. 　前記貫通孔の開口を含む前記凹部の前記底面が透明層で覆われていることを特徴とする請求項３に記載の蛍光センサ。
  5. 　前記凹部の前記底面に、複数の貫通孔が形成されており、
    　前記光電変換素子に複数の開口があることを特徴とする請求項３に記載の蛍光センサ。
  6. 　前記インジケータに照射される前記励起光を散乱する光散乱部を有することを特徴とする請求項３に記載の蛍光センサ。
  7. 　前記発光素子に駆動信号を供給する配線及び前記光電変換素子からの検出信号を伝送する配線が、前記基板部の前記発光素子の実装面に配設されていることを特徴とする請求項３に記載の蛍光センサ。
PCT/JP2012/074177 2012-09-21 2012-09-21 蛍光センサ Ceased WO2014045386A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2012/074177 WO2014045386A1 (ja) 2012-09-21 2012-09-21 蛍光センサ

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2012/074177 WO2014045386A1 (ja) 2012-09-21 2012-09-21 蛍光センサ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014045386A1 true WO2014045386A1 (ja) 2014-03-27

Family

ID=50340740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2012/074177 Ceased WO2014045386A1 (ja) 2012-09-21 2012-09-21 蛍光センサ

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2014045386A1 (ja)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008039655A (ja) * 2006-08-09 2008-02-21 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 微小対象物放出光検出装置
WO2010119916A1 (en) * 2009-04-13 2010-10-21 Olympus Corporation Fluorescence sensor, needle-type fluorescence sensor, and method for measuring analyte
JP2012075750A (ja) * 2010-10-04 2012-04-19 Olympus Corp 生体成分測定装置
JP2012093128A (ja) * 2010-10-25 2012-05-17 Olympus Corp 蛍光センサ

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008039655A (ja) * 2006-08-09 2008-02-21 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 微小対象物放出光検出装置
WO2010119916A1 (en) * 2009-04-13 2010-10-21 Olympus Corporation Fluorescence sensor, needle-type fluorescence sensor, and method for measuring analyte
JP2012075750A (ja) * 2010-10-04 2012-04-19 Olympus Corp 生体成分測定装置
JP2012093128A (ja) * 2010-10-25 2012-05-17 Olympus Corp 蛍光センサ

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5307901B2 (ja) 蛍光センサ、針型蛍光センサ、およびアナライトの計測方法
US8853649B2 (en) Fluorescence sensor
JP6087337B2 (ja) 蛍光センサおよびセンサシステム
EP1880664A2 (en) Implantable chemical sensor
US20130037727A1 (en) Fluorescence sensor
JP6294150B2 (ja) 受発光装置
WO2014045386A1 (ja) 蛍光センサ
JP2015059869A (ja) 蛍光センサ
WO2014045387A1 (ja) 蛍光センサ
WO2013084975A1 (ja) 蛍光センサおよび蛍光センサの製造方法
Kimura et al. Low-power consumption integrated laser Doppler blood flowmeter with a built-in silicon microlens
WO2013161989A1 (ja) 蛍光センサ
WO2014045384A1 (ja) 蛍光センサ
WO2013094562A1 (ja) 蛍光センサ、センサシステムおよび蛍光センサの補正方法
WO2014045762A1 (ja) 蛍光センサ及びセンサシステム
JP2012075750A (ja) 生体成分測定装置
JP2012247260A (ja) 蛍光センサ
HK1199659B (en) Fluorescent sensor and sensor system
WO2014045385A1 (ja) 蛍光センサ
WO2014045388A1 (ja) 蛍光センサ
WO2013161990A1 (ja) 蛍光センサ
WO2013161991A1 (ja) 蛍光センサ
JP2013053851A (ja) 蛍光センサおよび蛍光センサシステム
WO2014045761A1 (ja) 蛍光センサ
CN104807792B (zh) 一种负折射率光子晶体型生物荧光探测器

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12884902

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12884902

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP