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WO2013015535A2 - 신규 피리미딘 유도체 및 이를 활성성분으로 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

신규 피리미딘 유도체 및 이를 활성성분으로 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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WO2013015535A2
WO2013015535A2 PCT/KR2012/005193 KR2012005193W WO2013015535A2 WO 2013015535 A2 WO2013015535 A2 WO 2013015535A2 KR 2012005193 W KR2012005193 W KR 2012005193W WO 2013015535 A2 WO2013015535 A2 WO 2013015535A2
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WO
WIPO (PCT)
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phenyl
thieno
ureido
pyrimidin
propanoic acid
Prior art date
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PCT/KR2012/005193
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WO2013015535A3 (ko
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박철현
김원정
정영희
김남두
장영길
김맹섭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KOREA HEALTH INDUSTRY DEVELOPMENT INSTITUTE(KHIDI)
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Korea Health Industry Development Institute
Original Assignee
KOREA HEALTH INDUSTRY DEVELOPMENT INSTITUTE(KHIDI)
Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Korea Health Industry Development Institute
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Publication date
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Priority to US14/232,667 priority patent/US20140163226A1/en
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Novel pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredients
  • the present invention is a compound selected from the group consisting of a novel pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof that inhibits the activity of diacylglycerol (Diacylglycerol 0-acyl transferase type 1; DGAT1); And to pharmaceutical compositions containing them as active ingredients.
  • a novel pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof that inhibits the activity of diacylglycerol (Diacylglycerol 0-acyl transferase type 1; DGAT1); And to pharmaceutical compositions containing them as active ingredients.
  • Triglycerides or triacylglycerols are the main form of energy storage in eukaryotes. In mammals these compounds are mainly synthesized in three organs: small intestine, liver and fat cells. The main functions of triglycerides or triacylglycerols are dietary fat absorption, packaging of newly synthesized fatty acids and storage in adipose tissues (Subauste and Burant; Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3 , 263-270].
  • DGAT diglycerides acyl transferase
  • MG 1,2- diacylglycerol
  • MG 1,2- diacylglycerol
  • DGAT plays an essential role in the metabolism of cellular diacylglycerols and is extremely important for triglyceride production and energy storage continuity [Mayorek et al., European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400. ].
  • DGAT inhibitors are as follows: dibenoxazinpinone [Ramharack et al.,
  • Also known to be inhibitors of DGAT are the following: 2-bromo-palmitic acid (see Colman et al., Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9), 2-bromo- Uktansan (Mayorek and Bar-Tana, see Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532), Roselipines [Noriko et al., Journal of Antibiotics (1999) 52 , 815-826], amidipsin [Tomoda et al., Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7], isochromophyllone, prenylflavonoids [Chung et al., Plant a Medica ( 2004) 70, 258-260], polyacetylene [Lee et al., Planta Medica (2004) 70, 197-200], cokiquinone [Lee et al., Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969], tanshinone [K
  • the present invention provides a novel pyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof that selectively inhibits the activity of diacylglycerol 0-acyltransferase type 1.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
  • the present invention provides a compound selected from the group consisting of a compound of Formula 1, and a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Each X is independently S or NR, wherein R is ⁇ or C 1-4 alkyl;
  • the C is hydrogen, d- 6 alkyl, C 3 - 8 cycloalkyl, C 6 - 14 aryl, C 5 - 13 heteroaryl or C 3 - 13, and heterocycloalkyl, wherein said heteroaryl or heterocycloalkyl is d -Unsubstituted or substituted by 6 alkyl, halogen, di d- 6 alkylamino, d- 6 alkoxy,
  • the aryl is unsubstituted or substituted with halogen, d- 6 alkyl, halogen ( 6 alkyl,
  • B is unsubstituted, but substituted C 6 - 14 aryl or heteroaryl;
  • R 5 is unsubstituted or substituted with d- 6 alkyl, unsubstituted or substituted with carboxy or d- 4 alkoxycarbonyl, substituted with a substituent selected from the group consisting of carboxy, d- 4 alkoxycarbonyl, aminocarboxyl and hydroxy 3 - 8 cycloalkyl, carboxy-d- 6 alkyl amido, d- 6 alkylsulfonyl, d- 6 alkyl amino, 6 alkyl, amido, di (6-amino-alkyl, d- 6 alkoxy, -d- 6 alkylcarbonyl , C 1H5 alkoxycarbonyl, C 6 - 14 aryl, C 5 - 13 heteroaryl or C 3 - 13, and heterocycloalkyl, wherein the aryl, heteroaryl, heterocyclic alkyl chlor
  • C 6 - 13 is a heterocycloalkyl-14 aryl, C 5 - 13 heteroaryl and c 3.
  • Each X is independently S or NR, wherein R is H or 4 alkyl; ⁇ 28>
  • C is C 3 — 8 cycloalkyl, C ⁇ 4 aryl, C 5 — 13 heteroaryl or 3 ⁇ 4- 13 heterocycloalkyl and the heteroaryl or heterocycloalkyl is unsubstituted or substituted by halogen
  • the aryl is unsubstituted, halogen, ( 6 alkyl, substituted with halogen
  • R 4 is 0 or S
  • B is unsubstituted or substituted C 6 - 14 aryl
  • R 5 is carboxy, d- 4 alkoxycarbonyl, amino d- 6 substituted with a substituent selected from carboxyl and hydroxy group consisting of alkyl, carboxy-C 3 - 8 cycloalkyl, , Carboxy C M alkyl amido, or d- 6 alkylsulfonyl
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen or halogen.
  • halo means a fluoro, bromo, chloro or iodo.
  • alkyl refers to a linear or branched saturated d to C 6 hydrocarbon radical chain. Specific examples include, but are not limited to, methyl, ethyl-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, butyl, 7 "pentyl, isopentyl and nuclear chamber.
  • alkoxy refers to the group -0R a , where R a is alkyl as defined above. Specific examples include, but are not limited to, mesooxy, ethoxy, ⁇ propoxy, isopropoxy, yrbutoxy, ⁇ butoxy, and the like.
  • heteroaryl means a monocyclic or bicyclic or higher aromatic group containing a heteroatom selected from 0 N and S.
  • examples include thiazolyl, oxazolyl, thiophenyl, furanyl, pyryl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyridazine Il, pyrimidinyl, pyrazinyl and similar groups include, but are not limited to, bicyclic, heteroaryl such as indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benz Oxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, benzthiadiazolyl, benztriazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pur
  • heterocycloalkyl refers to another term in the cycloalkyl ring.
  • More preferred examples of the compound of Formula 1 according to the present invention include
  • Formula 1 according to the present invention is
  • Tert-butyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylcarbamaid and Suzuki coupling reaction were carried out to give Tieno [3 , 2 ⁇ ] pyrimidine or pyrrolo [3,2-d] pyrimidine was subjected to substitution reaction first to 4th chloride, and then again to Suzuki coupling reaction, followed by deprotection reaction. We can get the material of (2).
  • the compound of Formula 2 obtained above may be reacted with an isocyanate ' or thioisocyanate compound to prepare a compound of Formula 1, or the aniline compound is substituted with phenylchloroformate or substituted phenylthiochlorofoam. After reacting with the mate, the compound obtained here can be reacted with the compound of Formula 2 to obtain a compound of Chemistry 1.
  • the compound of formula 1 according to the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of formula 1 according to the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt derived from an inorganic acid or an organic acid.
  • Salts of inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, and bromic acid;
  • Salts of organic acids such as glutamic acid or acetylsalicylic acid (aspirin);
  • Glycine, alanine, vanillin, isoleucine serine, cysteine, cystine, aspara Salts of amino acids such as lactic acid, glut
  • compositions of Formula 1 may be prepared by conventional methods in the art, for example, the compounds of Formula 1 may be methanol, ethanol, acetone or 1,4— It can be prepared by dissolving in a solvent which can be mixed with water such as dioxane, and then crystallizing after adding free acid or free base.
  • the compounds according to the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof can be effectively used to prevent or treat diseases or conditions mediated by DGAT1 activity by selectively and effectively inhibiting DGAT1 activity.
  • DGAT1 activity Diseases or conditions mediated by DGAT1 activity include metabolic disorders such as obesity, diabetes, anorexia nervosa, bulimia, cachexia, syndrome X, insulin resistance, hypoglycemia, hyperglycemia, hyperuricemia, hyperinsulinemia, high cholesterol Hyperlipidemia, hyperlipidemia, dyslipidemia, complex dyslipidemia, hypertriglyceridemia, pancreatitis, nonalcoholic fatty liver disease, cardiovascular disease (e.g.
  • Atherosclerosis arteriosclerosis, acute heart failure, congestive heart failure, coronary heart disease, cardiomyopathy, cardiomyopathy
  • Infarction angina, hypertension, hypotension, stroke, ischemia, ischemic reperfusion injury, aortic disease, restenosis and vascular stenosis, neoplastic disease (e.g., solid tumors (e.g.
  • breast cancer, lung cancer, colorectal cancer, gastric cancer, and Other cancers of the gastrointestinal tract such as esophageal and pancreatic cancer, prostate cancer, kidney cancer, liver cancer, bladder cancer, Be a palace cancer, testicular cancer, uterine cancer and ovarian) cancer, melanoma, lymphoma, and endothelial cancers), and dermatological conditions (eg, acne), but is not limited to these.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease or condition mediated by DGAT1 activity, comprising the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the disease or condition mediated by DGAT1 activity according to the invention is preferably obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolic disorders, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes mellitus, diabetes complications, cataracts , Pregnancy diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, ischemic heart disease, bulimia, hypertension, cerebrovascular disorders, coronary artery disease, fatty liver, respiratory failure, back pain, deformity Knee joints, gout and gallstones It is characterized in that it is selected from the group consisting of symptoms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a thieno and pyrrole represented by the formula (1) [3,2-
  • Primidine derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, as active ingredients, and conventional pharmaceutically acceptable carriers, additives, excipients, and the like are added to the conventional formulations, for example, in the pharmaceutical field.
  • it can be formulated as a preparation for oral administration such as tablets, capsules, troches, solutions and suspensions or preparations for parenteral administration.
  • Solid preparations for oral administration include one or more thieno and pyrrolo
  • [3,2- ⁇ ] pyrimidine derivatives may be prepared by mixing at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose or gelatin dung.
  • excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose or gelatin dung.
  • lubricants such as magnesium stearate or talc may also be used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspending agents, solvents, emulsions or syrups.
  • various subsidiary agents for example wetting agents, sweetening agents, fragrances or preservatives Etc. can be used.
  • Preparations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations or suppositories.
  • the non-aqueous solvent or suspension may be vegetable oil such as propylene glycol, polyethylene glycol or olive oil, ethyl oleate.
  • Injectable esters such as, and the like can be used, and as the base of the suppository, Witem sol, macrogol, twenty-one, cacao butter, laurin butter, glycerol or gelatin can be used.
  • the human dosage of the pharmaceutical composition according to the present invention may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition, and degree of disease of the patient, and is based on an adult patient having a weight of 70 kg. It is generally 20 to 200 mg / day, preferably 50 to 100 mg / day, and may be dividedly administered once to several times a day at regular time intervals.
  • the compound of the present invention can be utilized as an effective therapeutic agent without side effects for diseases such as obesity, type 2 diabetes, dyslipidemia, metabolic syndrome caused by the activity of DGAT1. [Best form for implementation of the invention]
  • Step 2 7-bromo thieno [3,2-d] pyrimidin-4-one
  • Tyl acetate was added and washed with water. Drying with anhydrous sodium sulfate and filtering under reduced pressure
  • step 5 3-chlorophenylisocyanate was used instead of phenyl isocyanate.
  • step 1 4-bromobenzoic acid was used instead of 2- (4-bromophenyl) acetic acid.
  • Example 4 2- (4— (4- (4- (3- (3,4-difluorophenyl) ureido) phenyl) thieno [3,2-d] pyrimidinyl 7-yl) phenyl Acetic acid
  • the preparation was carried out in the same manner as in Example 1, except that 3,4 ⁇ difluorothiophenylisocyanate was used instead of phenyl isocyanate in step 5.
  • Example 8 2- (4- (4- (4— (3-ethylureido) phenyl) thieno [3,2-d] pyrimidin-7-yl) phenyl) acetic acid
  • step 5 ethyl ethyl isocyanate was used instead of phenyl isocyanate.
  • step 5 was prepared using the same method as in Example 2.
  • Example 11 2- (4- (4- (4- (3— (4-chlorophenyl) ureido) phenyl) thieno [3,2-d] pyrimidin—7-yl) phenyl) acetic acid
  • 4-chlorophenylisocyanate was used instead of phenyl isocyanate.
  • Example 13 3- (4— (4- (4 ⁇ (3- (2-chlorophenyl) ureido) phenyl) thieno [3,2-d] pyrimidin-gyl) phenyl) propanoic acid -
  • step 5 2-chlorophenylisocyanate is substituted for 2-chlorophenylisocyanate.
  • step 5 4-methoxyphenylisocyanate is substituted for 2-chlorophenylisocyanate.
  • Example 16 2- (4- (4- (4- (4- (3-cyclonucleosilureido) phenyl) thieno [3,2—d] pyrimidin-7-yl) phenyl) acetic acid
  • step 5 2-chloro-6-methylphenyl instead of putisocyanate: cyanate
  • Example 19 3- (4- (4- (4- (4- (3- (3-methoxyphenyl) ureido) phenyl) thieno [3,2—d] pyrimidin-gyl) phenyl) propane mountain
  • step 5 2-methoxyphenylisocyanate was used instead of phenylisocyanate.
  • step 5 2,3-dichlorophenylisocyanate is used instead of phenyl isocyanate.
  • the compound of Example 32 was prepared via the following reaction step.
  • Example 48 3- (4 ⁇ (4— (4- (3- (4- (1 ⁇ -pyrrolo-1-yl) phenyl) ureido) phenyl) thieno
  • Step 1 1— (4-bromophenyl) cyclopropanecarbonitrile
  • the obtained organic layer was washed sequentially with IN HC1, water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and distilled under reduced pressure, and then crystallized using diethyl ether and n-nucleic acid to obtain 780 mg of the target compound in the solid state. .
  • Methyl 2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) acetate methyl 1- (4- ( 4,4,5,5-tetramethyl ⁇ 1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cylopropanecarboxylate was used in the same manner as in Example 2 except that It was prepared by.
  • Step 3 methyl 2-methyl-2- (4 ′ (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phene
  • Example 58 except that methyl 2- (4-bromophenyl) -2-methylpropanoate prepared in Step 2 was used instead of methyl 1- (4-bromophenyl) cyclopropanecarboxylate It was prepared using the same method as in step 4.
  • Step 4 2- (4- (4- (4 '(3- (3_chlorophenyl) ureido) phenyl) thieno [3,2-d] pyrimidine
  • Methyl l- (4— (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) cylopropane carboxylate methyl prepared in step 3 instead of Example except that 2-methyl-2- (4- (4,4,5,5-tetramethyl ⁇ 1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) propanoate was used Prepared using the same method as in step 5 of 58.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, distilled under reduced pressure, the residue was mixed with 2.5 mL of 1,4-dioxane, 45 mg of 2-chloropyrimidine, 30 mg of xantphos, 5 mg of Pd (0Ac) 2 , and 170 mg of cesium carbonate was added and stirred at 100 ° C overnight. The temperature was lowered to room temperature, diluted with dichloromethane, and the organic layer was washed with sodium bicarbonate. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed, and then crystallized with dichloromethane and ethyl acetate mixed solvent and filtered.
  • the crystals were added to a solvent of tetrahydrofuran: methanol: water (1: 1: 1), followed by stirring, and 13 mg of sodium hydroxide was added thereto, followed by stirring.
  • the solvent was removed by distillation under reduced pressure, and lowered to pH 3-4 using IN HC1.
  • the resulting solid was filtered and washed with water to give 11 mg of the desired compound.
  • Step 2 methyl 3- (4- (4-chlorothieno [3,2-d] pyrimidin-7-yl) phenyl) propanoate
  • methyl 3- (4- (4- (methylthio) thieno [3,2-d] pyrimidine-gyl) phenyl) propanoate prepared in step 1 was diluted with 13 mL of acetonitrile. After 423 mg of sulfyl chloride was slowly added at 0 ° C, followed by further stirring for 1 hour. 16 mL of dichloromethane was added thereto, washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, distilled under reduced pressure, and the solvent was removed to obtain 230 mg of the target compound as a solid.
  • Step 3 Methyl 3- (4- (4-aminothieno [3,2-d] pyrimidin— 7-yl) phenyl) propanoy
  • Step 1 4 '(4- (3' (3-chlorophenyl) ureido) thieno [3,2-d] pyrimidin-7-yl) benzoic acid
  • Methyl 3- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan— 2—yl) phenyl) propanoate instead of methyl 4- (4 Prepared using the method used in Example 63 except for using 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolanx-2-yl) benzoate.
  • Step 2 2- (4- (4- (3- (3-chlorophenyl) ureido) thieno [3,2-d] pyrimidin-7-yl) benzoamido) acetic acid
  • DGAT1 activity is described by Coleman, Methods in Enzyology. , 1992, 209 98-102].
  • 25 ng HepG2 protein, 150 mM mgCl 2, and 30 ⁇ 1 2-dioleyl-sn-glycer were added to incubate the total assay volume of 200 ⁇ in a plastic tube.
  • Compounds of the present invention can be used to treat obesity, type 2 diabetes, and the like caused by DGAT1 activity.

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Abstract

본 발명은 디아실글리세롤 0-아실전이효소 1형의 활성을 억제하는 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 DGAT1의 활성에 의해 유발되는 비만, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 대사증후군 등의 질환에 대한 부작용 없이 효과적인 치료제로서 활용될 수 있다. 상기 [화학식 1]에서, A, B, X 및 R5~7은 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
신규 피리미딘 유도체 및 이를 활성성분으로 포함하는 약학 조성물 【기술분야】
본 발명은 디아실글리세를 0-아실전이효소 1형 (Diacylglycerol 0- acyl transferase type 1； DGAT1)의 활성을 억제하는 신규 피리미딘 유도체 또는 이 의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 화합물; 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다ᅳ
【배경기술]
트리글리세라이드 또는 트리아실글리세를은 진핵 생물체에서 에너지 저장의 주요 형태이다. 포유동물에서는 이들 화합물이 3가지 기관, 즉 소장， 간 및 지방 세포에서 주로 합성된다. 트리글리세라이드 또는 트리아실글리세롤의 주요 기능은 식이 지방 흡수, 새로 합성된 지방산의 포장 및 지방 조직에서의 저장이다 [서보스 트 (Subauste) 및 뷰런트 (Burant；)， Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270 참조].
디글리세라이드 아실전이효소 또는 DGAT로도 알려져 있는 디아실글리세를 0-' 아실전이효소는 트리글리세라이드 합성의 핵심 효소이다. DGAT는 기질로서의 1，2- 디아실글리세를 (MG) 및 장쇄 지방 아실 CoA로부터 트리아실글리세롤을 합성하는데 있어서의 속도 -제한 최종 단계를 촉진시킨다. 그러므로， DGAT는 세포 디아실글리 세롤의 대사에서 필수적인 역할을 하고， 트리글리세라이드 생산 및 에너지 저장 항 상성에 극히 중요하다 [메이요렉 (Mayorek) 등， European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400 참조].
트리글리세라이드 대사 (흡수 및 새로운 합성)의 불균형으로 인한 과도한 체 내축적은 다양한 위험 질환의 병인으로 작용한다. 이러한 위험 질환에는 비만， 인 슐린 내성 증후군， 유형 II 당뇨병， 이상지질혈증， 대사 증후군 (증후군 X) 및 관상 동맥 질환이 포함된다 [칸 (Kahn), Nature Genetics (2000) 25， 6-7； 야노브스키 (Yanovski ) , New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602； 루이스 (Lewis) 등, Endocrine Reviews (2002) 23， 201； 브라질 (Brazil), Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408； 멀로이 (Malloy) 및 케인 (Kane), Advances in Internal Medicine (2001) 47， 111; 서보스트 및 뷰런트， Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3， 263-270； 및 유 및 긴스버그 (Ginsberg) , Annals of Medicine (2004) 6, 252-261 참조]. 따라서 DGAT 효소의 활성을 억제 또는 저하시킴으로써 디아실글리세를로부터 트리글리세라이드의 합성을 감소시킬 수 있는 화합물은 트리 글리세라이드의 비정상적인 대사에 수반되는 질환을 치료하기 위한 치료제로서 중 요하다.
<6> 공지의 DGAT 저해제는 다음과 같다: 디벤족사제핀온 [램하락 (Ramharack) 등,
EP 1219716 호 및 버로우즈 (Burrows) 등, 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22 참조]; 치환된 아미노-피리미디노-옥사진 [폭스 (Fox) 등， W0 2004047755호 참조]; 잔토휴몰 같은 칼콘 [다바타 (Tabata) 등， Phytochemistry (1997) 46, 683-687； 및 카사쉬 (Casaschi ) 등， Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346 참조]; 치환된 벤질-포스포네이트 [구로기 ( urogi ) 등， Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437； 고토 (Goto) 등， Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551； 이케다 (Ikeda) 등， Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003) , 요약 2P- 0401； 및 미야타 (Miyata) 등, JP2004067635 호 참조]; 아릴 알킬산 유도체 [스미스 (Smith) 등, W0 2004100881 호 및 US 20040224997 호 참조]; 퓨란 및 티오펜 유도 체 [W0 2004022551 호 참조]; 피를로 [1,2b]피리다진 유도체 [폭스 (Fox) 등, W0 2005103907호 참조]; 및 치환된 설폰아마이드 [버드 해벌레인 (Budd Haeberlein) 및 버케트 (Buckett), W020050442500호 참조].
<?> DGAT의 저해제인 것으로 또한 알려진 것은 다음과 같다: 2-브로모-팔미트산 [ 콜맨 (Colman) 등, Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9 참조], 2-브 로모-욱탄산 [메이오렉 (Mayorek) 및 바 -타나 (Bar-Tana)， Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532 참조],로젤리핀즈 [노리코 (Noriko) 등， Journal of Antibiotics (1999) 52， 815-826 참조]， 아미뎁신 [도모다 (Tomoda) 등， Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7 참조]， 이소크로모필론， 프레닐플라보노이드 [청 (Chung) 등， Plant a Medica (2004) 70, 258-260 참조], 폴리아세틸렌 [리 (Lee) 등， Planta Medica (2004) 70, 197-200 참조]， 코킬로퀴논 [리 (Lee) 등， Journal of Antibiotics (2003) 56， 967-969 참조]， 탄시논 [코 (Ko) 등， Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25， 446-448 참조]， 겜피브로질 [주 (Zhu) 등， Atherosclerosis (2002) 164, 221-228 참조], 및 치환된 퀴놀론 [코 (Ko) 등， Planta Medica (2002) 68， 1131-1133 참조]. 또한， DGAT 활성의 조절제인 것으로 알려져 있다 [모니아 (Monia) 및 그라함 (Graham), US 20040185559호 참조: L <8> 상기와 같은 DGAT의 저해제는 비만， 인슐린 내성 증후군， 제 2형 당뇨병, 이 상지질혈증， 대사증후군 및 관상동맥질환의 치료제로서 유용한 것으로 알려졌다 [ 폭스 (Fox) 등, TO 2004047755호 참조], 그러나, 당 분야에서는 비만, 게 2형 당뇨병 및 대사 증후군 같은 대사 장애에 대해 치료 효능을 가지며, 약 ΙμΜ 미만의 IC50 값을 갖는 효과적인 DGAT저해제가 여전히 요구된다.
<9>
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
<ιο> 본 발명의 목적은 디아실글리세를 0-아실전이효소 1형의 활성을 선택적으로 억제하는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공 하는 것이다
<11>
【기술적 해결방법】
<12> 상기 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 디아실글리세를 0-아실전이효소 1 형의 활성을 선택적으로 억제하는 신규 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허 용 가능한 염을 제공한다.
<13> 상기 다른 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
<14>
<15> 이하 본 발명을 상세히 설명한다 .
<16> 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물을 제공한다:
<17>
<18>
Figure imgf000005_0001
상기 화학식에서，
X는 각각 독립적으로 S또는 NR이며， 이때 상기 R은 Η또는 C1-4알킬이고;
Figure imgf000006_0001
이때 상기 C는 수소， d-6알킬， C3— 8시클로알킬, C6-14아릴, C5-13헤테로아릴 또 는 C3-13헤테로시클로알킬이고， 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 d-6알킬, 할로겐, 디 d-6알킬아미노， d-6알콕시에 의해 치환되거나 비치환되며，
상기 아릴은 비치환되거나, 할로겐， d-6알킬， 할로겐으로 치환된 ( 6알킬，
Ci-4 알콕시, C3-8시클로알킬, c 6알킬아미노， 디( 6알킬아미노, C6-14아릴， C5-13헤테로 아릴 또는 C3-13헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고 (여기서， 상기 아릴， 헤테로아릴， 헤테로시클로알킬은 6알킬， 할로겐， 디( 6알킬아미노 또는 d-6알콕시에 의해 치환 되거나 비치환되며)， R4는 0， S 또는 NR이며， 이때 상기 R은 H 또는 d-4알킬이고;
B는 비치환되나 치환된 C6-14아릴 또는 헤테로 아릴이고; R5는 비치환되거나 카복시, d-4알콕시카르보닐， 아미노카복실 및 하이드톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치 환기로 치환된 d-6알킬， 비치환되거나 카복시 또는 d-4알콕시카르보닐로 치환된 C3-8 시클로알킬， 카복시 d-6알킬아미도， d-6알킬설폰일, d-6알킬아미노， 6알킬아미도, 디( 6알킬아미노， d-6알콕시, -d-6알킬카르보닐， C1H5알콕시카르보닐， C6-14아릴, C5-13 헤테로아릴 또는 C3-13헤테로시클로알킬이며， 이때 상기 아릴， 헤테로아릴， 헤테로시 클로알킬은 d-6알킬， 할로겐， 디( 6알킬아미노 또는 d-6알콕시에 의해 치환되거나 비치환되고; R6및 R7는 각각 독립적으로 수소， 할로겐, 비치환되거나 1 내지 3의 할로겐으로 치환된 d-4 알콕시， C3-8시클로알킬， d-6알킬아미노， 디( 6알킬아미노，
C6-14아릴， C5-13헤테로아릴 및 c3— 13헤테로시클로알킬이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물에 있어서， 바람직하게는，
X는 각각 독립적으로 S또는 NR이며， 이때 상기 R은 H또는 4알킬이고;
Figure imgf000006_0002
<28>
<29> 이때 상기 C는 C3— 8시클로알킬， C< 4아릴， C5— 13헤테로아릴 또는 ¾-13헤테로시 클로알킬이고 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 할로겐에 의해 치환되거 나 비치환되며， 상기 아릴은 비치환되거나， 할로겐, ( 6알킬， 할로겐으로 치환된
( 6알킬， d-4 알콕시, C 알킬아미노, 디 CH3알킬아미노 C5-13해테로아릴 또는 (：3-13헤 테로시클로알킬로 치환될 수 있고， R4는 0 또는 S이며; B는 비치환되거나 치환된 C6-14아릴이고; R5는 카복시， d-4알콕시카르보닐， 아미노카복실 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 d-6알킬， 카복시 C3-8시클로알킬， 카복시 CM알킬아미도， 또는 d-6알킬설폰일이며， R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이다.
<30> 본원에서 사용된 용어 "할로' '란 플루오로， 브로모 , 클로로 또는 아이오도를
<31> 의미한다 .
<32> 본원에서 사용된 용어 "알킬 "이란 선형 또는 분지형의 포화된 d 내지 C6의 탄화수소 라디칼 사슬을 의미한다. 구체적인 예로는 메틸， 에틸 ―프로필, 이소 프로필， 부틸， 이소부틸， 부틸， 7"펜틸， 이소펜틸 및 핵실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
<33>
<34> 본원에 사용된 용어 "알콕시"란 -0Ra기를 의미하는 것으로， 여기서 Ra는 앞서 정의한 바와 같은 알킬이다. 구체적인 예로는 메특시， 에톡시, ^프로폭시， 이소프로폭시， yr부톡시， ^부록시 등을 들 수 있으나， 이에 한정되지는 않는다
<35> 본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴' '은 다른 언급이 없으면 0 N 및 S 중에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방 향족 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸릴， 옥사졸릴, 티오펜일， 퓨란일， 피를릴, 이미다졸릴， 이소옥사졸릴， 피라졸릴， 트리아졸릴, 티 아디아졸릴， 테트라졸릴， 옥사디아졸릴， 피리딘일, 피리다진일， 피리미딘일， 피라 진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이 클릭， 헤테로아릴의 예로는 인돌릴， 벤조티오펜일, 벤조퓨란일， 벤즈이미다졸릴， 벤즈옥사졸릴， 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴， 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴， 퀴놀린일， 이소퀴놀린일， 퓨린일， 퓨로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으 나 이들로 제한되는 것은 아니다.
<36> 본원에 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬' '은 시클로알킬환 내에 다른 언급이
<37> 없으면 0, N 및 S 중에서 선택된 헤테로원자를 함유하는 것을 의미한다.
<38> 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물로서 더욱 바람직한 구체적인 예는
다음과 같다:
<39>
<40>
<41>
<42> 1) 2-(4-(4-(4-(3-페닐우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)페닐) 아세트산
<43> 2) 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-
<44> 일) 페닐)아세트산
<45> 3) 4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)벤
<46> 조산
<47> 4) 2-(4-(4-(4-(3-(3，4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미
<48> 딘 -7-일)페닐)아세트산
<49> 5) 2-(4-(4-(4-(3-(2- (트리플루오로메록시)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-
<50> d]피리미딘 -7-일)페닐)아세트산
<5i> 6) 2-(4-(4-(3-(3—클로로페닐)우레이도)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)벤조아
<52> 미도)아세트산
<53> 7 ) 2- ( 4— ( 4- ( 4- ( 3- ( 4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노 [ 3， 2-d ]피리미딘 -7-
<54> 일)페닐)아세트산
<55> 8) (3)-2-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)티에노[3,2-(1]피리미딘-7-일)벤
<56> 조아미도) -3-메틸부탄산
<57> 9) 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-
<58> 일)페닐)프로판산
<59> 10) 2-(4-(4-(4-(3-에틸우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)페닐)아
<60> 세트산
<6i> 11) 메틸 2ᅳ(4-(4-(4-(3_(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘
<62> ᅳ7—일 )페닐)아세테이트
<63> 12) 2-(4-(4-(4-(3ᅳ(2—클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7-
<64> 일) 페닐)아세트산 <65> 13) 2-(4-(4-(4— (3-(4-클로로페닐 )우레이도)페닐)티에노 [3， 2— d]피리미딘—7-
<66> 일)페닐) 아세트산
<67> 14) 2- ( 4- ( 4- ( 4— (벤조 [ d ]티아졸 -2-일아미노)페닐)티에노 [ 3， 2-d ]피리미딘 -7-
<68> 일)페닐)아세트산
<69> 15) 2-(4-(4-(4ᅳ (피리미딘 -2ᅳ일아미노)페닐)티에노 [3,2— d]피리미딘 -7-일)페
<70> 닐)아세트산
<7i> 16) 2-(4-(4-(4-(3ᅳ피리딘— 3-일우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7-일 )
<72> 페닐)아세트산
<73> 17) 2-(4— (4-(4-(6-클로로벤조 [d]티아졸 -2-일아미노)페닐)티에노 [3,2-d]피리
<74> 미딘 -7-일)페닐)아세트산
<75> 18) 2-(4-(4-(4-(3-(2-클로로괴리딘-4-일)우레이도)페닐)티에노[3，2ᅳ(1]피리
<76> 미딘 -7-일)페닐)아세트산
<77> 19) 2-(4-(4-(4-(3-(4-(디네틸아미노)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-(1]피리
<78> 미딘 -7-일)페닐)아세트산
<79> 20) 2ᅳ(4-(4-(4-(3—(4-클로로피리딘—2—일)우레이도)페닐)티에노[3，2ᅳ(1]피리
<80> 미딘 -7-일)페닐)아세트산
<8i> 21) 2-(4-(4-(4— (3-피리딘 -2-일우레이도)페닐)티에노 [3,2— d]피리미딘 -7-일)
<82> 페닐)아세트산
<83> 22) 2— (4-(4-(4-(3-피리딘 -4-일우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)
<84> 페닐)아세트산
<85> 23) 4ᅳ (4— (4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-
<86> 일)페닐)부탄산
<87> 24) 3-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7-
<88> 일)페닐)프로판산
<89> 25) 3-(4-(4-(4-(3-(3,4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미
<90> 딘 -7-일)페닐)프로판산
<9i> 26) 3-(4-(4-(4-(3-(4-메록시페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-
<92> 일)페닐)프로판산
<93> 27) 3— (4-(4-(4-(3-(3_플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘—
<94> 그일)페닐)프로판산
<95> 28) 3-(4-(4-(4-(3-(4- (디메틸아미노)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리
<96> 미딘 -7-일)페닐)프로판산 <97> 29) 3-(4-(4ᅳ(4— (3-(2,3-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미
<98> 딘 -7-일)페닐)프로판산
<99> 30) 3— (4-(4-(4-(3-(4—클로로피리딘 -2—일)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리
<ιοο> 미딘 -7-일)페닐)프로판산
<ιοι> 31) 2-(4-(4-(4-(3-시클로핵실우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)페
<102> 닐)아세트산
<103>
<104> 32) 2-(4-(4-(4-(3-피리다진 -3-일우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -그
<105> 일)페닐)아세트산
<106> 33) 3-(4-(4-(4-(3-(2-클로로 -6-메틸페닐)우레이도)페닐)티에노 [3，2— d]피리
<107> 미딘-그일)페닐)프로판산
<108> 34) 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로 -4-메록시페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피
<109> 리미딘—7-일)페닐)프로판산
<πο> 35) 1-(4— (4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d],피리미딘 -그
<111> 일)페닐)시클로프로판카르복실산
<ii2> 36) 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3 , 2-d]피리미딘 -7-
<ιΐ3> 일)페닐) -2-메틸프로판산
<ι 14> 37) 3-(4-(4-(4-(3-(3-메록시페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7-
<115> 일)페닐)프로판산
<Π6> 38) 3-(4-(4-(4-(3-(2-메록시페닐)우레이도)페닐)티에노 [3 , 2-d]피리미딘 -7-
<117> 일)페닐)프로판산
<ιΐ8> 39) 3-(4-(4-(4-(3-p-를릴우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7-일 )페닐)
<119> 프로판산
<120> 40) 3— (4ᅳ(4-(4-(3-(5-플루오로 -2-메틸페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피
<i2i> 리미딘 -7-일)페닐)프로판산
<122> 41) 3-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로 -5- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티
<123> 에노 [3， 2-d]피리미딘 -7—일 )페닐)프로판산
<124>
<125> 42) 3-(4-(4-(4-(3-(3,4，5-트리메특시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-(1]피리
<126> 미딘 -7-일)페닐)프로판산
<|27> 43) 3— (4-(4-(4— (3-(2,3-디클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3，2— d]피리미딘
<128> -7—일)페닐)프로판산 <|29> 44) 3-(4-(4-(4-(3ᅳ (3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]
<130> 피리미딘—그일)페닐)프로판산
<!3i> 45) 3-(4-(4ᅳ (4-(3ᅳ (2，5-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미
<132> 딘 -7-일)페닐)프로판산
<133> 46) 3-(4-(4-(4-(3ᅳ (4-몰포리노페닐)우레이도)페닐)티에노 [3 , 2-d]피리미딘—
<!34> 7一일)페닐)프로판산
<135> 47) 3-(4-(4-(4-(3ᅳ(2,3，5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2세피
<136> 리미딘ᅳ7—일)페닐)프로판산
<137> 48) 3ᅳ(4-(4-(4-(3ᅳ(2-클로로-5-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-(1]피
<138> 리미딘 -7-일)페닐)프로판산
<139> 49) 3-(4-(4-(4-(3ᅳ(2-플로오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘-
<140> 그일)페닐)프로판산
<i4i> 50) 3-(4-(4-(4-(3ᅳ시클로핵실우레이도)페닐)티에노 [3,2— d]피리미딘 -7-일)페
<142> 닐)프로판산
<143> 51) 3-(4-(4ᅳ (4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐 )ᅳ5_메틸 -5H-피를로 [3， 2-d]
<144> 피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
<145>
<146> 52) 3-(4-(4-(4-(3-(4-( 1H-피롤로 -1-일)페닐 )우레이도)페닐)티에노 [3 ,2_d]피
<147> 리미딘ᅳ7_일)페닐)프로판산
<148> 53) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(2H-테트라졸 -5—일)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]
<149> 피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
<!50> 54) 3-(4-(4-(4— (3-(4-(4-메틸피페라진 -1-일)페닐)우레이도)페닐)티에노
<i5i> [3,2-d]피리미딘 -7—일)페닐 )프로판산
<152> 55) 3— (4-(4-(4-(3-(1-메틸피페리딘 -4ᅳ일)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리
<153> 미딘 -7-일)페닐)프로판산
<154> 56) 3-(4-(4-(4-(3-(4- (피를리딘 -1-일)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피
<155> 리미딘 -7-일)페닐)프로판산
<156> 57) 3ᅳ(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘ᅳ그
<157> 일)페닐)프로판아마이드
<)58> 58) 1-(3-클로로페닐) -3-(4ᅳ (7-(4-(3-히드록시프로필)페닐)티에노 [3,2-d]피
<159> 리미딘 -4—일)페닐)우레아
<160> 59) 3-(4— (4— (4-(3-(4-(4Η-1,2ᅳ 4-트리아졸 -4-일)페닐)우레이도)페닐)티에노 <i6i> [3， 2-d]피리미딘 -그일 )페닐)프로판산
<162> 60) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(옥사졸-2-일)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2ᅳ(1]피리
<163> 미딘ᅳ그일)페닐)프로판산
<164> 61) 3-(4-(4-(3-(3—클로로페닐 )우레이도)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7-일 )페닐)
<165> 프로판산
<166>
<167> 62) 3-(4— (4-(4-(3-(2-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티
<168> 에노 [3， 2-d]피리미딘— 7-일)페닐)프로판산
<169> 63) 3— (4-(4-(4-(3-(4-플루오로 -2- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티
<170> 에노 [3 , 2-d]피리미딘 -7-일 )페닐)프로판산
<171> 64) 3— (4-(4-(4ᅳ (3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2_d]피리미딘 -7-
<172> 일) -2—플루오로페닐)프로판산
<173> 65) 1ᅳ(3-클로로페닐 )-3-(4-(7-(4- (메틸설폰)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -4-
<174> 일)페닐)우레아
<175>
<176> 본 발명의 한 실시양태에 따르면， 본 발명에 따른 화학식 1은 하기 반웅식 1
<177> 에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이때 화학식 2의 화합물을 중간체로 하
<178> 여 진행할 수 있다.
<179> 【화학식 2】
Figure imgf000012_0001
<181; [반응식 1]
Figure imgf000013_0001
<183> 구체적으로， 그브로모 -4—클로로티에노 [3， 2-ί/]피리미딘 또는 Ν-치환된 그브로 모 -4-클로로-피롤로 [3，2-0^]피리미딘을 tert-부틸 4-(4，4，5，5-테트라메틸 -1,3,2-디 옥사보로란 -2-일)페닐카바메이드와 스즈키 커플링반웅을 수행하여 티에노 [3，2ᅳ ]피 리미딘 또는 피롤로 [3,2-d]피리미딘의 4번 클로라이드에 먼저 치환 반웅을 수행한 후， 이어서 다시 한 번 더 스즈키 커플링 반웅을 수행한 후 탈보호 반웅을 통해 화: 학식 2의 물질을 얻을 수 있다. 이어， 상기 수득한 화학식 2 화합물을 이소시아네 ·' 이트 또는 티오이소시아네이트 화합물과 반웅시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며 , 또는 아닐린 화합물을 치환된 페닐클로로포메이트 또는 치환된 페닐티오클 로로포메이트와 반응 후 여기서 얻은 화합물을 화학식 2의 화합물과 반웅시켜 화학 삭 1의 화합물을 얻을 수 있다.
<184>
<1.β5>— 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
<186> 구체적으로， 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부 터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면， 염 산， 황산， 질산， 인산， 과염소산， 브름산 등과 같은 무기산류의 염 ; 개미산， 초산， 프로피온산， 옥살산， 숙신산, 벤조산， 시트르산， 말레인산， 말론산， 말산, 타르타 르산， 글루콘산, 락트산, 게스티스산， 푸마르산， 락토비온산， 살리실산， 프탈산， 엠본산, 아스파르트산， 글루탐산 또는 아세틸살리실릭산 (아스피린)과 같은 유기산 류의 염; 글라이신， 알라닌， 바닐린， 이소루신 세린， 시스테인， 시스틴， 아스파라 진산， 글루타민， 리신， 아르기닌， 타이로신， 프롤린 등과 같은 아미노산류의 염; 메탄설폰산， 에탄설폰산， 벤젠설폰산， 를루엔설폰산 등과 같은 설폰산류의 염; 나 트륨， 칼륨 등의 알칼리금속과의 반웅에 의한 금속염， 또는 암모늄 이온과의 염 등 을 포함한다. 또한 유기 염기 부가염 제조에 사용될 수 있는 유기 염기는 트리스 (하이드록시메틸)메틸아민 , 디사이클로핵실아민 등이다.
<187> 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 상기한 화학식 1의 화합물을 메탄올, 에탄올， 아세톤 또는 1,4—디옥산과 같이 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 후， 유리산 또는 유리 염기를 가한 후에 결정화시켜 제조할 수 있다.
<188>
<189> 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 DGAT1 활성을 선택적이고 효과적으로 억제함으로써， DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태 를 예방 또는 치료하는 데 효과적으로 사용될 수 있다.
<i90> DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태는 대사 장애， 예컨대 비만증， 당뇨병, 신경성 거식증， 폭식증， 악액질， 증후군 X， 인슬린 내성， 저혈당증, 고혈 당증， 고요산혈증， 고인슐린혈증， 고콜레스테를혈증, 고지혈증， 이상지혈증， 복합 성 이상지혈증， 고트리글리세리드혈증， 췌장염， 비알코을성 지방간 질환， 심혈관 질환 (예컨대， 아테롬성 동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심부전증, 울혈성 심부전증， 관상동맥 질환, 심근증， 심근경색증， 협심증, 고혈압， 저혈압， 뇌졸중， 허혈， 허혈 성 재관류 손상， 대동맥 질환， 재협착 및 혈관 협착)， 신생물성 질환 (예컨대， 고형 종양 (예를 들어， 유방암, 폐암， 결장직장암， 위암, 및 식도암 및 췌장암과 같은 위 장관의 다른 암， 전립선암, 신장암， 간암， 방광암， 자궁경부암， 자궁암 고환암 및 난소암)， 피부암, 흑색종, 림프종 및 내피암)， 및 피부과적 상태 (예컨대， 여드름) 를 들 수 있지만， 이들로 한정되지는 않는다.
<191> 본 발명에서는， 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는， DGAT1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 DGAT1 활성에 의해 매개되는 질 환 또는 상태는 바람직하게는， 비만， 비만증, 고지혈증， 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 질환, 인슐린 저항성 증후군， 내당능 이상， 당뇨병,.당뇨병 합병 증， 백내장, 임신 당뇨병， 비알코을성 지방간염, 다낭포 난소 증후군, 동맥경화증， 아테름성 동맥경화증， 당뇨병성 동맥경화증， 허혈성 심질환， 과식증, 고혈압증， 뇌 혈관장해, 관동맥 질환， 지방간， 호흡 이상， 요통， 변형성 슬관절증， 통풍 및 담석 증으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
<192>
<193> 본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 티에노 및 피를로 [3,2-
^피리미딘 유도체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하 고， 여기에 통상의 약제학적으로 허용 가능한 담체， 첨가제 및 부형제 등을 첨가하 여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제， 캅셀제, 트로키제， 액제 및 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
<194> 경구투여를 위한 고형제제는 본 발명에 의한 하나 이상의 티에노 및 피롤로
[3,2-^]피리미딘 유도체에 적어도 하나의 부형제， 예를 들면, 전분， 탄산칼슘， 수 크로스 (sucrose), 락토오스 ( lactose) 또는 젤라틴 둥을 흔합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슴 스테아레이트 또는 탈크와 같은 윤활제들도 사 용할수 있다.
<195> 경구 투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제， 유제 또는 시럽제 등이 포함되는데， 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부 형제， 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등을 사용할 수 있다.
<196> 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제， 현탁용제， 유제， 동결건조제제 또는 좌제가 포함된다. 상기 비수성용제 또는 현탁용제로는 프로필 렌글리콜， 폴리에틸렌 글리콜 또는 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트. 와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있으며， 상기 좌제의 기제로는 위템 솔， 마크로골， 트원 61， 카카오지， 라우린지， 글리세를 또는 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
<197> 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물의 인체 투여량은 환자의 나이， 몸무게， 성별， 투여 형태， 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며， 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때， 일반적으로는 20 내지 200mg/일, 바람직하게는 50 내지 lOOmg/일이며， 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회에 분할 투여할 수도 있다.
<198>
<199>
[유리한 효과】
<200> 본 발명의 화합물은 DGAT1의 활성에 의해 유발되는 비만, 제 2형 당뇨병, 이상지질혈증， 대사증후군 등의 질환에 대해 부작용 없이 효과적인 치료제로서 활 용될 수 있다. 【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하， 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실 시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하기 제조예 1 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure imgf000016_0001
제조예 1. 7-브로모 -4-클로로티에노 [3， 2-ί/]피리미딘 단계 1： 3^티에노 [3，2- ]피리미딘 -4-온
Figure imgf000016_0002
메틸 -3-아미노티오핀—2-카르복실레이트 15 g (98.6 mmol) (Matrix사， Cat # 018289, CAS [22288-78-4] )을 포름아마이드 50 m 녹이고 180 °C에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반웅 흔합물을 실온에서 2시간 더 교반하고 생성된 고체를 여과하 여 목적 화합물을 얻었다.
H MR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0— ί6)： δ 12.48 (br, 1H), 8.18 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H)
단계 2 ： 7-브로모 티에노 [3,2-d]피리미딘 -4-온
Figure imgf000016_0003
티에노 [3,2-ί]피리미딘 -4(3yW-온 12.5 g을 아세트산 52 m에 녹인 후 브름 13 ^을 첨가하였다. 밀폐 반웅기에서 반응 흔합물을 120 °C에서 12시간 동안 교 반하였다. 반응 흔합물을 실온까지 식힌 다음 아세트산을 감압 증류하여 제거하였 다. 이 흔합물을 얼음물에 부어 생성된 고체 화합물을 여과하고， 에테르를 이용하 여 세척한 후 건조하여 7.8 g의 목적화합물을 얻었다. H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS(H/6): δ 12.75 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H). 단계 3 ： 7-브로모ᅳ 4-클로로티에노 [3,2ᅳ 피리미딘
Figure imgf000017_0001
그브로모티에노 [3,2-ί]피리미딘 -4(3v —온 5.9 g을 PoCl3 20 에 녹여 150
°C에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 식힌 후， 남은 PoCl3를 농축하여 얼음물 에 넣었다. 생성된 고체를 중조를 이용하여 세척한 뒤 질소 기체로 건조 하여 목 적 화합물을 얻었다. 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압 여과 및 감압 증류하여 목적화합물을 1.0 g (39%) 얻었다.
H醒 스펙트럼 (300 MHz, DMS0- ) : δ 9.16 (s, 1H), 8.79 (s, 1H). 이하 제조예 2의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조되었다.
[반웅식 2]
Figure imgf000017_0002
제조예 2. 7-브로모 -4-메틸술포닐티에노 [3,2— ]피리미딘 , 제조예 1에서 제조한 그브로모 -4-클로로티에노 [3,2- ^피리미딘 1 g (4.0 画 ol)을 테트라히드로퓨란 30 ^에 넣고 교반하면서 NaSMe 638 mg (4.8 麵 ol)을 상 온에서 첨가하였다. 12시간 후 용액을 10 °C 이하로 냉각시킨 후 1시간 동안 교반 한 후 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 얻은 백색의 고상 화합물을 45 °C에서 12시간 동안 훈풍 건조하여 800 nig의 목적화합물을 얻었다.
H NMR 스펙트럼 (300丽 z, DMS0-i¾): δ 9.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 2.77
(s, 3H). 이하 제조예 3의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조되었다ᅳ
[반응식 3]
Figure imgf000018_0001
<250>
<251> 제조예 3. 7-브로모 -4-클로로 -5-메틸 -5H-피를로 [3,2-d]피리미딘
<252>
<253> 단계 1. 3， 5-다이하드로피롤로 [3,2-ί/]피리미딘 -4-온
Figure imgf000018_0002
<255> 알려진 방법에 의해 합성된 메틸 4-옥소 -4，5-디하이드로0-31-피롤로[3，2ᅳ^ 피리미딘 -7-카르복실레이트 gay7/i: Process Research & Development 2009, 13, 928-932) 20 g에 10% 수산화칼륨 240 mL를 넣고 40시간 동안 교반 환류하였다. 반 웅이 완결 되면 상온으로 낮추고 아세트산으로 pH 6.5-7.5로 중화하였다. 생성된 고체를 여과 하고 건조하여 목작 화합물을 얻었다.
<256> ¾ NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i¾)： δ 12.05 (bs, 1 H), 11.82 (bs, 1
H), 7.77 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H).
<257>
<258> 단계 . 4-클로로—5H-피롤로 [3， 2- ^피리미딘
Figure imgf000018_0003
<260> 3,5-다이하드로피롤로 [3 ,2-ί]피리미딘 -4-온 1.8 g에 PoCl3 5 mL를 넣고 교반 환류하였다. 반응이 완결되면 감압 증류 하여 PoCl3를 제거한 다음, 에틸아세테이 트를 넣고 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨 으로 건조 후 감압 여과 및 감압 증류하여 목적화합물을 얻었다.
<26i> H NMR 스펙트 ¾ (300 MHz, DMSO— 6)： δ 12.43 (s, 1 H) , 8.61 (s, 1 Η),
7.97 (dd, 1 Η), 6.72 (dd, 1 Η).
<262>
<263> 단계 3. 7-브로모 -4-클로로 -5Η-피를로 [3,2— d]피리미딘
Figure imgf000019_0001
<265> 4-클로로 -5H-피를로 [3,2-ί/]피리미딘 100 mg에 테트라히드로푸란 5 mL 넣고
N-브로모숙신이미드 116 mg을 첨가하였다. 1시간 동안 교반하고 반웅이 완결되면 에틸아세테이트를 가하고 물로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압 여과 및 감압 증류하여 목적화합물을 얻었다.
<266> H 匪 R 스펙트럼 (300 MHz, DMS0- )： δ 12.95 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H),
8.24 (d, 1 H)
<267>
<268> 단계 4. 7-브로모 4-클로로 -5-메틸 -5H-피를로 [3,2-d]피리미딘
Figure imgf000019_0002
<270> 7-브로모 -4-클로로— 5H-피를로 [3,2-ί/]피리미딘 147 에 Ν,Ν-디메틸포름아마
<27ΐ> 이드 10 mL를 첨가한 다음， NaH 36 mg을 넣고 30분 동안 교반하였다. 이어서 요오
<272> 드화메틸를 넣고 50 °C로 가열하면서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에
<273> 틸아세테이트를 가하고 물로 세척하였다 . 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압 여과
<274> 및 감압 증류하여 목적화합물을 얻었다. ·
<275> H丽 R 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-i/e)： δ 8.68(s, 1H), 8.22(s, 1H),
<276> 4.11(s, 3H).
<277> 실시예 1의 화합물은 하기 반웅 단계를 거쳐서 제조되었다
Figure imgf000020_0001
<280>
<281> 실시예 2-(4-(4-(4-(3-페닐우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘-그일) 페닐)아세트산
Figure imgf000020_0002
<283> 단계 1. 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트
Figure imgf000020_0003
<285> 2-(4-브로모페닐)아세트산 50 g을 메탄올 50 iriL에 넣은 후 황산 20 mL를 넣
<286> 고 2시간 동안 환류하였다. 반응물을 넁각하고 용매를 농축하여 목적 화합물 49 g
<287> 을 얻었다.
<288> H爾 스펙트럼 (300 MHz, CDC13):, 7.45 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.70 (s
3H), 3.59 (s, 2H)
<289>
단계 2. 메틸 2-(4-(4，4，5，5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로란 -2-일)페닐)아 세테이트
Figure imgf000021_0001
<292> 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 43 g, Pd2(dba)38.6 g, 칼륨아세테이트
<293> 27.6 g, 트리사이클로핵실포스핀 6.3 g, 비스 (피나코라토)다이보란 53 g을 1，4-다
<294> 이옥산 430 mL에 넣고 아르곤 대기중에서 교반한 후， 반웅용기를 90 °C까지 가열한
<295> 후 12시간 동안 교반하였다. 반응용기를 냉각 후 에틸 아세테이트 500 mL 와 물
<296> 500 mL를 넣고 추출한 후 무수황산마그네슴을 사용하여 건조하고 용매를 농축 후
<297> 컬럼크로마토그래피를 사용해서 분리하여 목적 화합물 43 g을 수득하였다. (디클
<298> 로로메탄: 핵산 = 3:1)
<299> H 丽 스펙트럼 (300 MHz, CDC13): 7.77C2H, d), 7.28 (2H, d), 3.68 (3H s), 3.64 (2H, s), 1.34 (12H, s)
<300>
<301>
<302> 단계 3. tert—부틸 4-(7-브로모티에노 [3,2-d]피리미딘 -4-일)페닐카바메이트
Figure imgf000021_0002
<304>
<305> 제조예 1에서 제조한그ᅳ브로모 -4-클로로티에노 [3, 2-ί]피리미딘 13g, tert-부
<306> 틸 4-(4，4, 5,5-테트라메틸 -1,3, 2-다이옥사보란—2—일)페닐카바메이트 20g, 테트라키
<307> 스 트라이페날포스핀 팔라듐 3.16g, 탄산나트륨 8.28g을 1,4—다이옥산 ： 물 ( 4:1)
<308> 100 mL에 넣고 아르곤 대기로 치환후 80 °C에서 18시간 동안 교반하였다. 반웅이
<309> 끝난후， 에틸아세테이트 300 mL와 물 300 mL를 넣고 추출한 후 무수황산마그네슘
<310> 을 사용하여 건조하고, 용매를 농축하였다. 메탄을 30 mL를 넣고 교반하여 결정을
<311> 생성시키고， 여과하여 노란색인 목적화합물 12.5g을 얻었다.
<312>
<313> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSC 6): δ 9.79( s, 1H), 9.28( s, 1H), 8.72
<314> (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 1.50 (s, 9H)
<315>
<316> 단계 4. 메틸 2-(4-(4-(4-(tert—부톡시카르보닐아미노)페닐)티에노 [3,2-d] 피리미딘-그일 )페닐 )아세테이트
Figure imgf000022_0001
<318> 단계 3에서 제조한 tert-부틸 4-(7-브로모티에노 [3,2-d]피리미딘 -4-일)페닐카
<319> 바메이트 6.18g, 단계 2에서 제조한 메틸 2-(4-(4,4, 5,5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사
<320> 보로란 -2-일)페닐)아세테이트 5. ， 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐 1.05g,
<321> 탄산나트륨 4.83g을 1,4-다이옥산 ： 물 (4:1) 100 mL에 넣고 아르곤 대기로 치환후
<322> 90 °C에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 에틸아세테이트 300 mL와 물
<323> 300 mL를 넣고 추출한 후 무수황산마그네슘을 사용하여 건조하고 용매를 농축한다.
<324> 메탄을을 넣고 교반하여 결정을 생성시키고， 여과하여 노란색인 목적화합물 4.47g
<325> 을 얻었다.
<326> H NMR스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i¾): δ 9.79( s, 1H), 9.28( s, 1H), 8.72
<327> (s, 1H), 8.14( d, 2H), 7.99( d, 2H), 7.73 ( d, 2H), 7.36 ( d, 2H), 3.71 ( s, <328> 2H), 3.60 ( s, 3H), 1.50 ( s, 9H)
<329>
<330> 단계 5. 2-(4-(4-(4-(3-페닐우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)페 닐)아세트산
Figure imgf000022_0002
<332>
<333> 단계 4에서 수득한 메틸 2-(4— (4-(4-(tert-부록시카르보닐아미노)페닐)티에
<334> 노 [3,2-d]피리미딘— 7-일)페닐)아세테이트 1.12g를 디클로로메탄 lO mL에 넣은 후
<335> 트리플루오로아세트산 0.8 mL를 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를
<336> 감압증류하여 제거한 후 디클로로메탄， 중조 수용액을 넣고 층분히 교반한 다음 유
<337> 기층으로 추출하였다. 추출한 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 농축하
<338> 고 잔사를 테트라히드로퓨란에 녹인 후 페닐이소시아네이트 0.36g을 넣고 실온에서
<339> 24시간 교반하였다. 반웅 용매를 농축하고 디에틸에테르를 첨가하여 결정화하였
<340> 다ᅳ 여과한 후 결정을 테트라하이드로퓨란 ： 메탄을 ： 물 (1:1:1) 용매에 넣고 교
<341> 반 후， 수산화나트륨 36 mg을 넣고 재차 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하 <342> 고， IN HC1을 사용하여 pH 3~4로 낮추었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하 <343> 여 목적 화합물을 1.1 g을 수득하였다.
<344> H應 R 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-G : δ 12.39 (bsᅳ 1H), 9.30 (s, 1H),
<345> 9.17 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.75 <346> (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 3.64 (s, 2H) <347>
<348> 실시예 2： 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리口' 딘 -7-일) 페닐)아세트산
Figure imgf000023_0001
<350>
<351> 단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 3-클로로페닐이소시아네이트를 사용한
<352> 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다
<353> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-c : δ 12.40 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H),
<354> 9.23 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.76 <355> (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 3.63 (s, 2H).
<356>
<357> 실시예 3： 4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘- 7-일)벤조산
Figure imgf000023_0002
<359>
<360> 단계 1에서 2-(4—브로모페닐)아세트산 대신 4-브로모벤조익산을 사용한 것을
<36l> 제외하고는 실시예 2와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<362> H 匪 R 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-o : δ 12.30 (bs, 1Η), 9.34 (s
Figure imgf000023_0003
9.24 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.07 <363> (d, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.06 (m, 1H)
<364> 실시예 4: 2-(4— (4-(4-(3-(3，4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d] 피리미딘ᅳ 7-일)페닐)아세트산
Figure imgf000024_0001
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 3， 4ᅳ디플루오로시오페닐이소시아네이트 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H NMR스펙트럼 (300 MHz, DMS0-c : δ 12.20 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H),
9.21 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H) , 8.19 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 3.63 (s, 2H) 실시예 5: 2-(4-(4-(4-(3-(2- (트리플루오로메톡시)페닐)우레이도)페닐)티에 노 [3， 2-d ]피리미딘-그일)페닐)아세트산
Figure imgf000024_0002
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 2-트리플루오로메특시페닐이소시아네이 트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H匪 R스펙트럼 (300 MHz, DMSO-애: δ 12.21 (bs, 1H), 9.68 (s, 1H),
9.30 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.40 (m, 4H) , 7.11 (t, 1H) , 3.63 (s, 2H)
실시예 6: 2-(4-(4-(4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리口' 딘 -7-일)페닐)아세트산
Figure imgf000024_0003
<387> 단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 4—메특시페닐이소시아네이트를 사용한
<388> 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<389> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0_i/6): δ 12.35 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H),
<390> 9.11 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7.76 <39l> (d, 2H), 7.38 (m, 4H), 6.88 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)
<392>
<393> 실시예 7: 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리口' 딘 -7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000025_0001
<395>
<396> 단계 1에서 2-(4-브로모페닐)아세트산 대신 4-브로모페닐 프로판산을 사용한
<397> 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<398>
<399> H匪 R 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-ie): δ 12.35 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H),
<4oo> 9.30 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.76 <40i> (m, 3H), 7.38 (d, 2H) , 7.32 (d, 2H) , 7.04 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
<402>
<403> 실시예 8: 2-(4-(4-(4— (3-에틸우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)페 닐)아세트산
Figure imgf000025_0002
<405> 단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 에틸이소시아네이트를 사용한 것을 제
<406> 외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<407> H NMR스펙트람 (300 MHz, DMSO-o^)： δ 12.35 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H) ,
<408> 8.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.03 (d, 2H) , 7.68 (d, 2H), 7.40
<409> (d, 2H), 6.29 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.08 (t, 3H)
<4I0> 실시예 9: 메틸 2-(4ᅳ (4-(4-(3ᅳ (3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d] 피리미딘 -7-일 )페닐)아세테이트
Figure imgf000026_0001
단계 5에서 가수분해 과정을 생략한 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법 을 이용하여 제조하였다.
H NMR스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i/6)： δ 9.41 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.28
(s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 3.77 (sᅳ 2H), 3.65 (s, 3H) 실시예 10: 2-(4-(4-(4-(3— (2-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리 미딘 -7-일) 페닐)아세트산
Figure imgf000026_0002
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 2-클로로페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H NMR스펙트럼 (300 MHz, DMS0— ί/6): δ 12.30 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H),
9.30 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.63 (s, 2H)
실시예 11: 2-(4-(4-(4-(3— (4-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리 미딘— 7-일)페닐) 아세트산
Figure imgf000026_0003
<433> 단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 4-클로로페닐이소시아네이트를 사용한
<434> 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<435> H匪 R스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i6)： δ 12.45 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H),
<436> 9.18 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7.74 <437> (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.40 (d, 2H) , 7.33 (d, 2H) , 3.63 (s, 2H)
<438>
<439> 실시예 12: 4-(4-(4— (4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리 미딘— 7-일)페닐)부탄산
Figure imgf000027_0001
<44i> 단계 1에서 2-(4-브로모페닐)아세트산 대신 4-브로모페닐 부탄산을 사용한
<442> 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<443> H丽 R스펙트럼 (300 MHz, DMSO-i/e) : δ 12.20 (br, 1H) , 9.32(s, 1H),
<444> 9.25(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.77)dd, <445> 3H), 7.34(t, 4H), 7.06(m, 1H), 2.66(t, 2H), 2.27(t, 2H), 1.87(m, 2H)
<446>
<447> 실시예 13: 3-(4— (4-(4ᅳ(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리 미딘-그일)페닐)프로판산 -
Figure imgf000027_0002
<449>
<450> 단계 5에서 2-클로로페닐이소시아네이트 대신 2-클로로페닐이소시아네이트를
<451> 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<452> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i¾) : δ 12.20 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H) ,
<453> 9.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H), 8.20 On, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.77
<454> (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 2.89 (t,
<455> 2H), 2.59 (t, 2H)
<456> <457> 실시예 14: 3-(4-(4-(4-(3-(3，4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2- d]피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000028_0001
<459>
<460> 단계 5에서 2ᅳ클로로페닐이소시아네이트 대신 3 ,4-디플루오로이소시아네이트
<461> 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<462> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i6): δ 12.18 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H),
<463> 9.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.75 <464> (d, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.18 (in, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H) <465>
<466> 실시예 15: 3-(4-(4-(4ᅳ(3— (4-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리 미딘 -7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000028_0002
<468> 단계 5에서 2-클로로페닐이소시아네이트 대신 4-메록시페닐이소시아네이트를
<469> 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<470> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSC卜 G : δ 12.18 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H),
<47i> 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 2H) , 8.19 (d, 2H) , 8.00 (d, 2H)， 7.75 (d, 2H)， 7.39 <472> (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
<473>
<474> 실시예 16: 2-(4-(4-(4-(3-시클로핵실우레이도)페닐)티에노 [3,2— d]피리미딘 -7-일) 페닐)아세트산
Figure imgf000028_0003
<476> 단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 시클로핵실이소시아네이트를 사용한 것
<477> 올 제외하고는 실시예 1과 같은 방법을 이용하여 제조하였다. <478> H丽 R스펙트럼 (300 MHz, DMSO-ie)： δ 9.26(s, IH), 8.92(s, IH),
<479> 8.71(s, IH), 8.12 1， 2H), 8.02(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.38(d, 2H), 6.42(d, IH) <480> 3.60(s, 2H), 1.83~1.79(m, 2H), 1.68-1.64(m, 2H), 1.56-1.51(m, IH) ,
<48i> 1.33-1.16(m, 6H)
<482>
<483> 실시예 17: 3-(4-(4-(4-(3— (2—클로로ᅳ6-메틸페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2- d]피리미딘 -7-일 )페닐)프로판산
Figure imgf000029_0001
<485> 단계 5에서 페넣이소시아네이트 대신 2-클로로 -6-메틸페닐이: 시아네이트를
<486> 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<487> H 匪 R 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-O : δ 12.16(s, IH) , 9.35(s, IH),
9.29(s, IH), 8.72(s, IH), 8.17(d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.75(d, 2H) , 7.36(m, 4H), <488> 7.30-7.12(m, 3H), 3.29(s, 3H), 2.87(t, 2H), 2.59(t, 2H)
<489>
<490> 실시예 18: 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로— 4-메록시페닐)우레이도)페닐)티에노
[3， 2-d]피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000029_0002
<492> 단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 3-클로로 -4-메특시페닐이소시아네이트
<493> 를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<494> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSC 6): S 12.15(s, IH), 9.31(s IH),
<495> 9.19(s, IH), 8.88(s, IH), 8.73(s, IH), 8.19(d, 2H), 8.01(d, 2H) , 7.75(d, 2H), <496> 7.61(s, IH), 7.38(d, 2H), 7.20(d, IH), 7.11(d, IH), 3.82(s, 3H) 2.90(t, 2H), <497> 2.59(t, 2H)
<498>
<499> 실시예 19: 3-(4-(4-(4-(3-(3-메특시페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2— d]피리 미딘-그일)페닐)프로판산
Figure imgf000030_0001
단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 3-메톡시페닐이소시아네이트를 사용한
<502> 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<503> H NMR스펙트럼 (300 MHz, DMS(H/6): δ 12.15 (bs, 1H)， 9.28 (s, 1H)(
<504> 9.18 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.75 <505> (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.74 (s, <506> 3H), 2.89 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
<507>
<508> 실시예 20: 3-(4-(4-(4-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-(1]피리 미딘-그일)페닐)프로판산
Figure imgf000030_0002
<510> 단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 2-메록시페닐이소시아네이트를 사용한
<511> 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<512> H NMR스펙트럼 (300 MHz, DMS(H/6): δ 12.20 (bs, 1H)， 9.74 (s, 1H),
<513> 9.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.15 (d, 1H)( 8.00 <514> (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.95 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.88 (t, <515> 2H), 2.58 (t, 2H)
<516>
<517> 실시예 21: 3_(4-(4-(4-(3-p-를릴우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7- 일)페닐)프로판산
Figure imgf000030_0003
<519> 단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 4-메틸페닐이소시아네이트를 사용한 것
<520> 을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<521> H NMR스펙트럼 (300 MHz, DMSO-애: δ 12.16 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), iv¾^E(Filts(fo- -t¾lat¾bi[ -s'e] ^^taCFvlliC^lolta-i-CFvitiiiY-^itataa-s^'s)-^)-^)-^)-^)^ : Z W^ <^>
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<545>
<546> 단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 3, 4,5-트리메록시페닐이소시아네이트를
<547> 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<548> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-i/e) : δ 9.31(s, 1H)， 9.08(.s, 1H),
<549> 8.81(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8.01(d, 2H), 7.76(d, 2H), 3.78(s, 6H), <550> 3.62(s, 3H), 2.90(t, 2H) , 2.60(t, 2H)
<551>
<552> 실시예 25: 3-(4ᅳ (4-(4-(3-(2,3-디클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d] 피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000032_0002
<554> 단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 2， 3-디클로로페닐이소시아네이트를 사
<555> 용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<556> H NMR스펙트럼 (300顧 z, DMSO-o : δ 12.15 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H),
<557> 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (m, 3H) , 8.00 (d, 2H), 7.75 <558> (d, 2H), 7.36 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
<559>
<560> 실시예 26: 3-(4-(4-(4-(3-(3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티에노
[3,2-d]피리미딘-그일)페닐)프로판산
Figure imgf000032_0003
<562> 단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 3- (트리플루오로메틸)페닐이소시아네이
<563> 트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<564> H匪 R스펙트럼 (300 MHz, DMS0— fife): δ 12.14 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), ，
<565> 9.26 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.00 <566> (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.60 (d, 1H) , 7.53 (t, 1H), 7.36 (m, 3H), 2.88 (t
<567> 2H), 2.58 (t, 2H)
<568>
<569> 실시예 27: 3-(4— (4-(4-(3-시클로핵실우레이도)페닐)티에노 [3,2— d]피리미딘- <570> 7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000033_0001
<572> 단계 5에서 페닐이소시아네이트 대신 시클로핵실이소시아네이트를 사용한 것
<573> 을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<574> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i/6)： δ 9.26(s, 1H) , 8.92(s, 1H),
8.71(s, 1H), 8.12(d, 2H), 8.02(d, 2H), 7.64(d, 2H)， 7.38(d, 2H), 6.42(d, 1H), 2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H) 1.83~1.79(m, 2H), 1.68-1.64(m, 2H), 1.56~1.51(m, 1H), 1.33-1.16(m, 6H)
<575>
<576> 실시예 28: 3ᅳ(4ᅳ (4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리 미딘 -7-일)페닐)프로판아마이드
Figure imgf000033_0002
<578> 실시예 7에서 제조한 3-(4— (4-(4-(3ᅳ(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노
[3,2-d]피리미딘 -7-일)페닐)프로판산 100 mg, 0.5 M 다이옥산 암모니아 용액 2 mL, HATU 76 mg, 및 Ν,Ν-디이소프로필에틸아민 0.035 mL를 디메틸포름아미드 5 mL에 가 한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결 된 후 에^아세테이트와 물을 가한 후 유기층을 추출하였다. 이를 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 여과 및 감압 증류한 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 65 mg을 수득하였다.
<579> H NMR 스펙트럼 (300 顧∑ᅳ DMS0- ) : δ 9.32 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.07
(s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.78 (m, 3H) , 7.34 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.42 (t, 2H) 실시예 29: l-(3-클로로페닐) _3-(4-(7-(4-(3-히드록시프로필)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -4—일)페닐)우레아
Figure imgf000034_0001
실시예 7에서 제조한 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)페닐)프로판산 100 mg을 디클로로메탄 5 mL에 가한 후 -78 °C로 냉각한 다음 DIBAL-H 0.05 mL를 서서히 가하였다. 온도를 0 °C로 을린 후 밤 새 교반한 다음 물로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 이를 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물 53 mg을 수득 하였다.
¾ 賺 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-G : δ 9.31 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.08
(s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.77 (m, 3H), 7.34 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.45 (q, 2H), 2.68 (t, 2H), 1,77 (t, 2H) 실시예 30: 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2— d]피리 미딘 -7-일) -2-플루오로페닐)프로판산
Figure imgf000034_0002
단계 1에서 4-브로모페닐 프로판산 대신 3-(4-브로모 -2-플루오로페닐)프로판 산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
¾ NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-(¾): δ 12.22 (bs, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.24 (s,
1H), 9.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
실시예 31： l-(3-클로로페닐) -3-(4-(7-(4- (메틸설폰)페닐)티에노 [3,2-d]피리 미딘 -4-일)페닐)우레아
Figure imgf000035_0001
용한 것을 제외하고는 실시예 7과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<593> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, W&)-d&)： δ 9.36(s, 1H), 9.25(s, 1H), 9ᅳ 21(s, 1H)
9.03(s, 1H), 8.40(d, 2H), 8.22(d, 2H) , 8.09(d, 2H), 7.77(t, 2H), 7.33(d, 2H): 6.79(s, 1H), 3.29(s, 3H)
<594> 실시예 32의 화합물은 하기 반응 단계를 거쳐서 제조되었다.
Figure imgf000035_0002
<597> 실시예 32： 2-(4-(4-(4-(3-피리다진 -3-일우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리 ϋ 딘-그일)페닐)아세트산
Figure imgf000035_0003
<599> 실시예 1의 단계 4에서 수득한 메틸 2— (4ᅳ(4— (4-(tert-부특시카르보닐아미 노)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)페닐)아세테이트 50 mg, 4-니트로페닐클로로 포메이트 28.1 mg, 및 3-아미노피리다진 17 mg을 1，4-디옥산 3 mg에 넣은 후 밤새 상온에서 교반하였다. 반응 용매를 농축하고 디에틸에테르를 첨가하여 결정화하였 다. 여과한 후 결정을 테트라하이드로퓨란 ： 메탄올 ： 물 (1:1:1) 용매에 넣고 교 반 후， 수산화나트륨 16 mg을 넣고 재차 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하 고， IN HC1을 사용하여 pH 3~4로 낮추었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하 여 목적 화합물 40 mg을 수득하였다.
<600> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0—애： δ 12.38(s, 1H), 10.11(s. 1H),
9.89(s, 1H), 9.33(s, 1H) , 8.91(d, 1H), 8.78(d, 1H)， 8.24(d, 2H), 8,07(t, 3H), 7.81(d, 2H), 7.68(q, 1H), 7.42(d, 2H), 3.65(s, 2H)
<601>
<602> 실시예 33: 2-(4-(4-(4-(3-피리딘ᅳ 3-일우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘
-그일)페닐)아세트산
Figure imgf000036_0001
<604> 3-아미노피리다진 대신 3-아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32 와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<605> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS(H¾): δ 12.38 (bs, 1H), 9.31 (m, 2H) ,
9.06 (s, 1H), 8.75 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H), 8.20 (m, 3H) ' 8.03 (d, 2H) , 7.97 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.34 (in, 1H), 3.64 (s, 2H)
<606>
<607> 실시예 34: 2ᅳ(4ᅳ (4-(4-(3-(2-클로로피리딘 -4-일)우레이도)페닐)티에노 [3,2— d]피리미딘-그일)페닐)아세트산
Figure imgf000036_0002
<609> 3-아미노피리다진 대신 3-아미노 -2-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<6io> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i/6)： δ 12,38 (bs, 1H), 9.70 (s, 1H),
9.59 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.19 (m, 3H), 8.03 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.38 (m, 3H)， 3.57 (s, 2H)
<6I1> 실시예 35: 2-(4-(4-(4-(3-(4ᅳ (디네틸아미노)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7-일)페닐)아세트산
Figure imgf000037_0001
3—아미노피리다진 대신 4- (디메틸아미노)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H 匪 R 스펙트럼 (300 MHz, DMS0— ο : δ 12.36 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H),
8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.27 (d, 2H) , 6.70 On' 2H), 3.63 (s, 2H), 2.83 (s, 6H) 실시예 36: 2-(4-(4-(4-(3-(4-클로로피리딘 -2-일)우레이도)페닐)티에노 [3,2- d ]피리미딘-그일)페닐)아세트산
Figure imgf000037_0002
3-아미노피리다진 대신 2-아미노 -4-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i6): δ 12.40 (bs, 1H), 10.32 (s, 1H),
9.71 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 3.64 (s, 2H) 실시예 37： 2— (4-(4-(4ᅳ(3-피리딘 -2-일우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)페닐)아세트산
Figure imgf000037_0003
3-아미노피리다진 대신 2-아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32 와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i¾): δ 10.86 (s, 1H)， 9.60 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (d, 1H) , 8.23 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.83 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 3.65 (s, 2H) 실시예 38： 2一 (4-(4-(4-(3-피리딘 -4-일우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -그일)페닐)아세트산
Figure imgf000038_0001
3-아미노피리다진 대신 4-아미노피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32 와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-o : δ 12.35 (bs, 1H), 9.76 (s, 1H),
9.70 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.19 (m, 3H), 8.04 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 3.63 (s, 2H) 실시예 39: 3-(4-(4— (4-(3ᅳ(3-플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피 리미딘 _그일)페닐)프로판산
Figure imgf000038_0002
단계 1에서 2ᅳ(4-브로모페닐)아세트산 대신 4—브로모페닐 프로판산， 단계 5 에서 3-아미노피리다진 대신 3ᅳ플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 과 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSC 6): δ 12.15 (bs, 1H) , 9.38 (s, 2H),
9.28 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.19 (d, 2H) , 7.99 d, 2H)， 7.75 (d, 2H) , 7.52 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.80 (t, 1H) , 2.89 (t, 2H), 2.58 (t, 2H) 실시예 40: 3-(4ᅳ(4-(4-(3-(4- (디메틸아미노)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000039_0001
3-플루오로아닐린 대신 4- (디메틸아미노)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i6): δ 12.16 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H)， 9.03 (s,
1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 2.84 (m, 8H), 2,59 (t, 2H) 실시예 41: 3_(4-(4-(4-(3-(4- (디메틸아미노)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3 ,2ᅳ d]피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000039_0002
3-플루오로아닐린 대신 2,3-디플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실 시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
' H MR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-o^): δ 12.18 (bs, 1H), 9.66 (s, 1H),
9.20 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.99 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.11 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.59 (t, 2H) 실시예 42： 3— (4-(4-(4-(3-(4—클로로피리딘ᅳ 2-일)우레이도)페닐)티에노 [3,2- d]피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000039_0003
3-플루오로아닐린 대신 2-아미노 -4-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H 匪 R 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i¾)： δ 12.17 (bs, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.30 (d, 1H) , 8.23 (d, 2H), 8.01 (d, 2Η)' 7.81 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H) 실시예 43: 3-(4-(4-(4-(3-(2,5ᅳ디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2- d]피리미딘 -7-일 )페닐)프로판산
Figure imgf000040_0001
<654> 3-플루오로아닐린 대신 2,5—디플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실 시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<655> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-C : δ 12.21 (bs, 1H) , 9.60 (s, 1H),
9.31 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
<656>
<657> 실시예 44: 3-(4-(4-(4-(3— (4-몰포리노페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피 리미딘 -7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000040_0002
<659> 3-플루오로아닐린 대신 4-몰포리노아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예
39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<660> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i6): δ 12.20 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H),
9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.37 (t, 4H), 6.91 (d, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
<661>
<662> 실시예 45: 3-(4-(4-(4-(3-(2，3，5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노
[3,2-d]피리미딘 -7-일 )페닐)프로판산
Figure imgf000041_0001
3-플루오로아닐린 대신 2,3，5-트리플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H 画 R 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-o : δ 12.18 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H),
9.28 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.56 (t, 2H) 실시예 46: 3-(4-(4-(4ᅳ(3-(2-클로로 -5-메록시페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7—일)페닐)프로판산
Figure imgf000041_0002
3-플루오로아닐린 대신 2-클로로 -5-메특시페닐아닐린을 사용한 것을 제외하 고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H 匪 R 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-i/e)： δ 12.14 (bs, 1H), 9.86 (s, 1H),
9.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H) 실시예 47: 3-(4-(4-(4-(3-(2ᅳ플로오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3，2ᅳ d]피 리미딘 -7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000041_0003
3-플루오로아닐린 대신 2-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H 醒 R 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-ie): δ 12.16 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.01 (dᅳ 2H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (m, IH), 7.17 (t, 1H), 7.05 (m, 1H) , 2.90 (t, 2H), 2,60 (t, 2H)
<676>
<677> 실시예 48: 3-(4ᅳ (4— (4-(3-(4-(1Η-피롤로 -1-일)페닐)우레이도)페닐)티에노
[3， 2-d]피리미딘 -7-일 )페닐)프로판산
Figure imgf000042_0001
<679> 3-플루오로아닐린 대신 4-(1Η-피를 -1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<680> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0- ): δ 12.10 (bs, IH), 9.28 (s, 2H),
9.07 (sᅳ IH), 8.71 (s, IH), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H) , 7.76 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.22 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
<681>
<682> 실시예 49: 3-(4-(4-(4-(3-(4-(2H—테트라졸 -5-일)페닐)우레이도)페닐)티에노
[3,2-d]피리미딘-그일)페닐)프로판산
Figure imgf000042_0002
3ᅳ플루오로아닐린 대신 4-(2H-테트라졸 -5-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고 는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS(H/6): δ 12.10 (bs, IH), 9.31 (s, 2H),
9.22 (s, 1H)( 8.74 (s, IH), 8.21 (d, 2H), 7.99 m, 4H), 7,78 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
<686>
<687> 실시예 50: 3-(4-(4-(4-(3-(4— (4-메틸피페라진 -1—일)페닐)우레이도)페닐)티 에노 [3, 2-d]피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000043_0001
3-플루오로아닐린 대신 4-(4-메틸피페라진 -1-일)아닐린을 사용한 것을 제외 하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H 匪 R 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-G : δ 12.10 (bs, 1H), 9.28 (s, 1H),
9.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.34 On, 4H), 6.88 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.21 (m, 4H) 실시예 51： 3-(4-(4— (4ᅳ (3-(l-메틸피페리딘ᅳ 4-일)우레이도)페닐)티에노 [3,2- d]피리미딘 -7-일)페닐 )프로판산
Figure imgf000043_0002
3-플루오로아닐린 대신 1-메틸 -4-아미노 -피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H 丽 R 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i6): δ 9.90 (bs, 1H), 9.27 (s, 1H),
9.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.72 (d, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H) 실시예 52: 3-(4ᅳ(4-(4-(3ᅳ(4- (피를리딘 -1-일)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘— 7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000043_0003
3-플루오로아닐린 대신 4- (피를리딘 -1-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO—o : δ 12.10 (bs, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) , 8.16 (d, 2H), 8.99 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.58 Ct, 2H), 1.93 (m, 4H)
<70l>
<702> 실시예 53： 3-(4-(4-(4-(3-(4-(4H-l,2,4-트리아졸 -4-일)페닐)우레이도)페닐) 티에노 [ 3， 2-d ]피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000044_0001
<704> 3-플루오로아닐린 대신 4-(4Η-1,2,4-트리아졸 -4-일)아닐린을 사용한 것을 제 외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<705> H 丽 R 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i¾)： δ 12.20 (bs( 1H), 9.85 (s, 2H), 9.26 (s
1H), 9.20 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, 2H) , 8.00 (d, 2H) 7.73 (m, 6H), 7.40 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.58 (t, 2H)
<706>
<707> 실사예 54： 3-(4-(4-(4-(3_(4- (옥사졸 -2-일)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3，2- d]피리미딘 -7-일 )페닐)프로판산
Figure imgf000044_0002
<709> 3-플루오로아닐린 대신 4- (옥사졸 -2-일)아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실 시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<710> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-<¾): δ 12.20 (bs, 1H), 9,35 (s, 1H),
9.31 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.40 (d, 2H) , 7.34 (s, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
<711>
<712> 실시예 55: 3-(4-(4-(4-(3_(2-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) 페닐)티에노 [3, 2-d]피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000045_0001
3-플루오로아닐린 대신 2-플루오로ᅳ 3- (트리플루오로메틸)아닐린을 사용한 것 을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-C : δ 12.17 (bs, 1H), 9.57 (s, 1H),
9.31 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.38 (d, 4H), 2.89 (t, 2H), 2,60 (t, 2H) 실시예 56: 3-(4-(4-(4-(3-(4-플루오로 -2- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도) 페닐)티에노 [3,2ᅳ d]피뫼미딘 -7-일)쩨닐)프로판산
Figure imgf000045_0002
3-플루오로아닐린 대신 4-플루오로 -2- (트리플루오로메틸)아닐린을 사용한 것 을 제외하고는 실시예 39와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H NM 스펙트럼 (300 MHz, DMS0- )： δ 12.10 (bs, 1H), 9.76 (s, IH),
9.30 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.00 (d, 2H) , 7.90 On, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.38 (d, 2H) 2.89 (t, 2H) , 2.59 (t, 2H) 실시예 57: 3-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐) -5-메틸 -5H-피롤로 [3， 2-d]피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
Figure imgf000045_0003
고ᅳ브로모 -4-클로로티에노 [3， 2-d]피리미딘 대신 제조예 3에서 제조한 그브로 모 -4-클로로 -5-메틸 -5H-피를로 [3, 2-d]피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13의 방법으로 제조하였다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS(H6)： 6 8.94(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.12(d, 2H), 7.65(m, 4H) 7.47(d, 1H), 7.30(d, 3H), 7.06(m 1H), 3.59(s, 3H), 2.85(t, 2H) , 2.59(t, 2H) 실시예 58: l-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리 미딘 -7-일)페닐)시클로프로판카르복실산
Figure imgf000046_0001
단계 1: 1— (4-브로모페닐)시클로프로판카르보니트릴
Figure imgf000046_0002
50% w/w의 수산화나트륨 수용액 1.3 mL에 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴 lg 을 녹이고 1， 2-디브로모에탄 0.7 mL 및 BTACCbenzyltriethylammonhini chloride) 35 mg을 차례로 첨가 후 60°C로 승온시키고 밤새 교반하였다. 반웅이 종결되면 에틸 아세테이드로 희석시킨 후 물로 세척하였다. 얻어진 유기층은 IN HC1, 물로 순차 적으로 세척한 후 무수황산마그네슴으로 건조, 여과하고 감압증류한 후 디에틸에테 르， n-핵산을 이용해서 결정화하여 고체상태인 목적화합물 780 mg을 수득하였다.
H NMR스펙트럼 (300腿 z, DMSO-i/e)： δ 8.94(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.36(s, 1H),
8.18(d, 1H), 8.12(d, 2H) , 7.65(m, 4H) 7.47(d, 1H), 7.30(d, 3H), 7.06(m 1H), 3.59(s, 3H), 2.85(t, 2H) , 2.59(t, 2H)7.58(d, 2H)， 7.28(d, 2H), 1.76(q, 2H), 1.52(q, 2H)
2: l-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실산
Figure imgf000046_0003
단계 1에서 제조한 1— (4-브로모페닐)시클로프로판카르보니트릴 256 mg을 에 탄올 2.5 mL, 25% w/w 수산화나트륨 수용액 1.2 mL에 녹인 후 100 °C로 가열하여 밤새 교반하였다. 반응이 완결되면 얼음을 첨가하고 디클로로메탄 및 1N 염산수용 액을 넣었다. 이를 층분리하여 얻어진 유기층은 무수황산나트륨으로 건조, 여과해 서 감압증류하여 오일형태의 목적화합물 330 mg을 얻었다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i/6)： δ 12.38 (s, 1H), 7.46(d, 2H)
7.26(d, 2H), 1.42(q, 2H), l.lKq, 2H) 단계 3: 메틸 1- (4ᅳ브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트
Figure imgf000047_0001
단계 2에서 제조한 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실산 142 mg을 메탄 올 7 mL에 녹이고 클로로트리메틸실란 0,2 mL을 상은에서 첨가한 후 밤새 교반하였 다. 반웅이 종결되면 용매를 감압증류하여 오일 상태의 목적화합물 200 mg을 얻었 다.
H 画 R 스펙트럼 (300 丽 z, DMSO-애: 6 7.54(d, 2H), 7.34(d, 2H), 3.60(s, 3H), 1.53(d, 2H)( 1.25(d, 2H) 단계 4: 메틸 1-(4-(4,4,5，5-테트라메틸 -1，3，2-디옥사보로란 -2-일)페닐)시를 로프로판카르복실레이트
Figure imgf000047_0002
트리사이클로핵실포스핀 26 mg, Pd2(dba)3 36 mg, 비스 (피나코라토)다이보란
220 mg, 0.862 mmol) 및 칼륨아세테이트 115 mg을 단계 3에서 제조한 메틸 1-(4-브 로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 200 mg을 1， 4ᅳ디옥산 2 mL에 녹인 용액에 첨 가한 후 아르곤으로 치환하였다. 그 후 100 °C로 승온시킨 후 밤새 교반하였다. 반웅이 종결되면 셀라이트 여과 후 중조， 물로 세척하고, 얻어진 유기층을 무수황 산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 얻어진 유기층을 감압증류하여 목적화합물 330 mg을 얻었다.
H 匪 R 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i6)： 6 7.60(d, 2H) , 7.32(d, 2H),
3.52(s, 3H), 1.480:， 2H), 1.27(s, 12H) 단계 5： 1一 (4-(4-(4-(3-(3—클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)페닐)시클로프로판카르복실산
Figure imgf000048_0001
메틸 2-(4— (4， 4， 5， 5-테트라메틸 -1， 3， 2-디옥사보로란 -2-일)페닐)아세테이트 대신 단계 4에서 제조한 메틸 1-(4-(4，4,5，5-테트라메틸ᅳ 1，3，2-디옥사보로란 -2-일) 페닐)시를로프로판카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법 을 이용하여 제조하였다.
H NM 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i6): δ 12.35(s, 1H), 9.30(s, 1H),
9.18(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.99(d, 2H) , 7.75(d, 3H), 7.46(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.00(m, 1H), 1.48(d, 2H), 1.20(d, 2H) 실시예 59: 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리 미딘 -7-일)페닐 )-2-메틸프로판산
Figure imgf000048_0002
단계 1: 메틸 2-(4ᅳ브로모페닐)프로파노에이트
Figure imgf000048_0003
실시예 1의 단계 1에서 제조한 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 220 nig을 디메틸포름아미드 3 mL에 녹이고 NaH 53 mg을 첨가한 후 상온에서 30분간 교반하였 다. 아이오도메탄 0.14 mL을 첨가하고 50 °C로 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각 후， 물 및 에틸아세테이트를 첨가하여 층분리하고， 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조， 여과해서 감압증류 후 Prep.TLC (n-핵산 (n-Hex):에틸아 세테이트 (EA) = 1:1)로 분리하여 목적화합물 200 mg을 얻었다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-(/6)： δ 7.50 (d, 2H), 7.27(d, 2H),
3.81(q, 1H), 3.58(s, 3H), 1.37(d, 3H) 단계 2: 메틸 2-(4-브로모페닐) -2-메틸프로파노에이트
Figure imgf000049_0001
<770> 단계 1에서 제조한 메틸 2-(4-브로모페닐)프로파노에이트 100 mg을 테트라히 드로퓨란 2 mL에 녹인 후 -78°C로 넁각하였다. LHMDS (1M in toluene) 0.09 mL을 -78°C에서 첨가하고 30분간 교반한 다음， 반웅액에 테트라히드로퓨란 2 mL에 녹인 아이오도메탄 0.10 mL을 적가하여 다시 30분간 교반하였다ᅳ . 상온으로 가온하여 1 시간동안 교반한 후 다시 0 °C로 넁각시켜 t-BuOK (1M in THF)를 적가 후 30분 교 반하고， 다시 상온으로 가온시켜 1시간 교반하였다. 반웅이 종결되면 반웅액에 얼 음을 첨가하고 염화암모늄 수용액과 에탈아세테이트를 넣어 층분리하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조， 여과한 후 감압증류해서 Prep.TLC (n-Hex:EA = 9:1)로 분리하여 목적화합물 80 mg을 얻었다.
<77i> H NMR 스펙트럼 (300 丽 z, DMSO-O : δ 7.52(d, 2H), 7.27(d, 2H),
3.58(s, 3H), 1.48(s, 6H)
<772>
<773> 단계 3: 메틸 2-메틸-2-(4ᅳ(4，4，5，5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페
닐)프로파노에이트
Figure imgf000049_0002
<775> 메틸 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실레이트 대신 단계 2에서 제조한 메틸 2-(4-브로모페닐) -2-메틸프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 58 의 단계 4에서와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
<776> H 匪 R 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-o : δ 7.45(d, 2H)ᅳ 7.26(d, 2H),
3.56(s, 3H), 1.36(s, 6H), 1.27(s, 12H)
<777>
<778> 단계 4: 2-(4-(4-(4ᅳ (3-(3_클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘
-7-일)페닐) -2-메틸프로판산
Figure imgf000050_0001
메틸 l-(4— (4 , 4， 5 , 5-테트라메틸 -1 , 3， 2-디옥사보로란 -2-일 )페닐)시를로프로판 카르복실레이트 대신 단계 3에서 제조한 메틸 2-메틸-2-(4-(4，4,5，5-테트라메틸ᅳ 1,3,2-디옥사보로란 -2-일)페닐)프로파노에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 58의 단계 5와 같은 방법을 이용하여 제조하였다.
H NM 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i/6)： δ 9.28(s, 1H), 9.11(s, 1H),
9.02(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.20(d, 2H), 8ᅳ 03(d, 2H), 7.75(dd, 3H), 7.46(d, 2H), 7.30(m, 2H) , 7.02(m, 1H), 1.55(d, 6H) 실시예 60: 2-(4— (4-(4- (피리미딘 -2-일아미노)페닐)티에노 [3，2— d]피리미딘- 7—일)페닐)아세트산
Figure imgf000050_0002
실시예 1의 단계 4에서 수득한 메틸 2-(4-(4-(4-(tert-부록시카르보닐아미 노)페닐)티에노 [3, 2-d]피리미딘 -7-일)페닐)아세테이트 150 mg를 디클로로메탄 2 mL 에 넣은 후 트리플루오로아세트산 0.0 mL를 가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였 다. 용매를 감압증류하여 제거한 후 디클로로메탄 및 중조 수용액을 넣고 층분히 교반한 다음 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후 감압증 류한 다음 잔사를 1，4-디옥산 2.5 mL에 섞은 후 2-클로로피리미딘 45 mg, 잔포스 (xantphos) 30 mg, Pd(0Ac)2 5 mg, 및 세슘 카보네이트 170 mg을 가한 후 100 °C에 서 밤새 교반하였다. 상온으로 온도를 낮추고 디클로로메탄으로 희석한 후 중조로 유기층을 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후 용매를 제거한 다음 디클로 로메탄， 에틸아세테이트 흔합용매로 결정화한 후 여과하였다. 이 결정을 테트라하 이드로퓨란 ： 메탄올 ： 물 (1:1:1) 용매에 넣고 교반 후 수산화나트륨 13 mg을 넣 고 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고， IN HC1을 사용하여 pH 3~4로 낮추 었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 목적 화합물을 11 mg을 수득하였다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0—/6): δ 12.50 (bs, 1H), 10.13 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.21 (d, 2H) , 8.06 (m, 4H), 7.42 (d, 2H), 6.96 (t, 1H), 3.65 (s, 2H) 실시예 61: 2-(4-(4-(4- (벤조 [d]티아졸 -2-일아미노)페닐)티에노 [3,2-d]피리 미딘 -7-일)페닐)아세트산
Figure imgf000051_0001
2-클로로피리미딘 대신 2-클로로밴조티아졸을 사용한 것을 제외하고는 실시 예 60의 방법을 사용하여 제조하였다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i/6): δ 12.32 (bs, 1H), 10.95 (sᅳ 1H),
9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.07 (m, 4H), 7.86 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 3.73 (s, 2H) 실시예 62: 2— (4ᅳ(4— (4-(6-클로로벤조 [d]티아졸 -2-일아미노)페닐)티에노 [3， 2— d]피리미딘 -7-일)페닐)아세트산
Figure imgf000051_0002
2-클로로피리미딘 대신 6ᅳ클로로 -2-부로모벤조티아졸을 사용한 것을 제외하 고는 실시예 60의 방법을 사용하여 제조하였다.
H 匪 R 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-ie)： δ 12.40 (bs, 1H), 11.01 (s, 1H),
9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27 (d, 2H) , 8.03 (m, 5H), 7.67 (d, 1H) 7.39 (m, 3H), 3.64 (s, 2H) 실시예 63: 3-(4-(4ᅳ(3— (3-클로로페닐)우레이도)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7- 일)페닐)프로판산
Figure imgf000051_0003
단계 1: 메틸 3-(4-(4- (메틸티오)티에노 [3,2-d]피리미딘— 7-일)페닐)프로파노 에이트
Figure imgf000052_0001
<802> 제조예 2에서 제조한 7-브로모 -4-메틸술포닐티에노 [3,2-ί/]피리미딘 150 mg, 테트라키스 트라이페닐포스핀 팔라듐 34 mg, 2N 탄산나트륨 수용액 0.9 mL, 및 실 시예 7에서 사용한 메틸 3-(4-(4，4，5，5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로란 -2-일)페닐) 프로파노에이트 217 mg을 섞고 100 °C에서 밤새 교반하였다. 상온으로 넁각한 후 디클로로메탄으로 희석한 후 중조 수용액으로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건 조 후 감압증류한 잔사를 컬럼크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 190 mg을 고 체로 수득하였다.
<803> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0— 6)： δ 9.06 (s, 1H) , 8.56 (s, 1Η), 7.97
(d, 2H), 7.34 (d, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2,07 (t, 2H)
<804>
<805> 단계 2: 메틸 3-(4-(4-클로로티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)페닐)프로파노에이
Figure imgf000052_0002
<807> 단계 1에서 제조한 메틸 3-(4-(4- (메틸티오)티에노 [3,2-d]피리미딘—그일)페 닐)프로파노에이트 216 mg을 아세토니트릴 13 mL로 회석한 후 설푸릴 클로라이드 423 mg을 0 °C에서 서서히 가한 후 1시간 더 교반하였다. 디클로로메탄 16 mL를 가한 후 중조 수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압증류해서 용매를 제거하여 목적화합물 230 mg을 고체로 수득하였다.
<808> H匪 R 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-c : δ 9.14 (s, 1H)， 8.78 (s, 1H), 7.97
(d, 2H), 7.37 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.69 (t, 2H)
<809>
<8io> 단계 3: 메틸 3-(4-(4-아미노티에노 [3,2-d]피리미딘— 7—일)페닐)프로파노에이
Figure imgf000053_0001
단계 2에서 제조한 메틸 3-(4-(4ᅳ클로로티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)페닐)프 로파노에이트 230 mg을 2M 암모니아 이소프로필알콜 용액 5 mL에 가하고 100 °C에 서 밤새 교반하였다. 상온으로 넁각 후 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 에틸아 세테이트로 희석한 다음 중조 수용액으로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압증류로 용매를 제거한 다음 디에틸에테르， nᅳ핵산으로 결정화하여 목적 화 합물 150 mg을 고체로 수득하였다.
H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0_i6)： δ 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.49 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.67 (t, 2H) 단계 4: 3ᅳ (4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)티에노 [3,2-d]피리미딘ᅳ7—일)페 닐)프로판산
Figure imgf000053_0002
단계 3에서 제조한 메틸 3-(4— (4-아미노티에노 [3,2-d]피리미딘-그일)페날)프 로파노에이트 150 mg을 테트라히드로퓨란에 녹인 후 3-클로로페닐이소시아네이트 80 mg을 넣고 실은에서 24시간 교반하였다. 반응 용매를 농축하고 디에틸에테르를 첨가하여 결정화하였다. 여과한 후 결정을 테트라히드로퓨란: 메탄올: 물 (1:1:1) 용매에 넣고 교반 후 수산화나트륨 19.2 mg을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였 다. 용매를 감압증류하여 제거하고, IN HC1을 사용하여 pH 3~4로 낮추었다. 생성 된 고체를 여과하고 물로 세척하여 목적 화합물을 180 mg을 수득하였다.
H 應 R 스펙트럼 (300 MHz, DMSO-i/e)： δ 11.66 (bs, 1H), 8.86 (s, 1H),
8.49 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.53 (t, 2H) 실시예 64: 2-(4ᅳ(4-(3ᅳ (3ᅳ클로로페닐)우레이도)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7- 일)벤조아미도)아세트산
Figure imgf000054_0001
<822>
<823> 단계 1: 4ᅳ(4-(3ᅳ (3-클로로페닐)우레이도)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)벤조 산
Figure imgf000054_0002
<825> 메틸 3-(4-(4 , 4,5, 5-테트라메틸 -1 , 3， 2-디옥사보로란— 2—일 )페닐)프로파노에이 트 대신 메틸 4-(4，4，5，5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란ᅳ2-일)벤조에이트를 사용 한 것을 제외하고는 실시예 63에서 사용한 방법을 사용하여 제조하였다.
<826>
<827> 단계 2: 2-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)벤 조아미도)아세트산
Figure imgf000054_0003
<829> 단계 1에서 제조한 2-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)티에노 [3,2-d]피리미 딘 -7-일)벤조아미도)아세트산 380 mg을 디메틸포름아미드 2,5 mL에 녹이고 에틸에 스터글라이신 127 mg, 2-(7-아자 -1H-벤조트리아졸 -1-일) -1,1,3,3-테트라메틸우로니 움 핵사플루오로포스페이트 1.04 g, 및 Ν,Ν-디이소프로필에틸아민 0.8 mL을 첨가한 후 40 °C에서 밤새 환류교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트와 증류수를 넣어 층분리 한 후， 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과， 농축하 여 크로마토그래피로 분리한다. 여기서 분리된 중간체를 테트라히드로퓨란， 물， 메탄올 (1:1:1) 흔합 용매 8 mL에 수산화나트륨 108 mg을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거하고， IN HC1을 사용하여 pH 3~4로 낮 추었다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 목적화합물 320 mg을 수득하였다
<830> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0—i6): δ 12.10 (bs, 1H), 11.21 (s, 1H),
10.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (t, 1H) , 7.14 (d, 1H), 3.93 (d, 2H) <831>
<832> 실시예 65： (S)-2-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)티에노 [3,2— d]피리미딘- 그일)벤조아미도) -3-메틸부탄산
Figure imgf000055_0001
<834> 단계 2에서 에틸에스터글라이신 대신 L-발린 메틸에스터 염산염을 사용한 것 을 제외하고는 실시예 64에서 사용한 방법을 사용하여 제조하였다.
<835> H NMR 스펙트럼 (300 MHz, DMS0-i¾)： δ 12.65 (bs, 1H), 11.23 (s, 1H),
10.62(s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8.16 (d, 2H) , 8.00 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.32 (t, 1H), 2.19 (t, 1H), 0.97 (t, 6H)
<836>
<837> 시험예 1: DGATl 억제 농도 측정 (IC50)
<838> DGATl 억제제를 동정하기 위한 시험관내 분석은 효소원으로서 HepG2 세포주
(ATCC, USA, HB-8065)의 세포 파쇄액을 사용하였다. 간단히 말하면， HepG2 세포를
10% 우태아 혈청 (FBS)을 함유한 MEM 배지에 1.0 X 10? 세포 /웰의 밀도로 접종하여 37°C에서 배양하여 72시간 후에 수확하였다. 수확한 세포를 초음파에 의해 용해시 키고, 2000 X g에서 10분 동안 4°C에서 원심분리하여 파쇄되지 않은 세포 및 불순 물들을 제거하였다. 상층액을 취하여 단백질 정량후에 -70°C에 저장하였다.
<839> DGAT1 활성은 문헌 [Coleman, Methods in Enzy ology. , 1992, 209 98-102]에 기재된 방법의 변법에 의해 분석하였다. 본원 발명의 화합물 0.01~100 ηΜ에 25 ng HepG2 단백질， 150 mM mgCl2 및 30 μΜ 1 2-디올레일 -sn-글리세를을 첨가하여 플라 스틱 튜브 내 200 峰 총 분석 부피로하여 항온 처리하였다.
<840> 반응은 14C 을레일 조효소 A(10 yM 최종 농도)를 가하여 시작하였으며 실 온에서 60분 동안 항온 처리하였다. 300 ^의 2-프로판을:헵탄 (7:1)을 가하여 반 응을 정지,시켰다. 200 헵탄 및 200 ≠ 0.1M 탄산 완층액 (pH 9.5)을가하여 방 사성 트리올레인 생성물을 유기상으로 분리하였다. 액체 신틸로그래피에 의해 상 부 헵탄층의 분액을 계수하여 DGAT1 활성을 정량하였다. HepG2 세포를 이용한 DGAT1 억제 활성 측정에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값을 하기 표 1에 정리하였 다. <841>
<842> 【표 1】
Figure imgf000056_0001
<844> 상기 표 1에서 블 때, 본 발명의 화합물은 DGAT1에 대한 억제 활성이 우수함 을 알 수 있다.
<845>
【산업상 이용가능성】
<846> 본 발명의 화합물은 DGAT1의 활성에 의해 유발되는 비만， 제 2형 당뇨병 등의
<847> 질환에 대해 부작용 없이 효과적인 치료제로서 활용돨수 있다.
<848>
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<890>

Claims

【청구의 범위】 【청구항 1】 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는
[화학식 1]
Figure imgf000059_0001
상기 화학식에서，
X는 각각 독립적으로 S또는 N 이며， 이때 상기 R은 H또는 알킬이고;
A는
Figure imgf000059_0002
이때 상기 C는 수소， d-6알킬， C3ᅳ 8시클로알킬， C6— 14아릴， C5_13헤테로아릴 또 는 C3-13헤테로시클로알킬이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 d-6알킬, 할로겐, 디 d-6알킬아미노 또는 ( 6알콕시에 의해 치환되거나 비치환되며，
상기 아릴은 비치환되거나, 할로겐， 알킬， 할로겐으로 치환된 d-6알킬， Ci 알콕시, C3-8시클로알킬, d-6알킬아미노， 디( 6알킬아미노, C6-14아릴， C5-13헤테로 아릴 또는 C3_13헤테로시클로알킬로 치환될 수 있고 (여기서， 상기 아릴， 헤테로아릴， 해테로시클로알킬은 d-6알킬, 할로겐， 디 ( 6알킬아미노, C 알콕시에 의해 치환되거 나 비치환되며)，
R4는 0， S또는 NR이며, 이때 상기 R은 H또는 d-4알킬이고;
B는 비치환되거나 치환된 C6-14아릴 또는 헤테로 아릴이고;
R5는 비치환되거나 카복시， d-4알콕시카르보닐， 아미노카복실 및 하이드록시 로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C 알킬， 비치환되거나 카복시 또 는 알콕시카르보닐로 치환된 C3-8시클로알킬， 카복시 알킬아미도, d-6알킬설폰 일， d-6알킬아미노, d-6알킬아미도, 디( 6알킬아미노, d-6알콕시， -d-6알킬카르보 닐， ( C6-14아릴, C5-13헤테로아릴 또는 C3-13헤테로시클로알킬이며， 는
이때 상기 아릴, 헤테로아릴， 헤테로시클로알킬은 C 6알킬 할로겐， 디(^-6알킬아미 노， ( 6알콕시에 의해 치환되거나 비치환되고;
R6및 R7는 각각 수소, 할로겐， 비치환되거나 1 내지 3의 할로겐 으로 치환된 d-4 알콕시， C3-8시클로알킬， d-6알킬아미노 디( 6알킬아미노, (：6—14아 릴, C5-13헤테로아릴 및 C3_13헤테
【청구항 2]
게 1 항에 있어서，
상기 X는 각각 독립적으로 S 또는 NR이며， 상기 R은 H 또는 d-4알킬。 고;
Figure imgf000060_0001
이때 상기 C는 C3-8시클로알킬， C6— 14아릴， C5-13헤테로아릴 또는 (：3-13해테로시 클로알킬이고， 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 할로겐에 의해 치환되거 나 비치환되며，
상기 아릴은 비치환되거나， 할로겐， d-6알킬， 할로겐으로 치환된 d-6알킬, d-4 알콕시， d-6알킬아미노, 디( 6알킬아미노， C5-13헤테로아릴 또는 C3-13헤테로시클 로알킬로 치환될 수 있고，
R4는 0또는 S이며;
B는 비치환되거나 치환된 C6-14아릴이고;
R5는 카복시， d-4알콕시카르보닐， 아미노카복실 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 d-6알킬， 카복시 C3-8시클로알킬， 카복시 d-6알킬 아미도， 또는 d-6알킬설폰일이며，
R6및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물.
【청구항 3]
제 1 항에 있어서，
상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화 합물:
1) 2-(4-(4-(4-(3-페닐우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일)페닐)아세
E사
2) 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3 ,2-d]피리미딘 -그 일) 페닐)아세트산
3) 4-(4-(4— (3ᅳ (3—클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7-일)벤 조산
4) 2-(4— (4-(4-(3-(3，4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미 딘 -7-일)페닐)아세트산
5) 2-(4-(4— (4-(3— (2ᅳ (트리플루오로메특시)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2- d]피리미딘ᅳ 7-일)페닐)아세트산
6) 2-(4-(4-(3-(3-클로로페닐 )우레이도)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7-일 )밴조아 미도)아세트산
7) 2-(4-(4-(4— (3— (4-메록시페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2— d]피리미딘 -그 일)페닐)아세트산
8) (3)-2—(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)티에노[3,2ᅦ]피리미딘-그일)벤 조아미도) -3-메틸부탄산
9) 3-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3 , 2-d]피리미딘 -7- 일)페닐)프로판산
10) 2-(4-(4-(4-(3-에틸우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7—일)페닐)아 세트산
11) 메틸 2-(4-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3 , 2-d]피리미딘 -7-일)페닐)아세테이트
12) 2-(4-(4— (4— (3— (2-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2_d]피리미딘 -그 일) 페닐)아세트산
13) 2-(4-(4ᅳ (4-(3— (4-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3 ,2-d]피리미딘 -7- 일 )페닐) 아세트산 14) 2-(4— (4-(4- (벤조 [d]티아졸 -2ᅳ일아미노)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7- 일)페닐)아세트산
15) 2-(4-(4-(4- (피리미딘 -2-일아미노)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘-그일)페 닐)아세트산
16) 2ᅳ(4-(4-(4-(3-피리딘 -3—일우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7-일) 페닐)아세트산
17) 2-(4— (4-(4-(6-클로로벤조 [d]티아졸 -2-일아미노)페닐)티에노 [3， 2-d]피리 미딘 -7-일)페닐)아세트산
18) 2-(4-(4-(4-(3-(2-클로로피리딘 -4-일 )우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리 미딘 -7-일)페닐)아세트산
19) 2-(4-(4-(4-(3-(4- (디네틸아미노)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3，2— d]피리 미딘 -7-일)페닐)아세트산
20) 2-(4-(4-(4-(3-(4-클로로피리딘 -2—일)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리 미딘—7-일)페닐)아세트산
21) 2-(4-(4-(4-(3-피리딘 -2-일우레이도)페닐)티에노 [3 , 2-d]피리미딘 -그일 ) 페닐)아세트산
22) 2-(4-(4-(4-(3-피리딘 -4-일우레이도)페닐)티에노 [3ᅳ 2-d]피리미딘— 7-일) 페닐)아세트산
23) 4-(4-(4— (4— (3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘— 7- 일)페닐)부탄산
24) 3-(4-(4— (4— (3ᅳ (2-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3 , 2-d]피리미딘 -7- 일)페닐)프로판산
25) 3ᅳ(4-(4_(4-(3-(3，4-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2— d]피리미 딘 -7-일)페닐)프로판산
26) 3-(4-(4-(4-(3-(4-메톡시페닐 )우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7- 일)페닐)프로판산
27) 3-(4-(4-(4-(3-(3-플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘- 7-일)페닐)프로판산
28) 3-(4-(4-(4-(3-(4- (디메틸아미노)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리 미딘 -7-일)페닐)프로판산
29) 3-(4-(4-(4-(3_(2，3-디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2세피리미 딘 -7-일)페닐)프로판산 30) 3-(4-(4-(4-(3-(4ᅳ클로로피리딘 -2-일)우레이도)페닐)티에노 [3,2— d]피리 미딘-그일)페닐)프로판산
31) 2-(4-(4-(4-(3-시클로헥실우레이도)페닐)티에노 [3 , 2-d]피리미딘 -7-일)페 닐)아세트산
32) 2-(4ᅳ (4-(4-(3-피리다진 -3-일우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘-7- 일)페닐)아세트산
33) 3-(4-(4-(4-(3-(2-클로로-6-메틸페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-(1]피리 미딘 -7-일)페닐)프로판산
34) 3-(4-(4— (4-(3-(3—클로로 -4-메특시페닐)우레이도)페닐)티에노 [3 ,2— d]피 리미딘 -7-일)페닐)프로판산
35) 1-(4-(4— (4— (3-(3—클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘ᅳ그 일：>페닐)시클로프로판카르복실산
36) 2-(4-(4-(4-(3— (3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7- 일)페닐) -2-메틸프로판산
37) 3-(4-(4-(4ᅳ(3-(3-메록시페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2ᅳ d]피리미딘 -7- 일)페닐)프로판산
38) 3-(4-(4-(4-(3— (2-메특시페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘-7- 일)페닐)프로판산
39) 3-(4-(4ᅳ (4-(3-p-를릴우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘 -7—일)페닐) 프로판산
40) 3— (4-(4-(4-(3— (5-플루오로— 2-메틸페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피 리미딘 -7-일 )페닐)프로판산
41) 3-(4-(4-(4-(3-(2-플루오로 -5- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티 에노 [3， 2-d]피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
42) 3-(4-(4-(4-(3-(3， 4， 5-트리메특시페닐)우레이도)페닐)티에노 [3ᅳ 2-d]피리 미딘 -7-일)페닐)프로판산
43) 3-(4-(4-(4-(3-(2 ,3-디클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7—일)페닐)프로판산
44) 3-(4-(4-(4ᅳ(3-(3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d] 피리미딘-그일)페닐 )프로판산
45) 3-(4-(4-(4-(3-(2, 5ᅳ디플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3ᅳ 2-d]피리미 딘 -7-일)페닐)프로판산 46) 3-(4-(4-(4-(3-(4-몰포리노페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2ᅳ d]피리미딘ᅳ 7-일)페닐)프로판산
47) 3— (4-(4-(4-(3-(2，3,5-트리플루오로페닐)우레이도)페닐)티에노[3，2—(5]피 리미딘 -7-일)페닐)프로판산
48) 3-(4-(4-(4-(3— (2-클로로 -5-메록시페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피 리미딘-그일)페닐)프로판산
49) 3-(4-(4ᅳ (4-(3-(2-플로오로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2— d]피리미딘- 7-일)페닐)프로판산
50) 3-(4-(4-(4-(3-시클로핵실우레이도)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘_7-일)페 닐)프로판산
51) 3-(4-(4-(4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)페닐 )—5—메틸 -5H-피를로 [3， 2-d] 피리미딘 -7-일 )페닐 )프로판산
52) 3-(4-(4-(4-(3ᅳ(4-(11-피를로-1-일)페닐)우레이도)페닐)티에노[3,2-(1]피 리미딘 -7-일 )페닐 )프로판산
53) 3— (4-(4-(4-(3-(4-(2H-테트라졸 -5-일)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2-d] 피리미딘—그일)페닐)프로판산
54) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(4-메틸피페라진 -1-일)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
55) 3-(4-(4ᅳ(4-(3—(1-메틸피페리딘-4—일)우레이도)페닐)티에노[3,2-(1]피리 미딘 _7_일)페닐)프로판산
56) 3_(4-(4-(4-(3-(4- (피를리딘 -1ᅳ일)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3,2— d]피 리미딘 -7-일 )페닐 )프로판산
57) 3-(4— (4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3 ,2-d]피리미딘 -7- 일)페닐)프로판아마이드
58) 1-(3-클로로페닐)-3-(4-(7-(4-(3—히드록시프로필)페닐)티에노[3,2-(1]피 리미딘 -4—일)페닐)우레아
59) 3-(4-(4-(4-(3-(4-(4Η-1, 2 , 4-트리아졸 -4-일)페닐)우레이도)페닐)티에노 [3，2— d]피리미딘-그일)페닐)프로판산
60) ^(^(^(^(^(^(옥사졸-^일쒜닐 우레이도ᅵ페닐 티에노^，^ 피리 미딘 -7-일)페닐)프로판산
61) 3-(4-(4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)티에노 [3 , 2-d]피리미딘 -7-일)페닐 ) 프로판산 62) 3-(4ᅳ (4-(4-(3-(2-플루오로 -3- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티 에노 [3， 2-d]피리미딘 -7-일)페닐)프로판산
63) 3-(4-(4-(4-(3-(4-플루오로 -2- (트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페닐)티 에노 [3， 2-d]피리미딘 -그일 )페닐)프로판산
64) 3-(4-(4-(4ᅳ (3— (3-클로로페닐)우레이도)페닐)티에노 [3， 2-d]피리미딘 -7- 일) -2-플루오로페닐)프로판산， 및
65) 1-(3-클로로페닐) -3-(4-(7— (4- (메틸설폰)페닐)티에노 [3,2-d]피리미딘ᅳ 4- 일)페닐)우레아
【청구항 4】
다음 단계들을 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조방법： a) 7-브로모 -4-클로로티에노 [3， 2-d]피리미딘 또는 Nᅳ치환된 7-브로모—4ᅳ클로 로-피를로 [3,2-d]피리미딘을 tert-부틸 4-(4，4，5，5—테트라메틸 -1,3,2—디옥사보로란 -2-일)페닐카바메이드와 스즈키 커플링반응을 수행하여 티에노 [3,2— d]피리미딘 또 는 피를로 [3ᅳ 2-d]피리미딘의 4번 클로라이드에 먼저 치환 반응을 수행한 후, 이어 서 다시 한 번 더 스즈키 커플링 반응을 수행한 후 탈보호 반응을 통해 하기 화학 식 2의 중간체 화합물을 얻는 단계; 및
[화학식 2]
Figure imgf000065_0001
상기 화학식에서， X와 R5, R6, 및 R7은 화학식 1에서와 동일함
b) 상기 수득한 화학식 2 중간체 화합물을 이소시아네이트 또는 티오이소시 아네이트 화합물과 반웅시켜 화학식 1의 화합물을 제조하거나, 또는 아닐린 화합물 을 치환된 페닐클로로포메이트 또는 치환된 페닐티오클로로포메이트와 반응하여 화 합물을 화학식 2의 중간체 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계.
【청구항 5】
활성성분으로서 제 1 항의 화합물을 포함하는 디아실글리세를 0-아실전이효 소 1형 (Diacylglycerol 0—acyl transferase type 1； DGAT1) 활성 억제용 약학 조성 물.
【청구항 6]
제 5 항에 있어세
상기 약학 조성물이 DGAT1의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는， DGAT1 활성 억제용 약학 조성물.
【청구항 7]
제 6 항에 있어서，
상기 질환 또는 상태가， 비만， 비만증, 고지혈증， 고트리글리세라이드혈증, 지질 대사 이상 ¾환， 인슬린 저항성 증후군， 내당능 이상， 당뇨병， 당뇨병 합병 증, 백내장， 임신 당뇨병, 비알코올성 지방간염， 다낭포 난소 증후군， 동맥경화증， 아테름성 동맥경화증， 당뇨병성 동맥경화증， 허혈성 심질환, 과식증， 고혈압증， 뇌 혈관장해， 관동맥 질환， 지방간, 호흡 이상， 요통， 변형성 슬관절증, 통풍 및 담석 증으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, DGAT1 활성 억제용 약학 조성물.
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