WO2013014354A1 - Nouveaux analogues de ceramides, leurs procedes de preparation et leurs applications - Google Patents
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- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Definitions
- the invention relates to novel ceramide analogues, processes for their preparation and their applications in pharmaceutical and cosmetic compositions.
- Ceramides represent a particular class of intraepi dermal lipids naturally present in the skin and hair. They are formed from sphyngosine or sphingosene that associates with certain unsaturated fatty acids such as linoleic acid. They play a fundamental role in the structure of the epidemic and its functions, including the maintenance and control of hydration and cohesion of the stratum corneum. But the content of the skin in ceramides varies in various conditions: it is more important when the epidemic undergoes different aggressions like u trauma, the exposure, solar, the increase of the evapo ration of the cutaneous water and it decreases in the elderly and in patients with atopic dermatitis.
- the aging of the subject therefore leads to their decrease in the skin and the appearance of brown spots.
- the stains are treated with depigmenting agents, in particular retinoic acid, azelaic acid, ascorbic acid and hydroquinone. All have side effects.
- depigmenting agents in particular retinoic acid, azelaic acid, ascorbic acid and hydroquinone. All have side effects.
- hydroquinone one of the best known depigmentants, causes the degeneration of collagen and elastin fibers, and has genotoxic and carcinogenic effects. It is only used on medical prescription.
- the subject of the present invention is new cyclic diamides in which the two amide functions are borne by a ring comprising from 3 to 5 carbon atoms, inspired by the constitutive elements of the lipid bilayers constituting the cell membranes and their methods of preparation.
- Another object of the invention is the development of pharmaceutical and cosmetic preparations for making the most of their biological effects, in particular as agents for combating skin aging and as a depigmenting agent.
- the subject of the invention is more particularly the compounds represented by the formula I below
- X 1 and X 2 may be in trans or cis of each other and represent independently of one another a group selected from
- O -OH optionally coupled to a saccharide compound which may be a- or ⁇ -furanose or a- or ⁇ -pyranose,
- R z represents an alkyl or aralkyl group having from 1 to 30 carbon atoms, which may, but not necessarily, contain one or more ether functions and optionally a terminal hydroxyl,
- R a , R b , R c and R d represent linear or branched alkyl groups containing from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with one or more halogen atoms, or carbon chains interrupted by oxygen atoms or sulfur, benzyl groups optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group having from 1 to 8 carbon atoms,
- R e represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a phthalimido group (in this case NH is replaced by N), a benzyl group optionally substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group and in particular a para-substituted methoxy group,
- R f represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or a carbon chain interrupted by oxygen or sulfur atoms, a phenyl group, a group benzyl optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
- R 4 represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, isopropyl, tert-butylc, (OR 4 ) 2 optionally forming a ring between the two oxygen atoms, the groups (OR 4 ) 2 originating in particular from diols such as eman-1,2-diol, propane-1,3-diol, 2,2-dimethylpropane-1,3-diol, 2,3-dimethylbutan-2, 3-diol (pinacol), 2-methylbutane-2,3-diol, 1,2-diphenylethane-1,2-diol, 2-methylpentane-2,4-diol, 1,2-dihydroxybenzene (catechol ), 2,2'-azanediyldiethanol, 2,2 '- (butylazanediyl) diethanol, 2,3-dihydroxysuccinic acid (
- R 1 and R 2 represent, independently of each other, linear or branched chains having from 1 to 30 carbon atoms, R 1 and R 2 being saturated or unsaturated, substituted or not by a halogen atom ,
- the C C double bond being optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or a -CF 3i group
- R 1 and R 2 comprise only one carbon, they are chosen from groups of formula "-CHV-", in which V represents -H, -F, -Cl or -Br, Yi and Y 2 then being equal to the phosphonate group -P (O) (OR 4 ) 2 , R 4 having the meaning indicated above.
- the compounds of general formula I represented above contain both chains named X 1 and X 2 . These chains all have an amide function -NH-CO-.
- Xi and X 2 have a terminal portion Y 1 and Y 2 , which can be hydrogen if this chain is not functionalized in the terminal position. If the terminal carbon is functionalized, Y 1 and Y 2 can be carboxylic acid functions or its ester form. Yi and Y 2 can still be alcohol functions, protected or not. In the case of a protected alcohol, Y 1 and Y 2 can be derived from saccharide compounds, ie sugars, the bond being between the terminal -OH and the anomeric oxygen. These sugars are ⁇ - or ⁇ -furanoses and ⁇ - or ⁇ -pyranoses.
- the protection of an alcohol can also be achieved by passing to an ether function using, for example, the tetrahydropyran derivative, shown above, optionally in its open form.
- Y 1 and Y 2 can also be primary, secondary or tertiary amine functions, optionally protected in the form of amide -NHCOR e , or carbamate -NHCOOR f ,
- Y 1 and Y 2 may also be phosphonate groups -P (O) (OR 4 ) 2 , R 4 having the meaning indicated above.
- the radicals R 1 and R 2 represent the carbon chain comprised between the amide function -NH-CO- attached to the ring by nitrogen, and the terminal group named Yi or Y 2 .
- the radicals R 1 and R 2 then have from 1 to 30 carbon atoms.
- R 1 and R 2 may be saturated or unsaturated, in this case comprising one, two or three carbon / carbon double bonds.
- the indices m and n make it possible to vary the size of the cycle.
- M can take the values 1, 2 or 3.
- n can take the values 0 or 1.
- the compounds which are the subject of the invention are derivatives of cyclopropanes, cyclobutanes or cyclopentanes functionalized with two amide chains each being bonded to a carbon atom of the ring.
- the portions R 1 and R 2 may be the same or different. It is the same for the terminal parts Yi and Y 2 . This leads to distinguishing new compounds belonging to two families. We will distinguish:
- the compounds represented by the general formula I exhibit cis or trans stereochemistry. They are “cis” if the two chains are located on the same side of the cycle and “trans” in the opposite case.
- the subject of the invention is the compounds in which X 1 and X 2 are identical or different and correspond to the formula IA or IB
- Xi, X 2 , m and n have the meanings given above.
- ⁇ IA compounds are symmetrical because the side chains are rigorously identical.
- the 1 ⁇ 2 compounds are asymmetrical because the side chains are different.
- the subject of the invention is the compounds of formula II
- R 1 , R 2 , Y 1 , Y 2 , m and n have the meanings indicated above, R 1 , R 2 are identical or different,
- Y 1 and Y 2 are the same or different.
- the compounds of the invention have the formula II c i s
- R 1 , R 2 , Y 1 , Y 2 , m and n have the meanings indicated above,
- R 1 , R 2 are identical or different
- Y 1 and Y 2 are the same or different
- the compounds II C i s are therefore exclusively of cis stereochemistry. They consist of a carbon cycle with 3, 4 or 5 atoms, to which are attached the 2 amide chains.
- the compounds of the invention have the formula II A c i s
- R 1 , Y 1 , m and n have the meanings indicated above,
- the compounds II A c i s are therefore exclusively of cis stereochemistry. They consist of a carbon cycle with 3, 4 or 5 atoms, to which are attached the 2 amide chains, these two chains being strictly identical; these compounds are symmetrical.
- the compounds of the invention have the formula 3 ⁇ 4 c i s
- R 1 , R 2 , Y 1 , Y 2 , m and n have the meanings indicated above,
- 3 ⁇ 4 compounds i c s are therefore exclusively cis stereochemistry. They consist of a carbon cycle with 3, 4 or 5 atoms, to which are attached the 2 amide chains, these two chains being different; these compounds are asymmetrical.
- the compounds of the invention have the formula II t r a n s
- R 1 , R 2 , Y 1, Y 2, m and n have the meanings indicated above,
- R 1 , R 2 are identical or different
- Y 1 and Y 2 are the same or different
- trans compounds II are therefore exclusively of trans stereochemistry. They consist of a carbon cycle with 3, 4 or 5 atoms, to which are attached the 2 amide chains.
- the compounds of the invention have the formula II A trans
- R 1 , Y 1 , m and n have the meanings indicated above,
- n 1, 2, 3, provided that m + n is different from 4.
- Trans-II A compounds are therefore exclusively of trans stereochemistry. They consist of a carbon cycle with 3, 4 or 5 atoms, to which are attached the 2 amide chains, these two chains being strictly identical; these compounds are symmetrical.
- the compounds of the invention have the formula 3 ⁇ 4 trans HB trans
- R 1 , R 2 , Y 1, Y 2, m and n have the meanings indicated above,
- the 3 ⁇ 4 trans compounds are therefore exclusively of trans stereochemistry. They consist of a carbon cycle with 3, 4 or 5 atoms, to which are attached the 2 amide chains, these two chains being different; these compounds are asymmetrical.
- the subject of the invention is the compounds of formula I in which n is 0 and m is 1, and corresponding to formulas V A OR V B
- Xi, X 2 , m and n have the meanings given above.
- Compounds VA and VB are therefore derived from a three-carbon ring, rings optionally formed from an olefinic starting compound. They are therefore cyclopropane derivatives. The two amide chains are each attached to a ring carbon atom.
- VA compounds are symmetrical; the compounds VB are asymmetrical.
- n + m is equal to 2, and corresponds to the general formula XXII
- Xi, X 2 , n and m have the meanings given above.
- the compounds XXII are therefore derived from a four-carbon ring.
- Compounds XXII are cyclo butane derivatives. The two amide chains are each attached to a carbon atom of the ring. They can be carried by adjacent carbons or separated by another ring carbon atom.
- the symmetrical and asymmetric compounds are encompassed.
- the subject of the invention is also the compounds of formula I in which n is equal to 0 and m is equal to 2, and corresponding to the formulas
- the XXIIA and XXIIB compounds are therefore derived from a four-carbon ring.
- the XXII compounds are cyclobutane derivatives. The two amide chains are each attached to a carbon atom of the ring; they are borne by adjacent carbon atoms.
- the symmetrical and asymmetric compounds are encompassed.
- the subject of the invention is also the compounds of formula I in which n is equal to 1 and m is equal to 1 and corresponding to formulas XXIIp or XXIIG
- Xi, X 2 , m and n have the meanings given above.
- the compounds XXIIp and XXIIG are therefore derived from a four-carbon ring.
- the XXII compounds are cyclobutane derivatives.
- the two amide chains are each attached to a carbon atom of the ring; they are carried by carbon atoms separated by another carbon atom, on the ring.
- the symmetrical and asymmetric compounds are encompassed.
- Compounds VI are therefore derived from a five-carbon ring.
- Compounds VI are cyclopentane derivatives. The two amide chains are each attached to a carbon atom of the ring. They can be carried by adjacent carbons or separated by another ring carbon atom.
- the symmetrical and asymmetric compounds are encompassed.
- the subject of the invention is also the compounds of formula I in which n is equal to 0 and m is equal to 3 and corresponding to formulas VIA and VIB represented below:
- Xi, X 2 , m and n have the meanings given above.
- the symmetrical and asymmetric compounds are encompassed.
- the subject of the invention is also the compounds of formula I in which n is equal to 1 and m is equal to 2 and corresponding to formulas VI below.
- VIF and VIG compounds are therefore derived from a five-carbon ring.
- Compounds VI are cyclopentane derivatives. The two amide chains are each attached to a carbon atom of the ring; they are carried by carbon atoms separated by another carbon atom, on the ring.
- the symmetrical and asymmetric compounds are encompassed.
- the compounds of the invention have the formula VIF cis
- R 1 and Y 1 have the meanings indicated above.
- the cis VIF compounds are therefore exclusively of cis stereochemistry. They consist of a carbon ring with 5 atoms, the 2 amide chains being attached to the ring by carbon atoms which are not adjacent. These two chains are identical; these compounds are symmetrical.
- the compounds of the invention have the formula VIG cis
- R 1 , R 2 , Y 1 , Y 2 have the meanings indicated above,
- the compounds VIG ds are therefore exclusively of cis stereochemistry. They consist of a carbon ring with 5 atoms, the 2 amide chains being attached to the ring by carbon atoms which are not adjacent. These two chains are different; these compounds are asymmetrical.
- the compounds of the invention have the formula VIF trans
- R 1 and Y 1 have the meanings indicated above.
- Trans VIF compounds are therefore exclusively trans stereochemistry. They consist of a carbon ring with 5 atoms, the 2 amide chains being attached to the ring by carbon atoms which are not adjacent. These two chains are identical; these compounds are symmetrical.
- the compounds of the invention have the formula trans VIG
- R 1 , R 2 , Y 1 , Y 2 have the meanings indicated above,
- Trans VI G compounds are therefore exclusively trans stereochemistry. They consist of a carbon ring with 5 atoms, the 2 amide chains being attached to the ring by carbon atoms which are not adjacent. These two chains are different; these compounds are asymmetrical.
- the subject of the invention is the compounds in which the groups X 1 and X 2 are in cis of each other, X 1 and X 2 having the meanings indicated above.
- the subject of the invention is the compounds in which the groups X 1 and X 2 are in trans from each other, X 1 and X 2 having the meanings indicated above.
- the subject of the invention is the compounds represented by the general formula I in which X 1 and X 2 are represented as follows:
- R 1 and R 2 represent, independently of one another, linear or branched chains having from 1 to 30 carbon atoms
- the amine may be optionally substituted radical
- the terminal hydroxyl group may optionally be coupled to a saccharide residue chosen from ⁇ - or ⁇ -furanoses and ⁇ - or ⁇ -pyranoses, or coupled to a linear aliphatic chain containing one or more oxygen atoms, of formulas represented below,
- ⁇ varies from 1 to 12, ⁇ 'varies from 1 to 5,
- Ra represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with one or more halogen atoms,
- ⁇ p ranges from 1 to 28,
- ⁇ r varies from 1 to 29,
- the R 1 and R 2 portions are saturated or unsaturated, then containing from one to three carbon / carbon double bonds optionally bearing a halogen atom or a -CF 3 group.
- the end portions Y 1 and Y 2 are hydrogen, protected or non-protected protected amino alcohol functions, in particular in the form of -NHBoc and its derivatives, carboxylic acids or esters, as described previously.
- the invention relates to the compounds corresponding to one of the formulas below.
- X 1 and X 2 may be in trans or cis of each other and represent independently of one another a group selected from
- O -OH optionally coupled to a saccharide compound which may be a- or ⁇ -furanose or a- or ⁇ -pyranose,
- R z represents an alkyl or aralkyl group having from 1 to 30 carbon atoms, which may, but not necessarily, contain one or more ether functions and optionally a terminal hydroxyl,
- Ra, Rb, Rc, Rj are linear or branched alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or carbon chains interrupted by oxygen or sulfur atoms, benzyl groups optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group having from 1 to 8 carbon atoms,
- Re represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a phthalimido group (in this case NH is replaced by N), a benzyl group optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group and in particular a para-substituted methoxy group,
- R f represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or a carbon chain interrupted by oxygen or sulfur atoms, a phenyl group, a group benzyl optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
- R 4 represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, isopropyl, tert-butylc, (OR 4 ) 2 optionally forming a ring between the two oxygen atoms, the groups (OR 4 ) 2 originating in particular from diols such as eman-1,2-diol, propane-1,3-diol, 2,2-dimethylpropane-1,3-diol, 2,3-dimethylbutan-2, 3-diol (pinacol), 2-methylbutane-2,3-diol, 1,2-diphenylethane-1,2-diol, 2-methylpentane-2,4-diol, 1,2-dihydroxybenzene (catechol ), 2,2'-azanediyldiethanol, 2,2 '- (butylazanediyl) diethanol, 2,3-dihydroxysuccinic acid (
- R 1 represents a linear or branched chain having from 1 to 30 carbon atoms, R 1 being saturated or unsaturated, substituted or not by a halogen atom,
- the C C double bond being optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or a -CF 3i group
- R 1 comprises only one carbon
- R 1 it is chosen from the groups of formula "-CHV-", in which V represents -H, -F, -Cl or -Br, Yi then being equal to the phosphonate group -P (O) (OR 4 ) 2 , R 4 having the meaning indicated above,
- R and R may be equal or different
- R 6 representing a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to 8 carbon atoms
- R 7 representing a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to 8 carbon atoms, or being optionally equal to -R 2 -Y 2 , the meanings of R 2 and Y 2 being those previously defined,
- R 9 and R 10 different or equal, represent an alkyl group comprising 1 to 10 carbon atoms, linear, branched or cyclic, optionally substituted by an amino group, in particular cyclohexyl, isopropyl, ethyl, dimethylpropylamino,
- said carbodiimide being in particular chosen from the following compounds
- compound VIII is a carboxylic acid.
- R 5 is acyloxy -O-CO-R 7 , then compound VIII is a symmetrical anhydride acid if
- R 7 is equal to -R 2 -Y 2 , mixed in the opposite case.
- R 5 is a group derived from benzotriazole -OR 8 , then compound VIII is an activated ester.
- R 5 is a carbodiimide group
- compound VIII is O-acylisourea.
- the invention relates to a process for the preparation of the compounds of formula I A and I B , cis and trans, represented by the formulas given below:
- ⁇ A and B are such that:
- R 1 and R 2 may be equal or different
- the symmetrical and asymmetric compounds previously defined are encompassed. If the target product has two groups Xi, it is symmetrical. If the target product has a group Xi and a group X 2 with different X 1 and X 2 , it is asymmetrical.
- the formulas of Xi and X 2 are given below:
- the invention relates in particular to a process for the preparation of the symmetrical compounds of formula II A cis and trans represented below:
- the invention relates to a process for the preparation of the symmetrical compounds of formula IIA cis represented below
- R 5 having the meanings indicated above and being in particular equal to -OH
- the invention relates to a process for preparing the symmetrical compounds of formula VIF cis represented below
- R 5 having the meanings indicated above and being in particular equal to -OH
- the invention relates to a process for the preparation of the compound of formula represented hereinafter
- the invention also relates, in particular, to a process for the preparation of compound 152 of formula represented below
- the invention also relates to a process for preparing the asymmetric compounds of formula 3 ⁇ 4 cis and trans represented below:
- R 1 and R 2 are different from each other
- R 2 , R 5 and Y 2 have the meanings indicated above,
- the compound obtained then has two amide chains attached to the ring by the nitrogen atom, but different by the respective natures of R 1 and R 2 and / or Y 1 and Y 2 .
- R'-Yi is provided during the first amidification while “R 2 -Y 2 " is made during the second amidification. Proceed in this way allows to prepare asymmetric compounds.
- the invention relates in particular to a process for the preparation of compound VII D represented by the following formula:
- ⁇ Rp ' is a protective group of amines chosen from:
- R e represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a phthalimido group (in this case NH is replaced by N), a benzyl group optionally substituted by a halogen atom; a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
- R f represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with one or more halogen atoms, more particularly methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, or a carbon chain interrupted by oxygen or sulfur atoms, a phenyl group, a benzyl group or its derivatives, optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted by the methoxy group in position para,
- This step is the last one to get 3 ⁇ 4.
- an amine function of the cyclic compound was previously protected in the form "-NH-Rp '".
- the following equation makes it possible to represent the deprotection step, making the second amine function again usable for a peptide-type coupling:
- the invention relates in particular to a process for the preparation of compound IX represented by the following formula:
- said compound IX being obtained by monoacylation between the diamine X, an amino function of which is blocked by a protecting group
- ⁇ Rp ' is a protective group of amines chosen from:
- R e represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a phthalimido group (in this case NH is replaced by N), a benzyl group optionally substituted with an atom of halogen, a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
- R f represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with one or more halogen atoms, more particularly methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, or a carbon chain interrupted by oxygen or sulfur atoms, a phenyl group, a benzyl group or its derivatives, optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted by the methoxy group in position para,
- R 1 , R 5 and Y 1 have the meanings indicated above,
- the first side chain is thus fixed to the cycle.
- the invention relates in particular to a process for the preparation of compound X represented by the formula given below:
- a single amine function of the compound VII A is protected so that the first amidation can be carried out.
- the protection is carried out by conversion to amide or carbamate function. It is represented by the following equation:
- the invention relates in particular to a process for the preparation of the compounds of formula 3 ⁇ 4 and trans represented below:
- R 1 and R 2 are different from each other
- ⁇ m and n have the meanings indicated above,
- ⁇ Rp ' is a protective group of amines chosen from:
- R e represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a phthalimido group (in this case NH is replaced by N), a benzyl group optionally substituted with an atom of halogen, a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
- R f represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with one or more halogen atoms, more particularly methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, or a carbon chain interrupted by oxygen or sulfur atoms, a phenyl group, a benzyl group or its derivatives, optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted by the methoxy group in position para,
- a process comprising a second step which consists in carrying out an amidification between the compound X represented above and a compound of formula VIII A represented by the formula given below: VIII A
- R 1 , R 5 and Y 1 have the meanings indicated above,
- ⁇ Process comprising a fourth step which consists in carrying out an amidification between the compound VII D above and the compound VIII A of the following formula: VIII / provided that R 1 and R 2 are different from each other,
- the process for preparing the family of asymmetric compounds therefore involves four steps, carried out in cis or trans series.
- the first step is to protect an amine function of the compound VII A.
- the second step is to perform the first amidification reaction with an equivalent of compound VIII A.
- the third step is to unprotect the second amino function, making it available for the fourth and final step.
- the fourth step is to perform the second amidification.
- the side chains are different because they originate from carboxylic acids or derivatives differently substituted, and R 5 -CO-R 2 -Y 2 .
- the invention also relates to a process for the specific preparation of the compounds of formula Ile represented below:
- ⁇ V H, F, Cl or Br
- ⁇ R 3 is a linear non-branched alkyl chain, saturated or unsaturated, having 5 to 28 carbon atoms, terminated by a hydrogen, -OH, or a protected form thereof, -NH 2 or a protected form of it in particular -NHBoc,
- ⁇ R 4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, especially methyl, ethyl, isopropyl, tertiobutylc, (OR 4) 2 optionally forming a ring between the two oxygen atoms, the groups ( OR 4 ) 2 especially from diols such as eman-1,2-diol, propane-1,3-diol, 2,2-dimethylpropane-1,3-diol, 2,3-dimethylbutane-2 , 3-diol (pinacol), 2-methylbutane-2,3-diol, 1,2-diphenylethane-1,2-diol, 2-methylpentane-2,4-diol, 1,2-dihydroxybenzene ( catechol), 2,2'-azanediyldiethanol, 2,2'- (butylazanediyl) diethanol, 2,
- This second process for the preparation of cyclic diamides involves a Wittig-Horner type reaction between a phosphonoacetamide represented by the formula XVIII and an aldehyde of the formula XVII.
- This process represents a second mode of preparation of the symmetrical compounds, the side chains being identical.
- the cyclic unit is already present in phosphonoacetamide, which is stable and easy to handle. This reaction makes it possible to create unsaturated chains bearing a double bond conjugated to the carbonyl of the amide.
- the invention also relates to a process for preparing phosphonoacetamide XVIII represented by the following formula:
- ⁇ V H, F, Cl or Br
- R 4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, especially methyl, ethyl, isopropyl, tertiobutylc, (OR 4) 2 optionally forming a ring between the two oxygen atoms, the groups ( OR 4 ) 2 especially from diols such as eman-1,2-diol, propane-1,3-diol, 2,2-dimethylpropane-1,3-diol, 2,3-dimethylbutane-2 , 3-diol (pinacol), 2-methylbutane-2,3-diol, 1,2-diphenylethane-1,2-diol, 2-methylpentane-2,4-diol, 1,2-dihydroxybenzene ( catechol), 2,2'-azanediyldiethanol, 2,2'- (butylazanediyl) diethanol, 2,3-dihydroxysuccinic acid (tartaric acid)
- V and R 4 have the meanings indicated above,
- the reaction is carried out under standard amidation conditions.
- the product obtained is thus a phosphonic amide capable of being engaged in a Wittig-Horner type reaction, as described above. It is obtained with a yield of the order of 95%, after purification by chromatography on silica.
- the invention also relates to a process for the preparation of compounds of formula Ile represented below:
- ⁇ V H, F, Cl or Br
- ⁇ R 3 is an unbranched linear alkyl chain, saturated or unsaturated, having 5 to 28 carbon atoms, terminated by a hydrogen, -OH, or a protected form thereof, -NH 2 or a protected form of it in particular -NHBoc,
- ⁇ V H, F, Cl or Br
- R 4 represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, isopropyl, tert-butylc, (OR 4 ) 2 possibly forming a ring between the two oxygen atoms, and OR 4 ) 2 especially from diols such as eman-1,2-diol, propane-1,3-diol, 2,2-dimethylpropane-1,3-diol, 2,3-dimethylbutane-2 , 3-diol (pinacol), 2-methylbutane-2,3-diol, 1,2-diphenylethane-1,2-diol, 2-methylpentane-2,4-diol, 1,2-dihydroxybenzene ( catechol), 2,2'-azanediyldiethanol, 2,2'- (butylazanediyl) diethanol, 2,3-dihydroxysuccinic acid (tartaric acid) and
- a method comprising a second step of performing a Wittig-Horner reaction between compound XVIII represented above and an aldehyde of formula XVII represented by the following formula:
- R 3 has the meanings indicated above
- the first step consists of carrying out a reaction between a cyclic diamine and an acid carrying a phosphonic ester function.
- the -NH 2 groups are thus converted into phosphonoacetamides which are stable and easy to handle compounds.
- the compounds of formula Ile are obtained in two stages with an excellent overall yield.
- Another aspect of the invention consists of the pharmaceutical composition containing as active substance at least one of the compounds of formula I, and especially containing, as active substance, the compound of formula
- the compounds according to the invention find use in therapeutics as depigmenting agents of the skin, anti-aging agents, agents with tensor effects, anti-inflammatory agents.
- compositions containing as active principle at least one of the compounds of general formula I in combination or in admixture with an excipient or an inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carrier.
- Another aspect of the invention consists in the pharmaceutical composition containing as active substance several of the compounds of formula I, and especially containing, as active substance, several compounds including the compound or / and compound 152, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle.
- compositions may contain mixtures of compounds of formula I in variable proportions.
- the pharmaceutical composition contains from 0.005% to 20% by weight of active substance per unit dose.
- the dosage may vary depending on the dosage form and the weight of the subject.
- Another aspect of the invention consists of the cosmetic composition containing as active substance at least one of the compounds of formula I, and in particular containing, as active substance, the compound of formula
- the compounds according to the invention find use in therapeutics as depigmenting agents of the skin, anti-aging agents, agents with tensor effects, cicatrizants.
- they will be used in the form of cosmetic compositions containing as active principle at least one of the compounds of general formula I in combination or in admixture with an inert, non-toxic, cosmetically acceptable excipient or carrier.
- creams in this respect, mention may be made of creams, ointments, gels, oils, serums, milks, sprays and emulsions.
- Suitable excipients for such administrations are oils, water and alcohol as well as surfactants, additives such as preservatives, antioxidants, dyes, perfumes.
- Another aspect of the invention consists of the cosmetic composition containing as active substance several of the compounds of formula I, and especially containing, as active substance, several compounds including the compound or / and compound 152, in combination with a cosmetically acceptable vehicle.
- the cosmetic compositions may contain mixtures of compounds of formula I in variable proportions.
- the cosmetic composition contains from 0.005% to 20% by weight of active substance per unit dose.
- the dosage may vary depending on the form.
- NMR spectra were made at 300 MHz (Brucker spectrometer) for the proton. The chemical shifts are expressed in ppm, the residual chloroform being taken as internal reference (singlet at 7.28ppm), or the residual dimethylsulfoxide being taken as internal reference (bulk at 2.50ppm). The multiplicity of signals is symbolized by the following letters: s singlet, d doublet, dd doublet of doublet, t triplet, q quadruplet and m multiplet.
- LC / MS analysis is a coupling of HPLC analysis and mass spectrometry analysis. It is performed on a Alliance Waters 2695-ZQ2000 aircraft.
- Trans diacid is commercial and supplied by Aldrich. If prepared, the trans relative configuration cyclopropanes can be obtained from the condensation of chloroacetate with an acrylic derivative.
- the products used were synthesized from the procedures described in references (1) to (8) mentioned above, the reference (8) particularly concerning the Curtius reaction allowing access to the trans diamine.
- I-3-a cis and trans relative configurations, in position -1,2
- I-3-b cis and trans relative configurations, in position -1,3
- fatty acids used corresponding to the above formula with R 2 -Y 2 an alkyl chain comprising from 7 to 29 carbon atoms, saturated or unsaturated having a variable number of double bonds are commercially available: for example, it will be used oleic acid, myristic acid, palmitic acid.
- V represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine or simple alkyl group
- the ⁇ , ⁇ -unsaturated fatty acids are obtained by partial reduction of lactone or lactam protected or not, followed by a Wittig-Horner type reaction and a saponification. Their synthesis is described in patent FR2911338.
- Example 2 The following 8-hydroxyoctanal is prepared according to Example 1; its analytical characteristics are given below:
- step a open form:
- Example 4 The following compound is prepared according to Example 3; its analytical characteristics are as follows:
- step b with V equal to hydrogen:
- Example 5 This step is also carried out in fluorinated series from triethyl 2-fluoro-2-phosphonoacetate. 2 isomers are then possible: E and / or Z.
- the equivalent of the above molecule in fluorinated series is prepared according to Example 3 and is represented below:
- step b with V equal to fluorine:
- Example 7 It is prepared by the protocol described in Example 6. In the case of the following compound, the analytical characteristics are as follows:
- step c Characterization, step c:
- Example 8 This step is also carried out in fluorinated series.
- the molecule below is prepared according to Example 6, in fluorinated series, and is characterized by:
- This method comprises an amidation reaction optionally followed by a Yi deprotection step.
- the acylation reaction is represented by the following equation:
- Example 11 Deprotection of the terminal alcohol function: hydrolysis of a tetrahydropyran unit
- the acid derivative used has a protective group in the form of -OTHP on the terminal alcohol function.
- the diprotected diamide compound is dissolved in 50 volumes of methanol.
- a catalytic amount of ⁇ -toluenesulfonic acid is added and the mixture is stirred at 40 ° C for 4h.
- Thin layer chromatography monitoring is used to control the end of the reaction.
- the medium is then concentrated under vacuum; the residue is taken up in dichloromethane and distilled water. After several extractions with dichloromethane, the organic phases are washed with a saturated solution of NaCl. They are dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo.
- the residue is purified by trituration in a water / ethyl acetate mixture or on a silica column to give a fraction of pure product with yields close to 70%.
- Example 12 Deprotection of the terminal alcohol function: hydrolysis of a terbutyldiphenylsilyl unit
- the acid derivative used in the peptide coupling has a protective group in the form "tBdPhSiO-" on the terminal alcohol function.
- the diprotected diamide compound is dissolved in 15 volumes of tetrahydrofuran. At 0 ° C, a solution of fluoride of tetrabutylammonium (3 equivalents to 1M in THF) is added slowly. After stirring for 3 hours at room temperature, a TLC control makes it possible to check the end of the reaction.
- the reaction medium is then hydrolysed by adding a saturated solution of NH 4 Cl.
- the mixture is extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with saturated NaCl solution. After drying over MgSC and filtration, the organic solvent is removed under vacuum. The residue obtained is triturated in organic mixtures or is purified by chromatography on silica gel.
- the acid derivative used in the amidification reaction has a protecting group in the form of -OAc on the terminal alcohol function.
- the diprotected diamide compound is dissolved in 4 volumes of methanol. At room temperature, a freshly prepared aqueous solution of potassium carbonate (0.9 equivalents) and potassium hydrogen carbonate (1.7 equivalents) is added. The reaction medium is stirred for 4 hours. A TLC check verifies total deprotection. The mixture is then concentrated to dryness and then taken up in ethyl acetate and water. After trituration, the solid is filtered and dried under vacuum. Depending on the length of the chain, the yield varies between 30% and 70%.
- the acid derivative used in the amidification reaction has a protecting group in the form -NHBoc on the terminal amine function.
- the diprotected diamide compound is dissolved in 2 volumes of diethyl ether.
- a solution of dry hydrochloric acid in diethyl ether (2M) is added and the reaction medium is stirred at room temperature for 2 hours.
- a follow-up by TLC makes it possible to control the end of the reaction.
- concentration to dryness the residue is triturated in dichloromethane to give a dihydrochloride salt of the desired compound, with a yield ranging between 70% and 95%.
- Example 16 the deprotected product, compound 101, is obtained by the protocol described in example 15. Its analytical characteristics are as follows:
- diethylphosphonoacetic acid (4 equivalents) is diluted in dichloromethane (14 volumes).
- the reagent 0- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (4.4 equivalents) as well as triethylamine (6.5 equivalents) are added.
- the diamine cyclic unit (1 equivalent) is added and the reaction medium is heated at 50 ° C. for 30 min. Thin layer chromatography monitoring is used to control the end of the reaction.
- the medium is then hydrolysed by adding distilled water and then adding a saturated NH 4 Cl solution.
- Example 18 Compound 144 is obtained using the protocol of Example 17. The analytical characteristics of Compound 144 are as follows:
- the diphosphonoacetamide compound is employed in a Wittig-Horner type reaction: under an inert atmosphere, 1 equivalent of diphosphonoacetamide product is solubilized in tetrahydrofuran (10 volumes). A base of K 2 CO 3 type (4 equivalents) and the aldehyde derivative (4 equivalents) are added to the reaction medium. The latter is heated at 50 ° C overnight with stirring. A TLC check verifies the end of the reaction. At room temperature, the mixture is hydrolysed by adding distilled water. After three extractions with ethyl acetate, the organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude residue is purified by trituration in dichloromethane: the insoluble salts are removed by filtration while the filtrate is concentrated to yield the product. wish.
- diethylphosphonofluoroacetic acid (3 equivalents) is diluted in dichloromethane (14 volumes).
- the reagent 0- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (3 equivalents) and triethylamine (6.4 equivalents) are added.
- the diamine cyclic unit (1 equivalent) is added and the reaction medium is heated at 50 ° C. for 30 min. Thin layer chromatography monitoring is used to control the end of the reaction.
- the medium is then hydrolysed by adding distilled water and then adding a saturated NH 4 Cl solution.
- Example 21 Compound 145 is obtained using the protocol of Example 20.
- the analytical characteristics of Compound 145 are as follows:
- the diphosphonoacetamide compound thus obtained is employed in the Wittig-Horner type reaction: under an inert atmosphere, 1 equivalent of diphosphonoacetamide product is solubilized in tetrahydrofuran (10 volumes). A base of K 2 CO 3 type (4 equivalents) and the aldehyde derivative (4 equivalents) are added to the reaction medium. The latter is heated at 50 ° C overnight with stirring. A TLC check verifies the end of the reaction. At room temperature, the mixture is hydrolysed by adding distilled water. After three extractions with ethyl acetate, the organic phases are washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo. The crude residue is purified by trituration in dichloromethane: the insoluble salts are removed by filtration while the filtrate is concentrated to yield the desired product (described in Table 2).
- the index after the retention time refers to the method used.
- r has from 6 to 29 carbon atoms.
- the index after the retention time refers to the method used. 12 : SF-HCOOH method ACN gradl2
- the synthesis comprises four steps: protection of one of the two amine functional groups, first amidification carried out with the unprotected function by reaction with a fatty acid, deprotection of the blocked amine function and then second amidification with a fatty acid different from that used in the reaction. first coupling.
- Example 23 Preparation of compounds of formula X by protecting an amine function of the compound of formula VII A.
- the diamine compound VII A is dissolved in tetrahydrofuran (10 volumes). Then at 0 ° C, 1.1 equivalents of Boc 2 0 and 1 equivalent of triethylamine are added. The reaction medium is stirred overnight at room temperature. A control CCM makes it possible to check the end of the reaction. The mixture is then concentrated under vacuum and then purified on a column of silica gel to yield the mono-protected compound.
- the mono-protected diamine compound X obtained in the preceding stage (Example 23) is engaged in the coupling reaction in the presence of ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine (DIEA), 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), 1 - (3-dimethylaminopropyl) - 3-ethyl-carbodiimide hydrochloride (EDCI), to obtain compound IX, according to the following protocol. Under an inert atmosphere, the compound X obtained above (1 equivalent) is dissolved in 20 volumes of dichloromethane.
- DIEA ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine
- HOBT 1-hydroxybenzotriazole
- EDCI 1-methylaminopropyl
- EDCI 1-ethyl-carbodiimide hydrochloride
- Example 26 Preparation of asymmetric target compounds of formula 3 ⁇ 4 by amidification.
- the amidoamine VII D obtained by Example 25 is engaged in peptide coupling with a carboxylic acid derivative different from that used for the first amidification, in the presence of N, N-diisopropylethylamine (DIEA), 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide hydrochloride (EDCI) in dichloromethane, following the conditions of the protocol described in Example 24.
- DIEA N, N-diisopropylethylamine
- HOBT 1-hydroxybenzotriazole
- EDCI 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide hydrochloride
- i and V have the previously defined meanings.
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Abstract
L'invention concerne des composés, analogues de céramides, possédant une structure cyclique dérivée du cyclopropane, du cyclobutane ou du cyclopentane, le cycle portant deux chaînes constituées d'une fonction amide. Chaque fonction amide est reliée au cycle par l'atome d'azote de ladite fonction et porte une chaîne hydrocarbonée provenant d'un acide gras. Les fonctions amide peuvent être en cis ou en trans l'une par rapport à l'autre. L'invention concerne aussi les procédés de préparation de ces nouveaux composés ainsi que des compositions pharmaceutiques et/ou cosmétique en contenant.
Description
« Nouveaux analogues de céramides, leurs procédés de préparation et leurs applications dans les compositions pharmaceutiques et cosmétiques »
L'invention concerne de nouveaux analogues de céramides, leurs procédés de préparation et leurs applications dans les compositions pharmaceutiques et cosmétiques.
Les céramides représentent une classe particulière de lipides intraépi dermiques naturellement présents dans la peau et les cheveux. Ils sont formés à partir de la sphyngosine ou du sphingosène qui s'associe avec certains acides gras insaturés comme l'acide linoléique. Ils jouent un rôle fondamental dans la structure de l'épidémie et de ses fonctions, notamment dans le maintien et le contrôle de l'hydratation et la cohésion de la couche cornée. Mais le contenu de la peau en céramides varie dans diverses conditions : il est plus important lorsque l'épidémie subit différentes agressions comme u traumatisme, l'exposition, solaire, l'augmentation de l'évapo ration de l'eau cutanée et il diminue chez le sujet âgé et chez le sujet atteint de dermatite atopique.
Le vieillissement du sujet entraîne donc leur diminution dans la peau ainsi que l'apparition de taches brunes. Le traitement des taches est réalisé à l'aide de produits dépigmentants en particulier l' acide rétinoïque, l'acide azélaïque, l'acide ascorbique et l'hydroquinone. Tous présentent des effets secondaires. En particulier, l'hydroquinone, un des dépigmentants les plus connus, entraîne la dégénérescence des fibres de collagène et d'élastine, et possède des effets génotoxiques et cancérigènes. Il n'est plus utilisé que sur prescription médicale.
La présente invention a pour objet de nouveaux diamides cycliques dans lesquels les deux fonctions amides sont portées par un cycle comportant de 3 à 5 atomes de carbone, inspirés des éléments constitutifs des bicouches lipidiques constituant les membranes cellulaires et leurs procédés de préparation.
Un autre but de l'invention est l'élaboration de préparations pharmaceutiques et cosmétiques pour mettre à profit leurs effets biologiques, en particulier en tant qu'agents pour lutter contre le vieillissement de la peau et en tant qu'agent dépigmentant.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés représentés par la formule
générale I figurant ci-après
dans laquelle
• m = 1 , 2, 3 et n = 0, 1
sous réserve que m+n soit différent de 4,
• Xi et X2 peuvent être en trans ou en cis l'un de l'autre et représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe choisi parmi
X 1
dans lesquels
► Yi et Y2 représentent indépendamment l'un de l'autre
° -H,
-OH,
° -OH éventuellement couplé à un composé osidique pouvant être un a- ou β- furanose ou un a- ou β-pyranose,
° -OCOCH3,
" -OSitBdPh de formule
-COOH,
-COORb,
-NH2,
-NRcRd,
-NHCORe ,
-NHCOORf ,
le groupe -OTHP de formule
° un groupe dérivé de l'éth lène l col de formule,
dans laquelle δ varie de 1 à 12,
° un groupe dérivé du propylèneglycol de formule,
dans laquelle δ' varie de 1 à 5,
° un groupe -0-CH(Rz)-0-Q, dans lequel Rz représente un groupe alkyle ou aralkyle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, qui peut, mais pas forcément, contenir une ou plusieurs fonctions éthers et éventuellement un hydroxyle terminal,
Ra, Rb, Rc, Rd représentent des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
Re représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par
un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rf représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
° le groupe phosphonate de formule
o
.p.
^~--OR4
OR4
dans lequel
R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobutylc, (OR4)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR4)2 provenant notamment de diols tels que l'émane- 1 ,2- diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane- l ,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le l ,2-diphényléthane-l ,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2- dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR4)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida),
► R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, des chaînes linéaires ou ramifiées possédant de 1 à 30 atomes de carbone, R1 et R2 étant saturées ou insaturées, substituées ou non par un atome d'halogène,
° et dans le cas d'une insaturation, la double liaison C=C étant éventuellement substituée par un atome de fluor, de chlore, de brome ou par un groupe -CF3i
° et dans le cas où R1 et R2 ne comprennent qu'un seul carbone, ils sont choisis parmi les groupes de formule « -CHV- », dans laquelle V représente -H, -F, -Cl ou -Br, Yi et Y2 étant alors égaux au groupe phosphonate -P(0)(OR4)2, R4 ayant la signification indiquée ci-dessus.
Les composés de formule générale I représentée ci-dessus contiennent tous deux chaînes nommées Xi et X2. Ces chaînes comportent toutes une fonction amide -NH-CO- .
Xi et X2 possèdent pour partie terminale Yi et Y2 , pouvant être l'hydrogène si cette chaîne n'est pas
fonctionnalisée en position terminale. Si le carbone terminal est fonctionnalisé, Yi et Y2 peuvent être des fonctions acide carboxylique ou sa forme ester. Yi et Y2 peuvent encore être des fonctions alcool, protégées ou non. Dans le cas d'un alcool protégé, Yi et Y2 peuvent être dérivés de composés osidiques, c'est à dire de sucres, la liaison se faisant entre le -OH terminal et l'oxygène anomérique. Ces sucres sont les a- ou β-furanoses et les a- ou β-pyranoses.
La protection d'un alcool peut aussi être réalisée par passage à une fonction éther en utilisant, par exemple, le dérivé du tétrahydropyrane, représenté précédemment, éventuellement sous sa forme ouverte.
Yi et Y2 peuvent encore être des fonctions aminés primaires, secondaires ou tertiaires, éventuellement protégées sous forme d'amide -NHCORe , ou de carbamate -NHCOORf ,
Yi et Y2 peuvent encore être des groupes phosphonates -P(0)(OR4)2, R4 ayant la signification indiquée ci-dessus.
Dans les formules représentant les chaînes nommées Xiet X2, les radicaux R1 et R2 représentent la chaîne carbonée comprise entre la fonction amide -NH-CO- fixée au cycle par l'azote, et le groupe terminal nommé Yi ou Y2 . Les radicaux R1 et R2 comportent alors de 1 à 30 atomes de carbone. R1 et R2 peuvent être saturés ou insaturés comportant dans ce cas une, deux ou trois doubles liaisons carbone/carbone. Un ou plusieurs des carbones d'une ou plusieurs liaison(s) C=C peut porter un atome de fluor, de chlore, de brome ou un groupe -CF3.
Les indices m et n permettent de faire varier la taille du cycle. « m »peut prendre les valeurs 1 , 2 ou 3. « n » peut prendre les valeurs 0 ou 1. Les composés faisant l'objet de l'invention sont des dérivés de cyclopropanes, de cyclobutanes ou de cyclopentanes fonctionnalisés par deux chaînes amides, chacune étant liée à un atome de carbone du cycle.
Lorsque n=0 et m=l , alors ces composés sont des dérivés de cyclopropane.
Lorsque la somme n+m=2, alors ces composés sont des dérivés de cyclobutane.
Lorsque la somme n+m=3, alors ces composés sont des dérivés de cyclopentane.
Les composés n+m>4 ne font pas l'objet de la présente invention.
Comme il est défini ci-dessus, les parties R1 et R2 peuvent être identiques ou différentes. Il en est de même pour les parties terminales Yi et Y2. Ceci amène à distinguer des composés nouveaux appartenant à deux familles. Nous distinguerons en effet :
- les composés dans lesquels les chaînes amides latérales sont toutes les 2 fixées au cycle par l'atome d'azote, toutes les deux ayant les mêmes parties R1 et Yi . Ces composés sont symétriques.
■ les composés dans lesquels les chaînes amides latérales sont toutes les 2 fixées au cycle par l'atome d'azote, mais différentes par les natures respectives de R1 et R2 et/ou de Yi et Y2. Ces composés sont qualifiés de dissymétriques.
D'autre part, les composés représentés par la formule générale I présentent une stéréochimie cis ou trans. Ils sont « cis » si les deux chaînes sont situées du même côté du cycle et « trans » dans le cas opposé.
L'invention a pour objet les composés dans lesquels Xi et X2 sont identiques ou différents et répondent à la formule IA OU IB
dans laquelle
Xi, X2, m et n ont les significations indiquées ci-dessus.
■ Les composés IA sont symétriques car les chaînes latérales sont rigoureusement identiques.
■ Les composés ½ sont dissymétriques car les chaînes latérales sont différentes.
Pour tous les composés IA et IB, il est possible d'avoir les configurations cis ou trans.
L'invention a pour objet les composés de formule II
dans laquelle
R1, R2, Yi, Y2, m et n ont les significations indiquées ci-dessus,
R1, R2 sont identiques ou différents,
Yi et Y2 sont identiques ou différents.
Les composés II présentent des branchements sur le cycle par l'atome d'azote, pour les 2 chaînes latérales. On englobe ici les composés symétriques et dissymétriques.
Pour tous les composés II, il est possible d'avoir les configurations cis ou trans.
De façon avantageuse, les composés de l'invention ont pour formule IIcis
dans laquelle
R1, R2, Yi, Y2, m et n ont les significations indiquées ci-dessus,
R1, R2 sont identiques ou différents,
Yi et Y2 sont identiques ou différents,
m = 1, 2, 3,
n = 0, 1,
sous réserve que m+n soit différent de 4.
Les composés II Cis sont donc exclusivement de stéréochimie cis. Ils sont constitués d'un cycle carboné à 3, 4 ou 5 atomes, auquel sont attachées les 2 chaînes amides.
De façon avantageuse, les composés de l'invention ont pour formule IIA cis
dans laquelle
R1, Yi, m et n ont les significations indiquées ci-dessus,
m = 1 , 2, 3,
n = 0, 1 ,
sous réserve que m+n soit différent de 4.
Les composés IIA cis sont donc exclusivement de stéréochimie cis. Ils sont constitués d'un cycle carboné à 3, 4 ou 5 atomes, auquel sont attachées les 2 chaînes amides, ces deux chaînes étant rigoureusement identiques ; ces composés sont symétriques.
De façon avantageuse, les composés de l'invention ont pour formule ¾ cis
dans laquelle
R1, R2, Yi, Y2, m et n ont les significations indiquées ci-dessus,
sous réserve que si R1 et R2 sont identiques, alors Yi et Y2 sont différents,
sous réserve que si R1 et R2 sont différents alors Yi et Y2 sont identiques ou différents,
m = 1 , 2, 3,
n = 0, 1 ,
sous réserve que m+n soit différent de 4.
Les composés ¾ cis sont donc exclusivement de stéréochimie cis. Ils sont constitués d'un cycle carboné à 3, 4 ou 5 atomes, auquel sont attachées les 2 chaînes amides, ces deux chaînes étant différentes ; ces composés sont dissymétriques.
D'une autre façon avantageuse, les composés de l'invention ont pour formule Iltrans
dans laquelle
R1, R2, Yi, Y 2, m et n ont les significations indiquées ci-dessus,
R1, R2 sont identiques ou différents,
Yi et Y2 sont identiques ou différents,
m = 1, 2, 3,
n = 0, 1,
sous réserve que m+n soit différent de 4.
Les composés II trans sont donc exclusivement de stéréochimie trans. Ils sont constitués d'un cycle carboné à 3, 4 ou 5 atomes, auquel sont attachées les 2 chaînes amides.
De façon avantageuse, les composés de l'invention ont pour formule IIA trans
II A trans
dans laquelle
R1, Yi, m et n ont les significations indiquées ci-dessus,
m = 1, 2, 3,
sous réserve que m+n soit différent de 4.
Les composés IIA trans sont donc exclusivement de stéréochimie trans. Ils sont constitués d'un cycle carboné à 3, 4 ou 5 atomes, auquel sont attachées les 2 chaînes amides, ces deux chaînes étant rigoureusement identiques ; ces composés sont symétriques.
De façon avantageuse, les composés de l'invention ont pour formule ¾ trans
HB trans
dans laquelle
R1, R2, Yi, Y 2, m et n ont les significations indiquées ci-dessus,
sous réserve que si R1 et R2 sont identiques, alors Yi et Y2 sont différents,
sous réserve que si R1 et R2 sont différents alors Yi et Y2 sont identiques ou différents,
m = 1, 2, 3,
n = 0, 1,
sous réserve que m+n soit différent de 4.
Les composés ¾ trans sont donc exclusivement de stéréochimie trans. Ils sont constitués d'un cycle carboné à 3, 4 ou 5 atomes, auquel sont attachées les 2 chaînes amides, ces deux chaînes étant différentes ; ces composés sont dissymétriques.
L'invention a pour objet les composés de formule I dans laquelle n est égal à 0 et m est égal à 1 , et répondant aux formules VA OU VB
VB
dans lesquelles
Xi, X2, m et n ont les significations indiquées ci-dessus.
Dans ce cas, m=l et n=0. Les composés VA et VB sont donc dérivés d'un cycle à trois atomes de carbone, cycles éventuellement formés à partir d'un composé de départ oléfinique. Ce sont donc des dérivés de cyclopropane. Les deux chaînes amides sont chacune fixée à un atome de carbone du cycle.
Les composés VA sont symétriques; les composés VB sont dissymétriques.
Pour tous les composés VA et VB, il est possible d'avoir les configurations cis ou trans.
L'invention a pour objet les composés de formule I dans laquelle
n+m est égal à 2, et répondant à la formule générale XXII
dans laquelle
Xi, X2, n et m ont les significations indiquées ci-dessus.
Dans ce cas, la somme m+n=2. Les composés XXII sont donc dérivés d'un cycle à quatre atomes de carbone. Les composés XXII sont des dérivés de cyclo butane. Les deux chaînes amides sont chacune fixées à un atome de carbone du cycle. Elles peuvent être portées par des carbones adjacents ou séparés par un autre atome de carbone du cycle.
Les composés symétriques et dissymétriques sont englobés.
Pour tous les composés XXII, il est possible d'avoir les configurations cis ou trans.
L'invention a aussi pour objet les composés de formule I dans laquelle n est égal à 0 et m est égal à 2, et répondant aux formules
XXIIA XXIIi B
dans lesquelles
Xi, X2, m et n ont les significations indiquées ci-dessus.
Dans ce cas, la somme m+n=2 avec n=0 et m=2. Les composés XXIIA et XXIIB sont donc dérivés d'un cycle à quatre atomes de carbone. Les composés XXII sont des dérivés de cyclobutane. Les deux chaînes amides sont chacune fixées à un atome de carbone du cycle ; elles sont portées par des atomes de carbone adjacents.
Les composés symétriques et dissymétriques sont englobés.
Pour tous les composés XXIIA, XXIIB, il est possible d'avoir les configurations cis ou trans.
L'invention a aussi pour objet les composés de formule I dans laquelle n est égal à 1 et m est égal à 1 et répondant aux formules XXIIp ou XXIIG
XXIIF HG
dans lesquelles
Xi, X2, m et n ont les significations désignées ci-dessus.
Dans ce cas, la somme m+n=2 avec n=l et m=l . Les composés XXIIp et XXIIG sont donc dérivés d'un cycle à quatre atomes de carbone. Les composés XXII sont des dérivés de cyclobutane. Les deux chaînes amides sont chacune fixées à un atome de carbone du cycle ; elles sont portées par des atomes de carbone séparés par un autre atome de carbone, sur le cycle.
Les composés symétriques et dissymétriques sont englobés.
Pour tous les composés XXIIF et XXIIG, il est possible d'avoir les configurations cis ou trans.
L'invention a aussi pour objet les composés de formule I dans laquelle n+m est égal à 3 et répondent à la formule générale VI
dans laquelle
Xi, X2, n et m ont les significations indiquées ci-dessus.
Dans ce cas, la somme m+n=3. Les composés VI sont donc dérivés d'un cycle à cinq atomes de carbone. Les composés VI sont des dérivés de cyclopentane. Les deux chaînes amides sont chacune fixées à un atome de carbone du cycle. Elles peuvent être portées par des carbones adjacents ou séparés par un autre atome de carbone du cycle.
Les composés symétriques et dissymétriques sont englobés.
Pour tous les composés VI, il est possible d'avoir les configurations cis ou trans.
L'invention a aussi pour objet les composés de formule I dans laquelle n est égal à 0 et m est égal à 3 et répondant aux formules VIA et VIB représentées ci-après :
VIA VIB
dans lesquelles
Xi, X2, m et n ont les significations indiquées ci-dessus.
Dans ce cas, la somme m+n=3 avec n=0 et m=3. Les composés VIA et VIB sont donc dérivés d'un cycle à cinq atomes de carbone. Les composés VI sont des dérivés de cyclopentane. Les deux chaînes amides sont chacune fixées à un atome de carbone du cycle ; elles sont portées par des atomes de carbone adjacents.
Les composés symétriques et dissymétriques sont englobés.
Pour tous les composés VIA et VIB, il est possible d'avoir les configurations cis ou trans.
L'invention a aussi pour objet les composés de formule I dans laquelle n est égal à 1 et m est égal à 2 et répondant aux formules VI ci-après
VIF viG
dans lesquelles
Xi, X2, m et n ont les significations indiquées ci-dessus.
Dans ce cas, la somme m+n=3 avec n=l et m=2. Les composés VIF et VIG sont donc dérivés d'un cycle à cinq atomes de carbone. Les composés VI sont des dérivés de cyclopentane. Les deux chaînes amides sont chacune fixées à un atome de carbone du cycle ; elles sont portées par des atomes de carbone séparés par un autre atome de carbone, sur le cycle.
Les composés symétriques et dissymétriques sont englobés.
Pour tous les composés VIF et VIG, il est possible d'avoir les configurations cis ou trans.
De façon avantageuse, les composés de l'invention ont pour formule VIF cis
R1 et Yi ont les significations désignées ci-dessus.
Les composés VIF cis sont donc exclusivement de stéréochimie cis. Ils sont constitués d'un cycle carboné à 5 atomes, les 2 chaînes amides étant attachées au cycle par des carbones qui ne sont pas adjacents. Ces deux chaînes sont identiques ; ces composés sont symétriques.
De façon avantageuse, les composés de l'invention ont pour formule VIG cis
R1, R2, Yi, Y2 ont les significations indiquées ci-dessus,
sous réserve que si R1 et R2 sont identiques, alors Yi et Y2 sont différents,
sous réserve que si R1 et R2 sont différents alors Yi et Y2 sont identiques ou différents,
m = 1 , 2, 3,
n = 0, 1 ,
sous réserve que m+n soit différent de 4.
Les composés VIG ds sont donc exclusivement de stéréochimie cis. Ils sont constitués d'un cycle carboné à 5 atomes, les 2 chaînes amides étant attachées au cycle par des carbones qui ne sont pas adjacents. Ces deux chaînes sont différentes ; ces composés sont dissymétriques.
De façon avantageuse, les composés de l'invention ont pour formule VIF trans
dans laquelle
R1 et Yi ont les significations désignées ci-dessus.
Les composés VIF trans sont donc exclusivement de stéréochimie trans. Ils sont constitués d'un cycle carboné à 5 atomes, les 2 chaînes amides étant attachées au cycle par des carbones qui ne sont pas adjacents. Ces deux chaînes sont identiques ; ces composés sont symétriques.
De façon avantageuse, les composés de l'invention ont pour formule VIG trans
R1, R2, Yi, Y2 ont les significations indiquées ci-dessus,
sous réserve que si R1 et R2 sont identiques, alors Yi et Y2 sont différents,
sous réserve que si R1 et R2 sont différents alors Yi et Y2 sont identiques ou différents,
m = 1, 2, 3,
n = 0, 1,
sous réserve que m+n soit différent de 4.
Les composés VIG trans sont donc exclusivement de stéréochimie trans. Ils sont constitués d'un cycle carboné à 5 atomes, les 2 chaînes amides étant attachées au cycle par des carbones qui ne sont pas adjacents. Ces deux chaînes sont différentes ; ces composés sont dissymétriques.
L'invention a pour objet les composés dans lesquels les groupes Xi et X2 sont en cis l'un de l'autre, Xi et X2 ayant les significations indiquées ci-dessus.
Ces composés sont des isomères « cis » car les deux chaînes portées par le cycle sont situées du même côté du cycle.
L'invention a pour objet les composés dans lesquels les groupes Xi et X2 sont en trans l'un de l'autre, Xi et X2 ayant les significations indiquées ci-dessus.
Ces composés sont des isomères « trans » car les deux chaînes portées par le cycle sont situées du même côté du cycle.
L'invention a pour objet les composés représentés par la formule générale I dans laquelle Xi et X2 sont représentés comme ci-après :
■ R1 et R2 représentant, indépendamment l'un de l'autre, des chaînes linéaires ou ramifiées, possédant de 1 à 30 atomes de carbone,
■ les groupes R'-Yi et R2-Y2 représentant, indépendamment l'un de l'autre, l'un des groupes de formules suivantes, le radical aminé pouvant être éventuellement substitué, le radical hydroxyle terminal pouvant être éventuellement couplé à un reste osidique choisi parmi les a- ou β-furanoses et les a- ou β-pyranoses, ou couplé à une chaîne aliphatique linéaire comportant un ou plusieurs atomes d'oxygène, de formules représentées ci-dessous,
dans lesquelles
δ varie de 1 à 12, δ' varie de 1 à 5,
ou un radical pouvant être éventuellement protégé,
Ra représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène,
dans lesquelles
■ p varie de 1 à 28,
■ r varie de 1 à 29,
■ s+t varie de 2 à 27,
■ s+u varie de 2 à 24,
■ s+v varie de à 2 à 21.
Les différentes natures de XietX2 ont été représentées comme ci-dessus.
Les deux chaînes latérales comportent chacune une fonction amide. La longueur des chaînes varie, ces deux chaînes étant choisies indépendamment l'une de l'autre.
Les parties R1 et R2 sont saturées ou insaturées, contenant alors de une à trois doubles liaisons carbone/carbone portant éventuellement un atome d'halogène ou un groupe -CF3.
Les parties terminales Yi et Y2 sont des hydrogène, des fonctions alcools protégées ou non, aminés protégées ou non, en particulier sous forme -NHBoc et de ses dérivés, acides carboxyliques ou esters, comme cela a été décrit précédemment.
L'invention concerne les composés répondant à l'une des formules ci-après.
Composés selon la revendication 1 , de formule générale I, représentés ci-après :
composé 1 composé 2
composé 3 composé 4
composé 31 composé 32
composé 33 composé 34
composé 35 composé 37
composé 37 composé 38
composé 39 composé 40
composé 41 composé 42
composé 43
composé 45
composé 81 composé 82
composé 83 composé 84
composé 85 composé 86
31
composé 125 composé 126
composé 127 composé 128
composé 129 composé 130
composé 161
L'invention s'étend à un procédé de préparation de composés de formule I, cis et trans, représentés par la formule ci-après :
dans laquelle
· m = 1 , 2, 3 et n = 0, 1 ,
sous réserve que m+n soit différent de 4,
• Xi et X2 peuvent être en trans ou en cis l'un de l'autre et représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe choisi parmi
X1 X2
dans lesquels
► Yi représente
° -H,
-OH,
° -OH éventuellement couplé à un composé osidique pouvant être un a- ou β- furanose ou un a- ou β-pyranose,
" -OCOCH3,
" -OSitBdPh de formule
-COOH,
-COORb,
-NH2,
-N cRd,
-NHCORe ,
-NHCOORf ,
le groupe -OTHP de formule,
° un groupe dérivé de l'éth lène l col de formule,
dans laquelle δ varie de 1 à 12,
° un groupe dérivé du propylèneglycol de formule,
dans laquelle δ' varie de 1 à 5,
° un groupe -0-CH(Rz)-0-Q, dans lequel Rz représente un groupe alkyle ou aralkyle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, qui peut, mais pas forcément, contenir une ou plusieurs fonctions éthers et éventuellement un hydroxyle terminal,
Ra, Rb, Rc, Rj représentent des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
Re représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par
un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rf représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
° le groupe phosphonate de formule
o
.p.
^~--OR4
OR4
dans lequel
R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobutylc, (OR4)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR4)2 provenant notamment de diols tels que l'émane- 1 ,2- diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane- l ,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le l ,2-diphényléthane-l ,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2- dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR4)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida),
► R1 représente une chaîne linéaire ou ramifiée possédant de 1 à 30 atomes de carbone, R1 étant saturée ou insaturée, substituée ou non par un atome d'halogène,
° et dans le cas d'une insaturation, la double liaison C=C étant éventuellement substituée par un atome de fluor, de chlore, de brome ou par un groupe -CF3i
° et dans le cas où R1 ne comprend qu'un seul carbone, il est choisi parmi les groupes de formule « -CHV- », dans laquelle V représente -H, -F, -Cl ou -Br, Yi étant alors égal au groupe phosphonate -P(0)(OR4)2, R4 ayant la signification indiquée ci-dessus,
ledit procédé comprenant une réaction d'amidification entre un composé de formule VII
dans lequel
• m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
•A = -NH2, -NH-CO-R'-Yi
· Β = -ΝΗ2, -NH-CO-R'-Yi
sous réserve que si A= -NH-CO-R'-Yi alors B=-NH2,
et un composé de formule générale VIII
dans lequel
· Y2 a la même signification que Yi,
2 1
• R a la même signification que R ,
Yi et Y2 pouvant être égaux ou différents,
1 2
R et R pouvant être égaux ou différents,
•D = -CO-R5
R5 représentant
■ un groupe hydroxyle -OH,
■ un groupe alkoxy -OR6, R6 représentant une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 8 atomes de carbone,
■ un atome de chlore -Cl,
■ un groupe acyloxy -O-CO-R7, R7 représentant une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou étant éventuellement égal à -R2-Y2, les significations de R2 et de Y2 étant celles précédemment définies,
■ un groupe dérivé du benzotriazole -OR8, de formule
en particulier dérivé de
ΉΑΤυ (2-(lH-7-Azabenzotriazol-l-yl)-l , l ,3,3-tétraméthyl uranium hexafluorophosphate méthanaminium) ,
° HBTU (2-(lH-Benzotriazole-l-yl)-l , l ,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate, ° HOBt (1-hydroxybenzotriazole),
°BOP(Benzotriazole- 1 -yl-oxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate),
°PyBOP(Benzotriazole- 1 -yl-oxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate), ■ un groupe dérivé d'un carbodiimide, de formule
dans laquelle
R9 et R10, différents ou égaux, représentent un groupe alkyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe amino, en particulier cyclohexyle, isopropyle, éthyle, diméthylpropylamino,
ledit carbodiimide étant notamment choisi parmi les composés suivants
° DCC (N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide),
° EDCI (l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide),
° DIC (N,N'-diisopropylcarbodiimide),
ladite réaction d'amidification permettant d'obtenir les composés de formule I représentée ci-dessus.
Si R5 est un groupe hydroxyle -OH, alors le composé VIII est un acide carboxylique.
Si R5 est un groupe alkoxy -OR6, alors le composé VIII est un ester.
Si R5 est un atome de chlore -Cl, alors le composé VIII est un chlorure d'acide.
Si R5 est un groupe acyloxy -O-CO-R7, alors le composé VIII est un acide anhydride symétrique si
R7 est égal à -R2-Y2, mixte dans le cas contraire.
Si R5 est un groupe dérivé du benzotriazole -OR8, alors le composé VIII est un ester activé.
Si R5 est un groupe dérivé de carbodiimide, alors le composé VIII est un O-acylisourée.
► « Si A=B= -NH2 alors D= -CO-R5 »: le composé VII porte deux groupes -NH2, alors on utilisera deux équivalents de l'acide carboxylique de formule générale VIII. Deux couplages ont donc lieu au cours de la même étape de réaction, permettant d'obtenir les chaînes latérales portant la fonction amide. La molécule obtenue est symétrique, les chaînes ayant les mêmes parties R1 et Yi, les significations de R1 et Yi étant indiquées précédemment.
► « Si A≠B avec A= -NH2 et B= -NH-CO-R'-Yi, alors D=-CO-R5 » : le composé VII possède
déjà une chaîne latérale obtenue par une précédente amidifïcation. Au cours de la dernière étape de réaction du procédé, on effectue alors la seconde amidifïcation. Le composé obtenu possède alors deux chaînes amides fixées au cycle différentes par les natures respectives de R1 et R2 et de Yi et Y2 . Les significations de R1, R2, Yi et Y2 ont été précédemment définies. Ces composés sont qualifiés de dissymétriques car les chaînes latérales sont différentes. Dans ce procédé, on réalise donc deux amidifîcations mais en deux étapes différentes de façon à pouvoir obtenir des chaînes latérales de natures différentes.
L'invention concerne un procédé de préparation des composés de formule IA et IB, cis et trans, représentés par les formules figurant ci-après :
dans lesquelles
Xi et X2 ont les significations indiquées ci-dessus,
qui comprend une amidifïcation entre un le VII représenté ci-après:
dans lequel
■ m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ A et B sont tels que :
► A = B = -NH2,
► ou A = -NH2 et B= -NH-CO-R'-Yi,
et un composé de formule VIIIA
dans lequel
R2, R5 et Y2 ont les significations indiquées ci-dessus,
Yi et Y2 pouvant être égaux ou différents,
R1 et R2 pouvant être égaux ou différents,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule IA et IB représentés ci-dessus.
On englobe les composés symétriques et dissymétriques précédemment définis. Si le produit cible porte deux groupes Xi, il est symétrique. Si le produit cible porte un groupe Xi et un groupe X2 avec Xi et X2 différents, il est dissymétrique. Les formules de Xi et de X2 sont rappelées ci-après :
X 1
► Si « A = B = -NH2 », alors deux réactions d'amidifîcation ont lieu dans la même étape de réaction avec deux équivalents du composé de formule VIIIA. Le composé est symétrique.
► Si « A = -NH2 et B=
», alors la seconde amidifîcation se fait avec un équivalent du composé de formule VIIIA. Le composé est dissymétrique.
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation des composés symétriques de formule IIA cis et trans représentée ci-après :
dans lesquels
■ m = 1, 2, 3 et n = 0,1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ ont les significations indiquées ci-dessus,
comprenant le couplage entre une diamine cis ou trans de formule VIIA représentée ci-après :
VIL
dans laquelle
m et n ont les significations indiquées ci-dessus,
et un composé de formule VIIIA
VIIIA
R1, R5 et Yi ayant les significations indiquées ci-dessus,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule IIA représentés ci-dessus.
L'amidification est réalisée de façon classique, en particulier
par réaction entre un acide carboxylique et une aminé (R5= -OH),
par réaction entre une forme activée de l'acide et une aminé, la forme activée pouvant être un chlorure d'acide (R5= -Cl), un anhydride (R5= -O-CO-R7),
par réaction entre une forme activée de l'ester, ladite activation étant obtenue à partir d'un dérivé de benzotriazole ou d'un dérivé de carbodiimide.
Ce couplage est réalisé en série cis ou trans et est représenté par l'équation chimique suivante :
Il suffit donc d'une étape pour préparer les composés IIA.
De façon avantageuse, l'invention concerne un procédé de préparation des composés symétriques de formule IIA cis représentée ci-après
dans lesquels
■ m = 1 , 2, 3 et n = 0,1 , sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ R1 et Yi ont les significations indiquées ci-dessus,
ledit procédé comprenant le couplage entre une diamine de formule VIIACÏS représentée ci-après:
dans laquelle
m et n ont les significations indiquées ci-dessus,
et un composé de formule VIIIA
R5 ayant les significations indiquées ci-dessus et étant notamment égal à -OH,
R1 et Yi ayant les significations indiquées ci-dessus,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule IIA CÏS représentés ci-dessus.
De façon particulièrement avantageuse, l'invention concerne un procédé de préparation des composés symétriques de formule VIF cis représentée ci-après
RJet Yi ont les significations indiquées ci-dessus,
ledit procédé comprenant le couplage entre le cz's- 1 ,3-diaminocyclopentane de formule représentée ci-après
et un composé de formule VIIIA
VIIIA
R5 ayant les significations indiquées ci-dessus et étant notamment égal à -OH,
R1 et Yi ayant les significations indiquées ci-dessus,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule VIF ds représentés ci-dessus.
L'invention concerne en particulier, un procédé de préparation du composé 30 de formule représentée ci-après
composé 30
dans laquelle -OTHP est le groupe de fo
ledit procédé comprenant le couplage entre le cz's- 1,3-diaminocyclopentane de formule représentée ci-après
et l'acide de formule représentée ci-après
dans laquelle -OTHP a la signification désignée ci-dessus,
lequel procédé permet d'obtenir le composé 30 de formule représentée ci-dessus.
L'invention concerne aussi, en particulier, un procédé de préparation du composé 152 de formule représentée ci-après
composé 152
dans laquelle -OTHP a la signification désignée ci-dessus,
ledit procédé comprenant le couplage entre le cz's- 1,3-diaminocyclopentane de formule représentée ci-après:
et l'acide de formule représentée ci-après
lequel procédé permet d'obtenir le composé 152 de formule représentée ci-dessus.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés dissymétriques de formule ¾ cis et trans représentée ci-après :
dans laquelle
■ m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ R1, R2 , Yi et Y2 ont les significations indiquées ci-dessus,
à condition que R1 et R2 soient différents l'un de l'autre,
■ Yi et Y2 sont identiques ou différents,
qui comprend une réaction entre un aminoamide de formule VIID représenté par la formule figurant ci-après :
dans laquelle
m et n ont les significations indiquées ci-dessus,
et un composé de formule VIIIA
dans lequel
R2, R5 et Y2 ont les significations indiquées ci-dessus,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule IIB représentés ci-dessus.
La préparation des molécules dissymétriques nécessite quatre étapes réactionnelles. Dans le schéma
ci-après, la dernière étape est représentée : il s'agit de la seconde amidification, réalisée en série cis ou trans :
Le composé obtenu possède alors deux chaînes amides fixées au cycle par l'atome d'azote, mais différentes par les natures respectives de R1 et R2 et/ou de Yi et Y2 . « R'-Yi » est apporté au cours de la première amidification tandis que « R2-Y2 » est apporté au cours de la seconde amidification. Procéder de cette façon permet de préparer des composés dissymétriques.
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation du composé VIID représenté par la formule figurant ci-après :
ledit composé VIID étant obtenu par déprotection de la fonction aminé du composé IX représenté ci-après
■ Rp' est un groupe protecteur des aminés choisi parmi :
° -CORe, dans lequel Re représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier subsitué par le groupe méthoxy en position para,
° -COORf, dans lequel Rf représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, plus particulièrement méthyle, éthyle, propyle, tert-butyle, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle ou ses dérivés, éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
° le groupe benzyle ou ses dérivés,
■ m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
- R^ Yi ont les significations indiquées ci-dessus,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule VIID représentés ci-dessus.
Cette étape est la dernière permettant d'obtenir ¾. Pour réaliser les deux amidifîcations distinctes qui conduisent aux composés dissymétriques ¾, une fonction aminé du composé cyclique a été préalablement protégée sous la forme « -NH-Rp' ». L'équation suivante permet de représenter l'étape de déprotection, rendant la seconde fonction aminé à nouveau utilisable pour un couplage de type peptidique :
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation du composé IX représenté par la formule figurant ci-après :
ledit composé IX étant obtenu par monoacylation entre la diamine X dont une fonction aminé est bloquée par un groupe protecteur
dans laquelle
■ Rp' est un groupe protecteur des aminés choisi parmi :
° -CORe, dans lequel Re représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier subsitué par le groupe méthoxy en position para,
° -COORf, dans lequel Rf représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, plus particulièrement méthyle, éthyle, propyle, tert-butyle, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle ou ses dérivés, éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
° le groupe benzyle ou ses dérivés,
■ m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ Yi ont les significations indiquées ci-dessus,
et un composé de formule VIIIA représenté par la formule figurant ci-après:
dans laquelle
R1, R5 et Yi ont les significations indiquées ci-dessus,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule IX représentés ci-dessus.
Cette réaction est la première du procédé de préparation des composés dissymétriques. Une fonction aminé étant bloquée, le premier couplage permet d'obtenir le composé IX. L'équation chimique de ce couplage figure ci-après :
La première chaîne latérale est ainsi fixée au cycle.
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation du composé X représenté par la formule figurant ci-après :
ledit composé X étant obtenu par protection de la diamine de formule VIIA représentée ci-après:
dans laquelle
m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule X représentés ci-dessus.
Une seule fonction aminé du composé VIIA est protégée de façon à pouvoir effectuer la première amidifïcation. La protection s'effectue par transformation en fonction amide ou carbamate. Elle est représentée par l'équation suivante :
L'invention concerne en particulier un procédé de préparation des composés de formule ¾ et trans représentée ci-après :
dans laquelle
■ m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit de 4,
■ R1, R2 , Yi et Y2 ont les significations indiquées ci-dessus,
à condition que R1 et R2 soient différents l'un de l'autre,
■ Yi et Y2 étant identiques ou différents,
► procédé comprenant une 1ère étape qui consiste à protéger un des groupes amino de la diamine de formule VIIA représentée ci-après :
m et n ayant les significations indiquées ci-dessus,
pour obtenir le composé X de formule suivante :
dans laquelle
■ m et n ont les significations indiquées ci-dessus,
■ Rp' est un groupe protecteur des aminés choisi parmi :
° -CORe, dans lequel Re représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier subsitué par le groupe méthoxy en position para,
° -COORf, dans lequel Rf représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, plus particulièrement méthyle, éthyle, propyle, tert-butyle, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle ou ses dérivés, éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
° le groupe benzyle ou ses dérivés,
► procédé comprenant une deuxième étape qui consiste à effectuer une amidification entre le composé X représenté ci-dessus et un composé de formule VIIIA représenté par la formule figurant ci-après :
VIIIA
dans laquelle
R1, R5 et Yi ont les significations indiquées ci-dessus,
pour obtenir le composé monomère IX possédant la formule suivante:
dans lequel
m, n, R1, Yi et Rp> ont les significations indiquées ci-dessus,
► procédé comprenant une troisième étape qui consiste à effectuer une déprotection du groupe amino du composé IX pour obtenir le composé de formule VIID représentée ci-après:
dans laquelle
m, n, R1, Yi ont les significations indiquées ci-dessus,
► procédé comprenant une quatrième étape qui consiste à effectuer une amidifïcation entre le composé VIID ci-dessus et le composé VIIIA de formule suivante:
VIII/
sous réserve que R1 et R2 soient différents l'un de l'autre,
pour obtenir le composé cible ¾
s
m, n, R , R , Yi, Y2 ayant les significations indiquées ci-dessus.
Le procédé de préparation de la famille des composés dissymétriques met donc enjeu quatre étapes, réalisées en série cis ou trans.
• La première étape consiste à protéger une fonction aminé du composé VIIA .
• La deuxième étape consiste à effectuer la première amidification par réaction avec un équivalent de composé VIIIA.
• La troisième étape consiste à déprotéger la deuxième fonction aminé, la rendant disponible pour la quatrième et dernière étape.
• La quatrième étape consiste à effectuer la seconde amidification.
Cette suite réactionnelle est re résentée ci-après :
R1 et R2 différents
Les chaînes latérales sont différentes car elles ont pour origine des acides carboxyliques ou dérivés différemment substitués,
et R5-CO-R2-Y2.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation spécifique des composés de formule Ile représentée ci-après :
dans laquelle
■ m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ V = H, F, Cl ou Br,
■ R3 représente une chaîne alkyle linéaire non-ramifïée, saturée ou insaturée, comportant de 5 à 28 atomes de carbone, terminée par un hydrogène, un groupe -OH, ou une forme protégée de celui-ci, un groupe -NH2 ou une forme protégée de celui-ci en particulier -NHBoc,
lesdits composés Ile étant obtenus par réaction de Wittig Horner entre un aldéhyde de formule générale XVII
R3 ayant la signification indiquée ci-dessus,
et un phosphonoacétamide de formule générale XVIII
dans laquelle
■ m, n et V ont les significations indiquées ci-dessus,
■ R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobutylc, (OR4)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR4)2 provenant notamment de diols tels que l'émane- 1 ,2-diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-l ,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3- diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2-diphényléthane- 1 ,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4- diol, le 1 ,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'- (butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR4)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida), en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobvXylQ,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule Ile représentée ci-dessus.
Ce second procédé de préparation de diamides cycliques fait intervenir une réaction de type Wittig- Horner entre un phosphonoacétamide représenté par la formule XVIII et un aldéhyde de formule XVII.
Ce procédé représente un deuxième mode de préparation des composés symétriques, les chaînes latérales étant identiques. Le motif cyclique est déjà présent chez le phosphonoacétamide, composé stable et facile à manipuler. Cette réaction permet de créer des chaînes insaturées porteuses d'une double liaison conjuguée au carbonyle de l'amide. En outre, le dérivé phosphoré peut être porteur d'un halogène, V=F, Cl, Br, ce qui permet d'obtenir des composés Ile halogénés.
L'équation de cette réaction est représentée ci-après :
XVIII
L'invention concerne aussi un procédé de préparation du phosphonoacétamide XVIII représenté par la formule figurant ci-après
■ m = 1 , 2, 3 et n = 0, 1 , sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ V = H, F, Cl ou Br,
■ R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobutylc, (OR4)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR4)2 provenant notamment de diols tels que l'émane- 1 ,2-diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-l ,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3- diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2-diphényléthane- 1 ,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4- diol, le 1 ,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'- (butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR4)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida), en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobvXylQ,
ledit composé XVIII étant obtenu par une amidification entre la diamine de formule générale VIIA représentée ci-après:
m et n ayant les significations indiquées ci-dessus,
et l'acide carboxylique phosphorylé de formule Ville
dans laquelle
V et R4 ont les significations indiquées ci-dessus,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule XVIII représentée ci-dessus.
Cette réaction permet de préparer le phosphonoacétamide représenté par la formule XVIII par amidifïcation entre la diamine cyclique de formule VIIA et un acide phosphonoacétique. Il est possible de travailler en série halogénée, V représentant alors le fluor, le chlore ou le brome, porté par le carbone situé en a du groupe carboxylique.
La réaction est réalisée dans les conditions classiques d' amidifïcation.
Elle est représentée par l'équation suivante :
XVIII
Le produit obtenu est ainsi un amide phosphonique capable d'être engagé dans une réaction de type Wittig-Horner, comme cela est décrit précédemment. Il est obtenu avec un rendement de l'ordre de 95%, après purification par chromatographie sur silice.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule Ile représentée ci-après :
■ m = 1 , 2, 3 et n = 0, 1 , sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ V = H, F, Cl ou Br,
■ R3 représente une chaîne alkyle linéaire non-ramifiée, saturée ou insaturée, comportant de 5 à 28 atomes de carbone, terminée par un hydrogène, un groupe -OH, ou une forme protégée de celui-ci, un groupe -NH2 ou une forme protégée de celui-ci en particulier -NHBoc,
► procédé comprenant une première étape qui consiste à effectuer une réaction entre la diamine de formule générale VIIA représentée ci-après :
m et n ayant les significations indiquées ci-dessus,
et l'acide carboxylique phosphorylé de formule Ville
dans laquelle
■ V = H, F, Cl ou Br,
■ R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobutylc, (OR4)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR4)2 provenant notamment de diols tels que l'émane- 1 ,2-diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-l ,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3- diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2-diphényléthane- 1 ,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4- diol, le 1 ,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'- (butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR4)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida), en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobvXylQ,
► procédé comprenant une seconde étape qui consiste à réaliser une réaction de Wittig-Horner
entre le composé XVIII représenté ci-dessus et un aldéhyde de formule XVII représenté par la formule suivante:
dans laquelle
R3 a les significations indiquées ci-dessus,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule Ile représentée ci-dessus.
Un second procédé est décrit permettant de préparer les composés symétriques.
• La première étape consiste à réaliser une réaction entre une diamine cyclique et un acide portant une fonction ester phosphonique. Les groupes -NH2 sont ainsi transformés en phosphonoacétamides qui sont des composés stables et faciles à manipuler.
• Dans la seconde étape, le phosphonoacétamide précédemment obtenu est engagé dans une réaction de type Wittig-Horner avec un aldéhyde, ce qui conduit au remplacement du groupe phosphonate -P(0)(OR4) par une chaîne carbonée avec formation d'une double liaison C=C éventuellement substituée par un atome d'halogène, l'halogène pouvant être le fluor, le chlore ou le brome.
Cette séquence en deux étapes est représentée par les deux équations suivantes :
C
Un autre aspect de l'invention consiste en la composition pharmaceutique contenant à titre de substance active l'un au moins des composés de formule I, et notamment contenant, à titre de substance active, le composé 30 de formule
ou/et le composé 152 de formule
en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
En raison de leurs propriétés pharmacologiques, les composés selon l'invention trouvent un emploi en thérapeutique en tant qu'agents dépigmentants de la peau, agents anti-âge, agents aux effets tenseurs, agents anti-inflammatoires.
A ces fins, ils seront employés sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un des composés de formule générale I en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
Pour l'usage thérapeutique, ils seront présentés sous une des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par voie digestive ou par voie topique.
On pourra citer, à cet égard, les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les gélules, les poudres, ainsi que les crèmes, les pommades, les lotions, les émulsions, les sprays, les sérums, les laits.
Un autre aspect de l'invention consiste en la composition pharmaceutique contenant à titre de substance active plusieurs des composés de formule I, et notamment contenant, à titre de substance active, plusieurs composés dont le composé 30 ou/et le composé 152, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques pourront contenir des mélanges de composés de formule I, dans des proportions variables.
Selon un aspect particulier de l'invention, la composition pharmaceutique contient de 0,005 % à 20 % en masse de substance active par dose unitaire.
La posologie peut varier selon la forme pharmaceutique et le poids du sujet.
Un autre aspect de l'invention consiste en la composition cosmétique contenant à titre de substance active l'un au moins des composés de formule I, et notamment contenant, à titre de substance active, le composé 30 de formule
ou/et le composé 152 de formu
en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
En raison de leurs propriétés cosmétiques, les composés selon l'invention trouvent un emploi en thérapeutique en tant qu'agents dépigmentants de la peau, agents anti-âge, agents aux effets tenseurs, cicatrisants.
A ces fins, ils seront employés sous forme de compositions cosmétiques renfermant à titre de principe actif au moins un des composés de formule générale I en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, cosmétiquement acceptable.
Pour l'usage thérapeutique, ils seront présentés sous une des formes cosmétiques appropriées pour l'administration par voie cutanée.
On pourra citer, à cet égard, les crèmes, les pommades, les gels, les huiles, les sérums, les laits, les sprays, les émulsions.
Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les huiles, l'eau et l'alcool ainsi que les tensioactifs, les additifs comme des conservateurs, des anti-oxydants, des colorants, des parfums.
Un autre aspect de l'invention consiste en la composition cosmétique contenant à titre de substance active plusieurs des composés de formule I, et notamment contenant, à titre de substance active, plusieurs composés dont le composé 30 ou/et le composé 152, en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
Les compositions cosmétiques pourront contenir des mélanges de composés de formule I, dans des proportions variables.
Selon un aspect particulier de l'invention, la composition cosmétique contient de 0,005 % à 20 % en masse de substance active par dose unitaire.
Le dosage peut varier selon la forme.
EXEMPLES
Les techniques d'analyses sont les suivantes :
Résonance magnétique nucléaire
Les spectres RMN ont été réalisés à 300MHz (spectromètre Brucker) pour le proton. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm, le chloroforme résiduel étant pris comme référence interne (singulet à 7.28ppm), ou le diméthylsulfoxyde résiduel étant pris comme référence interne (massif à 2.50ppm). La multiplicité des signaux est symbolisée par les lettres suivantes : s singulet, d doublet, dd doublet de doublet, t triplet, q quadruplet et m multiplet.
Point de fusion
Les points de fusion ont été mesurés par DSC (calorimétrie différentielle à balayage) sur un appareil
Mettler Toledo.
Chromatographie : LCMS
L'analyse LC/MS correspond à un couplage de l'analyse en HPLC et de l'analyse en spectrométrie de masse. Elle est effectuée sur une appareil Alliance Waters 2695-ZQ2000.
HPLC (Waters réf. 2690)
Détecteur : Détecteur DAD ( Waters, réf. : 2996 , λ = 190nm à 800nm):
Détecteur : Corona™ (ES A):
Détecteur Masse (Waters, réf. ZQ2000) : 100 - 1500 Dalton ; Ion négatif et positif
Température four HPLC : 40°C
Débit : lmL/min
Les méthodes utilisées pour la HPLC figurent ci-après. Dans les tableaux de résultats analytiques, le numéro du gradient figure en exposant, avec le temps de rétention.
l.Méthode « HCOOH ACN gradl »
Colonne : XTerra ® MS Cl 8 : 4,6 mm x 150 mm, 5μιη (Waters, réf. 186000490)
Eluant A : Eau (HCOOH-0.02%) ; Eluant B= CH3CN) avec gradient d'élution
Condition d'élution : gradient
M HC02H à MeC Curv
in. 0.2%o N e
90 10
4 75 25 8
5 65 35 6
11 5 95 7
14 5 95 7
17 90 10 6
20 90 10 6
2.Méthode « HCOOH ACN grad7 »
Colonne : XTerra ® MS Cl 8 : 4,6 mm x 150 mm, 5 μιη (Waters réf. 186000490)
Eluant A : Eau (HCOOH-0.02%) ; Eluant B= CH3CN) avec gradient d'élution
Condition d'élution : gradient
Mi HC02H à MeC Cur
n. 0.2%o N ve
50 50
9 5 95 7
12 5 95 7
17 50 50 6
20 50 50 6
3.Méthode « HCOOH ACN grad9»
Colonne : XTerra ® MS Cl 8 : 4,6 mm x 150 mm, 5 μιη (Waters, réf. 186000490) Eluant A : Eau (HCOOH-0.02%) ; Eluant B= CH3CN) avec gradient d'élution Condition d'élution : gradient
Mi HC02H à MeC Cur
n. 0.2%o N ve
40 60
10 0 100 7
14 0 100 7
17 40 60 6
20 40 60 6
4.Méthode « HCOOH ACN gradll »
Colonne : XTerra ® MS Cl 8 : 4,6 mm x 150 mm, 5 μιη (Waters, réf. 186000490) Eluant A : Eau (HCOOH-0.02%) ; Eluant B= CH3CN) avec gradient d'élution Condition d'élution : gradient
Mi HC02H à MeC Cur
n. 0.2%o N ve
30 70
7 0 100 7
15 0 100 7
20 30 70 7
25 30 70 7
S.Méthode « SF-HCOOH ACN grad7 30mm »
Colonne : Sunfire™ C8 : 4,6 mm x 150 mm, 3.5 μηι (Waters réf. 186002732)
Eluant A : Eau (HCOOH-0.02%) ; Eluant B= CH3CN) avec gradient d'élution
Condition d'élution : gradient
Mi HC02H à MeC Cur
n. 0.2%o N ve
50 50
9 5 95 7
22 5 95 7
27 50 50 6
30 50 50 6
6.Méthode « SF-HCOOH ACN grad!2 45mm »
Colonne : Sunfire™ C8 : 4,6 mm x 150 mm, 3.5 μιη (Waters réf. 186002732)
Eluant A : Eau (HCOOH-0.02%) ; Eluant B= CH3CN) avec gradient d'élution
Condition d'élution : gradient
Min HC02H à MeC Cur
0.2%o N ve
10 90
5 0 100 6
35 0 100 6
40 10 90 6
45 10 90 6
I- Obtention des motifs cycliques de départ, composés de formules VIIA, représentée ci-après
Les cycles cyclopropaniques, n=0 et m=l, de configuration cis sont obtenus à partir de l'anhydride décrit dans la littérature, anhydride commercial. Les produits de départ ont été décrits dans les différentes publications citées dans la liste suivante :
(1) Skatteboel L.; Stenstroem Y. Acta Chemica Scandinavica 1989, 43, 1, 93-96
(2) Csuk, R. ; von Scholz, Y. Tetrahedron, 1994, 50, 35, 10431-10442
(3) Payne, G.B. J. Org. Chem. 1967, 32, 3351-3355
(4) Kennewell P.D., Matharu S., Taylor J.B., Westwood R., Sammas P.G. J. of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : Organic and Bioorganic Chemistry, 1982, 2553-2562
(5) Majchrzak M.W., Kotelko A., Lambert J.B. Synthesis, 1983, 6, 467-470
(6) Mohr P., Waespe-Sarcevic N., Tamm C, Gawronska K., Gawronsky J.K. Helvetica Chimica Acta, 1983, 66, 2501-2511
(7) Tufariello J.J., Milowsky A.S., Al-Nuri M., Goldstein S. Tet. Lett., 1987, 28, 267- 270.
Les diamines cis correspondantes sont obtenues par la méthode décrite dans la publication de référence (8) en réalisant une réaction de type Curtius.
(8) Reddy V.K., Valasinas A., Sarkar A., Basu H. S., Marton L.J., Frydman B. J. ofMed.
Chem., 1998, 41, 4723-4732.
Les différentes étapes sont représentées dans le schéma réactionnel figurant ci-après :
I-l-b : cyclopropanes en configuration relative trans :
Le diacide trans est commercial et fourni par Aldrich. Si on les prépare, les cyclopropanes de configuration relative trans peuvent être obtenus à partir de la condensation du chloroacétate sur un dérivé acrylique.
Les produits utilisés ont été synthétisés à partir des modes opératoires décrits dans les références (1) à (8) citées précédemment, la référence (8) concernant particulièrement la réaction de Curtius permettant d'accéder à la diamine trans.
Les différentes étapes sont représentées dans le schéma réactionnel figurant ci-après :
1-2 : dérivés de cyclobutanes
Ils sont préparés par les mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus. 1-3 : dérivés de cyclopentane diamine.
I-3-a : Configurations relatives cis et trans, en position -1,2
Elles sont obtenues en trois étapes à partir du cyclopentanediol correspondant. Cette séquence est utilisée dans les deux séries, cis et trans. La stéréochimie du carbone fonctionnel n'est pas modifiée par la suite de réactions fournissant la diamine.
Les synthèses en série cis et trans sont décrites dans les publications référencées ci-après :
(9) Kuppert D., Sander J., Roth C, Woerle M., Weyhermueller T., Reiss G.J., Schilde U., Mueller I., Hegetschweiler K. European Journal of inorganic chemistry, 2001, 10, 2525-2542.
(10) Gouin S. G, Gestin J.F., Joly K., Loussouarn A., Reliquet A., Meslin J.C., Deniaud D. Teîrahedron, 2002, 16, 1131-1136.
(11) Goeksu S., Secen H., Suetbeyaz Y. Synthesis, 2002, 16, 2373-2378. Par exemple, pour le composé cis, la synthèse en trois étapes est représentée ci-après :
Les 1 ,3-diaminocyclopentanes sont décrits depuis 1925, notamment par Diels et dans des brevets Pfizer, AstraZeneca et Roche. Les modes opératoires utilisés sont accessibles dans ces brevets et publications, dont les références figurent ci-après :
(12) Diels, Blom, Koll Justus Liebigs Annalen der Chemiel, 1925, 443, 247.
(13) Cohen S. G, Journal of American Chemical Society, 1961 , 83, 2895-2900.
(14) Minisci F. , Gazzetta Chimica Italia, 1964, 94, 67-90.
(15) Blanchard, Comptes Rendus des Séances de l'Académie des Sciences, Série Sciences Chimiques, 1970, 270, 657.
(16) AstraZeneca AB, AstraZeneca UK limited, Patent WO2007/138277 Al , 2007.
(17) Hoffmann-La Roche AG, Patent WO2008/650210A1 2008.
(18) Pfizer Products Inc., Patent WO2008/65500 A2, 2008.
II- Obtention des précurseurs de chaînes latérales, composés de formule générale VIII :
R2
u Y2 vill
II- 1 : acides gras saturés, composés de formule VIILj
R2
HOOC Y2 VIIIa
Les acides gras utilisés répondant à la formule ci- dessus avec R2-Y2 une chaîne alkyle comportant de 7 à 29 atomes de carbone, saturée ou insaturée présentant un nombre variable de doubles liaisons, sont commerciaux : par exemple, on utilisera l'acide oléïque, l'acide myristique, l'acide palmitique.
II-2 : acides gras α,β-insaturés composés de formule VIIIA
Ces dérivés répondent à la formule ci-dessus avec :
- V représentant un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome, d'iode ou groupe alkyle simple,
- t variant de 1 à 25,
- Yi et R2 ayant les significations indiquées ci-dessus,
Les acides gras α,β-insaturés sont obtenus par réduction partielle de lactone ou lactame protégé ou non, suivi d'une réaction de type Wittig-Horner et d'une saponification. Leur synthèse est décrite dans le brevet FR2911338.
Les 3 étapes du mode opératoire sont décrites dans les exemples suivants :
Exemple 1 : Etape a, réduction partielle de la lactone en lactol
30g de lactone sont dissous dans 10 volumes de toluène, sous atmosphère d'azote. Le milieu est refroidi à -78°C et 1 ,01 équivalents de Dibal-H (ACROS) en solution à 20% dans le toluène sont additionnés goutte à goutte, en maintenant la température à -78°C. Le mélange est agité pendant 2 heures à -78°C. Huit volumes d'une solution saturée de sels de Rozen (sels de tartrate double ; ACROS) sont ajoutés à -78°C. Après 18 heures d'agitation vigoureuse à température ambiante, le mélange biphasique est filtré sur célite, puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide pour donner un brut de 30 g (contenant quelques traces de diol). Le lactol, en équilibre forme ouverte, forme cyclique, est utilisé ainsi, sans purification supplémentaire.
Exemple 2 : le 8-hydroxyoctanal suivant est préparé selon l'exemple 1 ; ses caractéristiques analytiques sont données ci-après :
Caractérisation, étape a, forme ouverte :
CCM : Rf = 0,4 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)
1H RMN (300MHz, CDC13) : δ 1 ,34-1 ,68 (m, 10H) ; 2,45 (t, J = 5,4 Hz, 2H) ; 3,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H) ; 9,78 (t, J= 1 ,8 Hz, 1H).
Exemple 3 : étape b. Réaction de Wittig-Horner
19 g de lactol obtenu à l'étape a sont dilués dans 13 volumes d'éthanol. 1 ,2équivalents de triéthylphosphonacétate sont additionnés au milieu en présence de 1 ,5 équivalents de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est chauffé à 40°C pendant 18 heures. A température ambiante, le milieu est hydrolysé par 10 volumes d'eau distillée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution saturée de NaCl, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide pour donner un produit brut de 20 g.
L'ester obtenu est purifié par chromatographie avec le mélange éluant heptane / acétate d'éthyle 7/3. 15 g de produit sont obtenus (53 > de rendement).
Exemple 4 : le composé suivant est préparé selon l'exemple 3; ses caractéristiques analytiques sont les suivantes :
Caractérisation, étape b, avec V égal à hydrogène :
CCM : Rf = 0,4 (heptane / acétate d'éthyle 7/3)
1H RMN (300MHz, CDC13) : δ 1,24-1,38 (m, 9H) ; 1,43-1,50 (m, 2H) ; 1,51-1,57 (m, 2H) ; 2,15-2,21 (q, 2H) ; 3,60-3,64 (t, 2H) ; 4,14-4,20 (t, 2H) ; 5,77-5,82 (d, J= 15,6 Hz, 1H) ; 6,91-6,98 (dt, J= 15,6 Hz, 1H).
Exemple 5 : Cette étape est également réalisée en série fluorée à partir du triéthyl 2-fluoro-2- phosphonoacétate. 2 isomères sont alors possibles : E et/ou Z. L'équivalent de la molécule ci-dessus en série fluorée est préparée selon l'exemple 3 et est représentée ci-après :
Caractérisation, étape b, avec V égal à fluor :
CCM : Rf = 0,43 (heptane / acétate d' éthyle 7/3)
1H RMN (300MHz, CDC13) : δ 1.28 (t, 6H) ; 1,30-1,65 (m, 20H) ; 2.16 (q, 4H) ; 2.27 (m, 2H) ; 2.52 (m, 2H) ; 3.66-3.71 (t, 4H) ; 5.99-6.11 (dt, J = 21.0Hz configuration E, 1H) ; 6,18-6.34 (dt, J= 33.0Hz configuration Z, 1H).
Exemple 6 : Etape c, réaction de saponification
0,60 g d'hydroxy-ester obtenu à l'étape précédente b sont solubilisés dans 10 volumes de tétrahydroiurane. Lentement, 2,4 équivalents d'une solution de soude 2M sont additionnés. Le milieu est chauffé à 65°C pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, le milieu est hydrolysé par l'ajout d'une solution d'acide chlorhydrique 3M, jusqu'à l'obtention d'un pH = 2. Le mélange est concentré à sec et la phase aqueuse est alors extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution saturée de NaCl, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide pour donner un produit brut de 0,6 g.
L'hydroxy-acide insaturé VIIIA est obtenu, sous forme d'un solide blanc, par recristallisation dans l'acétonitrile à froid, m = 0,37g (rendement égal à 71%).
Exemple 7 : il est préparé par le protocole décrit dans l'exemple 6. Dans le cas du composé suivant, les caractéristiques analytiques sont les suivantes :
Caractérisation, étape c :
CCM : Rf = 0,1 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)
1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,33-1,37 (m, 6H) ; 1,45-1,49 (m, 2H) ; 1,55-1,58 (m, 2H) ; 2,20-2,25 (q, 2H) ; 3,62-3,66 (t, 2H) ; 5,79-5,84 (d, J = 15,6 Hz, 1H) ; 7,03-7,10 (dt, J= 15,6 Hz, 1H)
Spectroscopie de Masse : [M±Na]+ 209 (calculée 186)
Point de fusion : 62,5°C ± 1°C
Exemple 8 : Cette étape est également réalisée en série fluorée. La molécule ci-dessous est préparée selon l'exemple 6, en série fluorée, et est caractérisée par :
Caractérisation :
CCM : Rf = 0,12 (heptane / acétate d'éthyle 6/4)
1H RMN (300MHz, CDC13) : δ 1,30-1,65 (m, 20H) ; 2.27 (m, 2H) ; 2.52 (m, 2H) ; 3.66- 3.71 (t, 4H) ; 5.99-6.11 (dt, J = 21.0Hz configuration E, 1H) ; 6,18-6.34 (dt, J = 33.0Hz configuration Z, 1H).
III - Accès aux pseudo-céramides, composés symétriques, formule IIA
Les composés de formule IIA
11^
sont obtenus par une des deux méthodes décrites ci-après:
méthode A = amidifîcation ;
méthode B = amidifîcation suivie d'une réaction de Wittig-Horner.
III-l- méthode A : amidifîcation
Cette méthode comprend une réaction d'amidifîcation éventuellement suivie d'une étape de déprotection de Yi . La réaction d'acylation est représentée par l'équation suivante :
III-l-l Amidifîcation :
Exemple 9 : Accès aux composés symétriques par amidifîcation
1 équivalent d'acide carboxylique VIIIA est solubilisé dans 10 volumes de tétrahydrofurane, sous atmosphère inerte. Le motif cyclique diamine en série trans ou série cis est ajouté (0.5 équivalent), ainsi que 2,5 équivalents de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimide hydrochloride et 1 ,2 équivalents de 1-hydroxybenzotriazole. La suspension est refroidie à 0°C et 3 équivalents de N,N- diisopropyléthylamine sont lentement additionnés. L'ajout de quelques gouttes de Ν,Ν'- diméthylformamide permet la solubilisation totale. Le milieu réactionnel est agité pendant 16h à température ambiante. Une analyse par chromatographie sur couche mince permet de contrôler la fin de la réaction. Le mélange est concentré sous vide. Le résidu est repris par du dichlorométhane et de l'eau distillée. Il est extrait trois fois par du dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution de HCl 2M puis par une solution saturée de NaCl. Elles sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées pour conduire à une huile marron, qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane / méthanol 98/2). Un produit pur est obtenu avec un rendement variant entre 50% et 95%.
Exemple 10 : Les composés 1 à 161 sont préparés selon le protocole de l'exemple 9. Les caractéristiques analytiques du com osé 27 figurent ci-après :
Caractérisation : composé 27
CCM : Rf = 0.3 (dichlorométhane / méthanol 98/2)
1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,30-1,78 (m, 28H) ; 2.10 (m, 6H) ; 3.30 (m, 2H) ; 3.45 (m, 2H) ; 3.65 (m, 2H) ; 3.80 (m, 2H) ; 4.15 (m, 2H) ; 4.50 (m, 2H) ; 5,67-5,73 (d, J = 15,3 Hz, 2H) ; 6.18 (d, 2H) ; 6.70-6.776 (dt, J= 15,3 Hz, 2H)
Spectroscopie de Masse : [M+Na]+ 571.3 (calculée 548.77)
HPLC : méthode HCOOH ACN gradient 1, tR = 7.2 min, 95% à 210nm.
III-l- 2 déprotections:
Exemple 11 : Déprotection de la fonction alcool terminal : hydrolyse d'un motif tétrahydropyrane
Dans certains cas, le dérivé acide utilisé comporte un groupement protecteur sous forme -OTHP sur la fonction alcool terminal. Le composé diamide diprotégé est mis en solution dans 50 volumes de méthanol. Une quantité catalytique d'acide /?-toluènesulfonique est additionnée et le mélange est agité à 40°C pendant 4h. Un suivi par chromatographie sur couche mince permet de contrôler la fin de la réaction. Le milieu est alors concentré sous vide ; le résidu est repris par du dichlorométhane et de l'eau distillée. Après plusieurs extractions par du dichlorométhane, les phases organiques sont lavées par une solution saturée de NaCl. Elles sont séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par trituration dans un mélange eau / acétate d'éthyle ou sur colonne de silice pour conduire à une fraction de produit pur avec des rendements voisins de 70%.
Exemple 12 : Déprotection de la fonction alcool terminal : hydrolyse d'un motif terbutyldiphénylsilyle.
Dans certains cas, le dérivé acide utilisé dans le couplage peptidique, comporte un groupement protecteur sous la forme « tBdPhSiO- » sur la fonction alcool terminal. Le composé diamide diprotégé est mis en solution dans 15 volumes de tétrahydrofurane. A 0°C, une solution de fluorure
de tétrabutylammonium (3 équivalents à 1M dans le THF) est additionnée lentement. Après 3h d'agitation à température ambiante, un contrôle par CCM permet de vérifier la fin de la réaction. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé par ajout d'une solution saturée en NH4CI. Le mélange est extrait trois fois à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en NaCl. Après séchage sur MgSC et filtration, le solvant organique est éliminé sous vide. Le résidu obtenu est trituré dans des mélanges organiques ou est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 13 : Déprotection de la fonction alcool terminal : hydrolyse d'un motif acétate
Dans certains cas, le dérivé acide utilisé dans la réaction d'amidifîcation, comporte un groupement protecteur sous la forme -OAc sur la fonction alcool terminal. Le composé diamide diprotégé est mis en solution dans 4 volumes de méthanol. A température ambiante, une solution aqueuse fraîchement préparée de carbonate de potassium (0,9 équivalent) et d'hydrogénocarbonate de potassium (1,7 équivalents) est additionnée. Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures. Un contrôle par CCM permet de vérifier la déprotection totale. Le mélange est alors concentré à sec puis repris par de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Après trituration, le solide est filtré et séché sous vide. Selon la longueur de la chaîne, le rendement varie entre 30% et 70%.
Exemple 14 : le produit déprotégé composé 36 est obtenu par le protocole décrit dans l'exemple 13. Ses caractéristiques analytiques sont les suivantes :
Caractérisation : composé 36
CCM : Rf = 0.15 (dichlorométhane / méthanol 98/2)
1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 0.89 (m, 2H) ; 1,27-1,60 (m, 16H) ; 2.20 (m, 4H) ; 2.64 (m, 4H) ; 2.90 (m, 4H) ; 3,65 (t, 2H) ; 5,70-5,84 (dt, J = 24.6 Hz, 2H) ; 6.21-6.04 (dt, J = 37.8 Hz, 2H)
Spectroscopie de Masse : [M+Na]+ 467.2 (calculée 444.57)
HPLC : méthode HCOOH ACN gradient 1, tR = 10.6 min, 97% à 240nm.
Exemple 15 : Déprotection de la fonction aminé terminale : hydrolyse d'un motif carbamate.
Dans certains cas, le dérivé acide utilisé dans la réaction d'amidifïcation, comporte un groupement protecteur sous la forme -NHBoc sur la fonction aminé terminale. Le composé diamide diprotégé est mis en solution dans 2 volumes d'éther diéthylique. Une solution d'acide chlorhydrique sec dans l'éther diéthylique (2M) est ajoutée et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h. Un suivi par CCM permet de contrôler la fin de la réaction. Après concentration à sec, le résidu est trituré dans le dichlorométhane pour conduire à un sel dichlorhydrate du composé souhaité, avec un rendement variant entre 70% et 95%.
Exemple 16 : le produit déprotégé, composé 101, est obtenu par le protocole décrit dans l'exemple 15. Ses caractéristiques analytiques sont les suivantes :
Caractérisation : composé 101
1H RMN (300 MHz, DMSO-d,;) : δ 0.89 (m, 2H) ; 1,30-1,57 (m, 12H) ; 2.12 (m, 4H) ; 2.51-2.76 (m, 8H) ; 5,62-5,82 (dt, J = 15.0 Hz, 2H) ; 6.55-6.63 (dt, J = 30.0 Hz, 2H) ; 7.93 (s, 4H) ; 8.15 (s, 2H).
III-2-méthode B, couplage et réaction de Wittig-Horner, utilisation d'un intermédiaire phosphonoacétamide III-2-1 : Formation d'un intermédiaire diphosphonoacétamide
Exemple 17 : Préparation des phosphonoacétamides
Sous atmosphère inerte, l'acide diéthylphosphonoacétique (4 équivalents) est dilué dans le dichlorométhane (14 volumes). Le réactif 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tétramethyluronium hexafluorophosphate (4.4 équivalents) ainsi que la triéthylamine (6.5 équivalents) sont ajoutés. Après cinq minutes d'agitation à température ambiante, le motif cyclique diamine (1 équivalent) est additionné et le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 30min. Un suivi par chromatographie sur couche mince permet de contrôler la fin de la réaction. Le milieu est alors hydrolysé par ajout d'eau distillée puis par ajout d'une solution saturée en NH4C1. Après deux
extractions par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées par une solution saturée en NaCl, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane / méthanol. Le produit pur est obtenu avec un rendement supérieur à 95%.
Exemple 18 : Le composé 144 est obtenu en utilisant le protocole de l'exemple 17. Les caractéristiques analytiques du composé 144 sont les suivantes :
Caractérisation : composé 144, intermédiaire diphosphonoacétamide :
CCM : Rf = 0.2 (dichlorométhane / méthanol 95/5)
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.12 (m, 2H) ; 1.22 (t, 12H) ; 1.42 (m, 2H) ; 1.83 (m, 2H) ; 2.72 (d, 4H) ; 3.42 (m, 2H) ; 4.0 (q, 8H) ; 8.04 (d, 2H) Spectroscopie de Masse : [M+H]+ = 457.2 ; [M-H]~ = 455.2 (calculée 456.42) HPLC : méthode HCOOH ACN_gradient 1, tR = 7.28 min, 94% à 210nm. III-2-2 : Réaction de type Wittig-Horner du dérivé diphosphonoacétamide :
Exemple 19 : Accès aux composés symétriques par réaction de type Wittig-Horner sur le phosphonoacétamide.
Le composé diphosphonoacétamide est engagé en réaction de type Wittig-Horner : sous atmosphère inerte, 1 équivalent de produit diphosphonoacétamide est solubilisé dans le tétrahydrofurane (10 volumes). Une base de type K2C03 (4 équivalents) et le dérivé aldéhyde (4 équivalents) sont ajoutés au milieu réactionnel. Ce dernier est chauffé à 50°C pendant une nuit sous agitation. Un contrôle par CCM permet de vérifier la fin de la réaction. A température ambiante, le mélange est hydrolysé par ajout d'eau distillée. Après trois extractions par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées par une solution saturée en NaCl, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu brut est purifié par trituration dans du dichlorométhane : les sels insolubles sont éliminés par fïltration alors que le filtrat est concentré pour conduire au produit
souhaité.
III-2-3 : Formation d'un intermédiaire fluoré diphosphonoacétamide
Exemple 20 : Préparation de phosphonoacétamide fluoré.
Sous atmosphère inerte, l'acide diéthylphosphonofluoroacétique (3 équivalents) est dilué dans le dichlorométhane (14 volumes). Le réactif 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tétramethyluronium hexafluorophosphate (3 équivalents) ainsi que la triéthylamine (6.4 équivalents) sont ajoutés. Après cinq minutes d'agitation à température ambiante, le motif cyclique diamine (1 équivalent) est additionné et le milieu réactionnel est chauffé à 50°C pendant 30min. Un suivi par chromatographie sur couche mince permet de contrôler la fin de la réaction. Le milieu est alors hydrolysé par ajout d'eau distillée puis par ajout d'une solution saturée en NH4C1. Après deux extractions par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées par une solution saturée en NaCl, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié sur colonne de silice avec un gradient dichlorométhane / méthanol. Le produit pur est obtenu avec un rendement supérieur à 90%.
Exemple 21 : Le composé 145 est obtenu en utilisant le protocole de l'exemple 20. Les caractéristiques analytiques du composé 145 sont les suivantes :
Caractérisation de l'intermédiaire fluoré diphosphonoacétamide : composé 145
CCM : Rf = 0.3 (dichlorométhane / méthanol 85/15)
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 5.21-5.50 (m, 2H); 4.25 (m, 8H) ; 3.25 (m, 2H),
1.80-2.14 (m, 2H), 1.40 (t, 12H), 1.38 (m, 4H).
Spectroscopie de Masse : [M+H]+ = 493.1; [M-H]~ = 491.1 (calculée 492.4) HPLC : méthode HCOOH ACN gradient 1, tR = 8.18min.
Exemple 22 : Préparation des composés symétriques par réaction de type Wittig-Horner sur le diphosphonoacétamide fluoré.
Le composé diphosphonoacétamide ainsi obtenu est engagé en réaction de type Wittig-Horner : sous atmosphère inerte, 1 équivalent de produit diphosphonoacétamide est solubilisé dans le tétrahydrofurane (10 volumes). Une base de type K2C03 (4 équivalents) et le dérivé aldéhyde (4 équivalents) sont ajoutés au milieu réactionnel. Ce dernier est chauffé à 50°C pendant une nuit sous agitation. Un contrôle par CCM permet de vérifier la fin de la réaction. A température ambiante, le mélange est hydrolysé par ajout d'eau distillée. Après trois extractions par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées par une solution saturée en NaCl, séchées sur MgSC^, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu brut est purifié par trituration dans du dichlorométhane : les sels insolubles sont éliminés par filtration alors que le filtrat est concentré pour conduire au produit souhaité (description dans le tableau 2).
La description analytique des phosphonoacétamides XVIII obtenus répondant au schéma suivant figurent dans le tableau 1 ci-après. La référence du composé est indiquée par « c » suivi de son numéro.
TABLEAU 1
N° n m conflgu V 1H LC MS aspect
compo ration
R.VIN '
sé cl44 1 2 cis H OK 7.28min1 [M+H]+ Huile incolore
457.2
cl45 1 2 Cis F OK 8.18min1 [M+H]+ Huile incolore
493.1 ; [M- H]" 491.1
aOK = spectre cohérent
1 : colonne X-Terra, gradient 1
Les caractéristiques analytiques des composés symétriques de formule IIA représentée ci-dessus, provenant d'acides gras α,β-insaturés décrits précédemment, sont rassemblées dans le tableau 2 ci- après :
TABLEAU 2
[M-H]" 407.2 blanc cl4 0 3 cis H 3 OH OK 9.89min1 [M+H]+ 437.2 Liquide
[M-H]- 435.2 incolore cl5 0 3 cis H 4 OH OK 10.82min1 [M+H]+ 465.2 Solide
[M+HCOOH-H]- blanc
509.2
cl6 0 3 cis H 6 OH OK 12.21min1 [M+H]+ 521.3 Solide jaune pâle
[M+HCOOH-H]- 565.3
cl7 0 3 cis H 7 OH OK 12.75min1 [M+H]+ 549.3 Solide blanc cl 8 0 3 cis H 10 OH OK 11.74min7 [M+Na]+ 655.3 Solide blanc cl9 0 3 cis H 11 OH OK 12.86min7 [M+Na]+ 683.4 Solide blanc c20 1 2 cis H 1 OH OK 7.49min1 [M+H]+ 381.2 Solide blanc c21 1 2 cis H 2 OH OK 8.53min1 [M+H]+ 409.2 Solide blanc
[M+HCOOH-H]- 453.1
c22 1 2 cis H 3 OH OK 9.70min1 [M+H]+ 437.2 Solide blanc c23 1 2 cis H 4 OH OK 10.76min1 [M+H]+ 465.2 Solide blanc c24 1 2 cis H 7 OH OK 12.75min1 [M+H]+ 549.3 Solide blanc c25 1 2 cis H 10 OH OK 11.66min7 [M+H]+ 655.3 Solide blanc c26 1 2 cis H 11 OH NA 12.95min7 [M+Na]+ 683.4 Solide blanc c27 0 3 cis H 1 -OTHP OK 7.23min7 [M+Na]+ 571.3 Solide blanc c28 0 3 cis H 2 -OTHP OK 13.16min1 [M+Na]+ 599.4 Solide
[M-H]" 575.5 blanc c29 1 2 cis H 4 -OTHP OK NA [M+H]+ 633.4 Solide blanc c30 1 2 cis H 7 -OTHP OK 15.09min7 [M+Na]+ 739.6 Solide blanc c31 0 3 cis H 7 -OTHP OK 15.22min7 [M+Na]+ 739.6 Solide blanc c32 0 1 cis H 10 -OTHP OK 23.52min7 [M+Na]+ 795.6 Solide blanc c33 0 3 cis H 11 -OTHP OK NA [M+Na]+ 851.5 Solide blanc c34 1 2 cis H 11 -OTHP OK 18.06min7 NA Solide blanc
c35 0 cis F 1 OH OK 8.82min1 [M+Na]+ 410.9 Solide
1
E/E [M-H]- 387.0 blanc c36 0 cis F 3 OH OK 10.65min1 [M+Na]+ 467.2 Solide
1
[M-H]- 443.3 blanc c37 0 cis F 4 OH OK 11.55min1 [M+Na]+ 495.0 Solide
1
[M-H]- 471.1 blanc c38 0 cis F 5 OH OK 12.30min1 [M+H]+ 501.0 Solide
1
[M-H]" 499.0 blanc c39 0 cis F 6 OH OK 12.85min1 [M+H]+ 529.1 Solide
1
[M-H]" 527.1 blanc cassé c40 0 cis F 7 OH OK 9.07min7 [M+H]+ 579.2 Solide
1
[M-H]" 555.3 beige c41 0 cis F 9 OH OK 11.87min7 [M+Na]+ 635.2 Solide
1
blanc c42 0 cis F 10 OH OK 12.42min7 [M+Na]+ 663.4 Solide
1
blanc c43 0 cis F 10 OH OK 12.83min7 [M+Na]+ 663.4 Solide
1
E/E blanc c44 0 cis F 11 OH NA 14.31min7 [M+Na]+ 691.3 Solide
1
[M-H]" 668.1 blanc c45 0 3 cis F 3 OH OK 11.13min1 [M+Na]+ 495.1 Solide
Z/Z [M-H]" 471.1 blanc c46 0 3 cis F 3 OH OK 11.40min1 [M+Na]+ 495.1 Solide
[M-H]" 471.1 blanc c47 0 3 cis F 3 OH OK 11.69min1 [M+Na]+ 495.1 Solide
E/E [M-H]" 471.1 blanc c48 0 3 cis F 4 OH NA 12.10min1 [M+H]+ 501.2 Solide
[M-H]" 499.2 blanc c49 0 3 cis F 4 OH OK 12.29min1 [M+H]+ 501.2 Solide
E/E [M-H]" 499.2 blanc c50 0 3 cis F 7 OH OK 10.05min7 [M+H]+ 585.2 Solide
Z/Z [M-H]" 583.2 blanc c51 0 3 cis F 7 OH OK 10.73min7 [M+H]+ 585.2 Solide
E/E [M-H]" 583.2 blanc c52 0 3 cis F 7 OH OK 10.40min7 [M+H]+ 585.2 Solide
[M-H]" 583.2 blanc c53 0 3 cis F 10 OH OK 13.35min7 [M+Na]+ 691.3 Solide blanc c54 0 3 cis F 11 OH OK 14.81min7 [M+Na]+ 719.4 Solide blanc c55 1 2 cis F 3 OH OK 11.20min1 [M+Na]+ 495.2 Solide
Z/Z [M-H]" 471.3 blanc c56 1 2 cis F 3 OH OK 11.44min1 [M+Na]+ 495.2 Solide
[M-H]" 471.3 blanc c57 1 2 cis F 3 OH OK 11.70min1 [M+Na]+ 495.2 Solide
E/E [M-H]" = 471.3 blanc c58 1 2 cis F 4 OH OK 11.86min1 [M+Na]+ 523.2 Solide
Z/Z [M-H]" 499.2 blanc cassé
c59 2 cis F 4 OH OK 12.08min1 [M+Na]+ 523.2 Solide
1
[M-H]" 499.2 blanc c60 2 cis F 7 OH OK 10.40min7 [M+H]+ 585.2 Solide
1
[M-H]- 583.1 blanc c61 2 cis F 10 OH OK 13.52min7 [M+Na]+ 691.3 Solide
1
[M-H]- 667.3 blanc c62 2 cis F 11 OH NA 14.68min7 [M+H]+ 697.3 Solide
1
Z/Z [M-H]" 695.4 blanc c63 2 cis F 11 OH NA 15.03min7 [M+H]+ 697.3 Solide
1
104- [M-H]" 695.4 blanc
105°C
c64 2 cis F 11 OH NA 15.51min7 [M+H]+ 697.3 Solide
1
E/E [M-H]" 695.4 blanc c65 0 3 cis F 3 -OTHP OK NA [M+Na]+ 663.2 Solide
Z/Z [M-H]" 639.3 jaune c66 0 3 cis F 3 -OTHP OK NA [M+Na]+ 663.2 Liquide
[M-H]" 639.3 incolore c67 0 3 cis F 3 -OTHP OK NA [M+Na]+ 663.2 Liquide
E/E [M-H]" 639.4 incolore c68 1 2 cis F 3 -OTHP OK NA [M+Na]+ 663.2 Solide
Z/Z 84-88°C [M-H]" 639.2 blanc c69 1 2 cis F 3 -OTHP OK NA [M+Na]+ 663.2 Liquide
[M-H]" 639.3 incolore c70 1 2 cis F 3 -OTHP OK NA [M+Na]+ 663.2 Liquide
E/E [M-H]" 639.2 incolore c71 0 3 cis F 4 -OTHP OK 12.83min7 [M+Na]+ 691.4 Liquide incolore c72 0 3 cis F 4 -OTHP OK 13.16min7 [M+Na]+ 691.4 Liquide
E/E [M-H]" 667.5 incolore c73 1 2 cis F 4 -OTHP OK 12.54min7 [M+Na]+ 691.5 Solide
Z/Z [M-HCOOH-H]" = blanc
713.5
c74 1 2 cis F 4 -OTHP OK 12.79min7 [M+Na]+ 691.5 Liquide incolore
[M-HCOOH-H]- 713.6
c75 0 3 cis F 11 -OTHP OK NA [M+Na]+ 887.5 Solide blanc c76 1 2 cis F 11 -OTHP OK 20.52min7 [M+Na]+ 887.5 Solide
Z/Z blanc
[M-HCOOH-H]- 909.5
c77 1 2 cis F 11 -OTHP OK 24.52min7 [M+Na]+ 887.5 Solide blanc c78 1 2 cis F 11 -OTHP OK NA NA Solide
E/E blanc c79 0 3 cis H 7 -H OK 17.29min7 [M+H]+ 517.3 Solide blanc
c80 1 2 cis H 7 -H OK 19.17min1 [M+H]+ 517.3 Solide beige c81 0 3 cis F 7 -H OK 14.08min1 [M+H]+ 553.4 Solide
Z/Z 1 [M-H]- 551.5 blanc c82 0 3 cis F 7 -H OK 14.31min1 [M+H]+ 553.4 Solide
1
blanc c83 1 2 cis F 7 -H OK 14.24min1 [M+H]+ 553.4 Solide
Z/Z 1
blanc c84 1 2 cis F 7 -H OK 14.39min1 [M+H]+ 575.3
1
c85 1 2 cis F 7 -H OK 14.79min1 [M+H]+ 553.4 Solide
E/E 1 [M-H]- 551.6 blanc c86 0 cis F 7 -H OK 20.30min7 [M+Na]+ 547.2 Solide
1
E/E [M-H]" 523.2 blanc c87 0 cis H 3 -OAc OK 11.99min1 [M+H]+ 493.3 Solide
1
blanc c88 0 trans H 3 -OAc OK 12.13min1 [M+H]+ 493.3 Solide
1
blanc crème c89 0 cis F 11 -OAc OK NA [M+Na]+ 775.4 Solide
1
blanc c90 1 cis F 7 -OAc OK 12.26min7 [M+Na]+ 663.3 Solide blanc c9\ 0 trans F 7 OH NA 12.66min1 [M+H]+ 521.4 Solide
1
[M+Na]+ 543.4 jaune c92 0 Trans F 3 OH OK 10.4 à [M+H]+ 445.4 Solide
1
11.0min1 [M-H]" 443.3 blanc c93 0 trans H 10 OH OK NA [M+Na]+ 627.5 Solide
1
blanc c94 0 cis F 10 OH OK NA [M+Na]+ 663.5 Solide
1
E/E [M-H]" 639.5 blanc c95 0 trans H 4 OH OK 9.95min1 [M+H]+ 437.4 Solide
1
blanc c96 0 trans F 11 OH OK NA NA Solide
1
E/E blanc c97 0 trans H 11 OH OK NA [M+Na]+ 655.6 Solide
1
blanc c98 0 cis H 8 OH OK 8.60min7 [M+H]+ 549.1 Solide
1
[M-H]" 547.2 blanc c99 1 2 cis H 1 -OTHP OK NA [M+H]+ 549.1 Solide beige clOO 0 3 cis F 7 H OK 14.60min1 [M+H]+ 553.3 Solide
E/E 1 [M-H]" 551.4 blanc
clOl 0 1 trans H 1 -NH2 OK 2.5min1 [M+H]+ 351.4 Solide jaune cl02 0 1 trans H 1 -NHBoc OK 11.96min1 [M+H]+ 551.4 Solide
[M+ blanc
HCOOH-H]"
595.5
cl03 0 1 cis F 5 -OtBdPh OK NA [M+Na]+ 1000.2 Pâte jaune
Z/Z
[M-H]- 976.2
cl04 0 1 cis F 5 OK NA [M+Na]+ 1000.1 Pâte jaune
OtBdPh
[M-H]- 976.2
cl05 0 1 cis F 5 OK NA [M+Na]+ 1000.1 Pâte jaune
E/E OtBdPh
[M-H]- 976.2
cl06 1 2 cis F -OTHP OK 10.46min7 [M-H]- 583.3 Huile
1 incolore cl07 0 3 cis F -OTHP OK 9.80min7 [M-H]- 583.4 Solide
1
blanc cl08 0 cis F -OTHP OK 8.40min7 [M+Na]+ 579.2 Cire
1 1 [M-H]- 555.3 blanche cl09 0 cis F -OTHP OK NA NA Solide
1
1
blanc cl lO 0 cis F -OTHP OK 9.06min7 [M-H]- = 555.1 Huile
1 1 incolore cll l 0 cis F -OTHP OK 8.65min7 [M-H]- 555.1 Cire
1
1
blanche cU2 0 cis F OH OK 8.60min7 [M+Na]+ 411.3 Soldie
1 1 beige cl l3 0 cis F OH OK 8.32min1 [M+H]+ 389.3 Solide
1
1
blanc c\ U 1 2 cis F OH OK NA [M+H]+ 417.2 Huile
1 dorée cl l5 1 2 cis F OH OK NA [M+H]+ 417.2 Huile
1
dorée c\ \6 1 2 cis F OH OK NA [M+H]+ 417.2 cire
1 blanche cm 0 3 cis F 1 OH OK 10.00min1 [M+H]+ 417.2 Cire beige cl l8 0 3 cis F OH OK 9.29min1 [M+H]+ 417.3 Solide
1
blanc cl49 1 2 cis F OTHP OK 9.64min7 [M-H]- 583.3 Cire
Z/Z 1
blanche cl50 0 3 cis F OTHP OK NA NA Huile
E/E 1
dorée cl51 0 3 cis F OTHP OK NA NA Huile
Z/E 1
dorée cl52 1 2 cis F OTHP OK 9.67+10. [M-H]- 583.3 Huile
06+ dorée
10.46min
7
aOK = spectre cohérent
b : l'indice après le temps de rétention renvoie à la méthode utilisée.
1 : Méthode HCOOH ACN grad 1
7 : Méthode HCOOH ACN grad 7
11 : Méthode HCOOH ACN grad 11
Les caractéristiques analytiques des composés symétriques de formule IIA représentée ci-dessous dans lesquels -R'-Yi est un groupe alkyle , provenant d'acides gras saturés, sont rassemblées dans le tableau 3 ci-après :
r possède de 6 à 29 atomes de carbone.
TABLEAU 3
a : nomenclature des acides gras (t :u(v)) : t= nombre de carbones, u= nombre de doubles liaisons, v= le ou les carbone(s) portant les doubles liaisons).
b : OK = spectre cohérent ; NA = non analysé
0 : l'indice après le temps de rétention renvoie à la méthode utilisée.
12 : Méthode SF-HCOOH ACN gradl2
9 : Méthode HCOOH ACN grad 9
7 : Méthode SF-HCOOH ACN grad7 IV - Accès aux composés cibles dissymétriques, produit cyclique de départ : diamine
La synthèse comporte quatre étapes : protection d'une des deux fonctions aminé, première amidifïcation réalisée avec la fonction non-protégée par réaction avec un acide gras, déprotection de la fonction aminé bloquée puis seconde amidifïcation avec un acide gras différent de celui utilisé dans le premier couplage.
Les équations du schéma réactionnel figure ci-après :
R1 et R2 différents
IV- 1 : Monoprotection
Exemple 23 : Préparation des composés de formule X par protection d'une fonction aminé du composé de formule VIIA.
Dans cette première étape, le composé diamine VIIA est mis en solution dans le tétrahydroiurane (10 volumes). Puis à 0°C, 1,1 équivalent de Boc20 ainsi que 1 équivalent de triéthylamine sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. Un contrôle CCM permet de vérifier la fin de la réaction. Le mélange est alors concentré sous vide puis purifié sur une colonne de gel de silice pour conduire au composé mono-protégé.
IV-2 : première amidifïcation
Exemple 24 : Préparation des composés de formule IX
Le composé diamine mono-protégé X obtenu au stade précédent (exemple 23), est engagé en réaction de couplage en présence de Ν,Ν-diisopropyléthylamine (DIEA), de 1- hydroxybenzotriazole(HOBT), 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide hydrochloride (EDCI), pour obtenir le composé IX, d'après le protocole suivant.
Sous atmosphère inerte, le composé X obtenu précédemment (1 équivalent) est mis en solution dans 20 volumes de dichlorométhane. A température ambiante, 1,1 équivalent de 1- hydroxybenzotriazole, 1,1 équivalent de l-(-3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide hydrochloride et 2 équivalents de Ν,Ν-diisopropyléthylamine sont introduits. Après 5 minutes d'agitation, le composé VIIIA (1,2 équivalent) est additionné. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante. Un suivi CCM permet de contrôler la fin de la réaction. Le mélange est alors hydrolysé par ajout d'eau. Après trois extractions par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées par une solution saturée en NaCl. Elles sont ensuite séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu brut est purifié sur colonne de gel de silice éluée par un gradient heptane / acétate d'éthyle pour conduire à un solide blanc avec un rendement voisin de 30%.
IV-3 : déprotection
Exemple 25 : Préparation de ramidoamine VIID par déprotection du composé de formule IX. La fonction aminé protégée par un groupement Boc est déprotégée par action de l'acide trifluoroacétique (2 équivalents) en solution dans le tétrahydrofurane (5 volumes), en agitation pendant 20h. Après concentration à sec, le composé VIID obtenu est directement engagé en stade suivant sans purification supplémentaire. IV-4 : deuxième amidification
Exemple 26 : Préparation des composés cibles dissymétriques de formule ¾ par amidification.
L'amidoamine VIID obtenue par l'exemple 25 est engagée en couplage peptidique avec un dérivé acide carboxylique différent de celui utilisé pour la première amidification, en présence de N,N- diisopropyléthylamine (DIEA), de l-hydroxybenzotriazole(HOBT), l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthyl-carbodiimide hydrochloride (EDCI) dans le dichlorométhane, en suivant les conditions du protocole décrit dans l'exemple 24.
On obtient les composés ¾ dissymétriques.
Les caractéristiques RMN des exemples préparés figurent dans les tableaux suivants.
Les déplacements des protons en positions 1, 2, 3 indicées sur le schéma sont donnés ainsi que les déplacements des protons vinyliques, lorsqu'il y en a.
On rappelle que Rla représente une chaîne linéaire ou ramifiée possédant de 1 à 30 atomes de
carbone, saturée ou insaturée, et dans le cas d'une insaturation, la double liaison C=C étant éventuellement substituée par un atome de fluor, de chlore, de brome ou par un groupe -CF3.
Tableau A
1H RMN description (300MHz, CDC13, δ ppm)
Tableau B
1H RMN description (300MHz, CDC13, δ ppm)
cl24 6.11 (s, 2H, NH) ; 5.37 (m, 4Η, Hvinyliques) ; 4.11 (m, 2Η, Hi) ; 2.20 (t, 4Η, H2) ;
Tableau C
Tableau F
N° Solvant lU RMN description (300MHz, δ ppm)
deutéré
clOl OMSO-d6 8.15 (s, 2H, NH); 7.93 (s, 4Η, -NH2); 6.55-6.63 (dt, 2Η, H3, JE 15Hz); 5.85
(dd, 2H, H2, JE 15Hz); 2.80 (m, 2H, Hi); 2.76 (t, 4Η, H5); 2.12 (m, 4Η, H4) c36 CDC13 6.58 (s, 2Η, NH); 6.04-6.21 (dt, 1Η, H3, Jz 36.9Hz); 5.71-5.84 (dt, 1H, H3,
JE 24.6HZ); 3.65 (t, 4H, H5); 2.90 (m, 2Η, Hi); 2.64 (m, 2Η, H4 E); 2.20 (m, 2Η, Ht Z); configuration E/Z
c92 OMSO-d6 6.43 (s, 2Η, NH); 5.82-6.00 (dt, 1Η, H3, Jz 36.0Hz); 5.67-5.80 (dt, 1H, H3,
JE 27.0HZ); 3.36 (t, 4H, H5); 3.07 (m, 2Η, Hi); 2.11 (m, 4Η, H4); configuration E/Z
c93 MeOD 6.77-6.84 (dt, 2Η, H3, JE 15Hz); 5.80 (dd, 2H, H2, JE 15Hz); 3.54 (t, 4H,
H5); 2.68 (m, 2Η, Hi); 2.17 (m, 4Η, H4)
c94 CDCI3 6.59 (s, 2Η, NH); 5.70-5.84 (dt, 2Η, H3, JE 24.0Hz); 3.65 (t, 4H, H5); 2.89
(m, 2Η, Hi); 2.63 (m, 4Η, H4 E); configuration E/E
c42 CDCI3 6.58 (s, 2Η, NH); 6.05-6.20 (dt, 1Η, H3, Jz 36.9Hz); 5.70-5.82 (dt, 1H, H3,
JE 24.6HZ); 3.66 (t, 4H, H5); 2.90 (m, 2Η, Hi); 2.63 (m, 2Η, H4 E); 2.21 (m, 2Η, Ht Z); configuration E/Z
c40 CDCI3 6.56 (s, 2Η, NH); 6.05-6.20 (dt, 2Η, H3, Jz 36.9Hz); 3.66 (t, 4H, H5); 2.91
(m, 2Η, Hi); 2.22 (m, 4Η, H4); configuration Z/Z
c95 OMSO-d6 7.65 (s, 2Η, NH); 6.54-6.64 (dt, 2Η, H3, JE 18Hz); 5.91 (dd, 2H, H2, JE
18Hz); 3.37 (t, 4H, H5); 2.81 (m, 2Η, Hi); 2.10 (m, 4Η, H4)
c4 OMSO-d6 7.66 (s, 2Η, NH); 6.54-6.64 (dt, 2Η, H3, JE15Hz); 5.91 (dd, 2H, H2, JE
15Hz); 3.38 (t, 4H, H5); 2.80 (m, 2Η, Hi); 2.10 (m, 4Η, H4)
c96 CDCI3 6.65 (s, 2Η, NH); 5.69-5.84 (dt, 2Η, H3, JE 27.0Hz); 3.66 (t, 4H, H5); 2.78
(m, 2Η, Hi); 2.62 (m, 4Η, H4 E); configuration E/E
c97 MeOD 6.74-6.82 (dt, 2Η, H3, JE 15Hz); 5.73 (dd, 2H, H2, JE 15Hz); 3.54 (t, 4H,
H5); 2.59 (m, 2Η, Hi); 2.17 (m, 4Η, H4)
cl OMSO-d6 7.81 (s, 2Η, NH); 6.55-6.65 (dt, 2Η, H3, JE15Hz); 5.93 (dd, 2H, H2, JE
15Hz); 3.38 (t, 4H, H5); 2.83 (m, 2Η, Hi); 2.10 (m, 4Η, H4)
c2 OMSO-d6 7.67 (s, 2Η, NH); 6.55-6.65 (dt, 2Η, H3, JE15Hz); 5.92 (dd, 2H, H2, JE
15Hz); 3.38 (t, 4H, H5); 2.80 (m, 2Η, Hi); 2.10 (m, 4Η, H4)
c3 OMSO-d6 7.67 (s, 2Η, NH); 6.55-6.64 (dt, 2Η, H3, JE15Hz); 5.93 (dd, 2H, H2, JE
15Hz); 3.40 (t, 4H, H5); 2.82 (m, 2Η, Hi); 2.10 (m, 4Η, H4)
THP); 3.36-3.87 (m, 8H dont H5); 2.91 (m, 2Η, Hi); 2.22 (m, 4Η, H4 Z);
configuration Z/Z
cl 12 CDC13 6.62 (s, 2Η, NH); 5.95-6.13 (dt, 2Η, H3, JE 27.3Hz); 3.66 (t, 4H, H5); 2.89
(m, 2Η, Hi); 2.63 (m, 4Η, H4 E); configuration E/E
cl l3 CDCI3 6.63 (s, 2Η, NH); 6.04-6.21 (dt, 1Η, H3, Jz 36.6Hz); 5.71-5.85 (dt, 1H, H3,
JE 24.6Hz); 3.65 (t, 4H, H5); 2.89 (m, 2Η, Hi); 2.63 (m, 2Η, H4 E); 2.22 (m, 2Η, H4 Z); configuration E/E
cl09 CDCI3 5.95-6.13 (dt, 2Η, H3, Jz 36.6Hz); 3.56 (t, 4H, H5); 2.86 (m, 2Η, Hi); 2.16
(m, 4Η, H4 Z); configuration Z/Z
Tableau G
configuration Z/Z
c74 CDCI3 6.55 (s, 2Η, NH); 6.03-6.18 (dt, 1Η, H3, Jz 36.9Hz); 5.69-5.80 (dt, 1H, H3,
JE 24.6Hz); 4.59 (t, 2H, HTHP); 4.25 (m, 2H, Hi); 3.37-3.89 (m, 8Η, dont H5); 2.63 (m, 2Η, H4 E); 2.20 (m, 2Η, H4 Z); configuration E/Z c49 CDCI3 6.53 (s, 2Η, NH); 5.67-5.81 (dt, 2Η, H3, JE 24.6Hz); 4.30 (m, 2H, Hi); 3.65
(t, 4Η, H5); 2.63 (m, 4Η, H4 E); configuration E/E
c81 CDCI3 6.59 (s, 2Η, NH); 6.02-6.19 (dt, 2Η, H3, Jz 36.9Hz); 4.31 (m, 2H, Hi); 2.22
(m, 4Η, H4 Z); 0.90 (t, 6Η, H5 avec X=H); configuration Z/Z
c82 CDCI3 6.55 (d, 2H, NH); 6.01-6.18 (dt, 1Η, H3, Jz 36.9Hz); 5.68-5.82 (dt, 1H, H3,
JE 24.6Hz); 4.31 (m, 2H, Hi); 2.63 (m, 2Η, H4 E); 2.20 (m, 2Η, H4 Z); 0.90 (t, 6Η, H5 avec X=H); configuration E/Z
clOO CDCI3 6.54 (s, 2H, NH); 5.32-5.81 (dt, 2Η, H3, JE 24.9Hz); 4.31 (m, 2H, Hi); 2.61
(m, 4Η, H4 E); 0.90 (t, 6Η, H5 avec X=H); configuration E/E
cl6 OMSO-d6 7.46 (d, 2H, NH); 6.50-6.60 (dt, 2Η, H3, JE15.0Hz); 5.88 (dd, 2H, H2, JE
15.0Hz); 4.11 (m, 2H, Hi); 3.37 (t, 4Η, H5)
cl07 CDCI3 6.51 (s, 2Η, NH); 5.94-6.11 (dt, 2Η, H3, Jz 36.9Hz); 4.51 (t, 2H, H THP);
4.22 (m, 2H, Hi); 3.27-3.82 (m, 8Η, dont H5); 2.15 (m, 4Η, H4 Z); configuration Z/Z
cl l7 CDCI3 6.54 (s, 2Η, NH); 5.67-5.81 (dt, 2Η, H3, JE 24.9Hz); 4.32 (m, 2H, Hi); 3.65
(t, 4Η, H5); 2.63 (m, 4Η, H4 E); configuration E/E
cl l8 CDCI3 6.59 (s, 2Η, NH); 6.01-6.19 (dt, 2Η, H3, Jz 36.9Hz); 4.32 (m, 2H, Hi); 3.66
(t, 4Η, H5); 2.22 (m, 4Η, H4 Z); configuration Z/Z
Tableau Η
N° Solvant 1H RMN description (300ΜΗζ, δ ppm)
deutéré
c61 CDCI3 6.77 (bs, 2Η, NH); 6.03-6.16 (dt, 1Η, H3, Jz 36.9Hz); 5.69-5.79 (dt, 1H,H3,
JE 24.9Hz); 4.24 (m, 2H, Hi); 3.65 (t, 4Η, H5); 2.64 (m, 2Η, H4 E); 2.19 (m, 2Η, H4 Z); configuration E/Z
c60 CDCI3 6.85 (bs, 2Η, NH); 6.03-6.16 (dt, 1Η, H3, Jz 36.9Hz); 5.69-5.79 (dt, 1H,H3,
JE 24.9Hz); 4.24 (m, 2H, Hi); 3.66 (t, 4Η, H5); 2.64 (m, 2Η, H4 E); 2.22 (m, 2Η, H4 Z); configuration E/Z
c76 CDCI3 6.90 (s, 2H, NH); 6.01-6.19 (dt, 2Η, H3, Jz 37.2Hz); 4.59 (t, 2H, H THP);
4.25 (m, 2H, Hi); 3.36-3.90 (m, 8Η, dont H5); 2.20 (m, 4Η, H4 Z); configuration Z/Z
c77 CDCI3 6.80 (s, 2Η, NH); 6.02-6.16 (dt, 1Η, H3, Jz 36.9Hz); 5.70-5.80 (dt, 1H, H3,
JE 24.6Hz); 4.59 (t, 2H, H THP); 4.24 (m, 2H, Hi); 3.36-3.90 (m, 8Η, dont H5); 2.63 (m, 2Η, H4 E); 2.19 (m, 2Η, H4 Z); configuration E/Z
c78 CDCI3 6.73 (s, 2Η, NH); 5.67-5.80 (dt, 2Η, H3, JE 24.6Hz); 4.59 (t, 2H, H THP);
4.24 (m, 2H, Hi); 3.36-3.91 (m, 8Η, dont H5); 2.65 (m, 4Η, H4 E); configuration E/E
c68 CDCI3 6.92 (s, 2Η, NH); 6.00-6.18 (dt, 2Η, H3, Jz 37.2Hz); 4.59 (t, 2H, H THP);
4.23 (m, 2H, Hi); 3.35-3.88 (m, 8Η, dont H5); 2.18 (m, 4Η, H4 Z); configuration Z/Z
c69 CDCI3 6.80 (s, 2Η, NH); 6.00-6.15 (dt, 1Η, H3, Jz 36.9Hz); 5.68-5.78 (dt, 1H, H3,
JE 24.9Hz); 4.59 (t, 2H, HTHP); 4.24 (m, 2H, Hi); 3.36-3.88 (m, 8Η, dont H5); 2.62 (m, 2Η, H4 E); 2.19 (m, 2Η, H4 Z); configuration E/Z
c70 CDCI3 6.74 (s, 2Η, NH); 5.65-5.80 (dt, 2Η, H3, JE 25.2Hz); 4.59 (t, 2H, H THP);
4.23 (m, 2H, Hi); 3.35-3.88 (m, 8Η, dont H5); 2.64 (m, 4Η, H4 E); configuration E/E
c55 OMSO-d6 8.31 (d, 2Η, NH); 5.82-6.00 (dt, 2Η, H3, Jz 36.6Hz); 4.12 (m, 2H, Hi); 3.36
(t, 4Η, H5); 2.12 (m, 4Η, H4 Z); configuration Z/Z
c56 OMSO-d6 8.31 (d, 2Η, NH); 5.82-6.00 (dt, 1Η, H3, Jz 36.6Hz); 5.67-5.5.81 (dt,
1H,H3, JE 24.9Hz); 4.12 (m, 2H, Hi); 3.36 (t, 4Η, H5); 2.10-2.26 (m, 4Η, H4 Z et E); configuration E/Z
c57 OMSO-d6 8.30 (d, 2Η, NH); 5.67-5.81 (dt, 2Η,Η3, JE 24.9Hz); 4.12 (m, 2H, Hi); 3.36
(t, 4Η, H5); 2.22 (m, 4Η, H4 E); configuration E/E
c22 OMSO-d6 7.93 (d, 2Η, NH); 6.54-6.63 (dt, 2Η, H3, JE15.6Hz); 5.83-5.88 (dd, 2H, H2,
JE 15.6Hz); 4.01 (m, 2H, Hi); 3.37 (t, 4Η, H5); 2.12 (m, 4Η, H4)
c30 CDCI3 6.78-6.87 (dt, 2Η, H3, JE15.0Hz); 6.54 (d, 2H, NH); 5.83-5.88 (dd, 2Η, H2,
JE 15.0Hz); 4.59 (m, 2H, H -THP); 4.15 (m, 2H, Hi); 3.36-3.89 (m, 8Η, dont H5); 2.17 (m, 4Η, H4)
c24 CDCI3 6.78-6.93 (dt, 2Η, H3, JE15.0Hz); 5.79-5.84 (dd, 2H, H2, JE 15.0Hz); 4.13
(m, 2H, Hi); 3.66 (t, 4Η, H5); 2.18 (m, 4Η, H4)
c80 CDCI3 6.81-6.91 (dt, 2Η, H3, JE15.0Hz); 6.55 (s, 2H, NH); 5.77-5.82 (dd, 2Η, H2,
JE 15.0 Hz); 4.17 (m, 2H, Hi); 0.91 (t, 6Η, H5 avec Χ=Η) c20 OMSO-d6 7.95 (d, 2Η, NH); 6.54-6.63 (dt, 2Η, H3, JE15.0Hz); 5.83-5.88 (dd, 2H, H2,
JE 15.0Hz); 4.02 (m, 2H, Hi); 3.37 (t, 4Η, H5); 2.13 (m, 4Η, H4)
c21 CDCI3 6.78-6.93 (dt, 2Η, H3, JE15.0Hz); 5.79-5.84 (dd, 2H, H2, JE 15.0Hz); 4.17
(m, 2H, Hi); 3.64 (t, 4Η, H5); 2.21 (m, 4Η, H4)
c29 OMSO-d6 7.92 (d, 2Η, NH); 6.54-6.63 (dt, 2Η, H3, JE15.6Hz); 5.83-5.88 (dd, 2H, H2,
JE 15.6Hz); 4.52 (m, 2H, H -THP); 4.01 (m, 2H, Hi); 3.30-3.80 (m, 8Η, dont H5); 2.12 (m, 4Η, H4)
c23 OMSO-d6 7.93 (d, 2Η, NH); 6.54-6.63 (dt, 2Η, H3, JE15.6Hz); 5.83-5.88 (dd, 2H, H2,
JE 15.6Hz); 4.02 (m, 2H, Hi); 3.36 (t, 4Η, H5); 2.14 (m, 4Η, H4)
c73 CDCI3 6.85 (s, 2Η, NH); 5.99-6.18 (dt, 2Η, H3, Jz 36.9Hz); 4.59 (t, 2H, H THP);
4.25 (m, 2H, Hi); 3.35-3.90 (m, 8Η, dont H5); 2.20 (m, 4Η, H4 Z); configuration Z/Z
c74 CDCI3 6.85 (s, 2Η, NH); 5.99-6.18 (dt, 1Η, H3, Jz 36.9Hz); 5.63-5.82 (dt, 1H, H3,
JE 24.6Hz); 4.59 (t, 2H, H THP); 4.25 (m, 2H, Hi); 3.35-3.90 (m, 8Η, dont
H5); 2.65 (m, 2Η, H4 E); 2.20 (m, 2Η, H4 Z); configuration E/Z
c58 CDCI3 6.94 (s, 2Η, NH); 5.94-6.08 (dt, 2Η, H3, Jz 36.9Hz); 4.12 (m, 2H, Hi); 3.57
(t, 4Η, H5); 2.12 (m, 4Η, H4 Z); configuration Z/Z
c59 CDCI3 6.90 (bs, 2Η, NH); 5.94-6.09 (dt, 1Η, H3, Jz 37.2Hz); 5.58-5.72 (dt, 1H,H3,
JE 25.2Hz); 4.15 (m, 2H, Hi); 3.57 (t, 4Η, H5); 2.54 (m, 2Η, H4 E); 2.11 (m, 2Η, H4 Z); configuration E/Z
c99 CDCI3 6.79-6.86 (dt, 2Η, H3, JE15.3Hz); 6.69 (d, 2H, NH); 5.76-5.82 (dd, 2Η, H2,
JE 15.3Hz); 4.57 (m, 2H, H -THP); 4.15 (m, 2H, Hi); 3.36-3.88 (m, 8Η, dont H5); 2.18 (m, 4Η, H4)
c83 CDCI3 6.90 (s, 2Η, NH); 6.02-6.19 (dt, 2Η, H3, Jz 37.2Hz); 4.25 (m, 2H, Hi); 2.22
(m, 4Η, H4 Z); 0.90 (t, 6Η, H5); configuration Z/Z
c84 CDCI3 6.81 (s, 2Η, NH); 6.00-6.18 (dt, 1Η, H3, Jz 37.2Hz); 5.67-5.81 (dt, 1H, H3,
JE 24.9Hz); 4.24 (m, 2H, Hi); 2.65 (m, 2Η, H4 E); 2.22 (m, 2Η, H4 Z); 0.90 (t, 6Η, H5); configuration E/Z
c85 CDCI3 6.73 (s, 2Η, NH); 5.67-5.81 (dt, 2Η, H3, JE 24.9Hz); 4.25 (m, 2H, Hi); 2.65
(m, 4Η, H4 E); 0.91 (t, 6Η, H5); configuration E/E
c90 CDCI3 6.57 (s, 2Η, NH); 6.03-6.21 (dt, 1Η, H3, Jz 36.9Hz); 5.70-5.84 (dt, 1H, H3,
JE 24.9HZ); 4.07 (t, 4H, H5); 2.91 (m, 2Η, Hi); 2.64 (m, 2Η, H4 E); 2.19 (m, 2Η, H4 Z); 2.06 (s, 6Η, -O-CO-CH3); configuration Ε/Ζ cl06 CDCI3 6.75 (s, 2Η, NH); 5.67-5.80 (dt, 2Η, H3, JE 24.6Hz); 4.59 (t, 2H, H THP);
4.21 (m, 2H, Hi); 3.36-3.87 (m, 8Η, dont H5); 2.67 (m, 4Η, H4 E); configuration E/E
cl l4 CDCI3 6.90 (d, 2Η, NH); 5.67-5.81 (dt, 2Η,Η3, JE 24.9Hz); 4.21 (m, 2H, Hi); 4.06
(t, 4Η, H5); 2.63 (m, 4Η, H4 E); configuration E/E
cl l5 CDCI3 6.90 (d, 2Η, NH); 6.00-6.18 (dt, 1Η, H3, Jz 36.6Hz); 5.68-5.82 (dt, 1H, H3,
JE 24.9Hz); 4.22 (m, 2H, Hi); 3.66 (t, 4Η, H5); 2.63 (m, 2Η, H4 E); 2.22 (m, 2Η, H4 Z); configuration E/Z
cl l6 CDCI3 6.97 (d, 2Η, NH); 6.06-6.19 (dt, 2Η, H3, Jz 36.6Hz); 4.22 (m, 2H, Hi); 3.66
(t, 4Η, H5); 2.23 (m, 4Η, H4 Z); configuration Z/Z
Exemple 27 : Screening de l'activité anti-tyrosinase Les tests ont été effectués par la réaction à la DOPA Oxydase sur épidémie séparé, comparativement à un témoin DOPA et à de l'acide kojique à 0.06%. Les produits sont testés en solution à 30μg/mL dans du DMSO.
Mode opératoire :
Les épidémies provenant d'une plastie abdominale congelée (femme 33 ans) ont été séparés par incubation dans du NaBr 2N pendant lhOO à 37°C.
Ils ont ensuite été fixés dans un fixateur formolé tamponné, rincés et mis en contact avec le mélange volume / volume : solutions de L- DOPA / formulation à tester.
Après l'incubation, ils ont été rincés et montés entre lame et lamelle avec du liquide de montage de type Aquatex.
L'observation a été réalisée en microscopie optique à l'objectif x 10.
Les prises de vue ont été réalisées avec une caméra tri CCD Sony DXC 390P et stockées à l'aide du logiciel d'archivage de données Leica IM1000.
Pour chaque lot, plusieurs champs microscopiques ont été analysés à l'aide du logiciel d'analyse d'images LEICA QWin.
Pour chaque champ, les mélanocytes DOPA positifs ont été dénombrés et la surface de la zone a été mesurée pour déterminer le nombre de mélanocyte par mm2.
Résultats :
Les observations des épidémies testés avec les différentes solutions de produits solubilisés dans le DMSO donnent les résultats suivants :
Ces composés sont donc plus efficaces que les composés références pour limiter l'activité tyrosinase.
Exemple 28 : Screening de l'activité anti- mélanogénèse : II a été effectué pour des composés en solution dans le DMSO. La synthèse de mélanine a été mesurée dans un modèle de mélanocytes B16 stimulé avec un dérivé stable de Γα-MSH (hormone naturelle de stimulation de la mélanogénèse : Mélanocyte Stimulating Hormone) : la NDP-MSH ([Nie4, DPhe7]-a-MSH ).
Culture et traitements :
Les mélanocytes ont été ensemencés en plaque 96 puits et cultivés pendant 24h (37°C, 5% C02, DMEM 1 g/L glucose sans rouge phénol complémenté avec de glucose 3 g/L, L-glutamine 2 mM, Pénicilline 50 U/mL, Streptomycine 50 μg/mL, sérum de Veau Fœtal (S VF) 10%). Après incubation, le milieu de culture a ensuite été remplacé par du milieu de culture complémenté ou non (Témoin non stimulé) avec un dérivé stable de Ρα-MSH et contenant ou non (témoins) les composés à tester ou la référence (acide kojique à 25, 100, 400, 800 μg/mL). Chaque condition expérimentale a été réalisée en n=3, à l'exception des témoins réalisés en n=6. Les cellules ont ensuite été incubées pendant 72 h. Des puits sans cellule ont reçu en parallèle les mêmes quantités de milieu supplémenté ou non en NDP-MSH et contenant ou non les composés à l'essai ou la référence afin de quantifier le bruit de fond lié à la présence des composés.
Dosage de la mélanine
A la fin de l'incubation de 72 heures, la mélanine totale (intra et extra-cellulaire) a été quantifiée par mesure de l'absorbance de chaque échantillon à 405 nm (lecture directe des plaques de culture) contre une gamme étalon de mélanine (concentrations de mélanine testées de 0,78 à 100
Le bruit de fond, mesuré dans les puits sans cellule, a été retranché aux valeurs mesurées afin de ne prendre en compte que l'effet lié à la production de mélanine sans tenir compte des interférences éventuelles liées à la présence des composés. Les résultats ont été exprimés en pourcentage de mélanine par rapport au témoin ainsi qu'en pourcentage d'inhibition.
Evaluation de la viabilité des cellules - Test de réduction du MTT
A la fin du traitement, les cellules ont été incubées en présence de MTT (3-(4,5-dimethylthiazol- 2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) dont la transformation en cristaux bleus de formazan est proportionnelle à l'activité de la succinate deshydrogénase (enzyme mitochondriale). Après dissociation des cellules, le formazan a été solubilisé en milieu DMSO et la densité optique (DO), représentative du nombre de cellules vivantes et de leur réactivité métabolique, a été mesurée avec un lecteur de microplaques à 540nm (VERSAmax, Molecular Devices).
Nom et concentrations testées (μΜ) Données normalisées Viabilité (MTT)
Inhibition (%) % témoin stimulé
Témoin stimulé 10"7 M 0 100
Témoin non
- 100 103
stimulé
Acide kojique 25 μg/mL 59 103
100 83 98
30 25 98 cl l l
100 108 57
30 95 64 c68
100 108 50
10 112 45 cl40
30 123 0
Refl: 30 0 79
(E)-18- Hydroxy- 100 115 63 octadec-2-enoic
acid
30 17 89 cl61
100 114 75
30 12 89 c27
100 110 71
30 8 75 cl22
100 109 79
30 14 94 c40 100 98 94
30 0 94 cl l5
100 95 97
30 9 88 cl28
100 93 75
30 0 77 c37
100 92 83
30 0 82 cl35
100 90 75
30 6 88 cl l6
100 87 91
Ref 2 : 30 0 83
18-Hydroxy- octadec-2-en-2- 100 79 72 fluoro-oic acid
30 0 77 c46
100 75 68
10 42 77 c30
30 71 76 cl5 30 2 76
100 73 74
ReO : 30 0 92
(E)-14- 100 11 103
tetrahydropyran
yloxy-tetradec- 2-enoic acid
Ref 4 : 30 0 114
14-Hydroxy- tetraadec-2-en- 100 0 95
2-fluoro-oic
acid
L'inhibition de la mélanogénèse par les composés revendiqués est démontrée au niveau cellulaire. Leurs propriétés dépigmentantes sont supérieures à celles des composés de référence, notamment ceux de la famille des hydroxy-acides α,β insaturés (ref 1, ref 2, ref 3, ref 4).
Exemple 29 : Inhibition de l'élastase leucocytaire
Les élastases sont une sous-famille des protéases à sérine responsables de la dégradation de l'élastine. Parmi les nombreux substrats naturels de cette enzyme, on trouve, en plus de l'élastine, les protéoglycanes du cartilage, la fïbronectine et les collagènes de type I, II, III et IV. Au niveau cutané, l'inhibition de l'élastase permet de lutter contre les effets du vieillissement photo-induit ou non et de limiter l'apparition des rides et des vergetures.
Modèle biologique : élastase leucocytaire humaine
Conditions : ■ Témoin (n=6)
■ Référence: AAPV (N-methoxysuccinyl-Ala-Ala-Pro-Val-chloromethyl ketone ) 100 μΜ (η=6)
■ composés testés (n=2)
Incubation : 1 heure
Test : L'activité de l'élastase leucocytaire humaine a été évaluée en utilisant le kit EnzChek® Elastase assay kit.
La mesure de l'activité repose sur l'utilisation d'un substrat fluorescent (DQTM Elastin) dont la fluorescence est « quenchée » de part la présence de groupements « quencheurs » au niveau des sites lytiques. Après action de l'enzyme, les groupements « quencheurs » sont libérés et la fluorescence émise est proportionnelle à l'activité de l'enzyme.
Les résultats ont été exprimés en pourcentage d'inhibition de l'activité enzymatique. Ils sont rassemblés dans le tableau suivant :
Traitement Données normalisées
Composé testé Concentration (μΜ) Inhibition (%) Ecart-type (%)
Témoin - 0 5
AAPV 100 95 2
DMSO 0.3% 0 2
c129 30 57 2
c128 30 75 1
Exemple 30 : Prolifération des fïbroblastes dermiques humains âgés:
En plus d'une diminution de la production et une augmentation de la dégradation de la matrice extracellulaire, le vieillissement dermique est accompagné d'une diminution de la capacité proliférative des fïbroblastes.
Ainsi, une stimulation de la prolifération des fïbroblastes âgés permet de reverser partiellement les effets néfastes du vieillissement.
Modèle biologique : Fïbroblastes dermiques humains vieillis selon le modèle de Hayflick,
(fïbroblastes obtenus par repiquages successifs) (P17NHDF)
Conditions de culture : 37°C, 5% C02
Milieu de culture : DMEM/sérum de veau fœtal (S VF) 10%
Conditions : ■ Témoin (n=6)
■ Contrôle fïbroblastes normaux non vieillis (P7 NHDF) (n=2)
■ Référence: EGF (Epidermal Growth Factor) à 10 ng/mL (n=2)
■ composés testés (n=2)
Incubation : 72 heures
Test : Les effets sur la prolifération ont été évalués en mesurant l'incorporation de [3H]-Thymidine dans des fïbroblastes vieillis selon le modèle de Hayflick. Le modèle de Hayflick consiste à effectuer des repiquages successifs afin d'induire un phénotype "âgé".
Les résultats ont été exprimés en pourcentage de stimulation de l'incorporation de [3H]-Thymidine. Ils sont rassemblés dans le tableau suivant :
Les phases de migration et de prolifération des cellules sont des phases majeures de la cicatrisation qui interviennent après la phase d'inflammation. Elles sont nécessaires pour la recolonisation de la plaie.
Une augmentation de la migration et de la prolifération des cellules permet une amélioration de la cicatrisation.
Modèle biologique : Fibroblastes dermiques humains normaux (NHDF)
Conditions de culture : 37°C, 5% C02
Milieu de culture : DMEM
Conditions : ■ Témoin (NHDF en milieu d'essai DMEM 0% SVF) (n=6)
■ Référence: SVF (Sérum de Veau Foetal) à 10% (n=2)
■ composés testés (n=2)
Incubation : 72 heures
Test : Les fibroblastes humains normaux ont été ensemencés dans des plaques 96 puits adaptées pour les études de migration. Dans ces plaques, les supports ont été pré-traités avec une solution de collagène et un cache a été placé au centre de chaque puit, empêchant l'adhésion des cellules dans cette zone et formant ainsi une plaie artificielle. Après marquage des cellules à la calcéine, les caches ont été retirés puis les cellules ont été traitées avec les composés ou la référence.
La migration des cellules a été suivie microscopiquement pendant 72 heures avec prise de clichés à 0 h, 24 h, 48 h et 72 h.
Les résultats ont été exprimés en pourcentage de recouvrement et comparés au témoin non traité. Ils sont rassemblés dans le tableau suivant :
Exemple 32 : Prolifération et/ou migration des kératinocytes:
Les phases de migration et de prolifération des cellules sont des phases majeures de la cicatrisation qui interviennent après la phase d'inflammation et sont nécessaires pour la recolonisation de la
plaie.
Une augmentation de la migration et de la prolifération des cellules permet une amélioration de la cicatrisation.
Modèle biologique : Kératinocytes épidermiques humains normaux (NHEK)
Conditions de culture : 37°C, 5% C02
Milieu de culture : Kératinocyte-SFM -EP -EGF (milieu de culture kératinocyte - sérum free médium (SFM) sans extrait pituitaire (EP) et sans Epidermal Growth Factor ( EGF)
Conditions : ■ Témoin (n=6)
■ Référence: EGF (Epidermal Growth Factor) à 10 ng/ml (n=2)
■ composés testés (n=2)
Incubation : 72 heures
Test : Les kératinocytes humains normaux ont été ensemencés dans des plaques 96 puits adaptées pour les études de migration. Dans ces plaques, les supports ont été pré-traités avec une solution de collagène et un cache a été placé au centre de chaque puit, empêchant l'adhésion des cellules dans cette zone et formant ainsi une plaie artificielle. Après marquage des cellules à la calcéine, les caches ont été retirés puis les cellules ont été traitées avec les composés ou la référence.
La migration des cellules a été suivie microscopiquement pendant 72 heures avec prise de clichés à 0 h, 24 h, 48 h et 72 h.
Les résultats ont été exprimés en pourcentage de recouvrement et comparés au témoin non traité. Ils sont rassemblés dans le tableau suivant :
Claims
REVENDICATIONS
1. Composés représentés par la formule générale I figurant ci-après
dans laquelle
• m = 1, 2, 3 et n = 0, 1
sous réserve que m+n soit différent de 4,
• Xi et X2 peuvent être en trans ou en cis l'un de l'autre et représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe choisi parmi
X1 X2
dans lesquels
► Yi et Y2 représentent indépendamment l'un de l'autre
° -H,
-OH,
° -OH éventuellement couplé à un composé osidique pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β-pyranose,
" -OCOCH3,
" -OSitBdPh de formule
° -OSitBdM de formule
° -COOH,
° -COORb,
°-NH2,
- -NRcRd,
° -NHCORe ,
° -NHCOORf ,
° le groupe -OTHP de formule
° un groupe dérivé de l'éth lène l col de formule,
dans laquelle δ varie de 1 à 12,
° un groupe dérivé du propylèneglycol de formule,
dans laquelle δ' varie de 1 à 5,
° un groupe -0-CH(Rz)-0-Q, dans lequel Rz représente un groupe alkyle ou aralkyle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, qui peut, mais pas forcément, contenir une ou plusieurs fonctions éthers et éventuellement un hydroxyle terminal,
Ra, Rb, Rc, Rd représentent des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles
éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
Re représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rf représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
° le groupe phosphonate de formule
o
.p.
^~--OR4
OR4
dans lequel
R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobutylc, (OR4)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR4)2 provenant notamment de diols tels que l'émane- 1 ,2-diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-l ,3-diol, le 2,3-diméthylbutane- 2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2-diphényléthane- 1 ,2-diol, le 2- méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR4)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida),
► R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, des chaînes linéaires ou ramifiées possédant de 1 à 30 atomes de carbone, R1 et R2 étant saturées ou insaturées, substituées ou non par un atome d'halogène,
° et dans le cas d'une insaturation, la double liaison C=C étant éventuellement substituée par un atome de fluor, de chlore, de brome ou par un groupe -CF3i
° et dans le cas où R1 et R2 ne comprennent qu'un seul carbone, ils sont choisis parmi les groupes de formule « -CHV- », dans laquelle V représente -H, -F, -Cl ou -Br, Yi et Y2 étant alors égaux au groupe phosphonate -P(0)(OR4)2, R4 ayant la signification indiquée ci-dessus.
et notamment dans lesquels Xi et X2 sont identiques ou différents et répondent à la formule IA ou IB
dans laquelle
Xi, X2, m et n ont les significations indiquées dans la revendication 1.
Composés selon la revendication 1 , de formule II
dans laquelle
R1, R2, Yi, Y 2, m et n ont les significations indiquées dans la revendication 1 ,
R1, R2 sont identiques ou différents,
Yi et Y2 sont identiques ou différents,
m = 1 , 2, 3,
n = 0, 1 ,
sous réserve que m+n soit différent de 4, et notamment, de formule IIC
dans laquelle
R1, R2, Yi, Y2, m et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, R1, R2 sont identiques ou différents,
Yi et Y2 sont identiques ou différents,
m = 1, 2, 3,
n = 0, 1,
sous réserve que m+n soit différent de 4, et notamment, de formule IIB ds
dans laquelle
R1, R2, Yi, Y2, m et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, sous réserve que si R1 et R2 sont identiques, alors Yi et Y2 sont différents,
sous réserve que si R1 et R2 sont différents alors Yi et Y2 sont identiques ou différents, m = 1, 2, 3,
n = 0, 1,
sous réserve que m+n soit différent de 4, et notamment, de formule Iltrans
Htrans dans laquelle
R1, R2, Yi, Y 2, m et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, R1, R2 sont identiques ou différents,
Yi et Y2 sont identiques ou différents,
m = 1, 2, 3,
n= 0, 1,
sous réserve que m+n soit différent de 4, et notamment, de formule IIA trans
dans laquelle
R1, Yi, m et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, m = 1, 2, 3,
n= 0, 1,
sous réserve que m+n soit différent de 4,
et notamment, de formule ¾ trans
dans laquelle
R1, R2, Yi, Y2, m et n ont les significations indiquées dans la revendication 1,
sous réserve que si R1 et R2 sont identiques, alors Yi et Y2 sont différents,
sous réserve que si R1 et R2 sont différents alors Yi et Y2 sont identiques ou différents, m = 1, 2, 3,
n = 0, 1,
sous réserve que m+n soit différent de 4.
Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, de formule IIA
dans laquelle
R1, Yi, m et n ont les significations indiquées dans la revendication 1,
m = 1, 2, 3,
n = 0, 1,
sous réserve que m+n soit différent de 4.
4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, de formule I dans laquelle n est égal à
0 et m est égal à 1 , et répondant aux formules VA OU VB
dans lesquelles
Xi, X2, m et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, ou de formule I dans laquelle
n+m est égal à 2 et répondent à la formule générale XXII
dans laquelle
Xi, X2, n et m ont les significations indiquées dans la revendication 1, ou de formule I dans laquelle
n+m est égal à 2 et répondent aux formules XXIIA OU XXIIB
XXIIA XXIIB
dans lesquelles
Xi, X2, m et n ont les significations indiquées dans la revendication 1, ou de formule I dans laquelle
n est égal à 1 et m est égal à 1 ,
et répondent aux formules XXIIF et XXIIG représentées ci-après:
XXIIF XXIIG
dans lesquelles
Xi, X2, m et n ont les significations désignées dans la revendication 1.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, de formule I dans laquelle n+m est égal à 3,
et répondent à la formule générale
dans laquelle
Xi, X2, n et m ont les significations indiquées dans la revendication 1, ou dans laquelle n est égal à 0 et m est égal à 3 et répondent aux formules VIA et VIB représentées ci-après :
VIA VIB
dans lesquelles
Xi, X2, m et n ont les significations indiquées dans la revendication 1 , ou dans laquelle n est égal à 1 et m est égal à 2,
et répondent aux formules VIF et VIG représentées ci-après
VIF VIG
dans lesquelles
Xi, X2, m et n ont les significations indiquées dans la revendication 1.
Composés selon la revendication 5, de formule VIF
R1 et Yi ont les significations désignées dans la revendication 1 , ou de formule VIG .
R1, R2, Yi, Y2 ont les significations indiquées dans la revendication 1 ,
sous réserve que si R1 et R2 sont identiques, alors Y] et Y2 sont différents,
sous réserve que si R1 et R2 sont différents alors Yi et Y2 sont identiques ou différents, m = 1, 2, 3,
n = 0, 1,
sous réserve que m+n soit différent de 4, ou de formule VIF tram
dans laquelle
R1 et Yi ont les significations désignées dans la revendication 1, ou de formule VIG trans
dans laquelle
R1, R2, Yi, Y2 ont les significations indiquées dans la revendication 1,
sous réserve que si R1 et R2 sont identiques, alors Yi et Y2 sont différents,
sous réserve que si R1 et R2 sont différents alors Yi et Y2 sont identiques ou différents, m = 1, 2, 3,
n = 0, 1,
sous réserve que m+n soit différent de 4.
7. Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 6, dans lesquels Xi et X2 sont représentés ci-après :
■ R et R représentant, indépendamment l'un de l'autre, des chaînes linéaires ou ramifiées, possédant de 1 à 30 atomes de carbone,
■ les groupes R'-Yi et R2-Y2 représentant, indépendamment l'un de l'autre, l'un des groupes de formules suivantes, le radical aminé pouvant être éventuellement substitué, le radical hydroxyle terminal pouvant être éventuellement couplé à un reste osidique choisi parmi les a- ou β-furanoses et les a- ou β-pyranoses, ou couplé à une chaîne aliphatique linéaire comportant un ou plusieurs atomes d'oxygène, de formules représentées ci-dessous,
dans lesquelles
δ varie de 1 à 12, δ' varie de 1 à 5,
ou un radical pouvant être éventuellement protégé,
Ra représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène,
„(H2C) OH
p(H2C) CH3 p(H2C) OTHP P(H2C)- - NH, p(H2C) OCOCH3
OCH3
dans lesquelles
p varie de 1 à 28,
r varie de 1 à 29,
s+t varie de 2 à 27,
s+u varie de 2 à 24,
s+v varie de à 2 à 21.
8. Composés selon la revendication 1, de formule générale I, représentés ci-après : composé 1 composé 2
composé 5 composé 6
composé 7 composé 8
composé 9 composé 10
composé 11 composé 12
composé 29 composé 30
composé 31 composé 32
composé 33 composé 34
composé 41 composé 42
composé 43 composé 44
composé 45 composé 46
composé 47 composé 48
composé 49 composé 50
composé 51 composé 52
composé 53 composé 54
composé 55 composé 56
composé 57 composé 58
composé 59 composé 60
composé 62
composé 63 composé 64
composé 65 composé 66
composé 67 composé 68
composé 69 composé 70
composé 71 composé 72
composé 73 composé 74
composé 75 composé 76
composé 77 composé 78
composé 79 composé 80
composé 81 composé 82
composé 83 composé 84
composé 85 composé 86
composé 87 composé 88
composé 89 composé 90
composé 91 composé 92
composé 93 composé 94
composé 95 composé 96
composé 97 composé 98
composé 99 composé 100
composé 101 composé 102
composé 104
composé 105 composé 106
composé 115 composé 116
composé 131 composé 132
composé 154
composé 155
composé 161
9. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 , de formule I, cis et trans, représentée ci-après :
dans laquelle
• m = 1 , 2, 3 et n = 0, 1 ,
sous réserve que m+n soit différent de 4,
• Xi et X2 peuvent être en trans ou en cis l'un de l'autre et représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe c
Xl X2
dans lesquels
► Yi représente
° -H,
-OH,
° -OH éventuellement couplé à un composé osidique pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β-pyranose,
" -OCOCH3,
" -OSitBdPh de formule
° -OSitBdM de formule
-COOH,
-COORb,
-NH2,
-NRcRd,
-NHCORe ,
-NHCOORf ,
le groupe -OTHP de formule,
° un groupe dérivé de l'éth lène l col de formule,
dans laquelle δ varie de 1 à 12,
° un groupe dérivé du propylèneglycol de formule,
dans laquelle δ' varie de 1 à 5,
° un groupe -0-CH(Rz)-0-Q, dans lequel Rz représente un groupe alkyle ou aralkyle comportant de 1 à 30 atomes de carbone, qui peut, mais pas forcément, contenir une ou plusieurs fonctions éthers et éventuellement un hydroxyle terminal,
Ra, Rb, Rc, Rd représentent des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
Re représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rf représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone,
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
° le groupe phosphonate de formule
o
.p.
^~--OR4
OR4
dans lequel
R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobutylc, (OR4)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR4)2 provenant notamment de diols tels que l'émane- 1,2-diol, le propane- 1,3-diol, le 2,2-diméthylpropane-l,3-diol, le 2,3-diméthylbutane- 2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2-diphényléthane- 1,2-diol, le 2- méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR4)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'-(méthylazanediyl)diacétique (mida),
► R1 représente une chaîne linéaire ou ramifiée possédant de 1 à 30 atomes de carbone, R1 étant saturée ou insaturée, substituée ou non par un atome d'halogène,
° et dans le cas d'une insaturation, la double liaison C=C étant éventuellement substituée par un atome de fluor, de chlore, de brome ou par un groupe -CF3i
° et dans le cas où R1 ne comprend qu'un seul carbone, il est choisi parmi les groupes de formule « -CHV- », dans laquelle V représente -H, -F, -Cl ou -Br, Yi étant alors égal au groupe phosphonate -P(0)(OR4)2, R4 ayant la signification indiquée ci- dessus, ledit procédé comprenant une réaction d'amidification entre un composé de formule VII
dans lequel
• m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
sous réserve que si A= -NH-CO-R'-Yi alors B=-NH2, et un composé de formule générale VIII γ2 VIII
dans lequel
• Y2 a la même signification que Yi,
• R2 a la même signification que R1,
Yi et Y2 pouvant être égaux ou différents,
R1 et R2 pouvant être égaux ou différents,
•D = -CO-R5
R5 représentant
■ un groupe hydroxyle -OH,
■ un groupe alkoxy -OR6, R6 représentant une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 8 atomes de carbone,
■ un atome de chlore -Cl,
■ un groupe acyloxy -O-CO-R7, R7 représentant une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou étant éventuellement égal à - R2-Y2, les significations de R2 et de Y2 étant celles précédemment définies,
■ un groupe d le -OR8, de formule
en particulier dérivé de
nHATU (2-(lH-7-Azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyl uranium hexafluorophosphate méthanaminium),
° HBTU (2-(lH-Benzotriazole-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium hexafluorophosphate,
° HOBt (1-hydroxybenzotriazole),
°BOP(Benzotriazole- 1 -yl-oxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium
hexafluorophosphate),
nPyBOP(Benzotriazole-l-yl-oxy-tris-(diméthylamino)-phosphonium
hexafluorophosphate),
■ un groupe dérivé d'un carbodiimide, de formule
dans laquelle
R9 et R10, différents ou égaux, représentent un groupe alkyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe amino, en particulier cyclohexyle, isopropyle, éthyle, diméthylpropylamino,
ledit carbodiimide étant notamment choisi parmi les composés suivants
° DCC (N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide),
° EDCI (l-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide),
° DIC (N,N'-diisopropylcarbodiimide), ladite réaction d'amidifïcation permettant d'obtenir les composés de formule I représentée ci- dessus.
10. Procédé de préparation selon la revendication 9, des composés de formule IA et IB, cis et trans, représentés par les formules figurant ci-après :
dans lesquelles
Xi et X2 ont les significations indiquées dans la revendication 9, qui comprend une amidifïcation entre un composé de formule VII représenté ci-après:
■ m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ A et B sont tels que :
► A = B = -NH2,
► ou A = -NH2 et B= -NH-CO-R'-Yi,
et un composé de formule VIIIA
dans lequel
R2, R5 et Y2 ont les significations indiquées dans la revendication 9,
Yi et Y2 pouvant être égaux ou différents,
R1 et R2 pouvant être égaux ou différents,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule IA et IB représentés ci-dessus, et notamment des composés symétriques de formule IIA cis et trans représentés ci-après
dans lesquels
■ m = 1, 2, 3 et n = 0,1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ ont les significations indiquées dans la revendication 9,
comprenant le couplage entre une diamine cis ou trans de formule VIIA représentée ci-après
m et n ont les significations indiquées ci-dessus,
et un composé de formule VIIIA
R1, R5 et Yi ayant les significations indiquées ci-dessus,
R5 ayant les significations indiquées dans la revendication 9,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule IIA représentés ci-dessus, et notamment des composés symétriques de formule IIA cis représentée ci-après
dans lesquels
■ m = 1 , 2, 3 et n = 0,1 , sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ RJet Yi ont les significations indiquées dans la revendication 9,
ledit procédé comprenant le couplage entre une diamine de formule VIIA cis représentée ci- après:
dans laquelle
m et n ont les significations indiquées ci-dessus,
et un composé de formule VIIIA
R5 ayant les significations indiquées dans la revendication 9 et étant notamment égal à -OH, R1 et Yi ayant les significations indiquées ci-dessus,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule IIA CÏS représentés ci-dessus.
11. Procédé de préparation selon l'une des revendications 9 à 10, des composés symétriques de formule VIF cis représentée ci-après
dans lesquels
RJet Yi ont les significations indiquées dans la revendication 9,
ledit procédé comprenant le couplage entre le cz's- 1 ,3-diaminocyclopentane de formule représentée ci-après
et un composé de formule VIIIA
VIIIA
R5 ayant les significations indiquées dans la revendication 9 et étant notamment égal à -OH, R1 et Yi ayant les significations indiquées ci-dessus,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule VIF ds représentés ci-dessus, et notamment du composé 30 de formule représentée ci-après
composé 30
dans laquelle -OTHP a la signification désignée dans la revendication 9,
ledit procédé comprenant le couplage entre le cz's- 1,3-diaminocyclopentane de formule représentée ci-après
et l'acide de formule représentée ci-après
dans laquelle -OTHP a la signification désignée ci-dessus,
lequel procédé permet d'obtenir le composé 30 de formule représentée ci-dessus, et notamment du composé 152 de formule représentée ci-après
composé 152
dans laquelle -OTHP a la signification désignée dans la revendication 9,
ledit procédé comprenant le couplage entre le cz's- 1,3-diaminocyclopentane de formule représentée ci-après:
dans laquelle -OTHP a la signification désignée ci-dessus,
lequel procédé permet d'obtenir le composé 152 de formule représentée ci-dessus.
12. Procédé de préparation selon l'une des revendications 9 ou 10, des composés dissymétriques de formule ¾ cis et trans représentée ci-après
■ m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ R1, R2 , Yi et Y2 ont les significations indiquées dans la revendication 9,
à condition que R1 et R2 soient différents l'un de l'autre,
■ Yi et Y2 sont identiques ou différents,
qui comprend une réaction entre un aminoamide de formule VIID représenté par la formule figurant ci-après :
dans laquelle
m et n ont les significations indiquées ci-dessus,
et un composé de formule VIIIA
dans lequel
R2, R5 et Y2 ont les significations indiquées dans la revendication 9,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule ¾ représentés ci-dessus, et notamment dans lequel le composé VIID représenté par la formule figurant ci-après
est obtenu par déprotection de la fonction aminé du composé IX représenté ci-après
dans lequel
■ Rp' est un groupe protecteur des aminés choisi parmi :
° -CORe, dans lequel Re représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier subsitué par le groupe méthoxy en position para,
° -COORf, dans lequel Rf représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, plus particulièrement méthyle, éthyle, propyle, tert-butyle, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle ou ses dérivés, éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
° le groupe benzyle ou ses dérivés,
■ m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ R1, Yi ont les significations indiquées dans la revendication 9,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule VIID représentés ci-dessus, et notamment dans lequel le composé IX représenté par la formule figurant ci-après
est obtenu par monoacylation entre la diamine X dont une fonction aminé est bloquée par un
groupe protecteur
dans laquelle
■ Rp' est un groupe protecteur des aminés choisi parmi :
° -CORe, dans lequel Re représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier subsitué par le groupe méthoxy en position para,
° -COORf, dans lequel Rf représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, plus particulièrement méthyle, éthyle, propyle, tert-butyle, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle ou ses dérivés, éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
° le groupe benzyle ou ses dérivés,
■ m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ R1, Yi ont les significations indiquées dans la revendication 9,
et un composé de formule VIIIA représenté par la formule figurant ci-après:
dans laquelle
R1, R5 et Yi ont les significations indiquées dans la revendication 9,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule IX représentés ci-dessus, et notamment dans lequel le composé X représenté par la formule figurant ci-après
est obtenu par protection de la diamine de formule VIIA représentée ci-après:
dans laquelle
m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule X représentés ci-dessus.
13. Procédé de préparation selon la revendication 9, dans lequel les composés de formule Ile représentée ci-après:
dans laquelle
■ m = 1, 2, 3 et n = 0, 1, sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ V = H, F, Cl ou Br,
■ R3 représente une chaîne alkyle linéaire non-ramifïée, saturée ou insaturée, comportant de 5 à 28 atomes de carbone, terminée par un hydrogène, un groupe -OH, ou une forme protégée de celui-ci, un groupe -NH2 ou une forme protégée de celui-ci en particulier - NHBoc,
lesdits composés Ile étant obtenus par réaction de Wittig Horner entre un aldéhyde de formule générale XVII
R3 ayant la signification indiquée ci-dessus,
et un phosphonoacétamide de formule générale XVIII
dans laquelle
■ m, n et V ont les significations indiquées ci-dessus,
■ R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobutylc, (OR4)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR4)2 provenant notamment de diols tels que l'émane- 1 ,2-diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane- 1 ,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2- diphényléthane- 1 ,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR4)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'- (méthylazanediyl)diacétique (mida), en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobvXylQ, lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule Ile représentée ci-dessus.
14. Procédé de préparation selon l'une des revendications 9 ou 13, dans lequel le phosphonamide XVIII représenté par la formule figurant ci-après:
dans laquelle
■ m = 1 , 2, 3 et n = 0, 1 , sous réserve que m+n soit différent de 4,
■ V = H, F, Cl ou Br,
■ R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobutylc, (OR4)2 formant éventuellement un cycle entre les deux atomes d'oxygène, les groupes (OR4)2 provenant notamment de diols tels que l'émane- 1 ,2-diol, le propane- 1 ,3-diol, le 2,2-diméthylpropane- 1 ,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol (pinacol), le 2-méthylbutane-2,3-diol, le 1 ,2- diphényléthane- 1 ,2-diol, le 2-méthylpentane-2,4-diol, le 1 ,2-dihydroxybenzène (catéchol), le 2,2'-azanediyldiéthanol, le 2,2'-(butylazanediyl)diéthanol, l'acide 2,3-dihydroxysuccinique (acide tartrique) et ses esters, ou (OR4)2 provient notamment de diacides tels que l'acide 2,2'- (méthylazanediyl)diacétique (mida), en particulier méthyle, éthyle, isopropyle, tertiobvXylQ, ledit composé XVIII étant obtenu par une amidification entre la diamine de formule générale VIIA représentée ci-après:
m et n ayant les significations indiquées ci-dessus,
et l'acide carboxylique phosphorylé de formule Ville
V et R4 ont les significations indiquées ci-dessus,
lequel procédé permet d'obtenir les composés de formule XVIII représentée ci-dessus.
15. Composition pharmaceutique contenant à titre de substance active l'un au moins des composés figurant dans les revendications 1 à 8, et notamment contenant, à titre de substance active, le composé 30 de formule
ou/et le composé 152 de formule
en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
16. Composition pharmaceutique contenant à titre de substance active plusieurs des composés figurant dans les revendications 1 à 8, et notamment contenant, à titre de substance active, plusieurs composés dont le composé 30 ou/et le composé 152
en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
17. Composition cosmétique contenant à titre de substance active l'un au moins des composés figurant dans les revendications 1 à 8, et notamment contenant, à titre de substance active, plusieurs composés dont le composé 30 de formule
18. Composition cosmétique contenant à titre de substance active plusieurs des composés figurant dans les revendications 1 à 8, et notamment contenant, à titre de substance active, plusieurs composés dont le composé 30 ou/et le composé 152,
en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
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