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WO2013008714A1 - 眼科用水性組成物 - Google Patents

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WO2013008714A1
WO2013008714A1 PCT/JP2012/067193 JP2012067193W WO2013008714A1 WO 2013008714 A1 WO2013008714 A1 WO 2013008714A1 JP 2012067193 W JP2012067193 W JP 2012067193W WO 2013008714 A1 WO2013008714 A1 WO 2013008714A1
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WO
WIPO (PCT)
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oil
composition
acid
ophthalmic
terpenoid
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2012/067193
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English (en)
French (fr)
Inventor
孝弘 黒瀬
貴之 宮野
徹 大久保
万里代 加藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rohto Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2013523916A priority Critical patent/JP6093701B2/ja
Priority to US14/130,709 priority patent/US20140302146A1/en
Publication of WO2013008714A1 publication Critical patent/WO2013008714A1/ja
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous ophthalmic composition.
  • a method for replenishing deficient tears from the outside with artificial tears is known.
  • Other dry eye treatment methods include blocking the punctum with a punctal plug to prevent tears from draining, and using goggle-type dry eye glasses to prevent dryness. The method of doing is known.
  • Patent Document 1 discloses an aqueous ophthalmic composition having a stabilized viscosity, a cellulosic thickening agent, sesame oil, olive oil, soybean oil, peanut oil, almond oil, wheat germ oil, camellia oil, Disclosed is a mucosa-applied composition containing at least one vegetable oil selected from corn oil, rapeseed oil, sunflower oil, cottonseed oil or coconut oil.
  • the present invention has been made in view of the current state of the prior art described above, and its main purpose is to provide an ophthalmic composition excellent in the effect of preventing or treating dry eye.
  • One of the important diagnostic criteria for dry eye is tear film breakup time (BUT), but the present invention is a novel ophthalmic aqueous composition that can effectively prolong BUT.
  • the issue is to provide goods.
  • BUT is an index calculated based on the time until a portion called a dry spot is generated on the surface of the tear layer due to evaporation of tears after blinking. The longer the BUT, the less dry the eyes. It is thought that.
  • the present inventor has intensively studied to achieve the above-mentioned purpose.
  • an aqueous composition comprising an oil-in-water emulsion that simultaneously contains three specific components, vegetable oil, nonionic surfactant, and terpenoid, and the average particle size of the emulsion particles is controlled within a specific range, it is totally expected
  • the tear film stability can be improved and the tear film destruction time (BUT) can be extended.
  • the protective effect of corneal epithelial cells during drying is also demonstrated, and this is used as eye drops etc. It was found that dry eye symptoms can be greatly relieved.
  • the present inventors include the above-mentioned three components, and according to an aqueous composition comprising an oil-in-water emulsion in which the average particle size of the emulsion particles is in a specific range, each component contained in the composition contains It has also been found that the effect of suppressing ocular surface inflammation caused by allergic substances, which is not known at all, is exhibited. Moreover, since the aqueous composition which has an above-described characteristic has high antioxidant power, it discovered that the effect which reduces the corneal epithelial disorder caused by oxidative stress was also expectable. The present invention has been completed as a result of further research based on such novel findings.
  • the present invention provides the following ophthalmic aqueous composition.
  • Item 1-1 An ophthalmic aqueous composition comprising an oil-in-water emulsion containing a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid, wherein the average particle size of the emulsion particles is in the range of 30 nm to 300 nm.
  • Item 1-2 The composition according to Item 1-1, wherein the vegetable oil is sesame oil.
  • Item 1-3 The composition according to Item 1-1 or 1-2, wherein the content of the vegetable oil is 0.001 to 5 w / v% in terms of the total amount of the vegetable oil based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition. .
  • the nonionic surfactant is at least selected from the group consisting of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, and polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer
  • Composition Item 1-6.
  • composition according to Item 1-5 wherein the nonionic surfactant comprises a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer and a polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • Item 1-7 The content according to any one of Items 1-1 to 1-6, wherein the content of the nonionic surfactant is 0.001 to 5 w / v% based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition.
  • Item 1-8. The composition according to Item 1-7, wherein the total amount of the nonionic surfactant is 1 to 30 parts by mass with respect to 1 part by mass of the vegetable oil.
  • Item 1-9 The composition according to Item 1-5, wherein the nonionic surfactant comprises a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer and a polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • Item 1-10 The composition according to Item 1-9, wherein the terpenoid is menthol.
  • the content of terpenoid is 0.0001 to 0.2 w / v% in terms of the total amount of terpenoid, based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition, A composition according to claim 1.
  • Item 1-12 The composition according to Item 1-11, wherein the total amount of terpenoid is 0.001 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the vegetable oil.
  • Item 1-13 The composition according to any one of Items 1-1 to 1-12 which is an eye drop or an eye wash.
  • the present invention provides a method for imparting an action for stabilizing a tear film to the following ophthalmic aqueous composition, a method for imparting a cornea protecting action to an aqueous ophthalmic composition, and dry eye for an aqueous ophthalmic composition.
  • a method for imparting an action for preventing or treating eyelids a method for imparting an action for preventing or treating allergic symptoms of the ocular surface caused by allergic substances to ophthalmic compositions, ophthalmic ophthalmitis due to ultraviolet rays (snow eyes)
  • the present invention provides a method for imparting an action for preventing or treating the above, or a method for imparting an action for suppressing or reducing inflammation on the ocular surface to an ophthalmic aqueous composition. Item 2-1.
  • An ophthalmology comprising blending a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid in an ophthalmic aqueous composition, and adjusting an average particle size of emulsion particles in an oil-in-water emulsion to a range of 30 nm to 300 nm.
  • Ophthalmic comprising blending vegetable oil, nonionic surfactant, and terpenoid in ophthalmic aqueous composition, and adjusting average particle diameter of emulsion particles in oil-in-water emulsion to range of 30 nm to 300 nm
  • a method of imparting an action of protecting the cornea to an aqueous composition Item 2-3.
  • An ophthalmology comprising blending a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid in an ophthalmic aqueous composition, and adjusting an average particle size of emulsion particles in an oil-in-water emulsion to a range of 30 nm to 300 nm.
  • a method for providing an aqueous composition with an effect of preventing or treating dry eye Item 2-4.
  • An ophthalmology comprising blending a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid in an aqueous ophthalmic composition, and adjusting an average particle diameter of emulsion particles in an oil-in-water emulsion to a range of 30 nm to 300 nm.
  • Ophthalmic comprising blending vegetable oil, nonionic surfactant, and terpenoid in aqueous ophthalmic composition, and adjusting average particle diameter of emulsion particles in oil-in-water emulsion to a range of 30 nm to 300 nm
  • Ophthalmic comprising blending vegetable oil, nonionic surfactant, and terpenoid in ophthalmic aqueous composition, and adjusting average particle diameter of emulsion particles in oil-in-water emulsion to range of 30 nm to 300 nm
  • the present invention includes a method for stabilizing the tear film, a method for protecting the cornea, a method for preventing or treating dry eye, a method for preventing or treating allergic symptoms on the ocular surface caused by allergic substances, ultraviolet rays, etc. It is intended to provide a method for preventing or treating ophthalmitis (snowy eyes) or the like caused by or a method for suppressing or reducing inflammation of the ocular surface. Item 3-1.
  • a lacrimal fluid comprising an oily-in-water emulsion comprising a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid, and comprising contacting an aqueous ophthalmic composition having an average particle size of emulsion particles in the range of 30 nm to 300 nm with the cornea Method to stabilize the layer.
  • Item 3-2 A cornea comprising an oily-in-water emulsion comprising a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid, comprising contacting the cornea with an aqueous ophthalmic composition having an average particle size of emulsion particles in the range of 30 nm to 300 nm. How to protect.
  • Item 3-3 A lacrimal fluid comprising an oily-in-water emulsion comprising a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid, and comprising contacting an aqueous ophthalmic composition having an average particle size of
  • a dry eye comprising an oily-in-water emulsion comprising a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid, wherein the ophthalmic aqueous composition having an average particle size of emulsion particles in the range of 30 nm to 300 nm is brought into contact with the cornea How to prevent or treat Item 3-4.
  • An ophthalmic surface comprising contacting the cornea with an aqueous ophthalmic composition comprising an oil-in-water emulsion comprising a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid, wherein the emulsion particles have an average particle size in the range of 30 nm to 300 nm.
  • Item 3-5 An allergic substance comprising an oily water-in-water emulsion containing a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid, and contacting the cornea with an aqueous ophthalmic composition having an average particle size of emulsion particles in the range of 30 nm to 300 nm A method for preventing or treating allergic symptoms on the ocular surface. Item 3-6.
  • UV rays, etc. comprising contacting an ophthalmic aqueous composition comprising an oil-in-water emulsion containing a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid with an average particle size of emulsion particles in the range of 30 nm to 300 nm to the cornea
  • ophthalmitis now eyes
  • Item 4-1 An oil-in-water emulsion containing a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid, the average particle diameter of the emulsion particles is in the range of 30 nm to 300 nm, the action to prevent or treat dry eye, corneal protection Ophthalmic aqueous solution that has an action, an action for preventing or treating allergic symptoms of the ocular surface caused by allergic substances, an action for preventing or treating ophthalmitis (snow eyes) caused by ultraviolet rays, etc., or an action for suppressing or reducing ocular surface inflammation
  • Use of vegetable oils, nonionic surfactants, and terpenoids for the manufacture of compositions.
  • Item 19 Action to prevent or treat dry eye, action to protect cornea, action to prevent or treat allergic symptoms of the ocular surface caused by allergic substances, action to prevent or treat ophthalmitis (snow eyes) caused by ultraviolet rays, etc., or eye
  • An aqueous ophthalmic composition having an action of suppressing or reducing inflammation on the surface, comprising an oil-in-water emulsion containing a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid, and having an average particle size of emulsion particles in the range of 30 nm to 300 nm Item 20.
  • Use of the composition in Item 20 Use according to Item 19, wherein the composition is the composition according to any one of Items 1-1 to 1-13.
  • this invention also provides the composition of the aspect hung up below.
  • Item 21 Action to prevent or treat dry eye, action to protect cornea, action to prevent or treat allergic symptoms of the ocular surface caused by allergic substances, action to prevent or treat ophthalmitis (snow eyes) caused by ultraviolet rays, etc., or eye
  • An oil-in-water emulsion comprising a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid for use as an aqueous ophthalmic composition having an action of suppressing or reducing surface inflammation, and having an average particle diameter of emulsion particles of 30 nm
  • Item 22 The composition according to Item 21, which is described in any one of Items 1-1 to 1-13.
  • this invention also provides the manufacturing method of the ophthalmic aqueous composition of the aspect hung up below.
  • Item 23. A dry eye comprising adding a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid to a carrier containing water to form an oil-in-water emulsion in which the average particle size of the emulsion particles is in the range of 30 nm to 300 nm.
  • Prevents or treats protects the cornea, prevents or treats allergic symptoms of the ocular surface caused by allergic substances, prevents or treats ophthalmitis (snow eyes) caused by ultraviolet rays, etc., or suppresses inflammation of the ocular surface Or the manufacturing method of the ophthalmic aqueous composition which has the effect
  • Item 24 The method according to Item 23, wherein the ophthalmic aqueous composition is the composition according to any one of Items 1-1 to 1-13.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention is excellent in the action of stabilizing the tear film, and can effectively extend the tear film destruction time (BUT). Furthermore, the composition has an effect of protecting the cornea from drying, and is also useful as a cornea protective agent. Based on these actions, the aqueous ophthalmic composition of the present invention can reduce dryness of the eyes and exhibits a very excellent effect in the prevention and treatment of dry eye. Furthermore, the aqueous ophthalmic composition of the present invention is stable in terms of formulation, has few side effects, and is highly useful as a corneal protective agent, a prophylactic or therapeutic agent for dry eye, and the like. The corneal protective action suppresses the deterioration of the barrier function of corneal epithelial cells as another effect, and thus has the effect of suppressing the exacerbation of allergic symptoms.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention has a RANTES production inhibitory action, it also has an action of suppressing inflammation of the ocular surface caused by daily allergic substances. Therefore, the composition of the present invention is also useful as a preventive or therapeutic agent for allergic symptoms such as inflammation of the ocular surface caused by allergic substances.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention has high antioxidant power, it can be expected to reduce corneal epithelial damage caused by oxidative stress, and also has a corneal protective effect based thereon. Therefore, the composition of the present invention is also useful as a preventive or therapeutic agent for ophthalmitis (snow eyes) caused by ultraviolet rays or the like, based on the cornea protecting action.
  • FIG. 6 is a graph showing the quantitative results of RANTES concentration obtained in Test Example 4.
  • the unit “%” of the content ratio or the blending ratio means “w / v%” and is synonymous with “g / 100 mL” unless otherwise specified.
  • Ophthalmic aqueous composition is an oil-in-water emulsion containing a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid and having a specific average particle size.
  • a vegetable oil a nonionic surfactant, and a terpenoid
  • specific contents of each of these components and the oil-in-water emulsion will be described in detail.
  • Vegetable oil in the ophthalmic aqueous composition of the present invention, any vegetable oil (sometimes simply referred to as “component (a)”) can be used without particular limitation as long as it is an oil derived from a plant. However, the vegetable oil defined in the present application excludes those corresponding to “component (c)” described later.
  • fatty acid triglyceride As a component contained in vegetable oil, fatty acid triglyceride is mainly mentioned. Fatty acids constituting fatty acid triglycerides are roughly classified into saturated fatty acids and unsaturated fatty acids, but as unsaturated fatty acids, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, ricinoleic acid, linoleic acid, linolenic acid, behenic acid, lignoserine It is preferable to contain one or more selected from the group consisting of fatty acid having 8 to 24 carbon atoms such as acid, icosanoic acid, myristic acid, palmitooleic acid and the like, among which linoleic acid, oleic acid It is more preferable to contain one or more selected from the group consisting of: those containing both linoleic acid and oleic acid are more preferable.
  • linoleic acid when linoleic acid is contained, linoleic acid is 30% by mass or more, preferably 40% by mass or more, and when oleic acid is contained, oleic acid is 20% by mass or more, Preferably it is 30 mass% or more.
  • blended with the ophthalmic aqueous composition of this invention it is so preferable that there are many content rates of the unsaturated fatty acid to the whole fatty acid which comprises a fatty acid triglyceride, and the content rate of the unsaturated fatty acid to the whole fatty acid is 50 mass% or more. More preferred is 60% by mass or more, still more preferred is 70% by mass or more, and particularly preferred is 80% by mass or more.
  • vegetable oils examples include sesame oil, castor oil, soybean oil, peanut oil, almond oil, wheat germ oil, camellia oil, corn oil, rapeseed oil, sunflower oil, cottonseed oil and the like. These vegetable oils can be used alone or in combination of two or more.
  • sesame oil is preferably used from the viewpoints of improving the tear film stability and corneal protection, which are the objectives of the present invention, and also from the viewpoint of RANTES suppression effect and antioxidant effect. Can be used.
  • Sesame oil is a vegetable oil obtained from the seed of a plant belonging to the genus Sesameaceae (Sesamumindicum Linne (Pedaliaceae), etc.).
  • Sesame oil that can be blended in the ophthalmic aqueous composition of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • those obtained from seeds using a known exploitation method or a known purification method, or commercially available products can be used.
  • sesame oil that conforms to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia standard is preferable from the viewpoint of more prominently suppressing the discoloration or turbidity of the ophthalmic aqueous composition over time.
  • the content ratio of the vegetable oil in the ophthalmic aqueous composition of the present invention can be appropriately set according to the type of vegetable oil, the type and content ratio of other compounding components, the formulation form of the ophthalmic aqueous composition, and the like.
  • the total amount of the vegetable oil is usually 0.001 to 5%, preferably 0.001 to 1%, more preferably 0.001 to 0.00, based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition. It can be 5%.
  • the emulsion particles having a target particle size range can be easily formed, the tear film stability is improved, the corneal protective action is improved, and the preparation stability is improved. It is preferable to set the degree.
  • Nonionic surfactants are non-pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Any ionic surfactant can be used without particular limitation.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer adduct, polyoxyethylene-polyoxy Propylene alkyl ether, polyoxyethylene alkylphenyl ether, and the like can be used. These nonionic surfactants may be used alone or in any combination of two or more.
  • POE sorbitan fatty acid ester includes monolauric acid POE (20) sorbitan (polysorbate 20), monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80), POE sorbitan monostearate (polysorbate 60), POE sorbitan tristearate.
  • polysorbate 65 Polysorbate 65 and the like; POE hydrogenated castor oil 5, POE hydrogenated castor oil 10, POE hydrogenated castor oil 20, POE hydrogenated castor oil 40, POE hydrogenated castor oil 50, POE hydrogenated castor oil 60, POE Hardened castor oil 100, etc .; POE castor oil includes POE castor oil 3, POE castor oil 10, POE castor oil 20, POE castor oil 35, POE castor oil 40, POE castor oil 50, POE castor oil 60, etc .; polyoxy ethylene Examples of the polyoxypropylene block copolymer (hereinafter also referred to as “polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer”) include poloxamer 407 such as POE (196) POP (67) glycol; POE-POP block copolymer of ethylenediamine r Examples of adducts include poloxamine and the like; POE alkyl ethers such as POE (9) lauryl ether; POE and POP alky
  • nonionic surfactants POE sorbitan fatty acid ester, POE hydrogenated castor oil, POE castor oil, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, and the like are preferable from the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention. Hardened castor oil, POE castor oil, and polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers are preferred. Specific examples of these nonionic surfactants include polysorbate 80, POE hydrogenated castor oil 60, POE castor oil 10, POE castor oil 35, poloxamer 407, and the like, and particularly preferably POE hydrogenated castor. Oil 60, POE castor oil 10, POE castor oil 35, and poloxamer 407.
  • the polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is preferably a polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 that conforms to the standard of the pharmaceutical additive standard 2003 in Japan, and the polyoxyethylene castor oil 10 and the polyoxyethylene castor oil 35 are those in Japan. Polyoxyethylene castor oil that conforms to the standard of Pharmaceutical Additives Standard 2003 is preferred.
  • a combination of a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer and another nonionic surfactant from the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention.
  • other nonionic surfactants used in combination with the polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer are preferably POE hydrogenated castor oil, POE castor oil, etc., and particularly preferably POE hydrogenated castor oil.
  • a combination of poloxamer 407 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, a combination of poloxamer 407 and POE castor oil 10, and a combination of poloxamer 407 and POE castor oil 35 are preferable.
  • a combination with oxyethylene hydrogenated castor oil 60 is preferred.
  • the content ratio of the nonionic surfactant in the ophthalmic aqueous composition can be appropriately set according to the type of the nonionic surfactant, the type and content ratio of other compounding components, the formulation form of the ophthalmic aqueous composition, and the like. .
  • the total amount of the nonionic surfactant is usually 0.001 to 5%, based on the total amount of the ophthalmic aqueous composition.
  • it is 0.001 to 1.5%, more preferably 0.001 to 1%, still more preferably 0.005 to 1%, still more preferably 0.005 to 0.8%, and particularly preferably 0.00. It may be set to 01 to 0.7%.
  • a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer and another nonionic surfactant are used.
  • the content ratio with respect to the surfactant is about 0.1 to 50 parts by mass, preferably about 0.1 to 50 parts by mass with respect to 1 part by mass of the total amount of the polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer. It is desirable that the amount be in the range of about 2 to 20 parts by mass, more preferably about 0.5 to 10 parts by mass, still more preferably about 0.6 to 5 parts by mass, particularly preferably about 1 to 5 parts by mass.
  • the content ratio of the nonionic surfactant to the vegetable oil is not particularly limited, but in order to form an emulsion having a predetermined particle size and further enhance the effect of the present invention.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention contains a terpenoid (sometimes simply referred to as “component (c)”).
  • the type of terpenoid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • menthol menthone, camphor, borneol, geraniol, cineol, citronellol, carvone, anethole, eugenol, limonene, linalool, linalyl acetate, and derivatives thereof can be used. These compounds may be d-form, l-form or dl-form.
  • an essential oil containing the above compound may be used as a terpenoid.
  • essential oils include eucalyptus oil, bergamot oil, peppermint oil, cool mint oil, spearmint oil, peppermint oil, fennel oil, cinnamon oil, rose oil, camphor oil and the like. These terpenoids may be used alone or in any combination of two or more.
  • menthol menthone, camphor, borneol, geraniol and the like are preferable from the viewpoint of further enhancing the effect of the present invention. More preferred are menthol and camphor, and particularly preferred are l-menthol, dl-menthol, d-camphor and dl-camphor. Most preferred terpenoids for exhibiting the effects of the present invention are menthols such as l-menthol and dl-menthol.
  • the content of terpenoid can be appropriately set according to the type of terpenoid, the type and content of other ingredients, the formulation form of the ophthalmic aqueous composition, and the like.
  • the total amount of terpenoid is 0.0001 to 0.2 w / v%, preferably based on the total amount of the aqueous ophthalmic composition, 0.0005 to 0.1 w / v%, more preferably 0.0005 to 0.07 w / v%, still more preferably 0.001 to 0.07 w / v%, particularly preferably 0.005 to 0.07 w / v%.
  • blended may satisfy
  • the content ratio of the vegetable oil and the terpenoid is not particularly limited as long as the content ratio of each component described above is satisfied, but in order to further enhance the effect of the present invention, the total amount of the vegetable oil per 1 part by weight.
  • the total amount of terpenoids is desirably 0.001 to 100 parts by weight, preferably 0.01 to 20 parts by weight, and more preferably 0.1 to 10 parts by weight.
  • what is necessary is just to set so that the terpenoid content in the essential oil mix
  • the ophthalmic aqueous composition of the present invention is an oil-in-water emulsion containing the above-described vegetable oil, nonionic surfactant, and terpenoid as essential components.
  • the water content in the ophthalmic aqueous composition of the present invention is usually 80 w / v% or more, more preferably 90 w / v% or more, still more preferably 95 w / v% or more, particularly preferably 97 w / v% or more. And it is sufficient.
  • the water contained in the ophthalmic aqueous composition of the present invention may be any pharmaceutical, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. For example, distilled water, normal water, purified water, sterilized purified water, water for injection, distilled water for injection, and the like can be used. These definitions are based on the 15th revision Japanese Pharmacopoeia.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention comprises an oil-in-water emulsion containing the above-described vegetable oil, nonionic surfactant, and terpenoid as essential components, and the average particle size of the emulsion particles is in the range of 30 nm to 300 nm.
  • the average particle diameter of the emulsion particles is preferably in the range of 30 to 270 nm, more preferably in the range of 31 to 270 nm, still more preferably in the range of 35 to 265 nm, and in the range of 35 to 260 nm. Is particularly preferred.
  • the effect of improving the stability of the tear film, protecting the cornea from drying, etc. Is remarkably exerted, and an excellent effect of alleviating dry eye symptoms can be exhibited, and at the same time, high formulation stability can be obtained.
  • the above-mentioned essential components and optional components described later are added to water as necessary, and mixed well so that the average particle size of the emulsion particles is within a predetermined range. It can be obtained by adjusting an oil-in-water emulsion.
  • the average particle diameter of emulsion particles is a value measured using a particle diameter measuring apparatus by dynamic light scattering according to the conditions described in Test Example 1 described later.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention contains the components (a) to (c) described above and satisfies the condition that the average particle size of the emulsion particles is within a predetermined range. As long as this condition is satisfied, other components can be contained as necessary.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention can further contain a biguanide fungicide in addition to the above-described components (a) to (c).
  • the biguanide fungicide is a fungicide known as a monomer having at least one biguanide group [—NHC ( ⁇ NH) NHC ( ⁇ NH) NH—], a polymer composed of the monomer, or a salt form thereof. Yes, it may be produced by a known method, and can also be obtained as a commercial product.
  • the biguanide fungicide used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable, and is selected from the group consisting of, for example, polyhexanide and salts thereof. At least one of them. Polyhexanide is sometimes referred to as polyhexamethylene biguanide or PHMB.
  • the effect of the present invention can be further enhanced by using a biguanide fungicide in addition to the components (a) to (c).
  • the polyhexanide used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • the compound shown in (1) is exemplified.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a group or an amino group represented by the following general formula (2).
  • R 1 is an amino group
  • R 2 is a group or an amino group represented by the general formula (2), more preferably R 1 is an amino group, and R 2 is represented by the general formula (2).
  • n represents an integer of 1 to 500.
  • it represents an integer of 2 to 200, more preferably an integer of 4 to 100, and particularly preferably an integer of 8 to 20.
  • the salt of polyhexanide is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • Specific examples of polyhexanide salts include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrogen bromide, sulfuric acid, and boric acid; and organic acid salts such as acetic acid, gluconic acid, maleic acid, ascorbic acid, stearic acid, tartaric acid, and citric acid. Illustrated.
  • inorganic acid salts are preferable, and hydrochlorides are more preferable.
  • These polyhexanide salts may be used alone or in any combination of two or more.
  • the content ratio of the biguanide fungicide is appropriately set according to the type of biguanide fungicide, the type and content ratio of other compounding components, the formulation form of the ophthalmic aqueous composition, and the like. it can.
  • the total amount of biguanide fungicide is 0.00001 to 0.01 w based on the total amount of the ophthalmic aqueous composition. / v%, preferably 0.00002 to 0.001 w / v%, more preferably 0.00004 to 0.0001 w / v%.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention preferably further contains boric acid or a salt thereof.
  • boric acid or a salt thereof By containing boric acid or a salt thereof, the effect of the present invention is expected to be further improved.
  • the borate an alkali metal borate, an alkaline earth metal borate, or the like can be used.
  • Boric acid or a salt thereof can be used alone or in combination of two or more.
  • boric acid or a salt thereof a combination of boric acid and a salt thereof; preferably a combination of boric acid and an alkali metal salt and / or an alkaline earth metal salt of boric acid; more preferably boric acid; A combination of alkali metal salts of boric acid; particularly preferably a combination of boric acid and borax.
  • boric acid or a salt thereof When boric acid or a salt thereof is contained in the aqueous ophthalmic composition of the present invention, the content of boric acid or a salt thereof, the type of boric acid or a salt thereof, the type and amount of other compounding components, ophthalmology Depending on the use of the aqueous composition for use, etc. and cannot be defined uniformly, for example, based on the total amount of the ophthalmic aqueous composition, for example, boric acid or a salt thereof in a total amount of 0.01 to 10 w / It may be v%, preferably 0.05 to 5 w / v%, more preferably 0.1 to 2 w / v%.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention may further contain a buffer.
  • the buffer that can be incorporated into the aqueous ophthalmic composition is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • buffers include phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, acetate buffer, Tris buffer, epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid, aspartate, and the like. These buffering agents may be used in combination.
  • Preferred buffering agents are phosphate buffer, carbonate buffer, and citrate buffer.
  • the phosphate buffer include phosphoric acid or phosphates such as alkali metal phosphates and alkaline earth metal phosphates.
  • Examples of the carbonate buffer include carbonates or carbonates such as alkali metal carbonates and alkaline earth metal carbonates.
  • Examples of the citrate buffer include citric acid, alkali metal citrate, and alkaline earth metal citrate.
  • phosphoric acid or a salt thereof (disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, monophosphate) Calcium hydrogen, calcium dihydrogen phosphate, etc.) Carbonate or a salt thereof (sodium bicarbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium bicarbonate, magnesium carbonate, etc.); citrate buffer Citric acid or a salt thereof (sodium citrate, potassium citrate, calcium citrate, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, etc.); acetic acid or a salt thereof (ammonium acetate, potassium acetate, acetic acid) Calcium, sodium acetate, etc.); Shimechiru) aminomethane or a salt thereof (hydrochloride, acetate, sulfonate, etc.); aspartic acid or a salt thereof (sodium aspartate, magnesium aspartate
  • the pH of the ophthalmic aqueous composition of the present invention is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutical) or physiologically acceptable range.
  • a suitable pH 4 to 9.5, preferably 4.5 to 9, more preferably, from the viewpoint that the effect of suppressing discoloration or turbidity is more remarkably exhibited and the other effects of the present invention are also remarkably exhibited. Is in the range of 4.5 to 8.5, more preferably 4.5 to 8.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention can be further adjusted to an osmotic pressure ratio within a range acceptable for a living body, if necessary.
  • the appropriate osmotic pressure ratio varies depending on the application site, dosage form, etc., but is usually in the range of 0.7 to 5, more preferably 0.8 to 3, and still more preferably 0.9 to 2.
  • the osmotic pressure can be adjusted by a known method in the technical field using an inorganic salt, a polyhydric alcohol, or the like.
  • the osmotic pressure ratio here is the ratio of the osmotic pressure of the sample to the osmotic pressure of 286 mOsm (0.9 w / v sodium chloride aqueous solution) based on the 15th revised Japanese Pharmacopoeia, and the osmotic pressure is the 15th revised It is a value measured according to the osmotic pressure measurement method (freezing point depression method) described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) was prepared by drying sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500 to 650 ° C.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention contains various pharmacologically active ingredients and physiologically active ingredients in addition to the above ingredients according to conventional methods according to its use and formulation form, as long as the effects of the present invention are not impaired. An appropriate amount may be selected and one or more may be used in combination. Examples of these pharmacologically active components and physiologically active components include active ingredients in various pharmaceuticals described in the generic drug manufacture (import) approval standard 2000 edition (supervised by the Pharmaceutical Affairs Research Committee).
  • pharmacologically active component or physiologically active component include the following components.
  • Antihistamines or antiallergic agents for example, ketotifen fumarate, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, sodium cromoglycate, tranilast, pemirolast potassium and the like.
  • Decongestant For example, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, naphazoline sulfate, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, and the like.
  • Bactericides for example, acrinol, cetylpyridinium, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, etc.
  • Vitamins For example, pyridoxine hydrochloride, flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, retinol acetate, retinol palmitate, panthenol, calcium pantothenate, tocopherol acetate, etc.
  • Amino acids For example, potassium aspartate, magnesium aspartate, aminoethylsulfonic acid and the like.
  • Anti-inflammatory agent for example, dipotassium glycyrrhizinate, sodium azulene sulfonate, allantoin, ⁇ -aminocaproic acid, berberine, lysozyme, pranoprofen and the like.
  • Astringent For example, zinc white, zinc lactate, zinc sulfate.
  • sodium hyaluronate for example, sodium hyaluronate, sulfamethoxazole, sodium sulfamethoxazole, neostigmine methyl sulfate, etc.
  • additives can be appropriately selected according to conventional methods according to the use and formulation form, as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • An appropriate amount may be added in combination.
  • additives include various additives described in Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2007 (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association).
  • Typical additives include the following additives.
  • Thickener For example, carboxyvinyl polymer, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, alginic acid, polyvinyl alcohol (completely or partially saponified product), polyvinylpyrrolidone, macrogol, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, etc. .
  • Sugars For example, glucose, cyclodextrin and the like.
  • Sugar alcohols For example, xylitol, sorbitol, mannitol and the like. These may be d-form, l-form or dl-form.
  • Preservatives, bactericides or antibacterials for example, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, paraoxy Methyl benzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, Glow Kill (trade name, manufactured by Rhodia), etc.
  • alkyldiaminoethylglycine hydrochloride for example, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, chlorobutano
  • pH regulators for example, hydrochloric acid, boric acid, aminoethylsulfonic acid, epsilon-aminocaproic acid, citric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, boro Sand, triethanolamine, diisopropanolamine, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, propionic acid, oxalic acid, gluconic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, gluconolactone, ammonium acetate and the like.
  • Stabilizer For example, dibutylhydroxytoluene, trometamol, sodium formaldehyde sulfoxylate, tocopherol, sodium pyrosulfite, aluminum monostearate, glyceryl monostearate, etc.
  • Chelating agents for example, ethylenediaminediacetic acid (EDDA), ethylenediaminetriacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (edetic acid, EDTA), N- (2-hydroxyethyl) ethylenediaminetriacetic acid (HEDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), and the like.
  • EDDA ethylenediaminediacetic acid
  • EDTA ethylenediaminetriacetic acid
  • HEDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • HEDTA N- (2-hydroxyethyl) ethylenediaminetriacetic acid
  • DTPA diethylenetriaminepentaacetic acid
  • Example 1 A combination of sesame oil as component (a), poloxamer 407 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 as component (b), and L-menthol as component (c).
  • Example 2 A combination of sesame oil as component (a), poloxamer 407, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and polyoxyethylene castor oil 10 as component (b), and L-menthol as component (c).
  • Example 3 Combination of (a) sesame oil as component, (b) poloxamer 407 and polyoxyethylene castor oil 35 as component, and (c) L-menthol as component.
  • Example 4 A combination of (a) sesame oil as component, (b) component poloxamer 407, polyoxyethylene castor oil 35 and polyoxyethylene castor oil 10, and (c) component L-menthol.
  • Example 5 A combination of sesame oil as component (a), poloxamer 407, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and polyoxyethylene castor oil 35 as component (b), and L-menthol as component (c).
  • aqueous ophthalmic composition of the present invention specifically, eye drops (including eye drops that can be instilled while wearing contact lenses), eye wash (eye wash while wearing contact lenses) A possible eye wash), contact lens mounting liquid, contact lens care agent, and the like.
  • the contact lenses include all contact lenses such as hard contact lenses, oxygen permeable hard contact lenses, soft contact lenses, and silicone hydrogel contact lenses.
  • the packaging container for the aqueous ophthalmic composition of the present invention is preferably a highly transparent plastic container.
  • the material for such a plastic container include polycarbonate, polyethylene terephthalate, polyarylate, and polyethylene naphthalate.
  • a polyethylene terephthalate container is preferred.
  • ophthalmic aqueous compositions in containers include eye drops (including eye drops that can be instilled while wearing contact lenses), eye wash (including eye drops that can be washed while wearing contact lenses), and contact lenses.
  • eye drops including eye drops that can be instilled while wearing contact lenses
  • eye wash including eye drops that can be washed while wearing contact lenses
  • contact lenses include products in which liquids, contact lens care agents, and the like are at least partially filled in light transmissive containers.
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention is useful as an agent for preventing or treating dry eye. Furthermore, since it can be used effectively as a cornea protective agent, it is useful for prevention and treatment of ophthalmic diseases, ophthalmitis (snow eyes) caused by ultraviolet rays and the like. Furthermore, it is useful as an inhibitor of inflammation caused by allergic substances. Moreover, it is useful for treatment of itchy eyes, discomfort when wearing contact lenses, blurred eyes, and the like.
  • the ophthalmic aqueous composition of the present invention can be obtained by appropriately selecting a manufacturing method so that the average particle diameter of the emulsion falls within a predetermined range.
  • factors that affect the average particle size of the emulsion include the order of ingredients, the type of stirrer, the stirring time, the stirring temperature, and the like.
  • a stirrer For example, after mixing a predetermined amount of vegetable oil, nonionic surfactant, terpenoid, and other hydrophobic components with a stirrer, purified water and other components were added and stirred further, and the total amount was adjusted with purified water. Then, it is filtered through a 0.2 ⁇ m filter and filled into a plastic container.
  • a stirrer a stirrer, a homomixer, a propeller mixer, a stirring emulsifier, a high-pressure emulsifier, or the like can be used.
  • a predetermined average particle size is obtained by stirring with a homomixer or a stirring emulsifier. It is easy to form the emulsion, and the effect of the present invention can be further enhanced.
  • the present invention provides an oil-in-water emulsion in which a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid are added to a carrier containing water and the average particle diameter of the emulsion particles is in the range of 30 nm to 300 nm.
  • the present invention provides a method for producing an aqueous ophthalmic composition having an action of preventing or treating dry eye, or an action of suppressing inflammation of the ocular surface.
  • the components (a) to (c) are used in combination, and the average particle diameter of the emulsion particles of the oil-in-water emulsion is set within a predetermined range. It is possible to impart an action of stabilizing the tear film and protecting the cornea, and thus reducing the dryness of the eyes and preventing or treating dry eyes.
  • the present invention provides a cornea protecting action to an ophthalmic aqueous composition, thereby preventing or treating allergic symptoms of the ocular surface caused by allergic substances, and preventing or treating ophthalmitis (snowy eyes) caused by ultraviolet rays or the like.
  • the effect of treating can be imparted to the aqueous ophthalmic composition.
  • the ophthalmic aqueous composition of the present invention can be imparted with an action of suppressing or reducing inflammation of the ocular surface caused by daily allergic substances.
  • the present invention blends vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid into an ophthalmic aqueous composition, and adjusts the average particle size of emulsion particles in an oil-in-water emulsion to a range of 30 nm to 300 nm.
  • a method of imparting an effect of stabilizing a tear film to an aqueous ophthalmic composition a method of imparting a cornea protecting action to an aqueous ophthalmic composition, and prevention or treatment of dry eye in an aqueous ophthalmic composition
  • a method of imparting an action to prevent or treat allergic symptoms of the ocular surface caused by allergic substances to an ophthalmic composition, or an ophthalmic aqueous composition for preventing ophthalmitis (snow eyes) caused by ultraviolet rays or the like Provided is a method for imparting a therapeutic action, or a method for imparting an action for suppressing or reducing ocular surface inflammation to an ophthalmic aqueous composition.
  • the present invention is an oil-in-water emulsion containing a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid, wherein the average particle diameter of the emulsion particles is in the range of 30 nm to 300 nm to prevent dry eye Or for treating ophthalmology, having an action to treat, a cornea protecting action, an action to prevent eye diseases caused by infection, an action to prevent or treat ophthalmitis (snow eyes) caused by ultraviolet rays, or the like, or an action to suppress or reduce inflammation of the ocular surface It provides the use of vegetable oils, nonionic surfactants, and terpenoids for the manufacture of aqueous compositions.
  • the present invention provides, from another point of view, an action for preventing or treating dry eye, a cornea protecting action, an action for preventing or treating allergic symptoms of the ocular surface caused by allergic substances, an eye inflammation (snowy eyes) caused by ultraviolet rays and the like.
  • an oil-in-water emulsion comprising a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid for use as an aqueous ophthalmic composition having an effect of preventing or treating, or suppressing or reducing inflammation of the ocular surface
  • a composition in which the average particle diameter of the emulsion particles is in the range of 30 nm to 300 nm is provided.
  • the present invention provides, from another point of view, an action for preventing or treating dry eye, a cornea protecting action, an action for preventing or treating allergic symptoms of the ocular surface caused by allergic substances, an eye inflammation (snowy eyes) caused by ultraviolet rays and the like.
  • An average of emulsion particles comprising an oil-in-water emulsion containing a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid as an aqueous ophthalmic composition having an action of preventing or treating or suppressing or reducing inflammation of the ocular surface
  • a composition having a particle size in the range of 30 nm to 300 nm is provided.
  • the type and content ratio of each component to be blended in the ophthalmic aqueous composition is as described above. This is the same as the aqueous ophthalmic composition.
  • the ophthalmic aqueous composition of the present invention is an eye drop.
  • the composition is used as an eyewash or the like, by bringing the composition into contact with the cornea by a method such as eye drop or eye wash, the tear film can be stabilized and the cornea can be protected.
  • a method such as eye drop or eye wash
  • the aqueous ophthalmic composition of the present invention has a cornea protecting action, so that allergic symptoms on the ocular surface caused by allergic substances can be prevented or treated, and ophthalmitis (snow eyes) caused by ultraviolet rays or the like can be prevented. Can prevent, suppress or reduce. Furthermore, according to the ophthalmic aqueous composition of the present invention, inflammation of the ocular surface caused by daily allergic substances can be suppressed or reduced.
  • the present invention further provides, from another viewpoint, an ophthalmic aqueous solution comprising an oil-in-water emulsion containing a vegetable oil, a nonionic surfactant, and a terpenoid, wherein the average particle diameter of the emulsion particles is in the range of 30 nm to 300 nm.
  • the present invention provides a method for preventing or treating, or a method for suppressing or reducing ocular surface inflammation.
  • the type and content ratio of each component to be blended in the ophthalmic aqueous composition is as described above.
  • NIBUT Tear Film Breakdown Time
  • the viscosity of the test solution is measured with a tuning fork viscometer (Viscometer SV-10 (A & D)), the measured viscosity value is input when measuring the particle size, and the correction is made when analyzing the results. And got the result.
  • Viscosometer SV-10 A & D
  • NIBUT was measured by measuring the time to tear tears due to maintenance of opening using an interferometer DR-1 (Kowa Co., Ltd.). As subjects in this study, 28 eyes were selected from those with NIBUT less than 10 seconds. Two different types of eye drops listed in Table 1 were randomly selected and assigned to the left and right eyes of the subject, and each eye drop was tested in 3 cases (ie, 3 eyes). In addition, as an eye drop method, a single eye drop was performed for each drop. Immediately after instillation, NIBUT was measured, and the effect of improving tear stability by eye drops was evaluated based on the following formula. The results are shown in FIG.
  • the test solutions of Examples 1 to 3 containing vegetable oil, a nonionic surfactant and a terpenoid and having an average particle diameter of emulsion particles in the range of 30 to 300 nm are instilled.
  • the tear time of the tear film (NIBUT) was prolonged, and the effect of improving tear stability was recognized.
  • the test liquids of Comparative Examples 2 to 4 in which the average particle diameter of the emulsion particles is outside the range of 30 to 300 nm, and the terpenoid that contains the average particle diameter of the emulsion particles in the range of 30 to 300 nm are not contained.
  • the test solution of Comparative Example 1 was instilled, the effect of improving tear stability was very small, or on the contrary, tear stability was lowered.
  • Corneal epithelial cell line HCE-T (RIKEN BioResource Center) is seeded at 1.0x10 5 cell / mL per well of a 96-well microtiter plate (Corning), 37 degrees, 5% CO2, humidity 90 The culture was performed for 72 hours under the condition of%. After confirming that the cells were cultured to confluence, the medium was removed, and the eye drops (test solution) listed in Table 2 were added to each well at 50 microliters per well and incubated at room temperature for 1 minute. (Sample treatment group). A control group (NT) was prepared by adding 50 microliters of cell culture medium per well instead of eye drops. After 1 minute, completely remove each test solution from the sample treatment group (no treatment for NT), and dry for 2 minutes using a blast meter at a distance of about 50 cm from the blast meter and 0.4 m / s. Gave a load.
  • the sample was treated with the test solutions of Examples 4 to 9 containing vegetable oil, a nonionic surfactant and a terpenoid and having an average particle size of emulsion particles in the range of 30 to 300 nm.
  • the cells thus obtained had a high cell viability, and it was confirmed that the test solutions of Examples 4 to 9 were excellent in cytoprotective effect against dry load.
  • Test Example 3 Formulation stability test
  • the test solutions prepared in Test Examples 1 and 2 and the average particle diameters of which were measured the test solutions of Examples 2, 3 and 4 and the test solutions of Comparative Examples 3 and 6 were filled into a 15 mL PET eye drop container. And eye drops. These eye drops were stored at 50 ° C. for a certain period, and changes in properties over time were visually evaluated. The results are shown in Table 3 below.
  • the whole preparation is transparent and uniform. 3 ... Transparency is slightly reduced in the whole preparation, or less than 10% of the whole is separated. 2: Transparency is slightly lowered in the whole preparation, or about 10 to 30% of the whole is separated. 1 ... Transparency of the whole preparation is clearly reduced, or more than 30% of the whole is separated.
  • test solutions of Examples 2, 3 and 4 were stable over time without any noticeable change in properties even after storage at 50 ° C.
  • the test solution of Comparative Example 3 having a particle size outside the range of the present invention was unstable over time.
  • the test liquid of Comparative Example 6 which does not contain a terpenoid although the average particle diameter of the emulsion particles is in the range of 30 to 300 nm resulted in inferior stability over time.
  • the RANTES production inhibitory effect which is a cytokine having a migration promoting action such as eosinophils, was evaluated by the following method.
  • the medium was aspirated and removed from the wells of the 96-well microplate, and 60 ⁇ L of eye drops listed in Table 4 below and 140 ⁇ L of culture medium were added, and cultured for 1 hour at 37 ° C. with 5% CO 2 .
  • CCL5 / RANTES® Quantikine (R & D® Systems) was prepared, and the cryopreserved cell culture supernatant was thawed at room temperature, and the RANTES concentration in the cell culture supernatant was quantified by ELISA according to the instruction manual attached to the kit.
  • the absorbance was measured using a microplate reader device (VersaMax manufactured by Molecular Devices Co., Ltd.) having a measurement wavelength of 450 nm and a correction wavelength of 540 nm (internal temperature of 20 to 25 ° C.). The results are shown in FIG.
  • the sample was treated with the test solution of Example 10 containing a vegetable oil, a nonionic surfactant and a terpenoid, and having an average particle size of emulsion particles in the range of 30 to 300 nm.
  • Ophthalmic aqueous compositions (Prescription Examples 1 to 10) were prepared according to the formulations shown in Table 6 below. The average particle size of the emulsion was measured in the same manner as in Test Example 1.
  • sesame oil and polysorbate 80 were used in accordance with the 15th revised Japanese Pharmacopoeia, respectively, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and poloxamer 407 were used in Japan Pharmaceutical Additive Standard 2003.
  • Hydrochloric acid and sodium hydroxide were used for pH adjustment, and the aqueous ophthalmic composition was added so that the pH described in Table 6 was obtained. Purified water was added so that the total amount of the aqueous ophthalmic composition was 100 mL.

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Abstract

　本発明は、植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある眼科用水性組成物を提供するものである。本発明によれば、ドライアイの予防又は治療効果、角膜保護効果、アレルギー物質による眼表面のアレルギー症状の予防又は治療効果、紫外線等による眼炎（雪目）等の予防又は治療効果、眼表面の炎症の抑制効果等に優れた眼科用水性組成物が提供される。

Description

眼科用水性組成物
　本発明は、眼科用水性組成物に関する。
　近年、涙液が異常をきたし、眼が乾く、眼が疲れる等の症状を訴えるドライアイ患者が増加している。ドライアイの原因として、スティーブンス・ジョンソン症候群、シェーグレン症候群等の内因性疾患、長期連用する薬剤の副作用、パソコン等のＶＤＴ作業による瞬目回数の減少、エアコンの普及による室内湿度の低下等が考えられている。また、特にコンタクトレンズ使用者において、ドライアイの症状が増加傾向にあることもよく知られている。
　ドライアイの治療方法としては、人工涙液により不足している涙液を外部から補充する方法が知られている。また、そのほかのドライアイの治療方法としては、涙点プラグで涙点を塞ぐことにより涙小管からの涙の排出を抑制する方法や、ゴーグルタイプのドライアイ用メガネを使用することにより乾燥を予防する方法等が知られている。
　しかしながら、これらの従来の方法は、ドライアイ症状の緩和効果については十分に満足のいくものではなく、更なる改善が望まれている。
　一方、眼科用水性組成物の物性を改良するため、種々の成分の配合が試みられている。例えば、特許文献１には、粘度を安定化させた眼科用水性組成物として、セルロース系粘稠化剤と、ゴマ油、オリブ油、ダイズ油、ラッカセイ油、アルモンド油、小麦胚芽油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマワリ油、綿実油又はヤシ油から選ばれる少なくとも１種の植物油を含有する粘膜適用組成物が開示されている。
特開2005－206598
　本発明は、上記した従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、その主な目的は、ドライアイの予防又は治療効果に優れた眼科用組成物を提供することである。ドライアイの重要な診断基準の一つに涙液層破壊時間（tear film breakup time:BUT）があるが、本発明は、特に、BUTを効果的に延長させることができる新規な眼科用水性組成物を提供することを課題とする。尚、BUTは、瞬き後の涙液蒸発により、涙液層の表面にドライスポットと呼ばれる部分が発生するまでの時間を元に算出した指標であり、BUTが長いほど、眼の乾きが抑制されていると考えられる。
　本発明者は、上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドという特定の三成分を同時に含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径を特定の範囲に制御した水性組成物によれば、全く予想外に、涙液層の安定性が向上して涙液層破壊時間（BUT）を延長することができ、更に、乾燥時の角膜上皮細胞の保護効果も発揮され、これを点眼剤等として用いることによってドライアイ症状を大きく緩和できることを見出した。更に、本発明者等は、上記した三成分を含有し、エマルジョン粒子の平均粒径が特定の範囲にある水中油型エマルションからなる水性組成物によれば、該組成物に含まれる各成分が有する作用としては全く知られていない、アレルギー物質による眼表面の炎症を抑制する効果が発揮されるとも見出した。また、上記した特徴を有する水性組成物は、抗酸化力が高い為、酸化ストレスによって引き起こされる角膜上皮障害を軽減する効果も期待できることを見出した。本発明はこの様な新規な知見に基づいて更に研究を重ねた結果、完成されたものである。
　即ち、本発明は、下記の眼科用水性組成物を提供するものである。
項1-1.　 植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある眼科用水性組成物。
項 1-2.　植物油が、ゴマ油である上記項1-1に記載の組成物。
項1-3.　植物油の含有割合が、眼科用水性組成物の総量を基準として、植物油の総量で０．００１～５ｗ／ｖ％である上記項1-1又は1-2に記載の組成物。
項1-4.　非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、及びポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーからなる群から選ばれた少なくとも一種である上記項1-1～1-3のいずれかに記載の組成物。
項1-5.　非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとその他の非イオン界面活性剤とからなるものである、上記項1-1～1-4のいずれかに記載の組成物。
項1-6.　非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含むものである、上記項1-5に記載の組成物。
項1-7.　非イオン界面活性剤の含有割合が、眼科用水性組成物の総量を基準として０．００１～５ｗ／ｖ％である上記項1-1～1-6のいずれかに記載の組成物。
項1-8.　植物油の総量１質量部に対して、非イオン界面活性剤を総量で１～３０質量部含む上記項1-7に記載の組成物。
項1-9.　テルペノイドが、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール及びゲラニオールからなる群から選ばれた少なくとも一種である、上記項1-1～1-8のいずれかに記載の組成物。
項 1-10.　テルペノイドがメントールである上記項1-9に記載の組成物。
項1-11.　テルペノイドの含有割合が、眼科用水性組成物の総量を基準として、テルペノイドの総量で０．０００１～０．２w/v％である、上記項1-1～1-10のいずれかに記載の組成物。
項1-12.　植物油の総量１重量部に対して、テルペノイドを総量で０．００１～１００重量部含む上記項1-11に記載の組成物。
項1-13.　点眼剤又は洗眼剤である上記項1-1～1-12のいずれかに記載の組成物。
　更に、本発明は、下記に掲げる眼科用水性組成物に涙液層を安定化させる作用を付与する方法、眼科用水性組成物に角膜保護作用を付与する方法、眼科用水性組成物にドライアイを予防若しくは治療する作用を付与する方法、眼科用組成物にアレルギー物質による眼表面のアレルギー症状を予防もしくは治療する作用を付与する方法、眼科用水性組成物に紫外線等による眼炎（雪目）等を予防もしくは治療する作用を付与する方法、又は眼科用水性組成物に眼表面の炎症を抑制若しくは軽減する作用を付与する方法を提供するものである。
項2-1.　 植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを眼科用水性組成物に配合し、水中油型エマルションにおけるエマルション粒子の平均粒子径を３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲に調整することを含む、眼科用水性組成物に涙液層を安定化させる作用を付与する方法。
項2-2.　 植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを眼科用水性組成物に配合し、水中油型エマルションにおけるエマルション粒子の平均粒子径を３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲に調整することを含む、眼科用水性組成物に角膜を保護する作用を付与する方法。
項2-3.　 植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを眼科用水性組成物に配合し、水中油型エマルションにおけるエマルション粒子の平均粒子径を３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲に調整することを含む、眼科用水性組成物にドライアイを予防若しくは治療する作用を付与する方法。
項2-4.　 植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを眼科用水性組成物に配合し、水中油型エマルションにおけるエマルション粒子の平均粒子径を３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲に調整することを含む、眼科用水性組成物に眼表面の炎症を抑制又は軽減する作用を付与する方法。
項2-5.   植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを眼科用水性組成物に配合し、水中油型エマルションにおけるエマルション粒子の平均粒子径を３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲に調整することを含む、眼科用組成物にアレルギー物質による眼表面のアレルギー症状を予防もしくは治療する作用を付与する方法。
項2-6.　植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを眼科用水性組成物に配合し、水中油型エマルションにおけるエマルション粒子の平均粒子径を３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲に調整することを含む、眼科用水性組成物に紫外線等による眼炎（雪目）等を予防もしくは治療する作用を付与する方法。
　更に、本発明は、下記に掲げる涙液層を安定化させる方法、角膜を保護する方法、ドライアイを予防若しくは治療する方法、アレルギー物質による眼表面のアレルギー症状を予防もしくは治療する方法、紫外線等による眼炎（雪目）等を予防又は治療する方法、又は眼表面の炎症を抑制若しくは軽減する方法を提供するものである。
項3-1．　植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある眼科用水性組成物を角膜に接触させることを含む、涙液層を安定化させる方法。
項3-2．　植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある眼科用水性組成物を角膜に接触させることを含む、角膜を保護する方法。
項3-3．　植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある眼科用水性組成物を角膜に接触させることを含む、ドライアイを予防若しくは治療する方法。
項3-4．　植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある眼科用水性組成物を角膜に接触させることを含む、眼表面の炎症を抑制若しくは軽減する方法。
項3-5．　植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある眼科用水性組成物を角膜に接触させることを含む、アレルギー物質による眼表面のアレルギー症状を予防もしくは治療する方法。
項3-6．　植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある眼科用水性組成物を角膜に接触させることを含む、紫外線等による眼炎（雪目）等を予防又は治療する方法。
　更に、本発明は、下記に掲げる態様の使用をも提供するものである。
項4-1　植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある、ドライアイを予防若しくは治療する作用、角膜保護作用、アレルギー物質による眼表面のアレルギー症状を予防もしくは治療する作用、紫外線等による眼炎（雪目）等を予防もしくは治療する作用、又は眼表面の炎症を抑制若しくは軽減する作用を有する眼科用水性組成物を製造するための、植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドの使用。
　更に、本発明は、下記に掲げる態様の使用も提供する。
項19.　 ドライアイを予防若しくは治療する作用、角膜保護作用、アレルギー物質による眼表面のアレルギー症状を予防もしくは治療する作用、紫外線等による眼炎（雪目）等を予防もしくは治療する作用、又は眼表面の炎症を抑制若しくは軽減する作用を有する眼科用水性組成物としての、植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある組成物の使用
項20.　組成物が、上記項1-1乃至1-13のいずれかに記載の組成物である、項19に記載の使用。
　更に、本発明は、下記に掲げる態様の組成物も提供する。
項21.　 ドライアイを予防若しくは治療する作用、角膜保護作用、アレルギー物質による眼表面のアレルギー症状を予防もしくは治療する作用、紫外線等による眼炎（雪目）等を予防もしくは治療する作用、又は眼表面の炎症を抑制若しくは軽減する作用を有する眼科用水性組成物としての使用のための、植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある組成物。
項22.　上記項1-1乃至1-13のいずれかに記載されたものである、項21に記載の組成物。
　更に、本発明は、下記に掲げる態様の眼科用水性組成物の製造方法も提供する。
項23.   水を含む担体に、植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを添加し、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内の水中油型エマルションを形成することを含む、ドライアイを予防若しくは治療する作用、角膜保護作用、アレルギー物質による眼表面のアレルギー症状を予防もしくは治療する作用、紫外線等による眼炎（雪目）等を予防もしくは治療する作用、又は眼表面の炎症を抑制若しくは軽減する作用を有する眼科用水性組成物の製造方法。
項24.　 眼科用水性組成物が、上記項1-1乃至1-13のいずれかに記載の組成物である、項23に記載の製造方法。
　本発明の眼科用水性組成物は、涙液層を安定化する作用に優れ、涙液層破壊時間（ＢＵＴ）を効果的に延長することができる。更に、該組成物は、角膜を乾燥から保護する作用を有し、角膜保護剤としても有用である。これらの作用に基づいて、本発明の眼科用水性組成物は、目の乾きを軽減することができ、ドライアイの予防や治療に非常に優れた効果を発揮するものである。更に、本発明の眼科用水性組成物は、製剤的にも安定であり、副作用が少なく、角膜保護剤やドライアイの予防又は治療剤等として有用性が高いものである。尚、上記角膜保護作用は、別の効果として角膜上皮細胞のバリア機能の破綻を抑制することから、アレルギー症状の増悪を抑制する効果がある。
　また更に、本発明の眼科用水性組成物は、ＲＡＮＴＥＳ産生抑制作用を有することから、日常的なアレルギー物質による眼表面の炎症を抑制する作用も有する。したがって、本願発明の組成物は、アレルギー物質による眼表面の炎症等のアレルギー症状の予防剤もしくは治療剤としても有用である。
  また更に、本願発明の眼科用水性組成物は、抗酸化力も高い為、酸化ストレスによって引き起こされる角膜上皮障害を軽減する効果も期待でき、それに基づく角膜保護効果をも有する。したがって、本願発明の組成物は、角膜保護作用に基づき、紫外線等による眼炎（雪目）等の予防剤もしくは治療剤としても有用である。
試験例１で求めた涙液安定性の改善効果の評価結果を示すグラフ。 試験例２で求めた細胞生存率の算出結果を示すグラフ。 試験例４で求めたRANTES濃度の定量結果を示すグラフ。 試験例５で求めた抗酸化能（Cu還元力）の測定結果を示すグラフ。
　以下、本発明の眼科用水性組成物について詳細に説明する。　
　尚、本明細書中、含有割合又は配合割合の単位「％」は、特に記載が無い限り、「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。
　また、本明細書では、特に記載の無い限り、略号「ＰＯＥ」はポリオキシエチレンを意味し、略号「ＰＯＰ」はポリオキシプロピレンを意味する。
　１．眼科用水性組成物
　本発明の眼科用水性組成物は、植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含有し、特定の平均粒子径を有する水中油型エマルションである。以下、これらの各成分及び水中油型エマルションの具体的内容について詳細に説明する。
　（１）植物油
　本発明の眼科用水性組成物では、植物油（単に「（ａ）成分」と表記することもある。）としては、植物を原料とする油であれば特に限定なく使用できる。但し、本願で定義する植物油は、後述する「（ｃ）成分」に該当するものを除く。
　植物油に含まれる成分としては、主に脂肪酸トリグリセリドが挙げられる。脂肪酸トリグリセリドを構成する脂肪酸としては、飽和脂肪酸と不飽和脂肪酸に大別されるが、不飽和脂肪酸として、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、べヘン酸、リグノセリン酸、イコサン酸、ミリスチン酸、パルミトオレイン酸等の炭素数８～２４の脂肪酸からなる中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択される一種以上を含有することが好ましく、中でも、リノール酸、オレイン酸からなる群より選択される一種以上を含有することがより好ましく、リノール酸とオレイン酸の両方を含有するものがさらに好ましい。また、植物油の脂肪酸組成として、リノール酸を含有する場合には、リノール酸が３０質量％以上、好ましくは４０質量％以上、またオレイン酸を含有する場合には、オレイン酸が２０質量％以上、好ましくは３０質量％以上であるものが好ましい。
　本発明の眼科用水性組成物に配合する植物油については、脂肪酸トリグリセリドを構成する脂肪酸全体に占める不飽和脂肪酸の含有割合が多いほど好ましく、脂肪酸全体に占める不飽和脂肪酸の含有割合が５０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、特に好ましくは８０質量％以上のものが好適である。
　このような植物油としては、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、ラッカセイ油、アルモンド油、小麦胚芽油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマワリ油、綿実油等を例示できる。これらの植物油は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　これらの植物油の中で、本発明の目的とする涙液層安定性を向上させる作用や角膜保護作用が良好である点、さらにＲＡＮＴＥＳ抑制効果や抗酸化効果の点から、例えば、ゴマ油を好適に用いることができる。
　ゴマ油は、ゴマ科ゴマ属の植物（Ｓｅｓａｍｕｍｉｎｄｉｃｕｍ　Ｌｉｎｎｅ（Ｐｅｄａｌｉａｃｅａｅ）等）の種子から得た植物油である。本発明の眼科用水性組成物に配合できるゴマ油としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、公知の搾取方法や公知の精製方法を用いて種子から得たものや、市販のものを使用することができる。特に、眼科用水性組成物の経時的な変色又は濁りの抑制効果を一層顕著に奏するという観点から、第十五改正日本薬局方の規格に適合するゴマ油が好適である。
　本発明の眼科用水性組成物における植物油の含有割合については、植物油の種類、他の配合成分の種類や含有割合、眼科用水性組成物の製剤形態等に応じて適宜設定できる。植物油の含有割合の一例として、眼科用水性組成物の総量を基準として、植物油の総量を、通常０．００１～５％、好ましくは０．００１～１％、より好ましくは０．００１～０．５％とすることができる。特に、目的とする粒径範囲のエマルション粒子を容易に形成でき、涙液層安定性を向上させ、角膜保護作用を良好とし、製剤安定性を向上させる点で、０．００１～０．１％程度とすることが好ましい。
　（２）非イオン界面活性剤
　非イオン界面活性剤（単に「（ｂ）成分」と表記することもある。）は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される非イオン界面活性剤であれば、特に制限なく使用できる。例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル等を用いることができる。これらの非イオン界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　上記した非イオン界面活性剤の具体例としては、次のような成分が挙げられる。例えば、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリル酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０），モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０），ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０），ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）等；ＰＯＥ硬化ヒマシ油としては、ＰＯＥ硬化ヒマシ油５，ＰＯＥ硬化ヒマシ油１０，ＰＯＥ硬化ヒマシ油２０，ＰＯＥ硬化ヒマシ油４０，ＰＯＥ硬化ヒマシ油５０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０，ＰＯＥ硬化ヒマシ油１００等；ＰＯＥヒマシ油としては、ＰＯＥヒマシ油３，ＰＯＥヒマシ油１０，ＰＯＥヒマシ油２０，ＰＯＥヒマシ油３５，ＰＯＥヒマシ油４０，ＰＯＥヒマシ油５０，ＰＯＥヒマシ油６０等；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（以下、「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体」ともいう。）としては、ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコールのようなポロクサマー４０７等；エチレンジアミンrのＰＯＥ－ＰＯＰブロックコポリマー付加物としては、ポロキサミン等；ＰＯＥアルキルエーテル類としては、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等；ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテルとしては、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等；ＰＯＥアルキルフェニルエーテルとしては、ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテル等；等が挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
　これらの非イオン界面活性剤の内で、本発明の効果を一層高める観点から、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー等が好ましく、特にＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが好ましい。これらの各非イオン界面活性剤の好適な具体例としては、ポリソルベート８０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０、ＰＯＥヒマシ油１０、ＰＯＥヒマシ油３５、ポロクサマー４０７等を挙げることができ、特に好ましくはＰＯＥ硬化ヒマシ油６０、ＰＯＥヒマシ油１０、ＰＯＥヒマシ油３５、ポロクサマー４０７である。これらの非イオン界面活性剤は、二種以上を組み合わせて用いることがより好ましい。尚、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０としては日本における医薬品添加物規格２００３の規格に適合するポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が好ましく、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５としては日本における医薬品添加物規格２００３の規格に適合するポリオキシエチレンヒマシ油が好ましい。
　本発明の眼科用水性組成物では、本願発明の効果をより一層高める観点から、特に、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーと、他の非イオン界面活性剤を組み合わせて用いることが好ましい。この場合、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーと共に組み合わせて用いる他の非イオン界面活性剤としては、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油等が好ましく、ＰＯＥ硬化ヒマシ油が特に好ましい。具体的な組み合わせとしては、ポロクサマー４０７とポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０との組み合わせ、ポロクサマー４０７とＰＯＥヒマシ油１０との組み合わせ、ポロクサマー４０７とＰＯＥヒマシ油３５との組み合わせが好ましく、特にポロクサマー４０７とポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０との組み合わせが好ましい。
　眼科用水性組成物中における非イオン界面活性剤の含有割合は、非イオン界面活性剤の種類、他の配合成分の種類や含有割合、眼科用水性組成物の製剤形態等に応じて適宜設定できる。例えば、本発明の効果をより一層高め、眼に対する刺激性をより低く押さえるという観点から、眼科用水性組成物の総量を基準として、非イオン界面活性剤を総量で、通常０．００１～５％、好ましくは０．００１～１．５％、より好ましくは０．００１～１％、更に好ましくは０．００５～１％、更により好ましくは０．００５～０．８％、特に好ましくは０．０１～０．７％とすればよい。
　尚、非イオン界面活性剤として、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーと、他の非イオン界面活性剤を組み合わせて用いる場合には、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーと、他の非イオン界面活性剤との含有比率は、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーの総量１質量部に対して、他の非イオン界面活性剤が総量で０．１～５０質量部程度、好ましくは０．２～２０質量部程度、より好ましくは０．５～１０質量部程度、更に好ましくは０．６～５質量部程度、特に好ましくは１～５質量部程度の範囲内とすることが望ましい。
　本発明の眼科用水性組成物では、植物油に対する非イオン界面活性剤の含有比率については、特に限定的ではないが、所定の粒径のエマルションを形成し、本発明の効果をより一層高めるためには、植物油の総量１質量部に対して、非イオン界面活性剤が総量で１～３０質量部程度、好ましくは２～２５質量部程度、より好ましくは３～２０質量部程度、特に好ましくは４～１５質量部程度の範囲内とすることが望ましい。
　（３）テルペノイド
　本発明の眼科用水性組成物は、テルペノイド（単に「（ｃ）成分」と表記することもある。）を含有する。テルペノイドの種類については、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものである限り、特に制限されない。例えば、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、これらの誘導体等を用いることができる。これらの化合物はｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。また、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等が挙げられる。これらのテルペノイドは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　これらのテルペノイドの内、本発明の効果をより一層高めるという観点から、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール等が好ましい。更に好ましくは、メントール及びカンフルであり、特に好ましくはl-メントール、dl-メントール、d-カンフル及びdl-カンフルである。本発明の効果を発現する上で最も好ましいテルペノイドは、l-メントール、dl-メントール等のメントールである。
　本発明の眼科用水性組成物では、テルペノイドの含有割合は、テルペノイドの種類、他の配合成分の種類や含有割合、眼科用水性組成物の製剤形態等に応じて適宜設定できる。例えば、テルペノイドの含有割合の一例として、本発明の効果をより一層高めるという観点から、眼科用水性組成物の総量を基準として、テルペノイドが総量で０．０００１～０．２w/v％、好ましくは０．０００５～０．１w/v％、更に好ましくは０．０００５～０．０７w/v％、更により好ましくは０．００１～０．０７w/v％、特に好ましくは０．００５～０．０７w/v％が挙げられる。なお、テルペノイドを含む精油を使用する場合は、配合される精油中のテルペノイド含有量が上記含有割合を満たすように設定すればよい。
　前述した植物油とテルペノイドとの含有比率については、前述する各成分の含有割合を満たす限り特に制限されるものではないが、本発明の効果をより一層高めるためには、植物油の総量１重量部当たり、テルペノイドの総量が０．００１～１００重量部、好ましくは０．０１～２０重量部、更に好ましくは０．１～１０重量部となる比率であることが望ましい。なお、テルペノイドを含む精油を使用する場合は、配合される精油中のテルペノイド含有量が上記比率を満たすように設定すればよい。
　（４）水中油型エマルション
　本発明の眼科用水性組成物は、上記した植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを必須成分として含む水中油型エマルションである。
　本発明の眼科用水性組成物における水の含有量については、通常、８０ｗ／ｖ％以上、より好ましくは９０ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは９５ｗ／ｖ％以上、特に好ましくは９７ｗ／ｖ％以上とすればよい。本発明の眼科用水性組成物に含有される水は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよい。例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等を使用できる。これらの定義は第十五改正日本薬局方に基づく。
　本発明の眼科用水性組成物は、上記した植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを必須成分として含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内である。特に、エマルション粒子の平均粒子径は３０～２７０ｎｍの範囲内であることが好ましく、３１～２７０ｎｍの範囲内であることがより好ましく、３５～２６５ｎｍの範囲内が更に好ましく、３５～２６０ｎｍの範囲内が特に好ましい。
　上記した三成分を含有し、且つエマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にあるという条件を同時に満足することによって、涙液層の安定性向上、角膜の乾燥からの保護等の効果が顕著に発揮されて、優れたドライアイ症状の緩和効果を発揮することができると同時に、高い製剤安定性が得られる。上記した三成分を含む組成物であって、エマルション粒子の平均粒子径が上記した範囲内にあることにより、これらの効果が格別優れたものとなり、ドライアイ症状の顕著な緩和効果や、顕著な製剤安定性が得られる。
　本発明の眼科用水性組成物は、上記した必須成分と、必要に応じて、後述する任意成分を水に添加し、十分に混合して、エマルション粒子の平均粒子径が所定の範囲となるよう水中油型エマルションを調整することによって得ることができる。
　尚、本明細書において、エマルション粒子の平均粒子径は、後述する試験例１に記載した条件に従って、動的光散乱による粒子径測定装置を用いて測定した値である。
　（５）その他の成分
　本発明の眼科用水性組成物は、上記した（ａ）～（ｃ）の成分を含有し、且つエマルション粒子の平均粒子径が所定の範囲内にあるという条件を満足することが必要であり、この条件を満足する限りにおいて、必要に応じて、その他の成分を含有することができる。
　例えば、本発明の眼科用水性組成物は、上記した（ａ）～（ｃ）成分に加えて、さらにビグアニド系殺菌剤を含有することができる。
　ビグアニド系殺菌剤とは、少なくとも１つのビグアニド基［－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ－］を有するモノマー、該モノマーから構成されるポリマー、これらの塩形態等として公知の殺菌剤であり、公知の方法により製造してもよく、市販品として入手することもできる。
　本発明に用いられるビグアニド系殺菌剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えばポリヘキサニド及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種が挙げられる。ポリヘキサニドは、ポリヘキサメチレンビグアニド又はＰＨＭＢと称されることもある。上記（ａ）～（ｃ）成分に加えてさらにビグアニド系殺菌剤を併用することによって、本発明の効果をより一層高めることが可能になる。
　本発明で使用されるポリヘキサニドについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではないが、具体的には、下記一般式(1)に示される化合物が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 　一般式(1)中、R1及びR2は、同一又は異なって、下記一般式(2)で示される基又はアミノ基を示す。好ましくはR1がアミノ基であり、且つR2が一般式(2)で示される基又はアミノ基であり、更に好ましくはR1がアミノ基であり、R2が一般式(2)で示される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　また、一般式(1)中、ｎは、１～５００の整数を示す。好ましくは、２～２００の整数、更に好ましくは４～１００の整数、特に好ましくは８～２０の整数を示す。
　ポリヘキサニドの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものである限り、特に制限されない。ポリヘキサニドの塩として、具体的には、塩酸、臭化水素、硫酸、ホウ酸等の無機酸塩；酢酸、グルコン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸塩が例示される。これらのポリヘキサニドの塩の中でも、好ましくは無機酸塩であり、更に好ましくは塩酸塩である。これらのポリヘキサニドの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　本発明の眼科用水性組成物では、ビグアニド系殺菌剤の含有割合は、ビグアニド系殺菌剤の種類、他の配合成分の種類や含有割合、眼科用水性組成物の製剤形態等に応じて適宜設定できる。例えば、ビグアニド系殺菌剤の含有割合の一例として、本発明の効果をより一層高めるという観点から、眼科用水性組成物の総量を基準として、ビグアニド系殺菌剤が総量で０．００００１～０．０１w/v％、好ましくは０．００００２～０．００１w/v％、更に好ましくは０．００００４～０．０００１w/v％となる範囲が挙げられる。
　本発明の眼科用水性組成物は、更にホウ酸又はその塩を含有することが好ましい。ホウ酸又はその塩を含有することによって、本発明の効果をより一層向上させることが期待される。ホウ酸塩としては、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等を用いることができる。また、ホウ酸又はその塩として、ホウ酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸又はその塩として、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等が例示できる。ホウ酸又はその塩は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。ホウ酸又はその塩の好適な具体例として、ホウ酸とその塩の組み合わせ；好ましくはホウ酸と、ホウ酸のアルカリ金属塩及び／又はアルカリ土類金属塩の組み合わせ；更に好ましくはホウ酸と、ホウ酸のアルカリ金属塩の組み合わせ；特に好ましくはホウ酸とホウ砂の組み合わせが例示される。
　本発明の眼科用水性組成物においてホウ酸又はその塩を含有する場合、ホウ酸又はその塩の含有割合については、使用するホウ酸又はその塩の種類、他の配合成分の種類や量、眼科用水性組成物の用途等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、眼科用水性組成物の総量を基準として、例えば、ホウ酸又はその塩を総量で０．０１～１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５～５ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．１～２ｗ／ｖ％とすればよい。
　本発明の眼科用水性組成物は、更に緩衝剤を含有してもよい。眼科用水性組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、イプシロン－アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用してもよい。好ましい緩衝剤は、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、及びクエン酸緩衝剤である。リン酸緩衝剤としては、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、リン酸緩衝剤として、リン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；トリス緩衝剤として、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又はその塩（塩酸塩、酢酸塩、スルホン酸塩等）；アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　本発明の眼科用水性組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されないが、眼科用水性組成物の経時的な変色又は濁りの抑制効果を一層顕著に奏し、本願発明の他の効果をも顕著に奏するという観点から、好適なｐＨの一例として、４～９．５、好ましくは４．５～９、より好ましくは、４．５～８．５、更に好ましくは４．５～８となる範囲が挙げられる。
　本発明の眼科用水性組成物は、更に必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、適用部位、剤型等により異なるが、通常０．７～５、より好ましくは０．８～３、更に好ましくは０．９～２となる範囲である。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。なお、ここでいう浸透圧比は、第十五改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は第十五改正日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）に準じて測定した値である。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。
　本発明の眼科用水性組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、上記成分の他に種々の薬理活性成分や生理活性成分を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの薬理活性成分や生理活性成分として、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。
　薬理活性成分又は生理活性成分としては、具体的には、次のような成分が挙げられる。
　抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤：例えば、フマル酸ケトチフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム等。
　充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硫酸ナファゾリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等。
　殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等。
　ビタミン類：例えば、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、パンテノール、パントテン酸カルシウム、酢酸トコフェロール等。
　アミノ酸類：例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等。
　消炎剤：例えば、グリチルリチン酸ニカリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、アラントイン、ε－アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、プラノプロフェン等。
　収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
　その他：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、メチル硫酸ネオスチグミン等。
　また、本発明の眼科用水性組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
　増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等。
　糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
　糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
　防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、グローキル（ローディア社製　商品名）等。
　ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン－アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
　安定化剤：例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
　キレート剤：例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸、ＥＤＴＡ）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等。
　本発明の眼科用水性組成物における（ａ）成分、（ｂ）成分（２種又は３種の組み合わせ）、（ｃ）成分の好ましい組み合わせを以下に例示する。
例示１．(ａ)成分としてゴマ油、(ｂ)成分としてポロクサマー４０７及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、(ｃ)成分としてL-メントールの組み合わせ。
例示２．(ａ)成分としてゴマ油、(ｂ)成分としてポロクサマー４０７、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、及びポリオキシエチレンヒマシ油１０、(ｃ)成分としてL-メントールの組み合わせ。
例示３．(ａ)成分としてゴマ油、(ｂ)成分としてポロクサマー４０７及びポリオキシエチレンヒマシ油３５、(ｃ)成分としてL-メントールの組み合わせ。
例示４．(ａ)成分としてゴマ油、(ｂ)成分としてポロクサマー４０７、ポリオキシエチレンヒマシ油３５及びポリオキシエチレンヒマシ油１０、(ｃ)成分としてL-メントールの組み合わせ。
例示５．(ａ)成分としてゴマ油、(ｂ)成分としてポロクサマー４０７、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びポリオキシエチレンヒマシ油３５、(ｃ)成分としてL-メントールの組み合わせ。
　（６）製剤形態
　本発明の眼科用水性組成物の製剤形態としては、具体的には、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む）、洗眼剤（コンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤等が挙げられる。なお、上記コンタクトレンズには、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ等のあらゆるコンタクトレンズが含まれる。
　本発明の眼科用水性組成物の包装容器としては、透明性の高いプラスチック製容器が好ましい。このようなプラスチック製容器の素材としては、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート等が例示される。特に、ポリエチレンテレフタレート製容器が好ましい。また、容器は、眼科用水性組成物を安全に使用するために、滅菌済のものを使用する事が望ましい。
　容器入り眼科用水性組成物の具体例としては、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む）、洗眼剤（コンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤等を、少なくとも一部が光透過性の容器に充填した製品が挙げられる。
　本発明の眼科用水性組成物は、ドライアイの予防又は治療剤として有用である。更に、角膜保護剤としても有効に用いることができるため、眼病予防、紫外線等による眼炎（雪目）等の予防や治療に対し有用である。更に、アレルギー物質による炎症の抑制剤としても有用である。また、目のかゆみ、コンタクトレンズ装用時の不快感、目のかすみ等の治療に対し有用である。
　（７）製造方法
　本発明の眼科用水性組成物は、エマルションの平均粒子径が所定の範囲となるよう、適宜製造方法を選択することによって得ることができる。製造方法のうち、エマルションの平均粒子径に影響を及ぼす要素としては、成分の投入順序、攪拌器の種類、攪拌時間、攪拌温度等が挙げられる。
　例えば、所定量の植物油、非イオン界面活性剤、テルペノイド、その他の疎水性成分を攪拌器にて混合した後、精製水及び他の成分を加えてさらに攪拌し、精製水にて全量を調整した後、0.2μｍフィルターでろ過し、プラスチック製容器に充填する。攪拌器としては、スターラー、ホモミキサー、プロペラミキサー、攪拌式乳化機、高圧乳化機等を用いることができるが、好ましくはホモミキサーまたは攪拌式乳化機にて攪拌することにより、所定の平均粒子径のエマルションを形成し易く、本発明の効果をより一層高めることができる。
　従って、本発明は、別の観点から、水を含む担体に、植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを添加し、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内の水中油型エマルションを形成することを含む、ドライアイを予防若しくは治療する作用、又は眼表面の炎症を抑制する作用を有する眼科用水性組成物の製造方法を提供するものである。
　２．ドライアイの予防又は治療効果、角膜保護効果、眼表面のアレルギー症状を予防又は治療する効果、眼表面の炎症を抑制する効果等を眼科用水性組成物に付与する方法
　前述した通り、本発明の眼科用水性組成物によれば、（ａ）～（ｃ）成分を併用した上で、水中油型エマルションのエマルション粒子の平均粒子径を所定の範囲内とすることによって、眼科用水性組成物に、涙液層を安定化させる作用や角膜保護作用を付与し、ひいては、目の乾きを軽減して、ドライアイを予防又は治療する作用を付与することができる。更に、本発明は、眼科用水性組成物に角膜保護作用を付与することにより、ひいてはアレルギー物質による眼表面のアレルギー症状を予防又は治療する作用、紫外線等による眼炎（雪目）等を予防又は治療する作用を、眼科用水性組成物に付与することができる。更に、本発明の眼科用水性組成物によれば、眼科用水性組成物に、日常的なアレルギー物質による眼表面の炎症を抑制若しくは軽減する作用を付与することができる。
　従って、本発明は、別の観点から、植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを眼科用水性組成物に配合し、水中油型エマルションにおけるエマルション粒子の平均粒子径を３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲に調整することを含む、眼科用水性組成物に涙液層を安定化させる作用を付与する方法、眼科用水性組成物に角膜保護作用を付与する方法、眼科用水性組成物にドライアイを予防若しくは治療する作用を付与する方法、眼科用組成物にアレルギー物質による眼表面のアレルギー症状を予防もしくは治療する作用を付与する方法、眼科用水性組成物に紫外線等による眼炎（雪目）等を予防もしくは治療する作用を付与する方法、又は眼科用水性組成物に眼表面の炎症を抑制若しくは軽減する作用を付与する方法を提供するものである。
　本発明は、更に、別の観点から、植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある、ドライアイを予防若しくは治療する作用、角膜保護作用、感染等による眼病を予防する作用、紫外線等による眼炎（雪目）等を予防もしくは治療する作用、又は眼表面の炎症を抑制若しくは軽減する作用を有する眼科用水性組成物を製造するための、植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドの使用を提供するものである。
　更に、本発明は、別の観点から、ドライアイを予防若しくは治療する作用、角膜保護作用、アレルギー物質による眼表面のアレルギー症状を予防もしくは治療する作用、紫外線等による眼炎（雪目）等を予防もしくは治療する作用、又は眼表面の炎症を抑制若しくは軽減する作用を有する眼科用水性組成物としての使用のための、植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある組成物を提供するものである。
　更に、本発明は、別の観点から、ドライアイを予防若しくは治療する作用、角膜保護作用、アレルギー物質による眼表面のアレルギー症状を予防もしくは治療する作用、紫外線等による眼炎（雪目）等を予防もしくは治療する作用、又は眼表面の炎症を抑制若しくは軽減する作用を有する眼科用水性組成物としての、植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある組成物の使用を提供するものである。
　尚、上記した各方法において、眼科用水性組成物に配合する各成分の種類や含有割合、その他に配合される成分の種類や含有割合、該組成物の製剤形態などは、前記した本発明の眼科用水性組成物と同様である。
　３．ドライアイの予防又は治療方法、角膜保護方法、眼表面のアレルギー症状を予防又は治療する方法、眼表面の炎症を抑制する方法等
　また、前述した通り、本発明の眼科用水性組成物を点眼剤、洗眼剤などとして用いて、点眼、洗眼等の方法で、該組成物を角膜に接触させることによって、涙液層を安定化させることができ、更に、角膜保護することができる。その結果、この方法によって、目の乾きを軽減して、ドライアイを予防又は治療することができる。更に、本発明の眼科用水性組成物によれば、角膜保護作用を有することにより、アレルギー物質による眼表面のアレルギー症状を予防もしくは治療することができ、紫外線等による眼炎（雪目）等を予防、抑制もしくは軽減することができる。更に、本発明の眼科用水性組成物によれば、日常的なアレルギー物質による眼表面の炎症を抑制もしくは軽減することができる。
　従って、本発明は、更に、別の観点から、植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある眼科用水性組成物を角膜に接触させることを含む、涙液層を安定化させる方法、角膜を保護する方法、ドライアイを予防若しくは治療する方法、眼表面のアレルギー症状を予防もしくは治療する方法、眼炎を予防若しくは治療する方法、又は眼表面の炎症を抑制若しくは軽減する方法を提供するものである。
　これらの方法においても、眼科用水性組成物に配合する各成分の種類や含有割合、その他に配合される成分の種類や含有割合、該組成物の製剤形態などは、前記した本発明の眼科用水性組成物と同様である。
　以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
　〔試験例１：涙液層破壊時間(NIBUT)の安定性試験〕
　NIBUTとは、非侵襲性涙液層破壊時間の略であり、ＢＵＴの中でも、染色剤等の負荷をかけずに、より自然の状態に近い方法で測定したＢＵＴである。
　1-1.製剤の調製：
下記表1に従い、実施例1～3、及び比較例1～4の点眼剤をホモミキサーおよび攪拌式乳化機を組み合わせて調製し、試験液とした。尚、表１の処方中、ゴマ油、ポリソルベート８０はそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用い、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は日本における医薬品添加物規格２００３適合品を用い、ポロクサマー407は日本における医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。
　1-2.粒子径の測定：
　調製後の各試験液について、エマルションの平均粒子径を測定した。平均粒子径の測定は、動的光散乱（光子相関法）による粒子径測定装置（FPAR-1000（大塚電子））を用いて行った。詳細な測定条件は以下の通りである。測定結果を表１に併記する。
　測定条件
　　温度 25℃
　　NDフィルター AUTO
　　プローブ 濃厚用
　　角度 160°
　　測定時間 180秒間
　　繰り返し回数 1回
　　ダストカット 10回（upper10%、lower100%）
　光量調整
　　ホモダイン光量最適 30000cps MAX 50000cps MIN 10000cps
　平均粒子径解析手法
　　キュムラント法解析
　溶媒条件
　　屈折率 1.3313
　尚、動的光散乱による粒子径測定では、試験液の粘度が測定結果に影響する可能性がある。本試験例における試験液の粘度付近では殆ど影響が無いと考えられるものの、より精密な測定結果を得るため、念のために粘度補正を行った。具体的には、音叉式粘度計（Viscometer SV-10（A&D））で試験液の粘度を測定し、その粘度測定値を粒子径測定時に入力し、結果解析の際にその補正を加えた上で結果を得た。
　1-3.NIBUTの測定：
　NIBUTの測定は、インターフェロメーターDR-1(興和株式会社）を用いて開瞼維持による涙液破綻までの時間を計測することで行った。本試験の被験者としてはNIBUTが10秒以下の者から28眼を選抜した。表1に記載の８種類の点眼剤から無作為に異なる2種類を選択し、被験者の左右眼に割りつけて、各点眼剤について３例（すなわち３眼）ずつ試験を行った。尚、点眼方法としては、各点眼薬につきそれぞれ1滴ずつ単回点眼を行った。点眼直後にNIBUTを計測し、下記式に基づいて点眼液による涙液安定性の改善効果を評価した。結果を図１に示す。
　涙液安定性の改善効果 (秒)=（点眼後のNIBUT）－（点眼前のNIBUT）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　上記表１及び図１から明らかなように、植物油、非イオン界面活性剤及びテルペノイドを含有し、エマルション粒子の平均粒子径が３０～３００ｎｍの範囲内にある実施例１～３の試験液を点眼することによって、涙液層の破壊時間（NIBUT）が延長され、涙液安定性の改善効果が認められた。これに対して、エマルション粒子の平均粒子径が３０～３００ｎｍの範囲外にある比較例２～４の試験液と、エマルション粒子の平均粒子径が３０～３００ｎｍの範囲内であるもののテルペノイドを含有しない比較例１の試験液を点眼した場合には、涙液安定性の改善効果が非常に少ないか、或いは、却って涙液安定性が低下した。
　〔試験例２：乾燥負荷からの角膜上皮細胞保護効果の評価試験〕
　2-1.製剤の調製：
　下記表２に従い、実施例4～９及び比較例5～8の点眼剤を常法により調製し、試験液とした。尚、表２の処方中、ゴマ油、ポリソルベート８０はそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用い、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポロクサマー407は日本における医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。
　2-2.粒子径の測定：
　試験例1と同様にしてエマルション粒子の平均粒子径を測定した。測定結果を表２に併記する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 　2-3. 乾燥負荷からの角膜上皮細胞保護効果の評価：
　角膜上皮細胞株 HCE-T（理化学研究所 バイオリソースセンター）を、96ウェルマイクロタイタープレート（コーニング）の1ウェルに対し1.0x105cell／ｍＬとなるよう播種し、37度、5%CO2、湿度90%の条件で72時間培養した。コンフルエントまで培養されていることを確認した後、培地を除去し、表2に記載の点眼剤（試験液）を、それぞれ異なるウェルに、1ウェルあたり50 マイクロリットルずつ添加し室温で1分間インキュベートした（サンプル処置群）。また、点眼剤の代わりに、細胞培養培地を1ウェルあたり50 マイクロリットルずつ添加したものを対照群(NT)とした。1分後、サンプル処置群からは各試験液を完全に除去し（NTには処置なし）、送風計を用いて送風計からの距離約50cm、0.4　m/sの送風条件にて2分間乾燥負荷を与えた。
　乾燥付加後に、生細胞検出試薬Cell Titer-Glo(Promega)を各ウェルに対して100 μＬずつ添加して、ルミノメーターGlomax(Promega)にて生細胞に反応して生成された発光値を測定した。実測値を基に、下記式を用いて対象群に対するサンプル処置群の細胞生存率を算出し、乾燥負荷からのサンプル処置による細胞保護効果を評価した。
細胞生存率(%)＝100×（各サンプル処置群の発光値）/（対照群の吸光度の発光値）
　以上の結果を図２に示す。上記表２及び図２から明らかなように、植物油、非イオン界面活性剤及びテルペノイドを含有し、エマルション粒子の平均粒子径が３０～３００ｎｍの範囲内にある実施例４～９の試験液で処理した細胞は細胞生存率が高く、実施例４～９の試験液は、乾燥負荷に対する細胞保護効果に優れたものであることが確認できた。
　〔試験例３：製剤の安定性試験〕
　上記試験例1及び２で調製し平均粒子径を測定した試験液のうち、実施例２、３及び４の各試験液と、比較例３及び６の各試験液について、15ｍＬPET製点眼容器に充填し、点眼剤とした。これらの点眼剤を50℃にて一定期間保存し、経時的な性状の変化を目視にて評価した。結果を下記表３に示す。
　尚、評価は以下の基準で行った。
４…製剤全体に透明性があり、均一である。
３…製剤全体に透明性が極僅かに低下し、又は全体の1割未満程度が分離している。
２…製剤全体に透明性が若干低下し、又は全体の1～3割程度が分離している。
１…製剤全体の透明性が明らかに低下し、又は全体の3割以上が分離している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 　上記表３から明らかな通り、実施例２、３及び４の各試験液は、50℃保存後も性状に目立った変化はなく、経時的に安定であった。これに対して粒子径が本発明の範囲外である比較例３の試験液は、経時的に不安定であった。またエマルション粒子の平均粒子径が３０～３００ｎｍの範囲内であるもののテルペノイドを含有しない比較例６の試験液は、経時的な安定性が実施例よりも劣る結果となった。
　〔試験例４：結膜上皮細胞におけるRANTESの産生抑制効果の評価〕
　好酸球等の遊走促進作用を有するサイトカインであるRANTES産生抑制効果を以下の方法で評価した。
　4-1.製剤の調製：
　下記表４に従い、実施例１０及び比較例９の点眼剤を常法により調製し、試験液とした。尚、表４の処方中、ゴマ油、ポリソルベート８０はそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用い、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー407は日本における医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。
　4-2.粒子径の測定：
　試験例1と同様にしてエマルション粒子の平均粒子径を測定した。測定結果を表４に併記する。
　4-3．結膜上皮細胞におけるRANTES産生抑制効果の評価：
　10% (v/v)ウシ胎児血清を添加したMedium199（インビトロジェン）を培養培地として用い、ヒト由来結膜上皮細胞株 1-5c-4（ATCC）を、96ウェルマイクロプレート（コーニング）の1ウェルに対し1.0x105個／200 μLとなるよう播種し、37度、5% CO2の条件で24時間培養した。
　96ウェルマイクロプレートのウェルから培地を吸引除去して、下記表４に記載の点眼剤を60μL、培養培地を140μL添加し、37度、5%CO2の条件で1時間培養した。
　続いて、培養培地を用いてRecombinant Human TNF-α（R&D Systems）を1 μg/mLの濃度に調製したものを2 μLずつウェルに添加し、37度、5% CO2の条件で24時間培養した。細胞培養上清を新しい96ウェルマイクロプレートに回収し、次の操作まで－80℃にて冷凍保存した。
　CCL5/RANTES Quantikine（R&D Systems）を準備し、冷凍保存した細胞培養上清を室温にて解凍し、キットに付属の使用説明書に従って細胞培養上清中のRANTES濃度をELISA法により定量した。その際、吸光度の測定には、測定波長を450 nm、補正波長を540 nmに設定したマイクロプレートリーダー装置（モレキュラーデバイス社製 VersaMax）を用いた（装置内温度20～25℃）。結果を図３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 　上記表４及び図３から明らかなように、植物油、非イオン界面活性剤及びテルペノイドを含有し、エマルション粒子の平均粒子径が30～300 nmの範囲内にある実施例１０の試験液で処理した細胞は、比較例９の試験液で処理した細胞と比較して、有意なRANTES産生抑制効果を示した（n=3、p<0.001、Dunnett検定による）。この結果から、実施例１０の試験液は、アレルギー物質による眼表面の炎症を抑制する作用を有すると判断できる。
　〔試験例５：抗酸化能の評価〕
　5-1.製剤の調製：
　下記表５に従い、実施例１０、１１及び比較例9の点眼剤を常法により調製し、試験液とした。尚、表５の処方中、ゴマ油はそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用い、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー407は日本における医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。
　5-2.粒子径の測定：
　試験例1と同様にしてエマルション粒子の平均粒子径を測定した。測定結果を表５に併記する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 　5-3．抗酸化能の評価
　PAO抗酸化能測定キット（日研ザイル（株）日本老化制御研究所）を用い、キットに付属の使用説明書に従って表５に記載の試験液の抗酸化能を測定し、Cu還元力として算出した。その際、吸光度の測定には、測定波長を490 nmに設定したマイクロプレートリーダー装置（モレキュラーデバイス社製 VersaMax）を用いた（装置内温度20～25℃）。
　結果を図４に示す。上記表５及び図４から明らかなように、植物油、非イオン界面活性剤及びテルペノイドを含有し、エマルション粒子の平均粒子径が30～300 nmの範囲内にある実施例１０及び実施例１１の試験液は、比較例９の試験液と比較して、有意に抗酸化能が高いことを確認できた（n=2、p<0.001、Tukey-kramer検定による）。
また、実施例１０と実施例１１の結果を比較すると、ポロクサマーを含む実施例１０の試験液の抗酸化能がより高い傾向であった。
　〔製剤例〕
　下記表６に記載の処方で、眼科用水性組成物（処方例１～１０）を調製した。エマルションの平均粒子径の測定は、試験例1と同様の方法で行った。表６の処方中、ゴマ油、ポリソルベート８０はそれぞれ第十五改正日本薬局方適合品を用い、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー407は日本における医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。塩酸及び水酸化ナトリウムはｐＨ調整に用い、眼科用水性組成物が表６に記載のｐＨとなるように加えた。精製水は眼科用水性組成物の全量が１００ｍＬとなるよう加えた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008

Claims (5)

  1. 植物油、非イオン界面活性剤、及びテルペノイドを含む水中油型エマルションからなり、エマルション粒子の平均粒子径が３０ｎｍ～３００ｎｍの範囲内にある眼科用水性組成物。
  2. 植物油が、ゴマ油である請求項１に記載の組成物。
  3. 非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、及びポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーからなる群から選ばれた少なくとも一種である請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとその他の非イオン界面活性剤とからなるものである請求項１～３のいずれかに記載の組成物。
  5. テルペノイドが、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール及びゲラニオールからなる群から選ばれた少なくとも一種である請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015509494A (ja) * 2012-02-23 2015-03-30 サンテン・エス・エー・エス ホウ酸を含む自己防腐油分散体
US20170027880A1 (en) * 2013-11-29 2017-02-02 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous Composition for Ophthalmological Use or Otolaryngological Use
WO2018194119A1 (ja) * 2017-04-21 2018-10-25 ライオン株式会社 眼科用組成物
JPWO2018105678A1 (ja) * 2016-12-08 2019-10-24 ライオン株式会社 眼科用組成物
JP2019214525A (ja) * 2018-06-12 2019-12-19 ライオン株式会社 水性眼科用組成物
JP2022548221A (ja) * 2019-09-09 2022-11-17 テジュン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド シクロスポリンおよびメントール含有ナノエマルジョン点眼組成物およびその製造方法

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013008714A1 (ja) * 2011-07-08 2013-01-17 ロート製薬株式会社 眼科用水性組成物
US20160354307A1 (en) * 2014-05-19 2016-12-08 Carl Hilliard Antimicrobial composition and methods of use
CN113244291A (zh) * 2016-08-19 2021-08-13 阿克里维斯塔有限责任公司 诊断和治疗干眼综合症的方法以及用于治疗人眼的组合物
CN111295169A (zh) 2017-08-18 2020-06-16 阿克里维斯塔有限责任公司 诊断和治疗干眼综合症的方法和用于治疗人类眼睛的组合物
CA3116889A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Topikos Pharmaceuticals, Inc. Organosilanes for the treatment of infections
CN114245737A (zh) 2019-06-11 2022-03-25 司斐股份有限公司 微乳剂组合物
AU2020365197A1 (en) 2019-10-18 2022-06-02 Topikos Scientific, Inc. Antimicrobial organosilanes
EP3919047A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-08 AZAD Pharma AG Microemulsion for the treatment of dry eye syndrome
US20230350228A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 Coopervision International Limited Contact lens

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000273061A (ja) * 1999-03-19 2000-10-03 Senju Pharmaceut Co Ltd テルペノイドエマルション
WO2005025539A1 (ja) * 2003-09-10 2005-03-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. コンタクトレンズ用眼科用組成物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003063980A (ja) * 2001-08-28 2003-03-05 Noevir Co Ltd Ｒａｎｔｅｓ産生阻害剤
JP5748385B2 (ja) * 2006-01-13 2015-07-15 大正製薬株式会社 Ｏ／ｗ型エマルション水性点眼剤
US20100303915A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-02 Abbott Medical Optics Inc. Therapeutic opthalmic emulsions
WO2013008714A1 (ja) * 2011-07-08 2013-01-17 ロート製薬株式会社 眼科用水性組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000273061A (ja) * 1999-03-19 2000-10-03 Senju Pharmaceut Co Ltd テルペノイドエマルション
WO2005025539A1 (ja) * 2003-09-10 2005-03-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. コンタクトレンズ用眼科用組成物

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015509494A (ja) * 2012-02-23 2015-03-30 サンテン・エス・エー・エス ホウ酸を含む自己防腐油分散体
JP2018039828A (ja) * 2012-02-23 2018-03-15 サンテン・エス・エー・エス 自己防腐組成物、自己防腐組成物の製造プロセス、及び自己防腐組成物中へのホウ酸の使用
US20170027880A1 (en) * 2013-11-29 2017-02-02 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous Composition for Ophthalmological Use or Otolaryngological Use
JPWO2018105678A1 (ja) * 2016-12-08 2019-10-24 ライオン株式会社 眼科用組成物
JP7047768B2 (ja) 2016-12-08 2022-04-05 ライオン株式会社 眼科用組成物
WO2018194119A1 (ja) * 2017-04-21 2018-10-25 ライオン株式会社 眼科用組成物
JPWO2018194119A1 (ja) * 2017-04-21 2020-02-27 ライオン株式会社 眼科用組成物
JP7192766B2 (ja) 2017-04-21 2022-12-20 ライオン株式会社 眼科用組成物及びその製造方法
JP2019214525A (ja) * 2018-06-12 2019-12-19 ライオン株式会社 水性眼科用組成物
JP7139703B2 (ja) 2018-06-12 2022-09-21 ライオン株式会社 水性眼科用組成物
JP2022548221A (ja) * 2019-09-09 2022-11-17 テジュン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド シクロスポリンおよびメントール含有ナノエマルジョン点眼組成物およびその製造方法

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