WO2013076339A1

WO2013076339A1 - Composiciones y preparaciones combinadas para el tratamiento de la fibromialgia

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Publication number: WO2013076339A1
Application number: PCT/ES2012/070816
Authority: WO
Inventors: Manuel CORTIÑAS SÁENZ; María Isabel CARRICONDO MARTÍNEZ; Inmaculada ALFÉREZ GARCÍA
Original assignee: Servicio Andaluz de Salud
Current assignee: Servicio Andaluz de Salud
Priority date: 2011-11-22
Filing date: 2012-11-22
Publication date: 2013-05-30
Anticipated expiration: 2014-05-22

Abstract

Composición farmacéutica,preparación combinada o forma farmacéutica que comprende un análogo del ácido γ-aminobutírico y ketamina, para su uso en la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento del dolor crónico, y de la fibromialgia.

Description

COMPOSICIONES Y PREPARACIONES COMBINADAS PARA EL TRATAMIENTO

DE LA FIBROMIALGIA.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la Medicina y la Farmacia, y se refiere a una composición y/o una preparación combinada que comprende análogos del ácido γ-aminobutírico y arilcicloalquilaminas, estructuralmente relacionadas con las ciclidinas, como la eticiclidina, fenciclidina, roliciclidina and tenociclidina, para el tratamiento del dolor crónico. Particularmente, se refiere a las composiciones que comprenden pregabalina y ketamina, y a las preparaciones combinadas de pregabalina y ketamina, para el tratamiento del dolor, y particularmente, para el tratamiento de la fibriomialgia.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR La gestión del dolor, y en particular del dolor crónico, es com plejo y frecuentemente, no tiene el éxito deseado. La primera línea de tratamiento, frecuentemente incluye la administración de agonistas μ-opioides, como por ejemplo, narcóticos como la morfina (Anderson and Brill, 1992, Semin. Anesth. 11 :158-171). Sin embargo, frecuentemente se desarrolla una rápida tolerancia y resistencia a los narcóticos, lo que hace a esto agentes inefectivos (Abram, 1993, Reg. Anesth. 18(SUPPL):406-413). Antagonistas no competitivos de los receptores N-metil-D- aspartato (NMDA), incluyendo la ketamina, interfieren con el desarrollo a la tolerancia a los efectos analgésicos de la morfina, posiblemente a través del bloqueo de los receptores NMDA.

A menudo, la gestión del dolor involucra la administración de una plétora de drogas, tales como narcóticos (agonistas y antagonistas opiáceos), butorfanoles, benzodiacepinas, estimuladores de GABA, barbitúricos, o análogos de barbitúricos. La fibromialgia (FM) es un síndrome de dolor para el que no existe tratamiento farmacológico fiable. Sigue siendo considerado generalmente como una condición de dolor refractario con una baja tasa de respuesta a la terapia convencional farmacológica. Los estudios clínicos recientes sugieren que el N-metil-D-aspartato (NMDA) podría desempeñar un papel en la patogénesis de este trastorno. El receptor NMDA se construye de diferentes subunidades (RN1 , NR2A-D y NR3A-C), que se pueden combinar de diferentes maneras (NR1 en combinación con 2A-D o 3A-C). Las combinaciones de diferentes subtipos se sabe que tienen distintas características biofísicas y farmacológicas, que pueden influir en la unión de antagonistas de los receptores NMDA (Paoletti & Neyton, 2007. Curr Opin Pharmacol 7:39-47). Antagonistas del receptor NMDA, se mostró a reducir el dolor en la FM (Graven- Nielsen et al., 2000. Pain 85:483^191).

La fibromialgia puede ser difícil de tratar y se suele tener mejores resultados si el tratamiento es manejado por médicos de varias disciplinas familiarizados con esta co nd i ci ón y s u tratam i e nto , u n a a proxi m aci ó n d en o m i n ada trata m i ento multidisciplinario.

Los medicamentos antiinflamatorios que se utilizan para tratar muchas afecciones reumáticas no son útiles para las personas con fibromialgia, ya que una característica de la misma es que no existen patologías en los músculos pese a sentir dolor el paciente. Sin embargo, se ha reportado que dosis moderadas de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) o de analgésicos pueden aliviar parte del dolor aunque no se ha evaluado la extensión del efecto placebo en estos casos, probablemente importante al tratarse de pacientes con una larga trayectoria de contactos con el sistema de salud.

La mayoría de los médicos rechaza recetar calmantes de tipo narcótico ni tranquilizantes, excepto en los casos más severos de fibromialgia. En dosis más bajas que las recetadas para tratar la depresión profunda, los antidepresivos parecen aliviar el dolor en las personas con fibromialgia y aumentar, de esta manera, las posibilidades de lograr una noche de descanso. Aunque muchas personas duermen mejor y se sienten más cómodas al tomar antidepresivos, la mejoría observada varía ampliamente de una persona a otra (lo cual plantea de nuevo la posibilidad de que el efecto placebo esté desempeñando un papel importante). Estos medicamentos pueden tener efectos secundarios tales como somnolencia diurna, estreñimiento, sequedad de la boca y aumento del apetito lo que, a su vez, puede generar trastornos nutricionales.

Recientemente se han realizado estudios para la utilización con éxito de anticonvulsivos o antiepilépticos; la pregabalina (Lyrica)® y la gabapentina (Neurotin)® se emplean con éxito en el tratamiento del dolor agudo en enfermedades neurológicas como el síndrome de Guillain-Barré, las polineuropatías periféricas y la esclerosis múltiple, así como la fibromialgia. Recientemente se ha publicado una revisión de la Cochrane que concluye que la Gabapentina reduce el dolor en un tercio de los pacientes con dolor neuropático. Estos medicamentos no provocan efectos secundarios adversos sobre el sistema digestivo (estómago, intestino e hígado). Su principal efecto secundario es el aumento de peso, que a su vez favorece una mayor fatiga y dolores en ciertos puntos como rodillas, tobillos, espalda, etc. Sin embargo, existen opiniones controvertidas sobre la utilidad de los análogos del ácido γ-aminobutírico. Así, una revisión Cochrane sobre el uso gabapentina en dolor neuropático crónico (Wiffen et al., 2010. Cochrane Datábase Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD001 133), concluía que no hay evidencia de que los anticonvulsivantes sean efectivos para el dolor agudo, y que en los síndromes de dolor crónico que no sea la neuralgia del trigémino, el uso de anticonvulsivantes debe aplazarse hasta que otras intervenciones hayan sido revisadas, y que las pruebas sugieren que su efecto no es superior a la carbamazepina. Sin embargo, recientemente (Moore et al., 2011. Cochrane Datábase Syst Rev. 201 1 Mar 16;3:CD007938), concluye que la gabapentina alivia el dolor en cerca de un tercio de las personas con dolor neuropático. Los efectos adversos son frecuentes, pero en su mayoría son tolerables.

La ketamina o (f?S)-2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexan-1-ona, es un anestésico disociativo y su principal mecanismo de acción se considera que es a través del antagonismo de los receptores NMDA. Tiene propiedades analgésicas (Domino et al., 1965, Clin. Pharmacol. Ther. 6:279). La analgesia puede conseguirse mediante dosis subanestésicas de ketamina (Bovill, 1971 , Br. J. Anaesth. 43:496; Sadove et al., 1971 , Anesth. Analg. 50:452-457). Durante muchos años se ha utilizado en el tratamiento del dolor crónico, pero no se encuentra completamente insertada en el tratamiento del dolor, tal vez debido a sus cualidades adictivas y su potencial psicomimético y la falta de ensayos clínicos controlados. Desde una perspectiva de dolor, el papel principal de la ketamina en dosis bajas es como un agente anti- hiperalgesia, alodinia o anti-protección de la tolerancia. Varios grupos han informado de los efectos prolongados de analgésicos en el dolor después de la administración de ketamina por vía oral, nasal, tópica o intravenosa y la dosis única versus la administración de varios días o más días continuos. La ketamina se sabe que se unen también los subtipos NMDA 2A a 2D y por lo tanto puede tener un efecto más favorable en una enfermedad tan heterogénea como el dolor neuropático, en comparación con los antagonistas del receptor NMDA, con más selectividad discriminatoria subtipo NMDA, y su hijo en nuestro estudio, 52,94% de los casos fueron clasificados como respondedores a la ketamina intravenosa. Además, la ketamina es una gran afinidad antagonista del receptor NMDA, lo que a largo plazo de bloqueo de los receptores y la fuerte inhibición de la hiperexcitabilidad neuronal que ocurre en el dolor neuropático. Una desventaja de este indiscriminado y propiedad de enlace fuerte, sin embargo, es la proporción más alta de efectos secundarios debido a la unión de los antagonistas de las estructuras neuronales que no participan en el dolor.

Sin embargo, hasta el momento no se ha descrito un tratamiento efectivo para la fibromialgia, y los fármacos actualmente empleados presentan efectos secundarios, fundamentalmente a nivel gástrico, cuando se administran de forma oral, o el daño que produce la inyección, cuando se trata de una administración intravenosa.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona una composición y una terapia combinada de ketamina y pregabalina, que disminuye los efectos secundarios asociados a otros cócteles de fármacos empleados en el tratamiento del dolor, y que es útil en el tratamiento de la fibromialgia.

Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende, como componentes: a) una base o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables donde la base libre tiene la fórmula (I)

Donde R1 se selecciona de la lista que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, metil, metoxi e hidroxi, y R es un radical alquilo de uno o dos átomo de carbono, y

b) un análogo del ácido γ-aminobutírico.

En una realización preferida de este aspecto de la invención, R1 es cloro, y R es un alquilo de un átomo de carbono. En otra una realización preferida de este aspecto de la invención, la base libre es (f?S)-2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexan- 1-ona, también llamada ketamina.

Tal y como se entiende en esta memoria, la ketamina, de nombre IUPAC {RS)- 2-(2-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexan-1-ona, número CAS 6740-88-1 , y fórmula (II):

fórmula (II) o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones

En otra realización preferida, el análogo del ácido γ-aminobutírico se selecciona de la lista que comprende pregabalina, gabapentina, vigabatrina, o cualquiera de sus combinaciones. En una realización particular, el análogo del ácido γ-aminobutírico es la pregabalina o ácido (S)-3- (aminometil)-5-metilhexanoico, de fórmula (III):

fórmula (III) o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones

En una realización preferida de este aspecto, la composición es una composición farmacéutica. En otra realización más preferida, la composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización preferida, la composición además comprende otro principio activo.

PREPARACIÓN COMBINADA DE LA INVENCIÓN Otro aspecto de la invención se refiere a una preparación combinada que comprende:

a) una base libre o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde la base libre tiene la fórmula (I)

donde R1 se selecciona de la lista que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, metil, metoxi e hidroxi, y R es un radical alquilo de uno o dos átomos de carbono, y

b) un análogo del ácido γ-aminobutírico

En otra realización preferida, el análogo del ácido γ-aminobutírico se selecciona de entre pregabalina, gabapentina, vigabatrina, o sus combinaciones. En una realización particular, el análogo del ácido γ-aminobutírico es la pregabalina o ácido (S)-3- (aminometil)-5-metilhexanoico.

FORMA FARMACÉUTICA DE LA INVENCIÓN

Otro aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende la composición de la invención, cualquiera de los componentes a) o b) de la preparación combinada de la invención, o simultáneamente, los componentes a) y b) de la invención,

En otra realización preferida de la invención, la composición farmacéutica o cualquiera de los componentes a) o b) de la preparación combinada de la invención, o ambos, se formula como una solución intravenosa o como una solución oral. Otro aspecto de la invención se refiere a una solución intravenosa que comprende ketamina en una concentración de 0,20 a 0,40 mg/Kg del paciente, y más preferiblemente, de 0,25 a 0,35 mg/Kg del paciente.

Otro aspecto de la invención se refiere a una solución oral que comprende ketamina en una concentración de 0,4 a 1 , 10 mg/Kg del paciente, y más preferiblemente, de 0, 5 a 1 ,0 mg/Kg del paciente. Más preferiblemente, la solución oral se formula con Ora-Sweet.

Se ha observado que la administración de ketamina como solución oral puede provocar trastornos gástricos. Sin embargo, la formulación con Ora-Sweet permite evitar estos problemas

Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere a una solución oral, que comprende jarabe simple y Ora-Sweet, y donde la ketamina se encuentra en una concentración de entre 8 y 12 mg/ml, y más preferiblemente en una concentración de 10 mg/ml.

Para ello se emplea ketamina 1 gr + 40 mi jarabe simple con conservante + 60 mi Ora-Sweet (concentración final de ketamina 10 mg/ mi).

USOS DE LAS COMPOSICIONES. PREPARACIONES COMBINADAS Y FORMAS FARMACÉUTICAS DE LA INVENCIÓN Otro aspecto de la invención se refiere al uso de la composición o de la preparación combinada o de la forma farmacéutica de la invención, en la elaboración de un medicamento, o alternativamente, a la composición o a la preparación combinada o a la forma farmacéutica de la invención, para su uso como medicamento. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de la composición o de la preparación combinada o de la forma farmacéutica de la invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor, o alternativamente, a la composición o a la preparación combinada o a la forma farmacéutica de la invención, para su uso en el tratamiento del dolor. En una realización preferida, el dolor es crónico.

El dolor crónico es el dolor que dura más de seis meses. Puede clasificarse en dolor no maligno y maligno.

I- Dolor crónico no maligno

Es aq uel q ue s ufre u na persona cuya patol og ía no co m prom ete la supervivencia a corto o medio plazo. Se puede clasificar en:

a) Reumatoideo.

b) Neuropático. Suele ser secundario a la lesión aguda; sus características más importantes son la localización en el territorio de uno o más nervios, la sensación de quemazón o picor y suele acompañarse de parestesias no dolorosas, hiperalgesia y alodinia.

c) Vascular. Relacionado con una alteración del flujo sanguíneo por patología obstructiva o vaso espástica.

d) Traumatológico. Su origen es mecánico. e) Trastorno por dolor, una enfermedad psiquiátrica.

II- El dolor crónico maligno

Es frecuente en tumores y metástasis óseas. Puede ser debido al proceso maligno, la terapia antineoplásica o a otras causas:

a) Dolor causado por el tumor. Se debe a infiltración o compresión sobre determinadas estructuras (huesos, plexos, raíces, nervios periféricos, visceras).

b) Dolor causado como resultado de la terapia (postcirugía, postquimioterapia, postradioterapia).

c) Dolor no relacionado con el cáncer.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de la composición o de la preparación combinada o de la forma farmacéutica de la invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la fibromialgia, o alternativamente, a la composición o a la preparación combinada o a la forma farmacéutica de la invención, para su uso en el tratamiento de la fibromialgia.

Como se emplea aquí, el término "principio activo", "substancia activa", "substancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" ó "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto.

Debe enfatizarse que el término "preparación combinada" o también denominada "yuxtaposición", en esta memoria, significa que los componentes de la preparación combinada no necesitan encontrarse presentes como unión, por ejemplo en una composición verdadera, para poder encontrarse disponibles para su aplicación combinada, separada o secuencial. De esta manera, la expresión "yuxtapuesta" implica que no resulta necesariamente una combinación verdadera, a la vista de la separación física de los componentes. Otro aspecto de la invención se refiere a la preparación combinada de pregabalina y ketamina de la invención para su uso por separado, simultáneo o secuencial como medicamento, o al uso por separado, simultáneo o secuencial de la preparación combinada de la invención, que comprende pregabalina y ketamina, en la elaboración de un medicamento.

Otro aspecto de la invención se refiere a la preparación combinada de la invención, que comprende pregabalina y ketamina, para su uso por separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento de la fibromialgia, o alternativamente, al uso por separado, simultáneo o secuencial de la preparación combinada de la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la fibromialgia.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método de tratamiento del dolor caracterizado por la administración a un sujeto que padezca dicha patología de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición o de la preparación combinada o de la forma farmacéutica, según se describe a lo largo de la presente invención. En una realización preferida el dolor es crónico.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento de la fibromialgia caracterizado por la administración a un sujeto que padezca dicha patología de una cantidad terapéuticamente efectiva, de la composición o de la preparación combinada o de la forma farmacéutica, según se describe en la presente invención. En una realización preferida de los métodos de tratamiento del dolor y de la fibromialgia, éstos se caracterizan por que la composición o la preparación combinada o la forma farmacéutica pueden administrarse al sujeto que padece dichas patologías, mediante cualquiera de las siguientes vías: intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intracecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal o dérmica. En una realización preferida, las vías de administración son, preferentemente, la vía intravenosa y la vía oral.

Tanto las composiciones de la presente invención, así como la preparación combinada o las formas farmacéuticas de la invención, pueden formularse para su administración a un animal, y más preferiblemente a un mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas conocidas en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en disolución acuosa estéril o en fluidos biológicos, tal como suero. Las disoluciones acuosas pueden estar tamponadas o no tamponadas y tienen componentes activos o inactivos adicionales. Los componentes adicionales incluyen sales para modular la fuerza iónica, conservantes incluyendo, pero sin limitarse a, agentes antimicrobianos, antioxidantes, quelantes, y similares, y nutrientes incluyendo glucosa, dextrosa, vitaminas y minerales. Alternativamente, las composiciones pueden prepararse para su administración en forma sólida. Las composiciones pueden combinarse con varios vehículos o excipientes inertes, incluyendo pero sin limitarse a; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto, o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa; agentes dispersantes tales como ácido algínico o almidón de maíz; lubricantes tales como estearato de magnesio, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes tales como menta o salicilato de metilo.

Tales composiciones o preparaciones combinadas y/o sus formulaciones pueden administrarse a un animal, incluyendo un mamífero y, por tanto, al hombre, en una variedad de formas, incluyendo, pero sin limitarse a, intraperitoneal, intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intracecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal o dérmico.

La dosificación para obtener una cantidad terapéuticamente efectiva depende de una variedad de factores, como por ejemplo, la edad, peso, sexo, tolerancia,... del mamífero. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de que comprende pregabalina y ketamina, profármacos, derivados o análogos de la pregabalina y la ketamina que produzcan el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de dichos profármacos, derivados o análogos y el efecto terapéutico a conseguir. Los "adyuvantes" y "vehículos farmacéuticamente aceptables" que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los vehículos conocidos por los técnicos en la materia.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. EJEMPLOS

A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores. Estudio prospectivo

Realizado en una Unidad de Dolor Crónico del hospital público Torrecárdenas durante los años 2008-2012. Los criterios de inclusión fueron aquellos pacientes remitidos por el Servicio de Reumatología con diagnóstico de fibromialgia por los criterios de la American College of Rheumatology classification (Paoletti & Neyton 2007. Curr Opin Pharmacol 7:39-47,)y con una mala respuesta consistente en un score de al menos 40 mm de los 100 mm de la escala visual analógica (EVA) tras diversas terapias cognitivo-conductuales y tratamiento farmacológico (antidepresivos, anticomiciales, antiinflamatorios y opiáceos) a dosis elevadas y una edad superior a 18 años. Todos los pacientes presentaban hemograma, bioquímica, velocidad de sedimentación globular (VSG), enzi mas m usculares, función tiroidea, factor reumatoide y anticuerpos antinucleares dentro de los límites de la normalidad. Los criterios de exclusión fueron la ausencia de consentimiento informado, presencia de cardiopatía isquémica, trastornos del ritmo, hipertensión arterial no controlada, epilepsia, glaucoma, tirotoxicosis, trastornos psiquiátricos y psicomiméticos (exceptuando cuadros de ansiedad y depresión), insuficiencia renal o hepática, historia de alcoholismo o abuso de cualquier sustancia estupefaciente y alergia conocida a ketamina.

Tras firmar consentimiento informado, se canalizó vía periférica y se realizó monitorización de tensión arterial incruenta y electrocardiograma durante todo el procedimiento. Se administro 0,3 mg/kg de ketamina en 100 mi de suero salino fisiológico (SSF) 0,9% en un espacio de tiempo de 90 minutos durante cinco días consecutivos. No se administro medicación tipo benzodiacepinas previo a la infusión. En aquellos pacientes con respuesta positiva a la infusión intravenosa de ketamina, se realizaron las posteriores sesiones con jarabe de clorhidrato de ketamina a dosis de

0.5-1 mg/kg.

Se recogieron las variables demográficas de edad, sexo, medicación específica para este trastorno y la comorbilidad asociada. Se evaluó el dolor mediante la EVA y disminución del consumo de fármacos tras finalizar la técnica, y posteriormente a los

1 , 3 y 6 meses, así como la calidad del sueño, estado de ánimo, y el tiempo en meses de persistencia de la mejoría clínica. El sueño se evaluó mediante la escala MOS- Sleep, que incluye un cuestionario con 12 ítems sobre la calidad del sueño. En las diferentes entrevistas se evaluó la calidad del sueño con una escala con 1 1 puntos, que abarca desde 0 (mejor sueño posible) hasta 1 1 (peor sueño posible). El estado de ánimo es estimado por la escala Hospital Anxiety and Depression que consta de 14 ítems para evaluar la presencia y severidad de ansiedad y depresión. Se recogieron la aparición de los diversos efectos adversos. Respecto al dolor y calidad del sueño se considero buena respuesta al tratamiento a una disminución de los valores básales superior al 50 %, respuesta parcial a una reducción entre 30-50 %, y los demás casos se consideraron como no respondedores. Se realizó una entrevista del grado de satisfacción al finalizar el tratamiento (Muy satisfecho, moderadamente satisfecho y no satisfecho).

El objetivo primario del estudio fue demostrar la efectividad del clorhidrato de ketamina en los cuadros de fibromialgia resistente a tratamiento convencional. Los objetivos secundarios fueron conocer los posibles factores pronósticos para el éxito de este tratamiento. En la recogida y análisis de la información se tuvieron en cuenta las indicaciones de discreción y respeto a la intimidad de los pacientes según Normativa de la Comisión de Ética del hospital. Se obtuvo la aprobación formal por la Comisión de Ética del hospital y se verificó la ley orgánica de protección de datos médicos. Se realizo un análisis descriptivo y bivariante con las pruebas de la t de Student (variables cuantitativas) o χ2 (variables cualitativas). Se empleo el test de ANOVA con la corrección de Bonferroni o Scheffe si los tamaños muéstrales de los diferentes estratos eran diferentes para las comparaciones múltiples. Los valores de p<0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. Los datos fueron procesados usando el programa Stata reléase 7 (Stata Corp., Collage Station, EEUU). Resultados.

Un total de 148 pacientes son incluidos en el estudio, excluyéndose trece pacientes por no realizar los diferentes cuestionarios. En total se realizaron 768 sesiones de ketamina. La edad media de la cohorte fue de 57, 15 ± 6,24 años, con un claro predominio del sexo femenino (98%). El tiempo medio desde el diagnóstico de FBM hasta el inicio del tratamiento fue de 4,2 ± 4 años, sin hallar diferencias estadísticamente significativas entre el éxito del tratamiento y el tiempo transcurrido desde el diagnóstico por el Servicio de Reumatología. (p=0,46). Por el diseño del trabajo, los pacientes presentaban un alto nivel de dolor, con una EVA basal media de 7,56 ± 1 ,05. El índice MOS-Sleep basal fue de 6,31 ± 1 ,45. Un 87% presentaban un nivel elevado de ansiedad, mientras que un 62% estaban diagnosticados de cuadros depresivos. Un 75% de los casos recibían tratamiento en el segundo escalón de la OMS, con una dosis media de tramadol de 232,26 ±110,94 mg/día, el resto de los pacientes recibían medicación tipo opiáceos mayores, principalmente fentanilo transdérmico a dosis de 98,5 ± 63,3 μg/hora. Otros fármacos empleados frecuentemente fueron paracetamol, ibuprofeno, pregabalina, amitriptilina, venlafaxina y duloxetina.

Todos los pacientes respondedores a ketamina intravenosa, lo fueron posteriormente a jarabe de clorhidrato de ketamina oral, 105 casos a dosis de 0,5 mg/kg y el resto a dosis de 1 mg/kg vía oral durante cinco días consecutivos.

Respecto al dolor referido mediante la escala EVA, un 55% se catalogaron como respondedores a ketamina intravenosa, un 15% como respondedores parciales y un 30% como no respondedores. Respecto a la calidad del sueño, fueron respondedores, respondedores parciales y no respondedores un 42%, 30% y 28%, de forma respectiva. El tiempo medio de inicio de la mejoría relatada por los pacientes fue de 7,87 ± 2,45 días (rango 1-18 días) desde la primera sesión en la unidad.

No hallamos diferencias estadísticamente significativas al éxito de la terapia en relación a las variables edad, sexo, comorbilidad asociada, presencia de distimias, tratamiento con AINEs, escalón analgésico de la OMS, dolor, calidad del sueño y fatiga basal (En las tablas 1 y 2 se muestran los datos para una n=34). La presencia de efectos adversos tipo mareo y estado confusional durante las diferentes sesiones y la administración de pregabalina son las única variable que se relaciona con el éxito del tratamiento en la esfera del dolor (p = 0,025 y p = 0,023) de forma respectiva. En la Tabla 3 se exponen el análisis de regresión logística para las diversas medicaciones en pacientes de la cohorte de FBM. En la Tabla 4 se exponen los diversos factores asociados a una buena respuesta a la infusión con clorhidrato de ketamina. Un 47 % de los pacientes no presentaron efectos adversos durante las 5 sesiones de tratamiento. El principal efecto adverso acontecido fueron estados confusionales y mareos de carácter leve en un tercio de la muestra, en menor proporción se describen en un 13% elevación de cifras tensionales, y un caso de moderado deterioro de la función renal. En una sola ocasión hubo que suspender el tratamiento por taquiarritmia sinusal, episodio que se resolvió tras cese de la perfusión de ketamina. El grado de satisfacción al protocolo con bajas dosis de ketamina fue de un 91 ,45% como muy satisfecho.

En un subgrupo de 34 pacientes, el alivio del dolor obtenido mediante el uso de la perfusión a baja dosis de ketamina como adyuvante a la pregabalina oral, por 5 días fue superior a la pregabalina. La respuesta a bajas dosis de ketamina intravenosa está influenciada por la administración crónica de pregabalina en dosis superiores a 150 mg al día. Además, el efecto analgésico de la infusión de ketamina se mantuvo durante 2 meses después de la terminación de infusión. Esta mejora podría sugerir que la continuación del tratamiento o tratamientos repetidos cada 2 o 3 meses puede producir una respuesta más satisfactoria.

El tratamiento con pregabalina con dosis bajas de ketamina produce una mejoría en la respuesta a la reducción del dolor que se refleja el análisis de regresión múltiple (ASR 6,71 , IC 95% 2,92-22,98; p 0,01), y es dosis dependiente.

Tabla 3. ASOCIACIÓN MULTIVARIANTE DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO BASAL A LA RESPUESTA POSITIVA A KETAMI NA INTRAVENOSA.

Odds

IC 95% z P

Variables. Ratio >z.

^■ Fármacos tipo Ligando alfa 1 ,598-

6,712. 2,601 .

2d (canales de calcio). 28,176.

0,009.

0,023- Fármacos Tricíclicos. 0,228. 1 ,261 .

2,266. 0,207.

0,197- IRSN Duales. 1 ,292. 0,267.

8,474. 0,789.

0,963- Opiáceos. 0,985. 1 ,277.

1 ,007. 0,202.

Log likelihood = -16.78363.

LR ch¡2 (4) = 13.45. Prob > ch¡2 = 0.0093.

Fármacos tipo Ligando alfa 2d: Tratamiento con pregabalina.

Fármacos Tricíclicos: Tratamiento con amitriptilina, doxepin, nortriptilina, maprotilina. IRSN Duales: Tratamiento con venlafaxina, duloxetina, minalcipran.

Opiáceos: Tratamiento con Tramadol o fentanilo.

Tabla 4. Variables ajustadas mediante análisis de regresión logística para modelo de predicción del éxito al tratamiento con ketamina intravenosa en fibromialgia resistente a tratamiento médico convencional.

-2 log de verosimilitud 32,565.

R cuadrado de Cox y Snell 0,346.

R cuadrado de Nagelkerke 0,462.

Prueba de Hosmer y Lemeshow 0, 103.

Log Likelihood: 16,92.

LR chi 2 (6) = 10, 572. Prob > ch¡2 = 0, 003.

EVA Basal: Dolor basal medido por la escala visual analógica. Tratamiento por OMS: Tratamiento farmacológico según escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud. Elaboración de la forma farmacéutica líquida.

Para ello se emplea ketamina 1 gr + 40 mi jarabe simple con conservante + 60 mi Ora- Sweet (concentración final de ketamina 10 mg/ mi).

Un jarabe es una preparación acuosa de uso oral caracterizada por un sabor dulce y consistencia viscosa. Puede contener sacarosa a una concentración de al menos 45 % m/m. Su sabor dulce se puede obtener también utilizando otros polioles o agentes edulcorantes. Los jarabes contienen normalmente otros agentes aromatizantes o saporíferos. Cada dosis de un envase multidosis se administra por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumen prescrito.

Jarabe simple según la Real Farmacopea Española IX Edición:

Sacarosa

Agua

Fórmula patrón.

Principio activo

Sacarosa

Agua purificada

En función de cada formulación pueden formar partes de la preparación otros componentes como: conservantes, correctores del sabor, aromas, etc.

Material y equipo.

Vasos de precipitados u otros recipientes adecuados.

Agitador mecánico.

Filtro clarificante.

Embudo. Entorno

Humedad relativa: 60 %

Temperatura: 25 +/- 5^o C

Excepto los casos en que las especificaciones de la formulación requieran otras condiciones. Método patrón.

1. Pesar todos los componentes de la preparación. Pesar la cantidad de sacarosa necesaria, teniendo en cuenta que se necesita 640 g de sacarosa y 360 g de agua destilada para preparar un kilogramo de jarabe simple.

2. Añadir lentamente sobre el agua, bajo agitación, los conservantes, hasta su completa disolución.

3. Adicionar lentamente, bajo agitación la sacarosa. Debe obtenerse una solución de aspecto homogéneo.

4. Adicionar lentamente, bajo agitación, el corrector del sabor.

5. Si es necesario, homogeneizar la solución obtenida en el punto 4 con un agitador de turbi na. Puede ponerse también al calor para favorecer la disolución del azúcar.

6. Proceder a la filtración del jarabe obtenido en el punto 5, mediante filtro clarificante.

7. Incorporar el principio activo en función de su solubilidad en el agua u otro solvente adecuado, o directamente en el jarabe ya elaborado.

8. Proceder a la limpieza del material y equipo según se especifique en los procedimientos de limpieza correspondientes. Acondicionamiento

Proceder al acondicionamiento del jarabe, según las especificaciones particulares de cada formulación. El tipo de envase utilizado debe ser adecuado y compatible con el jarabe que contiene.

Debe ir acompañado del dispositivo adecuado que permita medir el volumen prescrito.

Controles.

• Fórmula magistral:

-evaluación de los caracteres organolépticos: color, viscosidad.

• Fórmula magistral tipificada y preparados oficinales:

- evaluación de los caracteres organolépticos

- verificación del peso.

• En caso de elaborar lotes, además se realizarán:

- determinación del grado de coloración (RFE 2.2.2)

- determinación de la limpidez y grado de opalescencia (RFE 2.2.1)

- determinación de la densidad relativa (RFE 2.2.5) - control de pH, según procedimiento PN/L/C:P/001/00

- control microbiológico (RFE 5.1.4)

Cuando proceda se completa con las exigencias que figuren el la Real Farmacopea Española.

ORA-SWEET®

Vehículo para jarabes orales, libre de glucosa y de alcohol, adecuado especialmente para preparaciones pediátricas y geriátricas. Una pequeña cantidad de sacarina sódica le da dulzura. La goma xantana, la glicerina y el sorbitol contribuyen tanto a la textura como a las buenas características de flujo. Contiene agentes saborizantes para aumentar la palatabilidad. Se almacena a un pH ligeramente ácido para ayudar a disminuir la degradación de los principios activos a través de la oxidación

-Sacarosa 70%

-Glicerina 6%

-Sorbitol 5%

-Otros ingredientes presentes en cantidades menores al 1 % y considerados y generalmente reconocidos como seguros para el consumo oral (sacarina sódica, goma xantana y aroma. Se tampona con ácido cítrico y citrato de sodio. También tiene metilparabeno (0.03%), propilparabeno (0.008%), y sorbato de potasio (0.1 %)).

-Agua purificada c.s.p

Claims

REIVINDICACIONES

1- Una composición que comprende: a) una base libre o una cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde la base libre tiene la fórmula

donde R1 se selecciona de la lista que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, metil, metoxi e hidroxi, y R es un radical alquilo de uno o dos átomos de carbono

y

b) un análogo del ácido γ-aminobutírico. 2- Una composición según la reivindicación anterior, donde los componentes a) y b) se encuentran yuxtapuestos, en forma de preparación combinada.

3- La composición según la reivindicación 1 o la preparación combinada según la reivindicación 2, donde R1 es cloro, y R es un alquilo de un átomo de carbono.

4- La composición según la reivindicación 1 o la preparación combinada según la reivindicación 2, donde la base libre es la ketamina o (f?S)-2-(2-clorofenil)-2- (metilamino)ciclohexan-l -ona. 5- La composición o la preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el análogo del ácido γ-aminobutírico se selecciona de entre pregabalina, gabapentina, vigabatrina, o sus combinaciones. 6- La composición o la preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el análogo del ácido γ-aminobutírico es la pregabalina o ácido (S)-3- (aminometil)-5-metilhexanoico.

7- La composición o la preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la composición o la preparación combinada es una composición farmacéutica o una preparación combinada farmacéutica.

8- La composición o la preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la composición o la preparación combinada además comprende otro principio activo. 9- Una forma farmacéutica que comprende la composición o los componentes a) y/o b) de la preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

10- La forma farmacéutica según la reivindicación anterior, donde la forma farmacéutica es una solución intravenosa o una solución oral.

1 1- Una solución intravenosa según se define en la reivindicación 10, donde la ketamina se encuentra en una concentración de 0,25 a 0,35 mg/Kg del paciente.

12- Una solución oral según se define en la reivindicación 10, donde la ketamina se encuentra en una concentración de 0,5 a 1 mg/Kg del paciente.

13-Una solución oral según la reivindicación 12, formulada con Ora-Sweet.

14- Una solución oral según se define en la reivindicación 10, que comprende jarabe simple y Ora-Sweet, donde la ketamina se encuentra en una concentración de 10 mg/ml 15- Una solución intravenosa o una solución oral según cualquiera de las reivindicaciones 10-14, que además comprende 150 mg de pregabalina.

16- El uso de la composición, de la preparación combinada o de la forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la elaboración de un medicamento.

17- El uso de la composición, de la preparación combinada o de la forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor.

18- El uso de la composición, de la preparación combinada o de la forma farmacéutica según la reivindicación anterior, donde el dolor es crónico. 19- El uso de la composición, de la preparación combinada, o de la forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la fibromialgia.

20- El uso de una preparación combinada según la reivindicación anterior, donde el componente a) es una solución oral según cualquiera de las reivindicaciones 12-15, y el componente b) ese administra en, al menos, 150 mg/día de pregabalina.